CH513876A

CH513876A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen

Info

Publication number: CH513876A
Application number: CH1721070A
Authority: CH
Inventors: Metlesics Werner; Henryk Sternbach Leo
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1967-03-30
Filing date: 1968-03-15
Publication date: 1971-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Verbindungen der Formel
EMI0001.0004
bzw. der Formel
EMI0001.0005
in welchen Formeln B eine n Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, in welcher eines oder mehrere Was serstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halo gen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluoromethyl bedeuten.

Die beiden tautomeren Isomeren können durch Protonenwanderung ineinander übergehen, was schema tisch wie folgt dargestellt werden kann:
EMI0002.0001
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von entsprechenden Niederalkyläthern und Säure additionssalzen dre genannten Verbindungen.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I und II sind Verbindungen, worin B die Gruppe und R.. und R6 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, d. h. Verbindungen der Formeln
EMI0002.0002
und RS und R, je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, d. h. Verbindungen der Formeln
EMI0002.0003
worin R1, RE, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und RS und RB je Wasserstoff oder nie deres Alkyl bedeuten und deren Säureadditionssalze und tautomere Mischungen.

Eine andere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der Formeln I-a und II-a, worin RE, R4, R5 und Re je Wasserstoff bedeuten, d. h. Verbindungen der Formeln.
EMI0003.0000
worin R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze und tautomere Mischungen. Die Verfahrensprodukte der Formel I können - wie oben erwähnt - anschliessend veräthert werden.

Eine bevorzugte Gruppe solcher Äther betrifft Ver bindungen der Formel
EMI0003.0003
worin R1, R2, R3, R° und, B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R7 niederes Alkyl bedeutet.

Die niederen Alkylgruppen beziehen sich auf gerad- kettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopro- pyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, und dergl. Der Aus druck niederes Alkoxy bezeichnet niedere Alkyl äthergruppen, worin die Alkylgruppe die vorstehend an gegebene Bedeutung hat. Der Ausdruck Halogen> um- fasst alle vier Halogene, d. h. Chlor, Brom, Jod, und Fluor.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln I und II sind solche mit nichttoxischen, organischen und anorganischen Säuren. Geeignete organische Säuren sind z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure und dergleichen. Geeignete anorganische Säuren sind z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff säure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfa- minsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Die Säuread ditionssalze werden nach bekannten, jedem Fachmann. geläufigen Methoden hergestellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen der Formeln I bzw. II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0003.0015
einerseits einer Oxydation unterwirft und andererseits mit einer phenylorganometallischen Verbindung der Formel
EMI0003.0016
worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben und Z Li, MgBr, MgJ oder MgCl bedeutet, umsetzt. Erwünschtenfalls kann eine erhaltene Verbin dung alkyliert werden, wobei man entsprechende Nie deralkyläther erhält. Erwünschtenfalls wird ein erhalte nes Racemat in seine optisch aktiven Antipoden aufge trennt und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II ist in dem fol genden Reaktionsschema veranschaulicht:
EMI0004.0000
In den Formeln haben R1, R2, R3, R4 und B die vor stehend angegebene Bedeutung.

Die Verfahrensprodukte können aus den Zwischen produkten der Formel IV durch Reaktion mit einer ent sprechenden phenylorganometallischen Verbindung der Formel V hergestellt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmit tels bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durch geführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran und der gleichen oder Mischung solcher Lösungsmittel.

Geeignete Verbindungen der Formel V sind z. B. Phenylmagnesiumjodid, 3-(Trifluormethyl)-phenyhnagnesium-bromid, Phenylmagnesiumchlorid, Phenyllithium und dergleichen.

Gemäss einer anderen Ausführungsform können die Verfahrensprodukte aus entsprechenden Diazocycloal- kenylisoindolonen der Formel III durch Reaktion mit einer entsprechenden phenylorganometallischen Ver bindung der Formel V unter Bildung von Zwischenpro dukten hergestellt werden, wonach diese Zwischenpro dukte zu Verbindungen der Formel I oxydiert werden, z. B. indem sie bei Raumtemperatur der Luft ausgesetzt werden.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Phenyllithium-Verbindung der Formel V wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können jedoch auch niedere oder höhere Temperatu ren, vorzugsweise in einem Bereich von 10-100 C an gewendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und der gleichen oder Mischungen solcher Lösungsmittel.

Die Diazacycloalkenylisoindolone der Formel HI sind neue Verbindungen. Sie können leicht durch Kon densation eines Phthalaldehyd-Derivates der Formel VI mit einem Alkylendiamin der Formel NH2 -B -NH2 VII worin B die vorstehend angegebene Bedeutung hat, her gestellt werden.

Die Kondensation wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und vorzugs weise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Temperaturen sind Temperaturen zwischen 20 C und 100 C oder dem Siedepunkt der Reaktionsmischung. Als Lösungsmittel können alle üblichen organischen Lösungsmittel, wie Alkohole,. Kohlenwasserstoffe, Äther und dergleichen, verwendet werden.

Die Phthalaldehydsäure-Derivate der Formel VI sind bekannte Verbindungen oder Analoga bekannter Verbindungen, die in Analogie zu diesen hergestellt werden können. _r Die Zwischenprodukte der Formel IV sind ebenfalls neue Verbindungen und werden, wie gesagt, durch Be handeln einer Verbindung der Formel HI mit einem Oxydationsmittel, wie z. B. Diäthylazodicarboxylat, hergestellt.

Die Reaktion wird üblicherweise in Gegen wart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Äthern und dergleichen, durchgeführt. Geeignete Temperaturen sind Temperaturen zwischen 0 C und 100 C, es ist jedoch bevorzugt, die Reaktion beim Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise unter Rückflugs, durchzuführen. Die Abtrennung des erwünschten Reak tionsproduktes kann nach bekannten Methoden erfol gen.

Wie bereits ausgeführt, kann das Hydroxylproton einer Verbindung der Formel I einer Protonenwande rung unterliegen, wobei entsprechende isomere Endpro dukte der Formel II entstehen. In Lösung ist das erhal tene Endprodukt üblicherweise eine Mischung der tau- tomeren Formen I und II. Die relative Menge der iso- meren Formen ist abhängig von Faktoren, wie dem Lösungsmittelsystem, dem pH des Mediums und dem speziellen Produkt, d. h. der Bedeutung von B, R,, R2, R3 und R4 in den Formeln I und II.

Die Äther der Formel I-d können aus Verbindungen der Formel 1 durch Behandeln eines Säureadditionssal,- zes, z. B. des Hydrochlorids, Hydrobromids oder der gleichen einer Verbindung der Formel I mit einem nie deren Alkanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur hergestellt werden. Die Verätherung kann üblicherweis in dem niederen Alkanol oder in Gegenwart eines iner- ten organischen Lösungsmittels, wie Äther und derglei chen, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur der Reak tionsmischung d. h. bis zu 150 C durchgeführt werden.

Die neuen Äther der Formel I-d erhält man als Racemate. Die vorliegende Erfindung umfasst die Her stellung aller stereoisomeren Formen, gleichgültig ob sie als Racemate oder als getrennte optisch aktive Antipo den vorliegen.

Die Verfahrensprodukte der Formeln I, Id und II und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditions salze haben psychostimulierende Wirkung. Nach z. B. oraler Verabreichung an Tiere, wie Mäuse, verursachen sie eilte direkt stimulierende langandauernde Wirkung. Beispiele für Verbindungen der Formeln I und II, die getestet und in den Testen betreffend psychostimulie- render Wirkung als hochaktiv befunden wurden, sind z. B.

2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin; 5-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5- hydroxy-5H-imidazo-[2,1-a]-isoindol; 2,3-Dihydro-5-hydroxy-5-(4-methoxy phenyl)-5H-imidazo-[2,1-a]-isoindol; 2,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-7- phenyl-7H-diazepino-[2,1-a]-isoindol; 2,3-Dihydro-5-methoxy-5-phenyl- 5H-imidazo[2,1-a]-isoindol.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formeln. 1 und II eignen sich daher als Psychosti- mulantia zur Behandlung von Depressionen, z. B. im Falle einfacher Depressionen oder bei chronisch-nervö ser Erschöpfung.

Ausserdem eignen sich Verbindungen der Formeln I-d und II als Analgetica. Zusätzlich zeigen sie antiin- flammatorische antiödem- und muskelrelaxierende Wir kung, z. B. zeigt 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin in Standardtesten für analgetische Wirkung ausgeprägte Aktivität. Verbindungen der Formeln I -d und II sind weiters als Appetithemmer wirksam. Ausserdem zeigen sie kardiovaskuläre Eigenschaften.

Verbindungen der Formel II sind ausserdem wirk same Fungicide. Es -wurde z. B. gefunden, dass sie in vitro gegen Candida albicans, Microsporum audouini und Trichophyton mentagrophytes wirksam sind. Diese Verbindungen können daher als Fungicide zur Behand lung von pathogenen Krankheiten, die durch diese Organismen hervorgerufen wurden, verwendet werden. Z. B. kann man sie zur Behandlung von infektiösen Pilzerkrankungen, wie z. B. Moniliasis und Dermatomy- cosis verwenden.

Zur Behandlung von Pilzinfektionen können Verbindungen der Formel 1 oder pharmazeu- tisch anwendbare Salze davon in einem üblichen Trä- germaterial für maximale Verabreichung verwendet werden.

Die neuen Endprodukte sind meistens weisse, ge ruchlose Kristalle, mit Schmelzpunkten um 200 C. Sie haben basische Eigenschaften und können leicht in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt werden. Diese Salze sind charakteristische weisse geruchlose Kristalle; die in Wasser löslich sind und unter normalen Bedingungen gute Stabilität zeigen.

Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfah rens und vorzugsweise deren Säureadditionssalze kön nen in Form pharmazeutischer Präparate enteral oder parenteral verwendet werden. Parenterale Präparate enthalten üblicherweise weniger Aktivsubstanz als Prä parate zur enteralen, d. h. zur oralen Verwendung.

Zur parenteralen Verabreichung der genannten Ver bindungen können diese mit einem flüssigen Verdün nungsmittel, z. B. destilliertem Wasser, in geeignete par- enterale Dosierungsformen gebracht werden. Im allge meinen werden die erfindungsgemäss herstellbaren Ver bindungen mit üblichen inerten Begleitstoffen ver mischt.

Geeignete Trägermaterialien sind flüssige und feste anorganische und organische Stoffe: Ausserdem können die Präparate Konservierungsmittel, Stabilisie rungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes, Puffer und derglei chen enthalten. Erwünschtenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In den folgenden Beispielen sind alle Schmelz- punkte in Grad Celsius angegeben. Schmelzpunkte, bei denen Zersetzung eintritt, können um 10 abhängig von der Erhitzung variieren. Beispiel 1 a) Eine Lösung von 7,5 g Phthalaldehydsäure in 30 ml Äthanol und 34 ml Äthylendiamin wird 16 Stun den zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylen- chlorid gelöst.

Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Kugelröhrchen bei 0,3 ml und einer Badtempera tur von 150-180 destilliert. Man erhält ein farbloses Öl, das in Methanol gelöst wird und nach Zugabe von ätherischer Salzsäure weisse Prismen von 1,2,3,9b-Tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindol-5-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 222-224' (Zerr.) gibt.

Dieses Salz wird nüt wässriger Kaliumcarbonatlö- sung behandelt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man ein Öl von dem 9 g in einer Mischung von 25 ml Benzol und 10 ml Äther gelöst werden. Zu dieser Lösung werden 5,5 ml einer 2n Lösung von Phenylli thium in einer Mischung von Benzol und Äther (7:3) ge geben.

Die Lösung wird eine Stunde bei 25 gerührt und dann in Eiswasser gegössen und mit Äthylacetat ex- trahiert. Diese Lösung wird eingedampft und .der Rück stand 48 Stunden der Luft ausgesetzt. Nach Zugabe von Methylenchlorid erhält man Kristalle, die in Methanol gelöst werden.

Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man weisse Prismen, die nach dem Umkristalli sieren aus einer Mischung von Methanol und Äther Kri stalle von 2-(2-Benzoylphenyl)-2- imidazolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 173-175 (Zerr.) liefern.

b) Eine Lösung von 5 g 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolinhydrochlorid in 50 ml Methanol wird 18 Stunden zum Rückfluss er hitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, in 20 ml Methanol gelöst und 60 ml Äther zugefügt. Der kristalline Niederschlag besteht aus Ausgangsmaterial. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol, Methylenchlorid und Äther umkristallisiert und gibt 2,3-Dihydro-5-methoxy-5-phenyl-5H- imidazo[2,1-a]isoindol-hydrochlorid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 139-141 (Zers.). UV max. (2-propanol) bei 244 m (a=14400) und 278 m (a=5100); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1670 cm-.

Analyse für C17H16N2O³HCl:
EMI0006.0071

Berechnet: <SEP> C <SEP> 67,83 <SEP> H <SEP> 5,70 <SEP> OCH3 <SEP> 10,32
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 67,84 <SEP> H <SEP> 5,61 <SEP> OCH3 <SEP> 10,44 Die entsprechende Base wird als farbloses Öl durch Freisetzung aus dem Hydrochlorid mit Alkali erhalten. UV inflexions (0,1n KOH) bei 230 m (a=14600), 290 m (a=2700), max. bei 269 m (a=4200) und 275 m (a=4600).

Infrarot Absorption (bestrichen) bei 1660 cm-1 und nmr peaks (CDCl3) bei d=3,12 (3H, singlet OCH3), a=2,6-3,5 (2H, multiplet, N-CH2), a=4,2-4,5 (2H, mul- tiplet, =N-CH2), d=7,1-8,0 (9H, multiplet, aromatische CH).

Beispiel 2 Eine Lösung von 100 g Phthalaldehydsäure in 1200 ml Methanol und 225 ml Äthylendiamin wird 17 Stun den zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl in 1000 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird nachein ander mit konz. wässrigen Lösungen von Kaliumcarbo- nat und Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und ein gedampft.

Das zurückbleibende gelbe Öl wird in Äthanol gelöst und eine Lösung von 37g Maleinsäure in Äthanol zugefügt- Nach Zugabe von Äther erhält man einen kri stallinen Niederschlag des Maleau, das nach Umkristal lisation aus einer Mischung von Methanol und Äther weisse Prismen gibt. Dieses Produkt wird in eiskalter Lösung von Kaliumcarbonat suspendiert.

Nach Extrak tion mit Methylenchlorid erhält man ein Produkt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Petroläther 1,2,3.9b-Tetrahydro-5H- imidazo[2,1-a]isomdol-5-on als weisse Nadeln vom Schmelzpunkt I30-132 gibt.

UV max. (2-propanol) bei 223 mtc (a=9300), inflexions bei 245 mp (a=4500) und shoulder bei 278 mu (s=1300); Infrarot-Absorption (CHCl3) bei 1700 cm-1 (CO).

Analyse für C10H10N2O:
EMI0007.0000

Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,95 <SEP> H <SEP> 5,79 <SEP> N <SEP> 16;08
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,17 <SEP> H <SEP> 5,76 <SEP> N <SEP> 15,99 Aus einer Lösung von 17,4 g 1,2,3,9b-Tetrahydro-5H imidazo [2,1-a]-isoindol-5-on in 350 ml Benzol werden 25 ml des Lösungsmittels ab destilliert. Nach dem Kühlen werden 25g Diäthylazodi- carboxylat zugefügt und die Lösung 65 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und der Hydrazoester durch Filtration abgetrennt.

Das orange Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rück stand aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,3-Dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on als weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 139-141 erhält. UV max. (2-propanol) bei 215 m (s=37000), 218 m (e=36900), 252 m (s=12500), 303 m (s=4300), in- flexions bei 246 m (s=11500), 260 m (s=9500); In frarot-Absorption bei 1670 cm-1 (C=N) und 1725 cm 71 (C=O).

Analyse für C10H8N2O:
EMI0007.0008

Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> .H <SEP> 4,68 <SEP> N <SEP> 16,27
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,49 <SEP> H <SEP> 4,54 <SEP> N <SEP> 15,98 Zu einer auf 5-10 gekühlten Lösung von 0,85 g 2,3-Dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on in 15 ml Benzol werden 12 ml einer 2n Lösung von Phenyllithium in einer Mischung von 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther gegeben.

Die Mischung wird eine Stunde bei 20 gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man- einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H- imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol (oder 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin) als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 194-196 (Zers.) erhält.

Beispiel 3 Eine Lösung von 23 g 3-Brombenzotrifluorid in 50 ml Äther wird langsam zu 2,4g Magnesiumspänen, die in 20 ml Äther gerührt werden, gegeben. Die Mischung wird leicht eine Stunde zum Rückfluss erhitzt und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 3,5 g 2,3-Dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on in 50 ml Benzol wird langsam zugefügt. Die erhaltene braune Lösung wird 17 Stunden bei 25 gehalten und dann in eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen.

Die organische Phase wird entfernt. Durch Verdünnung mit Äther erhält man ein kristallines Mate rial, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat bräunliche Blättchen von 2,3-Dihydro-5-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m- tolyl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindo1-5-ol (oder 2-[2-(&alpha;,&alpha;,&alpha;

-trifluor-m- toluoyl)-phenyl]-2-imidazolin ) vom Schmelzpunkt 199-202 (Zens.) gibt. UV max. (2-propanol) bei 275 m (s=4000), inflexions bei 228 m (s=13500); 265 m (s=3800), 290 m (s=2250); Infrarot-Absorption (KBr) 1660 cm-1.

Analyse für C17H13F3N2O:
EMI0007.0033

Berechnet: <SEP> C <SEP> 64,15 <SEP> H <SEP> 4,11 <SEP> N <SEP> 8,80
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 63,65 <SEP> H <SEP> 4,35 <SEP> N <SEP> 8,93

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ver bindungen der Formel EMI0007.0035 bzw. von deren tautomeren Isomeren der Formel EMI0007.0036 worin B eine n-Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffato men, worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, R1 und R2 un abhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl,

niederes Alkoxy oder Trifluor- methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0008.0000 einerseits einer Oxydation unterwirft und andererseits mit einer phenylorganometallischen Verbindung der Formel EMI0008.0001 worin Z Li, MgBr, MgJ oder MgCl bedeutet, be handelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einem niederen Alkanol veräthert. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Ausgangsmaterialien wählt, in denen RE und R4 Wasserstoff bedeuten. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Ausgangsmaterialien wählt, in denen B eine Äthylengruppe ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Ausgangsmaterialien wählt, in denen R, Wasserstoff oder Chlor und R, Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy bedeuten.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Ausgangsmaterialien wählt, in denen R2 und R4 Wasserstoff oder Chlor, R$ Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy und B eine Äthylengruppe bedeuten. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 1,2,3,9b-Tetrahydro-5H- imidazo[2,1-a]isoindol-5-on mit einer unsubstituierten phenylorganometallischen Verbindung umsetzt. 7.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 1,2,3,9b-Tetrahydro-5H- imidazo[2,1-a]isoindol-5-on mit einer p-chlorsubstituierten phenylorganometal- lischen Verbindung umsetzt. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H- imidazo-[2,1-a]-isoindol-5-on mit einer unsubstituierten phenylorganometallischen Verbindung umsetzt. 9.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 1,2,3,9b-Tetrahydro-5H- imidazo[2,1-a]isoindol-5-on mit einer p-methoxysubstituierten phenylorganometal- lischen Verbindung umsetzt. 10. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung methyliert. 11. Verfahren nach Unteranspruch 1 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optisch aktiven Antipoden auftrennt. 12.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene basische Verbindung in ein pharma zeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt. 13. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine erhaltene basische Verbin dung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureaddi- tionssalz überführt.