Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Verbindungen der Formel
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bzw. der Formel
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in welchen Formeln B eine n-Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, in welches eines oder mehrere Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl bedeuten.
Die beiden tautomeren Isomeren können durch Protonenwanderung ineinander übergehen, was schematisch wie folgt dargestellt werden kann:
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von entsprechenden Niederalkyläthern und Säure additionssalzen der genannten Verbindungen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I und II sind Verbindungen, worin B die Gruppe
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und RS und Re je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, d. h. Verbindungen der Formel
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bzw. worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R5 und R, je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und deren Säureadditionssalze und tautomere Mischungen.
Eine andere bevorzugte Gruppe sidn Verbindungen der Formeln I-a und II-a, worin R2, R., R,, und RB je Wasserstoff bedeuten, d. h. Verbindungen der Formeln
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bzw.
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worin R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze und tautomere Mischungen. Die Verfahrensprodukte der Formel I können - wie oben erwähnt - anschliessend veräthert werden.
Eine bevorzugte Gruppe solcher Äther enspricht den Verbindungen der Formel
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worin R1, R2, R3, R4 und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R, niederes Alkyl bedeutet.
Die niederen Alkylreste beziehen sich auf geradket- tige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1-6 Koh lenstoffatomen, wie Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert-.Butyl, und dgl. Der Ausdruck niederes Alkoxy bezeichnet niedere Alkyläthergrup pen, worin die Alkylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene, d. h. Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln I und II sind solche mit nichttoxischen, organischen und anorganischen Säuren. Geeignete organische Säuren sind z. B.
Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure und dgl.
Geeignete anorganische Säuren sind z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und dgl. Die Säureadditionssalze werden nach bekannten, jedem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen der Formeln I bzw. II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin B, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behan delt.
Erwünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung alkyliert, wobei man entsprechende Niederalkyläther erhält, erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optisch aktiven Antipoden aufgetrennt und er wünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein Säureadditionssalz übergeführt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II ist in dem folgenden Reaktionsschema veran schaulicht:
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In den Formeln bedeutet X eine abspaltbare Gruppe, z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, Jod oder Brom oder eine ähnliche abspaltbare Gruppe, wie eine Mesyloxy-, Tosyloxygruppe und dgl. bedeutet.
Die Oxydation kann z. B. durch Behandlung mit gasförmigem Sauerstoff oder mittels Chromtrioxyd in Essigsäure und dgl. erfolgen.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol o. dgl., Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und. dgl., Äthern, Alkoholen und Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid und dgl. durchgeführt. Geeigneter weise arbeitet man bei Raumtemperatur oder bei er höhten Temperaturen; vorzugsweise bei einer Tempe ratur zwischen 20 und 100 C. Die 1-Phenyl-2-ami- noalkyl-isoindoline der Formel III werden zweckmäs- sig aus Diolen der Formel IV über einen Diester der Formel V hergestellt. Die Diester werden nach üblichen Methoden der Veresterung, z.
B. durch Behandeln des Diols mit einem üblichen Veresterungsmitel, wie einer Halogensäure und Halogeniden, wie Phosphorhalogenid, Thionylhalogenid, Tosyl-halogenid und dgl. erhalten. Der Diester der Formel V kann wie der in das 1-Phenyl-2-aninoalkyl-isoindolin der For mel III durch Kondensation mit einem Diamin der Formel VI übergeführt werden.
Die Reaktion mit dem Diamin erfolgt üblicherweise durch Zugabe des Diesters der Formel V zu dem Dia min bei Raumtemperatur. Vorzugsweise verwendet man einen grossen molaren Überschuss des Diamins. Die Reaktion kann aber auch bei Temperaturen ober halb oder unterhalb- Raumtemperatur durchgeführt wer den, aus praktischen Gründen ist es jedoch bevorzugt, bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C zu arbeiten. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines organi schen Lösungsmittels, z. B. Benzol, Methylenchlorid, Äther, Tetrahydrofuran und dgl. Falls eine oder beide der Reaktionskomponenten bei den angewendeten Be dingungen flüssig sind, kann man auch ohne Lösungs mittel arbeiten.
Verbindungen der Formel 1-d können aus Verbin dungen der Formel I durch Behandeln eines Säuread ditionssalzes, z. B. es Hydrochlorids, Hydrobromids o. dgl. einer Verbindung der Formel I mit einem niede ren Alkanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, hergestellt werden. Die Verätherung kann üblicher weise in dem niederen Alkanol oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther und dgl., und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur der Reak tionsmischung d. h. bis zu 150 C durchgeführt wer den.
Die neuen Äther der Formel I-d erhält man als Racemate. Die vorliegende Erfindung umfasst die Her stellung aller stereoisomeren Formen, gleichgültig ob sie als Racemate oder als getrennte optisch aktive An tipoden vorliegen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formeln 1, 1-d und II und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze haben psychostimulie- rende Wirkung. Nach z. B. oraler Verabreichung an Tiere, wie Mäuse, verursachen sie eine direkt stimulie rende langandauernde Wirkung. Beispiele für Verbin dungen der Formeln I und. II, die getestet und in den Testen betreffend psychostimulierender Wirkung als hochaktiv befunden wurden, sind z. B.
2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin; 5-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy- 5H-imidazo[2,1-a]isoindol; 2,3-Dihydro-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)- 5H-imidazo[2,1-a]isoindol; 2,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-7-phenyl- 7H-diazepino [2,1a]isoindol; 2,3-Dihydro-5-methoxy-5-phenyl- 5H-imidazo[2,1-a]isoindol. Die Verbindungen der Formeln I und II eignen sich daher als Psychostimulantia zur Behandlung von Depressionen, z. B. im Falle einfacher Depressionen oder bei chronisch-nervöser Erschöpfung.
Ausserdem eignen sich Verbindungen der Formeln 1-d und II als Analgetica. Zusätzlich zeigen sie antiin- flammatorische antiödem- und muskelrelaxierende Wirkung. Z. B. zeigt 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin in Standarstesten für analgetische Wirkung ausgeprägte Aktivität. Verbindungen der Formlen I-d und II sind weiters als Appetithemmer wirksam. Ausserdem zeigen sie kardiovaskuläre Eigenschaften.
Verbindungen der Formel II sind ausserdem wirk same Fungicide. Es wurde z. B. gefunden, dass sie in vitro gegen Candida albicans, Microsporum audouini und Trichophyton mentagrophytes wirksam sind. Diese Verbindungen können daher als Fungicide zur Behand lung von pathogenen Krankheiten, die durch diese Organismen hervorgerufen wurden, verwendet werden. Z. B. kann man sie zur Behandlung von infektiösen Pilzerkrankungen, wie z. B. Moniliasis und Dermato- mycosis verwerden. Zur Behandlung von Pilzinfektio nen können Verbindungen der Formel I oder pharma zeutisch anwendbare Salze davon in einem üblichen Trägermaterial verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Endpro dukte sind meistens weisse, geruchlose Kristalle, mit Schmelzpunkten um 200 C. Sie haben basische Eigen schaften und können leicht in Form ihrer Säureaddi tionssalze hergestellt werden. Diese Salze sind charak teristische weisse geruchlose Kristalle, die in Wasser löslich sind und unter normalen Bedingungen gute Sta bilität zeigen.
Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfah rens und vorzugsweise deren Säureadditionssalze kön nen in Form pharmazeutischer Präparate enteral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Darrei- chungsformen enthalten üblicherweise weniger Aktiv substanz als Präparate zur enteralen, d. h. zur oralen Verwendung.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss her stellbaren Verbindungen mit üblichen inerten Begleit- stoffen in zur enteralen und parenteralen Verabrei- chung geeignete Dosierungsformen nach üblichen Methoden gebracht. Diese können Konservierungsmit tel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puf fer und dgl. enthalten. Erwünschtenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe ent halten.
In den folgenden Beispielen sind alle Schmelz punkte in Grad Celsius angegeben.
Schmelzpunkte, bei denen Zersetzung eintritt, kön nen um 10 abhängig von der Erhitzung variieren. <I>Beispiel</I> a) Eine Lösung von 3,3g Chromtrioxyd und 5,9 g 2-(2-Aminoäthyl)-1-phenylisoindolin in 250 ml Essigsäure wird 18 Stunden bei 55-60 ge rührt. Die Lösung wird gekühlt, auf Eis gegossen und alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein braunes Öl, das teilweise kristallisiert. Nach Umkristal lisation aus einer Mischung von Chloroform und Äthyl acetat erhält man 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 194-196 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Amino- äthyl)-1-phenyl-isoindolin kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 127 g (0,59 Mol) 2-Hydroxyme- thylbenzhydrol wird in 900 ml Benzol gelöst, 80 g was serfreies Magnesiumsulfat zugefügt und die Mischung in einem Eisbad gekühlt. Bromwasserstoff wird bis zur Sättigung durch die gerührte Lösung geleitet, was ca. 30 Minuten dauert. Während dieser Zeit wird die Temperatur der Lösung auf 15-18 gehalten. Das Eis bad wird entfernt und die Temperatur während einer Stunde auf 35 ansteigen gelassen.
Die Mischung wird eine Stunde bei 40-45 auf einem Wasserbad gehalten. Während der ganzen Zeit wird Bromwasserstoff durch die Lösung geleitet, um sie gesättigt zu halten. Die Mischung wird filtriert und die Lösung im Vakuum eingedampft, wobei man ein rotes Öl erhält, das in 200 ml Benzol gelöst wird und während 15 Minuten zu 342 g (5,7 Mol) Äthylendiamin gegeben wird. Während der Zugabe wird die Mischung gerührt und gekühlt um die Temperatur auf 40 C zu halten. Die Mischung wird 70 Minuten bei 25 gerührt. Man erhält zwei Schichten, die abgetrennt werden. Die Benzolphase wird mit Was ser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das zu- rückbleibende Öl wird in 250 ml Äther gelöst.
Die Lösung wird zweimal mit 300 ml kalter 1n Salzsäure extrahiert. Die sauere Phase wird mit wässriger Natri umhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 350 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft. Man erhält ein bernsteinfarbiges Öl, das beim Kratzen kristallisiert. Diese Substanz schmilzt bei ca. 45 .
In analoger Weise können die folgenden Ausgangs verbindungen hergestellt werden: 2-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-isoindolin 2-(2-Aminoäthyl)-6-chlor-1-phenyl-isoindolin 2-(2-Aminoäthyl)-1-(p-methoxyphenyl)-isoindolin 2-(4-Aminobutyl)-1-phenyl-isoindolin 2-(2-Amino-2-methylpropyl)-1-phenyl-isoindolin 2-(2-Aminopropyl)-1-phenyl-isoindolin 2-(2-Aminoäthyl)-1-(p-hydroxyphenyl)-isoindolin.
b) Eine Lösung von 5 g 2-(2-Benzylphenyl)-2- imidazolinhydrochlorid in 50 ml Methanol wird 18 Stunden zum Rückfluss er hitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, in 20 ml Methanol gelöst und 60 ml Äther zugefügt. Der kristalline Niederschlag besteht aus Ausgangsmaterial. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol, Methylenchlorid und Äther umkristallisiert und gibt 2,3-Dihydro-5-methoxy-5-phenyl- 5H-imidazo[2,1-a]isoindol-hydrochlorid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 139-141 (Zers.). UV max. (2-propanol) bei 244 mg (E=14 400) und 278 m(=5100); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1670 cm421.
Analyse für C17H16N20 - HCl: Berechnet: C 67,83 H 5,70 OCH3 10,32 Gefunden: C 67,84 H 5,61 OCH3 10,44 Die entsprechende Base wird als farbloses Öl durch Freisetzung aus dem Hydrochlorid mit Alkali erhalten. UV inflexions (0,1n KOH) bei 230 mu(e=14 600), 290 mg (e=2 700), max. bei 269 mu (e=4 200) und 275 mu (e=4 600).
Infrarot-Absorption (bestrichen) bei 1660 cm-1 und nmr peaks (CDCl3) bei ö = 3,12 (3H, singlet OCH3), a = 2,6-3,5 (2H, multiplet, N-CH2), 8 = 4,2A.,5 (2H, multiplet, =N-CH2), d = 7,1-8,0 (9H, multiplet, aroma tische CH).