DE19827387A1 - Verwendung von Liganden einerDFP-Bindungsstelle zur Behandlung von ZNS-Krankheiten - Google Patents

Verwendung von Liganden einerDFP-Bindungsstelle zur Behandlung von ZNS-Krankheiten

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Liganden einer hochaffinen Bindungsstelle von Diisopropyl-Fluorophosphat (DFP) an Gehirnmembranen zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, insbesondere kognitiven Störungen, Depression, Schizophrenie und Angst.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Liganden einer hochaffinen Bindungsstelle von Diisopropyl-Fluorophosphat (DFP) an Gehirnmembranen zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, insbe­ sondere kognitiven Störungen, Depression, Schizophrenie und Angst.
Untersuchungen im sogenannten Morris-Test, einem Tiermodell für Lernen und Ge­ dächtnis ergaben, daß Diisopropyl-Fluorophosphat (DFP) eine fördernde Wirkung auf Lern- und Gedächtnisprozesse hat (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 697-708). Die optimale Dosierung von DFP für die prokognitive Wirkung in jungen adulten Ratten liegt bei 0,03 mg/kg, oral gegeben. Eine Erhöhung der Dosis über diesen Weft hinaus führt nicht zu einer weiteren Steigerung der Lernleistung, sondern zu einer Rückkehr auf Kontrollniveau bzw. im weiteren zu einer Verschlechterung der kogniti­ ven Leistung gegenüber Kontrolltieren. Zwar hemmt DFP die Cholinesterase, jedoch wird eine signifikante Hemmung der Cholinesterase im Gehirn von Ratten ex vivo erst bei Dosierungen von ≧ 3 mg/kg oral erreicht, also bei Dosierungen, die um einen Faktor von etwa 100 höher sind als die aktive Dosis im Lerntest. Cholinesterase­ hemmer, die sich von Phosphorsäureestern strukturell unterscheiden, wie z. B. Tacrin oder Physostigmin, zeigen keine Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit in diesem Tiermodell.
Die Diskrepanz zwischen kognitiv stimulierenden Dosierungen einerseits und Acetylcholinesterase-hemmenden Dosierungen andererseits weist auf die Beteiligung eines zweiten Wirkmechanismus hin, welcher sensitiver für DFP ist als Cholinesterase.
Für DFP wurde eine hochaffine Bindungsstelle im Hühnchenrückenmark identifiziert (Biochem. Pharmacol. 1994, 48, 2073-2079), die sich von den katalytisch aktiven Zentren der Acetylcholinesterase und der Butyrylcholinesterase unterscheidet. Die Funktion der neuen, hochaffinen Bindestelle für DFP ist bislang nicht bekannt.
Es wurde nun erstmals gefunden, daß hochaffine, spezifische Bindungsstellen für DFP in Membranen des Säugerhirns vorkommen. Sie wurde in Membranen des cerebralen Cortex von Ratte, Kalb und Mensch nachgewiesen.
Überraschenderweise handelt es sich bei der hochaffinen Bindestelle für DFP nicht um ein bisher bekanntes molekulares Target von DFP. Insbesondere stimmt das Kompetitionsprofil der Bindestelle nicht mit dem von Acetylcholinesterase, Butyryl­ cholinesterase, Neuropathie-Target Esterase, Prolylendop eptidase und Dipeptidyl Peptidase II überein. Außerdem wurden selektive Liganden für 84 bekannte Neuro­ transmitter-Rezeptoren, Enzyme und Ionenkanäle des Säugerhirns auf Kompetition von [3H]DFP in vitro getestet. Keine der Verbindungen zeigte Affinität, auch nicht bei sehr hohen, bereits physiologisch irrelevanten Konzentrationen.
Die Eigenschaften der neuen, hochaffinen Bindestelle für DFP erklären die vorbe­ schriebene lern- und gedächtnisfördernde Wirkung von DFP. Daher sollten Substan­ zen, die diese Bindestelle wie DFP beeinflussen, auch die kognitionsverbessernde Wirkung von DFP haben. Solche Substanzen eignen sich daher sowohl zur therapeuti­ schen als auch zur präventiven Behandlung von kognitiven Störungen allgemein, insbesondere von Demenzen des Alzheimer-Typs.
Kognitive Störungen sind jedoch nicht das einzige medizinische Indikationsgebiet solcher Liganden für die neu aufgefundene Bindestelle. Es wurde überraschender­ weise gefunden, daß DFP auch potente Wirkung in einem in-vivo Tiermodell für die Auffindung neuer Antidepressiva hat. Dabei handelt es sich um den "Rat Forced Swimming Test" nach Porsolt (Nature 1977, 266, 730-732). DFP induziert in diesem Test dosisabhängig eine verhaltensaktivierende Wirkung, wie sie von klinisch wirk­ samen Antidepressiva bekannt ist. Die optimale Dosierung liegt wie im Kognitionstest bei 0,03 mg/kg oral, d. h. weit unterhalb der Konzentrationen, die für eine Cholinesterasehemmung erforderlich wären (wie oben beschrieben). Aufgrund dieser Versuchergebnisse sind Liganden der hochaffinen DFP-Bindestelle auch zum Einsatz in psychiatrischen Indikationen, wie z. B. Depression, Schizophrenie oder Angst, geeignet.
Die Liganden der hochaffinen DFP-Bindungsstelle eignen sich daher allgemein zur Verwendung für die Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
Solche neuen Wirkstoffe identifiziert man zunächst durch einen in vitro-Kompetitions­ test an der hochaffinen DFP-Bindestelle. Dabei können grundsätzlich auch Zell- Membranen von anderen Säugerspezies als der Ratte, inklusive dem Menschen, eingesetzt werden.
Liganden der hochaffinen DFP-Bindungsstelle im Sinne der Erfindung sind solche Substanzen, die [3H]DFP appliziert in einer Konzentration von weniger als 10 nM mit einer Dissoziationskonstante Kd von weniger als 100 000 nM verdrängen.
Bevorzugt sind Liganden, deren Kd an dieser Bindungsstelle kleiner als 1000 nM ist.
Auch eignen sich besonders solche Liganden, die um einen Faktor von mindestens 500 schwächer an die Acetylcholinesterase binden, ganz besonders bevorzugt um einen Faktor von mindestens 1000 schwächer.
Die Selektivität von Liganden der hochaffinen DFP-Bindestelle in Bezug auf Cholinesterasehemmung kann mit geeigneten in vitro-Tests nachgewiesen werden. Ein solcher Test ist die photometrische Bestimmung der Cholinesteraseaktivität nach Ellman (Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95).
Besonders geeignet sind die Liganden der hochaffinen DFP-Bindungsstelle für die Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von kognitiven Störungen, Angst, Schizophrenie oder Depression, ganz besonders von Demenzen des Alzheimer-Typs.
Die Wirksamkeit der so identifizierten Substanzen bei der Behandlung und Prävention kognitiver Störungen wird mit Hilfe von bekannten Standard-Tiermodellen für Lernen und Gedächtnis belegt (vgl. z. B. "Alzheimer's Disease : Biology, Diagnosis and Therapeutics", Iqbal et al., ed.; 1997, John Wiley, S. 781-786). Geeignete Tiermodelle hierfür sind z. B. das passive oder aktive Vermeidungsverhalten, die klassische oder operante Konditionierung, räumliche Orientierungstests, oder Objekt- bzw. Subjekt- Wiedererkennungstests. Als besonders geeignetes Modell wird der sogenannte Morris-Test empfohlen, welcher auf dem räumlichen Gedächtnis beruht (J. Neurosci. Methods 1984, 11, 47-60).
1. Hochaffine DFP-Bindungsstelle a) Charakterisierung
Rattenhirne wurden in 50 mM Tris-HCl Puffer, pH 7.4 gekühlt homogenisiert und zweimal für 30 min bei 48 000 xg zentrifugiert, wobei die Überstände verworfen wurden und der Niederschlag in 50 mM Tris-Puffer resuspendiert wurde. Der Testansatz im Bindungstest enthielt zunächst etwa 0,4 mg Membranprotein, DFP in verschiedenen Konzentrationen, sowie 50 mM Tris- Puffer. Diese Mischung wurde 30 min bei 25°C im Wasserbad vorinkubiert, bevor kommerziell erhältliches [3H]DFP (0,1 bis 20 nM, 5 nM in Standard­ tests) zugegeben wurde. Die Proben wurden daraufhin nochmals gut gemischt und für 120 min bei 25°C inkubiert. Nach Ablauf der Reaktionszeit wurde in jede Probe 3 ml eiskalter Tris-Puffer gegeben und die Membran-gebundene Fraktion des Liganden von der ungebundenen, freien Fraktion durch schnelle Filtration durch Whatman GF/C-Filter getrennt. Die Filter wurden nochmals dreimal mit kaltem Puffer gewaschen und die gebundene Menge des Radioliganden durch β-Szintillationsmessung bestimmt. Zur Bestimmung der spezifischen Bindung wurde die in Gegenwart von 100 µM nichtradioaktivem DFP bestimmte unspezifische Bindung von der Gesamtbindung subtrahiert.
Die so gemessene Bindung war zu 90% spezifisch und sättigbar. Die apparente Bindungskonstante Kd betrug im Gesamthirn wie auch in einzelnen Hirnregionen wie zum Beispiel dem cerebralen Cortex 1.8 ± 0.2 nM (Mittelwert ± Standardfehler aus insgesamt 21 Experimenten bis 10 nM). Die Bindestellendichte Bmax lag in diesen Experimenten bei im Bereich von 347 ± 14,9 pmol/mg Membranprotein. Im Bereich bis 10 nM [3H]DFP war die Scatchard-Transformation der Bindungsdaten linear. Das läßt auf die Interaktion mit einer einzigen, nicht interagierenden, hochaffinen Klasse von Bindestellen für den Radioliganden in diesem Konzentrationsbereich schließen. Bei Radioligandenkonzentrationen < 10 nM stieg die Gesamtbindung jedoch wieder überproportional an, was auf eine Interaktion mit weiteren, weniger affinen Bindestellen bei höheren Konzentrationen hinweist.
b) Unterscheidung der hochaffinen DFP-Bindestelle von Cholinesterasen
Bei der DFP-Bindestellen handelt es sich nicht um Cholinesterasen. Ein Vergleich der Interaktion von unmarkiertem DFP und Physostigmin mit beiden biologischen Targets unter weitestgehend gleichen Bedingungen ergab, daß DFP die Bindung von [3H] DFP an die hochaffine Bindestelle in Rattenhirn­ membranen etwa 200-mal potenter hemmt als die Acetylcholinesteraseaktivität (IC50 11 nM vs 2.6 µM). Physostigmin, welches wie DFP an die Acetyl­ cholinbinderegion der Acetylcholinesterase bindet, konnte jedoch lediglich Acetylcholinesterase hemmen (IC50 33 nM), nicht DFP von der hochaffinen DFP-Bindungsstelle verdrängen (IC50 < 1 mM).
c) Identifizierung von Liganden der hochaffinen DFP-Bindungsstelle
Die Verdrängung von [3H]DFP von der hochaffinen DFP-Bindungsstelle wird analog zum Verfahren bestimmt, das unter 1.a) für DFP beschrieben ist.
2. Bestimmung der Selektivität gegenüber Acetylcholinesterase
Die Selektivität der Substanzen als DFP-Liganden in Bezug auf Cholinesterase­ hemmung kann mit geeigneten in vitro-Tests nachgewiesen werden. Ein solcher Test ist die photometrische Bestimmung der Cholinesteraseaktivität nach Ellman (Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95). In der Regel wird der Versuch mit Roh­ homogenaten von Rattenganzhirn durchgeführt. Als Enzympräparation sind jedoch Gehirnhomogenate von anderen Warmblütern einschließlich des Menschen ebenso geeignet wie käuflich erhältliche, gereinigte Enzympräparationen.
Im Standardversuch werden Rattenhirne im 20-fachen Volumen (w/v) 100 mM K2HPO4-Puffer, pH 8,0, homogenisiert. Die Proteinkonzentration des Homgenats wird durch Verdünnung im Puffer auf etwa 3 mg/ml eingestellt. Der Inkubations­ ansatz (1500 µl) enthält 100 mM Phosphatpuffer pH 8,0, 330 µM Dithiobis­ nitrobenzoat, 50 µl Hirnhomogenat entsprechend 150 µg Protein, verschiedene Test­ konzentrationen der zu testenden Prüfsubstanzen und 40 µM Acetylthiocholin als Enzymsubstrat. Um eine bessere Vergleichbarkeit der Inkubationsbedingungen mit denen des [3H]DFP-Bindungstests zu ermöglichen, wird vor Zugabe des Substrats das Reaktionsgemisch für 30 min bei Raumtemperatur vorinkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Substratzugabe gestartet. Die Reaktionszeit beträgt 6 min. Danach werden die Proben mit 25 ml 1 mM Tacrin-Lösung (Endkonzentration) versetzt, um die Reaktion zu beenden, und der gelbe Farbkomplex im Spektralphotometer bei 412 nm gegen den entsprechenden Leerwert (Tacrin-Zugabe vor der Substratzugabe) quanti­ tativ bestimmt. Aus der Enzymaktivität in Gegenwart steigender Konzentrationen an Prüfsubstanz im Test wird die IC50 errechnet und mit der für die [3H]DFP-Kompetition verglichen.
3. Morris Test
In diesem Test werden Ratten bzw. Mäuse trainiert, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem wassergefüllten Schwimmbecken zu lokali­ sieren. Eine bewährte Methode ist es, die Tiere viermal pro Tag über den Zeitraum von 5 Tagen zu trainieren. Die Prüfsubstanzen werden dabei versuchstäglich zu einem definierten Zeitpunkt, z. B. 30 min vor dem ersten Schwimmversuch pro Tag, verab­ reicht. Kontrollen erhalten das entsprechende Vehikel. Die Lernleistung der Tiere drückt sich in einer trainingsbedingten Verkürzung der geschwommenen Strecke zwischen Startposition und Plattform aus, d. h., je besser sich das Tier an die Lokali­ sation der Plattform erinnert, desto kurzer wird die zurückgelegte Strecke. Die Ver­ kürzung der Schwimmzeit bis zum Erreichen der Plattform kann alternativ als Maß für die Lernleistung verwendet werden. Der Test kann mit jung adulten Ratten (üblicherweise männlich) durchgeführt werden. Ebenso können aber auch kognitiv beeinträchtigte Tiere, wie alte oder Scopolamin-behandelte amnestische Tiere, oder Tiere mit Läsionen von bestimmten Teilen des Gehirns verwendet werden.
4. Rat Forced Swimming Test
Die Wirksamkeit der Substanzen bei der Behandlung und Prävention affektiver Störungen wird mit Hilfe des "Rat Forced Swimming Tests" nach Porsolt belegt (Nature 1977, 266, 730-732). Der Test beruht auf der Beobachtung, daß Ratten in einer ausweglosen Situation in einer unbeweglichen Stellung verharren ("behavioral despair"). 24 Stunden vor dem Test werden junge, adulte Ratten (3-4 Monate alt) für 20 min einzeln in Glaszylinder (Höhe 40 cm, Durchmesser 20 cm) gesetzt, welche bis zu einer Höhe von 15 cm mit Wasser gefüllt sind. Im Test werden die Tiere wiederum in die Zylinder überführt, und die Dauer der Immobilität über einen Zeitraum von 5 min gemessen. Die Prüfsubstanzen werden im Zeitraum zwischen den beiden Schwimmversuchen appliziert. Kontrollen erhalten das entsprechende Vehikel.
Tabelle 1
Verhaltensaktivierende Wirkung von DFP im "Rat Forced Swimming Test". Der Verhaltenseffekt ist angegeben als mittlere Veränderung in der Immobilität im Vergleich zu Vehikel-behandelten Kontrolltieren ± Standardfehler. Als Vehikel wurde physiologische Kochsalzlösung eingesetzt. Die Signifikanz der Wirkung wurde mit ANOVA und nachfolgendem Fischer post-hoc Analyse überprüft. n.s. = nicht signifikant.

Claims (7)

1. Verwendung von Liganden der hochaffinen Bindungsstelle von Diisopropyl- Fluorophosphat an Gehirnmembranen von Säugern zur Herstellung von Arz­ neimitteln zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Dissoziationskonstante Kd der Liganden an dieser Bindungsstelle kleiner als 1000 nM ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Dissoziationskonstante Kd der Liganden zu dieser Bindungsstelle um mindestens den Faktor 500 größer ist als ihre Affinität zu Acetylcholinesterase.
4. Verwendung von Liganden nach Anspruch 2, wobei die Dissoziations­ konstante Kd der Liganden zu dieser Bindungsstelle um mindestens den Faktor 1000 größer ist als ihre Affinität zu Acetylcholinesterase.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Erkrankung des zentralen Nervensystems eine kognitive Störung ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die kognitive Störung eine Demenz des Alzheimer-Typs ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Erkrankung des zentralen Nervensystems Angst, Schizophrenie oder Depression ist.
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