JPH0278671A - オキサザ複素環式化合物とそれを含む薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規な薬学的に活性な化合物、すなわち抗炎
、鎮痛、免疫変調および／または解熱活性を呈する化合
物に関するものである。

この発明はまた、調製物を佐薬と混合して、炎症、疼痛
および／または発熱の治療に有用な処方を提供する薬剤
組成物にも関連するものである。

構造上は、この発明の化合物は、ペテロ核がベンジリデ
ン部分で置き換えられ、更にこのベンジリデン部分がト
リフルオロメチル、トリメチルシリルおよび／または第
三アルキル基によって置き換えられた酸素および窒素含
有複素環式化合物である。

［発明の背景］ 抗炎症性疾患の治療における構造と活性との相関を見付
けるために数多くの試みがなされてきたが何も見出され
ず、今日では研究者は、関節炎がどんな構造・活性の相
関をも拒む不治の疾患であるとだけ認めようとしている
。

これは常にそうであったわけではなく、１９８０年にボ
ンタ（１，Ｌ、　Ｂｏｎｔａ″ｌ）は「薬物化学におけ
る進歩（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）と題する評論を発表し、その
なかで彼は、例えばフェノチアジン、ステロイド、スル
フィドリル化合物として酸素含有基および銅錯体を有す
る化合物と、抗炎症活性との間に成る関連が存在すると
説得性のある反論を行なっている。この研究により多数
の化合物のスクリーニングが行なわれ、研究者たちは既
知の酸化剤とそれがもたらす効果との間の相関従属性を
発見しようと努めてきた。

この抗酸化剤理論は、１９８５年にスインゲル（に。

Ｆ、Ｓｗｉｎｇｌｅ　”）がｒ抗酸化剤の抗炎症活性（
＾ｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ　ｏｆ　Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ）　Ｊと題する文
献で抗酸化剤を使用して咄乳動物群における関節炎の変
性効果を抑え且つ逆行させるための理論解析を提案した
ときに信頼を獲得した。スイン（ルは、アラキドン酸（
脂肪中に普通に存在する不飽和脂肪酸）が動物の中で酵
素酸化を受けて前炎症性のプロスタグランジンを生じる
ことが知られているので、酸化を遅延ないし阻止するど
んな化合物も関節炎とその疾患の衰弱作用を治療する候
補であるはずであると反論している。

この理論は、およそ１９８６年にカラミ（１，にａｔｓ
ｕ＋ｅＪ）が「化学と薬学報告（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａ
ｎｄ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔ
ｉｎ　）　”Ｊ中でいくつかのジー第三ブチル−フェノ
ールの生体内の研究が抗酸化剤の見方を支持しなかった
ことを報告するまで人気を保持した。この見解を支持す
るものはジー・ムーア（Ｇ、　Ｍｏｏｒｅ）の米国特許
第４，３５７，３４５にも見られ、その第１カラムの第
３６〜５２行には、食品寿命を延ばす添加物である３、
５−ジ（３４三ブチル）−４−ヒドロキシトルエンの抗
酸化剤活性は抗炎症性物質としてはほとんど或は全く価
値がないことが述べられている。更にまたムーアは、抗
炎症活性がないことは、例えば、２．６−ジ−（第三ブ
チル）フェノール、４−カルボキシアミド−２，６−ジ
−（第三ブチル）フェノール、４−（２−クロロベンゾ
イル）−２，６−ジ−（第三ブチル）フェノール、４−
（５−カルボキシ−２−クロロベンゾイル）−２，６−
ジ−（第三ブチル）フェノール、２．６−ジ−（第三ス
チル）−４−フェニルサルフォニル）フェノール、４−
アセチル−２，６−（ジー第三ブチル）フェノール、お
よび４−ｎ−オクチル−２，６−ジ−（第三ブチル）フ
ェノールなどとしてジー（第三ブチル）フェノール構造
を有する他の化合物にも敷桁すると指摘している。結論
としてムーアは、ジー（第三ブチル）フェノール構造を
有する化合物間に導かれ得るような相関は存在せず、こ
の分野での化合物の効果は試行錯誤によってしか突き止
められないことを推論している（カラム１．６３〜６６
行）。

■艷豆叉１： 中１）　　１．Ｌ、Ｂｏｎｔａ　　ｅｔ　　ａｌ；　　
”Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　　ｉｎ　　ＭｅｄｉｃａｌＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ”、　Ｖｏｌ、１７：　Ｐａｇｅ　２２８
；　（１９８０）Ｅｌｓｅｖｉａｒ／Ｎｏｒｔｈ　Ｈｏ
１ｌａｎｄ、　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　。

＊２）　　Ｋ、Ｆ、Ｓｗｉｎｇｌｅ　　ｅｔ　　ａｌ；
　　−＾ｎｔｉ−１ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄ　　
＾ｎｔｉ−Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　　Ｄｒｕｇｓ”、　　
Ｖｏｌ、ＩＩＩ：Ｃｈａｐｔｅｒ　　４．　　Ｅｎｔｉ
ｔｌｅｄ　　＠＾ｎｔｉ−１ｎｆ　ｌａａ＋ｍａｔｏｒ
ｙＡｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ
”；　ＣＲＣＰｒｅｓｓ。

Ｉｎｃ、、に、　Ｄ、　Ｒａ１ｎｓｆｏｒｄｊＥｄｉｔ
ｏｒ　（１９８５）。

傘３）　　１．Ｘａｔｓｕ＋ｓｊ　　ｅｔ　　ａｌ；　
　”Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｐｈａｒｔａａ−
ｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ’、Ｖｏｌ、３
４［４］：　　Ｐａｇｅｓ１６１９−１６２７　　（１
９８Ｂ）。

［発明の概要］ 本発明は係る分野において新規なものであり、それは関
節炎と通常この疾患に併発する変性状態の治療に有用な
薬学的に活性な新規の部類の化合物を提供するからであ
る。

本発明の別の目的は、鎮痛剤、免疫変調剤、抗炎症剤お
よび解熱剤として有用な化合物を見付けることである。

本発明の更に別の目的は、前記化合物を佐薬と混合して
、炎症、疼痛、発熱を伴う疾患の治療に有用な調剤を可
能とする薬剤組成物を提供することである。

本発明の更に別の目的は、炎症、疼痛、発熱を伴う疾患
の治療のために、罹患生体に安全で効果的な量で適用で
きる化合物ないしそれを含む組成物を提供することであ
る。

この発明の化合物は、４炭素のへテロ核がベンジリデン
で置き換えられ、更にこのベンゼン環の炭素がオキシ基
、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基および／
または第三アルキル基によって置き換えられた酸素およ
び窒素含有複素環式化合物である。これら化合物は５．
６．または７員環の複素環であり、３−イソキサゾリジ
ノン、２Ｈ−１，２−才キサジン−３（４Ｈ）−オンお
よび３−イソキサゾリノン系列の化合物に属し、またこ
れらはへテロ核の５．６および７の位置で種々のヒドロ
カルビルの一部と置換可能である。

〔発明の詳細な 説明の製品は、次の一般式で表わされる化合物。

但し、 Ｒは、水素、アルキル、アルカノイル、アロイル、アル
コキシアルキル、アルコキシカルボニル、低級アルキル
アミノカルボニル、およびジー低級アルキルアミノカル
ボニルからなるグループから選ばれたひとつの基、 ＲＯ、Ｒ１、Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケ
ニルおよび低級シクロアルキルからなるグループから選
ばれた同種もしくは異種の基、ｘｌ、ｘ２は、第三アル
キル、トリメチルシリルおよびトリフルオロメチルから
なるグループから選ばれた同種もしくは異種の基、 ｎは、１〜３の値をもつ整数、 およびその非毒性の薬学的に許容される塩からなる。

前記Ｉの化合物は、ある特定の場合に二つの異性体形式
に分けられ、ここではそれをＥ−異性体およびＺ−異性
体として区別する。これら異性体は既知の異性体形式に
対応するが、それらの正確な構造は新規であり、従って
これらは本発明の範嗜に属する新規化合物と考えられる
。

以下に、化合物Ｉに含まれるＲ、Ｒ’、Ｒ’。

Ｒ２の各基の定義を述べる。

「アルキル」という語は、炭素原子数が約１〜１０の直
鎖または分岐鎖アルキルを指す、意図された典型的なア
ルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルである。

「アルカノイル」という語は、例えば、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど
のような炭素原子数が約２〜６の低級アルカノイルを包
含する。

「アルコキシアルキル」及び「アルコキシカルボニル」
という語は、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル
、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、５−エトキ
シペンチル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ルなどの炭素原子数が２〜５の低級アルコキシアルキル
部分を包含する。

「低級アルキルアミノカルボニル」及び「ジー低級アル
キルアミノカルボニル」という語は、例えば、メチルア
ミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチル
アミノカルボニルなどを包含する。

「アロイル」という語は、例えば、ベンゾイルやナフト
イルなどの単環または二環の芳香族カルボニルを包含す
る。

意図した「低級アルケニル」基の典型例は、ビニール、
アリル、イソプレニル、２−ブテニル、３−メチル−２
−ブテニル、３−ペンテニルなどの炭素原子数が２〜５
のものである。

意図した「低級シクロアルキル」基の典型例は例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどの
炭素原子数が約３〜Ｇの単環シクロアルキル部分である
。

本発明に含まれるのは、前記Ｉの製品の非毒性の薬学的
に有用な塩である。好ましい塩は酸附加塩および金属塩
を含み、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、
燐酸などのような鉱酸に由来するハロゲン化水素塩、及
び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン
酸、蓚酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、腐植酸（ｈ
ｕＩＩｌｅｒｉｃａｃｉｄ）　、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸
、２−アセトキシ安息香酸、マンデル酸、メチルスルフ
ォン酸、エチルスルフォン酸、ヒドロキシエチルスルフ
ォン酸、ペンゾールスルフォン酸、ドルオルスルフォン
酸などのような酸に由来する有機酸塩などを含むもので
ある。好ましい金属塩は、例えば水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、瓜炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化カリウム、炭酸カルシウム、などに由来するアルカリ
金属またはアルカリ土類金属を包含する。更に含有され
るものは例えば薬学上許容されるエチオダイトやメチオ
ダイドのようなアルキルハロゲン化物に由来する非毒性
の第４塩である。

本発明の一つの好ましい態様は、ペテロ核が５員環、す
なわち３−イソキサゾリジノンで、ベンジリデン部分が
オキシ基に置換された下式のもの及びその非毒性の薬学
的に許容される塩である。

Ｒ９は、水素、低級アルカノイルおよび単環もしくは分
枝環アロイルからなるグループから選ばれたひとつの基
、 ＲＯ、Ｒ１、Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケ
ニルおよび低級シクロアルキルからなるグループから運
ばれた同種もしくは異種の基、ｘ　Ｉ　、　ｘ　２は、
第三低級アルキルおよびトリメチルシリルからなるグル
ープから選ばれた同種もしくは異種の基である。

前記Ｈの化合物は、リューマチ性関節炎と骨関節炎の炎
症作用の治療に特異的に適合し、そのためこれらは本発
明の範喝に属する特に好ましいサブグループを構成する
。

本発明の別の好ましい態様は、ヘテロ核が６員環、すな
わち２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オンであ
り、ベンジリデン部分がオキシ基に置ｔ＾された下式の
もの及びその非毒性の薬学的に許容される塩である。

但し、 Ｒ９は、水素、低級アルカノイルおよび単環もしくは分
枝環アロイルからなるグループから選ばれたひとつの基
、 Ｒ２−Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルケニルお
よび低級シクロアルキルからなるグループから選ばれた
同種もしくは異種の基、ｘｌ、ｘ２は、第三低級アルキ
ルおよびトリメチルシリルからなるグループから選ばれ
た同種もしくは異種の基である。

前記Ｖの化合物も、リューマチ性関節炎と骨関節炎の炎
症作用の治療に特異的に適合し、更に免疫変調作用を持
っているのでこれら疾患の治療に特に効果的なものとな
っている。

本発明の更に別の好ましい態様は、ヘテロ核が７員環、
すなわち３−イソキサゼビノンであり、ベンジリデン部
分がオキシ基に置換された下式のもの及びその非毒性の
薬学的に許容される塩である。

但し、 Ｒ９は、水素、低級アルカノイルおよび単環もしくは分
枝環アロイルからなるグループから選ばれたひとつの基
、 Ｒ２−Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルケニルお
よび低級シクロアルキルからなるグループから選ばれた
同種もしくは異種の基、ｘ’　、ｘ’は、第三低級アル
キルおよびトリメチルシリルからなるグループから選ば
れた同種もしくは異種の基である。

前記■の化合物もリューマチ性関節炎と骨関節炎の治療
に好適である。

［化合物の合成］ 本発明の製品は、レフオルマツキー反応に従って亜鉛の
存在下にてペンザルデヒドをヘテロ−αハロゲン−カル
ボニル（Ｖｌ　）と凝縮し、次いでヒドロキシメチレン
中間生成物を脱水することによって得られる。

前記反応中で、ｘ３は例えばクロロ、ブロモ、フルオロ
、又はアイオドなどのハロゲンであり、Ｒ，ＲＯ、Ｒ１
、ｌ　、ｘ２及びｎは前述の通りである、凝縮ステップ
は、プロセスをベンゼンのような適当な不活性溶剤中で
還流させて行なうことにより効率を高めることができ、
加水分解は好ましくは塩酸などの鉱酸の存在下に酸性状
態で行なわれる。

脱水は、水酸基をカルボニウムイオンと置換して水の除
去を促進させるように酸性状態で前記ヒドロキシメチレ
ン中間生成物を脱水することにより達成される。この反
応に使用可能な好ましい酸性反応物質は、例えば五酸化
燐およびｐ−ドルオルスルフォン酸千ツバイドレートを
包含する。

本発明の製品Ｉを準備するための別の方法は、前記ヒド
ロキシメチレン中間生成物＋１１をハロゲン化物質で処
理してハロゲンメチル誘導体■とし、脱水ハロゲン化反
応を得ることからなる。この処理においては、水酸基は
先ずはじめに残留グループ、すなわちハロゲン部分に変
換され、得られた中間生成体ＩＶがベースで処理されて
水酸ハロゲン化物を除去される。好適なベースとしては
、例工ば熱アルコールにＯＨ，アンモニア、アミン類、
特定の状況では双環状アミジン、例えば１，８−ジアザ
ビシクロ−［５，４，０］ウンデク−７−エンを含む。

［等式２］ ％式％ 前 述の通りもののであり、Ｘは例えばクロロ、ブロモ、フ
ルオロ、アイオド等のハロゲンを意味し、ＳＯ，Ｘ、は
チオニールクロライドまたはチオニールブロマイドを意
味する。

前記等式においてハロゲン化物質はチオニールハロゲン
化物であるがこれは例示のためだけのものであり、ＰＣ
ｌ３　、ＰＣｌ５　、ＰＯＣＩｓなどの機能的に等価な
物質及び水酸化ブロマイドや水酸かアイオダイド等の水
酸ハロゲン化物で置換し得ることは当業者によって理解
され得ることである。

この処理においてハロゲンで置換された出発物質、すな
わち物質■として示される複素環α−ハロゲンカルボニ
ルは、ヒドロキシアミンをジ−ハロゲンアルカノイル・
ハロゲン化物で処理することにより準備される。この反
応は下に示すように４−ハロゲン−３−イソキサゾリジ
ノン系列の化合物の生成のためにベースの存在下におい
て行なわれる。

［等式３］ ここでｘ３とＸ４は、クロロ、ブロモ、アイオドまたは
フルオロ等のハロゲン　ＲＯ、Ｒ１、Ｒ２は前述の通り
のものである。この処理で用いられる好適なベースは、
例えば、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化
物、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩などを含
む。

前記出発物質、ジヒドロ−２８−１，２−オキサジン−
３（４Ｈ）−オンおよびテトラヒドロ−３−イソキサゼ
ピノンは、プロピノイルクロライドをブチリルハロゲン
化物で（等式１）、或は同じくペンタノイルハロゲン化
物（等式２）でそれぞれ置換することを除き、前記各等
式で述べたのと同様に以下のようにして得られるもので
ある。

［薬剤］ 本発明の化合物！およびその非毒性の塩は、多数の試験
方式により炎症、疼痛、発熱の治療効果を実証されてき
た。更に、これらは殆どあるいは全く毒性の兆候なしに
長期間に互って高い活性レベルを達成する。

リューマチ性関節炎及び骨関節炎などの炎症及び炎症性
疾患の治療に特に有用な化合物は、以下のサブグループ
のものとその非毒性の薬学上許容される塩である。

ココでＲｏ　、　Ｒ１、Ｒ２〜Ｒ１１、ｘ　ｌ　、　ｘ
２は前述の通りのものである。

符号璽！およびＶで示されるこれらの化合物は、驚異的
に良好な抗炎症活性と極めて有望な治療指数を低い適用
量においても達成し、長期間に互ってその効果を保持し
た。

区盟：本発明の化合物（１）の薬学上の特性は試験動物
に特有の反応を引き起こす能力を測定する試験方法によ
り特定した。

Ｋ久皇１：この活性は、補薬関節炎試験（ＡＡ：Ａｄｊ
ｕｖａｎｔ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ａｓ５ａｙ；　Ｓ、
Ｗｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ；　−ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ　　
ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　ａｎｄ　　Ｅｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ″　、
Ｖｏｌ、１８５：　　Ｎｏ、１：　　Ｐａｇｅｓ　　１
２７−１３８；１９７３）の変形により評価した。この
試験は、局所浮腫を拮抗させる試験化合物の能力、すな
わち炎症反応の特性を測定するものである。

肛１且ニアセチルコリン苦悩試験（”Ａｃｅｔｙｌ−ｃ
ｈｏｌｉｎｅ　Ｗｒｉｔｈｉｎｇ　Ａｓ５ａｙ″（＾Ｃ
Ｈ）；　Ｃｏ１１ｉｅｒ　ａｔ　ａｌ；Ｎａｔｕｒｅ；
　Ｖｏｌ、２０４：　Ｐａｇｅ　１３１６：　１９６４
）を用いた。

この研究では、試験化合物をマウスに経口投与して、４
５分後にマウスにアセチルコリンを注射した。リッシン
グの周期を各マウスで計数し、薬剤処置したマウスに生
じた反応をアセチルコリンのみを与えたマウスの反応と
比較した。

７　（Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ）　　：この
活性は雌のマウスにミコバクテリア　ブチリカムを注射
して後肢の浮腫を生じさせるという変形補薬試験（Ｍｏ
ｄｉｆｉｅｄ　ＡｄＪｕｖａｎｔ　Ａｓ５ａｙ　）によ
り特定した。

試験化合物は経口投与し、投薬した足と投薬しなかった
足との大きさの差を測定した。

解熱性：この活性は、ロークス他（Ｌｏｕｘ　ｅｔ　ａ
ｌ）により［毒物学および応用薬物学（”Ｔｏｘｉｃｏ
ｌｏｇｙａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ”、Ｖｏｌ、２２：　Ｐａｇｅ　６７２：１９７
２）　Ｊに述べられた方法を変形したものに従ってラッ
トに酵母感応発熱を生じさせて確認した。

この試験では、蒸留水に酵母を混ぜたものを注射したラ
ットに、試験化合物、アスピリン（陽性コントロール）
、ベヒクル（陰性コントロール）をそれぞれ与えて、現
れた体温の偏差を統計的に分析した。

髭肌員ゑ１：ワン（Ｓ　、　ｌｆｏｎｇ）により「トル
メチン：新しい非ステロイド抗炎症性物質（”Ｔｏｌｍ
ｅｔｉｎ：＾Ｎｅｗ　Ｎｏｎ−５ｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａ
ｎｔｆ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔ’編者
：Ｊｏｈｎ　Ｒ，Ｗａｒｄ、　Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅ
ｄｉｃａ、　Ｎ、Ｊ、、１２７頁；　１９７６）　Ｊに
述べられた方法に従って慢性抗炎症および抗関節炎活性
を特定した。この試験においては、投与・非投与の肢の
値の偏差で後補助作用を特定した。

Ａ方；本発明の製品■は、薬学上許容される固形・液状
希釈または坦体と混合する柿々の薬剤組成物に活性物質
として適用可能である。この薬学上許容される希釈剤や
坦体には、あらゆる非毒性物質、即ち本発明の製品と混
合したときに経口、静脈注射、筋肉量注射の何れの投与
にも一層好適となるものが含まれる。意図された希釈剤
や坦体の典型的なものは固体、液体、半固体のもので、
例えばパラフィン、植物油、マンニトール、ショ糖、グ
ルコース、或いは無菌液体、例えば水、生理食塩水、グ
リコール、および石油系、動物系、植物系、合成油系な
どの油類、例えばビーナツツ油、鉱物油、ゴマ油なとで
ある。更にこの組成物はその他の有用物質、例えば安定
剤、結合剤、酸化防止剤、保存剤、潤滑剤、懸濁物質、
粘性補助剤、或は調味料などを含有させることで価値が
高められる。

前記組成物には、広い活性範囲を提供するように自身の
薬学的活性をもつ一種以上の別の物質を含有させてもよ
い。例えば、炎症の治療において一つの通常の合併症状
は浮腫の発現であるが、本発明の化合物を適当な利尿お
よび／または非利尿剤と混合することにより症状を軽減
可能である。

これら添加物質の性質と量は、治療すべき疾患と患者の
体重に従うところが多大であり、従って組成物の的確な
性質は経験を積んだ医師に判断を任せるべぎである。

■＝施すべき投薬は治療中の状態と生体の体重に殆どの
部分が従属するが、一般的な１日の投与量は、単独また
は複合投与で体重１ｋｇ当り活性物質にして約０．１ｍ
ｇ〜５００ｍｇはどであろう。好ましい１日の投与量の
合計は、体重１ｋｇ当り活性物質にして約０．２５ｍｇ
　−１００ｍｇの範囲内である。

単位投与調剤：本発明の組成物は、例えばタブレット、
カプセル、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、持続放出調
合剤などの固体または液体経口単位投与調剤、および無
菌溶液や懸濁液などの液体注射調剤で、経口もしくは非
経口的に適用可能である。本明細書で用いるｒ単位投与
調剤」という語は、単一または複数投与で適用される物
理的に別れた単位を意味し、各単位は、予め定められた
量の活性物質を、所要の希釈剤、坦体、もしくはベヒク
ルとの組合せで含有するものである。

固形タブレットニハードタブレットは、好ましくは粉砕
された活性物質を、スターチ、しよ糖、カオリン、或い
は燐酸カルシウムなどの希釈剤、および滑剤と混合する
ことにより準備される。特別には、前記組成物に、安定
剤、酸化防止剤、保存剤、懸濁物質、粘性助剤、調味料
などを含有させてもよい。係る組成物はタブレット形状
にプレスされ、シェラツク、ワックス、砂糖、或いは重
合体物質のコーティングが施される。必要なら、染色剤
を添加して投与種別を識別するカラーコードを与えても
よい。

噛むことのできるタブレット：この単位投与調剤は、活
性物質を薬学上許容される経口摂取可能な固形坦体およ
びガムベースと混合することにより作られる。必要なら
、この組成物には調味料、結合剤、滑剤、およびその他
の佐薬を含有させてもよい。

ソフトカプセル：ソフトゼラチンカプセルは、活性物質
をゴマ油もしくはコーンオイルにグリセリンおよび水と
共に溶解することによって作成する。

ハードカプセルニハードゼラチンカプセルは、活性物質
をラクトースおよびマグネシウムステアリン酸塩と混合
して、この混合物をＮｏ、３ゼラチンカプセル中に封入
することにより作成できる。必要なら、コロイダルシリ
カのような滑剤を添加して流下特性を改善したり、後集
成又は溶解性物質を添加して注射に対する医薬品の有効
性を改善したりしてもよい。

１罫：シロップ、エリキジール、および懸濁液を単位投
与調剤に作成して組成物をティースプーンで施すことが
できるようにし得る。シロップは前記化合物を適当に調
味された液状しよ糖溶液に溶かすことにより得られ、一
方、エリキジールは活性物質を非毒性ベヒクルと混合す
ることにより得られる。懸濁液は、活性物質を含有する
乾燥粉末を、水中で少量の懸濁物質、調味料、砂糖など
の甘味料および必要なら保存料と混合することにより得
られる。

非経口剤：非経口投与に通した単位投与調剤は検量され
た活性物質を水または油状媒質のような非毒性液体ベヒ
クルに懸濁または溶解させると共に得られた混合物を滅
菌処理することにより得られる。

別の方法として、検量された活性物質を薬瓶中に分けて
とり、薬瓶と内容物を減菌してシールしてもよい。必要
なら、前記活性物質との混合物のための適当なベヒクル
を入れた付属薬瓶を単筒して、両ベヒクルの内容物を組
合せて混合し、使用に先立って直ちに処方できるように
してもよい。

局所薬：粉末および他の固形単位投与調剤は、本発明の
活性物質を適当な坦体、例えばタルク、ベントナイト、
珪酸塩、ポリアミド粉末、動物および植物脂肪、ワック
ス、パラフィン、殿粉、トラガカントゴム、セルローズ
誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよび酸化
亜鉛、或いはこれらの混合物と混合することによって成
形される。

一方、液状及び半液状調剤は、懸濁液、溶液、軟膏、ペ
ースト、クリーム、およびゲル状に調剤でき、これは活
性物質をこれら坦体、例えばポリエチレングリコール、
植物および鉱物油イソプロパツールのようなアルコール
類等と混合することで行われる。

前記坦体に加えて、前記調剤には乳化剤、保存剤、看色
剤、香料などを含ませることもできる。

前記調剤のｐＨ値は、通常の皮膚に適用して好適な値、
即ち約ｐＨ６〜６．５の範囲にすべきであり、組成物に
バッファを添加してこのｐＨ範囲を達成ないし保持する
ようにしてもよい。この目的で用いられるバッファの典
型例としては、例えば酢酸や乳酸ナトリウムがあげられ
る。このバッファの調製に適用される水は蒸留または無
機物除去して皮膚科学的許容性を満足するようにすべき
である。

［実施例］ 実施例１ニ ブロム ステップＡ： ４−ブロム−２−メチル−３−イソキサシリジム２ ２．３−ジ−ブロムプロピニル塩化物（２５ｇ。

１００ｍｍｏｌ　）を０℃に冷却された１規定のＮａＯ
Ｈ溶液１６７ｍ１中の塩酸Ｎ−メチルヒドロキシアミン
１δ、フｇ　（２００１１１１１１０１）に加え、この
反応混合物を２５℃に暖めた。２時間後、塩化メチレン
２００ｍ１を添加し、混合物を８時間攪拌したのち水層
を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して油２３ｇを
生じるように？ＩＡＨした。この油を０℃に冷却された
メタノール５０１中にとり、１規定のＮａＯＨ溶液（７
０ｍｌ）を静かに添加した。

反応溶液を２５℃に暖め、更に２時間攪拌し、再度メチ
レン塩化物１００１で抽出した。この混合無機抽出物を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、油分１３ｇを生じるよ
うに濃縮した。この油をシリカゲル上でエチルアセテー
トでクロマトグラフ成分分離にかけ、９ｇ（５０ｍｍｏ
ｌ）の４−ブロム−２−メチル−３−イソキサゾリジノ
ンを得た。

’ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　３．２３　（ｓ　、３
Ｈ）　、４．３８−４．７２　（ｎ＋、３Ｈ）　；Ｈ３
（：ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ　３２．３８．４２．９０
．７４．４４．　ＩＢ４．０４Ｃ，Ｈ６０ｒ　ＮＯ２の
分析： 計算値：　Ｃ，２６，８９，Ｈ，３，３６，Ｎ、７．７
８実測値：　Ｃ，２Ｂ、７４．　Ｈ，３，６６、Ｎ、７
．７０ステップＢ： ４−ブロム−２−メチル−３−イソキサゾリジノン６ｇ
（３０ｍｍｏｌ）と、３．５−ジ−第三ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニルデヒド７ｇ（３０ｍｍｏｌ）と、亜鉛
ダスト３．２５ｇ（５０ｍｍｏ＋）　　とをベンゼン１
２５ｍ１中で混合したものを攪拌しながら環流させた。

１時間後に別に亜鉛ダスト３ｇを添加し、更に１７時間
の環流を行った後、反応混合物を塩化メチレン２００１
と０．５規定の塩酸と共に５分間に亙り攪拌した。

無機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、生地
物質１０ｇを得た。この生地物質をシリカゲル上で８０
％エチルアセテートヘキサンでクロマトグラフ成分分動
にかけ、エチルヘキサンから再結晶化させて５．７ｇ（
１７，１ｍｍｏｌ、５７零）の４−　［（３゜５−ジ−
第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル］−２−メチル−３−イソキサゾリジノン、融点１３
７−１４０℃を得た。

ステップＣ： ４−［（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）ヒドロキシメチル］−２−メチル−３−イソキサ
ゾリジノンを２０ｇ（６０Ｈ１ｍｏｌ）　と−価のｐ−
ドルオルスルフォン酸０．４ｇとを３００１のベンゼン
中に混合したものを５時間攪拌した。この反応混合物を
１５０１のエーテル中で濃縮および濃縮磨砕して１０ｇ
の４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−２−メチル−３−イソキサゾリジノンのＥ
−異性体、融点１９４−１９６℃を得た。

この濾液をシリカゲル上で濃縮およびクロマトグラフ成
分分離にかけ（４０％エチルアセテートヘキサン）　；
　５．４ｇの４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−２−メチル−３−イソキサゾリ
ジノンのＺ−異性体を得た。

このＺ−異性体をペンタンから再結晶化させて融点１１
９．５−１２１．５℃の白結晶の形の生成物４．７ｇを
得た。

’ｌ（ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　１．４６（Ｓ、１８Ｈ
）、　３．２３（Ｓ、３Ｈ）。

４．９７（ｄ、２Ｂ）、　５．４９（ｓ、ＩＨ）、　　
６．６１（ｍ、ＩＨ）。

７．９９　（ｓ、２Ｈ）　： １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ　３０．５４．３２．８
１．３４．６８．７２．６５゜１２４．９４．１２１ｉ
、０５．１２９．４２．１３４．５２．１３６．０＋１
゜１５５．８８．　ｒ６４．７３； ＴＲ（にＢｒ）ｃｍ−’　　３２５５（ｗ）、　　２９
５０（ＩＩＩｓ）、　１６６３（ｍｓ）。

１６４０（ｍｓ）、　　１４８１（ｗ）、　　１４３３
（ｍ）、　　１３９５（１）。

＋２１３（ｍｓ）、　　　１１８０（胃）、　　　１１
０８０（＋ｙ）、　　　９１４（ｍｗ）；Ｃ１９Ｈ２７
ＮＯ３の分析： 計算値：　Ｃ，７１，８９，Ｈ，８，５０，Ｎ、４．４
１：実測値：　Ｃ，７２，１Ｂ、　Ｈ，８，５Ｂ、　Ｎ
、４．１０：前記ステップＢで得られたＥ−異性体を、
クロマトグラフ成分分離で得られた追加のＥ−異性体０
．９ｇと混合し、この混合物をメチレンクロライドエー
テルから再結晶化させて、融点１９３−１９５．５℃の
針状の４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジリデン）−２−メチル−３−イソキサゾリジノン
のＥ−異性体を得た。

’ｌ（ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．４６（ｓ、１８Ｈ
）、　３．３１（Ｓ、３）１）。

５．２３（ｄ、２）１）、　５．５３（ｓ、ｌ１ｌ）、
　　７．１２（ｓ、２Ｈ）。

７．２７　（ｍ、１８）　。

１’ｃＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　３０．３２．３２．４
０．３４．５８．６９．７９゜１２５．０４．１２６．
５５．１２７．４８．１３１．５０．１３７．１２゜１
５５．７２．１６５．０６゜ ｌ１ｌ（にＢｒ）ｃｍ−’　　３４８５（１）、　　２
９５０（１）、　　１６７０（ｍｓ）。

１５９１（Ｗ）、　　１４７６（ｗ）、　　１４３４（
ｆｆｌｓ）、　１３９５（１）。

１３５６（ｍ）、　　　　１２７７（ｔ＋ｙ）、　　１
２３７（＋ｓｗ）、　　１１９Ｂ（冑）。

１１７５（ｍｗ）、　　　１１４７（ｍｗ）、　　１０
８１０８４（、９１７（ｍｗ）；Ｃ＋ｏＨｚｔＮＯ＊の
分析： 計算値：　Ｃ，７１，８９；　Ｈ，８，５０；　Ｎ、４
．４１：実測値：　Ｃ，７１，８６，Ｈ，８，５２，Ｎ
、４．３６：実施例２： Ｈ−１，２−オキサジン−３４Ｈ）−オンステップＡ： 水２０１と塩化メチレン２００ｍ１に攪拌混合した水酸
化ナトリウム溶？？！（８ｇ）に塩酸Ｎ−メチルヒドロ
キシアミン８．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、得ら
れた混合物を５℃に冷却した。この混合物には、２．４
−ジブロムブチリルクロライド（２６，５ｇ、　１００
ｍｍｏ＋）をゆっくりと添加し、続いて水２５ｍ１に溶
かした５０％水酸化ナトリウム溶液８．０ｇを添加した
。２時間牛後、水２５１に溶かした５０％水酸化ナトリ
ウム溶液８ｇを更に添加し、反応混合物を２５℃に暖め
た。

１２時間後、無機相を別にし、水層を塩化メチレフ１０
０ｍ１で抽出して無機抽出物を混合し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して濃縮することにより油分２０．１ｇを
得た。この油をシリカゲル上でエチルアセテートでクロ
マトグラフ成分分離してｌＯ，１ｇ（５２ｍｍｏｌ、　
５２零）のジヒドロ−４−ブロム−２０メチル−２８−
１，２−オキサジン３　（４Ｈ）−オンを得た。

ステップＢ： ８．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）のジヒドロ−４−ブロム−２
０メチル−２８−１，２−オキサジン３　（４Ｈ）−オ
ンと、９．４ｇ　（４０ｍｍｏｌ）の３，５−ジ−第三
ブチル−４−ヒドロキシベンジリデンドと、ｓ、ｑｇ（
９ｏｍｍｏｌ）の亜鉛ダストとをベンゼン１５０ｍ１に
混合したものを１７時間攪拌して環流した。この混合物
を１規定の塩酸２５０ｍ１で数分間処理して濾過した。

濾液を塩化メチレン２００１で二環抽出し、この混合無
機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、固
形分１９．１ｇを得た。この固形分をシリカゲル上で４
０％エチルアセテートヘキサンでクロマトグラフ成分分
離にかけ、７ｇ（２０ｍｍｏｌ、　５０零）の固形のジ
ヒドロ−４−［（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）ヒドロキシメチル］−２−メチル−２８
−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。

ステップＣ： 前記ステップＢで得られたジヒドロ−４−（（３，５−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシ
メチル］−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３
（４Ｈ）−オン（７，０ｇ。

２０ｍｍｏｌ）をベンゼン１ｏｈｌ　と−価のＰ−）ル
オルスルフォン酸０．４ｇに添加し、３４時間に互って
環流した。この混合物をほぼ２ｈｌに濃縮して塩化メチ
レン２５０１中にとり、重炭酸ナトリウム希釈溶液で洗
浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥および濃縮して固
形分（６，８ｇ）とし、これをアセトンから再結晶化し
て生成物３ｇを得た。前記母液を濃縮し、シリカゲル上
で４５％のエチルアセテートヘキサンでクロマトグラフ
成分分離して２．５ｇの追加生成物を得た。これを先に
得られたものと合せてアセトヘキサンで再結晶化し、合
計５．１ｇの結晶化したジヒドロ−４−（３，５−ジ−
第三ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチ
ル−２８−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、融
点１７１−１７２℃を得た。

’ＩＩＮＭＩＩ　（ＣＤＣｌ２）δ　１．４７（ｓ、１
８Ｈ）、　３．０３（ｍ、２Ｈ）。

３．３４（Ｓ、３８）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、　　５
．４７（Ｓ、ＩＨ）。

７．３２（ｓ、２Ｈ）、　７．７６（１，ＩＨ）；”Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　２９．１８．３０．４３．３
４．６１．３４．９：ｌ。

６９．６８．１２２．０４．１２７．４０．１２８．０
８．１３Ｂ、４９゜１３８．０２．１５５．１４．１６
５．００゜ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’　　　３２００（広
）、　２９５０（ｍ）、　　１６３４（ｍｗ）。

１５７１（Ｓ）、　　１４６７（ＩＩ）、　　１４３３
（ＩＩ＋）、　　１３８９（ＩＩＩＷ）。

１１９４（ａｔ）、　　　　　１１６１（胃）；Ｃ２゜
ＬｅＮＯｚの分析： 計算値：　Ｃ，７２゜４７．　Ｈ，８，８２，Ｎ、４．
２２：実測値：　Ｃ，７２，４１，Ｈ，８，７１，Ｎ、
４．３１：実施例３： ４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキジベンジ
リデン）−２−エチル−３−イソキサゾリジノン ステップＡ： ４−ブロム−２−エチル−３−イソキサシリジム２ メタノール２５０ｍ１　に塩酸ヒドロキシアミン２０．
８５ｇ（０，３ｍｏｌ）を混合したものにナトリウムメ
トキシド１６．２ｇ（０，３ｍｏｌ）を添加し、１０分
後、アセトアルデヒド１６．８ｍｌ　（０，：１ｍｏｌ
）を添加した。得られたアセトキシム溶液を、ナトリウ
ムシアノボロハイドライド１３．２ｇ（０，２１ｍｏｌ
）、メチルオレンジ指示薬、および１３％塩酸メタノー
ルに添加して攪拌し、赤色に保持した（ｐＨ：ｌ）。こ
の混合物を３時間に亙ってＩ異拌し、メタノールを減圧
下で除去して残ったものに７５ｍ１の水に溶かした５０
％水酸化ナトリウム溶液を２４ｇ　（０，３１＋１ｏｌ
）添加した。

この混合物を０℃に冷却し、攪拌したこの混合物に、２
．３−ジブロムプロピニル−クロライト７５ｇ　（０，
３ｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで７５ｍ１の水に溶か
した５０％水酸化ナトリウム溶液２４ｇ　（０，３ｍｏ
ｌ）を添加した。３０分後、塩化メチレン３００ｍ１　
を添加し、次いで７５１１１１の水に溶かした５０％水
酸化ナトリウム溶液２４ｇ（０，３ｍｏｌ）を添加した
。攪拌を２時間に亙って継続し、温度を０℃に保った。

無機層を別にとり、無水Ｖｔ醋酸マグネシウム上乾燥し
て濾過にかけ、濾液を濃縮して生地１１１５ｇを得た。

この生地をシリカゲル上で４０％エチルアセテートヘキ
サンでクロマトグラフ成分分列にかけ、油状の４−プロ
ムー２−エチル−３−イソキサゾリジノン１０ｇ　（５
２ｍｌｌ１ｏ　ｌ）を得た。

’ＩＩＮＭＲ（ＣＤに１３）　：δ　１．２５（ｔ、３
Ｈ）、　３．６６（Ｑ、２＋１）。

４、：１７−４．６７（ｍ、３１１）ニステップＢ： シリジノン ４−ブロム−２−エチル−３−イソキサゾリジノン４．
４ｇ（２３ｍｍｏｌ）と、３．５−ジ−第三ブチル−４
−ヒドロキシフェニルデヒド４．９ｇ（２１ｍｍｏｌ）
と、亜鉛ダスト４．１ｇ（６０＋ｎｍｏｌ）とを１ＱＯ
ａ＋１のベンゼン中に混ぜたものを１２時間に亙って環
流した。塩化メチレン（１２４ｍｌ）　と０．５規定の
塩酸１００＋ｎｌ　とをこれに加え、混合物を数分間攪
拌して濾過した。無機層を別にとり、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥して濃縮し、４−（（３，５−ジ−第三ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル］−
２−エチル−３−イソキサゾリジノン中間生地９ｇを得
た。

この中間生地と一価のｐ−ドルオルスルフォン酸をベン
ゼン１３０ｍ１中で２時間に亙り環流して固形に濃縮し
、この固形分をエーテルで再結晶化して、融点１８９−
１９１　ｔ：の４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−２−エチル−３−イソキサゾ
リジノン０．８９ｇを得た。母液をシリカゲル上で４０
％エチルアセテートヘキサンでクロマトグラフ成分分離
し、エーテルで再結晶化して融点１８Ｂ−１８９℃の追
加生成物１．４ｇを得た。

’ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ　１．２８（ｔ、３
Ｈ）、　　　１．４７（Ｓ、１８）１）。

３．７５（ｑ、２Ｈ）、　　４．２３（ｄ、２旧、　　
　５．．５２（Ｓ、ｌ１ｌ）。

７．１２（ｓ、２Ｎ）、　　　７．２４（ｍ、２Ｈ）：
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ　１２’、５０．　　３
０．３２．　３４．５８゜４０．６８．　　６９．７８
．　１２５゜５８．　１２６．６２゜１２７．４４．　
１３１．３５．　１３７．０６．　１５５．６７゜１６
４．３７゜ Ｃ２０１１２９ＮＯ３の分析： 計算値：　Ｃ，７２，４７，Ｈ，８，８２，Ｎ、４．４
２゜実測値：　Ｃ，７２，５２，Ｈ，８，９６，Ｎ、４
．３９゜実施例４ニ ステップＡ： ４−ブロム−２−ｎ−プロピル−３−インキサゾリジノ
ン 塩酸ヒドロキシアミン６．９５ｇ（１００ｍｍｏｌ）と
、ナトリウムメトキシド５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）　
　と、プロピオンアルデヒド５．８ｇ（１００ｎｕ＋＋
ｏｌ）　　とをメタノール１００ｍ１中で攪拌混合した
ものを、ナトリウムシアノボロハイドライド４．４ｇ（
７０ｍｍｏｌ）と、赤色（ｐ＋＋　３）を保つに充分な
メチルオレンジ指示薬および１３％塩酸メタノール溶液
と混合した。この混合物を２時間攪拌してメタノールを
減圧下で除去し、残ったものに１規定の水酸化ナトリウ
ム１００ｍ１を添加した。

この混合物を０℃に冷却し、塩化２．３−ジブロムプロ
ピオニル２５ｇ　（１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、
次いで１規定の水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）を添加
した。１０分後、塩化メチレン２００ｍ１　と１規定の
水酸化ナトリウム１００ｍ１を添加して攪拌を２時間続
けた。無機層を別にとり、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥して生の油分（９ｇ）に濃縮した。この油をシリカゲ
ル上で６０％エチルアセテートヘキサンでクロマトグラ
フ成分分離にかり、４ｇの４−ブロム−２−ｎ−プロピ
ル−３−インキサゾリジノンを得た。

’　ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ　０．９７　（ｔ
、３Ｈ）　、　１．７１　（６重、２Ｈ）。

３．５８（ｔ、２Ｈ）、　４．３７−４．６８（ｍ、３
Ｈ）；ステップＢ； ４−ブロム−２−ｎ−プロピル−３−イソキサゾリジノ
ン４ｇ　（２０ｍｍｏｌ）と、３．５−ジ−第三ブチル
−４−ヒドロキシフェニルデヒド４．２ｇ（１８ｍｍｏ
ｌ）と、亜鉛ダスト４．１ｇ（６０ＩＩＩｍｏｌ）とを
ベンゼン１００ｍ１中で混合したものを、１８時間に亙
り環流した。

塩化メチレン（１２５＋ｎｌ）と０．５規定の塩酸１０
０ｍ１とを添加して、得られた混合物を数分間攪拌し、
濾過した。無機層を別にとり、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカゲル上で４０％エ
チレンアセテートヘキサンでクロマトグラフ成分分離に
かけ、４−［（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）ヒドロキシメチル］−２−ｎ−プロピル−
３−イソキサゾリジノン中間生成物４．７ｇを得た。

この中間生成物と一価のドルオルスルフォン酸０．１ｇ
をベンゼン８０ｍ１中で３時間に亙り環流して濃縮し、
エーテルで再結晶化して融点１９４−１９６℃の４−（
３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン
）−２−ｎ−プロピル−３−イソキサゾリジノン２．０
ｇを得た。

’）ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ　ｏ、９ａ（ｔ、＋
Ｈ）、　　　１．４５（Ｓ、１８Ｈ）。

１．７２（ｍ、２Ｈ）、　　　３．６８（ｔ、２Ｈ）、
　　　５．２３（ｄ、２Ｈ）。

５．５２（ｓ、ＩＨ）、　　　７．１１（ｓ、２）１）
、　　　７．２４（ｍ、ＩＨ）：Ｃ２＋Ｈ３＋ＮＯｓの
分析： 計算値：　Ｃ，７３，０１，Ｈ，９，０４，Ｎ、４．０
５：実測値：　Ｃ，７２，９８，１１，８，８７，Ｎ、
４．０１：実施例５ニ ステップＡ： ４−ブロム−２，５−ジメチル−３−イソキサゾリジノ
ン １２．５ｇ　（１５０ｍｍｏｌ）塩酸Ｎ−メチルヒドロ
キシアミンと、２０．７ｇ　（１５０ｎｌＩＩ＋ｏｌ）
の炭化カリウムと、硫酸テトラブチルアンモニウム４．
Ｉｇ（１５１Ｉ１ｍｏｌ）とを塩酸メチレン２５０ｍ１
中で攪拌混合したものに、塩化２゜３−ジブロムブチリ
ル（４２ｇ、　１５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭化
カリウム４１　、４ｇ　（３００ｍｍｏｌ）を添加した
。

３日後、この混合物を濾過して濾液を濃縮し、濃縮物を
シリカゲル上で４０％エチルアセテートヘキサンでクロ
マトグラフ成分分離にかけ、４−ブロム−２，５−ジメ
チル−３−イソキサゾリジノン１６．８ｇ（８６ｎｍｏ
１．５７ｋ）を得た。

’ｔｌＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ　１．４５及び１．
４８　（共にｄ、計３１１）。

３．２０及び３．２２　（共にＳ、計：１ＩＩ）　、４
．３３−４．５８　（ｍ、２！（）　；ステップＢ； １．４ｇ（７，２ａ＋ｏ＋ｏｌ）の４−ブロム−２，５
−ジメチル−３−イソキサゾリジノンと、１．５４ｇ（
６，６ｍｌｌ１ｏ＋）の３．５−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシベンザルデヒドと、１．４３ｇ　（２２ｍｍ
ｏｌ）の亜鉛ダストとをベンゼン７５ｍ１中で混合した
ものを、１８時間に亙って環流した。塩化メチレン（１
００ｍｌ）　と０．５規定の塩酸とを加え、この混合物
を数分間攪拌して濾過し、次いで無機層を別にとって無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。この濃縮物
をシリカゲル上で４０％エチルアセテートヘキサンでク
ロマトグラフ成分分離にかけ、４−［（３，５−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル
］−２，５−ジメチル−３−イソキサゾリジノン中間生
成物１．２ｇを得た。

このようにして得られた中間生成物と一価のドルオルス
ルフォン酸０．０３ｇとをベンゼン５０１１中で３時間
に亙って環流して濃縮した。このｆＡ縮物をシリカゲル
上で４０％エチルアセテートへキサンでクロマトグラフ
成分分離にかけ、エチルヘキサンで磨砕して０．８１ｇ
の４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−２，５−ジメチル−３−イソキサゾリジノ
ン１融点１４７−１５０℃を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ　１．４６（ｓ、１８
１１）、　　１．５５（ｄ、ＨＩ）。

３．３１（Ｓ、３１１）、　　　５．５３（Ｓ、ＩＩＩ
）、　　　５．６０（ｍ、１）１）。

７．１７−７．２９（ｆｆｌ、３Ｂ）；（：２ｏＨ２９
ＮＯｓの分析： 計算値：　Ｃ，７２，４７，Ｈ，８，８２，Ｎ、４．２
−２：実測値：　Ｃ，７２，５０，Ｈ，８，９１，Ｎ、
４．１３：実施例６： ステップＡ： ４−ブロム−２−イソプロピル−３−イソキサゾリジノ
ン Ｎ−イソプロピルヒドロキシアミン蓚酸塩６ｇ（２５ａ
＋ｎ＋ｏｌ）と、１規定の水酸化ナトリウム（５０ｍｌ
）とを０℃に冷却した水（１００ａ＋ｌｌ中で攪拌混合
したものに、塩化２．３−ジブロムプロピニル（１２，
５ｇ、　５０１１ｍｏｌ）を添加し、次いで１規定の水
酸化ナトリウム５０ｍ１を添加した。１０分後、塩化メ
チレン１５０ｍ１とｌ規定の水酸化ナトリウム６０１を
添加した。この皇后物を１時間に亙って連続的に攪拌し
、それに続いて無機相を別にとり、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して濃縮した。この濃縮物をシリカゲル上で
４０％エチルアセテートヘキサンでクロマトグラフ成分
分離にかけ、３．３ｇの４−ブロム−２−イソプロピル
−３−イソキサゾリジノンを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ　１．２８（ｄ、６Ｈ
）　、　４．２７−４．６８（ｓ、４Ｈ）ステップＢ： ３．５１ｇ（１５ｍｍｏｌ）の３．４−ジ−第三ブチル
−４−ジドロキシベンザルデヒドと、２．８ｇ（１３，
４ｍｍｏｌ）の４−ブロム−２−イソプロピル−３−イ
ソキサゾリジノンと、２，５ｇの亜鉛ダストとをベンゼ
ン５０ｍ１中で混合したものを、２時間半に亙って環流
した。この混合物を濃縮してシリカゲル上で５０％エチ
ルアセテートヘキサンでクロマトグラフ成分分離にかけ
、４−［（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−３−イ
ソキサゾリジノンの中間生成物３．７ｇを得た。この中
間生成物をベンゼン３０ｍ１中で一価のｐ−ドルオルス
ルフォン酸０．１ｇと共に３時間に亙り環流した。この
混合物を濃縮してエーテルで再結晶化し、２．２５ｇ（
６，５ｎ＋ｍｏｌ、　４０％；）の４−（３，５−ジ−
第三ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イソ
プロピル−３−イソキサゾリジノン、融点１７８−１８
０℃を得た。

１■ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：δ　１．３０（ｄ、６）１
）、　　　１．４５（Ｓ、１８旧。

４．５５（ｍ、１）ｌ）、　　５．２２（ｄ、２ｆｌ）
、　　５．５１（ｓ、ＩＨ）。

７．１１（Ｓ、１１１）、　　７．２５（＋ａ、ＩＨ）
：ｈ＋ｌｈ＋ＮＯｓの分析： 計算値：　Ｃ，７３，０１，Ｈ，９，０４：　Ｎ、４．
０５：実測値：　Ｃ，７３，１２，Ｈ，８，９４，Ｎ、
４．０３＋実施例７： テトラヒドロー４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン　−２−メチル−３−イソキサゼ
ピノン ステップＡ： １２．５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の塩酸Ｎ−メチルヒドロ
キシアミンと、２０．７ｇ（１５０ＩＱｍｏｌ）の炭化
カリウムと、５．１ｇ（１５ｍｍｏｌ）の硫酸テトラブ
チル−アンモニウムとを塩化メチレン３００ｍ１中で攪
拌混合したものに、塩化２，５−ジブロムヴ７レリル（
４１，７ｇ、　１５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭化
カリウム４１．４ｇ（３００ｍｍｏｌ）を添加した。３
日後、この混合物を濾過して濾液を濃縮し、この濃縮物
をシリカゲル上でエチルアセテートでクロマトグラフ成
分分離にかけ、油状のテトラヒドロ−４−ブロム−２−
メチル−３−イソキサゼピノン１５．２ｇ（７３ｍｍｏ
ｌ、　４９！ｋ）を得た。

ステップＢ： ６．２ｇ（（３０ｍｍｏ＋）のテトラヒドロ−４−ブロ
ム−２−メチル−３−イソキサゼビノンと、２．３４ｇ
（１０ｎｍｏ　ｌ）の３．５−ジ−第三ブチル−４−ヒ
ドロキ　゛シベンザルデヒドと、３．９ｇ（６０ｇｍｏ
ｌ）の亜鉛ダストとを２００１のベンゼン中で混合した
ものを、攪拌しながら５日間に亙り環流した。その後、
塩化メチレン（１００ｍｌ）　と０．５規定の塩酸１０
０１を加え、この混合物を数分間スラリー化して濾過し
た。これにより得られた無機相を別にとり、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して真空中で濃縮し、４．８ｇの生地
物質を得た。この生地物質をシリカゲル上で４０％エチ
ルアセテートヘキサンでクロマトグラフ成分分離にかけ
、テトラヒドロ−４−［（３，５−ジ−第三ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチル］−２−メチ
ル−３−イソキサゼビノンの中間生成物６００Ｂを得た
。このクロマトグラフ成分分離により、最終生成物、即
ちテトラヒドロ−４−（３，５−ジ第三ブチルー４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−２−メチル−３−イソキサゼ
ピノン６００ｍｇも得た。

前記中間生成物を３０ｍｇの一価のｐ−ドルオルスルフ
ォン酸と共にベンゼン８０１中で４時間に亙り環流した
。この混合物を濃縮して、得られた生のテトラヒドロ−
４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−２−メチル−３−イソキサゼビノン（５０ｈ
ｇ）を先に得ておいた生成物６００Ｂと合せ、これをシ
リカゲル上で５０％エチルアセテートヘキサンでクロマ
トグラフ成分分離にかけた。その後、この生成物をヘキ
サンで磨砕して、融点１２７−１２９℃の結晶化したテ
トラヒドロ−４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−２−メチル−３−イソキサゼピ
ノン８５０ｍｇを得た。

’）ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ　１．４４（Ｓ、１
８Ｈ）、　　１．９８（ｍ、２Ｈ）。

２．７２（ｓ、２Ｈ）、　　　３．２３（ｓ、３Ｈ）、
　　　　４．０３（ｔ、２Ｈ）。

５．３３（ｓ、ＩＨ）、　　７．２５（ｓ、２Ｈ）、　
　７．２６（ｍ、１８）；”　ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）
　；δ　２Ｂ、３８．　２６．４９．　　３０．４９゜
３４Ｊ９．　　３４．６２．　７２．５６．　１２７．
５０゜１２７．７３．　１３３．６１．　１３６．２８
．　１３７．３８゜１５４．４６．　１７３．５２゜ ０２１１１３１ＮＯ３の分析： 計算値：　Ｃ，？３．ＱＯ，Ｈ，９，０４，Ｎ、４．０
５：実測値：　Ｃ，？２．８２．　Ｈ，８，９８，Ｎ、
３．９７：実施例８ニ ステップＡ： ５．３ｇ（４７＊■ｏｌ）の塩酸Ｎ−イソプロピルヒド
ロキシアミンを０℃に冷却された１００１の塩化メチレ
ン中で攪拌混合したものに、２０ｍ１の水に溶かした５
０％水酸化ナトリウム溶液３．８ｇ（４７ｍｇ＋ｏｌ）
を添加した。この混合物に、１２．４ｇ（４７ｍｍｏｌ
）の２．４−ジブロムブチリルクロライドを加えて攪拌
し、２０分後に５０％水酸化ナトリウム溶液７．６ｇ（
９４１ｍｓ＋ｏｌ）を追加した。２０時間後、無機相を
別にとり、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して油に濃縮
した。この油をシリカゲル上で４０％エチルアセテート
ヘキサンでクロマトグラフ成分分離にかけ、１．１ｇの
油状のジヒドロ−４−ブロム−２−イソプロピル−２８
−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。

ステップＢ： ｌ　１ｇ　（５ｍｍｏ　ｌ）のジヒドロ−４−ブロム−
２−イソプロピル−２８−１，２−オキサジン−３（４
Ｈ）−オンと、１．２ｇ（５ｍＩＩｌｏｌ）の３．５−
ジ−第三−ブチル−４−ヒドロキシフェニルデヒドと、
Ｉｇの亜鉛ダストとをベンゼン２０ｍ１中で攪拌混合し
たものを、１５時間に亙り環流して濃縮した。この濃縮
物を塩化メチレン中にとり、シリカゲル上で３０％エチ
ルアセテートヘキサンでクロマトグラフ成分分離にかけ
、融点１５０−１５３℃のジヒドロ−４−［（３，５−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシ
メチル］−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２−オキサジ
ン−３（４Ｈ）−オン１．２ｇを得た。

ステップＣニ ステップＢで得られたジヒドロ−４−［（３゜５−ジ−
第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメチ
ル］−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２−オキサジン−
３（４Ｈ）−オンを４０ｍ１のベンゼン中で一価のＰ−
ドルオルスルフォン酸触媒と共に６時間に亙って環流し
、真空中で濃縮した。この濃縮物をエーテルで磨砕にか
けて濾過することにより、融点１８１−１８３℃のジヒ
ドロ−４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジリデン）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２−オ
キサジン−３（４）１）−オン０．９ｇ（２，５ｍｍｏ
＋）を得た。

’ｌ（ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ　１．２４（ｄ、６
Ｈ）、　　　１．４５（Ｓ、１８Ｈ）。

３．０３（Ｌｌｌ、２Ｈ）、　　４．１６（ｔ、２Ｈ）
、　　４．９２（ｍ、ＩＨ）。

７．３２（ｓ、２Ｈ）、　　７．７６（ｍ、１Ｎ）；こ
の生成物の別の調製方法は以下の各実施例の通りである
。

実施例９： ３．３ｇ（９，８＋ｓｍｏｌ）のジヒドロ−４−（（３
，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ヒド
ロキシメチル］−２−メチル−３−イソキサゾリジノン
を５０１の塩化メチレン中で攪拌した溶液に０．７３ａ
ｌ　（１０ｍｍｏｌ）の塩化チオニールを添加した。２
時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた中間
生成物、４−［（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）クロロメチル］−２−メチルー３−イソ
キサゾリジノンを１５０ｍ１の塩化メチレン中に溶かし
、１．５ｇ（１０ａ＋ｎ＋ｏｌ）のトリエチルアミドを
添加して攪拌した。１０分後、この混合物を希塩酸溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して固形物に
濃縮した。この固形物をメチレンクロライドエーテルで
磨砕することにより、２．８５ｇ（９ｍｍｏｌ、　９０
）の結晶生成物、すなわち４−（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチル−３−
イソキサゾリジノンのＥ−異性体（融点１９３−１９６
℃）を得た。

実施例１０ニ ステップＡ： １０．４ｇ（０，１５ｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシアミン
をメタノール１００１ｉ１中に攪拌混合したものに、ナ
トリウムメトキシド８．１ｇ（０，１５ｍ０１）を添加
し、１０分後にアセトアルデヒドａ、ａｇ（ｏ、ｔｓｍ
ｏｌ）を添加した。

得られたアセトキシム溶液に、ａ、３ｇ（０，１ｍｏｌ
）のシアノボロハイドライドと、メチルオレンジ指示薬
および１３％塩酸メタノールを加えて赤色（ｐＨ３）を
保つように攪拌した。この混合物を２日間攪拌して、メ
タノールを減圧下にて除去し、水１００ｍ１に溶かした
５０％水酸化ナトリウム溶液１０ｇと、塩化ヘンシルト
リエチルアンモニウム２．２ｇと、塩化メチレン４００
１　とを添加した。この混合物を０℃に冷却し、５０ｍ
１の塩化メチレン中に溶かした２、４−ジブロム−ブチ
リルクロライド２６．５８（ｌｏｏｍｍｏｌ）を添加し
、次いで更に５分後に無水炭化ナトリウム８ｇ（７５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。２時間後、追加の無水炭化ナトリ
ウム２２ｇ　（１０４ｍｍｏｌ）と水１００ｍ１　とを
添加し、この混合物を２７時間に亙り連続的に攪拌して
、ｌ規定の塩酸で酸性化した。無機層を分離して得られ
た混合物を約５ｈｌに濃縮し、シリカゲル上で６０％エ
チルアセテートヘキサンでクロマトグラフ成分分離にか
けて、１１．８ｇ（５６ｍｍ＋ｏｌ、　５０零）のジヒ
ドロ−４−ブロム−２−エチル−２８−１，２＝オキサ
ジン−３（４Ｈ）−オンを得た。

ステップＢ： １１．７ｇ（５６ａ＋ｍｏｌ）のジヒドロ−４−ブロム
−２−エチル−２８−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）
−オンと、１３．２ｇ　（５６ｍｎｏｌ）の３．５−ジ
−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルデヒドと、１４
ｇ（２１４ｍｗｏｌ）の亜鉛ダストとを４００ａ＋１の
ベンゼン中に混合したものを２２時間に亙り攪拌しなが
ら環流した。この混合物を濾過し、固形分を塩化メチレ
ンで洗浄した。混合濾液を５０ｍ１に濃縮し、シリカゲ
ル上で６０％エチルアセテートヘキサンでクロマトグラ
フ成分分離にかけ、１５．１ｇ（４１，５ｍｆｆ１ｏｌ
、　７４％ｉ）の固形状のジヒドロ−４−［（３，５−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシ
メチル］−２−エチル−２Ｈ−ｔ、２−オキサジン−３
−（４Ｈ）−オンを得た。

ステップＣニ ステップＢで得られたジヒドロ、−４−［（３゜５−ジ
−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ヒドロキシメ
チル］−２−エチル−２８−１，２＝オキサジン−３−
（４Ｈ）−オン（１５ｇ、４１＋ｎ＋ｏｌ）をベンゼン
１００ｍ１　と−価のρ−ドルオルスルフォンの混合物
を固形に濃縮し、塩化メチレン２５０１中にとり、重炭
酸ナトリウム希釈液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して濃縮し、茶色の固形物（１４．１ｇ）を得た。

この固形物をアセトンで再結晶化し、融点１６６−１６
７℃の結晶化したジヒドロ−４−（３．５−ジ−第三ブ
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−エチル−２
Ｈ−１．２−オキサジン−３−　（４Ｈ）−オン６、４
ｇを得た。

’）ＩＮＭＩＩ（ＣＤＣｌ２）　：δ　１．２５（ｔ．
３Ｈ）、　　１．４５（ｓ，１８Ｈ）。

３、０４（ｍ，２８）、　　３．８１（ｑ，２Ｈ）、　
　４．１９（ｔ，２Ｈ）。

５、４４（Ｓ，ＩＨ）、　　７Ｊ１（ｓ，２ｔ＋）、　
　　７．７６（ｍ．ｌＨ）；”　ＣＮＭＲ　（ＣＤＣｌ
２）　：δ　１２．３２，　　　２９．２６，　　　３
０．４４。

３４、６２，　　　４２．３８，　　　７０．１７，　
　１２２．３３。

１２７、４７，　　１２８．０４，　　１３６．４８，
　　１３８．０１。

１５５、１０，　　１６４．１＋。

Ｉｌｌ（にＢｒａｃＩｌ−’　　３２４５（広）　、　
　２９５０　（ＩＱ）　、　　　１５３４　（ｍｗ）　
。

１５６６　（ｍｓ）、　　　１４３３　（ｍ）、　　　
　１：１５５　（ｗ）。

１２０２　（ｍｗ）、　　　１１７５　（ｍｗ）；Ｃ２
＋Ｉ１３＋ＮＯａの分析： 計算値：　Ｃ，７３．００．　Ｈ，９．０４．　Ｎ，４
Ｑ．５：実測値Ｉ　Ｃ，７２．９８．　１＋，９．０２
．　Ｎ、４．０３：実施例１１。

水素化ナトリウム（０．３３ｇ，　８．３１１１ｍｏｌ
）を鉱物油中に６０％分散させたものを窒素パージ下に
てヘキサン２０ｍ１で二環洗浄した。ジメチルスルフオ
キシド（ｔｏｌ）を加え、次いで２．５ｇ（７，６ｍｍ
ｏｌ）のジヒドロ−４−（３，５−ジ−第三ブチル−４
−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチル−２８−１，
２−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを添加した。ガス発
出を行い、混合物が黄色になったのちに追加のジメチル
スルフオキシド５ｎ＋１を添加した。１時間後、１．１
ｇ（７，７■ｏｌ）のヨウ化メチルを添加し、混合物を
５０時間°に亙り攪拌した。反応混合物を水７５１で磨
砕し、結晶形態で生じた沈殿物を集めて空冷し、３．３
ｇの生地生成物を得た。アセトンヘキサンからの再結晶
化で融点１１９−１２１℃のジヒドロ−４−（３，５−
ジ−第三ブチル−４−メトキシベンジリデン）−２−メ
チル−２８−１，２−オキサジン−３−（４Ｈ）−オン
１．８５ｇ（５，４ｍｍｏ＋、　７１零）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ　１．４５（ｓ、１８
Ｈ）、　　３．０４（ｍ、２８）。

３．３５（ｓ、３Ｈ）、　　３．７０（Ｓ、３旧、　　
４．２０（ｔ、２１１）。

７．３４（３，２Ｈ）、　　７．７６（１，１８）；Ｃ
２＋１１３１ＮＯ３の分析： 計算値：　Ｃ，？３．００．　Ｈ，９，０４，Ｎ、４．
０５：実績値：　Ｃ，７２，７８，Ｈ，８，９８，Ｎ、
４．０３：本発明に包含される全ての製品は以上に述べ
た各実施例の方法に従って得ることかできる。以下に示
す反応式は実施例！のステップＡ、Ｂ、Ｃを示し、同じ
く表１はこのプロセスに用いられたヒドロキシアミン、
アルカノイルハライド、およびアルデヒドの各出発物質
とそれらから得られたイソキサゾリジン製品を示してい
る。

表　　１ Ｅｘ、ＲＲＯＲ’　　　　　　　　　　　　　　ＩＩ”
　　　　　　　　　　　Ｘ’　　　　　　　　　　Ｘ２
１２−ＣＯＣＨ３ＩＩ　　　Ｈ−ｅｌｌ、　　　　−Ｃ
（ＣＨ３）３−Ｃ（ＣＤ３）３１３　−ＣＯＤＣＩＩ、
　　　　ＩＩ　　　Ｈ−ＣＩ、　　　　−Ｃ（Ｃ１１３
）、　　−Ｃ（ＣＨ３）。

１４　　ＨＨＩＩ　　　　　−ＣＭ、　　　　−８ｉ（
Ｃ１ｌ、）、　　−５１（ＣＨ３）。

１５ＩＩＨＨ−Ｃ１３−ＣＦココ−Ｆ３１６１１　　ｌ
ｌ−Ｃ１１２ＣＩｌ−Ｃ１１２−０１，−Ｃ（ＣＩ、）
３−Ｃ（ＣＭ、）。

１８　　ＨＨＲ−ＣＨ２Ｃｌ−Ｃ１１２−Ｃ（０１３）
３−Ｃ（Ｃ１＋３１゜２０　　　　Ｈ−ＣＤ３　−Ｃ１
１３−ＣＨ，−Ｃ（Ｃ１１３）３　　−Ｃ（Ｃ１１，）
。

本発明の前記ジヒドロ−２Ｈ−１，２−オキサジン−３
（４Ｈ）−オンは、前記反応式において２．３−ジブロ
ムアルカノイルハライドを２．４−ジハロアルカノイル
クロライドに置き換え、その後に前記実施例２の方法を
行う工程で同様に得ることができる。この工程は次記す
る通りで、同様に表２はこの工程の出発物質とそれから
得られる製品を示している。次記の反応式でＲが水素の
場合、得られるジヒドロ−４−（４−ヒドロキシベンジ
リデン）−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オ
ンは、ベースおよび前述の通りのＲとＸからなる式ＲＸ
のハライドによる処理でジヒドロ−４−（４−オキシベ
ンジリデン）　−２８−１，２−オキサジン−３（４Ｈ
）−オンに変換される。このステップに好適なベースは
水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化合物であ
る。

更にこのステップは４−（４−ヒドロキシベンジリデン
）−３−イソキサゾリジノンとイソキサゾリノン系列の
化合物をそれらの対応するオキシ銹導体に変換するのに
も有用である。

／ 本発明の前記テトラヒドロ−３−イソキサゼビノンは、
前記反応式においてアルカノイルクロライド反応体を２
．５−ジハロアルカノイルクロライドにすることで同様
に得ることができる。この方式は、次記の反応式および
表３に示す通りであり、そこには出発物質とそれから得
られる製品が示されている。

、ｔ　　　　　、８．４ 以下の各実施例は典型的な単位投与形式の調剤例を示し
、これは他の活性せいぶにや他の佐薬および他のビヒク
ルをそれに置き換えて経口および非経口投与に好適な種
々の調剤を提供できるものである。

実施例１２ニドライ　　カプセル ドライ充填カプセルを以下の成分を混合することで調製
した。

ラクトース　　　　　　　　　　　　　２２５ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　１０４−　（３，５−ジ
−第三ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メ
チル−イソキサゾリジンのＥ−異性体はＮｏ、６．０の
粉末にした。ラクトースとステアリン酸マグネシウムは
Ｎｏ、６０のポルティング布を通して前記粉末上に落し
、混合粉末を１０分間掻き混ぜて適当なゼラチンカプセ
ルに充填した。

実施例１３：圧縮錠剤（タブレット） 飲み込みやすい圧縮錠剤を以下の成分を混合して調製し
た。

ラクトース（Ｎｏ、８０粉）　　　　１００コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　５０ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　５前記ジヒドロ−４−（３，５−ジ
−第三ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メ
チル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オンと
ラクトースをスターチのペーストで顆粒にした。

顆粒組成物をモイストを抑制しながらＮｏ、１４スクリ
ーンに通し、オーブンにより４５℃にて乾燥した。乾燥
が終ったのち、乾燥済組成物をＮ０９１４スクリーンに
数回通し、Ｎｏ、９０ポルテイング布を通したコーンス
ターチを加えた。この成分の組合せにＮｏ、６０ポルテ
イング布を通したステアリン酸マグネシウムをブレンド
した。得られた混合物を均等にブレンドし、１単位３５
５ｍｇのタブレットにプレスした。

実ｈ＆例１４：経ロ液 経口投与に適した液体調剤を以下の成分で行った。

ヒドロキシベンジリデン）−２−メチル−３−インキサ
ぞピノン　　　　　　１５０　ｇシヨ糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　２００ｇグルコース　　　　　　
　　　　　　　１００ｇクエン酸　　　　　　　　　　
　　　　１３ｇナトリウム安息香酸塩　　　　　　　１
．０ｇ濃縮オレンジオイル　　　　　　　　０．２ｍｌ
清浄水　　　　　　　（通量：約１００１００Ｏシヨ糖
とグルコースを４００ｍ１の水に加熱しながら混ぜ、こ
の溶液を冷却して、クエン酸、ナトリウム安息香酸塩、
および濃縮オレンジオイルを加えた。この溶液を水を追
加して約９００ｍ１にし、テトラヒドロ−４−（３，５
−第三ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メ
チル−３−イソキサゼビノンを加えた。その後、この溶
液を攪拌して全体を１０１００Ｏにし、経口投与に適し
た液を得た。

実施例１５：関節′補Ｂ作用試験： この抗炎症性の研究はｒジャーナル　オン　ファーマコ
ロジー　アンド　エクスベリメンタルセラビューティク
ス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒａｍａｃｏｌｏｇ
ｙａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ；　Ｗｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ；Ｖｏｌ、１８５
．　Ｎｏ、　１；　　第１２７−１３８頁（１９７３）
　Ｊに述べられている方法の変形である。

雌のレービス・ラット（チャールス・リバー研究所）の
左右の後肢に各１６０〜１８０グラムの負荷をかけ、こ
れを注射前にマーキュリ−転位によって測定しておいた
（ゼロ日月） 関節炎補助作用をこのラット群に自動コーンウオール注
射器を用いてマイコバクテリアブチリカム（軽質鉱油０
．１ｍＩ中に０．７５ｍｇ、フィッシャー）を注射する
ことにより導入した。その後１１〜１５日でちゆしゃし
たラットの０．２５〜０．７５ｍ１の後肢浮腫をもつも
のを選び、浮腫サイズに従って均等に各１０匹づつの抑
制グループと実験グループに分けた。ビヒクル抑制と薬
物治療をこれらグループにランダムに適用した。

この試験は、０．２５％メチルセルローズビヒクルにて
各試験化合物についてキログラム７日の種々の投与レベ
ルで行った。各ラットに１日１回、４日間投与を行い、
５日目に後期浮腫の大きさを再びマーキュリ−転位を用
いて測定した。後期浮腫は各ラットについて５日目に測
定した大きさからゼロ日月の大きさを差引いて求めた。

グループ平均を計算し、薬物効果を下記の計算式により
後期浮腫のパーセント抑制率として求めた。

抑制浮腫 この研究の結果は下記の表４に示されている。

テスト化合物は対応する製造工程の実施例、即ち実施例
１の４−（３，５−ジ−第三ブチル−ヒドロキシベンジ
リデン）−２−メチル−３−イソキサゾリジノンのＥ−
およびＺ−異性体、および実施例２のジヒドロ−４−（
３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン
−２−メチル−２８−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）
−オンで特定されている。既知抗炎症剤ナプロキセン（
商品名：　ＮＡＰＲＯＸＥＮ）も比較のためにテストし
である。

表　　４ 関節炎補助作用 化ム　　　　　　　　　　　　ＥＤＳ。（ｍ７ｋｇ）実
施例１（Ｅ−異性体）２０ 実施例１　（Ｚ−異性体）３６ 実施例２７ ＮＡＰＲＯＫＥＮ　　　　　　　　　　　　　　２８潰
瘍発現性：雌のレービス・ラットに実施例１（Ｅおよび
Ｚ異性体）および実施例２の化合物を１日１回づつ４日
間に亙って１０００　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙまで経口投与
しても何等の胃および内蔵障害は認められなかった。実
施例１および２の化合物に対するＬＤ５゜は１０００　
ｍｇ／ｋｇ以上である。

実施例１６：関節：補助イ　試験；　疫　調性雌のレー
ビス・ラットの尾にマイコバクテリアブチリカム（実施
例１５のものと同じもの）をゼロ日日に皮下注射した。

この注射の前に、左右の後肢の大きさをマーキュリ−転
位で測定しておいた。全てのラットに５日目から９日目
までビヒクルまたはテスト化合物を経口投与した。両舷
の後期浮腫の大ぎさは１５５日目測定した。％抑制率は
１５５日目平均浮腫に基づき抑制グループの平均値と比
較して計算して求めた。

表　　５ 関節炎補助作用データ：免疫変調性 化合物　　　　　　投与量　　　　　％抑制率実施例＋
　　　　　５０　ｎｇ／ｋｇ　　　　　　４３施例２　
　　　５０ｎ／ｋ　　　　　　　３９実施例１７：アセ
チルコリン苦悩試験 「ネイチｗ　−（Ｎａｔｕｒｅ（Ｎｅｗ　Ｂｉｏｌ、）
　、ＶＯｌ、２０４：１３１６頁、ＣＯ目ｉｅｒ　ｅｔ
　ａｔ、　１９６４）　Ｊおよびｒケモサー（Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒ、Ｖｏｌ、３２；　２９５頁、Ｂｒ、Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、１９６８）」に記述されている方法
の変形に従って、鎮痛性をマウスのアセチルコリン苦悩
テストを介して評価した。各テストグループはＣＤ−１
マウス（チャールス・リバー研究所）の１８〜２８グラ
ムのものである。オリーブ油に溶かした０、２５％のメ
チルセルローズ溶液の混合物中に支持された化合物をガ
ーベージによって経口投与し、４５分後にマウスに腹膜
内注射によってアセチルコリン（０，２５％メチルセル
ローズ中に０．５５Ｂ／ａ＋１　）を投与した。アセチ
ルコリンの注射の直後から１０分間のマウスの各グルー
プのもがき回数を計数して、％抑制率を次式によって計
算した。

抑制グループ合計回数 各テスト化合物につきＥＤＳｏの計算のために４つの投
与レベル用いた。

表　　６ アセチルコリン苦悩試験 化ム　　　　　　　　　　　　ＥＤ、。（Ｉｌｋ実施例
１（Ｅ−異性体）　　　　　　　　１８実施例２　　　
　　　　　　　　　　　２．８実施例１８：１五ユ１１ 解熱性の評価は、「トキソコロジー　アンドアプライド
　ファーマコロジ−（Ｔｏｘｆｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄＡ
ｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙＨ２２：６
７２；　Ｌｏｕｘ他、１９７２　）に述べられた試験方
法の変形、即ち、イースト誘導熱をラットに適用して行
った。１８０〜２２５グラムの雄のスブラギュードーリ
ーラットを１０匹づつテストグループに分けた。化合物
を投与する１８時間前にラットの体重と体温を記録した
。

処方に合うように餌は水を除去しておいた。

各ラットには、蒸留水にフライシュマン・イーストを１
５％（１５０ｍｇ／ｌ、０ｍｌ　）懸濁させたものを５
．０ｍｌ腹膜内中央部に注射した。１８時間後に、イー
ストを注射したものの体重と体温を測定記録し、体温が
１℃以上上昇していたものを試験に選択した。

テスト化合物は０．２５％のメチルセルローズ（０，２
５％ＭＣ）又はオリーブ油に支持させたもので、これを
イーストの注射の１９時間後にガーベージによって経口
投与した。この投与の１時間抜に体温を計測記録した。

また各抗解熱験体には比較薬剤であるアスピリン（：＋
ｏｏｍｇ／ｋｇ）を投与した。化合物治療グループと、
陽性制御グループ（アスピリン）および陰性制御グルー
プ（ビヒクル）の各平均体温を１８時間および２０時間
について計算した。このデータは、ベア・サンプルの学
生テストを用いて統計的に分析した。

表　　７ ０／２５ｋＭＣ＋０．１０ アスピリン（３００ｍｇ／ｋｇ）　　　　　　−２、０
５実施例１　（３００ｍｇ／ｋｇ）”　　　　　　−１
、３３・９２ｉｉ！ｉ例２　（３００ｆｆ１ｇ／ｋｇ）
’　　　　　　−１，３３注）＊ｌ：全ての体温低下は
ベア・サンプルの学生テストを用いてｐ＜ｏ、０５で 意味をもった。

＊２ニオリーブ油で投与 ＊　３　：　０．２５零メチルセルローズで投与実施例
１９：関節′補助牛用：確定 慢性抗炎症および抗関節炎活性は、「トルメチン；新し
い非ステロイド系の抗炎症剤（Ｔｏ１日ｅｔｉｎ；Ａ　
Ｎｅｗ　Ｎｏｎ−５ｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｎｔｉ−ｉｎ
ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔ；Ｓ、Ｗｏｎｇ：　
Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ、　Ｎ、Ｊ、、１−２
７頁、　１９７６）　Ｊに述べられている方法を用いて
評価した。治療後１９日目で全てのラットを浮腫サイズ
に従って均等に分けた。治療薬またはビヒクルの投与は
、全てのラットに１日１回、１９〜２２日目の間日月っ
て経口投与によって行われた。最終浮腫の大きさは治療
終了後の２３日目に特定した。

表　　８ 化合物　　　　　　　　　　　ＥＤＳ。（ｍ　ｋ）実施
例１　　　　　　　　　　　　　４４実施例２８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒは、水素、アルキル、アルカノイル、アロイル、アル
   コキシアルキル、アルコキシカルボニル、低級アルキル
   アミノカルボニル、およびジ−低級アルキルアミノカル
   ボニルからなるグループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、水素、低級アルキル、低級
   アルケニルおよび低級シクロアルキルからなるグループ
   から選ばれた同種もしくは異種の基、Ｘ＾１、Ｘ＾２は
   、第三アルキル、トリメチルシリルおよびトリフルオロ
   メチルからなるグループから選ばれた同種もしくは異種
   の基、 ｎは、１〜３の値をもつ整数、 で示されるものとその非毒性の薬学的に許容される塩と
   の化合物。 ２、前記Ｒが、水素、低級アルカノイル、単環状アロイ
   ルおよび低級アルコキシアルキルからなるグループから
   選ばれたものである請求項１に記載の化合物。 ３、前記Ｒが、水素、アセチル、ベンゾイルおよびメト
   オキシ低級アルキルからなるグループから選ばれたもの
   である請求項２に記載の化合物。 ４、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、水素、低級アルキル、低級
   アルケニルおよび低級シクロアルキルからなるグループ
   から選ばれた同種もしくは異種の基、Ｘ＾１、Ｘ＾２は
   、第三低級アルキルおよびトリメチルシリルからなるグ
   ループから選ばれた同種もしくは異種の基、で示される
   ものとその非毒性の薬学的に許容される塩との請求項１
   に記載の化合物。 ５、前記Ｒ＾９が水素であり、前記Ｘ＾１とＸ＾２が第
   三ブチルである請求項４に記載の化合物。 ６、前記Ｒ＾９が水素であり、前記Ｒ＾２が炭素原子数
   １〜４の低級アルキルであり、前記前記Ｘ＾１とＸ＾２
   が第三ブチルである請求項４に記載の化合物。 ７、前記Ｒ＾９が水素であり、前記Ｒ＾１が水素であり
   、前記Ｒ＾２が炭素原子数１〜４の低級アルキルであり
   、前記前記Ｘ＾１とＸ＾２が第三ブチルである請求項４
   に記載の化合物。 ８、４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベ
   ンジリデン）−２−メチル−３−イソキサゾリジノン。 ９、４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベ
   ンジリデン）−２−メチル−３−イソキサゾリジノンの
   Ｅ−異性体。 １０、４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
   ベンジリデン）−２−エチル−３−イソキサゾリジノン
   。 １１、４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
   ベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−３−イソキサゾリ
   ジノン。 １２、４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
   ベンジリデン）−２，５−ジメチル−３−イソキサゾリ
   ジノン。 １３、４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
   ベンジリデン）−２−イソプロピル−３−イソキサゾリ
   ジノン。 １４、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾２〜Ｒ＾６は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
   ルおよび低級シクロアルキルからなるグループから選ば
   れた同種もしくは異種の基、 Ｘ＾１、Ｘ＾２は、第三低級アルキルおよびトリメチル
   シリルからなるグループから選ばれた同種もしくは異種
   の基、 で示されるものとその非毒性の薬学的に許容される塩と
   の請求項１に記載の化合物。 １５、前記Ｒ＾９が水素であり、前記Ｘ＾１とＸ＾２が
   第三ブチルである請求項１４に記載の化合物。 １６、前記Ｒ＾９が水素であり、前記Ｒ＾２が炭素原子
   数１〜４の低級アルキルであり、前記前記Ｘ＾１とＸ＾
   ２が第三ブチルである請求項１４に記載の化合物。 １７、前記Ｒ＾９が水素であり、前記Ｒ＾２が炭素原子
   数１〜４の低級アルキルであり、前記Ｒ＾３と前記Ｒ＾
   ４が水素であり、前記前記Ｘ＾１とＸ＾２が第三ブチル
   である請求項１４に記載の化合物。 １８、ジヒドロ−４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−
   ヒドロキシベンジリデン）−２−メチル−２Ｈ−１，２
   −オキサジン−３（４Ｈ）−オン。 １９、ジヒドロ−４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−
   ヒドロキシベンジリデン）−２−イソプロピル−２Ｈ−
   １，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン。 ２０、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾２〜Ｒ＾６は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
   ルおよび低級シクロアルキルからなるグループから選ば
   れた同種もしくは異種の基、 Ｘ＾１、Ｘ＾２は、第三アルキルおよびトリメチルシリ
   ルからなるグループから選ばれた同種もしくは異種の基
   、 で示されるものとその非毒性の薬学的に許容される塩と
   の請求項１に記載の化合物。 ２１、前記Ｒ＾９が水素であり、前記Ｘ＾１とＸ＾２が
   第三ブチルである請求項２０に記載の化合物。 ２２、前記Ｒ＾９が水素であり、前記Ｒ＾２が炭素原子
   数１〜４の低級アルキルであり、前記前記Ｘ＾１とＸ＾
   ２が第三ブチルである請求項２０に記載の化合物。 ２３、テトラヒドロ−４−（３，５−ジ−第三ブチル−
   ４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチル−３−イソ
   キサゼピノン。 ２４、活性成分として下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒは、水素、アルキル、アルカノイル、アロイル、アル
   コキシアルキル、アルコキシカルボニル、低級アルキル
   アミノカルボニルおよびジ−低級アルキルアミノカルボ
   ニルからなるグループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、水素、低級アルキル、低級
   アルケニルおよび低級シクロアルキルからなるグループ
   から選ばれた同種または異種の基、Ｘ＾１、Ｘ＾２は、
   第三アルキル、トリメチルシリルおよびトリフルオロメ
   チルからなるグループから選ばれた同種または異種の基
   、 ｎは、１〜３の値をもつ整数、 で示されるもの又はその非毒性の薬学的に許容される塩
   との化合物と薬剤利用可能な坦体とを含む薬剤組成物。 ２５、前記活性成分が、水素、アセチル、ベンゾイルお
   よびメトキシ低級アルキルからなるグループから前記Ｒ
   を選んでなる化合物である請求項２４に記載の薬剤組成
   物。 ２６、前記活性成分が下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、水素、低級アルキル、低級
   アルケニルおよび低級シクロアルキルからなるグループ
   から選ばれた同種または異種の基、Ｘ＾１、Ｘ＾２は、
   第三低級アルキルおよびトリメチルシリルからなるグル
   ープから選ばれた同種または異種の基、 で示されるもの又はその非毒性の薬学的に許容される塩
   との化合物と薬剤利用可能な坦体とからなる請求項２４
   に記載の薬剤組成物。 ２７、前記活性成分が、４−（３，５−ジ−第三ブチル
   −４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチル−３−イ
   ソキサゾリジノンである請求項２６に記載の薬剤組成物
   。 ２８、前記活性成分が、４−（３，５−ジ−第三ブチル
   −４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチル−３−イ
   ソキサゾリジノンのＥ−異性体である請求項２１に記載
   の薬剤組成物。 ２９、前記活性成分が下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾２〜Ｒ＾６は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
   ルおよび低級シクロアルキルからなるグループから選ば
   れた同種もしくは異種の基、 Ｘ＾１、Ｘ＾２は、第三低級アルキルおよびトリメチル
   シリルからなるグループから選ばれた同種もしくは異種
   の基、 で示される化合物又はその非毒性の薬学的に許容される
   塩である請求項２４に記載の薬剤組成物。 ３０、前記活性成分が、ジヒドロ−４−（３，５−ジ−
   第三ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−メ
   チル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オンで
   ある請求項２４に記載の薬剤組成物。 ３１、前記活性成分が下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾２〜Ｒ＾６は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
   ルおよび低級シクロアルキルからなるグループから選ば
   れた同種もしくは異種の基、 Ｘ＾１、Ｘ＾２は、第三アルキルおよびトリメチルシリ
   ルからなるグループから選ばれた同種もしくは異種の基
   、 で示される化合物又はその非毒性の薬学的に許容される
   酸附加塩である請求項２４に記載の薬剤組成物。 ３２、哺乳動物の炎症の治療用の薬剤であって、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒは、水素、アルキル、アルカノイル、アロイル、アル
   コキシアルキル、アルコキシカルボニル、低級アルキル
   アミノカルボニルおよびジ−低級アルキルアミノカルボ
   ニルからなるグループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、水素、低級アルキル、低級
   アルケニルおよび低級シクロアルキルからなるグループ
   から選ばれた同種または異種の基、Ｘ＾１、Ｘ＾２は、
   第三アルキル、トリメチルシリルおよびトリフルオロメ
   チルからなるグループから選ばれた同種または異種の基
   、 ｎは、１〜３の値をもつ整数、 で示される化合物またはその非毒性の薬学的に許容され
   る塩を活性物質として含む薬剤。３３、前記活性物質が
   経口薬の形態を有する請求項３２に記載の薬剤。 ３４、前記活性物質が、水素、アセチル、ベンゾイルお
   よびメトキシ低級アルキルからなるグループから前記Ｒ
   を選んでなる化合物である請求項３２に記載の薬剤。 ３５、前記活性物質が下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、水素、低級アルキル、低級
   アルケニルおよび低級シクロアルキルからなるグループ
   から選ばれた同種または異種の基、Ｘ＾１、Ｘ＾２は、
   第三低級アルキルおよびトリメチルシリルからなるグル
   ープから選ばれた同種または異種の基、 で示される化合物またはその非毒性の薬学的に許容され
   る塩からなる請求項３２に記載の薬剤。 ３６、前記活性物質が、４−（３，５−ジ−第三ブチル
   −４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチル−３−イ
   ソキサゾリジノンである請求項３５に記載の薬剤。 ３７、前記活性物質が、４−（３，５−ジ−第三ブチル
   −４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチル−３−イ
   ソキサゾリジノンのＥ−異性体である請求項３５に記載
   の薬剤。 ３８、前記活性物質が下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾２〜Ｒ＾６は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
   ルおよび低級シクロアルキルからなるグループから選ば
   れた同種もしくは異種の基、 Ｘ＾１、Ｘ＾２は、第三低級アルキルおよびトリメチル
   シリルからなるグループから選ばれた同種もしくは異種
   の基、 で示される化合物またはその非毒性の薬学的に許容され
   る塩である請求項３２に記載の薬剤組成物。 ３９、前記活性物質が、ジヒドロ−４−（３，５−ジ−
   第三ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチ
   ル−２Ｈ−１，２−オキサジンである請求項３８に記載
   の薬剤。 ４０、前記活性物質が下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾２〜Ｒ＾６は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
   ルおよび低級シクロアルキルからなるグループから選ば
   れた同種もしくは異種の基、 Ｘ＾１、Ｘ＾２は、第三アルキルおよびトリメチルシリ
   ルからなるグループから選ばれた同種もしくは異種の基
   、 で示される化合物またはその非毒性の薬学的に許容され
   る塩である請求項３２に記載の薬剤組成物。 ４１、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒは、水素、アルキル、アルカノイル、アロイル、アル
   コキシアルキル、アルコキシカルボニル、低級アルキル
   アミノカルボニルおよびジ−低級アルキルアミノカルボ
   ニルからなるグループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、水素、低級アルキル、低級
   アルケニルおよび低級シクロアルキルからなるグループ
   から選ばれた同種または異種の基、Ｘ＾１、Ｘ＾２は、
   第三アルキル、トリメチルシリルおよびトリフルオロメ
   チルからなるグループから選ばれた同種または異種の基
   、 ｎは、１〜３の値をもつ整数、 で示されるものとその非毒性の薬学的に許容される塩か
   らなる化合物。 ４２、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、水素、低級アルキル、低級
   アルケニルおよび低級シクロアルキルからなるグループ
   から選ばれた同種または異種の基、Ｘ＾１、Ｘ＾２は、
   第三低級アルキルおよびトリメチルシリルからなるグル
   ープから選ばれた同種または異種の基、 で示されるものとその非毒性の薬学的に許容される塩か
   らなる請求項４１に記載の化合物。 ４３、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾２〜Ｒ＾６は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
   ルおよび低級シクロアルキルからなるグループから選ば
   れた同種もしくは異種の基、 Ｘ＾１、Ｘ＾２は、第三低級アルキルおよびトリメチル
   シリルからなるグループから選ばれた同種もしくは異種
   の基、 で示されるものとその非毒性の薬学的に許容される塩か
   らなる請求項４１に記載の化合物。 ４４、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾９は、水素、アルカノイルおよびアロイルからなる
   グループから選ばれたひとつの基、 Ｒ＾２〜Ｒ＾６は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
   ルおよび低級シクロアルキルからなるグループから選ば
   れた同種もしくは異種の基、 Ｘ＾１、Ｘ＾２は、第三アルキルおよびトリメチルシリ
   ルからなるグループから選ばれた同種もしくは異種の基
   、 で示されるものとその非毒性の薬学的に許容される塩か
   らなる請求項４１に記載の化合物。