Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych lizergolu, a zwlaszcza 1-metylo-10- -metoksy-lumilizergolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik organicznego kwasu karboksylowego z grupy alifatycznych, cykloalifatycznych, aromatycznych i heterocyklicznych kwasów karboksylowych zawiera¬ jacych do 10 atomów wegla jak i ewentualnie podstawionych atomami chlorowca.Zwiazki o wzorze 1, wykazuja interesujace wlasciwosci farmakologiczne, takie jak wybitna aktywnosc adrenolityczna i antyserotoninowa.Wedlug sposobów znanych ze stanu techniki, wyzej wymienione pochodne wytwarzano z dostepnego, handlowego jednowodzianu kwasu lizerginowego wedlug schematu reakcji 1 przedstawionego na rysunku.Zgodnie z tym schematem kwas lizerginowy o wzorze 2 przeksztalcony jest w etapie (i) w odpowiedni ester metylowy eteru 10-metylowego o wzorze 3, przez naswietlanie swiatlem ultrafioletowym roztworu zwiazku o wzorze 2, w zawierajacym kwas siarkowy metanolu. Nastepnie przez redukcje estru o wzorze 3 za pomoca Li Al H4 w terahydrofuranie otrzymywany jest 10-metoksy-lumilizergol o wzorze 4. Otrzymany alkohol o wzo¬ rze 4 estryfikowany jest za pomoca pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze R—COX, w którym X ozna¬ cza Cl, tj. takiej jak chlorek acylu, lub w którym X oznacza ugrupowanie O—OC—R, tj. odpowiedniego bezwodnika, w obecnosci trzeciorzedowej zasady, np. w pirydynie i trójetyloaminie. Otrzymany ester o wzorze 5 alkilowany jest w pozycji 1, za pomoca jodku metylu w cieklym amoniaku w obecnosci NaNH2 lub KNH2 do uzyskania zadanego zwiazku o wzorze 1, przy czym zmetylowanie w pozycji 1 mozna przeprowadzic nawet i przed etapem esteryfikacji (iii), Wyzej opisane reakcje sa przedmiotem opisów patentowych francuskiego nr 2084678 i St. Zjedn. Ameryki Pln. nr 3228943.Zgodnie z modyfikacja etapu (iii) wymieniony francuski opis patentowy zastrzega odmienny proces estryfikacji przedstawiony na rysunku schematu 2. Taka modyfikacja jest potrzebna wówczas, jesli symbol R oznacza pierscien furanu lub pirolinowy, poniewaz wiadomo jest, ze nie sa one stabilne w obecnosci standardo¬ wych czynników chlorujacych, takich jak chlorek tionylu i tlenochlorek fosforu, poniewaz w takim przypadku nie jest mozliwe przeksztalcenie kwasu o wzorze RCOOH w odpowiedni chlorek kwasowy o wzorze RCOX, w którym X=CI i dlatego alkohole o wzorze 6 przeksztalca sie w chlorki alkili o wzorze 7 przez traktowanie ich LZG 7-4 Zam. 2292/78 A 4 2.000 szf.2 115 244 chlorkiem tosylu w pirydynie i w obecnosci chlorowodorku pirydyny w etapie V.Zwiazki o wzorze 7 poddaje sie reakcji z solami metalu o wzorze RCOO" M *, tj. z solami odpowiednich kwasów karboksyIowyeh do uzyskania zwiazku o wzorze 8 w etapie Vi.Obecnie stwierdzono/ ze mozna wytworzyc zwiazki o wzorze 1 o wiele wydajniejszym i prostszym sposobem odpowiednim dla uzyskiwania pochodnych o szerszym znaczeniu symbolu R, jesli proces wytwarzania prowadzi sie w trzech etapach, przy czym w etapie pierwszym lizergol o wzorze 9 przeksztalca sie w 10-ce-meto- ksy-lumilizergol o wzorze 10 droga reakcji fotochemicznej przez naswietlanie swiatlem ultrafioletowym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 10, w etapie drugim, poddaje sie metylowaniu przy atomie azotu pierscienia indolu, za pomoca czynnika metylujacego i otrzymana pochodna 1-metylowa alkoholu o wzorze 11, w etapie trzecim poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze R-COOH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, uzytym w molowym nadmiarze w stosunku do alkoholu, do uzyskania pochodnej o wzorze 1; przebieg reakcji wedlug wynalazku ilustruje podany na rysunku schemat 3.Lizergol uzyty jako zwiazek wyjsciowy jest produktem naturalnym, otrzymywanym latwo przez ekstrakcje nasion z gatunku Ipomoea.Stosowanie takiego surowego produktu jest o wiele korzystniejsze niz kwasu lizerginowego, poniewaz lizergol nie ulega izomeryzacji w pozycji CB, a zawiera juz grupe funkcyjna zdolna de esteryfikacji.Zgodnie z korzystnym wykonaniem sposobu wedlug wynalazku lizergol o wzorze 9 rozpuszcza sie w metanolu zawierajacym stezony kwas siarkowy, w proporcji 5—20% obj»/obj. i poddaje dzialaniu promieni ultrafioletu emitowanych przez lampe rteciowa. Reakcje prowadzi sie w atmosferze obojetnego gazu w tempera¬ turze 10-50°C.Otrzymany 10-alfa-metoksy-lumilizergol o wzorze 10, wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej z dobra wydajnoscia za pomoca standardowych metod.W etapie drugim sposobu wedlug wynalazku, przeprowadza sie metylowanie azotu pierscienia indolu traktujac roztwór zwiazku o wzorze 10 w dwumetylosulfotlenku jodkiem metylu w obecnosci subtelnie rozdrob¬ nionego wodorotlenku metalu alkalicznego w temperaturze 10-40°C. Pod koniec reakcji, mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i 1-metylo-10-alfa-metoksy-lizergol o wzorze 11 ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chloroform. Nastepnie, w etapie trzecim, alkohol o wzorze 11 rozpuszcza sie w tetrahy- drofuranie i otrzymany roztwór uzupelnia kwasem karboksylowym, w ilosci 2-4 moli na mol alkoholu o wzorze 11, razem z dodatkiem niewielkiej ilosci dwucykloheksylokarbodwuimidu, jako czynnika kondensuja- cego.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 20—40°C i pod koniec esteryfikacji oddziela dwucyklo- heksylomocznik przez odsaczenie, nadmiar nieprzereagowanego kwasu o wzorze R—COOH odzyskuje sie, i produkt o wzorze 1 otrzymuje przez odparowanie rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem. Metoda esteryfi¬ kacji w sposobie wedlug wynalazku zezwala na bezposrednie uzycie kwasu karboksylowego bez uprzedniego przeksztalcania go w jego funkcjonalna pochodna, taka jak odpowiedni chlorek, bezwodnik lub sól metalu, co eliminuje problemy i niedogodnosci znane ze stanu techniki. Wynalazek ilustruja, nieograniczajac jego zakresu, nastepujace przyklady. Przyklad I. Wytwarzanie 5'-bromo-nikotynianu 1-metylo-10-alfa-metoksy-lumilizergolu-(8); zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2. a) Otrzymywanie 10-alfa-metoksy-lumilizergolu o wzorze 10 50,35 g lizergplu rozpuszcza sie w 1500 ml mieszaniny CH3OH/H2S04 jak 40:7,5 czesci obj./obj. przy ewentualnym ogrzewaniu mieszaniny do temperatury 35-40°C. Roztwór wprowadza sie do reaktora odpowied¬ niego dla przeprowadzania fotochemicznych reakcji i rozpoczyna naswietlanie swiatlem ultrafioletowym (z lam¬ pa Phillips'a HPLR-N250W) w atmosferze obojetnego gazu. Przebieg reakcji kontroluje sie chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym GF254 stosujac mieszanine CH3OH(CHCI3)NH4OH (w proporcji jak 20:80:0,2) jako eluant i swiatlo ultrafioletu o X=254 nm oraz odczynnik Van Urk'a jako wywolywacz (Stahl nr 73). Po zakonczeniu reakcji zawartosc reaktora wlewa sie do 6 litrów wody, mieszanine alkalizuje 650 ml NH4OH i ekstrahuje wyczerpujaco chloroformem. Polaczone, organiczne ekstrakty myje sie woda, suszy nad H2S04, przesacza i zateza pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 30-35 G.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z aceton itrylu otrzymujac 45 g (80% wydajnosci teoretycznej) 10-alfa- -metoksy-lumilizergolu o temperaturze topnienia 183-185°C. b) Otrzymywanie 1-metylo-10-alfa-metoksy-lumilizergolu o wzorze 11 30,5 g suchego subtelnie rozdrobnionego KOH i 250 ml dwumetylosulfotlenku zaladowuje sie do reaktora wyposazonego w mechaniczne mieszadlo, termometr i urzadzenie chlodzace. Mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut, po czym dodaje 39 g lO-alfa^etoksy-lumilizergolu o wzorze 10; mieszanie prowadzi sie wciagu115 244 3 45 minut w temperaturze 15-20°C, a nastepnie wkrapla 9,8 ml CH3J przy utrzymywaniu temperatury 25-35°C. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine miesza sie okolo 45 minut kontrolujac reakcje za pomoca chromatografii cienkowarstwowej w warunkach jak opisano wyzej w czesci a).Zawartosc reaktora wlewa sie do lodowej wody, osad odsacza i przesacz wyczerpujaco ekstrahuje chloroformem. Polaczone roztwory organiczne myje sie woda, suszy Na2S04, przesacza i odparowuje pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 30°C. Surowe pozostalosci laczy sie z osadem odsaczonym zwody i krystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie 28-30 g (wydajnosc okolo 70%) 1-metylo-10-alfa-metoksy-lumilizergolu o temperaturze topnienia 213-216°C. c) Otrzymanie (5'-bromo)-nikotynianu 1-metylo-1falfa-metoksy-lumilizergolu-(8) W reaktorze wyposazonym w termometr, mieszadlo i urzadzenie chlodzace wytwarza sie roztwór 79,4 g kwasu 5-bromonikotynowego, 27,05 g 1-metylo-10-alfa-metoksy-lumilizergolu o wzorze 11 w 900 ml tetrahydro¬ furanu, po czym przy utrzymywaniu temperatury 30°C dodaje sie 20,62 g dwucykloheksylokarbodwuimidu.Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej w warunkach wyzej opisanych.Nastepnie mieszanine ochladza sie do temperatury 0°C, wytracony dwucykloheksylomocznik oddziela sie przez odsaczenie, a przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 35°C. Osad rozpuszcza sie w 800 ml CH2CI2 i mieszajac zadaje nasyconym roztworem NaHC03 dla odzyskania nieprzereagowanego kwasu 5-bromonikotynowego, Po rozdzieleniu faz, faze organiczna myje sie woda, suszy Na2S04, przesacza i zateza do suchosci pod obnizonym cisnieniem, w temperaturze 30°C. Osad krystalizuje sie z eteru. Otrzymuje sie 40 g (wydajnosc okolo 90%) bromonikotynowego estru 1 -metylo-10-alfa-metoksy-lumilizergolu o temperaturze top¬ nienia 135-136°C. Alkaliczny roztwór zakwasza sie do pH 3 za pomoca HCl i nieprzereagowany kwas nikotynowy odzyskuje przez odsaczenie (wydajnosc odzyskiwana okolo 75%). - Przyklad II. Wytwarzanie nikotynianu 1-metylo-10-alfa-metoksy-lumilizergolu; zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 13. 1-metylo-tfralfa-metoksy-lumilizergol stosowany jako zwiazek wyjsciowy wytwarza sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, przy czym etapy (a) i (b) oraz estryfikacje prowadzi sie w warunkach podobnych do uprzednio podanych, w etapie (c) stosuje sie 48,3 g kwasu nikotynowego, 27,04 g zwiazku o wzorze 11, 750 ml tetrahydrofuranu i 20,62 g dwucykloheksylokarbodwuimidu. W wyniku reakcji otrzymuje sie 32 g (wydaj¬ nosc 88%) czystego estru o temperaturze topnienia 124—126°C. Nieprzereagowany kwas nikotynowy odzyskuje sie w okolo 75%.Przyklad III. Wytwarzanie 2'-furanokarboksylanu 1 -metylo-10-alfa-metoksy-lumilizergolu-(8); zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 14.Zadany ester wytwarza sie zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie I. Dokladniej, proces estryfikaej i prowadzi sie stosujac 13,5g zwiazku o wzorze 11, 10,3g dwucyklokarbodwuimidu, 250 ml tetrahydrofuranu i 20,34 g kwasu furano-2-karboksylowego. Otrzymuje sie 16 g (wydajnosc 90%) estru o temperaturze topnienia 142—144°C: Wydajnosc odzyskanego, nieprzereagowanego kwasu furano-2-karboksylowego wynosi okolo 40%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych lizergolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik organiczne¬ go kwasu karboksylowego z grupy obejmujacej alifatyczne, cykloalifatyczne, aromatyczne i heterocykliczne kwasy karboksylowe zawierajace do 10 atomów wegla, jak i ewentualnie podstawione atomami chlorowca, zna¬ mienny tym^ze proces wytwarzania prowadzi sie w trzech etapach, przy czym w etapie pierwszym lizergol o wzorze 9 przeksztalca sie droga reakcji fotochemicznej w 10-alfa-metoksy-lumilizergol o wzorze 10 przez naswietlanie swiatlem ultrafioletowym i otrzymany zwiazek o wzorze 10, w etapie drugim metyluje sie przy atomie azotu pierscienia indolowego za pomoca czynnika metylujacego do otrzymania 1-metylopochodneJ alkoholu o wzorze 11, która w etapie trzecim poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze R-COOH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, uzytym w molowym nadmiarze w stosunku do alkoholu, do uzyskania estru o wzorze 1. * 2. Sposób wedlug zastrz. 1/z n a m i e n n y tym, ze fotochemicznej reakcji poddaje sie roztwór lizergolu w mieszaninie metanolu z kwasem siarkowym, zawierajacej 5-20% obj./obj., w atmosferze obojetnego gazu, przez naswietlanie swiatlem ultrafioletowym, w temperaturze tO-50°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje metylowania 10-alfa-metoksylumilizergolu w pozycji 1 prowadzi sie jodkiem metylu w obecnosci suchego subtelnie rozdrobnionego wodorotlenku metalu alkalicznego, dwumetylosulfotlenku jako rozpuszczalnika, w temperaturze 10-40°C. \4 115 244 4. Sposób wedlug zastrz. 1; znamienny tym, ze reakcje estryfikacji 1-metylo-10-alfa-metoksy-lumi- lizergolu prowadzi sie w tetrahydrofuranie przy uzyciu dwuczterokrotnego nadmiaru kwasu karboksylowego w odniesieniu do ilosci stechiometrycznej, w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu jako czynnika kon- densujacego. • COOH N-CH, u wzór 2 COOCH, -CH, ul I h/zor 3 H CHt0H (HO CHp-OC-R ^"CH- CH,0«-^ Ul) MZOT W CH.0-0C-R h-CH, KK wzór / r CH,115 244 CH.O-OC-R , VCH, CH,OrA ' * a Nzor 13 Br wzór 12 r\ O' h/zor 7 M CHtX CHp-OC-R CH.O' ¦ismK^s ^)"CH• CH, CH3 Schemat 2 CHj CKDH CKOH CH20H CKO-OC-R N-CHj N-CH, ( N-CH, V ¦ |-| ^zor ^ |-| „Zor 10 pij ^/^r // X, a'*^ / Schemat 3 Zaklad Wydawniczo-Poligraficzny WPL Zam. 497. Naklad 95 PL PL PL PL PL PL PL