FI81808C - Foerfarande foer framstaellning av ursodesoxicholsyra fraon 3 ,7 ,12 -trihydroxicholansyra, samt anvaenda mellanprodukter. - Google Patents

Description

81 808

Menetelmä ursodesoksikoolihapon valmistamiseksi lähtien 3a,76,12a-trihydroksikolaanihaposta, sekä käytetyt välituotteet 5 Keksintö koskee uutta menetelmää ursodesoksikooli hapon tai 3a,76-dihydroksikolaanihapon valmistamiseksi.

Tälle hapolle on esitetty useita synteesimenetelmiä, jotka käsittävät 3a-hydroksi-7-ketokolaanihapon osittaisen pelkistyksen. Esimerkkeinä voidaan mainita 10 KANAZAWAn et ai. JA-patenttihakemuksissa 154865/1975 ja 82722/1975 kuvaamat menetelmät (CA, 51 (1957) 17965) sekä FR-patentissa 2 444 048 esitetty menetelmä.

Tämä keksintö koskee nelivaiheista synteesimenetelmää, joka alkaa 3a,76,12a-trihydroksikolaanihaposta.

15 Tätä yhdistettä on kuvattu mm. julkaisussa Acta

Technica Scandinavica 14, 1960 ss. 17-20.

Esillä olevalle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen 3a,76,12a-trihydroksikolaanihappo

: 20 QH

;;;·· ai’

''· ίΤΊ- °°2H

saatetaan reagoimaan kaavan 30 R-CO- mukaisen orgaanisen ryhmän sisältävän reagoivan yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia tai alkyy-liryhmää, jossa on 1-5 hiiliatomia tai fenyyliryhmää, jot-35 ka ryhmät voivat olla substituoidut karboksyyliryhmällä 2 81808 tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, metyylietyy-lipyridiinin läsnäollessa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 111

5 pH

of T o °°2h <m|

10 BCO

ja jota käsitellään hapettimella, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste 15

O

o -}. 20 joka yhdiste IV saippuoidaan kaavan V mukaisen yhdisteen 25 tai vastaavan suolan valmistamiseksi HO ' ' (V) 35 jota yhdistettä V tai sen suolaa käsitellään pelkistimen avulla ursodesoksikoolihapon valmistamiseksi.

Il 3 81808

Julkaisujen Acta Chemica Scandinavica voi. 14, no 1, 1960, s. 17-20 ja Ca voi. 51 (1957) 17965b-e mukaan ursodeoksikoolihappo valmistetaan kuten esillä olevassa hakemuksessa on esitetty, pelkistämällä 3a-hydroksi-7-ke-5 tokoolihappo. Tämä reaktio ei koskaan ole täysin selektiivinen vaan saadaan 7B-0H:n (ursodesoksikoolihapposarja) ja 7a-0H:n (kenodesoksikoolihapposarja). Esillä olevan synteesin tarkoituksena on saada puhdasta yhdistettä, joka ei enää sisällä 7a-0H-yhdistettä. Julkaisuista SE-385905, Ca 10 59 113 (1980) ja Ca 125 527 (1975) tunnetaan menetelmiä kenodesoksikoolihapposarjaan kuuluvien yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on α-konfiguraatiossa oleva radikaali 7-asemassa. Esillä olevan keksinnön mukaan sitävastoin valmistetaan ursodeksikoolihappoa, jossa 7-6-radikaali. Ei 15 ole ilmeistä, että kenodeoksikoolihapposarjän valmistuksesta tunnettuja menetelmiä voitaisiin menestyksellisesti soveltaa kemialliselta rakenteeltaan niin erilaisen sarjan kuin ursodeoksikoolihapon valmistukseen. Esillä olevan hakemuksen mukaisessa menetelmässä on keksinnöllistä ni-20 menomaan reaktiot.

3a,76,12a-trihydroksikolaanihapon käsittelyssä käytetty, orgaanisen ryhmän sisältävä reagoiva yhdiste voi olla muurahaishappo tai etikkahapon, propionihapon, butaa-nihapon, pentaanihapon, heksaanihapon tai ftaalihapon joh-25 dannainen.

Edullisesti käytetään hapon R-C02H reaktiivista johdannaista, jossa R tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 2-5 hiiliatomia, tai fenyyliryhmää.

Ryhmässä R on edullisesti substituenttina karbok-30 syyliryhmä. 3a, 76,12a-trihydroksikolaanihapon käsittelyssä käytetty reaktiivinen johdannainen on siis malonihapon, meripihkahapon, glutaarihapon, adipiinihapon tai ftaalihapon johdannainen, edullisesti meripihkahappo.

Ryhmässä R voi tietenkin olla substituenttina myös 35 yksi tai useampia muita ryhmiä, esim. halogeeni, kuten 4 81808 fluori, kloori, bromi tai jodi. Voidaan myös mainita esim. trifluorietikkahapon reaktiivinen johdannainen.

Käyttöön soveltuva reaktiivinen johdannainen voi olla joku tavanomaisista johdannaisista, kuten happohalo-5 genidi (edullisesti kloridi), esteri tai happoamidi.

Käyttöön soveltuvista klooriformiaateista voidaan mainita etyyliklooriformiaatti, isobutyyli-, allyyli-, sykloheksyyli- ja bentsyyliklooriformiaatti.

Käytetty anhydridi on edullisesti symmetrinen, ei-10 symmetrinen tai syklinen, edullisimmin syklinen, kuten meripihappo- tai ftaalihappoanhydridi.

Keksintö koskee siis ensi sijassa edellä esitettyä menetelmää, jossa käytetty, kaava 15 R-CO- mukaisen asyyliryhmän sisältävä reaktiivinen yhdiste, on ftaalihappo-, propionihappo- tai meripihkahappoanhydridi.

Hapetin, jonka avulla kaavan III mukaiset yhdisteet 20 muutetaan kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi, on edullisesti kloori tai bromi emäksisissä olosuhteissa, natrium- tai kaiiumdikromaatti vedessä, kromihappoanhydridi rikkihapossa tai etikkahapossa, dimetyyli- tai dietyylisulfoksidi disykloheksyylikarboimidin tai hapon, fosfori-, trifluori-25 etikka-, kloorivety- tai rikkihapon läsnäollessa.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen salppuoimisessa käytetään tavanomaisia olosuhteita. Voidaan käyttää esim. natrium-, kalium- tai ammoniumhydroksidia. Tätä saippuoi-tumisreaktiota seuraa tarvittaessa happokäsittely kloori-3 0 vetyhapol1a.

Kaavan V mukainen tuote voidaan tietenkin eristää myös saippuoitumisreaktion aikana muodostuneen suolan muodossa, edullisesti natrium- tai kaliumsuolana, mutta myöskin ammoniumsuolana.

35 Kaavan V mukainen yhdiste voidaan haluttaessa puh

distaa suolan muodossa ennen happokäsittelyä. Kaavan V

II

5 81808 mukaisen yhdisteen pelkistys ursodesoksikoolihapoksi suoritetaan mielellään WOLFF-KISHNER-reaktiolla, toisin sanoen hydratsiinin avulla dietyleeniglykolin ja emäksen, edullisesti kaliumhydroksidin, läsnäollessa.

5 WOLFF-KISHNER-reaktio voidaan suorittaa myös alhai sessa lämpötilassa dimetyylisulfoksidissa kaliumtert-buty-laatin läsnäollessa.

Pelkistys voidaan suorittaa myös Clemmensen reaktion avulla sinkkiamalgaaman läsnäollessa. Pelkistys voi-10 täisiin suorittaa myös ketonista muodostettua tioketaalia hydraamalla.

Edellä esitetyistä reaktio-olosuhteista sopivin on meripihkahappoanhydridin reaktio kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa siten, että substituentti R kaavojen R CO-, 15 III ja IV mukaisissa yhdisteissä tarkoittaa H02-CH2-CH2-ryh-mää ja hapetin, jolla kaavan III mukaista yhdistettä käsitellään, on bromi natriumvetykarbonaatin läsnäollessa.

Myöhemmin esitettävät esimerkit kuvaavat tietenkin vain parhaimpia menetelmän reaktio-olosuhteita, eikä kek-20 sintö rajoitu näihin esimerkkeihin.

Keksintö koskee siis erityisesti menetelmää urso-desoksykoolihapon valmistamiseksi, jossa menetelmässä 3a,-78,12a-trihydroksikolaanihappoa käsitellään merlpihkahap-poanhydridillä, saatua tuotetta käsitellään bromilla nat-25 riumvetykarbonaatin läsnäollessa, näin saatua tuotetta käsitellään soodalla ja tämän jälkeen kloorivetyhapolla, ja lopuksi muodostunutta yhdistettä käsitellään hydratsiinil-la dietyleeniglykolin ja kaliumhydroksidin läsnäollessa.

Haluttu yhdiste, toisin sanoen ursodesoksykoolihap-30 po voidaan luonnollisesti haluttaessa puhdistaa kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä. Esimerkkeinä voidaan mainita japanilaisissa patenteissa 154.864/1975, 154.866/-1975 ja 153.954/1977 esitetyt menetelmät.

Kyseinen keksintö koskee myös uusiksi teollisiksi 35 yhdisteiksi, ja erityisesti ursodesoksykoolihapon valmis- 6 81308 tuksessa tarvittaviksi uusiksi teollisiksi yhdisteiksi soveltuvia, kaavan A mukaisia yhdisteitä 5 X* (A) XXX °°2Η R30 ' ' OR3 10

jossa joko R3 tarkoittaa vetyatomia ja R2 tarkoittaa hydr-oksyyliryhmää, tai R3 ja R2 voivat yhdessä muodostaa keto-ryhmän, R3 tarkoittaa vetyatomia tai R-^j-ryhmää, jossa R 15 O

tarkoittaa samanlaista ryhmää kuin edellä on esitetty, sillä edellytyksellä, että R3 ei voi olla vetyatomi silloin, kun Rx on vetyatomia ja R2 hydroksyyliryhmä, sekä kaavan A mukaisten yhdisteiden alkali- tai ammoniumsuolo-20 ja, jolloin yhdisteet tai niiden suolat ovat anhydrideinä tai hydraattimuodossa.

Sopivimpia alkalisuoloja ovat natrium- ja kalium-suolat. Keksintö koskee myöskin uusiksi teollisiksi yhdisteiksi sopivia ja erityisesti ursodesoksykoolihapon val-25 mistuksessa tarvittaviksi uusiksi teollisiksi yhdisteiksi soveltuvia, seuraavanlaisen kaavan mukaisia yhdisteitä

R. ^ I

30 1 2 Jn.

rrx °°2h HO,CCH,CH,CO---\/\A occh2ch2co2h

fa fa fa II H

35 0 0

II

7 81808 jossa Rj ja R2 tarkoittavat samanlaisia ryhmiä kuin edellä on esitetty, sekä kaavan

HO OH

10 mukaista yhdistettä, sekä näiden natrium- ja ammoniumsuo-loja, ja tuotteet sekä niiden suolat voivat olla anhydri-deinä tai hydraattimuodossa.

15 Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä, joihin keksintö ei kuitenkaan rajoitu.

Esimerkki:

Ursodesoksikoolihappo

Vaihe A: 3a,76,bis(3-karboksipropanoyylioksi)-20 12a-hydroksykolaanihappo

Seosta, jossa 400 g 3a,76,12a-trihydroksikolaani-happoa 1000 ml:ssa metyylietyylipyridiiniä, sekoitetaan typpiatmosfäärissä, minkä jälkeen reaktioseoksen lämpötila kohotetaan 90eC:een puolen tunnin aikana. Tämän jälkeen 25 tislataan alennetussa paineessa 200 ml vesipitoista metyylietyylipyridiiniä. Seos jäähdytetään 50°C:een, siihen johdetaan typpeä, ja siihen lisätään näissä olosuhteissa 245 g meripihkahappoanhydridiä.

Tämän jälkeen seos kuumennetaan 50 min aikana 30 98°C:een, missä lämpötilassa sen annetaan olla 3 tunnin ajan sekoittaen seosta typpiatmosfäärissä. Tämän jälkeen seoksen annetaan jäähtyä edelleen typpiatmosfäärissä 20°C:een.

8 81808

Vaihe B: 3α,78-bis-(3-karboksipropanoyylioksi)- 12-ketokoläänihappo

Vaiheessa A saatuun reaktiotuoteseokseen lisätään seosta 25-30°C:een lämpötilassa typpiatmosfäärissä sekoit-5 taen 600 ml tislattua vettä ja 800 ml tert-butanolia. Tämän jälkeen seokseen lisätään hyvin nopeasti 276 g nat-riumvetykarbonaattia. Seos lämmitetään 35°C:een, ja siihen lisätään, pitäen lämpötila 35°C:ssa, 276 g bromia. Sekoitusta jatketaan 16 tunnin ajan 35°C:ssa. Tämän jälkeen 10 seokseen lisätään juuri valmistettua natriummetabisulfIitin (50 g) liuosta 100 ml:ssa vettä. Sekoitusta jatketaan 30 min ajan.

Vaihe C: 3a,7S-dihydroksi-12-ketokolaanihappo

Vaiheessa B saatuun reaktioseokseen lisätään typpi-15 atmosfäärissä n. puolen tunnin aikana 1200 ml tislattua vettä, ja tämän jälkeen 700 ml 30,5 %:ista natriumhydrok-sidiliuosta. Seosta kuumennetaan typpiatmosfäärissä sekoittaen, ja sitä tislataan normaalipaineessa 96°C:ssa kunnes alkaa kehittyä höyryjä.

20 Tislauksessa kerätään n. 1200 ml tert-butanolia, veden ja metyylietyylipyridiinin seosta. Reaktioseoksen nestetilavuus pidetään vakiona tislauksen ajan lisäämällä siihen tislattua vettä niin kauan, että kaikkia metyyli-etyylipyridiini on tislautunut, (vettä lisätään n. 3000 25 ml).

Reaktioseos jäähdytetään täsmälleen kolmen tunnin aikana 20°C:een, ja sitä pidetään tässä lämpötilassa typpi-atmosfäärissä 16 tunnin ajan. Kiteytynyt natriumsuola lingotaan ja pestään seoksella, jossa on 720 ml vettä ja 30 80 ml 30,5 % natriumhydroksidiliuosta. Näin saadaan n. 700 g halutun tuotteen kosteaa natriumsuolaa.

3a,7fl-dihydroksi-12-ketokolaanihapon natriumsuola puhdistetaan seuraavasti: Seosta, jossa on 700 g edellä valmistettua raakatuotetta, 1440 ml vettä ja 160 ml 35 30,5 % natriumhydroksidiliuosta, sekoitetaan typpiatmos-

II

9 81808 fäärissä, ja se kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan 30 min aikana.

Palautusjäähdytystä jatketaan 30 min ajan, minkä jälkeen seos jäähdytetään 20°C:een kahden tunnin aikana, 5 sitä sekoitetaan 2 tuntia 20°C:ssa typpiatmosfäärissä, ja se lingotaan kuivaksi ja pestään seoksella, jossa on 720 ml vettä sekä 80 ml 30,5 % natriumhydroksidiliuosta.

Samanlainen puhdistus suoritetaan kahdesti, jolloin saadaan n. 500 g halutun tuotteen natriumsuolaa. Tämä 500 10 g:n erä halutun tuotteen natriumsuolaa lisätään sekoittaen 200 ml:aan vettä.

Tämän jälkeen seokseen lisätään n. 30 min. aikana, lämpötilan ollessa koko ajan 20-25°C, niin paljon suolahappoa, että pH on 2 tai sen alle (n. 100 ml happoa). Seosta 15 sekoitetaan 2 tunnin ajan 20°C:ssa, minkä jälkeen se lingotaan ja sitä pestään vedellä, kunnes pesuvesi on vapaa klorideista, yhteensä 2000 ml:11a vettä. Tuote kuivataan lämpökaapissa 60°C:ssa siten, että sen vesipitoisuus on n.

4,5 %, jolloin saadaan 246,4 haluttua tuotetta, 235,3 g 20 kuivaa tuotetta.

[a]D =+120,5 ± 2,5° (c = 1 % etanolissa).

Vaihe D: Ursodesoksikoolihappo

Seosta, jossa on 400 g 3a,7S-dihydroksi-12-ketoko-laanihappoa ja 640 ml dietyleeniglykolia, sekoitetaan typ-25 piatmosfäärissä kuumentaen seos 120°C:een (tuote sulaa 110°C:een jälkeen).

Tämän jälkeen seokseen lisätään 15 min aikana, pitäen reaktiolämpötila 120°C:ssa, 160 ml 50°Be kaliumhydrok-sidia. Tämän jälkeen lisätään sekoittaen ja typpeä reak-30 tioseokseen johtaen sekä pitäen reaktiolämpötila 120°C:ssa 100 ml puhdasta hydratsiinihydraattia. Sekoitusta jatketaan typpiatmosfäärissä 120°C:een lämpötilassa 2 tunnin ajan.

Tämän jälkeen reaktioseosta kuumennetaan, sitä sa-35 maila sekoittaen typpiatmosfäärissä, kahden tunnin aikana 10 81 808 siten, että seoksen lämpötila on 196°C. (Lämpötila kohottamisen aikana seoksesta tislataan dehydratoitumisessa muodostunutta vettä ja hydratsiinia. Vesihydratsiini-seosta kerätään n. 215 ml).

5 Sekoitusta jatketaan typpiatmosfäärissä 4,5 tunnin ajan lämpötilan ollessa 195-197°C. Reaktioseos jäähdytetään 50°C:een sitä koko ajan sekoittaen ja siihen typpeä johtaen, jolloin saadaan ursodesoksykoolihapon kaliumsuola-liuos (n. 800 ml).

10 Edellä valmistettu ursodesoksikoolihapon kalium- suolaliuos lisätään 30 min aikana seokseen, jossa on 800 ml vettä ja 300 ml suolahappoa johtaen seokseen typpeä sitä samalla sekoittaen ja pitäen lämpötila 50°C:ssa. Seos jäähdytetään typpiatmosfäärissä 27°C:een, ja pH säädetään 15 l:een suolahapon avulla. Lietteen annetaan seistä 3 tunnin ajan 27°C:ssa, jonka jälkeen se lingotaan ja sitä pestään, vedellä, kunnes pesuvesi on puhdas klorideista (n. 4000 ml vettä kaikkiaan).

Tuote kuivataan kuivauskaapissa 60°C:ssa.

20 Ursodesoksikoolihappoa saadaan 378,5 g.

Il

Claims (11)

11 81808 Patentt ivaat imukset

1. Menetelmä ursodesoksikoolihapon valmistamiseksi, jonka kaava on (I) 5 ®2b ,z>

10 HO OH tunnettu siltä, että 3α,76,12a-trihydroksikolaani-15 happo, jonka kaava on (11) OH I I -----Ί

20 J (II) : [ * j C02H : HO >OH 25 saatetaan reagoimaan metyylletyyllpyrldllnln läsnäollessa sellaisen orgaanisen radikaalin reaktiokyky!sen johdannaisen kanssa, jonka kaava on R-CO- 30 jossa R tarkoittaa vetyatomia tai 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jotka ryhmät voivat olla substituoidut karboksyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, yhdisteen saamiseksi, jonka 35 kaava on (III) 81 808 OH I J i 1 : , I

5 O !'' o-" ΟΟ^Γ (HI) RCO ' - ^OCR 10 jota käsitellään hapettimella yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) O H j 15 .,j3j j o [ ; I O ®,H W) II ly Λ L ·» RCO ' OCR 20 ja joka saippuoidaan kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen suolan saamiseksi ·.! o

25 I 1 r-—Γ] ! CO-H i ... 1 1 (v) HO ''" OH 30 ja että kaavan (V) mukaista yhdistettä käsitellään pelkistävän aineen avulla halutun ursodesoksikoolihapon saamiseksi .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavan II 13 81 808 R-CO- mukaisen asyyliryhmän sisältävä reaktiivinen yhdiste on ftaalihappoanhydridi, propionihappoanhdyridi tai meripih-5 kahappoanhydridi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetin, jota käytetään kaavan III mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, on kloori tai bromi emäksisissä olosuhteissa, 10 natrium- tai kaliumdikromaatti vedessä, kromitrioksidi rikkihapossa tai etikkahapossa, dimetyyli- tai dimetyyli-sulfoksidi disykloheksyylikarbodi-imidin ja hapon, kuten fosfori-, trifluorietikka-, kloorivety- tai rikkihapon läsnäollessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavan IV mukaisen yhdisteen saippuoiminen suoritetaan emäksellä, kuten natrium-, kalium-tai ammoniumhydroksilla, ja että sitä seuraa happokäsitte-ly kloorivetyhapon avulla.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavan V mukaisen yhdisteen muuttaminen ursodeoksikoolihapoksi suoritetaan hydratsiinilla dietyleeniglykolin ja emäksen läsnäollessa.

6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että meripihkahappoanhydridi saa tetaan reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa sellaisen kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R tarkoittaa H02C-CH2-CH2.

7. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että hapettimena, joka saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, on bromi natriumvetykarbonaatin läsnäollessa.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 3a,78,12a-trihydroksiko- 35 laanihappo saatetaan reagoimaan meripihkahappoahydridin kanssa, saatu yhdiste saatetaan reagoimaan bromin kanssa 14 81808 natriumvetykarbonaatin läsnäollessa, näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan natriumhydroksidin kanssa ja sen jälkeen kloorivetyhapon kanssa, ja lopuksi näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa dietyleeniglyko-5 Iin ja kaliumhydroksidin läsnäollessa.

9. Yhdisteet, joiden kaava on A Rl \^R2 ;

10 V|! <A> L J co2h R30 - ' ' ^ OR3 15 jossa Rx on vetyatomi ja R2 on hydroksyyliryhmä tai R3 ja R2 muodostavat yhdessä ketoryhmän, R3 on vetyatomi tai R-<jj- O -ryhmä, jossa R tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimukses-20 sa 1 sillä edellytyksellä, että R3 ei voi olla vetyatomi, kun Rx on vety ja R2 on hydroksyyliryhmä, sekä kaavan A mukaisten yhdisteiden alkali- ja ammoniumsuolat, jolloin nämä yhdisteet sekä niiden suolat ovat anhydrideinä tai hydraatteina.

10. Yhdisteet, joiden kaava on R1 . ,'R2 1 rtVi ·; I i co2h H02CCH CH2C0 - 0CCH0CH„C0oH 0 o 35 jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 9. is 81808

11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, jonka kaava on O

5 A J li I °°2Η HO OH 10 sekä sen natrium- tai ammoniumsuolat, jolloin tämä yhdiste ja sen suolat ovat anhydrideinä tai hydraatteina. 16 81 808