JPS60197679A - ピペリジリデンメタン第４級塩の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技　術　分　野 本発明は、ビベリジリデンメタン第４級塩の製造法、更
に詳しくは一般式 〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す。

Ｒ２及びＲ３は同−又は異なって低級アルキル基を示す
。Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わされるビベリジリ
デンメタン第４級塩の新規な製造法に関する。

従　来　技　術 上記一般式（Ｉｆ）で表わされるビペリジリデンメタン
第４級塩自体は、従来公知の化合物であり、優れた鎮痙
作用及び抗消化性潰瘍作用を有する有用な化合物であり
、この化合物は特公昭４８−３１８８６号公報に記載の
方法により製造されている。この方法は、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕で表わされる化合
物を４級塩化するものである。そしてこの方法で使用す
る上記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕で表わされるジチ
ェニルビペリジルカルビノール誘導体の脱水反応により
二重結合が導入されて調製される。

この方法に依ると、先ず上記脱水反応には、大過剰の酸
を必要とし、また該反応終了後、生成物をフリー化する
ために大過剰のアルカリが必要となり、抽出及び蒸留精
製等の煩雑な操作が必要となる。さらに蒸留精製は生成
する一般式（ＩＩＩ）の化合物の沸点が高いため工業的
に極めて不利となり、一方蒸留精製しないと副生物の存
在により一般式（Ｉ［［）の化合物が着色するという難
点が生じる。

加えて、従来の方法に依れば、一般式（Ｉ）で表わされ
るビペリジリデンメタン第４級塩が低収率、低純度で得
られるに過ぎない。

発明の目的及び構 本発明者は従来から上記方法とは全く無関係に各種第４
級塩について研究を続けて来たが、この研究に於いて下
記一般式（Ｉ）で表わされる新規第４級塩の合成に成功
した。この新規化合物の用途を開発すべき引き続く研究
に於いて、たまたま該新規化合物にハロゲン化水素酸を
作用させることにより、極めて容易に上記一般式（ＩＩ
）で表わされるビベリジリデンメタン第４級塩が生成す
ることを見出し、蘇に本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、一般式 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。〕で表わされ
るジチェニルビベリジルカルビノール誘導体にハロゲン
化水素酸を作用させて一般式（Ｉ）で表わされるビペリ
ジリデンメタン第４級塩を得ることを特徴とするビペリ
ジリデンメタン第４級塩の製造法に係るものである。

本発明において出発原料として用いられる一般式（Ｉ）
で表わされるジチェニルビペリジルカルビノール誘導体
は、本発明者により始めて合成された文猷未載の新規化
合物である。該化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す方法
に従い製造される。すなわち、該化合物（Ｉ）は、上記
一般式（ｒＶ）で表わされるジチェニルビベリジルカル
ビノール誘導体と一般式 ％式％（） （式中Ｒ３は前記に同じ。×１はハロゲン原子又は無機
酸もしくは有ｔ＊ｍアルキルエステルの酸残基を示す。

）で表わされる化合物とを反応させ、次いで生成する一
般式 Ｃ式中Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３及ＴＦＸ’　Ｇｔ前記に同じ
。〕で表わされるジチェニルビベリジルカルビノール誘
導体に金ａ酸化物又は水酸化アンモニウムを反応させる
ことにより製造される。

本明細書において、Ｒ１、Ｒ１！及びＲ３で示される低
級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅａ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。Ｘ及びＸ
Ｉで示されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、
臭素原子、沃素原子等を挙げることができる。Ｘｌで示
される無機アルキルエステルの酸残基としては、例えば
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジ−ｎ−プロピル硫酸、
ジ−ｎ−ブチル硫酸等のジアルキル硫酸等の無機アルキ
ルエステルからアルキル基を１個除いた基を挙げること
ができ、また有ｔＵｔアルキルエステルの酸残基として
は、例えばメチルベンゼンスルホン酸、エチルベンゼン
スルホン酸、メチル−〇−トルエンスルホン酸、エチル
−ｐ−トルエンスルホン酸等の有ｒａｍアルキルエステ
ルからアルキル基を１個除いた基を挙げることができる
。

上記反応において出発原料として用いられる一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物及び一般式（Ｖ）の化合物は、いずれも入
手容易な公知の化合物である。一般式（Ｖ）の化合物の
具体例としては、例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化
プロピル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル等のハ
ロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の無
機アルキルエステル、メタンベンゼンスルホン酸、メタ
ン−ｐ−トルエンスルホン酸等の有ｓｉａアルキルエス
テルを例示できる。

一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との反
応は、通常適当な溶媒中にて行なわれる。

溶媒としては、該反応に悪影響を及ぼさない限り公知の
ものを広く使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、水、
ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。一般式
（ｒＶ）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との使用割合
としては、特に制限がなく広い範囲内から適宜選択する
ことができるが、通常前者１−モルに対して後老を１〜
３モル程度、好ましくは１．２〜２モル程度使用するの
がよい。該反応は、冷、却下、室温下及び加温下のいず
れでも進行するが、通常室温〜溶媒の沸点付近にて行な
われ、一般に１〜２０時間程度で完結する。斯くして一
般式（Ｖｌ）で表わされるジチェニルビベリジルカルビ
ノール誘導体が製造される。該誘導体は、反応混合物か
ら単離され、または単離されることなく反応混合物のま
ま次の反応に供される。

一般式（Ｖｌ）の化合物と金属水酸化物又は水酸化アン
モニウムとの反応において、用いられる金属水酸化物と
しては、従来公知のものを広く使用でき、例えば水酸化
リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアル
カリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム
等のアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられる。

化合物（Ｖｌ）と金属水酸化物又は水酸化アンモニウム
との反応は、通常適当な溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては、該反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを広
く使用でき、例えば水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチル
ホルムアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることがで
きる。化合物（Ｗ）と金属水酸化物又は水酸化アンモニ
ウムとの使用割合としては、特に制限がなく広い範囲内
から適宜選択することができるが、通常前者１モルに対
して後者を１〜３モル程度、好ましくは１．２〜１．５
モル程度使用するのがよい。該反応は、冷却下、室温下
及び加温下のいずれでも進行するが、通常室温〜溶媒の
沸点付近にて行なわれ、一般に１〜３時間程度で終了す
る。

本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされるジチェニルビペ
リジルカルビノール誘導体とハロゲン化水素酸との反応
において、用いられるハロゲン化水素酸としては、具体
的には塩酸、臭化水素酸等を例示でき、これらは、通常
化合物（Ｉ）に対して１．１〜３倍モル、好ましくは１
．２〜２倍モル使用するのがよい。該反応は適当な溶媒
、中でも行なうことができる。用いられる溶媒としては
、例えば水、メタノール、エタノール等のアルコール類
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。該反応
は、冷却下、室温下及び加温下のいずれでも進行するが
、通常１０〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０℃程
度にて好適に進行し、一般に１〜３ＦＩＩｆ間程度で完
了する。

哀−」Ｌ」１ 以下に本発明で使用する原料化合物の製造法を参考例と
して示すと共に実施例を示して本発明を具体的に説明す
る。

参考例１ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール２０．０Ωをメタノール
１００−に溶解し、塩化メチル６．２ｇを加え、室温下
に一夜撹拌した。反応終了後反応混合物からメタノール
を留去し、残留物にアセトンを加えて分散させて結晶を
析出せしめ、更にイソプロピルアルコールより再結晶し
て、融点２１９．０〜２２１．０℃（分解）、白色結晶
のジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ
−３−ピペリジル）カルビノール・メトクロライド２２
．２ｏを得た（収率９６．０％）。

元素分析値、ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルより
その化合物の生成を確認した。

参考例２ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール９をアセトン５０鵬に溶
解し、臭化メチル６、ＯＱを加え、室温下に一夜撹拌し
た。析出する結晶を枦取し、エタノールより再結晶して
、融点２１８、０〜２２０．０℃、白色結晶のジー（２
−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−ピペ
リジル）カルビノール・ヌトブロマイド１２、５ｇを得
たく収率９６．６％）。元素分析値、ＩＲスペクトル及
びＮＭＲスペクトルよりその化合物の生成を確認した。

参考例３ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール２０．０ｇをアセトン１
００ｍ１２に溶解し、次にジメチル硫１！！９．３（Ｊ
を加えて室温下に一夜撹拌した。アセトンを留去し、残
留物をイソプロピルアルコールより再結晶して、融点１
８０．５〜１８２．０℃（分解）、白色結晶のジー（２
−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−ピペ
リジル）カルビノール・メトメチルスルフエイト２６．
４ｇを得た（収率９５．０％）。元素分析値、ＩＲスペ
クトル及びＮＭＲスペクトルよりその化合物の生成を確
認した。

参考例４ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール・メトクロライド３７，
４ｏをメタノール１００！ＩＱに溶解し、水酸化ナトリ
ウム４．８ｇをメタノール５０或に溶解した液を室温下
に滴下すると、直ちに食塩が白色沈澱物として析出して
きた。室温下に２時間撹拌後、食塩を炉別し、炉液より
メタノールを減圧留去し、アセトンより再結晶して融点
１２８．０〜１３０．０℃、白色結晶のジー（２−チェ
ニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−ピペリジル
）カルビノール・メトヒドロキシド３３．４ｏを得た（
収率９４．０％）。その化合物の生成は、元素分析値、
ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルにより確認した。

参考例５ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノールロマイド３．５ｇを無水
エタノール３０ｗＧに溶解し、水酸化カリウム０．６ｏ
を無水エタノール２０１１Ｑに溶解したものを室温下に
滴下すると、直ちに臭化カリウムが白色沈澱物として析
出してきた。室温下で２時間撹拌後、臭化カリウムを炉
別し、炉液よりエタノールを減圧留去し、残留物を参考
例４と同様に処理して、融点１２８．０〜１３０、０℃
、白色結晶のジー（２−チェニル）φ（Ｎ−メチル−５
−メトキシ−３−ピペリジル）カルビノール・メトヒド
ロキシド２．７ｇを得た（収率９２．０％）。その化合
物の生成は、元素分析値、ＩＲスペクトル及びＮＭＲス
ペクトルにより確認した。

参考例６ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール・メトメチルスルフエイ
ト４．５ｇをメタノール３０ｍＧに溶解し、２５％水酸
化アンモニウム０．９ｇをメタノール　２０−に溶解し
た液を室温下に滴下した。室温下で２時間撹拌後、析出
した硫酸アンモニウムを炉別し、炉液よりメタノールを
留去し、残留物を参考例４と同様に処理して、ジー（２
−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−ビペ
リジル）カルビノール ３、２ｇを得た（収率９０．０％）。その化合物の生成
は、元素分析値、ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトル
により確認した。

実施例１ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール・メトヒドロキシド３．
５６ｉ１１をメタノール５０１１ｉ１１に溶解し、４７
％臭化水素駿２．Ｉｏを加え、還流下に３時間反応させ
た。反応終了後メタノールを減圧留去し、残留物にアセ
トン１５−を加えて分散せしめて結晶を析出させた。結
晶を枦取し、イソプロピルアルコールより再結晶して、
融点１９８〜２００℃（分解）、白色結晶のジー（２−
チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−ビペリ
ジリデン）メタン・メトブロマイド３．７ｇを得た（収
率９２．５％）。

実施例２ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール・メトヒドロキシド３．
５６０をメタノール５０＋１１９に溶解し、３５％塩！
［２１．３ｇを加え、還流下に３時間反応させた。以下
実施例１と同様に処理して、融点２２８．０〜２２９．
５℃（分解）、白色結晶のジー（２−チェニル）・（Ｎ
−メチル−５−メトキシ−３−ビベリジリデン）メタン
・メトクロライド３．２ｇを得た（収率９０．０％）。

実施例３ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール・エトヒドロキシド３．
８ｇを用い、実施例１と同様に処理して、ジー（２−チ
ェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−ビベリジ
リデン）メタン・エトブロマイド３．７ｇを得た（収率
９２．４％）。

実施例４ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−ヒドロキシ
−３−ピペリジル）カルビノール・メトヒドロキシド３
．４ｇを用い、実施例１と同様に処理して、融点２６０
．０〜２６１．５℃、白色結晶のジー（２−チェニル）
・（Ｎ−メチル−５−ヒドロキシ−３−ビベリジリデン
）メタン・メトブロマイド３．５ｇを得た（収率９０．
６％）。

実施例５ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール・メトクロライド３．７
４ｇ、水酸化カリウム０．６７゜及びメタノール５０１
１１Ｑの混合物を室温下に３時間撹拌した。次に４７％
臭化水素１１３．４４０を加え、３時間加熱還流した。

メタノールを減圧留去し、残留物にクロロホルム５０回
を加えた後、クロロホルム層を水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、残留物にア
セトン２０−を加え分散せしめて結晶を析出させた。

結晶を枦取し、イソプロピルアルコールより再結晶して
、融点１９８〜２００℃（分解）、白色結晶のジー（２
−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−ビベ
リジリデン）メタン・メトブロマイド３．６Ｑを得た（
収率８９％）。

実施例６ ジー〈２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール・メトメチルスルフエイ
ト４．５Ｑ、水酸化カリウム１．８３０及びメタノール
５０或の混合物を室温下に３時間撹拌した。次に４７％
臭化水素酸５．６ｇを加え、３時間加熱還流した。以下
実施例５と同様に処理して、ジー（２−チェニル）・（
Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−ビベリジリデン）メタ
ン・メトブロマイド３．５ｇを得た（収率８７．５％）
。

実施例７ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−ヒドロキシ
−３−ピペリジル）カルビノール・メトクロライド３．
６ｇを用い、実施例５と同様に処置して、ジー（２−チ
ェニル）・（Ｎ−メチル−５−ヒドロキシ−３−ビベリ
ジリデン）メタン・メトクロライド３．１ｇを得た（収
率９０．７％）。

１１東１１ 本発明の方法に依れば、反応終了後大過剰のアルカリの
使用や抽出、蒸留等の煩雑な操作は一切不要であり、簡
単な操作で目的とする一般式（ＩＦ）で表わされるビペ
リジリデンメタン第４級塩を高収率且つ高純度で収得で
きる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ２
   及びＲ３は同−又は異なって低級アルキル基を示す。） で表わされるジチェニルビペリジルカルビノール誘導体
   にハロゲン化水素酸を作用させて一般〔式中Ｒ１、Ｒ２
   及びＲ３は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるビペリジリデンメタン第４級塩を得ること
   を特徴とするビベリジリデンメタン第４級塩の製造法。