CN103417513B - 一种含拉呋替丁的组合物及含其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含拉呋替丁的组合物及含其制剂，该组合物含有以下成分：拉呋替丁、乳糖、吐温-80、羟丙基纤维素和滑石粉。本发明提供的胶囊溶出度明显快于现有技术；各项检测结果均符合规定，杂质含量较现有技术低。

Description

一种含拉呋替丁的组合物及含其制剂

技术领域

本发明涉及拉呋替丁制剂领域，具体涉及一种含拉呋替丁的组合物及含其制剂。

背景技术

消化性溃疡是一种常见的慢性并具有反复发作倾向的消化系统疾病，是胃肠道粘膜的侵袭因素超过粘膜自身保护因素的防御能力的结果，其发病率约占人口总数的10%。消化性溃疡在胃肠道与酸性胃液接触的任何部位均可发生，主要的发病部位为胃和十二指肠，其发生率为98%，而其中十二指肠溃疡的患者数量远远多于胃溃疡的患者。

消化性溃疡的形成均与胃酸和胃蛋白酶的消化作用有关，以及胃、十二指肠局部粘膜损害（致溃疡）因素（包括胃酸，胃蛋白酶、动力异常、胆酸，溶血，卵磷脂、某些药物、酒精、烟碱及幽门螺旋杆菌）和粘膜保护（粘膜抵抗）因素（包括粘膜屏障、粘膜血流、前列腺素、碳酸氢盐分泌及上皮再生）之间失去平衡所致，当损害因素增强和保护因素削弱时，就可出现溃疡。另外，消化性溃疡的形成也与个人的工作和生活有关，例如工作上的压力而产生的精神紧张，饮食习惯的不规律都可造成溃疡的形成。

消化性溃疡的分类比较复杂，由此而产生的疼痛症状也不同，位于胃体和贲门下的溃疡呈现在前胸下部或左上腹部疼痛；十二指肠球后溃疡疼痛可出现于右上腹和脐的右侧；发生在胃或十二指肠球部的后壁溃疡可出现以后背疼痛为主的临床表现，幽门管溃疡的病情一般发展快，餐后很快发生疼痛。根据消化性溃疡不同的发病原因，目前其治疗药物主要分为以下三大类：降低胃腔中酸度的药物；胃粘膜保护剂和抗生素。对于特殊溃疡需进行手术治疗。降低胃腔中酸度的药物分为抗酸药和抗分泌药二种，其中抗分泌药又分为抗胆碱能药、H2-受体拮抗剂和质子泵抑制剂。胃粘膜保护剂主要有硫酸铝、胶体铋剂和前列腺素制剂。抗生素类主要是杀灭幽门螺旋杆菌。

我国对消化性溃疡的临床治疗药物主要有抗酸剂（氢氧化铝、碳酸氢钠等）、粘膜保护剂（铋剂等）、H₂受体拮抗剂（雷尼替丁Ranitidine、法莫替丁Famotidine、西咪替丁Cimetidine等）、质子泵抑制剂（奥美拉唑Omerazole、兰索拉唑Lansoprazole等）。

抗酸剂虽然价格便宜，但疗效较差，副作用显著，不宜长期使用；粘膜保护剂常作为辅助用药；质子泵抑制剂虽然有很好的疗效，且副作用轻微，但在我国的市场价格普遍较高；H2受体拮抗剂中第一个用于消化性溃疡的为西咪替丁，疗效确切，但可能发生较严重的副作用，已很少使用，现在常用的有雷尼替丁、法莫替丁等，疗效比西咪替丁进一步提高，副作用较小，价格大大低于质子泵抑制剂，所以常作为临床首选药。在消化性溃疡病的治疗中，H2受体拮抗剂由于疗效可靠和不良反应发生率低，已成为治疗胃酸过多、活动性胃溃疡和十二指肠溃疡的首选药物，并成为胃和十二指肠溃疡复发的首选药。

拉呋替丁（Lafutidine），为H2受体拮抗剂，用于消化性溃疡的治疗。H2受体拮抗剂竞争性地阻断H2受体，阻止组胺与H2受体的结合，不使cAMP的生成增加，因而胃酸分泌不增加，起抑制胃酸分泌的作用。在西咪替丁（Cimetidine）和拉呋替丁（Lafutidine）的药理实验中，实验前30min，分别给大鼠口服拉呋替丁10mg和30mg，西咪替丁30mg和100mg，再将大鼠用NH2Cl（120mmlol/L）诱导胃损伤，观察拉呋替丁和西咪替丁抑制胃损伤作用。结果表明，拉呋替丁10mg和30mg的抑制胃损伤的程度分别为63.3%和81.3%，而西咪替丁在最大用量100mg时其抑制胃损伤的程度仅为29.1%。这充分表明，拉呋替丁在抑制由于酸性造成的胃损伤作用远远优于西咪替丁。在对胃的保护功能的药理实验中，在造大鼠胃出血模型30min前，分别给大鼠口服拉呋替丁1、3、10、30mg/kg，西咪替丁30、100、300mg/kg，法莫替丁（famotidine）150mg/kg，然后给大鼠口服1%NH3造成胃出血模型，观察它们的胃保护功能，结果是拉呋替丁的ED50值为3.3mg/kg,西咪替丁的ED50值为111.6mg/kg，而法莫替丁仅产生轻微的胃保护作用。在同一剂量条件下对这三种药的抑制胃酸的实验也表明拉呋替丁的作用优于西咪替丁，而法莫替丁在任何口服剂量下均无此作用，现代药理还表明，抗溃疡作用拉呋替丁是西咪替丁的4-10倍，同时，拉呋替丁在抑酸作用的剂量下可以达到抗溃疡作用而西咪替丁和法莫替丁的抗溃疡作用所需剂量要明显高于其抑酸作用的剂量。

拉呋替丁，商品名：诺非、顺儒、卫斯大，分子式为C₂₂H₂₉N₃O₄S，分子量为431.5484。

Lafutidine由日本富士（Fujirebio）和大鹏（Taiho）制药公司开发，已于2000年4月在日本上市，商品名分别为Storga和Protecadin。

到目前为止，国内已获批准上市的有两个剂型：拉呋替丁片和拉呋替丁胶囊。

现有拉呋替丁的组合物专利有：

CN200710022287.8(公开号为CN101305986A)公开了拉呋替丁的片剂，由拉呋替丁5-20mg的单片剂量，其余附加剂量为：乳糖10-50%、微晶纤维素5-30%、淀粉5-45%、羧甲基淀粉钠2-15%、硬脂酸镁0.1-10%，水为润湿剂，用量为20-80%。但是遗憾的是，在实施例中并没有公开具体的组成，使得本领域技术人员无法实施。

CN201210193270.X(公开号为CN102688217A)公开了一种含有拉呋替丁的包衣片剂及其制备方法，所述包衣片剂由拉呋替丁、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠及硬脂酸镁组成的口服固体制剂，具体的，其片剂原料优选为：拉呋替丁10mg、微晶纤维素30mg、淀粉20mg、羧甲基纤维素钠4mg、低取代羟丙纤维素17.5mg和硬脂酸镁0.5mg，制备方法为：取处方各成分，分别过100目筛，然后将除硬脂酸镁外成分，按照等量递增的原则混合均匀，以水为润湿剂，湿法制粒，制粒粒径为30目，混入处方量的硬脂酸镁后压片，即得片芯，然后用欧巴代Ⅱ加70%乙醇溶液配比，得包衣溶液，对片芯包衣。

现有片剂的组方及用量为：拉呋替丁5g、乳糖30g、微晶纤维素25g、羟丙基纤维素4g、硬脂酸镁0.52g、5%聚维酮K30（50%乙醇）适量。

经过实验证实，拉呋替丁的水溶性略差，目前上市品种，虽然制成胶囊，但是发现拉呋替丁因为其水溶性略差而不容易被人体全部吸收。

因此，需要提供一种可增加拉呋替丁水溶性的剂型。

发明内容

本发明的目的是提供一种含拉呋替丁的组合物。

本发明提供的含拉呋替丁的组合物，该组合物含有以下成分：拉呋替丁、乳糖、吐温-80、羟丙基纤维素和滑石粉。

具体的，所述组合物含有以下重量份的成分：拉呋替丁1-5份、乳糖50-200份、吐温-801-4份、羟丙纤维素1-5份和滑石粉30-70份。

优选地，所述组合物含有以下重量份的成分：拉呋替丁5份、乳糖85-120份、吐温-802-3份、羟丙纤维素3-5份和滑石粉50-60份。

进一步优选，所述组合物含有以下重量份的成分：拉呋替丁5份、乳糖106份、吐温-803份、羟丙纤维素4份和滑石粉55份。

上述组合物中：

所述重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。

所述组合物为胶囊剂的内容物。

本发明还提供了一种制备上述组合物的方法，该方法包括以下步骤：将拉呋替丁粉碎，过100目筛；滑石粉、乳糖、羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛；然后按照配比称取各成分，按照等量递加法混合均匀，灌装胶囊。

本发明还提供了含上述组合物的胶囊，该胶囊的制备方法是：根据单位剂量，将组合物直接灌装胶囊。

本发明提供的含拉呋替丁的组合物及其制剂具有以下有点：

1、本发明提供的含拉呋替丁的组合物，由拉呋替丁、乳糖、吐温-80、羟丙基纤维素和滑石粉组成，其溶出度明显快于现有技术。

2、本发明提供的胶囊各项检测结果均符合规定，杂质含量较现有技术低。

3、影响因素试验结果表明，本发明提供的胶囊在高温和高湿条件下稳定，效果优于现有技术。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：拉呋替丁胶囊剂

1、组成：拉呋替丁5kg、乳糖106kg、吐温-803kg、羟丙纤维素4kg、滑石粉55kg。

2、制备方法：

1）将拉呋替丁粉碎，过100目筛，备用；

2）滑石粉、乳糖、羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛；

3）按照组成称取各成分，以等量递加法将主药与辅料混合15-20分钟，灌装3#胶囊。

实施例2：拉呋替丁胶囊剂

1、组成：拉呋替丁5kg、乳糖120kg、吐温-803kg、羟丙纤维素5kg、滑石粉60kg。

2、制备方法：

1）将拉呋替丁粉碎，过100目筛，备用；

2）滑石粉、乳糖、羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛；

3）按照组成称取各成分，以等量递加法将主药与辅料混合15-20分钟，灌装3#胶囊。

实施例3：拉呋替丁胶囊剂

1、组成：拉呋替丁5kg、乳糖85kg、吐温-802kg、羟丙纤维素3kg、滑石粉50kg。

2、制备方法：

1）将拉呋替丁粉碎，过100目筛，备用；

2）滑石粉、乳糖、羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛；

3）按照组成称取各成分，以等量递加法将主药与辅料混合15-20分钟，灌装3#胶囊。

对比例1：拉呋替丁胶囊

1、原料：拉呋替丁5g、乳糖30g、微晶纤维素25g、羟丙基纤维素4g、硬脂酸镁0.52g、5%聚维酮K30（50%乙醇）适量。

2、制备方法：

1）拉呋替丁粉碎过100目筛；

2）微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛；

3）按照配比称取各成分，然后以等量递加法将主药与羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖混合均匀；

4）称取聚维酮K30用50%乙醇配制成浓度为5%的粘合剂，加入已混合好的药粉中，搅拌均匀使药粉适于制粒；用18目尼龙筛制粒，颗粒软硬度合适，大小均匀，烘干，整理，加入硬脂酸镁，灌装胶囊。

对比例2：拉呋替丁胶囊剂

1、组成：拉呋替丁5kg、乳糖106kg、羟丙纤维素4kg、滑石粉55kg。

2、制备方法：

1）将拉呋替丁粉碎，过100目筛，备用；

2）滑石粉、乳糖、羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛；

3）按照组成称取各成分，以等量递加法将主药与辅料混合15-20分钟，灌装3#胶囊。

实验例1：溶出度对比试验

1、检测方法：照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录X C第三法），以磷酸盐缓冲液（pH6.8）200ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于5min、15min、30mim、45min取溶液5ml，滤过，并及时补充溶出介质。照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液20μl注入色谱仪，记录色谱图；另取拉呋替丁对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定。

2、实施例1的溶出度检测结果：见表1。

表1：溶出度对比试验结果

时间（min）	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	对比例2
						5	93.84	90.32	87.23	69.21	72.12
15	98.78	98.12	96.32	87.36	79.62
						30	98.97	98.56	98.21	96.53	95.36
45	98.89	99.12	98.33	99.56	98.14

表1结果显示：实施例1-3的溶出度在5min时均达到85%以上，而对比例1和2在5min时的溶出度均未达80%，15min时的溶出度未达90%。实施例1-3的溶出度明显快于对比例1和2。

结论：本发明提供的胶囊溶出度明显快于现有技术。

实验例2：胶囊检测

1、检测方法：按照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的相关要求，对本品性状、溶出度、含量均匀度、有关物质及含量等项指标进行测定和评价。

2、测定结果：见表2。

表2：拉呋替丁胶囊检测结果

表2结果显示，实施例1-3的的溶出度较高，杂质含量较对比例1、2低。

结论：本发明提供的拉呋替丁胶囊各项检测结果均符合规定，杂质含量较现有技术低。

实验例3：稳定性检测

1、高温试验

取实施例1产品适量平铺置于60℃的恒温箱中放置10天，此期间于第0、5、10天取样品测定，与0天比较。结果见表3。

表3：拉呋替丁胶囊高温(60℃)考察结果

结果：实施例1-3在高温60℃条件下，其性状、含量、有关物质、溶出度均无明显变化。

2、光照试验

取本品适量置于光橱中在4500Lx士500Lx下，光照10天，此期间于第0、5、10天取样测定，与0天比较。测定结果见表4。

表4：拉呋替丁胶囊强光考察结果

表4结果显示：在光照（4500±500LX）条件下，实施例1-3的性状、含量、溶出度均无明显变化，有关物质明显增加，但是好于对比例1、2，因此本品要避光保存。

表明：本发明提供的胶囊在光照（4500±500LX）条件下，性状、含量、溶出度均无明显变化，效果好于现有技术。

3、高湿试验

取本品适量平铺置于RH92.5%的条件放置10天，此期间第0、5、10天取样品测定，与0天比较。结果见表5。

表5：拉呋替丁胶囊高湿(RH92.5%)考察结果

表5结果显示：在高湿（RH92.5%）条件下，实施例1-3的性状、溶出度、含量、有关物质均无明显变化，吸湿增重略有增加，好于对比例1、2，要密封保存。

总结：影响因素试验结果表明，本发明提供的胶囊在高温和高湿条件下稳定，效果优于现有技术。为确保本品稳定，采用聚乙烯塑料瓶包装，达到遮光、密封保存的要求。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种含拉呋替丁的组合物，其特征在于，所述组合物由以下重量份的成分组成：拉呋替丁1-5份、乳糖50-200份、吐温-80 1-4份、羟丙纤维素1-5份和滑石粉30-70份。 

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物由以下重量份的成分组成：拉呋替丁5份、乳糖85-120份、吐温-80 2-3份、羟丙纤维素3-5份和滑石粉50-60份。 

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物由以下重量份的成分组成：拉呋替丁5份、乳糖106份、吐温-80 3份、羟丙纤维素4份和滑石粉55份。 

4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为胶囊剂的内容物。 

5.一种制备权利要求1-3任一项所述组合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将拉呋替丁粉碎，过100目筛；滑石粉、乳糖、羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛，然后按照配比称取各成分，按照等量递加法混合均匀，灌装胶囊。 

6.含权利要求1-4任一项所述组合物的胶囊，该胶囊的制备方法是：根据单位剂量，将组合物直接灌装胶囊。