JP2003529549A - 医薬の結晶多形変換を減少させるための方法 - Google Patents

医薬の結晶多形変換を減少させるための方法

Info

Publication number
JP2003529549A
JP2003529549A JP2001524635A JP2001524635A JP2003529549A JP 2003529549 A JP2003529549 A JP 2003529549A JP 2001524635 A JP2001524635 A JP 2001524635A JP 2001524635 A JP2001524635 A JP 2001524635A JP 2003529549 A JP2003529549 A JP 2003529549A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
poly
composition
drug
medicament
molecular weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001524635A
Other languages
English (en)
Inventor
シヴァナンド、パドマヤ
エア、アタル、ディー
マークス、スーザン、エム
Original Assignee
アルザ・コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アルザ・コーポレーション filed Critical アルザ・コーポレーション
Publication of JP2003529549A publication Critical patent/JP2003529549A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、指示された治療を提供するためにその好ましい結晶多形相で医薬を含む治療剤を維持することに向けられている。その治療剤は、或る種の重合体を、所望の形から異なる望ましくない形に治療剤を変換させるのを減少させる、治療剤とブレンドすることにより結晶多形相に維持される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） この発明は好ましい治療形態形に医薬を維持するための新規な組成物および方
法に関する。さらに特定的には、本発明は１つの結晶多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐ
ｈｉｃ ｆｏｒｍ）から異なる結晶多形相への医薬の変換を実質的に減少させる
ための組成物、投与方法およびその方法に関する。
【０００２】 （背景技術） 薬剤学および医学の実施において、良好な治療のためにその活性形での医薬を
知ることおよび維持することの両方が最も重要である。例えば、例えば多くの医
薬は、結晶多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）として一般に知られている１つより
多くの形態形を示す可能性がある。この発明の目的のために用いられるものとし
て“結晶多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓまたはｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｆｏｒ
ｍｓ）”とは、１種またはそれ以上の結晶形および（または）無定形の形におい
ての医薬の可能性ある存在を示す。医薬に一般的に適用されるように、それは同
じ医薬の異なる構造を言う。さらに重要なことには、この科学的現象に伴われる
ものとして異なる溶解度および（または）放出速度を示すことが出来る医薬は異
なる結晶多形相を示すことが出来る。多くの医薬に関して、溶解が速度制限要因
である薬剤投与型からの放出速度について、胃腸環境における医薬の異なる溶解
速度が、医薬吸収における速度制限の過程である。したがって、種々の結晶多形
相に伴う異なる溶解速度は、医薬の治療効果においての増大および減少を示す可
能性がある。このことは、所望の結晶多形相で患者に投与される医薬の知識が存
在しない場合、治療における予測不能に導く。
【０００３】 上記記載は、その所望の結晶多形相に医薬を維持するための組成物および方法
の重要な必要性を指示している。したがって、所望の結晶多形相に医薬を維持す
るための組成物および方法そして良好な治療のために患者に或る投与量の医薬を
投与する方法を提供することがこの発明の目的である。
【０００４】 （発明の開示）発明の概要： １つの面において、本発明は、予め選ばれた形態形での結晶多形医薬（ｐｏｌ
ｙｍｏｒｐｈｉｃ ｄｒｕｇ）および使用の環境への医薬の送り出しの前にそし
てその間に該所望の形態形に該医薬の９０％より多くを維持する安定化用医薬的
に許容出来る賦形剤を含む治療組成物からなる。該賦形剤は重合体であってよく
そして予め選ばれた形態形は無定形または結晶形であることが出来る。本組成物
は顆粒として形成されることが出来そして場合により結合剤（バインダー）およ
び（または）溶解度調節剤を含むことが出来る。溶解度調節剤は、組成物のｐＨ
を制御することが出来る。本組成物は、湿式または乾式顆粒化方法により顆粒と
して形成されることが出来る。本組成物は、圧縮による錠剤におけるまたは顆粒
を含有するカプセルにおけるように、顆粒の集合体として形成されてもよい。
【０００５】 他の面において、本発明は医薬的に許容出来る賦形剤を用いて、その予め選ば
れた形態形での医薬を顆粒化することからなる、治療組成物において結晶多形医
薬の予め選ばれた形態形を維持する方法からなる。賦形剤は重合体であってよく
そしてその重合体はポリ（オレフイン）、ポリ（ビニル）、ポリ（カーボネート
）およびポリ（ペプチド）重合体からなる群から選ばれることが出来る。その方
法は、場合により結合剤および（または）顆粒のｐＨをまた制御することが出来
る溶解度調節剤を用いての顆粒化を包含する。顆粒化は湿式顆粒化方法または乾
式顆粒化方法として生ずることが出来る。本組成物は、圧縮による錠剤における
または顆粒を含有するカプセルにおけるような顆粒の集合体として形成されるこ
とが出来る。
【０００６】 なお他の面において、本発明は、患者を構成する使用の環境に医薬を投与する
方法であって、その方法が該医薬とそして予め選ばれた形態形に該医薬を保持し
そして使用の環境るあるときに医薬の溶解速度と相関する制御された速度で医薬
を送り出す医薬的に許容出来る賦形剤とを含む薬剤投与型から該医薬を投与する
ことを含む方法からなる。その方法は、医薬と予め選ばれた形態形に医薬を実質
的に維持する医薬的に許容出来る重合体との顆粒を含む薬剤投与型から、投与量
の医薬を投与することを含み、その薬剤投与型は場合により１種またはそれ以上
の結合剤または溶解度調節剤を含んでいる。その投与量の医薬は、錠剤またはカ
プセルの形で顆粒の集合体として形成されることが出来る。
【０００７】発明の記載： 本発明は薬剤学および医学の科学を予想外に発見しそしてそれらに伴う治療は
医薬の結晶多形変換を実質的に減少させるための組成物および方法を提供するこ
とにより前進させることが出来る。
【０００８】 本発明の治療組成物は、予め選ばれた形態形での結晶多形医薬、および使用の
環境に該医薬の送り出しのまえにそしてその間に該所望の形態形で医薬を９０％
より多く維持する医薬的に許容出来る安定化用賦形剤を含む。賦形剤は重合体で
あることが出来そして予め選ばれた形態形は無定形または結晶形であることが出
来る。その組成物は顆粒として形成されることが出来そして場合により結合剤お
よび（または）溶解度調節剤を含むことが出来る。溶解度調節剤は組成物のｐＨ
を制御することが出来る。その組成物は湿式または乾式の顆粒化方法により顆粒
として形成されることが出来る。その組成物は、慣用の技術を用いての圧縮によ
る錠剤の形におけるようなまたは顆粒が含有されているカプセルのような、顆粒
の集合体として形成されることが出来る。
【０００９】 本方法は一般に、結晶多形医薬の１つの形態形が他の形態形に変換されるのを
実質的に減少させる配合物を提供するために、重合体を用いてそして任意の賦形
剤を用いて医薬を顆粒化することを含む。本明細書において用いられるものとし
て用語減少させるとは阻止することを包含しそしてそれは薬剤投与型において結
晶多形相に医薬の９０％より多くを実質的に維持することを示す。しばしば、医
薬の９５％より多くが予め選ばれた結晶多形相に維持されるだろう。
【００１０】 本明細書において用いられるものとして“結晶多形医薬（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ
ｉｃ ｄｒｕｇ）”とは１種またはそれ以上の結晶形および（または）１種また
はそれ以上の無定形で存在することが出来る医薬を意味する。例えば、そして限
定されることなしに、１つの結晶多形医薬は多数の結晶形を有することが出来る
か；またはそれは１結晶形および１無定形を有することが出来るか；あるいはそ
れは多数の結晶形および１無定形を有することが出来る、等々。
【００１１】 医薬に関して用いられるものとして、“結晶多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ
ｆｏｒｍ”、“結晶多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）”、または“形態形（ｍｏ
ｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）”は、医薬が存在することが出来る複数の
結晶多形相から選ばれた医薬の単一形状を意味する。
【００１２】 本方法は顆粒化技術を含む。顆粒化は、粒度（ｓｉｚｅ）拡大の方法である。
顆粒化方法において、小さな粒子が集められて、元の粒子がいぜんとして同定確
認されることが出来る一層大きな凝集体にされる。顆粒化は、凝集化のために液
体が用いられない乾式方法あるいは粉末粒子の顆粒集塊化のために液体が用いら
れ、次に乾燥処理される湿式方法、に分類されることが出来る。
【００１３】 湿式顆粒化技術において、例えば、医薬とそして組成物を構成する他の成分と
は、顆粒化液体として有機溶媒、あるいはエチルアルコール−水（９８：２のｖ
：ｖ（容量：容量））のような有機：水性溶媒のような共溶媒を用いてブレンド
される。変性アルコール１００％のような他の顆粒化用溶媒がこの目的のために
用いられることが出来る。医薬組成物を形成する成分は、個々にＵ．Ｓ．ふるい
シリーズスクリーンのようなメッシュスクリーン中に通過させられそして次に混
合機中で十分にブレンドされる。医薬組成物を構成する他の成分は上記溶媒また
は共溶媒のような、顆粒化用液体の一部分中に溶解される。次に、あとで造られ
た湿潤ブレンドが生成され、次に、この湿潤塊がオーブントレー上にメッシュス
クリーン中を通過して押し通される。そのブレンドは、３０℃〜５０℃で１８〜
２４時間乾燥される。乾燥顆粒は次にメッシュスクリーンを用いて粒度が整えら
れる。次に、潤滑剤がスクリーンにかけられそして乾燥されたスクリーンにかけ
られた顆粒ブレンドに加えられる。顆粒はブレンダー中に入れられそして１５分
までの間ブレンドされる。追加の組成物は、医薬顆粒のまわりに膜を形成する皮
膜剤（ｃｏａｔｉｎｇ）を有する空気の流れ中に顆粒組成物を懸濁させそして回
転させることからなる、同じ顆粒化技術により造られる。本発明のために用いら
れる医薬顆粒化は、ローラー圧縮および強打（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）を含みそして
押し出しおよび球形化による顆粒化は、制御された放出薬剤投与型のための顆粒
またはペレットを生成するためにさらに用いられることが出来る。
【００１４】 乾式顆粒化を用いるにあたって、１つの製造例において、粉末粒子は高い圧力
下に凝集されそして固体表面の間での直接の接触により発揮された結合力の故に
凝集する。高い圧力は表面間の接触面積を改良するのに役に立ちそしてしたがっ
て全体的結合強度を改良するのに役に立つ。結合剤は粉末混合物に加えられるこ
とが出来る。重合体結合剤は粒子間に架橋を形成しそしてそれにより組成物の強
度に寄与する。乾式顆粒化は、熱または水分を使用しないそしてそれ故に、感熱
性および水分感受性粉末が別法で処理される、湿式顆粒化方法が使用されること
が出来る場合の適用を有する。選ばれた結晶多形相に医薬を維持するための湿式
または乾式顆粒化を用いる利点は、流動性を改良しそしてしたがって医薬の投与
量の質的均一性を改良すること、顆粒中の医薬および他の成分の分離の発生を減
少させること、顆粒の製造特性を改良すること、重合体を用いての医薬の顆粒化
により貧弱な水溶性医薬の結晶多形相の溶解度を高めること、そして無定形に或
る種の医薬を維持して医薬の結晶形に比較して溶解性および生体内利用性を高め
ることをさらに包含する。
【００１５】 医薬の顆粒投与量を提供するために医薬と均質にブレンドするために使用され
る重合体の量は１０ｎｇ〜１００ｍｇである。本発明により用いられる顆粒化方
法は０．１ｍｍ〜３．０ｍｍの範囲の粒度分布を有する顆粒を生成する。顆粒化
のための技術は、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．により発行されたＥｎ ｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌ ｏｇｙ ，Ｖｏｌ．７第１２１頁〜第１６０頁（１９６０）；Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．により発行されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１７版、第１６１０頁〜１６１５頁（１
９８５）において報告されており、空気懸濁法は、米国特許第２，７９９，２４
１号； Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４８第４５１頁〜
第４５４頁（１９７９）；および同書、Ｖｏｌ．４９．第８２頁〜第８４頁（１
９６０）において記載されている。他の標準の製造方法はＭｏｄｅｒｎ Ｐｌａ ｓｔｉｃ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ，Ｖｏｌ．４６第６２頁〜第７０頁（１９
６９）；およびＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．により発行されたＲｅ
ｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１４
版，第１６２６頁〜第１６７８頁（１９７０）において記載されており、顆粒化
技術は同書第１６５５頁〜第１６６０頁（１９７０）において記載されている。
本発明の顆粒組成物は、顆粒の圧縮により形成される錠剤または顆粒を含有する
カプセルのような、顆粒の集合体に形成されることが出来る。そのような形は、
場合に応じて、錠剤またはカプセルの全体にわたっている、その予め選ばれた結
晶多形相で医薬を投与するために都合がよい。
【００１６】 結晶多形相を有する医薬の代表的例は、アセトアミド、アセトアミノフェン、
アミトリプチリン、アモバルビトール（ａｍｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、アミペロン
（ａｍｉｐｅｒｏｎｅ）、アムシノニド（ａｍｃｉｎｏｎｉｄｅ）、アプロナリ
ド（ａｐｒｏｎａｌｉｄｅ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、アミソ
メトラジン（ａｍｉｓｏｍｅｔｒａｄｉｎｅ）、ベタメタゾン酢酸塩、ブピコミ
ド（ｂｕｐｉｃｏｍｉｄｅ）、ブスピロン、ベンチロミド、ビオチイゾラム（ｂ
ｉｏｔｉｉｚｏｌａｍ）、ベノキサプロフェン、ブプラノロール塩酸塩（ｂｕｐ
ｒａｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブトキシカイン塩酸塩（ｂｕ
ｔｏｘｙｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブチロフェノン、ボラン
ジオール二プロピオン酸塩（ｂｏｌａｎｄｉｏｌ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）
、ベンゾカインピクリン酸塩、セフアレキシン、塩酸クロルジアゼポキシド、カ
ラゾラール（ｃａｒａｚｏｌａｌ）、クロルプロパミド、コデイン、塩酸クロミ
プラミン、クロミノレクス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）、塩酸ジメトキサネート、
ジフェニドール、ドブタミン塩酸塩、エリスロマイシン、エニタバス（ｅｎｉｔ
ａｂａｓ）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ
）、塩酸エタフェドリン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フアモチジン
、フルピルチンマレイン酸塩（ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）、グリ
セオフルビン、ヘプトルアミド（ｈｅｐｔｏｌａｍｉｄｅ）、イブプロフェン、
インドメタシン、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、イミプラミン、塩酸レ
ボブノロール、メフェナム酸、メプロバメート、メチサゾン、メチルプレドニゾ
ロン、メチルテストステロン、メタヘキサミド（ｍｅｔａｈｅｘａｍｉｄｅ）、
モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、モペロン（ｍｏｐｅｒｏｎｅ）、メ
ドロゲストン、ニフェジピン、ナイスタチン、塩酸ナフチフイン、ノキシプチリ
ン塩酸塩（ｎｏｘｉｐｔｉｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、オキサム
ニキン、ピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）、ピレタニド、パキサメート（ｐａ
ｘａｍａｔｅ）、プロペントフイリン（ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ピ
ロキシカム、塩酸プロプラノロール、ペノチアジン（ｐｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ
）、フェンスクシミド、プロチオンアミド（ｐｒｏｔｉｏｎａｍｉｄｅ）、ピリ
ベジル、ペントバルビタール、フェニルプロピルメチルアミン、フエニトイン、
レゾランテル（ｒｅｓｏｒａｎｔｅｌ）、スロクチジル（ｓｕｌｏｃｔｉｄｉｌ
）、スピロノラクトン、スルフアメータ、スルフアベンザミド、スルフアピリジ
ン、トリクラベンドゾール（ｔｒｉｃｌａｂｅｎｄｏｚｏｌｅ）、テルコナゾー
ル（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、トルブタミド塩酸塩、テストステロンシピオネ
ート、テオフイリン、トルブタミドそしてアシタガノラスト（ａｃｉｔａｇａｎ
ｏｌａｓｔ）、イラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト（ｍｏｎ
ｔｅｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、ベルルカスト
（ｖｅｒｌｕｋａｓｔ）、ザフイルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）および
ジレトン（ｚｉｌｅｔｏｎ）により例示されるロイコトリエン−拮抗薬からなる
群から選ばれた１員からなる。重合体および（または）他の顆粒形成用成分とブ
レンドされた結晶多形医薬の投与量は顆粒当たり１０ｎｇ（ナノグラム）〜４０
ｍｇ（ミリグラム）である。結晶多形医薬は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ 第３５頁〜第４２頁，２月（１９８６）；Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ ．Ｖｏｌ．１３（１５）第２７４９頁〜第２７６
９頁（１９８７）；Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ第２３３頁
〜第２３７頁，９月（１９８６）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆ ａｃｔｕｒｉｎｇ 第２７頁〜第３０頁，１月（１９８５）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓ ｃｉ． ，Ｖｏｌ．８８（１）第１０３頁〜第１０８頁（１９９９）；Ｓｃｉ．Ｐ ｈａｒｍ． ，Ｖｏｌ．６２第３０７頁〜第３１６頁（１９９４）；Ｓｃｉ．Ｐｈ ａｒｍ． ，Ｖｏｌ．５８第３７頁〜第５３頁（１９９０）；Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ ． ，Ｖｏｌ．４８第５５頁〜第６７頁（１９９０）；Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ．，Ｖ
ｏｌ．２第８１頁〜第９６頁（１９８９）；Ｊ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ
．３３８第７５２頁〜第７５８頁（１９８９）；Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ
．５５第１３頁〜第２５頁（１９８７）；Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．５５
，Ｎｏ．１第２７頁〜第３９頁（１９８７）；Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．
５４，Ｎｏ．２第６１頁〜第６９頁（１９８６）；Ｊ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，
Ｖｏｌ．３２２，Ｎｏ．２第１６４頁〜第１６９頁（１９８５）；Ｍｉｋｒｏｃ ｈｉｍ，Ａｃｔａ， Ｖｏｌ．２第２０５頁〜第２１７頁（１９８４）；Ｍｉｋｒ ｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ， Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１−２第１０３頁〜第１１９頁（１
９８４）；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．３１１，Ｎｏ．９第７５７頁〜第
７６１頁（１９７８）；Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．４６（Ｎｏ．１）第６
２頁〜第６７頁（１９７８）；およびＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｖｏｌ．３０７，
Ｎｏ．５第３７７頁〜第３８４頁において知られている。
【００１７】 実質的に投薬可能な形に医薬を維持するために医薬を顆粒化するための医薬的
に許容出来る重合体の代表的な例は、ポリ（オレフイン）、ポリ（ビニル）、ポ
リ（カーボネート）、ポリ（ペプチド）、ポリ（付加）、ポリ（縮合）およびポ
リ（浸食性）（ｐｏｌｙ（ｅｒｏｄｉｂｌｅ））重合体からなる群から選ばれた
医薬的に許容出来る重合体からなる。用語ポリ（付加）は付加重合法により造ら
れた重合体を言いそして用語ポリ（縮合）は縮合重合により造られた重合体を言
う。用語ポリ（浸食性）は使用の環境、即ち胃腸管において浸食する重合体を言
う。医薬的に許容出来る重合体は、１００，０００の分子量のポリ（エチレンオ
キシド）、２００，０００の分子量のポリ（エチレンオキシド）、３００，００
０の分子量のポリ（エチレンオキシド）、４００，０００の分子量のポリ（エチ
レンオキシド）、６００，０００の分子量のポリ（プロピレンオキシド）、１，
２５０，０００の分子量のコポリ（エチレン−プロピレンオキシド）により例示
される１０，０００〜５，２５０，０００の重量平均分子量を有するポリ（アル
キレンオキシド）；カルボキシアルキルセルロースが１０，０００〜２，７５０
，０００の分子量を有する、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウム
カルボキシメチルセルロースおよびカルシウムカルボキシエチルセルロースを包
含するアルカリカルボキシアルキルセルロースを含む、カルボキシアルキルセル
ロース；５，０００〜５，０００，０００の分子量のポリ（ヒドロキシアルキル
メタクリレアト）；１０，０００〜３６０，０００の分子量のポリ（ビニルピロ
リドン）；５，０００〜７５０，０００の分子量の、寒天、アカシア、カラヤ（
ｋａｒａｙａ）、トラガカント、アルギンおよびグアル（ｇｕａｒ）のような多
糖類；ポリ（グルカン）；ポリ（アミン）；およびポリ（アミノ酸）；からなる
群から選ばれる。結晶多形顆粒中の重合体の量は１０ｎｇ〜１００ｍｇである。
重合体は米国特許第３，８６５，１０８号；同第４，００２，１７３号；同第４
，２０７，８９３号；同第４，３２７，７２５号；および第４，８４４，９８４
号においてそしてオハイオ州クリーブランドのＣｌｅｖｅｌａｎｄ Ｒｕｔｈｅ
ｒ Ｃｏｍｐａｎｙにより発行されたＳｃｏｔｔおよびＲｏｆｆによるＨａｎｄ ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ において知られている。
【００１８】 予め選ばれた結晶多形相に実質的に維持する（ここにおいて、実質的に維持す
るとは医薬の９０％または１００％までのそれ以上の％を示す）ために本発明に
より提供される医薬−重合体顆粒は、最適には１０ｎｇ〜２０ｍｇの結合剤を含
む。本発明の目的のために用いられる医薬的に許容出来る結合剤は、２，５００
〜３，０００，０００の粘度平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）重合体およ
びその共重合体からなる群から選ばれた１員、例えば、酢酸ビニルとのポリ（ビ
ニルピロリドン）の共重合体、ビニルアルコールとのポリ（ビニルピロリドン）
の共重合体、塩化ビニルとのポリビニルピロリドンの共重合体、フッ化ビニルと
のポリビニルピロリドンの共重合体、酪酸ビニルとのポリビニルピロリドンの共
重合体、ラウリン酸ビニルとのポリビニルピロリドンの共重合体およびステアリ
ン酸ビニルとのポリビニルピロリドンの共重合体からなる群から選ばれた１員か
らなる。その結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシ
プロピルペンチルセルロースからなる群から選ばれるような、アルキルが１〜７
個の炭素原子である９，２００〜２２５，０００の数平均分子量のヒドロキシプ
ロピルアルキルセルロースから選ばれることが出来る。この発明の目的のために
用いられることが出来る追加の結合剤は、アカシア、アルギン酸、アリルスクロ
ースで架橋されたアクリル酸、ペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋さ
れたアクリル酸、デキストリン、ゼラチン、グアルガム、液体グルコース、マル
トデキストリン、予備ゼラチン化でんぷん、アルギン酸ナトリウム、でんぷんお
よびゼインからなる群から選ばれた１員からなる。結合剤は、顆粒当たり１０ｎ
ｇ〜２００ｍｇの程度で顆粒中に存在することが出来る。結合剤は、製造品に凝
集の品質を与える。結合剤はワシントン，Ｄ．Ｃ．のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより発行されたＷａｄｅお
よびＷｅｌｌｅｒによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ，第２版（１９９４）において知られている。
【００１９】 結晶多形医薬顆粒は医薬の濃度を増大するためのそして同時に投薬された顆粒
投与剤中の医薬のｐＨを調節するための溶解度調節剤を含むことが出来る。その
調節剤は製造された製品のｐＨ環境を調節する。溶解度における増大を必要とす
る水性液体中の貧弱な溶解性の医薬にとって、増大させた投与量は異なる形への
医薬の変換なしに、しばしば送りだされることが出来る。この発明のために有用
な溶解度調節剤は、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンとしてまた知ら
れているトロメタミン；ジエタノールアミン；グリシンアミド；トリエタノール
アミン；Ｎ−〔トリス−（ヒドロキシメチル）メチル〕グリシン；酢酸ナトリウ
ム；乳酸ナトリウム；グリココール酸ナトリウム；プロピオン酸ナトリウム；酪
酸ナトリウム；グリココール酸ナトリウム；りん酸グリココール酸ナトリウム；
一塩基性りん酸カリウム；フタル酸水素カリウム；硼酸；硼酸ナトリウム；およ
びりん酸ナトリウム；グリシン：ロイシン、メチオニン、セリンのような酸性群
そして酸基がアジピン酸、琥珀酸、くえん酸、酒石酸、マレイン酸およびりんご
酸により表される、塩基性化合物を調節するための他の酸により表される酸性群
および塩基性群からなる群から選ばれた１員からなる。顆粒組成物中に存在する
場合の調節剤の量は顆粒当たり１０ｎｇ〜２００ｍｇである。調節剤は、ワシン
トン，Ｄ．Ｃ．のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏ
ｃｉａｔｉｏｎにより発行された、ＷａｄｅおよびＷａｌｌｅｒにより監修され
たＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎ
ｔｓ，第２版（１９９４）に開示されている。
【００２０】 医薬−重合体結晶多形組成物は湿式顆粒化技術により製造されることが出来、
例えばその医薬−重合体結晶多形組成物を構成する医薬および予め選ばれた重合
体および（または）追加の成分は、顆粒化液体として９８：２（Ｖ：Ｖ（容量：
容量））のエチルアルコール−水のような溶媒を用いてブレンドされる。変性ア
ルコール１００％のような他の液体がこの目的のために用いられることが出来る
。医薬および他の成分は、場合により、Ｕ．Ｓ．ふるいシリーズスクリーンのよ
うなメッシュスクリーン中に通過させ、そして次に十分にブレンドされる。他の
成分は上に記載された共溶媒のような液体の一部分中に溶解される。次に、あと
で造られた湿潤ブレンドは連続的に混合しながら、該医薬−重合体ブレンド中に
ゆっくりと加えられる。湿潤ブレンドが生成されるまで該液体が加えられ、この
湿潤塊は、オーブントレー上にメッシュスクリーンを通過させて押し通される。
その結晶多形医薬−重合体ブレンドは２０℃〜５０℃で１５〜２４時間乾燥され
る。その乾燥結晶多形医薬ブレンドは次にメッシュスクリーンを用いて粒度を整
えられそして薬剤投与型中に配合される。
【００２１】 結晶多形−医薬重合体配合物は乾式顆粒化方法により提供されることが出来る
。この方法は成分が固有の結合性質または凝集性質を有する場合に用いられるこ
とが出来、結晶多形−医薬重合体配合物の顆粒を形成するために強打（ｓｌｕｇ
ｇｉｎｇ）が用いられることが出来る。この方法は、予備圧縮（ｐｒｅｃｏｍｐ
ｒｅｓｓｉｏｎ）または二重−圧縮法（ｄｏｕｂｌｅ−ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｍｅｔｈｏｄ）として配合技術において知られている。この方法は、秤量、混
合、強打（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）、乾式スクリーンがけおよび薬剤投与型配合を包
含する慣用の工程を含む。これらの方法を行うための先行技術の方法は、ペンシ
ルベニア州、イーストンのＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．により発行
されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ ｅｓ， 第１７版第１６１０頁〜第１６１５頁（１９８５）に開示されている。
【００２２】 この発明により提供される結晶多形−医薬重合体複合体および薬剤投与型を製
造するために適当な例示的溶媒は無機溶媒および有機溶媒を含む。それらの溶媒
は、水性、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲ
ン化物、環式脂肪族、芳香族、複素環式、の溶媒およびそれらの混合物からなる
群から選ばれた１員を包含する。代表的な溶媒は、アセトン、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル
、酢酸イソプロピル、ｎ−ブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコー
ルモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン
、四塩化炭素、クロロホルム、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエ
タン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタ
ン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、テトラヒドロフラン、ジグリム、アセトンと
水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメ
タノール、二塩化エチレンとメタノールのような、水性および非水性共溶媒、ア
セトン−メタノールと水そしてアセトン−水とイソプロピルアルコールのような
トリ溶媒からなる。
【００２３】 本発明の組成物は、慣用の製造方法により造られた錠剤または充てんカプセル
の形におけるような、顆粒の集合体に形成されることが出来る。そのような薬剤
投与型はその予め選ばれた結晶多形相で、錠剤またはカプセルの全体にわたって
分布されている医薬の投与のために都合がよい。
【００２４】 （発明を実施するための最良の形態）本発明により提供される例： 以下の例は本発明の例示である。これらの例およびそれらの均等事項は、本開
示、図面および特許請求の範囲からみて、当業者に明らかとなるので、これらの
例は本発明の範囲を、いかなるやりかたであっても、限定するものとして考えら
れるべきでない。
【００２５】例 １： 以下のとおりにして無定形結晶多形相で医薬を維持するための薬剤投与型が造
られる：まず、複合の結合剤溶液は、溶液容器中に７６５０ｇの純水を加えるこ
とにより造られる。次に４０，０００の粘度平均分子量を有するポリビニルピロ
リドンの１３５０ｇを該容器にゆっくりと加えそして約４０分間、該溶液をおだ
やかに混合して均質な溶液を生成する。
【００２６】 次に、医薬組成物が以下のとおりにして造られる：まず、２０１０ｇのトロメ
タミン（即ち２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）
をＵ．Ｓ．ふるいシリーズの２０メッシュスクリーン中に通過させる。次に６０
ｇのコロイド状二酸化珪素を４０メッシュスクリーン中に通過させる。次に２５
℃でブルックフイールド粘度計により測定されて２５〜４５ｃｐｓの２％濃度で
の粘度、０．７０〜０．８０モルの置換度、約３５，０００の分子量を有するナ
トリウムカルボキシメチルセルロースの２４００ｇを、プラスチッグバッグに入
れる。次に、４０，０００の粘度平均分子量のポリビニルピロリドンの２２８０
ｇを、４０メッシュスクリーン中に通過させそして同じプラスチックバッグに入
れる。次に、該スクリーンにかけられたコロイド状二酸化珪素を同じプラスチッ
クバッグに入れそしてそのバッグを１分間回転させて、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびコロイド状二酸化珪素のブレンド
を得る。
【００２７】 次に、流体床顆粒化器ボウルを２８℃に加熱する。次にロイコトリエン−受容
体拮抗薬である無定形ザフイルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）の４３２０
ｇを該ボウルに加える。次にトロメタミンの前記２０１０ｇを該顆粒化器ボウル
に加え、次に該ナトリウムカルボキシメチルセルロース、該ポリビニルピロリド
ンおよび該コロイド状二酸化珪素からなる該トリブレンドを加える。次に該結合
剤溶液の６０００ｇを８０〜１２５ｍｌ／分の速度でボウル中に噴霧する。次に
３０００ｇの純水を該顆粒化ボウルに加える。噴霧中に、空気流を５０ｓｌｐｍ
（標準リットル／分）に維持する。また、顆粒化処理中、結合剤溶液を４０秒間
噴霧し、次に１５秒間振り混ぜる。次に顆粒を乾燥して、５．０〜７．５％の水
分含有率を得る。顆粒を８メッシュスクリーン中に通過させて実験室ミル中に入
れる。次に３０ｇのステアリン酸マグネシウムを４０メッシュスクリーン中に通
過させ、該ブレンドに加えそして２分間ブレンドする。医薬組成物は、成人およ
び子供の患者における喘息の予防及び長期治療のために指示されたロイコトリエ
ン−受容体拮抗薬のザフイルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）の１０ｍｇ、
２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇを含む、薬剤投与型錠剤にプレスされる。
【００２８】例 ２： 持続放出薬剤投与型において使用するための組成物は、まず膨張性運動（ｅｘ
ｐａｎｄｉｂｌｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を有する組成物を提供することにより提
供される。その組成物は以下のとおりにして造られる：まず、結合剤溶液は、１
３３，４００ｇの純水を含有する混合用容器中に、１３，０００の数平均分子量
（５ｃｐｓ）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの９６６０ｇを加え
ることにより造られる。次に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピル
セルロースの６９００ｇを該混合用容器に加える。成分が水中に溶解するまでこ
の混合物をかき混ぜそして均質な溶液を得る。
【００２９】 次に、膨張可能な浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）組成物を形成するための顆粒が以
下のとおりにして造られる：まず、浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）塩化ナトリウム
の３６，０００ｇを粉砕器中で粉砕しそして２１メッシュスクリーン中に通過さ
せる。また、赤色酸化第二鉄着色剤の６００ｇを粉砕しそして２１メッシュスク
リーン中に通過させる。次に、顆粒化器を４０℃に加熱し、そして３，０００〜
４，０００ｃｐｓの、１％濃度にての２５℃での粘度、０．８〜０．９モルの置
換度および３００，０００の分子量を有するナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースの６８，４００ｇを顆粒化器のボウルに入れる。次に粉砕された塩化ナトリ
ウムの３６，０００ｇを顆粒化器に加え、次に該着色剤赤色酸化第二鉄の６００
ｇを加え、顆粒化が伴って起こる。次に顆粒化器から粉末を接着から取り除くた
めにたえず振り混ぜながら４０℃の処理温度中で１１００ｇ／分の速度で３０，
４００ｇの該結合剤溶液が粉末床上に噴霧される。その処理の終わりに水分含有
率は６．５〜８．５％に調節される。次に、顆粒をスクリーンにかけそしてブレ
ンダー中に入れ、次に３０メッシュスクリーン中に通過させてスクリーンにかけ
られたコロイド状二酸化珪素の５８６ｇを加える。その混合物を４分間、７ｒｐ
ｍでブレンドして、３０時間まで制御された放出速度で医薬を送りだす制御され
た放出の薬剤投与型において使用するための膨張可能な組成物を生成する。
【００３０】例 ３： 経口投与のための制御された持続放出薬剤投与型において使用するための二層
コア（二層芯）として表される、１対の組成物は、ロイコトリエン受容体拮抗薬
ザフイルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）および膨張可能な浸透性（ｏｓｍ
ｏｔｉｃ）組成物を、積層配列で圧縮することにより造られる。ロイコトリエン
受容体拮抗薬ザフイルルカスト組成物を含む医薬層および該膨張可能な組成物を
含む上に開示された膨張可能な押し出し層は９．５３ｍｍの丸いへこみ及び凹形
パンチ及びダイスを備えた二層錠剤プレスにおいて圧縮される。該医薬組成物は
二層錠剤プレスに取り付けられた第１ホッパー中に充てんされそして該膨張可能
な組成物は該二層錠剤プレスに取り付けられた第２ホッパーに充填される。その
プレスはダイスくぼみ中に医薬組成物の２４２ｍｇを自動的に分配し、それを８
０ ｌｂ（ポンド）の力で突き固める。次に、膨張可能な組成物の１５５ｍｇを
ダイスくぼみ中に加えそして該医薬層と該膨張可能な層との両方を１８００ポン
ドの力で圧縮する。この方法は５．３３ｍｍの二層コアの厚さおよび１０ｋｐ（
キロポンス（ｋｉｌｏｐｏｎｓ））の平均硬さを生ずる。この製造例により生成
された二層コアは、８０ｍｇの無定形ザフィルルカスト、４７．４ｍｇのナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、６２ｍｇのポリビニルピロリドン、３９．６
ｍｇのトロメタミン、１１ｍｇの水、１．３ｍｇのコロイド状二酸化珪素および
０．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムからなる医薬層；８８．４ｍｇのナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、４６．５ｍｇの塩化ナトリウム、７．８ｍｇ
のヒドロキシプロピルセルロース、１０．８ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、０．８ｍｇの酸化第二鉄および０．８ｍｇのコロイド状二酸化珪素か
らなる膨張可能な層、からなる。該二層は、ロイコトリエン拮抗薬治療を必要と
している患者に二層薬剤投与型として投与されることが出来、そして（または）
それは半透過性壁を用いて包入されそして医薬送り出し装置として投与されるこ
とが出来る。該二層は、その元の予め選ばれた結晶多形相で維持されている医薬
−重合体組成物医薬からなる。
【００３１】例 ４： 本発明により提供される薬剤投与型は以下のとおりにして造られる：まず、す
ぐ上に記載された二層コアは、以下のとおりにして半透過性組成物からなる壁で
コーテイングされる：閉じられた混合用容器が混合用溶液を製造するために用い
られる。その混合用容器は窒素でパージされる。次に、４７，６００ｇのアセト
ンを該混合用容器に装入しそしてその容器を２５℃〜３０℃に加熱する。次に、
７６８０〜９５１０の平均分子量を有するポロキサマー（登録商標）１８８（Ｐ
ｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８８）（これは式 ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（Ｃ3Ｈ6Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ2）aＨ （但し、ａは８０に等しくそしてｂは２７に等しい）のポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレングリコール共重合体である）の１ｇを、該混合用容器に、か
き混ぜながらゆっくりと加える。次に該ポロキサマーおよびアセトンを１０〜１
５分間混合する。次に、３９．８％のアセチル含有率を有する酢酸セルロースの
１９７９．１ｇを該混合用容器に加える。次にそれらの成分を２時間混合して清
澄な溶液を生成する。
【００３２】 次に２４インチ多孔性パンコーテイング機中で、該二層コアをコーテイングす
る。コーテイングパンを４０〜４５℃の排気温度に加熱する。次に１１，０００
ｇの二層圧縮コアをパンコーテイング中に入れる。次に該パンを１３回転／分で
回転させる。次に壁形成用コーテイング溶液を２つのスプレーガンから１１０ｍ
ｌ／分の速度で、回転しているコア上に噴霧する。コーテイング処理中コーテイ
ング機中の空気容量を３５０〜３７０ｃｆｍ（立方フイート／分）に維持する。
所望の量の半透過性壁形成用組成物がコア上に噴霧されたときにコーテイング処
理を停止する。
【００３３】 次に、直前に製造された薬剤投与型の医薬側上の半透過性壁中にドリルで孔を
あけて３０ミル（０．７６ｍｍ）オリフイスを造る。次に、６８時間オーブン中
で４５℃および４５％相対湿度で乾燥することにより残留しているアセトンを除
去する。乾燥サイクルの終わりに、湿気を切りそして薬剤投与型をさらに４時間
４５℃で乾燥させて浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）薬剤投与型を生成する。
【００３４】例 ５： 上記例により提供された薬剤投与型は、この例において分析される。薬剤ザフ
イルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）の溶解は、以下の方法により測定され
るように、この発明により提供される薬剤投与型からのその送り出しの際に溶液
中に入った医薬を示す。まず、ドデシル硫酸ナトリウムの１％（ｗ／ｖ（重量／
容量）水溶液が溶解媒体として用いられる。この発明により造られた薬剤投与型
はその溶解媒体中に入れられそして溶解媒体中に、薬剤投与型により放出された
医薬は、溶解の時間期間にわたって一定の時間間隔でサンプル採取される。濾過
されたサンプルは、２２４ｎｍでのＵＶによる検出を用いて逆相高圧液体クロマ
トグラフイにより評価分析される。サンプルの濃度を、少なくとも５つの標準点
を含有する標準曲線に対して測定される。溶解試験は、溶解媒体中にその無定形
状態で残っているザフイルルカストを示す。溶解試験についての方法は、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ，Ｔｈｅ Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，第１７９１頁〜第１７９６頁（１９９５）；
ＲｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第
１７版第６５３頁〜第６６６頁（１９８５）；およびＵＳＰ ＸＸＩＩ，Ｄｉｓ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｄｄｌｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ第１５７８頁〜第１５７９
頁（１９９０）において報告されている。
【００３５】 この発明により製造された薬剤投与型からの医薬ザフイルルカストの放出速度
が以下の方法により確かめられる。その方法は、溶液、通常は水中に薬剤投与型
を入れ、そして放出速度溶液の分別量を取り出し、次にクロマトグラフイシステ
ム中にそれを注入して特定の試験間隔中に放出された医薬の量を定量することか
らなる。医薬、例えばザフイルルカストはカラム上で構成要素に溶解分割されそ
して２２４ｎｍでのＵＶ吸光度により検出される。定量化は、少なくとも５つの
標準点を含有する標準曲線からのピーク面積の線形回帰分析により行われる。
【００３６】 放出速度方法は、薬剤を受容する溶液にさらされているオリフイスを有するプ
ラスチック棒に、薬剤投与型を取り付けることを含む。次に約３ｃｍおよび２秒
／サイクルの振幅で操作する上／下往復運動するシェーカーに固定されているア
ームである放出速度アームに該棒を取り付ける。次に３７℃±０．５℃の恒温水
浴中で平衡化されたＨ2Ｏの３０ｍｌを含有する５０ｍｌ試験管中に該薬剤投与
型を連続的に浸漬する。次に各々の間隔の終わりに、水を含有する新しい試験管
の次の列に薬剤投与型を移す。放出パターンが完了した後に、試験管を取り出し
そして放置して室温にまで冷却し、次にその目盛りづけ試験管の５０ｍｌの印が
ついているところまでアセトンで充たす。サンプルを直ちに混合し、サンプルを
小びんに移し、次にクロマトグラフイ分析する。本例により造られた薬剤投与型
は８０ｍｇの微粒子化無定形ザフイルルカスト、４７．４ｍｇのナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、６２ｍｇのポリビニルピロリドン、３９．６ｍｇのト
ロメタミン、１１ｍｇの水、１．３ｍｇのコロイド状二酸化珪素および０．６ｍ
ｇのステアリン酸マグネシウムからなる医薬層；８８．４ｍｇのナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、４６．５ｍｇの塩化ナトリウム、７．８ｍｇのヒドロ
キシプロピルセルロース、１０．８ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース
、０．８ｍｇの赤色酸化第二鉄および０．８ｍｇのコロイド状二酸化珪素からな
る押し出し層；３９．８％のアセチル含有率を有する酢酸セルロースの２６ｍｇ
および５ｍｇの界面活性剤ポロキサマー１８８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８）
からなる壁；そして０．７６ｍｍのオリフイスからなっている。図面の図１は、
１６時間の延長された期間にわたって、中が白い四角形記号により描かれた溶解
された医薬の平均累積量および中が黒いダイアモンド形記号により描かれた放出
された医薬の平均累積量を例示する。そのグラフはザフイルルカストが結晶一水
和物形への変換することなしに、薬剤投与型により送りだされそして放出速度お
よび溶解速度が実質的に同じであることを例示しており、二重の科学分析は、開
示され且つ特許請求された本発明が異なる結晶多形相への出発結晶多形相の変換
の発生を予想外に減少させることを確認している。即ち、放出速度および溶解速
度が実質的に同じであり、このことは、薬剤投与型の溶解度により分かるように
、結晶結晶多形相への無定形結晶多形相の変換が阻止されていることを示してい
る。図２は薬剤投与型についての時間に対する放出されたザフイルルカストの累
積パーセントを描いておりそして図３は時間に対するザフイルルカストについて
の溶解された累積バーセントを描いている。
【００３７】例 ６： 本製造例のために、１０．５１ｍｇ／時間の平均放出速度を有する二層医薬層
と押し出し層からなる薬剤投与型を提供するために、半透過性壁が、３９．８％
のアセチル含有率を有する酢酸セルロースの８５％およびニュージャージー州マ
ウンテンオリーブのＢＡＳＦ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＰｌｕｒｏｎｉｃ
Ｆ６８として市販されている、ポロキサマー（登録商標）１８８（Ｐｏｌｏｘ
ａｍｅｒ（登録商標）１８８），エチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチ
レンオキシドトリブロック共重合体の１５％からなる以外は、すべて上に記載さ
れた製造条件を用いて上記方法に従う。図４はその薬剤投与型から２０時間の時
間期間にわたっての累積放出速度パーセントを描いている。図５は薬剤投与型か
らの放出の際の、時間に対する溶解された医薬の累積パーセントを描いている。
【００３８】例 ７： 結晶形のザフイルルカストを送り出すための、浸透性薬剤投与型と同様にデザ
インされ且つ形づけられた薬剤投与型が以下の通りにして製造される：まず、ザ
フイルルカストを含む医薬層が１６．７５ｇのトロメタミンを２０メッシュスク
リーン中に通過させることにより造られる。次に、３３ｇの結晶性ザフイルルカ
ストを５００ｍｌビーカーに加え、次に４０，０００の平均分子量を有するポリ
ビニルピロリドンの２０ｇを該ビーカーに加える。次に３５，０００の平均分子
量を有するナトリウムカルボキシメチルセルロースの３０ｇを該ビーカーに加え
る。次に、へらを用いてすべての成分を混合しそして乾燥粉末成分の稠度を顆粒
に変化させるために、混合しながら該ビーカーに変性無水エタノールの６０ｍｌ
を加える。次にその顆粒を一夜フード（ｆｏｏｄ）中に置いて乾燥させる。乾燥
された顆粒を２０メッシュスクリーン中に通過させて顆粒寸法での稠度を得る。
次に顆粒をガラスジャーに移し、それに０．２５ｇのステアリン酸マグネウシム
を加えそして顆粒をローラー上で混合して医薬組成物層に加工するためのザフイ
ルルカスト医薬組成物を生成する。
【００３９】 膨張可能な押し出し層は、上に記載された膨張可能な押し出し方法に従うこと
により造られる。
【００４０】 次に、医薬層と膨張可能な層とからなる二層を二層積層化配列に圧縮して錠剤
を形成するために、錠剤プレスを用いた。まず直上に提供された医薬層の２６０
ｍｇを１０．３２ｍｍダイスくぼみに加えそして軽く突き固めて医薬層を生成す
る。次に該膨張可能な−押し出し層の１４０ｍｇを同じくぼみに入れそしてその
二層を１トンの圧力下で圧縮して二層錠剤を形成する。次に、その二層積層化錠
剤は上に記載された方法に従うことにより半透過性重合体組成物からなる壁で囲
まれる。その壁形成用組成物は３２．０％のアセチル含有率を有する酢酸セルロ
ース１００％からなる。その壁形成用組成物を、５％の固形分組成と共に８８：
１２（ｖ：ｖ）の共溶媒比を提供するアセトンと水との混合物に溶解する。
【００４１】 この例により提供された薬剤投与型は、１６時間の間１２ｍｇ／時間の平均放
出速度を示した。この浸透性薬剤投与型から放出されたザフイルルカスト（結晶
）パーセント累積量は図６において描かれている。その薬剤投与型は０．７６ｍ
ｍの医薬放出用オリフイスを含んでいた。
【００４２】例 ８： 医薬がその結晶多形相を維持している、患者への経口投与のためにデザインさ
れ且つ形作られた薬剤投与型錠剤は以下のとおりにして造られる：まず、１６．
７５ｇのトロメタミンを２０メッシュスクリーン中に通過させる。次に、鎮痛薬
、抗炎症薬、抗高血圧薬、抗生物質、麻酔薬、抗糖尿病薬、抗菌性薬、抗真菌薬
、抗痙攣薬（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ）、抗ヒスタミン剤、抗痙攣薬（ａｎ
ｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）、抗パーキンソン薬、抗マラリア薬、駆虫薬、抗関
節炎薬、風邪咳どめ、心臓保護薬（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）、コル
チコイド、中枢神経系作用薬、避妊薬、心臓血管薬、利尿剤、抑制薬、うっ血除
去薬、ダイエットサプリメント、電解質、催眠薬、ホルモン剤、低血糖薬、胃腸
薬、ゴナドトロピン、ロイコトリエン−受容体拮抗薬、ミネラル類、筋弛緩薬、
筋収縮剤、新生物質改変剤、たんぱく質類、ペプチド、精神賦活薬、鎮静薬、交
感神経作用薬、ステロイド、精神安定薬、血管拡張薬およびビタミンからなる群
から選ばれた医薬の３３ｇ、４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロ
リドンの２０ｇをビーカー中に入れる。次に混合しながら、浸透剤（ｏｓｍａｇ
ｅｎｔ）塩化ナトリウムの５．２ｇを該ビーカーに入れて均質な塊を生成する。
次に１００，０００の分子量を有する浸透ゲル（ｏｓｍａｇｅｌ）ポリ（エチレ
ンオキシド）の３０ｇを該ビーカーに加えそして無水エタノールの存在下にすべ
ての成分を混合して顆粒を形成する。顆粒を１２時間２５℃で乾燥させそして次
に、２０メッシュスクリーン中に通過させる。次に、顆粒をガラスジャーに移し
そしてそれに０．２５ｇのステアリン酸マグネシウムを加えそして顆粒を混合し
て選ばれた結晶多形医薬（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｄｒｕｇ）を含む治療組成
物を生成する。
【００４３】 次に、２６０ｍｇのその治療組成物を錠剤プレスに加えそして１．５トンの圧
力下で圧縮して錠剤コアにする。次に、溶媒中溶解された３２％のアセチル含有
率を有する酢酸セルロースの９０％および３，３５０の分子量を有するポリエチ
レングリコールの１０％からなる壁組成物を用いて該錠剤コアを包入する。その
溶媒は８８：１２（重量：重量）のアセトンと水とからなっていて、５％の溶液
の固形分組成を生ずる。該医薬組成物コアの回りに半透過性壁を適用するために
コーテイング温度は３５℃である。次に該半透過性壁にドリルで孔をあけて、５
０ミル（１．２７ｍｍ）通路を形成しそして４８時間オーブン中で４５℃および
４５％相対湿度で乾燥することにより残留溶媒を除去する。乾燥の終わりに、湿
度を切りそしてさらに４時間４５℃で薬剤投与型を乾燥して、治療を必要として
いる患者に、その変化されていない結晶多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｆｏ
ｒｍ）で医薬を経口投与するための基本的な浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）薬剤投与
型を提供する。
【００４４】例 ９： 治療組成物を構成する、医薬のその結晶多形状態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ
ｓｔａｔｅ）を維持するための医薬的に許容出来る重合体は、ポリ（オレフイン
）、ポリ（ビニル）、ポリ（カーボネート）、ポリ（付加）、ポリ（縮合）、ポ
リ（浸食性）（ｐｏｌｙ（ｅｒｏｄｉｂｌｅ））、ポリ（親水性）、ヒドロゲル
、浸透ゲル（ｏｓｍａｇｅｌ）、そしてポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（エ
チレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、カルボキシアルキルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリムウカルボキシメチルセルロ
ース、カルシウムカルボキシエチルセルロース、寒天、カラゲナン、アミロペク
チンおよびでんぷんグラフト共重合体からなる群から選ばれた種により表される
ような浸透重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）からなる群から選ばれ；そして医
薬はアシタザノラスト（ａｃｉｔａｚａｎｏｌａｓｔ）、イラルカスト（ｉｒａ
ｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト
（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、ベルルカスト（ｖｅｒｌｕｋａｓｔ）、ザフイルル
カスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）およびジレウトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）から
なる群から選ばれ；そして該治療組成物は以下のとおりにして造られる：まず、
２００，０００の重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドの２，５８０ｇ
を４０メッシュスクリーン中に通過させる。次に、そのスクリーンにかけられた
ポリ（エチレンオキシド）の１，２９０ｇを混合機のボウル中に入れる。次に、
上に挙げられた医薬の２，４００ｇを該混合機中の該ポリ（エチレンオキシド）
の上に入れる。次に、４０，０００の粘度平均分子量のポリビニルピロリドンの
３００ｇを４０メッシュスクリーン中に通過させそして該混合機中に加える。次
にポリエチレンオキシドの残りの１，２９０ｇを該ボウルに加える。次に、ソル
ビトールの３００ｇおよびトロメタミン（即ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメ
チル−１，３−プロパンジオール）の３６０ｇを４０メッシュスクリーン中に通
過させそして該混合機に加える。乾燥成分の添加はポリ（エチレンオキシド）の
上記２つの層の間に医薬を配置させて行われる。顆粒化処理は、連続的に混合し
ながら該混合機にエチルアルコールの３，２００ｇを徐々に添加することにより
開始される。混合は、乾燥粉末を顆粒に変化させる稠度を生ずるように５〜１０
分間の期間にわたって続けられる。湿潤顆粒を１６時間４０℃で乾燥させそして
次に粒度を減少させるために７−メッシュスクリーンを有する流体空気ミル中に
通過させる。次に、粒度減少化された顆粒をブレンダー中に入れる。次に６０メ
ッシュスクリーン中に通過させたステアリン酸マグネシウムの６０ｇを顆粒に加
えそして４分間すべての成分を混合する。この組成物は治療のために有用な医薬
、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルピロリドン、トロメタミン、ソルビト
ールおよびステアリン酸マグネシウムを提供する。
【００４５】 次に、膨張性運動（ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を有する組成
物が次のとおりにして造られる：まず、水の２，７００ｇを含有する混合機に、
４０，０００の平均分子量のポリビニルピロリドンの３００ｇを加えることによ
り結合剤溶液が造られる。次に、水中にポリビニルピロリドンが溶解しそして清
澄な結合剤溶液が生成するまで混合物をかき混ぜる。
【００４６】 次に、膨張可能な浸透性組成物を形成するための顆粒が次のとおりにして造ら
れる：まず、７，０００，０００の平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド
）の７，３７０ｇを流体床顆粒化機のボウル中に入れる。次に、４０，０００の
平均分子量を有するポリビニルピロリドンの２００ｇを該顆粒化機に加える。次
に、塩化ナトリウムの２，０００ｇおよび２０メッシュスクリーンを用いて粉末
にされた赤色酸化第二鉄の１００ｇを該顆粒化機に加える。粉末成分を３分間流
動化して粉末の均一な混合を生ずる。次に、５０ｇ／分の溶液の噴霧速度で、該
結合剤溶液を該粉末上に噴霧する。噴霧処理中に、その処理空気流を５００ｃｆ
ｍに維持しそして温度を２４℃に維持する。噴霧操作中、該溶液を３０秒間噴霧
し、次に１０秒間振り混ぜる。噴霧操作の終わりに、顆粒を追加の１０〜１５分
間顆粒化機中で乾燥して乾燥顆粒を得る。粒度を減少させるために７−メッシュ
スクリーンを有する流動空気ミル中に顆粒を通過させる。次に粒度を減少させた
顆粒をブレンダー中に入れる。次に、予め４０メッシュスクリーン中に通過させ
てスクリーンにかけられたステアリン酸マグネシウムの２５ｇおよび予め６０メ
ッシュスクリーン中に通過させてスクリーンにかけられた粉末化ブチル化ヒドロ
キシトルエンの５ｇを顆粒に加えそして一緒に混合して浸透的に膨張可能な組成
物を提供する。
【００４７】 次に、二積層化コアは、上に記載された該医薬組成物および該浸透性膨張可能
な組成物を、以下のとおりにして積層化配列で圧縮することにより造られる：ま
ず、５／１６インチ（８ｍｍ）直径のくぼみに該医薬組成物の７５０ｍｇを加え
そして次に、該浸透性膨張可能な組成物の３００ｍｇを該ダイスに入れそして１
トン（２，０００ポンド）の圧力を用いてそれら二組成物を積層化配列に圧縮す
る。
【００４８】 次に、３２％のアセチル含有率を有する酢酸セルロースの９０％および３，３
５０の分子量を有するポリエチレングリコールの１０％からなる壁形成用組成物
を溶媒中に溶解する。その溶媒は、５％の溶液の固形分組成を生ずる８８：１２
（重量：重量）のアセトンと水とからなっている。次に、該二層コアを１２イン
チ（３０ｃｍ）のコーテイングパン中に入れそして２５ｇ／分の噴霧速度で該二
層コア上に該コーテイング溶液を噴霧する。コーテイング温度は、３５℃であっ
て該二層コアのまわりにそしてそれと接触して１４０ｍｇの半透過性壁を適用す
る。
【００４９】 次に薬剤投与型の医薬側中に半透過性壁を通過させてドリルで孔をあけて５０
ミル（１．２７ｍｍ）の通路を形成する。４８時間オーブン中で４５℃および４
５％の相対湿度で乾燥することにより残留溶媒を除去する。その乾燥の終わりに
、湿度を切りそして薬剤投与型をさらに４時間４５℃で乾燥して、治療の３０時
間にわたって結晶多形医薬の制御された、持続された送り出しを経口的に投与す
るための浸透性薬剤投与型を提供する。
【００５０】本発明を用いる手順および方法： 本発明の様式および方法は、多数の態様で本発明を適用することを含む。それ
らの適用は：（１）治療医薬を、所望の状態にその治療医薬を維持する医薬的に
許容出来る賦形剤とブレンドすることによって、無定形および結晶からなる群か
ら選ばれた、既知の予め選ばれた結晶多形状態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｓｔ
ａｔｅ）に該治療医薬を維持するための組成物および方法；（２）医薬を重合体
（この重合体は、結晶多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｆｏｒｍ）で医薬を維
持するための化学運動性（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）を提供する、ポリ（ビ
ニル）、ポリ（オレフイン）、ポリ（付加）、ポリ（縮合）、ポリ（セルロース
）およびポリ（浸食性）（ｐｏｌｙ（ｅｒｏｄｉｂｌｅ））からなる群から選ば
れた重合体部員である）とブレンドすることによって、結晶多形相に医薬を維持
するための組成物および方法；（３）或る結晶多形医薬（ａ ｐｏｌｙｍｏｒｐ
ｈｉｃ ｄｒｕｇ）を異なる結晶多形相に変化させるのを減少させるための方法
であって、その方法が該医薬を、薬剤投与型からそして胃腸管に投与されたとき
に、該結晶多形医薬を異なる結晶多形相に変換させることの発生を減少させる胃
腸内投与可能な重合体とブレンドすることからなる、前記方法；（４）或る医薬
を、第２結晶多形相への医薬の変換を遅らせそして同時に予め選ばれた結晶多形
相での医薬と下記重合体とを含む顆粒を提供する医薬的に許容出来る重合体とブ
レンドすることによって、第１治療結晶多形相に該医薬を維持するための組成物
および方法；（５）患者を構成する使用の環境に医薬を投与する方法であって、
その方法が該医薬と、そしてその元の予め選ばれた結晶多形相にに該医薬を実質
的に維持しそして使用の環境にあるときに該医薬の溶解速度と相関する制御され
た速度で医薬を送り出す医薬的に許容出来る重合体とを含む薬剤投与型から該医
薬を投与することからなる、上記方法；そして（６）或る投与量の医薬を患者に
投与する方法であって、その方法が、該医薬とそして患者に完全な該医薬の投与
量を本質的に提供するためにめのその好ましい予め選ばれた治療結晶多形相で該
医薬を実質的に維持する医薬的に許容出来る重合体との顆粒を含む薬剤投与型か
ら医薬の該投与量を投与することからなる、上記方法；を含む。
【００５１】 そして、上記例、図および開示は本発明の様式および方法を例示するために記
載されたけれども、薬剤学、医学および医薬送り出しにおいて、そして本発明を
考慮にいれて、種々の修正および態様が、本発明の精神から離れることなしに、
当業者により行われることが出来る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の代表的な組成物から時間の関数として溶解され且つ放出
された医薬の累積量のグラフ表示である。
【図２】 例５に従って造られた本発明の代表的な組成物から時間の関数と
して放出された医薬の累積量のグラフ表示である。
【図３】 例５に従って造られた本発明の代表的な組成物から時間の関数と
して溶解された医薬の累積量のグラフ表示である。
【図４】 例６に従って造られた本発明の代表的な組成物から時間の関数と
して放出された医薬の累積量のグラフ表示である。
【図５】 例６に従って造られた本発明の代表的な組成物から時間の関数と
して溶解された医薬の累積量のグラフ表示である。
【図６】 例７に従って造られた本発明の代表的な組成物から時間の関数と
して放出された医薬の累積量のグラフ表示である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18 47/24 47/24 47/30 47/30 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/40 47/40 47/44 47/44 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マークス、スーザン、エム アメリカ合衆国 カリフォルニア、フェア プレイ、 メアスタック ロード 6320 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 AA53 BB01 CC01 CC04 CC11 CC15 CC16 CC17 CC21 CC32 CC34 DD22 DD41 DD42 DD43 DD49 DD50 DD51 DD63 EE02 EE03 EE12 EE16 EE20 EE23 EE26 EE30 EE32 EE36 EE39 EE42 EE58 FF01 FF04 FF05 FF06 FF32 FF36 GG12

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 予め選ばれた形態形での結晶多形医薬および使用の環境への
    該医薬の送り出しの前およびその間、該所望の形態形に該医薬の９０％より多く
    を維持する医薬的に許容出来る安定化用賦形剤を含む、治療組成物。
  2. 【請求項２】 賦形剤が重合体である、請求項１の組成物。
  3. 【請求項３】 予め選ばれた形態形が無定形である、請求項２の組成物。
  4. 【請求項４】 顆粒として形成される、請求項２の組成物。
  5. 【請求項５】 結合剤を含む、請求項４の組成物。
  6. 【請求項６】 溶解度調節剤を含む、請求項４の組成物。
  7. 【請求項７】 予め選ばれた形態形での結晶多形医薬そしてポリ（オレフイ
    ン）、ポリ（ビニル）、ポリ（カーボネート）およびポリ（ペプチド）重合体か
    らなる群から選ばれた医薬的に許容出来る重合体を含む安定化用賦形剤を含む、
    治療組成物。
  8. 【請求項８】 重合体が生体内浸食性である、請求項７の組成物。
  9. 【請求項９】 顆粒として形成される、請求項７の組成物。
  10. 【請求項１０】 結合剤を含む、請求項９の組成物。
  11. 【請求項１１】 溶解度調節剤を含む、請求項９の組成物。
  12. 【請求項１２】 予め選ばれた形態形が無定形である、請求項９の組成物。
  13. 【請求項１３】 重合体が、１０，０００〜５，２５０，０００の範囲の分
    子量を有するポリ（アルキレンオキシド）；１０，０００〜２，７５０，０００
    の範囲の分子量を有するアルカリ金属カルボキシアルキルセルロース；５，００
    ０〜５，０００，０００の範囲の分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタ
    クリレ−ト）；１０，０００〜３６０，０００の範囲の分子量を有するポリ（ビ
    ニルピロリドン）；５，０００〜７５０，０００の範囲の分子量を有する多糖類
    ；ポリ（グルコース）、ポリ（アミン）およびポリ（アミノ酸）からなる群から
    選ばれる、請求項９の組成物。
  14. 【請求項１４】 ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルピロリドン）の
    共重合体、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、アカシア、アルギン酸、ア
    クリル酸誘導体、デキストリン、ゼラチン、グアルガム、液体グルコース、マル
    トデキストリン、プレゲル化でんぷん、アルギン酸ナトリウム、でんぷんおよび
    ゼインからなる群から選ばれた結合剤を含む、請求項１３の組成物。
  15. 【請求項１５】 顆粒のｐＨを調節する溶解度調節剤を含む、請求項１４の
    組成物。
  16. 【請求項１６】 溶解度調節剤がトロメタミン；ジエタノールアミン；グリ
    シンアミド；トリエタノールアミン；Ｎ−〔トリス−（ヒドロキシメチル）メチ
    ル〕グリシン；酢酸ナトリウム；乳酸ナトリウム；グリココール酸ナトリウム；
    プロピオン酸ナトリウム；酪酸ナトリウム；グリココール酸ナトリウム；燐酸グ
    リココール酸ナトリウム；一塩基性燐酸カリウム；フタル酸水素カリウム；硼酸
    ；硼酸ナトリウム；燐酸ナトリウム；グリシン、ロイシン、メチオニン、セリン
    、アジピン酸、琥珀酸、くえん酸、酒石酸、マレイン酸およびりんご酸からなる
    群から選ばれる、請求項１５の組成物。
  17. 【請求項１７】 湿式顆粒化方法において形成される、請求項９の組成物。
  18. 【請求項１８】 ポリ（オレフイン）、ポリ（ビニル）、ポリ（カーボネー
    ト）およびポリ（ペプチド）重合体からなる群から選ばれた重合体を用いて、そ
    の予め選ばれた形態形での医薬を顆粒化することを含む、治療組成物において結
    晶多形医薬の予め選ばれた形態形を維持するための方法。
  19. 【請求項１９】 重合体が、１０，０００〜５，２５０，０００の範囲の分
    子量を有するポリ（アルキレンオキシド）；１０，０００〜２，７５０，０００
    の範囲の分子量を有するアルカリ金属カルボキシアルキルセルロース；５，００
    ０〜５，０００，０００の範囲の分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタ
    クリレート）；１０，０００〜３６０，０００の範囲の分子量を有するポリ（ビ
    ニルピロリドン）；５，０００〜７５０，０００の範囲の分子量を有する多糖類
    ；ポリ（グルコース）、ポリ（アミン）およびポリ（アミノ酸）からなる群から
    選ばれる、請求項１８の方法。
  20. 【請求項２０】 顆粒化が、結合剤および溶解度調節剤からなる群から選ば
    れた賦形剤を用いての顆粒化を包含する、請求項１８の方法。
  21. 【請求項２１】 湿式顆粒化方法を含む、請求項２０の方法。
  22. 【請求項２２】 医薬、および予め選ばれた形態形で該医薬を実質的に維持
    しそして使用の環境にあるときに該医薬の溶解速度と相関する制御された速度で
    該医薬を送り出す医薬的に許容出来る重合体を含む薬剤投与型から該医薬を投与
    することからなる、患者を含む使用の環境に医薬を投与する方法。
  23. 【請求項２３】 医薬の或る投与量を患者に投与する方法であって、該医薬
    およびその医薬をその好ましい治療結晶多形相に実質的に維持する医薬的に許容
    出来る重合体を含む薬剤投与型から該医薬の該投与量を投与することを含む、前
    記方法。
  24. 【請求項２４】 顆粒の集合体として形成される、請求項１の組成物。
  25. 【請求項２５】 錠剤として形成される、請求項２４の組成物。
  26. 【請求項２６】 カプセルとして形成される、請求項２４の組成物。
JP2001524635A 1999-09-20 2000-09-19 医薬の結晶多形変換を減少させるための方法 Withdrawn JP2003529549A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15488499P 1999-09-20 1999-09-20
US60/154,884 1999-09-20
PCT/US2000/025602 WO2001021211A2 (en) 1999-09-20 2000-09-19 Process for lessening polymorphic conversion of a drug

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003529549A true JP2003529549A (ja) 2003-10-07

Family

ID=22553229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001524635A Withdrawn JP2003529549A (ja) 1999-09-20 2000-09-19 医薬の結晶多形変換を減少させるための方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1216058A2 (ja)
JP (1) JP2003529549A (ja)
KR (1) KR20020032611A (ja)
AU (1) AU1188601A (ja)
CA (1) CA2382834A1 (ja)
WO (1) WO2001021211A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009526840A (ja) * 2006-02-14 2009-07-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 脂肪族アミンポリマーの医薬製剤及びそれらの製造方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0113697D0 (en) * 2001-06-06 2001-07-25 Smith & Nephew Fixation devices for tissue repair
BRPI0717008A2 (pt) 2006-09-01 2014-01-21 Usv Ltd Processo para o preparo de cloridrato de sevelamer e formulação do mesmo
US7964182B2 (en) 2006-09-01 2011-06-21 USV, Ltd Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
US6224907B1 (en) * 1998-03-06 2001-05-01 Alza Corporation Anti-asthma therapy

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009526840A (ja) * 2006-02-14 2009-07-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 脂肪族アミンポリマーの医薬製剤及びそれらの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020032611A (ko) 2002-05-03
EP1216058A2 (en) 2002-06-26
WO2001021211A3 (en) 2001-11-29
CA2382834A1 (en) 2001-03-29
AU1188601A (en) 2001-04-24
WO2001021211A2 (en) 2001-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005324132B2 (en) Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release
TWI673051B (zh) 恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物
CA2345121C (en) Pharmaceutical composition for the treatment of acute disorders
ES2399810T3 (es) Forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende una dispersión sólida de ritonavir y lopinavir
KR100384215B1 (ko) 방출지속성다분산하디로겔시스템-비정질약물
AU2006271314B2 (en) Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof
JPH07215843A (ja) 生物学的付着性を有する徐放性薬理組成物
US20110229526A1 (en) Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
CZ20011030A3 (cs) Fentanylový prostředek pro léčení akutních bolestí
JP2010534204A (ja) 非オピオイド鎮痛薬と閉じ込められたオピオイド鎮痛薬の製剤
CA2344372C (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
JP2012515735A (ja) アルコール相互作用が低減した乱用抵抗性溶融押出製剤
ZA200204960B (en) Hydrogel-driven drug dosage form.
JP2003514019A (ja) カルベジロールメタンスルホン酸塩
JP2005508331A (ja) 糖尿病の処置のための投与製剤
JP2010512317A (ja) ｐＨ感受性マトリクス処方物
EP1976490A1 (en) Zaltoprofen-containing sustained release tablet and process for the preparation thereof
JP2007510700A (ja) 重合体網目を有する低投与量錠剤
JP2003529549A (ja) 医薬の結晶多形変換を減少させるための方法
EP1512394B1 (en) Universal controlled-release composition comprising chitosan
WO2008101375A1 (fr) Composition pharmaceutique de rétention gastrique à libération prolongée comprenant de l'irbesartan
JP3007387B2 (ja) 徐放性製剤用基剤粉末
KR20060130006A (ko) 경구 서방성 정제
JPH1171285A (ja) スクラルファート含有組成物及びその製造方法
JPH09309828A (ja) 溶解を改善した薬剤組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20071204