BR112014015568B1 - Compostos carbamato de fenila, composição farmacêutica, e seus usos na prevenção ou tratamento de epilepsia - Google Patents

Compostos carbamato de fenila, composição farmacêutica, e seus usos na prevenção ou tratamento de epilepsia Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS CARBAMATO DE FENILA PARA USO EM PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE EPILEPSIA. A presente invenção refere-se a um composto carbamato de fenila, uma composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de epilepsia compreendendo o composto carbamato de fenila como um ingrediente ativo, e uso do composto carbamato de fenila para prevenção e/ou tratamento de epilepsia.

Description

Campo da Técnica
[0001] A presente invenção refere-se a um composto carbamato de fenila, uma composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de epilepsia compreendendo o composto carbamato de fenila como um ingrediente ativo e um uso do composto carbamato de fenila para prevenção e/ou tratamento de epilepsia.
Técnica Anterior
[0002] A epilepsia é um distúrbio neurológico crônico apresentan do um amplo espectro de doenças que afeta aproximadamente 50 milhões de pessoas em todo o mundo, o que corresponde a 1% da carga de doença do mundo, se igualando ao câncer de mama em mulheres e câncer de pulmão nos homens. A epilepsia se refere a um fenômeno clínico ao invés de uma entidade de doença única, uma vez que há muitas formas e causas de epilepsia.
[0003] Uma etapa essencial no diagnóstico e tratamento de um paciente com um ataque convulsivo é determinar o tipo de ataque convulsivo que ocorreu. A principal característica que distingue as categorias diferentes de ataque convulsivo é se a atividade do ataque convulsivo é parcial ou generalizada.
[0004] Com base nos fenômenos clínicos e encefalográficos, qua tro subdivisões de epilepsia são reconhecidas: epilepsia de grande mal (com subgrupos: generalizada, focal, Jacksoniana), epilepsia de pequeno mal, epilepsia psicomotora ou do lobo temporal (com subgrupos: psicomotora própria ou tônica com movimentos adversivos ou de torção ou fenômeno mastigatório, automática com amnésia, ou sensorial com alucinações ou estados de sonho) e epilepsia autonômica ou diencefálica (com rubor, palidez, taquicardia, hipertensão, perspiração ou outros sintomas viscerais).
[0005] Apesar de muitos testes para desenvolver fármacos antiepi lepsia, a epilepsia ainda carece de eficácias. Desta maneira, existe uma necessidade de medicações antiepilepsia aperfeiçoadas.
Sumário da Invenção
[0006] Uma modalidade provê um composto orgânico, isto é, com posto carbamato de fenila. Mais particularmente, a modalidade refere- se a um composto carbamato de fenila da Fórmula Química 1 que segue, um enantiômero ou um diastereômero do mesmo, ou uma mistura de enantiômeros ou diastereômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável de ácido orgânico ou ácido inorgânico do mesmo; que tem efeito de tratamento notadamente excelente sobre epilepsia bem como toxidez muito baixa. Também, os compostos de fórmula I podem ser úteis como um fármaco especialmente para o tratamento de epilepsia: Fórmula Química 1
Figure img0001
onde
[0007] X é um halogênio, por exemplo, cloro, flúor, iodo ou bromo
[0008] n, que significa o número de substituinte X, é um inteiro de a partir de 1 a 5, por exemplo, 1 ou 2,
[0009] R1 é um grupo alquila linear ou ramificado de C1-C4, por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupo isopropila ou grupo butila,
[00010] A é hidrogênio ou um derivado de carbamoíla representado
Figure img0002
por 0 ,
[00011] B é hidrogênio, um derivado de carbamoíla representado por
Figure img0003
, grupos trialquil silila (por exemplo, um grupo trimetil silila (TMS), um grupo trietil silila (TES), um grupo tri-isopropil silila (TIPS), um grupo t-butil dimetil silila (TBDMS) e similar), grupos trial- quilaril silila (onde o número total de grupos alquila e arila é três; por exemplo, um grupo t-butil difenil silila (TBDPS) e similar) ou um grupo trialquil silil éter, onde cada grupo alquila pode ser independentemente selecionado do grupo consistindo em grupos C1-C4 alquila lineares, ramificados ou cíclicos, e cada grupo arila pode ser independentemente selecionado do grupo consistindo em grupos C5-C8 arila, preferivelmente um grupo fenila,
[00012] A e B não são derivados de carbamoíla ao mesmo tempo, e
[00013] R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes uns dos outros, e independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado de C1-C4, por exemplo, C1-C3, um grupo cicloalquila de C3-C8, por exemplo, C3-C7, e grupo benzila, e mais especificamente, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes uns dos outros, e independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, grupo metila, grupo propila, grupo isopropila, grupo ciclo- propila, grupo ciclo-hexila, grupo biciclo-heptano e grupo benzila.
[00014] Outra modalidade provê uma composição farmacêutica para a prevenção de e/ou tratamento de epilepsia contendo um composto de Fórmula Química 1; um racemato, um enantiômero, um diaste- reômero, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereô- meros dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
[00015] Outra modalidade provê um método de prevenção e/ou tratamento de epilepsia compreendendo administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto carbamato de fenila representado pela Fórmula Química 1; um racemato, um enantiômero, um diastereômero, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de dias- tereômeros dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo com necessidade de prevenção e/ou tratamento de epilepsia.
[00016] Outra modalidade provê um composto carbamato de fenila representa pela Fórmula Química 1; um racemato, um enantiômero, um diastereômero, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção e/ou tratamento de epilepsia ou a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de epilepsia.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES
[00017] Dando continuidade ao seu trabalho de pesquisa no campo de epilepsia, os presentes inventores, como resultados de estudos sobre o desenvolvimento de fármacos antiepilepsia, constataram que compostos carbamato de fenila substituídos da Fórmula Química I que segue exibem atividade antiepilepsia notadamente excelente em vários modelos de emulação e têm simultaneamente toxidez muito baixa, e finalizaram a invenção.
[00018] Desta maneira, uma modalidade provê um composto orgânico, isto é, derivados de carbamato de fenila, mais particularmente um composto de carbamato de fenila representado pela Fórmula Química 1 que segue; um racemato, um enantiômero, um diastereômero, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de seus diastereôme- ros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Fórmula Química 1
Figure img0004
onde
[00019] X é um halogênio, por exemplo, cloro, flúor, iodo ou bromo
[00020] n, que significa o número de substituinte X, é um inteiro de a partir de 1 a 5, por exemplo, 1 ou 2,
[00021] R1 é um grupo alquila linear ou ramificado de C1-C4, por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupo isopropila ou grupo butila,
[00022] A é hidrogênio ou um derivado de carbamoíla representado
Figure img0005
[00023] B é hidrogênio, um derivado de carbamoíla representado por
Figure img0006
, grupos trialquil silila (por exemplo, um grupo trimetil silila (TMS), um grupo trietil silila (TES), um grupo tri-isopropil silila (TIPS), um grupo t-butil dimetil silila (TBDMS) e similar), grupos trial- quilaril silila (onde o número total de grupos alquila e arila é três; por exemplo, um grupo t-butil difenil silila (TBDPS) e similar) ou um grupo trialquil silil éter, onde cada grupo alquila pode ser independentemente selecionado do grupo consistindo em grupos C1-C4 alquila lineares, ramificados ou cíclicos, e cada grupo arila pode ser independentemente selecionado do grupo consistindo em grupos C5-C8 arila, preferivelmente um grupo fenila,
[00024] A e B não são derivados de carbamoíla ao mesmo tempo, e
[00025] R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes uns dos outros, e independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado de C1-C4, por exemplo, C1-C3, um grupo cicloalquila de C3-C8, por exemplo, C3-C7, e grupo benzila, e mais especificamente, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes uns dos outros, e independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, grupo metila, grupo propila, grupo isopropila, grupo ciclo- propila, grupo ciclo-hexila, grupo biciclo-heptano e grupo benzila.
[00026] Em uma modalidade concreta, o composto carbamato de fenila pode ser selecionado do grupo consistindo em:
[00027] 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2-carbamato,
[00028] 1-(2-clorofenil)-1-hidroxibutil-2-carbamato,
[00029] 1-(2-clorofenil)-1-hidroxi-3-metil-butil-2-carbamato,
[00030] 1-(2-clorofenil)-1-hidroxi-hexil-2-carbamato,
[00031] 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2-N-metilcarbamato,
[00032] 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2-N-propilcarbamato,
[00033] 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2-N-isopropilcarbamato,
[00034] 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2-N-ciclopropilcarbamato,
[00035] 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2-N-ciclo-hexilcarbamato,
[00036] 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2-N-benzilcarbamato,
[00037] 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2-N- biciclo[2,2,1]heptanocarbamato,
[00038] 1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxipropil-2-carbamato,
[00039] 1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxipropil-2-carbamato,
[00040] 1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxibutil-2-carbamato,
[00041] 1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxibutil-2-carbamato,
[00042] 1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxi-3-metil-butil-2-carbamato,
[00043] 1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxi-3-metil-butil-2-carbamato,
[00044] 1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxi-hexil-2-carbamato,
[00045] 1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxi-hexil-2-carbamato,
[00046] 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-carbamato,
[00047] 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N-metilcarbamato,
[00048] 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N-propilcarbamato,
[00049] 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N-isopropilcarbamato,
[00050] 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N-ciclopropilcarbamato,
[00051] 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N-ciclo-hexilcarbamato,
[00052] 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N-benzilcarbamato,
[00053] 1-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxipropil-1-carbamato,
[00054] 1-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxipropil-1-carbamato,
[00055] 1-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxibutil-1-carbamato,
[00056] 1-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxibutil-1-carbamato,
[00057] 1-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-3-metil-butil-1-carbamato,
[00058] 1-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-3-metil-butil-1-carbamato,
[00059] 1-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-hexil-1-carbamato,
[00060] 1-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-hexil-1-carbamato,
[00061] 1-(2-fluorfenil)-1-hidroxipropil-2-carbamato,
[00062] 1-(2-iodofenil)-1-hidroxipropil-2-carbamato,
[00063] 1-(2-iodofenil)-1-hidroxibutil-2-carbamato,
[00064] 1-(2,3-diclorofenil)-1-hidroxipropil-2-carbamato, e
[00065] 1-(2,3-diclorofenil)-2-hidroxipropil-1-carbamato.
[00066] Em outra modalidade concreta, o composto pode não incluir 1-(2-clorofenil)-1,2-propanediol, 1-(2-clorofenil)-1-hidroxibutil-2-carba- mato e 1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxibutil-2-carbamato.
[00067] Neste composto, 2 carbonos quirais existem nas posições 1 e 2 do grupo fenila substituído com X; desta maneira, o composto pode existir na forma de um enantiômero, um diastereômero, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereômeros, bem como um racemato.
[00068] Alternativamente, o composto pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
[00069] O sal farmaceuticamente aceitável pode incluir um sal de adição de ácido ou base e seu isômero estereoquímico. Por exemplo, o composto pode estar na forma de um sal de adição de um ácido orgânico ou inorgânico. O sal pode não ser especialmente limitado e inclui quaisquer sais que mantenham as atividades de seus compostos de origem, sem quaisquer efeitos indesejados, no indivíduo, quando eles são administrados ao indivíduo. Tais sais podem incluir sais inorgânicos e orgânicos, tais como sais de ácido acético, ácido nítrico, ácido aspártico, ácido sulfônico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido glutâmico, ácido fórmico, ácido succínico, ácido fosfórico, ácido ftálico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido bromídrico, ácido propiônico, ácido benzeno sulfônico, ácido benzoico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido bicarbônico, ácido bissulfúrico, ácido bitartárico, ácido oxálico, ácido butírico, edetato de cálcio, ácido carbônico, ácido clorobenzoico, ácido cítrico, ácido edético, ácido toluenossulfônico, ácido fumárico, ácido glucéptico, ácido esílico, ácido pamoico, ácido glucônico, ácido metil nítrico, ácido malônico, ácido clorídrico, ácido iodrídico, ácido hidro- xinaftólico, ácido isetiônico, ácido lactobiônico, ácido mandélico, ácido múcico, ácido naftílico, ácido mucônico, ácido p-nitrometanossulfônico, ácido hexâmico, ácido pantotênico, ácido mono-hidrogeno fosfórico, ácido di-hidrogeno fosfórico, ácido salicílico, ácido sulfâmico, ácido sul- fanílico, ácido metanossulfônico e similar. Os sais de adição de base podem incluir sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como sais de amônio, lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similar; sais tendo uma base orgânica, tal como benzatina, N-metil-D- glutamina, hidrabamina e similar; e sais tendo um aminoácido tal como arginina, lisina e similar. Ainda, esses sais podem ser convertidos em uma forma liberada através de tratamento com uma base ou ácido apropriado.
[00070] Conforme demonstrado nos exemplos experimentais que seguem, o composto de Fórmula Química 1; um racemato, um enanti- ômero, um diastereômero, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de seus diastereômeros; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo exibe um excelente efeito sobre prevenção, melhora e/ou tratamento de epilepsia. Desta maneira, outra modalidade provê uma composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de epilepsia contendo um composto carbamato de fenila representado pela Fórmula Química 1; um racemato, um enantiômero, um diastereômero, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de seus diastereômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
[00071] Outra modalidade provê um método de prevenção e/ou tratamento de epilepsia compreendendo administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto carbamato de fenila representado pela Fórmula Química 1; um racemato, um enantiômero, um diastereômero, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de seus diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo com necessidade de prevenção e/ou tratamento de epilepsia. O método pode compreender ainda uma etapa de identificação do indivíduo com necessidade de prevenção e/ou tratamento de epilepsia antes da etapa de administração. Outra modalidade provê um composto carbamato de fenila representado pela Fórmula Química 1; um racemato, um enantiômero, um diastereômero, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de seus diastereômeros; ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção e/ou tratamento de epilepsia. Outra modalidade provê um uso de um composto carbamato de fenila representado pela Fórmula Química 1; um racemato, um enantiômero, um diastereômero, uma mistura de enantiô- meros ou uma mistura de seus diastereômeros; ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de epilepsia.
[00072] Em uma modalidade concreta, a epilepsia pode incluir uma epilepsia associada à neurodegeneração (no cérebro). Em outra modalidade concreta, a epilepsia pode não ser uma epilepsia associada a espasmo muscular.
[00073] A composição farmacêutica pode ser formulada em várias formas para administração oral ou parenteral. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser formulada na forma de administração oral, tal como um comprimido, pílula, cápsula macia ou dura, líquido, suspensão, emulsão, xarope, grânulos, elixires e similar. Em adição ao ingrediente ativo, a forma de administração oral pode incluir ainda componentes farmaceuticamente aceitáveis e convencionais, por exemplo, um diluente tais como lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, glicina e similar; um lubrificante, tais como sílica, talco, ácido esteárico, sal de magnésio ou cálcio do mesmo, polietileno- glicol e similar. No caso da forma de administração oral ser um comprimido, ela pode incluir ainda um ligante tal como silicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboxi- metilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona e similar; e opcionalmente inclui um ou mais aditivos selecionados do grupo consistindo em um desintegrante tal como amido, ágar, ácido algínico ou sal de sódio do mesmo, um absorvente, um corante, um saborizante, um adoçante e similar. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser também formulada em uma forma de administração parenteral, que pode ser administrada através de injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção na cavidade torácica e similar. A fim de formular a forma de administração parenteral, a composição farmacêutica pode ser preparada como uma solução ou suspensão onde o ingrediente ativo é dissolvido em água junto com um estabilizador e/ou um agente de tamponamento, e cada formulação de solução ou suspensão pode ser preparada em uma forma de dosagem em ampola ou frasco.
[00074] A composição farmacêutica pode ser esterilizada e/ou incluir aditivos adicionais tal como um conservante, um estabilizador, um agente de hidratação, um acelerador de emulsificação, um sal e/ou agente de tamponamento para osmorregulagem, e similar, e/ou ingredientes terapeuticamente eficazes adicionais. A composição farmacêutica pode ser formulada através de qualquer método convencional para mistura, granulação, revestimento e similar.
[00075] A composição farmacêutica pode ser administrada a um mamífero incluindo um humano na quantidade farmaceuticamente efi- caz de 0,01 a 750 mg/kg (peso corporal), preferivelmente 0,1 a 500 mg/kg (peso corporal) por um dia, com base no ingrediente ativo. A quantidade farmaceuticamente eficaz pode se referir a uma quantidade capaz de exibir um efeito desejado, isto é, um efeito de tratamento e/ou prevenção de epilepsia. A quantidade farmaceuticamente eficaz pode ser administrada através de via oral ou parenteral (por exemplo, uma injeção intravenosa, uma injeção intramuscular, etc), uma ou du- as vezes por dia.
[00076] A quantidade farmaceuticamente eficaz e a via de adminis- tração da presente composição farmacêutica podem ser apropriada- mente ajustadas por um versado no campo relevante considerando as condições do indivíduo (paciente), efeitos desejados e similares. O in-divíduo pode ser um mamífero incluindo humano ou células e/ou tecidos obtidos a partir dele.
[00077] O composto carbamato da presente invenção pode ser preparado através da fórmula de reação que segue. Fórmula de Reação I: Síntese de Diol-1
Figure img0007
[00078] Um composto diol usado na síntese do composto carbama- to pode ser sintetizado através de di-idroxilação de um composto trans-olefina. Um composto diol tendo atividade óptica pode ser sintetizado usando um catalisador de di-idroxilação assimétrico Sharpless. Fórmula de Reação II: Síntese de Diol-2
Figure img0008
[00079] Conforme indicado na Fórmula de Reação II, a substância opticamente ativa de diol pode também ser sintetizada usando um re-agente de redução após síntese de um composto hidroxi-cetona usando ácido Haloro-Mandélico. Na Fórmula de Reação II, o PG (Grupo de Proteção - Protecting Group) pode ser selecionado do grupo consistindo em grupo trialquil silila (por exemplo, um grupo trimetil silila (TMS), um grupo trietil silila (TES), um grupo tri-isopropil silila (TIPS), grupo t-butil dimetil silila (TBDMS) e similar), grupos trialquilaril silila (onde o número total de grupos alquila e arila é três; por exemplo, um grupo t-butil difenil silila (TBDPS) e similar), grupo éster [Ac(Acetato), Bz(benzoato), BOC(carbonato Alloc(carbonato Pv(pivaloato), de t-butila), Cbz(carbonato de benzila), Fmoc(9-fluorenilmetil)carbonato, de alila), Troc(carbonato de tricloroetila), p- metoxibenzoato, carbonato de metila e assim por diante] e similar, onde cada grupo alquila pode ser independentemente selecionado do grupo consistindo em grupos C1-C4 alquila lineares, ramificados ou cíclicos, e cada grupo arila pode ser independentemente selecionado do grupo consistindo em grupos C5-C8 alquila, preferivelmente um grupo fenila. Fórmula de Reação III: Reação de Carbamação-1
Figure img0009
[00080] Como uma forma altamente seletiva de regioisômero de carbamato simples de diol tendo substituinte halogênio no anel fenila. (os Exemplos 1~14 e 36~67 são sintetizados através da fórmula de reação III). Fórmula de Reação IV: Reação de carbamação-2
Figure img0010
[00081] Duas substâncias na forma de regioisômeros de um car- bamato simples de diol tendo substituinte halogênio no anel fenila podem ser separadas através de cromatografia de coluna flash para obter dois tipos de compostos carbamato simples. (Os Exemplos 15~35 e 68~115 são sintetizados através da Fórmula de Reação IV). Fórmula de Reação V: Reação de proteção
Figure img0011
[00082] Na Fórmula de Reação V, o PG (Grupo de Proteção) pode ser selecionado do grupo consistindo em grupo trialquil silila (por exemplo, um grupo trimetil silila (TMS), um grupo trietil silila (TES), um grupo tri-isopropil silila (TIPS), grupo t-butil dimetil silila (TBDMS) e similar), grupos trialquilaril silila (onde o número total de grupos alquila e arila é três; por exemplo, um grupo t-butil difenil silila (TBDPS) e similar), grupo éster [Ac(Acetato), Bz(benzoato), Pv(pivaloato), Cbz(car- bonato de benzila), BOC(carbonato de t-butila), Fmoc(9- fluorenilmetil)carbonato, Alloc(carbonato de alila), Troc(carbonato de tricloroetila), p-metoxibenzoato, carbonato de metila e assim por dian- te] e similar, onde cada grupo alquila pode ser independentemente se-lecionado do grupo consistindo em grupos C1-C4 alquila lineares, rami-ficados ou cíclicos, e cada grupo arila pode ser independentemente selecionado do grupo consistindo em grupos C5-C8 alquila, preferivel-mente um grupo fenila.
[00083] Nas Fórmulas de Reação IV e V, R4R4 e R5R5 podem ser iguais ou diferentes uns dos outros, e independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado de C1-C4, por exemplo, C1-C3, um grupo cicloalquila de C3C8, por exemplo, C3-C7, e grupo benzila, e mais especificamente, R4R4 e R5R5 podem ser iguais ou diferentes uns dos outros, e independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, grupo metila, grupo propila, grupo isopropila, grupo ciclopropila, grupo ciclo-hexila, grupo biciclo-heptano e grupo benzila.
[00084] Duas substâncias na forma de regioisômeros de um car- bamato simples de diol tendo substituinte halogênio no anel fenila podem ser separadas através de cromatografia de coluna flash para obter dois tipos de compostos carbamato simples.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00085] A Fig. 1 é um gráfico mostrando valores de ED50 de acordo com o tempo medidos através de MES.
[00086] A Fig. 2 é um gráfico mostrando valores de ED50 de acordo com o tempo medidos através de scPTZ.
EXEMPLO
[00087] A presente invenção é explicada adicionalmente em mais detalhes com referência aos exemplos que seguem. Esses exemplos, no entanto, não devem ser interpretados como limitantes do escopo da presente invenção de modo algum. Exemplo de Preparação 1: Síntese de 1-(2-clorofenil)-trans-1- propeno
Figure img0012
[00088] 48 ml de 2-clorobenzaldeído (0,42 mol) e 49,7 ml de 3- pentanona (0,47 mol) foram dissolvidos em 600 mL de hexano em frasco e então agitados com aumento da temperatura. 53,6 ml de ete- rato de trifluoreto de boro (BF3OEt2, 0,42 mol) foram adicionados ao resultante sob condições de refluxo. Quando a reação estava completa, água foi adicionada a ela. Após separação de camada, a camada orgânica obtida foi lavada duas vezes com solução de hidróxido de sódio 1M (NaOH 1M) e então a camada orgânica separada foi lavada com água. A camada orgânica separada foi desidratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4) e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para produzir o composto título (38 g, rendimento 58%). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,94(d, J=4,8Hz, 3H), 6,24(m, 1H), 6,78(d, J=14Hz, 1H), 7,11~7,51(m, 4H). Exemplo de Preparação 2: Síntese de 1-(2-clorofenil)-trans-1- buteno
Figure img0013
[00089] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 3-heptanona foi usada ao invés de 3-pentanona, para obter o composto título (2,9g, rendimento 83%).
[00090] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,14(d, J=7,6Hz, 3H), 2,29~2,33(m, 2H), 6,28(dt, J=16Hz, 6,4Hz, 1H), 6,78(d, J=15,6Hz, 1H), 7,13~7,54(m, 4H). Exemplo de Preparação 3: Síntese de 1-(2-clorofenil)-3-metil- trans-1-buteno
Figure img0014
[00091] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,6-dimetil- heptan-4-ona foi usada ao invés de 3-pentanona, para obter o composto título (8,0g, rendimento 50~90%).
[00092] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,14(d, J=6,8Hz, 6H), 2,25~2,57(m, 1H), 6,20(dd, J=16Hz, 7,2Hz, 1H), 7,64(d, J=16Hz, 1H), 7,12~7,54(m, 4H). Exemplo de Preparação 4: Síntese de 1-(2-clorofenil)-trans-1- hexeno
Figure img0015
[00093] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 6-undecanona foi usada ao invés de 3-pentanona, para obter o composto título (10g, rendimento 85%).
[00094] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,96(t, J=7,2Hz, 3H), 1,33~1,56(m, 4H), 2,26~2,32(m, 4H), 6,24(dt, J=15,6Hz, 7Hz, 1H), 6,78(d, J=16Hz, 1H), 7,13~7,54(m, 4H). Exemplo de Preparação 5: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-trans-1- propeno
Figure img0016
[00095] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,4-diclo- robenzaldeído foi usado ao invés de 2-clorobenzaldeído, para obter o composto título (2,4g, rendimento 57%).
[00096] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,95(dd, J=6,8Hz, 1,6Hz, 3H), 6,24(m, 1H), 6,72(d, J=15,6Hz, 1H), 7,18~7,44(m, 3H). Exemplo de Preparação 6: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-trans-1- buteno
Figure img0017
[00097] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 5 foi conduzido, exceto que 3-heptanona foi usada ao invés de 3-pentanona, para obter o composto título (2,1g, rendimento 90%).
[00098] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,14(d, J=7,6Hz, 3H), 2,20~2,33(m, 2H), 6,26(dt, J=16Hz, 6,8Hz, 1H), 6,70(d, J=15,6Hz, 1H), 7,18~7,46(m, 3H). Exemplo de Preparação 7: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-3-metil- trans-1-buteno
Figure img0018
[00099] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 5 foi conduzido, exceto que 2,6-dimetil- heptan-4-ona foi usada ao invés de 3-pentanona, para obter o composto título (0,23g, rendimento 10~40%).
[000100] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J=6,8Hz, 6H), 2,53~2,58(m, 1H), 6,19(dd, J=16,4Hz, 6,8Hz, 1H), 6,31(d, J=16,4Hz, 1H), 7,18~7,46(m, 3H). Exemplo de Preparação 8: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-trans-1- hexeno
Figure img0019
[000101] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 5 foi conduzido, exceto que 6-undecanona foi usada ao invés de 3-pentanona, para obter o composto título (3,2g, rendimento 40~80%).
[000102] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,96(t, J=7,2Hz, 3H), 1,38~1,52(m, 4H), 2,25~2,31(m, 2H), 6,22(dt, J=15,6Hz, 6,8Hz, 1H), 6,70(d, J=15,6Hz, 1H), 7,18~7,46(m, 3H). Exemplo de Preparação 9: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-trans-1- propeno
Figure img0020
[000103] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,6- diclorobenzaldeído foi usado ao invés de 2-clorobenzaldeído, para obter o composto título (0,4g, rendimento 10~40%).
[000104] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,98(d, J=8Hz, 3H), 6,23~6,31(m, 1H), 6,40(d, J=16Hz, 1H), 7,05~7,32(m, 3H). Exemplo de Preparação 10: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-trans-1- buteno
Figure img0021
[000105] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 9 foi conduzido, exceto que 3-heptanona foi usada ao invés de 3-pentanona, para obter o composto título (1,2g, rendimento 10~40%).
[000106] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,17(t, J=7,6Hz, 3H), 2,30~2,37(m, 2H), 6,29(dt, J=16,4Hz, 6Hz, 1H), 6,37(d, J=16,4Hz, 1H), 7,05~7,32(m, 3H). Exemplo de Preparação 11: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-3-metil- trans-1-buteno
Figure img0022
[000107] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 9 foi conduzido, exceto que 2,6-dimetil- heptan-4-ona foi usada ao invés de 3-pentanona, para obter o composto título (0,23g, rendimento 10~40%).
[000108] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J=6,8Hz, 6H), 2,53~2,58(m, 1H), 6,19(dd, J=16,4Hz, 6,8Hz, 1H), 6,31(d, J=16,4Hz, 1H), 7,05~7,32(m, 3H). Exemplo de Preparação 12: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-trans-1- hexeno
Figure img0023
[000109] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 9 foi conduzido, exceto que 6-undecanona foi usada ao invés de 3-pentanona, para obter o composto título (0,2g, rendimento 10~40%).
[000110] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,99(t, J=7,2Hz, 3H), 1,14~1,59(m, 4H), 2,30~2,36(m, 2H), 6,24(dt, J=16Hz, 6,6Hz, 1H), 6,38(d, J=16,4Hz, 1H), 7,05~7,33(m, 3H). Exemplo de Preparação 13: Síntese de 1-(2,3-diclorofenil)-trans-1- propeno
Figure img0024
[000111] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2,3- diclorobenzaldeído foi usado ao invés de 2-clorobenzaldeído, para ob- ter o composto título (0,2g, rendimento 10~40%).
[000112] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,94(d, J=4,8Hz, 3H), 6,24(m, 1H), 6,78(d, J=14Hz, 1H), 7,11~7,51(m, 3H). Exemplo de Preparação 14: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2- propanodiol
Figure img0025
[000113] 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (1,5g, Exemplo de Preparação 1) foi dissolvido em 30 mL da mistura de t-BuOH/H2O (1:1(V/V)). A 0o C, AD-mix-α (Aldrich, USA) (13,7 g) e metanossulfonamida (CH3SO2NH2, 0,76 g, 0,0080 mol) foram adicionados a ele e agitados de um dia para o outro. Quando a reação estava completa, o produto obtido foi lavado com uma solução aquosa de sulfito de sódio (Na2SO3) e acetato de etila (EA). Então, a camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica gel para produzir o composto título (1,65 g, rendimento 90%).
[000114] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,20(d, J=6,4Hz, 3H), 2,48(d, J=4,0Hz 1H), 2,92(d, J=4,4Hz, 1H), 3,93~3,97(m, 1H), 4,97(t, J=4,8Hz, 1H), 7,22~7,51(m, 4H).
[000115] 13CNMR(100MHz,CDCl3) δ18,8, 71,5, 74,4, 127,1, 128,1, 128,9, 129,5, 132,6, 138,9. Exemplo de Preparação 15: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2- propanodiol
Figure img0026
[000116] 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (2,5g, Exemplo de Preparação 1) foi dissolvido em 50 mL da mistura de t-BuOH/H2O (1:1 (V/V)). A 0o C, AD-mix-α (Aldrich, USA) (23,5 g) e metanossulfonamida (CH3SO2NH2, 1,27 g, 0,013 mol) foram adicionados a ele e agitados de um dia para o outro. Quando a reação estava completa, o produto obtido foi lavado com uma solução aquosa de sulfito de sódio (Na2SO3) e acetato de etila (EA). Então, a camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica gel para produzir o composto título (2,96 g, rendimento 90%).
[000117] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,20(d, J=6,4Hz, 3H), 2,48(d, J=4,0Hz, 1H), 2,92(d, J=4,4Hz, 1H), 3,93~3,97(m, 1H), 4,97(t, J=4,8Hz, 1H), 7,22~7,51(m, 4H). Exemplo de Preparação 16: Síntese da mistura de 1-(2-clorofenil)- (S,S)-1,2-propanodiol e 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2-propanodiol
Figure img0027
[000118] 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (6,53g, Exemplo de Preparação 1) foi dissolvido em 45 mL da mistura de acetona/t-BuOH/H2O (5:1:1 V/V). Na temperatura ambiente, N-metilmorfolina-N-óxido (7,51 g) e OsO4 (0,54 g) foram adicionados a eles e agitados por 2-3 horas. Quando a reação estava terminada, o produto obtido foi lavado com água e cloreto de metileno (MC). Então, a camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica gel para produzir o composto título (6,43 g, rendimento 80%).
[000119] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,20(d, J=6,4Hz, 3H), 2,48(d, J=4,0Hz, 1H), 2,92(d, J=4,4Hz, 1H), 3,93~3,97(m, 1H), 4,97(t, J=4,8Hz, 1H), 7,22~7,51(m, 4H). Exemplo de Preparação 17: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2- butanodiol
Figure img0028
[000120] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 2) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,36g, rendimento 95%).
[000121] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,01(t, J=7,4Hz, 3H), 1,52~1,65(m, 2H), 2,01(d, J=4,4Hz, 1H), 2,74(d, J=5,2Hz, 1H), 3,69~3,75(m, 1H), 5,05(t, J=5,0Hz, 1H), 7,23~7,54(m, 4H). Exemplo de Preparação 18: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2- butanodiol
Figure img0029
[000122] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 2) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,84 g, rendimento 60~95%).
[000123] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,01(t, J=7,4Hz, 3H), 1,52~1,65(m, 2H), 2,01(d, J=4,4Hz, 1H), 2,74(d, J=5,2Hz, 1H), 3,69~3,75(m, 1H), 5,05(t, J=5,0Hz, 1H), 7,23~7,54(m, 4H). Exemplo de Preparação 19: Síntese da mistura de 1-(2-clorofenil)- (S,S)-1,2-butanodiol e 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2-butanodiol
Figure img0030
[000124] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 2) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (5,1 g, rendimento 60~90%).
[000125] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,01(t, J=7,4Hz, 3H), 1,52~1,65(m, 2H), 2,01(d, J=4,4Hz, 1H), 2,74(d, J=5,2Hz, 1H), 3,69~3,75(m, 1H), 5,05(t, J=5,0Hz, 1H), 7,23~7,54(m, 4H). Exemplo de Preparação 20: Síntese de 1-(2-clorofenil)-3-metil- (S,S)-1,2-butanodiol.
Figure img0031
[000126] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- 3-metil-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 3) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,96 g, rendimento 60~90%).
[000127] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,07(t, J=7,2Hz, 6H), 1,83~1,89(m, 1H), 1,92(d, J=5,6Hz, 1H), 2,69(d, J=6,4Hz, 1H), 3,53~3,56(m, 1H), 5,22~5,25(m, 1H), 7,23~7,55(m, 4H). Exemplo de Preparação 21: Síntese de 1-(2-clorofenil)-3-metil- (R,R)-1,2-butanodiol
Figure img0032
[000128] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- 3-metil-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 3) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (4,2 g, rendimento 60~90%).
[000129] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,07(t, J=7,2Hz, 6H), 1,82~1,90(m, 1H), 1,93(d, J=5,6Hz, 1H), 2,79(d, J=6Hz, 1H), 3,53~3,57(m, 1H), 5,23~5,25(m, 1H), 7,23~7,54(m, 4H). Exemplo de Preparação 22: Síntese da mistura de 1-(2-clorofenil)- 3-metil-(S,S)-1,2-butanodiol e 1-(2-clorofenil)-3-metil-(R,R)-1,2- butanodiol
Figure img0033
[000130] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- 3-metil-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 3) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,8 g, rendimento 60~90%).
[000131] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,07(t, J=7,2Hz, 6H), 1,83~1,90(m, 1H), 1,92(d, J=5,6Hz, 1H), 2,69(d, J=6,4Hz, 1H), 3,53~3,56(m, 1H), 5,22~5,25(m, 1H), 7,23~7,55(m, 4H). Exemplo de Preparação 23: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2- hexanodiol
Figure img0034
[000132] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- trans-1-hexeno (Exemplo de Preparação 4) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,37 g, rendimento 90%).
[000133] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,90(t, J=7,2Hz, 3H), 1,35~1,65(m, 6H), 2,08(d, J=4,4Hz, 1H), 2,71(d, J=5,2Hz, 1H), 3,78~3,83(m, 1H), 5,04(t, J=5,0Hz, 1H), 7,23~7,53(m, 4H). Exemplo de Preparação 24: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2- hexanodiol
Figure img0035
[000134] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- trans-1-hexeno (Exemplo de Preparação 4) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (4,2 g, rendimento 60~90%).
[000135] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,91(t, J=6,6Hz, 3H), 1,35~1,65(m, 6H), 2,08(d, J=4,8Hz, 1H), 2,70(d, J=5,2Hz, 1H), 3,80~3,83(m, 1H), 5,05(t, J=5,0Hz, 1H), 7,24~7,56(m, 4H). Exemplo de Preparação 25: Síntese da mistura de 1-(2-clorofenil)- (S,S)-1,2-hexanodiol e 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2-hexanodiol
Figure img0036
[000136] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- trans-1-hexeno (Exemplo de Preparação 4) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (7,9 g, rendimento 60~90%).
[000137] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,90(t, J=7,2Hz, 3H), 1,26~1,55(m, 6H), 2,08(d, J=4,4Hz, 1H), 2,71(d, J=5,6Hz, 1H), 3,78~3,84(m, 1H), 5,04(t, J=3,2Hz, 1H), 7,24~7,55(m, 4H). Exemplo de Preparação 26: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)- 1,2-propanodiol
Figure img0037
[000138] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- iclorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 5) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,33 g, rendimento 60~95%).
[000139] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,22(d, J=6,4Hz, 3H), 2,10(d, J=4,4Hz, 1H), 2,71(d, J=4,8Hz, 1H), 3,90~3,95(m, 1H), 4,94(t, J=5,0Hz, 1H), 7,31(dd, J=2,0Hz, J=8,0Hz, 1H), 7,40(d, J=2,0Hz, 1H), 7,49(d, J=8,4Hz, 1H). Exemplo de Preparação 27: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)- 1,2-propanodiol
Figure img0038
[000140] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- iclorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 5) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,45 g, rendimento 60~95%).
[000141] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,22(d, J=6,4Hz, 3H), 2,10(d, J=4,4Hz, 1H), 2,71(d, J=4,8Hz, 1H), 3,90~3,95(m, 1H), 4,94(t, J=5,0Hz, 1H), 7,31~7,49(m, 3H). Exemplo de Preparação 28: Síntese da mistura de 1-(2,4- diclorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol e 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)-1,2- propanodiol
Figure img0039
[000142] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- iclorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 5) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,45 g, rendimento 60~95%).
[000143] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,22(d, J=6,4Hz, 3H), 2,10(d, J=4,4Hz, 1H), 2,71(d, J=4,8Hz, 1H), 3,90~3,95(m, 1H), 4,94(t, J=5,0Hz, 1H), 7,31~7,49(m, 3H). Exemplo de Preparação 29: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)- 1,2-butanodiol
Figure img0040
[000144] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 6) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,32 g, rendimento 90%).
[000145] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,02(t, J=7,4Hz, 3H), 1,54~1,61(m, 2H), 2,07(d, J=4,8Hz, 1H), 2,74(d, J=4,8Hz, 1H), 3,65~3,68(m, 1H), 5,01(t, J=5,0Hz, 1H), 7,31~7,49(m, 3H). Exemplo de Preparação 30: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)- 1,2-butanodiol
Figure img0041
[000146] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 6) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,43 g, rendimento 60~90%).
[000147] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,02(t, J=7,4Hz, 3H), 1,54~1,61(m, 2H), 2,07(d, J=4,8Hz, 1H), 2,74(d, J=4,8Hz, 1H), 3,65~3,68(m, 1H), 5,01(t, J=5,0Hz, 1H), 7,31~7,49(m, 3H). Exemplo de Preparação 31: Síntese da mistura de 1-(2,4- diclorofenil)-(S,S)-1,2-butanodiol e 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)-1,2-
Figure img0042
[000148] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 6) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,33 g, rendimento 60~90%).
[000149] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,02(t, J=7,4Hz, 3H), 1,54~1,61(m, 2H), 2,07(d, J=4,8Hz, 1H), 2,74(d, J=4,8Hz, 1H), 3,65~3,68(m, 1H), 5,01(t, J=5,0Hz, 1H), 77,31~7,49(m, 3H). Exemplo de Preparação 32: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-3-metil- (S,S)-1,2-butanodiol
Figure img0043
[000150] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-3-metil-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 7) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,25 g, rendimento 60~95%).
[000151] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 2,35(d, J=4,0Hz, 1H), 3,12(d, J=8,4Hz, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 33: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-3-metil- (R,R)-1,2-butanodiol
Figure img0044
[000152] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-3-metil-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 7) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,36 g, rendimento 60~95%).
[000153] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 2,35(d, J=4,0Hz, 1H), 3,12(d, J=8,4Hz, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 34: Síntese da mistura de 1-(2,4- diclorofenil)-3-metil-(S,S)-1,2-butanodiol e 1-(2,4-diclorofenil)-3- metil-(R,R)-1,2-butanodiol
Figure img0045
[000154] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-3-metil-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 7) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,26 g, rendimento 60~95%).
[000155] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 2,35(d, J=4,0Hz, 1H), 3,12(d, J=8,4Hz, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 35: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)- 1,2-hexanodiol
Figure img0046
[000156] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-trans-1-hexeno (Exemplo de Preparação 8) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (1,1 g, rendimento 60~90%).
[000157] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,89~0,93(m, 3H), 1,30~1,39(m, 2H), 1,49~1,52(m, 2H), 1,56~1,62(m, 2H), 2,05(d, J=5,2Hz, 1H), 2,74(d, J=5,2Hz, 1H), 3,72~3,77(m, 1H), 4,98(t, J=4,8Hz, 1H), 7,28~7,50(m, 3H). Exemplo de Preparação 36: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)- 1,2-hexanodiol
Figure img0047
[000158] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-trans-1-hexeno (Exemplo de Preparação 8) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (1,2 g, rendimento 60~95%).
[000159] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,89~0,93(m, 3H), 1,30~1,39(m, 2H), 1,49~1,52(m, 2H), 1,56~1,62(m, 2H), 2,05(d, J=5,2Hz, 1H), 2,74(d, J=5,2Hz, 1H), 3,72~3,77(m, 1H), 4,98(t, J=4,8Hz, 1H), 7,28~7,50(m, 3H). Exemplo de Preparação 37: Síntese da mistura de 1-(2,4- diclorofenil)-(S,S)-1,2-hexanodiol e 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)-1,2- hexanodiol
Figure img0048
[000160] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-trans-1-hexeno (Exemplo de Preparação 8) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,67 g, rendimento 60~95%).
[000161] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,89~0,93(m, 3H), 1,30~1,39(m, 2H), 1,49~1,52(m, 2H), 1,56~1,62(m, 2H), 2,05(d, J=5,2Hz, 1H), 2,74(d, J=5,2Hz, 1H), 3,72~3,77(m, 1H), 4,98(t, J=4,8Hz, 1H), 7,28~7,50(m, 3H). Exemplo de Preparação 38: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)- 1,2-propanodiol
Figure img0049
[000162] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 9) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,9 g, rendimento 60~90%).
[000163] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,10(d, J=6,4Hz, 3H), 2,72(d, J=2,4Hz, 1H), 3,10(d, J=8,4Hz, 1H), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,18~7,36(m, 3H). Exemplo de Preparação 39: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)- 1,2-propanodiol
Figure img0050
[000164] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 9) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,84 g, rendimento 60~90%).
[000165] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,10(d, J=6,4Hz, 3H), 2,72(d, J=2,4Hz, 1H), 3,10(d, J=8,4Hz, 1H), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,18~7,36(m, 3H). Exemplo de Preparação 40: Síntese da mistura de 1-(2,6- diclorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol e 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)-1,2- propanodiol
Figure img0051
[000166] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 9) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,91 g, rendimento 60~90%).
[000167] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,10(d, J=6,4Hz, 3H), 2,72(d, J=2,4Hz, 1H), 3,10(d, J=8,4Hz, 1H), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,18~7,36(m, 3H). Exemplo de Preparação 41: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)- 1,2-butanodiol
Figure img0052
[000168] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 10) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (1,23 g, rendimento 60~95%).
[000169] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,97(t, J=7,6Hz, 3H), 1,26~1,53(m, 2H), 2,64(dd, J=0,8Hz, J=4,0Hz, 1H), 3,14(d, J=8,4Hz, 1H), 4,22~4,26(m, 1H), 5,26(t, J=8,4Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 42: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)- 1,2-butanodiol
Figure img0053
[000170] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 10) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,96 g, rendimento 60~95%).
[000171] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,97(t, J=7,6Hz, 3H), 1,26~1,53(m, 2H), 2,64(dd, J=0,8Hz, J=4,0Hz, 1H), 3,14(d, J=8,4Hz, 1H), 4,22~4,26(m, 1H), 5,26(t, J=8,4Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 43: Síntese da mistura de 1-(2,6- diclorofenil)-(S,S)-1,2-butanodiol e 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)-1,2- butanodiol
Figure img0054
[000172] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 10) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,86 g, rendimento 60~95%).
[000173] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,97(t, J=7,6Hz, 3H), 1,26~1,53(m, 2H), 2,64(dd, J=0,8Hz, J=4,0Hz, 1H), 3,14(d, J=8,4Hz, 1H), 4,22~4,26(m, 1H), 5,26(t, J=8,4Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 44: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-3-metil- (S,S)-1,2-butanodiol
Figure img0055
[000174] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-3-metil-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 11) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,25 g, rendimento 60~95%).
[000175] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 2,35(d, J=4,0Hz, 1H), 3,12(d, J=8,4Hz, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 45: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-3-metil- (R,R)-1,2-butanodiol
Figure img0056
[000176] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-3-metil-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 11) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,37 g, rendimento 60~95%).
[000177] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 2,35(d, J=4,0Hz, 1H), 3,12(d, J=8,4Hz, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 46: Síntese da mistura de 1-(2,6- diclorofenil)-3-metil-(S,S)-1,2-butanodiol e 1-(2,6-diclorofenil)-3- metil-(R,R)-1,2-butanodiol
Figure img0057
[000178] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-3-metil-trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 11) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,47 g, rendimento 60~95%).
[000179] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 2,35(d, J=4,0Hz, 1H), 3,12(d, J=8,4Hz, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 47: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)- 1,2-hexanodiol
Figure img0058
[000180] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-trans-1-hexeno (Exemplo de Preparação 12) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,36 g, rendimento 60~90%).
[000181] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,85(t, J=6,8Hz, 3H), 1,20~1,31(m, 4H), 1,45~1,53(m, 2H), 2,61~2,62(m, 1H), 3,12(d, J=8,4Hz, 1H), 4,28~4,33(m, 1H), 5,25(t, J=8,4Hz, 1H), 7,18~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 48: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)- 1,2-hexanodiol
Figure img0059
[000182] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-trans-1-hexeno (Exemplo de Preparação 12) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,58 g, rendimento 60~90%).
[000183] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,85(t, J=6,8Hz, 3H), 1,20~1,31(m, 4H), 1,45~1,53(m, 2H), 2,61~2,62(m, 1H), 3,12(d, J=8,4Hz, 1H), 4,28~4,33(m, 1H), 5,25(t, J=8,4Hz, 1H), 7,18~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 49: Síntese da mistura de 1-(2,6- diclorofenil)-(S,S)-1,2-hexanodiol e 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)-1,2- hexanodiol
Figure img0060
[000184] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-trans-1-hexeno (Exemplo de Preparação 12) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,62 g, rendimento 60~90%).
[000185] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,85(t, J=6,8Hz, 3H), 1,20~1,31(m, 4H), 1,45~1,53(m, 2H), 2,61~2,62(m, 1H), 3,12(d, J=8,4Hz, 1H), 4,28~4,33(m, 1H), 5,25(t, J=8,4Hz, 1H), 7,18~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 50: Síntese de 2-(2-clorofenil)-(R)-2- hidroxiacetato de metila
Figure img0061
[000186] 15g de ácido (R)-2-cloromandélico foram misturados com metanol (CH3OH, 150 ml) e oxicloreto de fósforo (POCl3, 0,76 ml) em um frasco através de agitação usando um agitador magnético em tem-peratura ambiente por 6 horas. Quando a reação estava completa, o produto obtido foi lavado com uma solução aquosa de sulfito de sódio (Na2SO3) e acetato de etila (EA). Então, a camada orgânica foi desi-dratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para produzir o composto título (15,64 g, rendimento 95%).
[000187] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3,59(d, J=5,2, 1H), 3,79(t, J=6,0, 3H), 5,59(d, J=5,2, 1H), 7,28~7,43(m, 4H). Exemplo de Preparação 51: Síntese de 2-(2-clorofenil)-(R)-2- hidroxi-N-metoxi-N-metilacetamida
Figure img0062
[000188] Cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (N,O- dimetilidroxilamina.HCl, 15,2 g) foi dissolvido em diclorometano (DCM, 150 ml) e esfriado para 0o C usando um banho gelado. Então, 77,7 ml de trimetilalumínio 2,0M em hexano foram lentamente adicionados a ele em gotas por 30 minutos. Em seguida, o banho gelado foi removido e o produto obtido foi agitado em temperatura ambiente por 2 horas. Metil-2-(2-clorofenil)-(R)-2-hidroxiacetato (15,64 g) dissolvido em diclorometano (DCM, 150 ml) foi adicionado em gotas a ele em temperatura ambiente por 30 minutos e submetido a refluxo por 12 horas. Quando a reação foi terminada, o produto obtido foi esfriado para 0o C e lavado por uma adição lenta em gotas de ácido clorídrico (HCl, 200 ml). A camada orgânica obtida foi lavada com água destilada e salmoura, desidratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para produzir o composto título (14,68 g, rendimento 82%).
[000189] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3,23(s, 3H), 3,28(s, 3H), 4,33(d, J=6,0Hz, 1H), 5,81(d, J=5,6Hz, 1H), 7,23~7,42(m, 4H). Exemplo de Preparação 52: Síntese de 2-(2-clorofenil)-N-metoxi- (R)-2-(t-butil dimetilsiloxi)-N-metilacetamida
Figure img0063
[000190] 2-(2-clorofenil)-(R)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metilacetamida (0,81 g, 3,52 mmol) obtida no Exemplo de Preparação 51 foi dissolvida em diclorometano (DCM) e esfriada para 0o C. Imedazol (0,36 g, 5,28 mmol) foi lentamente adicionado e agitado. TBDMS-Cl (cloreto de t- butildimetilsilila, 0,79 g, 5,28 mmol) foi lentamente adicionado. Quando a reação estava terminada, a mistura de reação foi extinta com H2O. A camada orgânica foi separada e coletada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (300 mL), seca em MgSO4. Concentração sob vácuo proveu um composto título (0,97 g, 80~95%).
[000191] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0,03(s, 3H), 0,14(s, 3H), 0,94(s, 9H), 2,97(s, 3H), 3,02(s, 3H), 5,83(s, 1H), 7,25~7,60(m, 4H). Exemplo de Preparação 53: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-(t- butildimetilsiloxi)propan-2-ona
Figure img0064
[000192] 2-(2-clorofenil)-N-metoxi-(R)-2-(t-butildimetilsiloxi)-N- metilacetamida (0,9 g) obtida no Exemplo de Preparação 52 foi dissolvida em tetra-hidrofurano (THF) e esfriada para 0o C. Solução de brometo de metil magnésio 3,0M (MeMgBr, 2,18 ml) em éter foi adicionada a ela em gotas por 30 minutos e o produto obtido foi agitado a 0o C. Quando a reação estava terminada, dietiléter foi adicionado a ela. O produto obtido foi lavado com hidrogenossulfato de potássio (KHSO4, 100 ml) 10% (p/v) e então novamente lavado com salmoura. A camada orgânica obtida foi desidratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica gel para produzir o composto título (0,69 g, rendimento 85~95%).
[000193] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0,3(s, 3H), 0,14(s, 3H), 0,94(s, 9H), 2,18(s, 3H), 5,50(s, 1H), 7,27~7,56(m, 4H). Exemplo de Preparação 54: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-(t- butildimetilsiloxi)-(S)-2-propanol
Figure img0065
[000194] 1-(2-clorofenil)-(R)-1-(t-butildimetilsiloxi)propan-2-ona (0,14g) obtida no Exemplo de Preparação 53 foi dissolvida em éter e esfriada para -78° C. Boroidreto de zinco (Zn(BH4)2) foi lentamente adicionado a ela e o produto obtido foi agitado. Quando a reação estava completa, o produto obtido foi lavado com H2O. A camada orgânica obtida foi lavada com H2O, desidratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para produzir o composto título (0,04 g, rendimento 25~33%, cis:trans = 2:1).
[000195] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0,11(s, 3H), 0,11(s, 3H), 0,93(S, 9H), 1,07(d, J=6,4 3H), 2,05(d, J=6,4 1H), 4,01~4,05(m, 1H), 5,18(d, J=4,0, 1H), 7,20~7,56(m, 4H)). Exemplo de Preparação 55: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R,S)-1,2- propanodiol
Figure img0066
[000196] 1-(2-clorofenil)-(R)-1-(t-butildimetilsiloxi)-(S)-2-propanol (10,38 g) obtido no Exemplo de Preparação 54 foi dissolvido em metanol (CH3OH, 100 ml) e então esfriado para 0o C. Ácido clorídrico 8M (HCl, 56,2 ml) foi lentamente adicionado em gotas ao produto obtido e então o produto obtido foi aquecido para a temperatura ambiente e agitado por 15 horas. Quando a reação estava completa, o produto obtido foi esfriado para 0o C. Hidróxido de sódio 5N (NaOH, 30 ml) foi lentamente adicionado a ele e o produto obtido foi submetido à concentração a vácuo. O produto obtido foi diluído com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água destilada, desidratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para produzir o composto título (7,05 g, rendimento 60~90%).
[000197] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,07(d, J=6,8, 3H), 2,01(d, J=5,6, 1H), 2,61(s, 1H), 4,21~4,27(m, 1H), 5,24(d, J=3,6, 1H), 7,22~7,64(m, 4H). Exemplo de Preparação 56: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S,R)-1,2- propanodiol
Figure img0067
[000198] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 50~55 foi conduzido, exceto que ácido (S)-2- cloromandélico foi usado ao invés de ácido (R)-2-cloromandélico, para obter o composto título (5,04 g, rendimento 84%).
[000199] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,07(d, J=6,8, 3H), 2,00(d, J=5,6, 1H), 2,54(d, J=3,6, 1H), 4,22~4,26(m, 1H), 5,25(t, J=3,2, 1H), 7,22~7,65(m, 4H). Exemplo de Preparação 57: Síntese de 1-(2,3-diclorofenil)-(S,S)- 1,2-propanodiol
Figure img0068
[000200] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2,3- diclorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 13) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,9 g, rendimento 60~90%).
[000201] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,10(d, J=6,4Hz, 3H), 2,72(d, J=2,4Hz, 1H), 3,10(d, J=8,4Hz, 1H), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,18~ (m, 3H). Exemplo de Preparação 58: Síntese de 1-(2,3-diclorofenil)-(R,R)- 1,2-propanodiol
Figure img0069
[000202] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2,3- diclorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 13) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,84 g, rendimento 60~90%).
[000203] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,10(d, J=6,4Hz, 3H), 2,72(d, J=2,4Hz, 1H), 3,10(d, J=8,4Hz, 1H), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,18~ (m, 3H). Exemplo de Preparação 59: Síntese da mistura de 1-(2,3- diclorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol e 1-(2,3-diclorofenil)-(R,R)-1,2- propanodiol
Figure img0070
[000204] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 16 foi conduzido, exceto que 1-(2,3- diclorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 13) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (0,91 g, rendimento 60~90%).
[000205] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,10(d, J=6,4Hz, 3H), 2,72(d, J=2,4Hz, 1H), 3,10(d, J=8,4Hz, 1H), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,18~(m, 3H). Exemplo de Preparação 60: Síntese de 1-(2-fluorfenil)-trans-1- propeno
Figure img0071
[000206] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2- fluorbenzaldeído foi usado ao invés de 2-clorobenzaldeído, para obter o composto título (6,67 g, rendimento 61%).
[000207] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,94(d, J=6,8Hz, 3H), 6,30~6,38(m, 1H), 6,57(d, J=16Hz, 1H), 7,00~7,41(m, 4H). Exemplo de Preparação 61: Síntese de 1-(2-fluorfenil)-(S,S)-1,2- propanodiol
Figure img0072
[000208] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2-fluorfenil)- trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 60) foi usado ao invés de 1- (2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (6,46 g, rendimento 78%).
[000209] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J=6,4Hz, 3H), 2,43(d, J=3,6Hz, 1H), 2,69(d, J=4,8Hz, 1H), 3,90~3,98(m, 1H), 4,78(dd, J=4,4, 7,2Hz, 1H), 7,04~7,50(m, 4H). Exemplo de Preparação 62: Síntese de 1-(2-fluorfenil)-(R,R)-1,2- propanodiol
Figure img0073
[000210] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2-fluorfenil)- trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 60) foi usado ao invés de 1- (2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (3,29 g, rendimento 79%).
[000211] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J=6,4Hz, 3H), 2,43(d, J=3,6Hz, 1H), 2,69(d, J=4,8Hz, 1H), 3,90~3,98(m, 1H), 4,78(dd, J=4,4, 7,2Hz, 1H), 7,04~7,50(m, 4H). Exemplo de Preparação 63: Síntese de 2-iodobenzaldeído I O
Figure img0074
[000212] Em um frasco, álcool de 2-iodobenzila (4 g, 17,09 mmol) foi dissolvido em diclorometano (MC, 85 ml) e então óxido de manganês (MnO2, 14,86 g, 170,92 mmol) foi adicionado a ele. O produto de reação obtido foi agitado sob a condição de refluxo. Quando a reação foi terminada, o produto de reação obtido foi esfriado para a temperatura ambiente e então filtrado e concentrado usando celite para obter o composto título (3,6 g, rendimento 91%).
[000213] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7,30~7,99(m, 4H), 10,10(s, 1H). Exemplo de Preparação 64: Síntese de 1-(2-iodofenil)-trans-1- propeno
Figure img0075
[000214] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 1 foi conduzido, exceto que 2- iodobenzaldeído (Exemplo de Preparação 63) foi usado ao invés de 2- chlorobenzaldeído, para obter o composto título (3,4 g, rendimento 65%).
[000215] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1,95(dd, J=6,8Hz, 1,6Hz, 3H), 6,09~6,18(m, 1H), 6,60(dd, J=15,66Hz, 1,8Hz, 1H), 6,89~7,84(m, 4H). Exemplo de Preparação 65: Síntese de 1-(2-iodofenil)-trans-1- buteno
Figure img0076
[000216] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 64 foi conduzido, exceto que 3-heptanona foi usada ao invés de 3-pentanona, para obter o composto título (8,5 g, rendimento 75%).
[000217] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1,46(t, J=7,6Hz, 3H), 2,26~2,34(m, 2H), 6,17(dt, J=15,6Hz, 6,6Hz 1H), 6,57(d, J=15,6Hz, 1H), 6,89~7,85(m, 4H). Exemplo de Preparação 66: Síntese de 1-(2-iodofenil)-(S,S)-1,2- propanodiol
Figure img0077
[000218] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2-iodofenil)- trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 64) foi usado ao invés de 1- (2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (3,4g, rendimento 88%).
[000219] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1,27(d, J=6,4Hz, 3H), 2,26 (s amplo, 1H), 2,74(s amplo, 1H), 3,99(t, J=6,0Hz, 1H), 4,81(d, J=4,0Hz, 1H), 7,01~7,87(m, 4H). Exemplo de Preparação 67: Síntese de 1-(2-iodofenil)-(R,R)-1,2- propanodiol
Figure img0078
[000220] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 15 foi conduzido, exceto que 1-(2-iodofenil)- trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 64) foi usado ao invés de 1- (2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (7,4 g, rendimento 84%).
[000221] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1,26(d, J=6,4Hz, 3H), 2,35(s amplo, 1H), 2,85(d amplo, J=4,0Hz, 1H), 3,98(t, J=6,2Hz, 1H), 4,80(dd, J=5,0, 4,4Hz, 1H), 7,00~7,87(m, 4H). Exemplo de Preparação 68: Síntese de 1-(2- iodofenil)-(S,S)-1,2- butanodiol
Figure img0079
[000222] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 14 foi conduzido, exceto que 1-(2-iodofenil)- trans-1-buteno (Exemplo de Preparação 65) foi usado ao invés de 1- (2-clorofenil)-trans-1-propeno (Exemplo de Preparação 1), para obter o composto título (9,5 g, rendimento 84%).
[000223] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1,04(t, J=7,6Hz, 3H), 1,60~1,71(m, 2H), 2,07(s amplo, 1H), 2,74(s amplo, 1H), 3,71~3,76(m, 1H), 4,87(d, J=4,8Hz, 1H), 7,01~7,87(m, 4H). Exemplo de Preparação 69: Preparação de propano 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)
Figure img0080
[000224] A uma solução agitada de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 4, 67 g, 0,35 mol) em CH2Cl2 (670 ml) foram adicionados Et3N (200 mL, 1,43 mol) e TMSCl (113,9 mL, 0,89 mol) a 0o C sob N2. A mistura de reação foi deixada agitar a 0o C por 3 h. A mistura de reação foi extinta com H2O (650 mL) a 0o C. A camada orgânica foi separada e coletada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (300 mL), seca em MgSO4. Concentração sob vácuo proveu o produto bruto. 104,18 g (117,44%).
[000225] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,15(d, J=5,6Hz, 3H), 3,977~3,918(m, 1H), 4,973(d, J=6,4Hz, 1H), 7,207~7,165(m,1H), 7,321~7,245(m, 2H), 7,566~7,543(m, 1H). Exemplo de Preparação 70 : Preparação de propano 1-(2- clorofenil)-(R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)
Figure img0081
[000226] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- (R,R)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 15) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação14) para obter o composto título (8,5 g, rendimento 90~120%).
[000227] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,15(d, J=5,6Hz, 3H), 3,977~3,918(m, 1H), 4,973(d, J=6,4Hz, 1H), 7,21~7,54(m,4H). Exemplo de Preparação 71 : Preparação de propano 1-(2-cloro- fenil)--1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)
Figure img0082
[000228] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2- clorofenil)propano-1,2-diol (Exemplo de Preparação 16) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (5,2 g, rendimento 90~120%).
[000229] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,15(d, J=5,6Hz, 3H), 3,977~3,918(m, 1H), 4,973(d, J6,4Hz, 1H), 7,21~7,54(m,4H). Exemplo de Preparação 72: Preparação de propano 1-(2- clorofenil)-(S,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)
Figure img0083
[000230] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- (S,R)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 56) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,4 g, rendimento 90~120%).
[000231] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,15(d, J=5,6Hz, 3H), 3,977~3,918(m, 1H), 4,973(d, J=6,4Hz, 1H), 7,21~7,54(m,4H). Exemplo de Preparação 73: Preparação de propano 1-(2- clorofenil)-(R,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)
Figure img0084
[000232] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- (R,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 55)foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,2 g, rendimento 90~120%).
[000233] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,15(d, J=5,6Hz, 3H), 3,977~3,918(m, 1H), 4,973(d, J=6,4Hz, 1H), 7,21~7,54(m,4H). Exemplo de Preparação 74: Preparação de butano 1-(2-clorofenil)- (S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)
Figure img0085
[000234] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- (S,S)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 17)foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,6 g, rendimento 90~120%).
[000235] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,01(t, J=7,4Hz, 3H), 1,52~1,65(m, 2H), 3,69~3,75(m, 1H), 5,05(t, J=5,0Hz, 1H), 7,23~7,54(m,4H). Exemplo de Preparação 75: Preparação de butano 1-(2-clorofenil)- (R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)
Figure img0086
[000236] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- (R,R)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 18) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,5 g, rendimento 90~120%).
[000237] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,01(t, J=7,4Hz, 3H), 1,52~1,65(m, 2H), 3,69~3,75(m, 1H), 5,05(t, J=5,0Hz, 1H), 7,23~7,54(m,4H). Exemplo de Preparação 76: Preparação de butano 1-(2-clorofenil)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)
Figure img0087
[000238] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- 1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 19) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,0 g, rendimento 90~120%).
[000239] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,01(t, J=7,4Hz, 3H), 1,52~1,65(m, 2H), 3,69~3,75(m, 1H), 5,05(t, J=5,0Hz, 1H), 7,23~7,54(m,4H). Exemplo de Preparação 77: Preparação de 1-(2-clorofenil)-3-metil- (S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0088
[000240] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- 3-metil-(S,S)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 20) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o título (2,7 g, rendimento 90~120%).
[000241] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,07(t, J=7,2Hz, 6H), 1,83~1,89(m, 1H), 3,53~3,56(m, 1H), 5,22~5,25(m, 1H), 7,23~7,55(m,4H). Exemplo de Preparação 78: Preparação de 1-(2-clorofenil)-3-metil- (R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0089
[000242] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- 3-metil-(R,R)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 21) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,4 g, rendimento 90~120%).
[000243] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,07(t, J=7,2Hz, 6H), 1,83~1,89(m, 1H), 3,53~3,56(m, 1H), 5,22~5,25(m, 1H), 7,23~7,55(m,4H). Exemplo de Preparação 79: Preparação de 1-(2-clorofenil)-3-metil- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0090
[000244] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- 3-metil-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 22) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,8 g, rendimento 90~120%).
[000245] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,07(t, J=7,2Hz, 6H), 1,83~1,89(m, 1H), 3,53~3,56(m, 1H), 5,22~5,25(m, 1H), 7,23~7,55(m,4H). Exemplo de Preparação 80: Preparação de 1-(2-clorofenil)-(S,S)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
Figure img0091
[000246] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- (S,S)-1,2-hexanodiol (Exemplo de Preparação 23) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,1 g, rendimento 90~120%).
[000247] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,90(t, J=7,2Hz, 3H), 1,35~1,65(m, 6H), 3,78~3,83(m, 1H), 5,04(t, J=5,0Hz, 1H), 7,23~7,53(m,4H). Exemplo de Preparação 81: Preparação de 1-(2-clorofenil)-(S,S)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
Figure img0092
[000248] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- (R,R)-1,2-hexanodiol (Exemplo de Preparação 24) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,3 g, rendimento 90~120%).
[000249] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,90(t, J=7,2Hz, 3H), 1,35~1,65(m, 6H), 3,78~3,83(m, 1H), 5,04(t, J=5,0Hz, 1H), 7,23~7,53(m,4H). Exemplo de Preparação 82: Preparação de 1-(2-clorofenil)-(S,S)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
Figure img0093
[000250] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)- 1,2-hexanodiol (Exemplo de Preparação 25) foi usado ao invés de 1- (2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,2 g, rendimento 90~120%).
[000251] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,90(t, J=7,2Hz, 3H), 1,35~1,65(m, 6H), 3,78~3,83(m, 1H), 5,04(t, J=5,0Hz, 1H), 7,23~7,53(m,4H). Exemplo de Preparação 83: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)- (S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano
Figure img0094
[000252] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 26) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,4 g, rendimento 90~120%).
[000253] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,22(d, J=6,4Hz, 3H), 3,90~3,95(m, 1H), 4,94(t, J=5,0Hz, 1H), 7,31(dd, J=2,0Hz, J=8,0Hz, 1H), 7,40(d, J=2,0Hz, 1H), 7,49(d, J=8,4Hz, 1H). Exemplo de Preparação 84: Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)- (S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano
Figure img0095
[000254] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 38) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,4 g, rendimento 90~120%).
[000255] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,10(d, J=6,4Hz, 3H), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,13~7,36(m, 3H). Exemplo de Preparação 85: Preparação de 1-(2,3-diclorofenil)- (S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano
Figure img0096
[000256] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,3- diclorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 57) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,2 g, rendimento 90~120%).
[000257] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,10(d, J=6,4Hz, 3H,), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,18~7,22(m, 3H). Exemplo de Preparação 86: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)- (S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0097
[000258] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-(S,S)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 29) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,1 g, rendimento 90~120%).
[000259] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,02(t, J=7,4Hz, 3H), 1,54~1,61(m, 2H), 3,65~3,68(m, 1H), 5,01(t, J=5,0Hz, 1H), 7,31~7,49(m, 3H). Exemplo de Preparação 87: Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)- (S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0098
[000260] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-(S,S)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 41) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,8 g, rendimento 90~120%).
[000261] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,97(t, J=7,6Hz, 3H), 1,26~1,53(m, 2H), 4,22~4,26(m, 1H), 5,26(t, J=8,4Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 88: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)-3- metil-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0099
[000262] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-3-metil-(S,S)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 32) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,7 g, rendimento 90~120%).
[000263] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,30~7,53(m, 3H). Exemplo de Preparação 89: Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)-3- metil-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0100
[000264] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-3-metil-(S,S)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 44) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,3 g, rendimento 90~120%).
[000265] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 90: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)- (S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
Figure img0101
[000266] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-(S,S)-1,2-hexanodiol (Exemplo de Preparação 90) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,6 g, rendimento 90~120%).
[000267] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,89~0,93(m, 3H), 1,30~1,39(m, 2H), 1,49~1,52(m, 2H), 1,56~1,6(m, 2H), 3,72~3,77(m, 1H), 4,98(t, J=4,8Hz, 1H), 7,28~7,50(m, 3H). Exemplo de Preparação 91: Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)- (S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
Figure img0102
[000268] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-(S,S)-1,2-hexanodiol (Exemplo de Preparação 47) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,8 g, rendimento 90~120%).
[000269] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,85(t, J=6,7Hz, 3H), 1,20~1,31(m, 4H), 1,45~1,53(m, 2H), 4,28~4,33(m, 1H), 5,25(t, J=8,4Hz, 1H), 7,18~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 92: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)- (R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano
Figure img0103
[000270] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-(R,R)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 27) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,2 g, rendimento 90~120%).
[000271] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,22(d, J=6,4Hz, 3H), 3,90~3,95(m, 1H), 4,94(t, J=5,0Hz, 1H), 7,31~7,49(m, 3H). Exemplo de Preparação 93: Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)- (R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano
Figure img0104
[000272] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-(R,R)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 39) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,6 g, rendimento 90~120%).
[000273] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,10(d, J=6,4Hz, 3H), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,18~7,36(m, 3H). Exemplo de Preparação 94: Preparação de 1-(2,3-diclorofenil)- (R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano
Figure img0105
[000274] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,3- diclorofenil)-(R,R)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 58) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,9 g, rendimento 90~120%).
[000275] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,10(d, J=6,4Hz, 3H), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,18~7,22(m, 3H). Exemplo de Preparação 95: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)- (R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0106
[000276] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-(R,R)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 30) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,6 g, rendimento 90~120%).
[000277] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,02(t, J=7,4Hz, 3H), 1,54~1,61(m, 2H), 3,65~3,68(m, 1H), 5,01(t, J=5,0Hz, 1H), 7,31~7,49(m, 3H). Exemplo de Preparação 96: Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)- (R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0107
[000278] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-(R,R)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 42) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,3 g, rendimento 90~120%).
[000279] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,97(t, J=7,6Hz, 3H), 1,26~1,53(m, 2H), 4,22~4,26(m, 1H), 5,26(t, J=8,4Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 97: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)-3- metil-(R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0108
[000280] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-3-metil-(R,R)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 33) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,5 g, rendimento 90~120%).
[000281] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,30~7,53(m, 3H). Exemplo de Preparação 98: Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)-3- metil-(R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0109
[000282] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-3-metil-(R,R)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 45) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,4 g, rendimento 90~120%).
[000283] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 99: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)- (R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
Figure img0110
[000284] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-(R,R)-1,2-hexanodiol (Exemplo de Preparação 36) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,6 g, rendimento 90~120%).
[000285] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,89~0,93(m, 3H), 1,30~1,39(m, 2H), 1,49~1,52(m, 2H), 1,56~1,62(m, 2H), 3,72~3,77(m, 1H), 4,98(t, J=4,8Hz, 1H), 7,28~7,50(m, 3H). Exemplo de Preparação 100: Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)- (R,R)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
Figure img0111
[000286] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-(R,R)-1,2-hexanodiol (Exemplo de Preparação 48) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,3 g, rendimento 90~120%).
[000287] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,85(t, J=6,7Hz, 3H), 1,20~1,31(m, 4H), 1,45~1,53(m, 2H), 4,28~4,33(m, 1H), 5,25(t, J=8,4Hz, 1H), 7,18~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 101: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano Cl OTMS
Figure img0112
[000288] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 28) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,6 g, rendimento 90~120%).
[000289] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,22(d, J=6,4Hz, 3H), 3,90~3,95(m, 1H), 4,94(t, J=5,0Hz, 1H), 7,31~7,49(m, 3H). Exemplo de Preparação 102: Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano Cl OTMS
Figure img0113
[000290] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 40) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,1 g, rendimento 90~120%).
[000291] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,10(d, J=6,4Hz, 3H), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,18~7,36(m, 3H). Exemplo de Preparação 103: Preparação de 1-(2,3-diclorofenil)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano
Figure img0114
[000292] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,3- diclorofenil)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 59) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,7 g, rendimento 90~120%).
[000293] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,10(d, J=6,4Hz, 3H), 4,47~4,54(m, 1H), 5,24(t, J=8,8Hz, 1H), 7,18~7,22(m, 3H). Exemplo de Preparação 104: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0115
[000294] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 31) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,9 g, rendimento 90~120%).
[000295] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,02(t, J=7,4Hz, 3H), 1,54~1,61(m, 2H), 3,65~3,68(m, 1H), 5,01(t, J=5,0Hz, 1H), 7,31~7,49(m, 3H). Exemplo de Preparação 105: Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0116
[000296] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 43) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,1 g, rendimento 90~120%).
[000297] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,97(t, J=7,6Hz, 3H), 1,26~1,53(m, 2H), 4,22~4,26(m, 1H), 5,26(t, J=8,4Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 106: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)-3- metil-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0117
[000298] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-3-metil-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 34) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,7 g, rendimento 90~120%).
[000299] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,30~7,53(m, 3H). Exemplo de Preparação 107: Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)-3- metil-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0118
[000300] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-3-metil-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 46) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,6 g, rendimento 90~120%).
[000301] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,00(d, J=6,8Hz, 6H), 1,60~1,65(m, 1H), 4,13~4,18(m, 1H), 5,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 108: Preparação de 1-(2,4-diclorofenil)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
Figure img0119
[000302] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,4- diclorofenil)-1,2-hexanodiol (Exemplo de Preparação 37) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,7 g, rendimento 90~120%).
[000303] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,89~0,93(m, 3H), 1,30~1,39(m, 2H), 1,49~1,52(m, 2H), 1,56~1,62(m, 2H), 3,72~3,77(m, 1H), 4,98(t, J=4,8Hz, 1H), 7,28~7,50(m, 3H). Exemplo de Preparação 109 : Preparação de 1-(2,6-diclorofenil)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-hexano
Figure img0120
[000304] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2,6- diclorofenil)-1,2-hexanodiol (Exemplo de Preparação 49) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,2 g, rendimento 90~120%).
[000305] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 0,85(t, J=6,7Hz, 3H), 1,20~1,31(m, 4H), 1,45~1,53(m, 2H), 4,28~4,33(m, 1H), 5,25(t, J=8,4Hz, 1H), 7,18~7,35(m, 3H). Exemplo de Preparação 110: Preparação de 1-(2-fluorofenil)-(S,S)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano
Figure img0121
[000306] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-fluorfenil)- (S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 61) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,8 g, rendimento 90~120%).
[000307] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,15(d, J=6,4Hz, 3H), 3,90~3,98(m, 1H), 4,78(dd, J=4,4, 7,2Hz, 1H), 7,04~7,50(m, 4H). Exemplo de Preparação 111: Preparação de 1-(2-fluorfenil)-(R,R)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano
Figure img0122
[000308] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-fluorfenil)- (R,R)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 62) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,5 g, rendimento 90~120%).
[000309] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,15(d, J=6,4Hz, 3H), 3,90~3,98(m, 1H), 4,78(dd, J=4,4, 7,2Hz, 1H), 7,04~7,50(m, 4H). Exemplo de Preparação 112: Preparação de 1-(2-iodofenil)-(S,S)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano
Figure img0123
[000310] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-iodofenil)- (S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 66) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,1 g, rendimento 90~120%).
[000311] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,27(d, J=6,4Hz, 3H), 3,99(t, J=6,0Hz, 1H), 4,81(d, J=4,0Hz, 1H), 7,01~7,87(m, 4H). Exemplo de Preparação 113: Preparação de 1-(2-iodofenil)-(R,R)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-propano
Figure img0124
[000312] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-iodofenil)- (R,R)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 67) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (2,8 g, rendimento 90~120%).
[000313] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,26(d, J=6,4Hz, 3H), 3,98(t, J=6,2Hz, 1H), 4,88(d, J=4,4Hz, 1H), 7,00~7,87(m, 4H). Exemplo de Preparação 114: Preparação de 1-(2-iodofenil)-(S,S)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)-butano
Figure img0125
[000314] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo de Preparação 69 foi conduzido, exceto que 1-(2-iodofenil)- (S,S)-1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 68) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (3,3 g, rendimento 90~120%).
[000315] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0,053(s, 9H), 0,044(s, 9H), 1,04(t, J=7,6Hz, 3H), 1,60~1,71(m, 2H), 3,71~3,76(m, 1H), 4,87(d, J=4,8Hz, 1H), 7,01~7,87(m, 4H). Exemplo 1 : Preparação de 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)- 2-carbamato (1)
Figure img0126
[000316] A uma solução agitada de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 69, 104 g, 0,31 mol) em tolueno (670 mL) foi adicionado Isocianato de clorossulfonila (62,5 mL, 0,71 mol) a 0o C. A mistura de reação foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi extinta com água e então foi agitada por mais H2O gelada (500 mL) por 2 h. Após separação da camada orgânica, a aquosa foi ajustada para pH 2~3 com NaHCO3 saturado (400 mL) e extraída com EtOAc (300 mL x 3). A camada de EtOAc foi ajustada com NaHCO3 saturado (500 mL) e H2O (500 mL). A fase orgânica foi tratada com Carvão por 1,5 h. A fase orgânica foi filtrada com Celite, seca em MgSO4. Filtragem e concentração sob vácuo proveram o composto título de sólido branco (rendimento 85% (71,1 g), ee = 99,9% MP = 8384° C, [α]D=+57,8 (c=0,25, MeOH)).
[000317] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,24(d, J=6,4, 3H), 2,91(d, J=4,8, 1H), 4,68(s amplo, 2H), 5,06~5,09(m, 1H), 5,18~5,21(m, 1H), 7,23~7,39(m, 3H), 7,55(dd, J=1,6, J=7,8, 1H).
[000318] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16,4, 73,1, 75,0, 127,0, 128,4, 129,1, 129,5, 132,7, 138,0, 156,6. Exemplo 2 : Preparação de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)- 2-carbamato (2)
Figure img0127
[000319] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 70) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (5,7 g, ren-dimento 60~90%).
[000320] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,24(d, J=6,4, 3H), 2,91(d, J=4,8, 1H), 4,68(s amplo, 2H), 5,06~5,09(m, 1H), 5,18~5,21(m, 1H), 7,23~7,39(m, 3H), 7,55(dd, J=1,6, J=7,8, 1H). Exemplo 3: Preparação de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2- carbamato (3)
Figure img0128
[000321] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-1,2-(Bis-trime- tilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 71) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (3,8 g, rendimento 60~90%).
[000322] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,24(d, J=6,4, 3H), 2,91(d, J=4,8, 1H), 4,68(s amplo, 2H), 5,06~5,09(m, 1H), 5,18~5,21(m, 1H), 7,23~7,39(m, 3H), 7,55(dd, J=1,6, J=7,8, 1H). Exemplo 4 : Preparação de 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(R)- 2-carbamato (4)
Figure img0129
[000323] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-(S,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 72) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,4 g, ren-dimento 60~90%).
[000324] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,24(d, J=6,4, 3H), 2,91(d, J=4,8, 1H), 4,68(s amplo, 2H), 5,06~5,09(m, 1H), 5,18~5,21(m, 1H), 7,23~7,39(m, 3H), 7,55(dd, J=1,6, J=7,8, 1H). Exemplo 5 : Preparação de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(S)- 2-carbamato (5)
Figure img0130
[000325] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-(R,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 73) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,3 g, ren-dimento 60~90%).
[000326] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,24(d, J=6,4, 3H), 2,91(d, J=4,8, 1H), 4,68(s amplo, 2H), 5,06~5,09(m, 1H), 5,18~5,21(m, 1H), 7,23~7,39(m, 3H), 7,55(dd, J=1,6, J=7,8, 1H). Exemplo 6 : Preparação de 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxibutil-(S)-2- carbamato (6)
Figure img0131
[000327] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 74) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,6 g, rendimento 60~90%).
[000328] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,96(t, J = 7,4Hz, 3H), 1,57~1,73(m, 2H), 3,01(d, J = 5,6Hz, 1H), 4,74(s amplo, 2H), 4,95(dt, J = 7,2, 8,8Hz, 1H), 5,23(t, J = 5,6Hz, 1H), 7,22~7,54(m, 4H). Exemplo 7: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxibutil-(R)-2- carbamato (7)
Figure img0132
[000329] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 75) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,5 g, rendimento 60~90%).
[000330] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0,94(t, J=7,4Hz, 3H), 1,53~1,73(m, 2H), 2,92(s, 1H), 4,78(s amplo, 2H), 4,91~4,96(m, 1H), 5,22(d, J=5,5Hz, 1H), 7,20~7,54(m, 4H). Exemplo 8: Síntese de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxibutil-2-carbamato (8)
Figure img0133
[000331] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 76) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,9 g, rendimento 60~90%).
[000332] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0,97(t, J=7Hz, 3H), 1,58~1,74(m, 2H), 2,94(d, J=6Hz, 1H), 4,69(s amplo, 2H), 4,94~4,99(m, 1H), 5,24(t, J=6Hz, 1H), 7,23~7,56(m, 4H). Exemplo 9: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxi-3-metil-butil- (S)-2-carbamato (9)
Figure img0134
[000333] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-3-metil-(S,S)-1,2- (Bis-trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 77) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,7 g, ren-dimento 60~90%).
[000334] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,01(d, J = 6,4Hz, 3H), 1,09(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,06(m, 1H), 2,75(d, J = 6,8Hz, 1H), 4,58(s amplo, 2H), 4,85~4,88(m, 1H), 5,34~5,37(m, 1H), 7,22~7,33(m, 2H), 7,35~7,37(m, 1H), 7,51~7,53(m, 1H). Exemplo 10: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxi-3-metil-butil- (R)-2-carbamato (10)
Figure img0135
[000335] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-3-metil-(R,R)-1,2- (Bis-trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 78) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,6 g, ren-dimento 60~90%).
[000336] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,01(d, J = 6,8Hz, 3H), 1,09(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,06(m, 1H), 2,73(d, J = 6,8Hz, 1H), 4,57(s amplo, 2H), 4,85~4,88(m, 1H), 5,34~5,37(m, 1H), 7,24~7,30(m, 2H), 7,35~7,37(m, 1H), 7,51~7,53(m, 1H). Exemplo 11: Síntese de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxi-3-metil-butil-2- carbamato (11)
Figure img0136
[000337] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-3-metil-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 79) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,7 g, rendimento 60~90%).
[000338] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(d, J=6,4Hz, 3H), 1,09(d, J=6,4Hz, 3H), 2,08(m, 1H), 2,76(d, J=6,0Hz, 1H), 4,59(s amplo, 2H), 4,87(dd, J=7,2Hz, 4,4Hz, 1H), 5,36(t, J=4,6, 1H), 7,23~7,54(m, 4H). Exemplo 12: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxi-hexil-(S)-2- carbamato (12)
Figure img0137
[000339] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)hexano (Exemplo de Preparação 80) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,3 g, rendimento 60~90%).
[000340] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,88(t, J = 7Hz, 3H), 1,33~1,42(m, 4H), 1,53~1,71(m, 2H), 2,89(d, J = 5,6Hz, 1H) 4,64(s amplo, 2H), 5,04(dt, J = 5,0, 9,0Hz, 1H), 5,20(t, J = 5,6Hz, 1H), 7,23~7,55(m, 4H). Exemplo 13: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxi-hexil-(R)-2- carbamato (13)
Figure img0138
[000341] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)hexano (Exemplo de Preparação 81) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,2 g, rendimento 60~90%).
[000342] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0,89(dd, J=5Hz, 3H), 1,28~1,43(m, 4H), 1,52~1,58(m, 1H), 1,65~1,72(m, 1H), 2,90(d, J=6Hz, 1H), 4,64(s amplo, 2H), 5,01~5,06(m, 1H), 5,22(t, J=6Hz, 1H), 7,22~7,56(m, 4H). Exemplo 14: Síntese de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxi-hexil-2- carbamato (14)
Figure img0139
[000343] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)hexano (Exemplo de Preparação 82) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,1 g, rendimento 60~90%).
[000344] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0,88(dd, J=5Hz, 3H), 1,31~1,43(m, 4H), 1,63~1,70(m, 1H), 1,52~1,60(m, 1H), 3,06(d, J=6Hz, 1H), 4,75(s amplo, 2H), 5,00~5,05(m, 1H), 5,21(t, J=6Hz, 1H), 7,22~7,55(m, 4H). Exemplo 15: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N- metilcarbamato (15)
Figure img0140
[000345] 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (2,4 g) obtido no Exemplo de Preparação 14, tetra-hidrofurano (THF, 12 ml) e carbonildi- imidazol (CDI, 3,12 g) foram postos em um frasco e agitados em temperatura ambiente. Após aproximadamente 3 h, solução de metilamina (CH3NH2, 4 ml (33% em EtOH)) foi adicionada a eles. Quando a reação estava completa, o produto obtido foi lavado com solução de HCl 1M e acetato de etila (EA). A camada orgânica separada foi desidratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para obter o composto título (1,6 g, 51% de rendimento).
[000346] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,03~1,25(m, 3H), 2,76(s, 3H), 3,34(s, 1H), 4,80(s amplo, 1H), 5,04(t, J=12,5Hz, 1H), 5,14(s, 1H), 7,20~7,53(m, 4H). Exemplo 16: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N- propilcarbamato (16)
Figure img0141
[000347] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 15 foi conduzido, exceto que propilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (0,79 g, rendimento 25%).
[000348] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,90(t, J=6,8Hz, 3H), 1,20(d, J=5,96Hz, 3H), 1,49(dd, J=14,2Hz, 2H), 3,11(d, J=6,28Hz, 2H), 3,34(s, 1H), 4,84(s amplo, 1H), 5,05(t, J=5,88Hz, 1H), 5,14(s, 1H), 7,22~7,53(m, 4H). Exemplo 17: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N- isopropilcarbamato (17)
Figure img0142
[000349] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 15 foi conduzido, exceto que isopropilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (1,5 g, rendimento 41%).
[000350] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,14(dd, J=6,5Hz, 6H), 1,19(d, J=6,4Hz, 3H), 3,21(s, 1H), 3,73~3,82(m, 1H), 4,59(s amplo, 1H), 5,01~5,07(m, 1H), 5,14(t, J=5,8Hz, 1H), 7,20~7,53(m, 4H). Exemplo 18: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N- ciclopropilcarbamato (18)
Figure img0143
[000351] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 15 foi conduzido, exceto que ciclopropilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (2,2 g, rendimento 43%).
[000352] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,50~0,56(m, 2H), 0,74(d, J=7,21Hz, 2H), 1,25(s, 3H), 2,56~2,61(m, 1H), 3,72(s, 1H), 4,98(s amplo, 1H), 5,05~5,11(m, 1H), 7,16(s, 1H), 7,23~7,54(m, 4H) Exemplo 19: Síntese de carbamato de 1-(2-clorofenil)-(S)-1- hidroxipropil-(S)-2-N-cicloexilciclo-hexil (19)
Figure img0144
[000353] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 15 foi conduzido, exceto que ciclo-hexilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (1,1 g, rendimento 26%).
[000354] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,06~1,40(m, 7H), 1,56~1,61(m, 2H), 1,69~1,71(m, 2H), 1,87~1,94(m, 2H), 3,19(d, J=4,32Hz, 1H), 3,45(s, 1H), 4,64(s amplo, 1H), 5,02~5,07(m, 1H), 5,14(t, J=6,08Hz, 1H) 7,20~7,53(m, 4H). Exemplo 20: Síntese de carbamato 1-(2-clorofenil)-(S)-1- hidroxipropil-(S)-2-N-benzil (20)
Figure img0145
[000355] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 15 foi conduzido, exceto que benzilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (1,2 g, rendimento 18%).
[000356] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,27(d, J=10Hz, 3H), 3,12(d, J=5Hz, 1H), 4,37(d, J=6Hz, 2H), 5,12~5,19(m, 3H), 7,15~7,56(m, 9H). Exemplo 21: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2- N- biciclo[2,2,1]heptanoscarbamato (21)
Figure img0146
[000357] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 15 foi conduzido, exceto que 2-aminonorbornano foi usado ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (1,7 g, rendimento 32%).
[000358] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,08~1,35(m, 9H), 1,65(s amplo, 1H), 1,75~1,71(m, 1H), 2,14~2,24(m, 1H), 2,27~2,30(m, 1H), 3,23~3,29(m, 1H), 3,47~3,52(m, 1H), 4,67(s amplo, 1H), 5,01~5,09(m, 1H), 5,12~5,18(m, 1H), 7,22~7,55(m, 4H). Exemplo 22: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)-2- N-metilcarbamato (22)
Figure img0147
[000359] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 15 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 15) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (3,36 g, rendimento 60%).
[000360] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,20(d, J=6,8Hz, 3H), 2,80(d, J=4,8Hz, 3H), 3,20(d, J=4,4Hz, 1H), 4,75(s amplo, 1H), 5,03~5,09(m, 1H), 5,14~5,17(m, 1H), 7,22~7,55(m, 4H). Exemplo 23: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)-2- N-propilcarbamato (23)
Figure img0148
[000361] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 22 foi conduzido, exceto que propilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (3,1 g, rendimento 53%).
[000362] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,92(t, J=7,6Hz, 3H), 1,21(d, J=6,4Hz, 3H), 1,51(m, 2H), 3,09~3,14(m, 2H), 3,28(d, J=4,4Hz, 1H), 4,82(s amplo, 1H), 5,03~5,09(m, 1H), 5,14~5,17(m, 1H), 7,22~7,55(m. 4H). Exemplo 24: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)-2-N- isopropilcarbamato (24)
Figure img0149
[000363] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 22 foi conduzido, exceto que isopropilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (0,16 g, rendimento 27%).
[000364] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,88~1,16(m, 6H), 1,19~1,26(m, 3H), 3,34(s, 1H), 3,71~3,78(m, 1H), 4,62(s amplo, 1H), 5,03(t, J=5,8Hz, 1H), 5,13(d, J=4,9Hz, 1H), 7,20~7,53(m, 4H). Exemplo 25: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)-2- N-ciclopropilcarbamato (25)
Figure img0150
[000365] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 22 foi conduzido, exceto que ciclopropilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (3,7 g, rendimento 60%).
[000366] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,49~0,54(m, 2H), 0,74(d, J=7,2Hz, 2H), 1,22(s, 3H), 2,55~2,60(m, 1H), 3,16(s, 1H), 5,00(s, 1H), 5,04~5,11(m, 1H), 5,16(s, 1H), 7,23~7,54(m, 4H). Exemplo 26: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)-2- N-ciclo-hexilcarbamato (26)
Figure img0151
[000367] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 22 foi conduzido, exceto que ciclo-hexilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (1,9 g, rendimento 28%).
[000368] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,05~1,38(m, 8H), 1,58~1,70(m, 3H), 1,85~1,95(m, 2H), 3,39~3,47(m, 1H), 3,56(s, 1H), 4,79(s amplo, 1H), 5,01~5,07(m, 1H), 5,14(t, J=5,2Hz, 1H), 7,20~7,54(m, 4H). Exemplo 27: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)-2- N-benzilcarbamato (27)
Figure img0152
[000369] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 22 foi conduzido, exceto que benzilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (0,52 g, rendimento 19%).
[000370] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,25(d, J=6Hz, 3H), 1,64(s, 1H), 3,13(d, J=4,4Hz, 1H), 4,37(d, J=5,6Hz, 2H), 5,12~5,19(m, 2H), 7,23~7,55(m, 9H). Exemplo 28: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)-2- N-biciclo[2,2,1]heptanocarbamato (28) Cl OH
Figure img0153
[000371] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 22 foi conduzido, exceto que 2-aminonorbornano foi usado ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (1,7 g, rendimento 20~50%).
[000372] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,08~1,35(m, 9H), 1,65(s amplo, 1H), 1,75~1,71(m, 1H), 2,14~2,24(m, 1H), 2,27~2,30(m, 1H), 3,23~3,29(m, 1H), 3,47~3,52(m, 1H), 4,67(s amplo, 1H), 5,01~5,09(m, 1H), 5,12~5,18(m, 1H), 7,22~7,55(m, 4H). Exemplo 29: Síntese de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2- N- metilcarbamato (29)
Figure img0154
[000373] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 15 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 16) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)- (S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (2,6 g, rendimento 45%).
[000374] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,21(d, J=6Hz, 3H), 2,81(d, J=5Hz, 3H), 3,14(d, J=4Hz, 1H), 4,72(s amplo, 1H), 5,07(dd, J=6Hz, 1H), 5,16(t, J=6Hz, 1H), 7,22~7,56(m, 4H). Exemplo 30: Síntese de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2- N- propilcarbamato (30)
Figure img0155
[000375] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 29 foi conduzido, exceto que propilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (1,0 g, rendimento 17%).
[000376] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0,92(t, J=7Hz, 3H), 1,21(d, J=6Hz, 3H), 1,53(dd, J=7Hz, 2H), 3,13(dd, J=7Hz, 2H), 3,28(d, 1H), 4,82(S, 1H), 5,06(dd, J=7Hz, 1H), 5,16(t, J=5Hz, 1H), 7,21~7,56(m, 4H). Exemplo 31: Síntese de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2- N- isopropilcarbamato (31)
Figure img0156
[000377] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 29 foi conduzido, exceto que isopropilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (0,54 g, rendimento 16%).
[000378] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,16(dd, J=6Hz, 6H), 1,21(d, J=6Hz, 3H), 3,23(d, J=6Hz, 1H), 3,75~3,84(m, 1H), 4,61(s amplo, 1H), 5,06(t, J=6Hz, 1H), 5,16(t, J=6Hz, 1H), 7,22~7,56(m, 4H). Exemplo 32: Síntese de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2- N- ciclopropilcarbamato (32)
Figure img0157
[000379] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 29 foi conduzido, exceto que ciclopropilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (1,0 g, rendimento 17%).
[000380] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0,50(t, J=6Hz, 2H), 0,77(t, J=3Hz, 2H), 1,12(d, J=7Hz, 3H), 2,53~2,59(m, 1H), 3,22(d, J=4Hz, 1H), 5,08(dd, J=6Hz, 1H), 5,15(S, 1H), 7,22~7,55(m, 4H). Exemplo 33: Síntese de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2- N-ciclo- hexilcarbamato (33)
Figure img0158
[000381] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 29 foi conduzido, exceto que ciclo-hexilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (2,2 g, rendimento 33%).
[000382] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,07~1,17(m, 3H), 1,21(d, J=6Hz, 3H), 1,29~1,42(m, 3H), 1,72(dd, J=6Hz, 2H), 1,92(dd, J=6Hz, 2H), 3,26(d, J=4Hz, 1H), 3,46(t, J=4Hz, 1H), 4,68(d, J=6Hz, 1H), 5,07(dd, J=6Hz, 1H), 5,16(t, J=6Hz, 1H), 7,22~7,55(m, 4H). Exemplo 34: Síntese de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2- N- benzilcarbamato (34)
Figure img0159
[000383] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 29 foi conduzido, exceto que benzilamina foi usada ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (1,3 g, rendimento 19%).
[000384] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,25(d, J=6Hz, 3H), 3,16(d, J=4Hz, 1H), 4,36(d, J=6Hz, 2H), 5,14(dd, J=6Hz, 3H), 7,23~7,56(m, 9H), rendimento:19% (1,3 g). Exemplo 35: Síntese de 1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil-2- N- biciclo[2,2,1]heptanocarbamato (35) Cl OH
Figure img0160
[000385] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 29 foi conduzido, exceto que 2-aminonorbornano foi usado ao invés de solução de metilamina (CH3NH2 em EtOH), para obter o composto título (1,7 g, rendimento 20~50%).
[000386] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,08~1,35(m, 9H), 1,65(s amplo, 1H), 1,75~1,71(m, 1H), 2,14~2,24(m, 1H), 2,27~2,30(m, 1H), 3,23~3,29(m, 1H), 3,47~3,52(m, 1H), 4,67(s amplo, 1H), 5,01~5,09(m, 1H), 5,12~5,18(m, 1H), 7,22~7,55(m, 4H). Exemplo 36: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)- 2-carbamato (36)
Figure img0161
[000387] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 83) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,8 g, rendimento 60~90%).
[000388] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,22(d, J = 6,4Hz, 3H), 4,16(t amplo, 1H) 4,96(t amplo, 3H), 5,07(t, J = 4,8Hz, 1H), 7,23~7,52(m, 3H). Exemplo 37: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)- 2-carbamato (37)
Figure img0162
[000389] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 84) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,6 g, rendimento 60~90%). Exemplo 38 : Síntese de 1-(2,3-diclorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)- 2-carbamato (38)
Figure img0163
[000390] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,3-diclorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 85) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,4 g, rendimento 60~90%).
[000391] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J = 6,4Hz, 3H), 3,66(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,73(s amplo, 2H), 5,43(t, J = 9,0Hz, 1H), 5,62~5,69(m, 1H), 7,18~7,22(m, 3H). Exemplo 39: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(S)-1-hidroxibutil-(S)-2- carbamato (39)
Figure img0164
[000392] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 86) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,3 g, rendimento 60~90%).
[000393] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,96(t, J = 7,4Hz, 3H), 1,58~1,74(m, 2H), 2,98(d, J = 5,6Hz, 1H) 4,68(s amplo, 2H), 5,59(dt, J = 5,2, 8,8Hz, 1H), 5,19(t, J = 5,4Hz, 1H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 40: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(S)-1-hidroxibutil-(S)-2- carbamato (40)
Figure img0165
[000394] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 87) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,7 g, rendimento 60~90%).
[000395] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,92(t, J = 7,4Hz, 3H), 1,30~1,38(m, 1H), 1,57~1,64(m, 1H), 3,74(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,80(s amplo, 2H), 5,40~5,50(m, 2H), 7,17~7,34(m, 3H). Exemplo 41: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(S)-1-hidroxi-3-metil- butil-(S)-2-carbamato (41)
Figure img0166
[000396] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-(S,S)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 88) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,9 g, ren-dimento 60~90%).
[000397] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,85(s amplo, 2H), 5,40~5,43(m, 1H), 5,49~5,54(m, 1H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 42: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(S)-1-hidroxi-3-metil- butil-(S)-2-carbamato (42)
Figure img0167
[000398] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-3-metil-(S,S)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 89) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,4 g, ren-dimento 60~90%).
[000399] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,85(s amplo, 2H), 5,40~5,43(m, 1H), 5,49~5,54(m, 1H), 7,16~7,33(m, 3H). Exemplo 43: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(S)-1-hidroxi-hexil-(S)- 2-carbamato (43)
Figure img0168
[000400] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)hexano (Exemplo de Preparação 90) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,2 g, rendimento 60~90%).
[000401] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,89(t, J = 3,6Hz, 3H), 1,28~1,42(m, 4H), 1,52~1,59(m, 1H), 1,64~1,71(m, 1H), 2,98(d, J = 5,6Hz, 1H), 4,67(s amplo, 2H), 4,96~5,00(m, 1H), 5,17(t, J = 5,6Hz, 1H), 7,30~7,49(m 3H). Exemplo 44: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(S)-1-hidroxi-hexil-(S)- 2-carbamato (44)
Figure img0169
[000402] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)hexano (Exemplo de Preparação 91) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,1 g, rendimento 60~90%)
[000403] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,84(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,20~1,35(m, 4H), 1,36~1,41(m, 1H), 1,59~1,63(m, 1H), 3,71(d, J = 10,0Hz, 1H), 4,74(s amplo, 2H), 5,40~5,44(m, 1H), 5,52~5,57(m, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo 45: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)- 2-carbamato (45)
Figure img0170
[000404] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 92) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,2 g, rendimento 60~90%),
[000405] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,22(d, J = 6,4Hz, 3H), 4,16(t amplo 1H) 4,96(t amplo 3H), 5,07(t, J = 4,8Hz, 1H), 7,23~7,52(m, 3H). Exemplo 46: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)- 2-carbamato (46)
Figure img0171
[000406] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 93) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,7 g, rendimento 60~90%),
[000407] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J = 6,4Hz, 3H), 3,66(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,73(s amplo, 2H), 5,43(t, J = 9,0Hz, 1H), 5,62~5,69(m, 1H), 7,18~7,22(m, 3H). Exemplo 47: Síntese de 1-(2,3-diclorofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)- 2-carbamato (47)
Figure img0172
[000408] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,3-diclorofenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 94) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,0 g, rendimento 60~90%)
[000409] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J = 6,4Hz, 3H), 3,66(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,73(s amplo, 2H), 5,43(t, J = 9,0Hz, 1H), 5,62~5,69(m, 1H), 7,18~7,22(m, 3H). Exemplo 48: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(R)-1-hidroxibutil-(R)-2- carbamato (48)
Figure img0173
[000410] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 95) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,3 g, rendimento 60~90%).
[000411] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,96(t, J = 7,4Hz, 3H), 1,58~1,74(m, 2H), 2,98(d, J = 5,6Hz, 1H) 4,68(s amplo, 2H), 5,59(dt, J = 5,2, 8,8Hz, 1H), 5,19(t, J = 5,4Hz, 1H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 49: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(R)-1-hidroxibutil-(R)-2- carbamato (49)
Figure img0174
[000412] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 96) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,5 g, rendimento 60~90%).
[000413] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,92(t, J = 7,4Hz, 3H), 1,30~1,38(m, 1H), 1,57~1,64(m, 1H), 3,74(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,80(s amplo, 2H), 5,40~5,50(m, 2H), 7,17~7,34(m, 3H). Exemplo 50: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(R)-1-hidroxi-3-metil- butil-(R)-2-carbamato (50)
Figure img0175
[000414] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-(R,R)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 97) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,8 g, ren-dimento 60~90%).
[000415] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,85(s amplo, 2H), 5,40~5,43(m, 1H), 5,49~5,54(m, 1H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 51: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(R)-1-hidroxi-3-metil-
Figure img0176
[000416] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-3-metil-(R,R)- 1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 98) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,6 g, ren-dimento 60~90%).
[000417] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,85(s amplo, 2H), 5,40~5,43(m, 1H), 5,49~5,54(m, 1H), 7,16~7,33(m, 3H). Exemplo 52: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(R)-1-hidroxi-hexil-(R)- 2-carbamato (52)
Figure img0177
[000418] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)hexano (Exemplo de Preparação 99) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,5 g, rendimento 60~90%).
[000419] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,89(t, J = 3,6Hz, 3H), 1,28~1,42(m, 4H), 1,52~1,59(m, 1H), 1,64~1,71(m, 1H), 2,98(d, J = 5,6Hz, 1H), 4,67(s amplo, 2H), 4,96~5,00(m, 1H), 5,17(t, J = 5,6Hz, 1H), 7,30~7,49(m, 3H). Exemplo 53: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(R)-1-hidroxi-hexil-(R)- 2-carbamato (53)
Figure img0178
[000420] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)hexano (Exemplo de Preparação 100) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,4 g, rendimento 60~90%).
[000421] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,84(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,20~1,35(m, 4H), 1,36~1,41(m, 1H), 1,59~1,63(m, 1H), 3,71(d, J = 10,0Hz, 1H), 4,74(s amplo, 2H), 5,40~5,44(m, 1H), 5,52~5,57(m, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo 54: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxipropil-2- carbamato (54)
Figure img0179
[000422] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 101) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,7 g, rendimento 60~90%).
[000423] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,22(d, J = 6,4Hz, 3H), 4,16(t amplo 1H), 4,96(t amplo 3H), 5,07(t, J = 4,8Hz, 1H), 7,23~7,52(m, 3H). Exemplo 55: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxipropil-2- carbamato (55)
Figure img0180
[000424] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 102) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,4 g, rendimento 60~90%).
[000425] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J = 6,4Hz, 3H), 3,66(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,73(s amplo, 2H), 5,43(t, J = 9,0Hz, 1H), 5,62~5,69(m, 1H), 7,18~7,22(m, 3H). Exemplo 56: Síntese de 1-(2,3-diclorofenil)-1-hidroxipropil-2- carbamato (56)
Figure img0181
[000426] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,3-diclorofenil)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 103) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,6 g, ren-dimento 60~90%).
[000427] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J = 6,4Hz, 3H), 3,66(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,73(s amplo, 2H), 5,43(t, J = 9,0Hz, 1H), 5,62~5,69(m, 1H), 7,18~7,22(m, 3H). Exemplo 57: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxibutil-2- carbamato (57)
Figure img0182
[000428] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 104) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,7 g, rendimento 60~90%).
[000429] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,96(t, J = 7,4Hz, 3H), 1,58~1,74(m, 2H), 2,98(d, J = 5,6Hz, 1H) 4,68(s amplo, 2H), 5,59(dt, J = 5,2, 8,8Hz, 1H), 5,19(t, J = 5,4Hz, 1H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 58: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxibutil-2- carbamato (58)
Figure img0183
[000430] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 105) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,4 g, rendimento 60~90%).
[000431] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,92(t, J = 7,4Hz, 3H), 1,30~1,38(m, 1H), 1,57~1,64(m, 1H), 3,74(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,80(s amplo, 2H), 5,40~5,50(m, 2H), 7,17~7,34(m, 3H). Exemplo 59: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxi-3-metil-butil- 2-carbamato (59)
Figure img0184
[000432] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-1,2- (Bis-trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 106) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,9 g, ren-dimento 60~90%).
[000433] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,85(s amplo, 2H), 5,40~5,43(m, 1H), 5,49~5,54(m, 1H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 60: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxi-3-metil-butil- 2-carbamato (60)
Figure img0185
[000434] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-3-metil-1,2- (Bis-trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 107) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,7 g, ren-dimento 60~90%).
[000435] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,85(s amplo, 2H), 5,40~5,43(m, 1H), 5,49~5,54(m, 1H), 7,16~7,33(m, 3H). Exemplo 61: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxi-hexil-2- carbamato (61)
Figure img0186
[000436] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)hexano (Exemplo de Preparação 108) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,6 g, rendimento 60~90%).
[000437] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,89(t, J = 3,6Hz, 3H), 1,28~1,42(m, 4H), 1,52~1,59(m, 1H), 1,64~1,71(m, 1H), 2,98(d, J = 5,6Hz, 1H), 4,67(s amplo, 2H), 4,96~5,00(m, 1H), 5,17(t, J = 5,6Hz, 1H), 7,30~7,49(m, 3H). Exemplo 62: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-1-hidroxi-hexil-2- carbamato (62)
Figure img0187
[000438] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)hexano (Exemplo de Preparação 109) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,5 g, rendimento 60~90%).
[000439] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,84(t, J = 7,0Hz, 3H), 1,20~1,35(m, 4H), 1,36~1,41(m, 1H), 1,59~1,63(m, 1H), 3,71(d, J = 10,0Hz, 1H), 4,74(s amplo, 2H), 5,40~5,44(m, 1H), 5,52~5,57(m, 1H), 7,17~7,35(m, 3H). Exemplo 63: Síntese de 1-(2-fluorfenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2- carbamato (63)
Figure img0188
[000440] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-fluorfenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 110) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,8 g, ren-dimento 60~90%).
[000441] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,19(d, J=5,2Hz, 3H), 2,93(d, J=4,4Hz, 1H), 4,71(s amplo, 2H), 4,99~5,06(m, H), 7,04~7,48(m, 4H). Exemplo 64: Síntese de 1-(2-fluorfenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)-2- carbamato (64)
Figure img0189
[000442] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-fluorfenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 111) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,6 g, rendimento 60~90%).
[000443] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,19(d, J=5,2Hz, 3H), 2,93(d, J=4,4Hz, 1H), 4,71(s amplo, 2H), 4,99~5,06(m, H), 7,04~7,48(m, 4H). Exemplo 65: Síntese de 1-(2-iodofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2- carbamato (65)
Figure img0190
[000444] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-iodofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 112) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,2 g, ren-dimento 60~90%).
[000445] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,27(d, J=6,4Hz, 3H), 3,09(s amplo, 1H), 4,83(s amplo, 2H), 5,00~5,10(m, 2H), 7,00~7,76(m, 4H). Exemplo 66: Síntese de 1-(2-iodofenil)-(R)-1-hidroxipropil-(R)-2- carbamato (66)
Figure img0191
[000446] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-iodofenil)-(R,R)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 113) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi)propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (1,7 g, ren-dimento 60~90%).
[000447] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,27(d, J=6,4Hz, 3H), 2,95(d, J=3,6Hz, 1H), 4,73(s amplo, 2H), 5,01~5,11(m, 2H), 7,01~7,86(m, 4H). Exemplo 67: Síntese de 1-(2-iodofenil)-(S)-1-hidroxibutil-(S)-2- carbamato (67)
Figure img0192
[000448] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 1 foi conduzido, exceto que 1-(2-iodofenil)-(S,S)-1,2-(Bis- trimetilsilaniloxi)butano (Exemplo de Preparação 114) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-(Bis-trimetilsilaniloxi) propano (Exemplo de Preparação 69) para obter o composto título (2,1 g, rendimento 60~90%).
[000449] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,27(d, J=6,4Hz, 3H), 3,09(s amplo, 1H), 4,83(s amplo, 2H), 5,00~5,10(m, 2H), 7,00~7,76(m, 4H). Exemplo 68: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-2-hidroxipropil-(S)-1- carbamato (68)
Figure img0193
[000450] 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (2,33 g, Exemplo de Preparação 14) obtido no Exemplo de Preparação 14 , tetra- hidrofurano (THF, 12 ml) e carbonildi-imidazol (CDI, 3,04 g) foram postos em um frasco e agitados em temperatura ambiente. Após aproxi-madamente 3 horas, solução de amônia (NH4OH, 4 mL) foi adicionada a eles. Quando a reação estava completa, o produto obtido foi lavado com solução de HCl 1M e acetato de etila (EA). A camada orgânica separada foi desidratada com sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de uma cromatografia de coluna de sílica gel para obter o composto título (0,28 g, rendimento 10~30%).
[000451] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,24(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,13(d, J = 4,4Hz, 1H), 4,12~4,16(m, 1H), 4,85(s amplo, 2H), 5,98(d, J = 5,6Hz, 1H), 7,24~7,43(m, 4H). Exemplo 69: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-2-hidroxipropil-(R)-1- carbamato (69)
Figure img0194
[000452] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 15) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (0,77 g, rendimento 16%).
[000453] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,24(d, J = 6,4Hz, 3H), 2,04(d, J = 4,8Hz, 1H), 4,11~4,18(m, 1H), 4,74(s amplo, 2H), 6,00(d, J = 5,6Hz, 1H), 7,24~7,43(m, 4H). Exemplo 70: Síntese de 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1- carbamato (70)
Figure img0195
[000454] o mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2-clorofenil)-(R,R)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 16) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14) para obter o composto título (0,16 g, rendimento 10~30%).
[000455] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,24(d, J = 6,4Hz, 3H), 2,04(d, J = 4,8Hz, 1H), 4,11~4,18(m, 1H), 4,74(s amplo, 2H), 6,00(d, J = 5,6Hz, 1H), 7,24~7,43(m, 4H). Exemplo 71: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-2-hidroxipropil-(S)-1-N- metilcarbamato (71)
Figure img0196
[000456] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 15 para obter o composto título (0,70 g, rendimento 10-30%).
[000457] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,21(d, J=6,4Hz, 3H), 2,80(d, J=4,8Hz, 3H), 3,12(s, 1H), 4,09~4,16(m, 1H), 4,86(s amplo, 1H), 5,99(d, J= 6,0Hz, 1H), 7,23~7,40(m, 4H). Exemplo 72: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-2-hidroxipropil-(R)-1-N- metilcarbamato (72)
Figure img0197
[000458] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 22, para obter o composto título (0,69 g, rendimento 10~30%).
[000459] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,21(d, J=6,4Hz, 3H), 2,80(d, J=4,8Hz, 3H), 3,12(s, 1H), 4,09~4,16(m, 1H), 4,86(s amplo, 1H), 5,99(d, J= 6,0Hz, 1H), 7,23~7,40(m, 4H). Exemplo 73: Síntese de 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N- metilcarbamato (73)
Figure img0198
[000460] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 29, para obter o composto título (0,73 g, rendimento 10~30%).
[000461] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,22(d, J=6Hz, 3H), 2,15(d, J=4Hz, 1H), 2,81(d, J=5Hz, 3H), 4,12(dd, J=6Hz, 1H), 4,83(s amplo, 1H), 6,00(d, J=6Hz, 1H), 7,23~7,41(m, 4H). Exemplo 74: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-2-hidroxipropil-(S)-1-N- propilcarbamato (74)
Figure img0199
[000462] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 16, para obter o composto título (0,15 g, rendimento 10~30%).
[000463] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0,91(t, J=7Hz, 3H), 1,22(d, J=6Hz, 3H), 1,52(dd, J=7Hz, 2H), 2,23(d, J=4Hz, 1H), 3,09~3,21(m, 2H), 4,09~4,17(m, 1H), 4,93(s, 1H), 5,99(d, J=6Hz, 1H), 7,23~7,47(m, 4H). Exemplo 75: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-2-hidroxipropil-(R)-1-N- propilcarbamato (75)
Figure img0200
[000464] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purifi- cado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 23, para obter o composto título (0,04 g, rendimento 10~30%).
[000465] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0,91(t, J=7Hz, 3H), 1,22(d, J=6Hz, 3H), 1,52(dd, J=7Hz, 2H), 2,23(d, J=4Hz, 1H), 3,09~3,21(m, 2H), 4,09~4,17(m, 1H), 4,93(s, 1H), 5,99(d, J=6Hz, 1H), 7,23~7,47(m, 4H). Exemplo 76: Síntese de 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N- propilcarbamato (76)
Figure img0201
[000466] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 30, para obter o composto título (0,15 g, rendimento 10~30%).
[000467] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0,91(t, J=7Hz, 3H), 1,22(d, J=6Hz, 3H), 1,52(dd, J=7Hz, 2H), 2,23(d, J=4Hz, 1H), 3,09~3,21(m, 2H), 4,09~4,17(m, 1H), 4,93(s, 1H), 5,99(d, J=6Hz, 1H), 7,23~7,47(m, 4H). Exemplo 77: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-2-hidroxipropil-(S)-1-N- isopropilcarbamato (77)
Figure img0202
[000468] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 17, para obter o composto título (0,42 g, rendimento 10~30%).
[000469] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,10(d, J=6,0Hz, 3H), 1,15~1,19(m, 6H), 2,41(s, 1H), 3,76~4,08(m, 1H), 4,34(s, 1H), 4,83(s amplo, 1H), 5,95(d, J=5,3Hz, 1H), 7,19~7,39(m, 4H). Exemplo 78: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-2-hidroxipropil-(R)-1-N- isopropilcarbamato (78)
Figure img0203
[000470] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 24, para obter o composto título (0,5 g, rendimento 10~30%).
[000471] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,13(d, J=6Hz, 3H), 1,20(dd, J=9,2Hz, 6H), 2,23(s, 1H), 3,77~3,82(m, 1H), 4,10(s, 1H), 4,76(s am plo, 1H), 5,98(d, J=5,6Hz, 1H), 7,23~7,41(m, 4H). Exemplo 79: Síntese de 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N- isopropilcarbamato (79)
Figure img0204
[000472] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 31, para obter o composto título (0,09 g, rendimento 10~30%).
[000473] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,14(d, J=6Hz, 3H), 1,21(dd, J=6Hz, 6H), 2,16(d, J=5Hz, 1H), 3,81(t, J=6Hz, 1H), 4,11(d, J=5Hz, 1H), 4,73(s amplo, 1H), 5,98(d, J=5Hz, 1H), 7,24~741(m, 4H). Exemplo 80: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-2-hidroxipropil-(S)-1-N- ciclopropilcarbamato (80)
Figure img0205
[000474] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 18, para obter o composto título (0,53 g, rendimento 10~30%).
[000475] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,53~0,60(m, 2H), 0,74(s, 2H), 1,21(d, J=6,0Hz, 3H), 2,19(s, 1H), 2,59(s, 1H), 4,11~4,15(m, 1H), 5,13(s amplo, 1H), 5,99(d, J=5,20Hz, 1H), 7,23~7,40(m, 4H). Exemplo 81: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-2-hidroxipropil-(R)-1-N- ciclopropilcarbamato (81)
Figure img0206
[000476] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 25, para obter o composto título (0,58 g, rendimento 10%).
[000477] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,53~0,60(m, 2H), 0,74(s, 2H), 1,21(d, J=6,0Hz, 3H), 2,19(s, 1H), 2,59(s, 1H), 4,11~4,15(m, 1H), 5,13(s amplo, 1H), 5,99(d, J=5,20Hz, 1H), 7,23~7,40(m, 4H). Exemplo 82: Síntese de 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N- ciclopropilcarbamato (82)
Figure img0207
[000478] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 32, para obter o composto título (0,38 g, rendi- mento 14%).
[000479] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0,71(s, 2H), 1,19(d, J=6Hz, 3H), 2,45(S, 1H), 2,57(S, 1H), 4,08~4,12(m, 1H), 5,26(s, 1H), 5,97(d, J=4Hz, 1H), 7,22~7,54(m, 4H). Exemplo 83: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-2-hidroxipropil-(S)-1-N- ciclo-hexilcarbamato (83)
Figure img0208
[000480] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 19, para obter o composto título (0,24 g, rendimento 10~30%).
[000481] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,10~1,39(m, 7H), 1,61(s, 3H), 1,71~1,74(m, 2H), 1,87(d, J=11,2Hz, 1H), 2,48(d, J=10,8Hz, 1H), 3,46(t, J=4Hz, 1H), 4,10~4,11(m, 1H), 4,80(s amplo, 1H), 5,97(d, J=5,6Hz, 1H), 7,23~7,41(m, 4H). Exemplo 84: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-2-hidroxipropil-(R)-1-N- ciclo-hexilcarbamato (84)
Figure img0209
[000482] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 26, para obter o composto título (0,35 g, rendimento 10%).
[000483] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,10~1,39(m, 7H), 1,61(s, 3H), 1,71~1,74(m, 2H), 1,87(d, J=11,2Hz, 1H), 2,48(d, J=10,8Hz, 1H), 3,46(t, J=4Hz, 1H), 4,10~4,11(m, 1H), 4,80(s amplo, 1H), 5,97(d, J=5,6Hz, 1H), 7,23~7,41(m, 4H). Exemplo 85: Síntese de 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N-ciclo- hexilcarbamato (85)
Figure img0210
[000484] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 33, para obter o composto título (0,26 g, rendimento 10%).
[000485] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,12~1,19(m, 3H), 1,22(d, J=6Hz, 3H), 1,27~1,37(m, 1H), 1,71(t, J=6Hz, 2H), 1,86~1,88(m, 1H), 1,97~2,00(m, 1H), 2,18(d, J=4Hz, 1H), 3,47(S, 1H), 4,12(t, J=6Hz, 1H), 4,78(S, 1H), 5,97(d, J=6Hz, 1H), 7,23~7,40(m, 4H). Exemplo 86: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(S)-2-hidroxipropil-(S)-1-N- benzilcarbamato (86)
Figure img0211
[000486] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 20, para obter o composto título (0,19 g, rendimento 10~30%).
[000487] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,23(d, J=6Hz, 3H), 2,16(d, J=4Hz, 1H), 4,12(t, J=6Hz, 1H), 4,31~4,44(m, 2H), 5,22(s amplo, 1H), 6,04(d, J=6Hz, 1H), 7,27~7,42(m, 9H). Exemplo 87: Síntese de 1-(2-clorofenil)-(R)-2-hidroxipropil-(R)-1-N- benzilcarbamato (87)
Figure img0212
[000488] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 27, para obter o composto título (0,07 g, rendimento 10~30%).
[000489] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,23(d, J=6Hz, 3H), 2,16(d, J=4Hz, 1H), 4,12(t, J=6Hz, 1H), 4,31~4,44(m, 2H), 5,22(s amplo, 1H), 6,04(d, J=6Hz, 1H), 7,27~7,42(m, 9H). Exemplo 88: Síntese de 1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil-1-N- benzilcarbamato (88)
Figure img0213
[000490] Um regioisômero de monocarbamato foi separado e purificado conduzindo a cromatografia de coluna de sílica gel conforme descrito no Exemplo 34, para obter o composto título (0,21 g, rendimento 14%).
[000491] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,23(d, J=6Hz, 3H), 2,16(d, J=4Hz, 1H), 4,12(t, J=6Hz, 1H), 4,31~4,44(m, 2H), 5,22(s amplo, 1H), 6,04(d, J=6Hz, 1H), 7,27~7,42(m, 9H). Exemplo 89: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(S)-2-hidroxipropil-(S)- 1-carbamato (89)
Figure img0214
[000492] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 26) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,05 g, rendimento 10~30%).
[000493] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,13(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,49(d, J = 4,0Hz, 1H), 4,66~4,74(m, 1H), 4,76(s amplo, 2H), 6,20(d, J = 8,8Hz, 1H), 7,30(d, J=8,4Hz, 1H), 7,39(d, J=2,0Hz, 2H), 7,50(dd, J=8,4Hz, 2,0Hz, 1H). Exemplo 90: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(S)-2-hidroxipropil-(S)- 1-carbamato (90)
Figure img0215
[000494] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 38) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,07 g, rendimento 24%).
[000495] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,13(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,49(d, J = 4,0Hz, 1H), 4,66~4,74(m, 1H), 4,76(s amplo, 2H), 6,20(d, J = 8,8Hz, 1H), 7,25~7,40(m, 3H). Exemplo 91: Síntese de 1-(2,3-diclorofenil)-(S)-2-hidroxipropil-(S)- 1-carbamato (91)
Figure img0216
[000496] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,3-diclorofenil)-(S,S)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 57) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,08 g, rendimento 10~30%).
[000497] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J = 6,4Hz, 3H), 3,66(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,73(s amplo, 2H), 5,43(t, J = 9,0Hz, 1H), 5,62~5,69(m, 1H), 7,18~7,22(m, 3H). Exemplo 92: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(S)-2-hidroxibutil-(S)-1- carbamato (92)
Figure img0217
[000498] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)-1,2- butanodiol (Exemplo de Preparação 29) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,07 g, rendimento 10~30%).
[000499] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,77(t, J = 7,4Hz, 3H), 0,92~1,01(m, 1H), 1,18~1,28(m, 1H), 4,06~4,13(m, 1H), 4,96(d, J = 6,0Hz, 1H), 5,91(d, J = 8,8Hz, 1H), 6,4(s amplo, 2H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 93: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(S)-2-hidroxibutil-(S)-1- carbamato (93)
Figure img0218
[000500] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)-1,2- butanodiol (Exemplo de Preparação 41) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,11 g, rendimento 29%).
[000501] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,77(t, J = 7,4Hz, 3H), 0,92~1,01(m, 1H), 1,18~1,28(m, 1H), 4,06~4,13(m, 1H), 4,96(d, J=6,0Hz, 1H), 5,91(d, J=8,8Hz, 1H), 6,4(s amplo, 2H), 7,25~7,40(m, 3H). Exemplo 94: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(S)-2-hidroxi-3-metil- butil-(S)-1-carbamato (94)
Figure img0219
[000502] 0 mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-(S,S)- 1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 32) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,01 g, rendimento 10~30%).
[000503] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,96(d, J=6,0Hz, 1H), 5,91(d, J=8,8Hz, 1H), 6,42(s amplo, 2H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 95: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(S)-2-hidroxi-3-metil- butil-(S)-1-carbamato (95) 0
Figure img0220
[000504] 0 mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-3-metil-(S,S)- 1,2-butanodiol (Exemplo de Preparação 44) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,03 g, rendimento 10~30%).
[000505] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,96(d, J=6,0Hz, 1H), 5,91(d, J=8,8Hz, 1H), 6,42(s amplo, 2H), 7,25~7,40(m, 3H). Exemplo 96: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(S)-2-hidroxi-hexil-(S)- 1-carbamato (96)
Figure img0221
[000506] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(S,S)-1,2- hexanodiol (Exemplo de Preparação 35) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,21 g, rendimento 10~30%).
[000507] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,85(t, J=7,2Hz, 3H), 1,18~1,33(m, 4H), 1,48~1,55(m, 2H), 2,35(d, J=4,4Hz, 1H), 4,45~4,50(m, 1H), 4,76(s amplo, 2H), 6,21(d, J=8,4Hz, 1H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 97: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(S)-2-hidroxi-hexil-(S)- 1-carbamato (97)
Figure img0222
[000508] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(S,S)-1,2- hexanodiol (Exemplo de Preparação 47) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,06 g, rendimento 29%).
[000509] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,85(t, J = 7,2Hz, 3H), 1,18~1,33(m, 4H), 1,48~1,55(m, 2H), 2,35(d, J = 4,4Hz, 1H), 4,45~4,50(m, 1H), 4,76(s amplo, 2H), 6,21(d, J=8,4Hz, 1H), 7,16~7,34(m, 3H). Exemplo 98: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(R)-2-hidroxipropil-(R)- 1-carbamato (98)
Figure img0223
[000510] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 27) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,04 g, rendimento 10~30%).
[000511] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,13(d, J=6,8Hz, 3H), 2,49(d, J=4,0Hz, 1H), 4,66~4,74(m, 1H), 4,76(s amplo, 2H), 6,20(d, J=8,8Hz, 1H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 99: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(R)-2-hidroxipropil-(R)- 1-carbamato (99)
Figure img0224
[000512] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 39) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol(Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,09 g, rendimento 10~30%).
[000513] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,13(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,49(d, J = 4,0Hz, 1H), 4,66~4,74(m, 1H), 4,76(s amplo, 2H), 6,20(d, J = 8,8Hz, 1H), 7,25~7,40(m, 3H). Exemplo 100: Síntese de 1-(2,3-diclorofenil)-(R)-2-hidroxipropil- (R)-1-carbamato (100)
Figure img0225
[000514] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,3-diclorofenil)-(R,R)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 58) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,25 g, rendimento 10~30%).
[000515] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J = 6,4Hz, 3H), 3,66(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,73(s amplo, 2H), 5,43(t, J = 9,0Hz, 1H), 5,62~5,69(m, 1H), 7,18~7,22(m, 3H). Exemplo 101: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(R)-2-hidroxibutil-(R)- 1-carbamato (101)
Figure img0226
[000516] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)-1,2- butanodiol (Exemplo de Preparação 30) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,08 g, rendimento 10~30%).
[000517] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,77(t, J = 7,4Hz, 3H), 0,92~1,01(m, 1H), 1,18~1,28(m, 1H), 4,06~4,13(m, 1H), 4,96(d, J = 6,0Hz, 1H), 5,91(d, J = 8,8Hz, 1H), 6,4(s amplo, 2H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 102: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(R)-2-hidroxibutil-(R)- 1-carbamato (102)
Figure img0227
[000518] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)-1,2- butanodiol (Exemplo de Preparação 42) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,09 g, rendimento 10~30%).
[000519] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,77(t, J = 7,4Hz, 3H), 0,92~1,01(m, 1H), 1,18~1,28(m, 1H), 4,06~4,13(m, 1H), 4,96(d, J = 6,0Hz, 1H), 5,91(d, J = 8,8Hz, 1H), 6,4(s amplo, 2H), 7,25~7,40(m, 3H). Exemplo 103: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(R)-2-hidroxi-3-metil- butil-(R)-1-carbamato (103)
Figure img0228
[000520] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-3-metil- (R,R)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 33) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,01g, rendimento 10~30%).
[000521] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,96(d, J=6,0Hz, 1H), 5,91(d, J=8,8Hz, 1H), 6,42(s amplo, 2H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 104: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(R)-2-hidroxi-3-metil- butil-(R)-1-carbamato (104)
Figure img0229
[000522] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-3-metil- (R,R)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 45) foi usado ao invés de 1-(2-clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,01 g, rendimento 10~30%).
[000523] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,96(d, J=6,0Hz, 1H), 5,91(d, J=8,8Hz, 1H), 6,42(s amplo, 2H), 7,25~7,40(m, 3H). Exemplo 105: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-(R)-2-hidroxi-hexil-(R)- 1-carbamato (105)
Figure img0230
[000524] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-(R,R)-1,2- hexanodiol (Exemplo de Preparação 36) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), obter o composto título (0,21 g, rendimento 10~30%).
[000525] 1H 1,18~1,33(m, 4,45~4,50(m, 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 106: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-(R)-2-hidroxi-hexil-(R)- 1-carbamato (106)
Figure img0231
[000526] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-(R,R)-1,2- hexanodiol (Exemplo de Preparação 48) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,12 g, rendimento 10~30%).
[000527] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,85(t, J = 7,2Hz, 3H), 1,18~1,33(m, 4H), 1,48~1,55(m, 2H), 2,35(d, J = 4,4Hz, 1H), 4,45~4,50(m, 1H), 4,76(s amplo, 2H), 6,21(d, J = 8,4Hz, 1H), 7,16~7,34(m, 3H). Exemplo 107: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxipropil-1- carbamato (107)
Figure img0232
[000528] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 28) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,05 g, rendimento 10~30%).
[000529] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,13(d, J=6,8Hz, 3H), 2,49(d, J=4,0Hz, 1H), 4,66~4,74(m, 1H), 4,76(s amplo, 2H), 6,20(d, J=8,8Hz, 1H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 108: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxipropil-1- carbamato (108)
Figure img0233
[000530] o mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 40) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,06 g, rendimento 10~30%).
[000531] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,13(d, J = 6,8Hz, 3H), 2,49(d, J = 4,0Hz, 1H), 4,66~4,74(m, 1H), 4,76(s amplo, 2H), 6,20(d, J = 8,8Hz, 1H), 7,25~7,40(m, 3H). Exemplo 109: Síntese de (R)-1-carbamato (109)
Figure img0234
[000532] O mesmo método Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,3-diclorofenil)-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 59) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,02 g, rendimento 10~30%).
[000533] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,15(d, J = 6,4Hz, 3H), 3,66(d, J = 9,2Hz, 1H), 4,73(s amplo, 2H), 5,43(t, J = 9,0Hz, 1H), 5,62~5,69(m, 1H), 7,18~7,22(m, 3H). Exemplo 110: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxibutil-1- carbamato (110)
Figure img0235
[000534] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-1,2- butanodiol (Exemplo de Preparação 31) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,07 g, rendimento 10~30%).
[000535] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,77(t, J=7,4Hz, 3H), 0,92~1,01(m, 1H), 1,18~1,28(m, 1H), 4,06~4,13(m, 1H), 4,96(d, J=6,0Hz, 1H), 5,91(d, J=8,8Hz, 1H), 6,4(s amplo, 2H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 111: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxibutil-1- carbamato (111)
Figure img0236
[000536] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-1,2- butanodiol (Exemplo de Preparação 43) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,10 g, rendimento 10~30%).
[000537] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,77(t, J = 7,4Hz, 3H), 0,92~1,01(m, 1H), 1,18~1,28(m, 1H), 4,06~4,13(m, 1H), 4,96(d, J = 6,0Hz, 1H), 5,91(d, J = 8,8Hz, 1H), 6,4(s amplo, 2H), 7,25~7,40(m, 3H). Exemplo 112: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-3-metil-butil- 1-carbamato (112)
Figure img0237
[000538] 0 mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-3-metil-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 34) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,04 g, rendimento 10~30%).
[000539] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,96(d, J=6,0Hz, 1H), 5,91(d, J=8,8Hz, 1H), 6,42(s amplo, 2H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 113: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-3-metil-butil- 1-carbamato (113)
Figure img0238
[000540] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-3-metil-1,2- propanodiol (Exemplo de Preparação 46) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação14), para obter o composto título (0,01 g, rendimento 10~30%).
[000541] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1,00(t, J = 7,2Hz, 6H), 1,73~1,79(m, 1H), 3,67~3,69(m, 1H), 4,96(d, J=6,0Hz, 1H), 5,91(d, J=8,8Hz, 1H), 6,42(s amplo, 2H), 7,25~7,40(m, 3H). Exemplo 114: Síntese de 1-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-hexil-1- carbamato (114)
Figure img0239
[000542] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,4-diclorofenil)-1,2- hexanodiol (Exemplo de Preparação 37) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,21 g, rendimento 10~30%).
[000543] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,85(t, J=7,2Hz, 3H), 1,18~1,33(m, 4H), 1,48~1,55(m, 2H), 2,35(d, J=4,4Hz, 1H), 4,45~4,50(m, 1H), 4,76(s amplo, 2H), 6,21(d, J=8,4Hz, 1H), 7,30~7,50(m, 3H). Exemplo 115: Síntese de 1-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-hexil-1- carbamato (115) X.
Figure img0240
[000544] O mesmo método substancialmente conforme descrito no Exemplo 68 foi conduzido, exceto que 1-(2,6-diclorofenil)-1,2- hexanodiol (Exemplo de Preparação 49) foi usado ao invés de 1-(2- clorofenil)-(S,S)-1,2-propanodiol (Exemplo de Preparação 14), para obter o composto título (0,12 g, rendimento 10~30%).
[000545] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0,85(t, J = 7,2Hz, 3H), 1,18~1,33(m, 4H), 1,48~1,55(m, 2H), 2,35(d, J = 4,4Hz, 1H), 4,45~4,50(m, 1H), 4,76(s amplo, 2H), 6,21(d, J = 8,4Hz, 1H), 7,16~7,34(m, 3H).
[000546] Os compostos 1 a 115 produzidos nos Exemplos 1 a 115 foram sumarizados nas Tabelas 1 e 3 que seguem.
[000547] (Tabela 1) Compostos 1 a 67 tendo a estrutura da Fórmula Química 1 onde ‘A’ é um derivado de carbamoíla e ‘B’ é H.
Figure img0241
Figure img0242
Figure img0243
[000548] (Tabela 2) Compostos 68 a 115 tendo a estrutura de Fór- mula Química 1 onde ‘A’ é H e ‘B’ é um derivado de carbamoíla
Figure img0244
Figure img0245
Figure img0246
Exemplo Biológico Experimental I: Medição de Atividade Antiepi-lepsia
[000549] No teste MES (Ref., G. Villetti e outros, Neuropharmacology 42 (2001) 866-878), um estímulo elétrico (camundongos; 50 mA, 60 Hz, 0,2 seg e ratos; 150 mA, 60 Hz, 0,2 seg no animal de teste) fornecido por 11A Shocker (IITC Life Science Company) foi dado através de eletrodos corneais. Todos os camundongos ou ratos designados para qualquer eletrochoque no momento de pico foram tratados com cada amostra de composto de teste que foi dissolvida em PEG400 30% preparado através de solvente salino aplicado oral antes do teste. Se o animal de teste esticando seu membro traseiro em uma linha reta não foi observado no teste MES, os resultados indicam que a amostra de teste tinha uma atividade antiepilepsia. Três doses da amostra de teste foram administradas oralmente a mais de 18 camundongos (6 camundongos por dose) para avaliação das respectivas doses nas quais 50% dos animais são protegidos de ataque convulsivo (ED50). O valor de ED50 (dose eficaz média) é calculado através do método Litchfield e Wicoxon log-probit que é uma relação dose-resposta. Então, os resultados do teste são mostrados na Tabela 3 que segue. Animais experimentais, camundongos ICR machos e ratos SD machos, foram com- prados da OrientBio ou Nara biotech, Coreia, e alojados 4-5 camundongos por gaiola por 4-5 dias. A faixa de peso corporal dos camundongos foi usada entre 19 e 26 gramas e a faixa de peso corporal de ratos foi usada entre 100 e 130 gramas. Exemplo Biológico Experimental II: Medição de Atividade Antiepi-lepsia através de scPTZ
[000550] Neste experimento, cada amostra de composto de teste foi formulada conforme descrito no Exemplo Experimental Biológico I, e administrada intraperitonealmente a animais de teste (camundongos; ICR ou Rato; SD); Animal experimental, camundongos ICR machos e ratos SD machos, foram comprados da OrientBio ou Nara biotech, Coreia, e alojados 4-5 camundongos por gaiola por 4-5 dias. A faixa de peso corporal do camundongo foi usada entre 19 e 26 gramas e a faixa de peso corporal de ratos foi usada entre 100 e 130 gramas. Após o momento de pico (0,5, 1, 2 e 4 horas) a partir da administração, PTZ (Pentilenotetrazol) foi administrado subcutaneamente na concentração capaz de induzir 97% de convulsões intermitentes (camundongos: W0~110mg/kg^pc, 10^/g, ou ratos: 90~110 mg/kg^pc, 2^/g). Se ata que convulsivo clônico não foi observado por pelo menos 3 segundos no animal administrado com PTZ, pode ser considerado que o composto de teste tem atividade antiepilepsia. A dose eficaz média (ED50) é determinada usando 6 animais por concentração (três concentrações diferentes no total) e calculada através do método Litchfield e Wicoxon log-probit que é uma relação de dose-resposta. Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 3 que segue. Exemplo Biológico Experimental III: Medição de Neurotoxidez
[000551] A medição de Neurotoxidez dos compostos de teste foi conduzida através do método de Dunham e Miya [Dunham, N.W. e Mi- ya, T.S. 1957. “A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice”. J. Am. Pharm. Assoc. (Baltimore) 46: 208- 209]. No método, habilidades motoras dos animais de teste podem ser determinadas através da observação de se os animais de teste podem andar sem cair de um rotator, desta maneira determinando o valor de neurotoxidez de cada composto. O termo “TD50” significa a respectiva dose do composto de teste na qual 50% dos animais de teste exibem neurotoxidez. Eles foram pré-treinados no rotarod (Rotarod; Columbus instrument, rota-max, USA) em 6 rpm por 5 minutos 24 horas antes do teste. O momento de pico foi determinado através da administração da dose aleatória do material de teste por 0,5, 1, 2, 4 horas. Para avaliar a neurotoxidez mínima do composto, os camundongos foram postos no Rotarod (círculo de haste; 3 cm) a 6 rpm e o animal de teste não consegue se manter andando uma vez ou mais durante 1 minuto, pode ser considerado que o animal de teste exibe neurotoxidez. A razão de TD50 para ED50 (TD50/ED50) é chamada um índice de proteção, e útil como um parâmetro para comparação de eficácia terapêutica e neurotoxidez. Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 3 que segue.
Análise Estatística
[000552] Os resultados obtidos são mostrados como média±sem. A diferença entre os grupos foi analisada estatisticamente através de ANOVA e então analisada adicionalmente através do teste de Dunnett ou teste Bonferroni. Se p for menos do que 0,05, foi determinado que a diferença entre os grupos tinha significância estatística.
[000553] Tabela 3 Resultados de medição de atividade antiepilepsia de compostos nos animais de teste (Camundongos e Ratos)
Figure img0247
Figure img0248
[000554] #a: Quantidade de injeção (mg/kg), % Proteção (4 camun- dongos);
[000555] b: Quantidade de injeção (mg/kg), % Proteção (6 ratos); Exemplo Experimental Biológico IV: Medição de tempo de duração de eficácia terapêutica através de MES
[000556] Os valores de ED50 de acordo com o tempo foram medidos nos animais de teste (camundongos e ratos) após administração oral de composto de teste 1 conforme descrito no Exemplo Experimental Biológico I. Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 4 que segue e Fig. 1. Tabela 4 Duração da ED50 do teste MES (mg/kg), (po)
Figure img0249
[000557] Conforme mostrado na Tabela 4 e na Fig. 1, o composto de teste 1 exibe o tempo de duração de eficácia de pelo menos 12 horas em ambos os ratos e camundongos testados.
Exemplo Experimental Biológico V: Medição de tempo de duração de eficácia farmacêutica através de scPTZ
[000558] Os valores de ED50 de acordo com o tempo foram medidos nos animais de teste (camundongos e ratos) após administração intra-peritoneal de composto de teste 1 conforme descrito no Exemplo Ex-perimental Biológico II. Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 5 que segue e Fig. 2. Tabela 5 Duração da ED50 do teste scPTZ (mg/kg), (ip)
Figure img0250
[000559] Conforme mostrado na Tabela 5 e na Fig. 2, o composto de teste 1 exibe o tempo de duração de eficácia de pelo menos 12 horas em ambos os ratos e camundongos testados.
[000560] Como o tempo de duração da eficácia farmacêutica de um fármaco é mais longo, o número de administração do fármaco fica menor, desta maneira aumentando a conveniência de administração de um paciente. Tais vantagens podem ser particularmente preferíveis para um paciente sofrendo de uma doença que requer administração em longo prazo de um fármaco, tal como epilepsia. Ainda, a diminuição do número de administração pode ser vantajosa no aspecto econômico e ajuda a aumentar a qualidade de vida do paciente.

Claims (6)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é para prevenção ou tratamento de epilepsia, compreendendo um composto carbamato de fenila representado pela Fórmula Química I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo: Fórmula química 1
Figure img0251
onde a configuração relativa nos átomos de carbono com o asterisco (*) é (S); X é um cloro, flúor ou iodo ; n é 1 ou 2 ; R1 é um grupo metila; I H V'R2 A é um derivado de carbamoíla representado por
Figure img0252
; B é hidrogênio; e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado de C1-C4, um grupo cicloalquila de C3-C8 e grupo benzila.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-carbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-metilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-propilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-isopropilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-ciclopropilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-ciclo-hexilcarbamato, 1-(2-fluorfenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-carbamato, e 1-(2-iodofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-carbamato.
3. Composto carbamato de fenila, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso na prevenção ou tratamento de epilepsia: Fórmula química 1
Figure img0253
onde a configuração relativa nos átomos de carbono com o asterisco (*) é (S); X é um cloro, flúor ou iodo; n é 1 ou 2; R1 é um grupo metila; I H yv A é um derivado de carbamoíla representado por
Figure img0254
; B é hidrogênio, e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado de C1-C4, um grupo cicloalquila de C3-C8 e grupo benzila.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-carbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-metilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-propilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-isopropilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-ciclopropilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-ciclo-hexilcarbamato, 1-(2-fluorfenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-carbamato, e 1-(2-iodofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-carbamato.
5. Uso do composto carbamato de fenila representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de epilepsia: Fórmula química 1
Figure img0255
onde a configuração relativa nos átomos de carbono com o asterisco (*) é (S); X é um cloro, flúor ou iodo; n é 1 ou 2; R1 é um grupo metila; I H yv A é um derivado de carbamoíla representado por
Figure img0256
; B é hidrogênio, e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado de C1-C4, um grupo cicloalquila de C3-C8 e grupo benzila.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-carbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-metilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-propilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-isopropilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-ciclopropilcarbamato, 1-(2-clorofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-N-ciclo-hexilcarbamato, 1-(2-fluorfenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-carbamato, e 1-(2-iodofenil)-(S)-1-hidroxipropil-(S)-2-carbamato.
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