JP6298765B2 - 脳卒中の治療または予防に使用されるするためのフェニルカルバメート化合物 - Google Patents
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Description
[化学式1]
Xはハロゲン、例えば、塩素、フッ素、ヨードまたは臭素基であり、
Nは置換体Xの数を意味するもので、1乃至5の整数、例えば、1または2であり、
R1はC1乃至C4の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Aは水素または化学式
Bは水素、化学式
R2及びR3は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、C1乃至C4、例えばC1乃至C3の直鎖または分枝鎖状アルキル、C3乃至C8、例えば、C3乃至C7のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選択されたものであり、さらに詳しくはR2及びR3は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、及びベンジル基からなる群より選択されたものであり得る。
[化学式1]
Xはハロゲン、例えば、塩素、フッ素、ヨードまたは臭素基であり、
Nは置換体Xの数を意味するもので、1乃至5の整数、例えば、1または2であり、
R1はC1乃至C4の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Aは水素または化学式
Bは水素、化学式
R2及びR3は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、C1乃至C4、例えばC1乃至C3の直鎖または分枝鎖状アルキル、C3乃至C8、例えば、C3乃至C7のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選択されたものであり、さらに詳しくはR2及びR3は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、及びベンジル基からなる群より選択されたものであり得る。
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ビシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、及び
1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート。
反応式I:ジオールの合成−1
(実施例1〜14および36〜67は、反応式IIIによって合成された。)
(実施例15〜35および68〜115は、反応式IVによって合成された。)
本発明の一例は有機化合物、例えば、フェニルカルバメート化合物を提供する。より具体的に、一例は次の化学式1のフェニルカルバメート化合物;前記化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物;または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。前記化合物は毒性が非常に低いだけでなく脳卒中治療及び/または予防に顕著な効果がある。したがって、化学式Iの化合物は特に脳卒中治療及び/または予防のための薬として有用である。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.94(d,J=4.8Hz,3H),6.24(m,1H),6.78(d,J=14Hz,1H),7.11〜7.51(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=7.6Hz,3H),2.29〜2.33(m,2H),6.28(dt,J=16Hz,6.4Hz,1H),6.78(d,J=15.6Hz,1H),7.13〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=6.8Hz,6H),2.25〜2.57(m,1H),6.20(dd,J=16Hz,7.2Hz,1H),7.64(d,J=16Hz,1H),7.12〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.33〜1.56(m,4H),2.26〜2.32(m,4H),6.24(dt,J=15.6Hz,7Hz,1H),6.78(d,J=16Hz,1H),7.13〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.95(dd,J=6.8Hz,1.6Hz,3H),6.24(m,1H),6.72(d,J=15.6Hz,1H),7.18〜7.44(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=7.6Hz,3H),2.20〜2.33(m,2H),6.26(dt,J=16Hz,6.8Hz,1H),6.70(d,J=15.6Hz,1H),7.18〜7.46(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.8Hz,6H),2.53〜2.58(m,1H),6.19(dd,J=16.4Hz,6.8Hz,1H),6.31(d,J=16.4Hz,1H),7.18〜7.46(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.38〜1.52(m,4H),2.25〜2.31(m,2H),6.22(dt,J=15.6Hz,6.8Hz,1H),6.70(d,J=15.6Hz,1H),7.18〜7.46(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.98(d,J=8Hz,3H),6.23〜6.31(m,1H),6.40(d,J=16Hz,1H),7.05〜7.32(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(t,J=7.6Hz,3H),2.30〜2.37(m,2H),6.29(dt,J=16.4Hz,6Hz,1H),6.37(d,J=16.4Hz,1H),7.05〜7.32(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.8Hz,6H),2.53〜2.58(m,1H),6.19(dd,J=16.4Hz,6.8Hz,1H),6.31(d,J=16.4Hz,1H),7.05〜7.32(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99(t,J=7.2Hz,3H),1.14〜1.59(m,4H),2.30〜2.36(m,2H),6.24(dt,J=16Hz,6.6Hz,1H),6.38(d,J=16.4Hz,1H),7.05〜7.33(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.94(d,J=4.8Hz,3H),6.24(m,1H),6.78(d,J=14Hz,1H),7.11〜7.51(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(d,J=6.4Hz,3H),2.48(d,J=4.0Hz,1H),2.92(d,J=4.4Hz,1H),3.93〜3.97(m,1H),4.97(t,J=4.8Hz,1H),7.22〜7.51(m,4H)
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ18.8,71.5,74.4,127.1,128.1,128.9,129.5,132.6,138.9
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(d,J=6.4Hz,3H),2.48(d,J=4.0Hz,1H),2.92(d,J=4.4Hz,1H),3.93〜3.97(m,1H),4.97(t,J=4.8Hz,1H),7.22〜7.51(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(d,J=6.4Hz,3H),2.48(d,J=4.0Hz,1H),2.92(d,J=4.4Hz,1H),3.93〜3.97(m,1H),4.97(t,J=4.8Hz,1H),7.22〜7.51(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.52〜1.65(m,2H),2.01(d,J=4.4Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,1H),3.69〜3.75(m,1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.52〜1.65(m,2H),2.01(d,J=4.4Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,1H),3.69〜3.75(m,1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.52〜1.65(m,2H),2.01(d,J=4.4Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,1H),3.69〜3.75(m,1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(t,J=7.2Hz,6H),1.83〜1.89(m,1H),1.92(d,J=5.6Hz,1H),2.69(d,J=6.4Hz,1H),3.53〜3.56(m,1H),5.22〜5.25(m,1H),7.23〜7.55(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(t,J=7.2Hz,6H),1.82〜1.90(m,1H),1.93(d,J=5.6Hz,1H),2.79(d,J=6Hz,1H),3.53〜3.57(m,1H),5.23〜5.25(m,1H),7.23〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.07(t、J=7.2Hz、6H)、1.83~1.90(m、1H)、1.92(d、J=5.6Hz、1H)、2.69(d、J=6.4Hz、1H)、3.53~3.56(m、1H)、5.22~5.25(m、1H)、7.23~7.55(m、4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.35〜1.65(m,6H),2.08(d,J=4.4Hz,1H),2.71(d,J=5.2Hz,1H),3.78〜3.83(m,1H),5.04(t,J=5.0Hz,1H),7.23〜7.53(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=6.6Hz,3H),1.35〜1.65(m,6H),2.08(d,J=4.8Hz,1H),2.70(d,J=5.2Hz,1H),3.80〜3.83(m,1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.24〜7.56(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.26〜1.55(m,6H),2.08(d,J=4.4Hz,1H),2.71(d,J=5.6Hz,1H),3.78〜3.84(m,1H),5.04(t,J=3.2Hz,1H),7.24〜7.55(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=6.4Hz,3H),2.10(d,J=4.4Hz,1H),2.71(d,J=4.8Hz,1H),3.90〜3.95(m,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),7.31(dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=6.4Hz,3H),2.10(d,J=4.4Hz,1H),2.71(d,J=4.8Hz,1H),3.90〜3.95(m,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),7.31〜7.49(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=6.4Hz,3H),2.10(d,J=4.4Hz,1H),2.71(d,J=4.8Hz,1H),3.90〜3.95(m,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),7.31〜7.49(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.4Hz,3H),1.54〜1.61(m,2H),2.07(d,J=4.8Hz,1H),2.74(d,J=4.8Hz,1H),3.65〜3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),7.31〜7.49(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.4Hz,3H),1.54〜1.61(m,2H),2.07(d,J=4.8Hz,1H),2.74(d,J=4.8Hz,1H),3.65〜3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),7.31〜7.49(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.4Hz,3H),1.54〜1.61(m,2H),2.07(d,J=4.8Hz,1H),2.74(d,J=4.8Hz,1H),3.65〜3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),77.31〜7.49(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.89〜0.93(m,3H),1.30〜1.39(m,2H),1.49〜1.52(m,2H),1.56〜1.62(m,2H),2.05(d,J=5.2Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,1H),3.72〜3.77(m,1H),4.98(t,J=4.8Hz,1H),7.28〜7.50(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.89〜0.93(m,3H),1.30〜1.39(m,2H),1.49〜1.52(m,2H),1.56〜1.62(m,2H),2.05(d,J=5.2Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,1H),3.72〜3.77(m,1H),4.98(t,J=4.8Hz,1H),7.28〜7.50(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.89〜0.93(m,3H),1.30〜1.39(m,2H),1.49〜1.52(m,2H),1.56〜1.62(m,2H),2.05(d,J=5.2Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,1H),3.72〜3.77(m,1H),4.98(t,J=4.8Hz,1H),7.28〜7.50(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18〜7.36(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18〜7.36(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18〜7.36(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.26〜1.53(m,2H),2.64(dd,J=0.8Hz,J=4.0Hz,1H),3.14(d,J=8.4Hz,1H),4.22〜4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.26〜1.53(m,2H),2.64(dd,J=0.8Hz,J=4.0Hz,1H),3.14(d,J=8.4Hz,1H),4.22〜4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.26〜1.53(m,2H),2.64(dd,J=0.8Hz,J=4.0Hz,1H),3.14(d,J=8.4Hz,1H),4.22〜4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),2.35(d,J=4.0Hz,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=6.8Hz,3H),1.20〜1.31(m,4H),1.45〜1.53(m,2H),2.61〜2.62(m,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.28〜4.33(m,1H),5.25(t,J=8.4Hz,1H),7.18〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=6.8Hz,3H),1.20〜1.31(m,4H),1.45〜1.53(m,2H),2.61〜2.62(m,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.28〜4.33(m,1H),5.25(t,J=8.4Hz,1H),7.18〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=6.8Hz,3H),1.20〜1.31(m,4H),1.45〜1.53(m,2H),2.61〜2.62(m,1H),3.12(d,J=8.4Hz,1H),4.28〜4.33(m,1H),5.25(t,J=8.4Hz,1H),7.18〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.59(d,J=5.2,1H),3.79(t,J=6.0,3H),5.59(d,J=5.2,1H),7.28〜7.43(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.23(s,3H),3.28(s,3H),4.33(d,J=6.0Hz,1H),5.81(d,J=5.6Hz,1H),7.23〜7.42(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.03(s,3H),0.14(s,3H),0.94(s,9H),2.97(s,3H),3.02(s,3H),5.83(s,1H),7.25〜7.60(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.3(s,3H),0.14(s,3H),0.94(s,9H),2.18(s,3H),5.50(s,1H),7.27〜7.56(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.11(s,3H),0.11(s,3H),0.93(S,9H),1.07(d,J=6.43H),2.05(d,J=6.41H),4.01〜4.05(m,1H),5.18(d,J=4.0,1H),7.20〜7.56(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(d,J=6.8,3H),2.01(d,J=5.6,1H),2.61(s,1H),4.21〜4.27(m,1H),5.24(d,J=3.6,1H),7.22〜7.64(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(d,J=6.8,3H),2.00(d,J=5.6,1H),2.54(d,J=3.6,1H),4.22〜4.26(m,1H),5.25(t,J=3.2,1H),7.22〜7.65(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18〜(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18〜(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.4Hz,3H),2.72(d,J=2.4Hz,1H),3.10(d,J=8.4Hz,1H),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18〜(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.94(d,J=6.8Hz,3H),6.30〜6.38(m,1H),6.57(d,J=16Hz,1H),7.00〜7.41(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),2.43(d,J=3.6Hz,1H),2.69(d,J=4.8Hz,1H),3.90〜3.98(m,1H),4.78(dd,J=4.4,7.2Hz,1H),7.04〜7.50(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.4Hz,3H),2.43(d,J=3.6Hz,1H),2.69(d,J=4.8Hz,1H),3.90〜3.98(m,1H),4.78(dd,J=4.4,7.2Hz,1H),7.04〜7.50(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30〜7.99(m,4H),10.10(s,1H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.95(dd,J=6.8Hz,1.6Hz,3H),6.09〜6.18(m,1H),6.60(dd,J=15.66Hz,1.8Hz,1H),6.89〜7.84(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(t,J=7.6Hz,3H),2.26〜2.34(m,2H),6.17(dt,J=15.6Hz,6.6Hz,1H),6.57(d,J=15.6Hz,1H),6.89〜7.85(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(d,J=6.4Hz,3H),2.26(br s,1H),2.74(br s,1H),3.99(t,J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=4.0Hz,1H),7.01〜7.87(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(d,J=6.4Hz,3H),2.35(br s,1H),2.85(br d,J=4.0Hz,1H),3.98(t,J=6.2Hz,1H),4.80(dd,J=5.0,4.4Hz,1H),7.00〜7.87(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(t,J=7.6Hz,3H),1.60〜1.71(m,2H),2.07(br s,1H),2.74(br s,1H),3.71〜3.76(m,1H),4.87(d,J=4.8Hz,1H),7.01〜7.87(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=5.6Hz,3H),3.977〜3.918(m,1H),4.973(d,J=6.4Hz,1H),7.207〜7.165(m,1H),7.321〜7.245(m,2H),7.566〜7.543(m,1H)
収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=5.6Hz,3H),3.977〜3.918(m,1H),4.973(d,J=6.4Hz,1H),7.21〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=5.6Hz,3H),3.977〜3.918(m,1H),4.973(d,J6.4Hz,1H),7.21〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=5.6Hz,3H),3.977〜3.918(m,1H),4.973(d,J=6.4Hz,1H),7.21〜7.54(m,4H)
収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=5.6Hz,3H),3.977〜3.918(m,1H),4.973(d,J=6.4Hz,1H),7.21〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.52〜1.65(m,2H),3.69〜3.75(m,1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.52〜1.65(m,2H),3.69〜3.75(m,1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.52〜1.65(m,2H),3.69〜3.75(m,1H),5.05(t,J=5.0Hz,1H),7.23〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.07(t,J=7.2Hz,6H),1.83〜1.89(m,1H),3.53〜3.56(m,1H),5.22〜5.25(m,1H),7.23〜7.55(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.07(t,J=7.2Hz,6H),1.83〜1.89(m,1H),3.53〜3.56(m,1H),5.22〜5.25(m,1H),7.23〜7.55(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.07(t,J=7.2Hz,6H),1.83〜1.89(m,1H),3.53〜3.56(m,1H),5.22〜5.25(m,1H),7.23〜7.55(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.35〜1.65(m,6H),3.78〜3.83(m,1H),5.04(t,J=5.0Hz,1H),7.23〜7.53(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.35〜1.65(m,6H),3.78〜3.83(m,1H),5.04(t,J=5.0Hz,1H),7.23〜7.53(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.35〜1.65(m,6H),3.78〜3.83(m,1H),5.04(t,J=5.0Hz,1H),7.23〜7.53(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),3.90〜3.95(m,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),7.31(dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.13〜7.36(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H,),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18〜7.22(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.02(t,J=7.4Hz,3H),1.54〜1.61(m,2H),3.65〜3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),7.31〜7.49(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.26〜1.53(m,2H),4.22〜4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.30〜7.53(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.89〜0.93(m,3H),1.30〜1.39(m,2H),1.49〜1.52(m,2H),1.56〜1.6(m,2H),3.72〜3.77(m,1H),4.98(t,J=4.8Hz,1H),7.28〜7.50(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.85(t,J=6.7Hz,3H),1.20〜1.31(m,4H),1.45〜1.53(m,2H),4.28〜4.33(m,1H),5.25(t,J=8.4Hz,1H),7.18〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),3.90〜3.95(m,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),7.31〜7.49(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18〜7.36(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18〜7.22(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.02(t,J=7.4Hz,3H),1.54〜1.61(m,2H),3.65〜3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),7.31〜7.49(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.26〜1.53(m,2H),4.22〜4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.30〜7.53(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.89〜0.93(m,3H),1.30〜1.39(m,2H),1.49〜1.52(m,2H),1.56〜1.62(m,2H),3.72〜3.77(m,1H),4.98(t,J=4.8Hz,1H),7.28〜7.50(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.85(t,J=6.7Hz,3H),1.20〜1.31(m,4H),1.45〜1.53(m,2H),4.28〜4.33(m,1H),5.25(t,J=8.4Hz,1H),7.18〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),3.90〜3.95(m,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),7.31〜7.49(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18〜7.36(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),4.47〜4.54(m,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H),7.18〜7.22(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.02(t,J=7.4Hz,3H),1.54〜1.61(m,2H),3.65〜3.68(m,1H),5.01(t,J=5.0Hz,1H),7.31〜7.49(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.26〜1.53(m,2H),4.22〜4.26(m,1H),5.26(t,J=8.4Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.30〜7.53(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),1.60〜1.65(m,1H),4.13〜4.18(m,1H),5.36(t,J=7.6Hz,1H),7.17〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.89〜0.93(m,3H),1.30〜1.39(m,2H),1.49〜1.52(m,2H),1.56〜1.62(m,2H),3.72〜3.77(m,1H),4.98(t,J=4.8Hz,1H),7.28〜7.50(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),0.85(t,J=6.7Hz,3H),1.20〜1.31(m,4H),1.45〜1.53(m,2H),4.28〜4.33(m,1H),5.25(t,J=8.4Hz,1H),7.18〜7.35(m,3H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.90〜3.98(m,1H),4.78(dd,J=4.4,7.2Hz,1H),7.04〜7.50(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),3.90〜3.98(m,1H),4.78(dd,J=4.4,7.2Hz,1H),7.04〜7.50(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.27(d,J=6.4Hz,3H),3.99(t,J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=4.0Hz,1H),7.01〜7.87(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.26(d,J=6.4Hz,3H),3.98(t,J=6.2Hz,1H),4.88(d,J=4.4Hz,1H),7.00〜7.87(m,4H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.053(s,9H),0.044(s,9H),1.04(t,J=7.6Hz,3H),1.60〜
トルエン(670mL)で1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69、104g、0.31mol)の撹拌された溶液に、クロロスルホニルイソシアネート(62.5mL、0.71mol)を0℃で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、氷水で冷却させた後、余分の冷たい水(500mL)で2時間撹拌した。有機層を分離した後、水溶液はsat.NaHCO3(400mL)でpH2〜3に調整し、EtOAcに抽出した(300mLx3)。EtOAc層をsat.NaHCO3(500mL)と水(500mL)で洗浄した。有機相をチャコール(Charcol)で1.5時間処理し、セライト(Cellite)でろ過した後、MgSO4で乾燥させた。ろ過して真空下で濃縮し、白色固体の表題化合物を得た(収率85%(71.1g)、ee=99.9%、MP=83〜84℃、[α]D=+57.8(c=0.25、MeOH))。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1, 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例70)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(5.7g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例71)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(3.8g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例72)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.4g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例73)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.3g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例74)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.6g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.57〜1.73(m, 2H), 3.01(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J = 7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.22〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53〜1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91〜4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20〜7.54(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例76)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.9g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94〜4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.56(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例77)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85〜4.88(m, 1H), 5.34〜5.37(m, 1H), 7.22〜7.33(m, 2H), 7.35〜7.37(m, 1H), 7.51〜7.53(m, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85〜4.88(m, 1H), 5.34〜5.37(m, 1H), 7.24〜7.30(m, 2H), 7.35〜7.37(m, 1H), 7.51〜7.53(m, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7Hz, 3H), 1.33〜1.42(m, 4H), 1.53〜1.71(m, 2H), 2.89(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J = 5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例81)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.2g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28〜1.43(m, 4H), 1.52〜1.58(m, 1H), 1.65〜1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01〜5.06(m, 1H), 5.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例82)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.1g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31〜1.43(m, 4H), 1.63〜1.70(m, 1H), 1.52〜1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00〜5.05(m, 1H), 5.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
製造例14で得られた1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(2.4g)、テトラヒドロフラン(THF、12ml)、およびカルボニルジイミダゾール(CDI、3.12g)をフラスコに入れ、常温で撹拌した。約3時間後に、メチルアミン溶液(CH3NH2、4ml(33% in EtOH))を添加した。反応が完了すると、1Mの塩酸溶液およびエチルアセテート(EA)で洗浄した。分離された有機層は、MgSO4で水分を除去し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(1.6g、収率51%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.03〜1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.88Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22〜7.53(m, 4H)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、イソプロピルアミンを使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(1.5g、収率41%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1H), 3.73〜3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、シクロプロピルアミンを使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(2.2g、収率43%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50〜0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56〜2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05〜5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06〜1.40(m, 7H), 1.56〜1.61(m, 2H), 1.69〜1.71(m, 2H), 1.87〜1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20〜7.53(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12〜5.19(m, 3H), 7.15〜7.56(m, 9H)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、2−aminonorbornaneを使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率32%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例15)を使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(3.36g、収率60%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03〜5.09(m, 1H), 5.14〜5.17(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09〜3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03〜5.09(m, 1H), 5.14〜5.17(m, 1H), 7.22〜7.55(m. 4H)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、イソプロピルアミンを使用したことを除き、実施例22と同様の方法で表題化合物(0.16g、収率27%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88〜1.16(m, 6H), 1.19〜1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.71〜3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49〜0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55〜2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04〜5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05〜1.38(m, 8H), 1.58〜1.70(m, 3H), 1.85〜1.95(m, 2H), 3.39〜3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12〜5.19(m, 2H), 7.23〜7.55(m, 9H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例16)を使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(2.6g、収率45%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21〜7.56(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75〜3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53〜2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07〜1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29〜1.42(m, 3H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23〜7.56(m, 9H), 収率:19%(1.3g)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例92)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.2g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例110)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.8g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99〜5.06(m, H), 7.04〜7.48(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99〜5.06(m, H), 7.04〜7.48(m, 4H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例112)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.2g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00〜5.10(m, 2H), 7.00〜7.76(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01〜5.11(m, 2H), 7.01〜7.86(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00〜5.10(m, 2H), 7.00〜7.76(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.13(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.12〜4.16(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11〜4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11〜4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09〜4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
実施例22と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.69g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(, s1H), 4.09〜4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
実施例29と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.73g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
実施例23と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.04g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
実施例30と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.15g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15〜1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76〜4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19〜7.39(m, 4H)
実施例24と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.5g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77〜3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
実施例31と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.09g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24〜7.41(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53〜0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11〜4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53〜0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11〜4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
実施例32と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.38g、収率14%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08〜4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10〜1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71〜1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10〜4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
実施例26と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.35g、収率10%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10〜1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71〜1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10〜4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12〜1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27〜1.37(m, 1H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86〜1.88(m, 1H), 1.97〜2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例29)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.07g、収率24%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
前記実施例1〜115で製造された化合物1〜115を下記の表1および表2にまとめた。
1.1.一過性MCAO(tMCAO)モデルの神経−予防研究
1.1.1.動物の準備
雄、290−300gの重量のSDラットを‘ナラバイオテック(平澤、韓国)’で購入した。動物は使用されるまで動物施設で食べ物と水を任意に提供し調節された温度(23±2℃)で12時間の昼/夜周期で管理された。全ての動物実験は大韓医学会の実験動物使用と管理に対するガイドによって行われた。
ラットはイソフルラン(ハナ−ファーム、韓国)で麻酔し、麻酔機械は1.0L/min N2O(Surgi−Vet、USA)にセッティングした。誘導麻酔のためのイソフルランとN2Oガスの比は3:3であり、麻酔維持のために2:1(イソフルラン:N2O)に低くした。体温は直腸温度計(rectal thermo meter)で持続的にモニタリングし、動物を加熱パッド(Jung−do B&P、韓国)に位置させ37±0.5℃に維持した。MCA(中大脳動脈)閉塞はLonga et al.(1989)の方法を若干変形させて誘導した。簡単に、外科ナイロン縫合糸(4−0、直径:0.39mm、コーティング長さ:0.56mm、Doccol suture、USA)を丸いチップと共に外部頸動脈(ECA)から内部頸動脈(ICA)のルーメンを縫合してMCAの開始点を閉塞させた。傷を閉鎖し、動物はホームケージで回復させた。
まず、実施例1の化合物を多様な時刻に処理した時、最上効果の時間であるピークタイムの間の梗塞領域を測定した(図1)。そして、ラットにMCA閉塞15分前に実施例1の化合物65及び67を腹腔内(i.p.)にそれぞれ60mg/kgを投与した(図2、各実施例1の化合物の動物個体数(n=8)、65(n=5)及び67(n=6))。全ての化合物は30%ポリエチレングリコール(実施例1の化合物)または20%(w/v)Tween80(実施例65及び67の化合物)に一回に4ul/g bwの体積に溶解された。対照群(n=33)はMCA閉塞されたものと担体を注射したことを除き同一であった(4ul/g bw of 30%(w/v)ポリエチレングリコールまたは20%(w/v)Tween80、腹腔内(i.p.))。MCA閉塞2時間後、縫合糸を内側頸動脈(ICA)がきれいになるまで分岐点まで引っ張って再かん流させた。
実験は化合物の薬学的効果をテストするためにMCA閉塞15分後に化合物実施例1、65及び67の化合物を投与したことを除き、生物実験例1.1に記載されたものと同様の方法で遂行された(図3、各実施例1の化合物の動物個体数(n=7)、65(n=6)及び67(n=5))。対照群(n=33)はMCA閉塞されたものと担体を注射したことを除き同一であった(4ul/g bw 30%ポリエチレングリコールまたは20% Tween80、腹腔内(i.p.))。
1.2.1.動物の準備
雄、290−300gの重量のSDラットを‘ナラバイオテック(平澤、韓国)’で購入した。動物は使用されるまで動物施設で食べ物と水を任意に提供し調節された温度(23±2℃)で12時間の昼/夜周期で管理された。全ての動物実験は大韓医学会の実験動物使用と管理に対するガイドによって行われた。
ラットはイソフルラン(ハナ−ファーム、韓国)で麻酔し、麻酔機械は1.0L/min N2O(Surgi−Vet、USA)にセッティングした。誘導麻酔のためのイソフルランとN2Oガスの比は3:3であり、麻酔維持のために2:1(イソフルラン:N2O)に低くした。体温は直腸温度計(rectal thermo meter)で持続的にモニタリングし、動物を加熱パッド(Jung−do B&P、韓国)に位置させ37±0.5℃に維持した。MCA(中大脳動脈)閉塞はLonga et al.(1989)の方法を若干変形させて誘導した。簡単に、外科ナイロン縫合糸(4−0、直径:0.39mm、コーティング長さ:0.56mm、Doccol suture、USA)を丸いチップと共に外部頸動脈(ECA)から内部頸動脈(ICA)のルーメンを縫合してMCAの開始点を閉塞させた。傷を閉鎖し、動物はホームケージで回復させた。
ラットに服用量60mg/kgの実施例1の化合物を投与し、腹腔内(i.p.)初めにMCA閉塞が起こってから15分(図5及び6)、1時間及び2時間(図7及び8)後に、bis in die(b.id.、1日2回の注射を意味、最初注射8時間後)した。そして、ラットをそれぞれ1日、3日及び7日間MCA梗塞させた。実施例1の化合物は30%ポリエチレングリコールに4ul/g bwの体積に溶解させた。対照群 はMCA閉塞されたものと担体を注射したことを除き同一であった(4ul/g bw 30%ポリエチレン)。tMCAOモデルと反対に、pMCAOモデルは再かん流過程が必要でなかった。
1.3.1.tMCAOモデルでの大脳梗塞領域の測定
再かん流(reperfusion)24時間後に、ラットをイソフルラン(ハナ−ファーム、韓国)で麻酔させた。そして脳を迅速に除去し2−mmの冠状ブロック切片に切断した。切片を生理食塩水に2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムクロライド(TTC)2%(w/v)溶液に37℃で10分間浸漬させ、10%(v/v)ホルマリン溶液に常温で一晩固定させた。TTC染色された脳切片はデジタルカメラ(5000D、ニコン、日本)を用いて写真を撮った。梗塞部の大きさはイメージ分析システム(Image−Pro Plus4.0、Media Cybernetics、USA)で計算し、梗塞領域の測定は対照群の同側半球の梗塞領域と比較して%で示された(%対照群)(図2及び3)。
データはいろいろの比較のためにテューキーの検定(Tukey’s test)による分散(ANOVA)のワンウェイ(one−way)分析をした。p値が0.05より小さい場合、統計的に正確であると判断した(図1及び4)。
pMCAOモデルグループでの大脳梗塞領域の測定は前記生物試験例1.3.1.に記載されたことと同一に遂行された(図5乃至8)。
実施例1、65、及び67の化合物がそれぞれ処理されたTTC−染色された梗塞領域は顕著にラットが2時間の局所貧血(閉塞)後24時間再かん流したtMCAOモデルと1日、3日及び7日間局所貧血(閉塞)されたpMCAOモデルの両方ともにおいて減少した。tMCAO動物に閉塞15分前または2時間後に実施例1の化合物を60mg/kg(i.p.)投与した(図1乃至4)。そしてpMCAO動物は実施例1の化合物を1日、3日及び7日間閉塞15分後に60mg/kg(i.p.)最初投与後、b.i.d.(bis in die;1日2回、8時間間隔)処理した(図5乃至8)。得られた結果を図1乃至8に示した。
図1は多様な時間にtMCAOに実施例1の化合物を処理したTTC−染色された梗塞領域(%対照群)を示し、前記全てのデータはmean±S.E.M.で示された(図1、4、6及び8)。関連梗塞領域をイメージ分析システムで計算され、梗塞領域の測定は対照群の同側半球の梗塞領域と比較して%で示された(%対照群)。統計分析はOne−way ANOVA(一元配置分散分析法)を用いた:F(7.76)=19.81、p<0.0001(テューキーの検定(Tukey’s test))、***;vs Ctrl、p<0.001、+++;vs −0.5hr、p<0.001、#;vs −0.25hr、p<0.05、###;vs −0.25hr、p<0.001、^^^vs 0hr、p<0.001、$$$;vs +0.25hr、p<0.001、&&& vs +0.5hr、p<0.001.
図2は皮質と線条体の代表的な梗塞領域イメージを示すtMCA閉塞15分前に実施例の化合物を処理した実験動物から得られたTTC−染色された頭頂部を示す。
B:化合物1(実施例1)投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間前)、n=8;
C:化合物65(実施例65)投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間前)、n=5;及び
D:化合物67(実施例67)投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間前)、n=6).
図2に示されているように、ラットを2時間閉塞させ24時間間再かん流させ、閉塞前に化合物1、65または67を投与した時、梗塞領域は対照群に比べて顕著に減少し、これは化合物1、65及び67(特に化合物1)が神経−予防効果を有することを意味する。
B:化合物1投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間後)、n=8
C:化合物65投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間後)、n=5
D:化合物67投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間後)、n=6)
a:対照群(2時間閉塞、24時間再かん流)、担体(30% PEG400または20% Tween 80)、腹腔、(投与:閉塞0.25時間前)、n=33;
b:化合物1投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間前)、n=8;
c:化合物65投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間前)、n=5;及び
d:化合物67投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間前)、n=6.
(B)
a:対照群(2時間閉塞、24時間再かん流)、担体(30% PEG400または20% Tween 80)、腹腔、(投与:閉塞0.25時間後)、n=33;
b:化合物1投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間後)、n=8;
c:化合物65投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間後)、n=5;及び
d:化合物67投与(2時間閉塞、24時間再かん流)、60mg/kg、腹腔、(投与:閉塞0.25時間後)、n=6
予防tMCAOモデル(A)の統計分析はOne−way ANOVA(一元配置分散分析法)を用いた:F(3.52)=16.54、p<0.0001(テューキーの検定(Tukey’s test))、***;vs対照群、p<0.001、*;vs対照群、p<0.05、及び治療tMCAOモデル(B)の統計分析はOne−way ANOVA(一元配置分散分析法)を用いた:F(3.51)=21.62、p<0.0001(テューキーの検定(Tukey’s test))、***;vs対照群、p<0.001、*;vs対照群、p<0.05.
図5はそれぞれ1日、3日及び7日間閉塞されたラットのpMCA閉塞15分後及び最初処理8時間後にb.i.d.として化合物1を60mg/kg処理した、または対照群として同じ体積の担体を処理した試験動物から得られた皮質と線条体の梗塞領域のTTC−染色された頭頂部を示したものである。結果は実施例1化合物の神経−治療効果を示す。
B:1日治療(1日間閉塞)、化合物1、60mg/kg、i.p.、b.i.d.(1st inj.:閉塞0.25時間後、8時間間隔)、n=8;
C:対照群(3日間閉塞)、担体(30% PEG400)、i.p.、b.i.d.(1st inj.:閉塞0.25時間後、8時間間隔)、n=3;
D:3日治療(3日間閉塞)、化合物1、60mg/kg、i.p.、b.i.d.(1st inj.:閉塞0.25時間後、8時間間隔)、n=5;
E:対照群(7日間閉塞)、担体(30% PEG400)、i.p.、b.i.d.(1st inj.:閉塞0.25時間後、8時間間隔)、n=5;及び
F:7日治療(7日間閉塞)、化合物1、60mg/kg、i.p.、b.i.d.(1st inj.:閉塞0.25時間後、8時間間隔)、n=9)
b:1日治療(1日間閉塞)、化合物実施例1、60mg/kg、ip、b.i.d.(1st inj.:閉塞0.25時間後、8時間間隔)、n=8、
c:3日治療(3日間閉塞)、化合物実施例1、60mg/kg、ip、b.i.d.(1st inj.:閉塞0.25時間後、8時間間隔)、n=5、及び
d:7日治療(7日間閉塞)、化合物実施例1、60mg/kg、ip、b.i.d.(1st inj.:閉塞0.25時間後、8時間間隔)、n=9)
梗塞領域は%対照群として1日対照群のみを用いて示した。なぜなら他の対照群(3日、7日)は脳の組織のダメージによって異常な構造を示し梗塞領域が測定できなかったためである。統計分析はOne−way ANOVA(一元配置分散分析法)を用いた;F(3、27)=16.84、p<0.0001(テューキーの検定(Tukey’s test))、***vs対照群;p<0.001
(A:1日対照群(1日間閉塞)、担体(30% PEG400)、i.p.、b.i.d.(1st inj.:閉塞1時間後、8時間間隔)、n=9、及び
B:3日治療(3日間閉塞)、化合物1、60mg/kg、i.p.、b.i.d.(1st inj.:閉塞1時間後、8時間間隔)、n=6)
前記結果は3日間閉塞1時間後化合物1を処理したグループの神経−治療効果を示す。
b:3日治療(3日間閉塞)、化合物実施例1、60mg/kg、ip、b.i.d.(1st inj.:閉塞1時間後、8時間間隔)、n=6)
梗塞領域は%対照群として1日対照群のみを用いて示した。なぜなら他の対照群(3日)は脳組織のダメージによる異常構造によって梗塞領域が測定できなかったためである。
統計分析はOne−way ANOVA(一元配置分散分析法)を用いた;F(2、15)=10.82、p<0.0001(テューキーの検定(Tukey’s test))、**vs対照群;p<0.01
MES試験で(Ref., G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866−878)、Shocker(IITC Life Science Company)によって供給された11A電気刺激は角膜電極を通じて伝達された(試験動物として、マウス;50mA、60Hz、0.2sec及びラット;150mA、60Hz、0.2sec)。ピークタイムにある電気衝撃が決められた全てのマウスまたはラットは試験前に経口適用食塩水溶媒によって製造された30% PEG400に溶解された各試験化合物試料で処理された。MES試験で、もし試験動物の直線での後肢延伸が観察されない場合、その結果は試験試料が抗−てんかん活性を有することを示す。試験試料は3つの投与量で18マウス(投与量当り6マウス)に発作から50%の動物が保護されるそれぞれの投与量(ED50)を測定するために経口投与された。ED50(中間効果投与量)値は容量−反応関係を示すリッチフィールドとウィルコクソンログ−プロビット法(Litchfield and Wicoxon log−probit method)で計算された。そして、試験結果は下記表3に示した。実験動物は、雄ICRマウス及び雄SDラットで、オリエントバイオ(OrientBio)またはナラバイオテック(Narabiotech)(韓国)で購入し、4−5日間ケージ当り4−5匹ずつ飼育された。マウスの体重範囲は19乃至26グラムであり、ラットの体重範囲は100乃至130グラムであった。
試験化合物の神経毒性を測定するためにDunham and Miya方法を実施した[Dunham,N.W. and Miya,T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J.AM.Pharm.Assoc.(Baltimore)46:208−209]。前記方法で、試験動物の運動能力はローテータ(Rotator)から落ちることなく歩くかどうかを観察して決定でき、これによって各化合物の神経毒性値を決定した。“TD50”という用語は試験動物の50%が神経毒性を示す服用量を意味する。前記試験動物はローテータ(Rotarod;Columbus instrument、rota−max、USA)で6rpmで5分間テスト24時間前に予め訓練された。ピークタイムは0.5、1、2、4時間の間の投与試験物質の任意量を通じて決定した。化合物の最小限の細胞毒性を評価するために、マウスをローテータ(ロッド円;3Cm)に位置させ、6rpmで1分間試験動物が歩くことを1回以上失敗する場合に、試験動物が神経毒性を示すと見なした。TD50とED50の比率(TD50/ED50)は保護指数と呼ばれ、薬学的効果と神経毒性を比較するパラメータとして有用である。得られた結果を表3に示した。
b:注射量(mg/kg)、保護%(6ラット);
実験結果は平均標準偏差(mean±sem)で示した。群間の差に対する統計学的分析はANOVAで分析し、再びダネット分析法(Dunnett’stest)またはボンフェローニ分析法(Bonferroni test)を用いて検定した。p値が0.05より小さい場合に群間の差が統計学的に有意性があると判断した。
Claims (8)
- 次の化学式1で示されるフェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩を有効性分として含む虚血性脳卒中治療用薬学的組成物:
[化学式1]
上記の式で、
Xはハロゲンであり;
nは1乃至5の整数であり;
R1はメチル基であり;
Aは化学式
で示されるカルバモイル誘導体であり;
Bは水素であり;
R2は、水素、C1乃至C4の直鎖または分枝鎖アルキル、C3乃至C8のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選択されたものである。 - 前記Xは塩素、フッ素、ヨード、または臭素基であり;
nは1または2であり;
R1はメチル基であり;
Aは化学式
で示されるカルバモイル誘導体であり;
Bは水素であり;
R2は、水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選択されたものである、請求項1に記載の薬学的組成物。 - 前記化合物は次の化合物からなる群より選択されたものである、請求項1に記載の薬学的組成物:
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ビシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
及び
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート。 - 前記化合物はラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、またはジアステレオマーの混合物の形態である、請求項1乃至3のうちのいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 次の化学式1で示されるフェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩の虚血性脳卒中治療用医薬の製造のための使用:
[化学式1]
上記の式で、
Xはハロゲンであり;
nは1乃至5の整数であり;
R1はメチル基であり;
Aは化学式
で示されるカルバモイル誘導体であり;
Bは水素であり;
R2は、水素、C1乃至C4の直鎖または分枝鎖アルキル、C3乃至C8のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選択されたものである。 - 前記Xは塩素、フッ素、ヨード、または臭素基であり;
nは1または2であり;
R1はメチル基であり;
Aは化学式
で示されるカルバモイル誘導体であり;
Bは水素であり;
R2は、水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選択されたものである、請求項5に記載の使用。 - 前記化合物は次の化合物からなる群より選択されたものである、請求項5に記載の使用:
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ビシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
及び
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート。 - 前記化合物はラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物の形態である、請求項5乃至7のうちのいずれか一項に記載の使用。
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JP6807941B2 (ja) * | 2016-02-29 | 2021-01-06 | バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | スルファメート誘導体化合物、その製造方法および用途 |
US20200237799A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-07-30 | Voyager Therapeutics, Inc. | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
KR102005019B1 (ko) | 2018-04-04 | 2019-07-31 | 한국과학기술연구원 | 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물 |
AU2019299861A1 (en) | 2018-07-02 | 2021-01-14 | Voyager Therapeutics, Inc. | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis and disorders associated with the spinal cord |
US20210361318A1 (en) | 2018-07-02 | 2021-11-25 | Voyager Therapeutics, Inc. | Cannula system and use thereof |
KR102427769B1 (ko) | 2020-08-07 | 2022-08-02 | 한국과학기술연구원 | 다발성 경화증 예방 또는 치료용 조성물 |
KR102531540B1 (ko) | 2020-09-18 | 2023-05-16 | 한국과학기술연구원 | 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물 |
KR102614653B1 (ko) | 2021-06-09 | 2023-12-20 | 한국과학기술연구원 | 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선, 또는 치료 용도 |
KR102399807B1 (ko) * | 2021-08-05 | 2022-05-20 | (주)바이오팜솔루션즈 | 페닐카바메이트 결정형 및 이의 제조 방법 |
US12054449B2 (en) | 2021-08-05 | 2024-08-06 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same |
CA3227793A1 (en) * | 2021-08-05 | 2023-02-09 | Yong Moon Choi | Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2884444A (en) | 1956-01-13 | 1959-04-28 | Carter Prod Inc | 2-phenyl-1,3 propane diol dicarbamate |
US2937119A (en) | 1959-06-11 | 1960-05-17 | Carter Prod Inc | Nu-monosubstituted-2, 2-dialkyl-1, 3-propanediol dicarbamates |
US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
US3265727A (en) | 1962-06-26 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Phenyl alkyl-1, 2 dicarbamates |
US3313699A (en) * | 1962-06-26 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Compositions for and method of treating the central nervous system |
US3313696A (en) | 1962-06-26 | 1967-04-11 | Armour Pharmacentical Company | Carbamate sedative compositions and method of use |
US3313700A (en) * | 1962-07-18 | 1967-04-11 | Armour Pharmacentical Company | Method of treating the central nervous system with substituted phenethyl carbamates and compositions therefor |
US3265728A (en) | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
FR5671M (ja) * | 1965-04-23 | 1968-01-02 | ||
US3600427A (en) | 1967-05-08 | 1971-08-17 | Anthony J Verbiscar | Phenyl carbamate latentiated phenethylamines |
JPS61271992A (ja) * | 1985-05-28 | 1986-12-02 | Central Glass Co Ltd | 光学活性ジオ−ルの製造方法 |
AU6765394A (en) * | 1993-05-25 | 1994-12-20 | Avondale Chemical Company | Process for preparing felbamate and intermediates thereto |
US20010034365A1 (en) * | 1996-01-16 | 2001-10-25 | Choi Yong Moon | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
US6242468B1 (en) * | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
DE60033050T2 (de) * | 1999-11-29 | 2007-11-15 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Acetalsulfonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verfahren zur herstellung eines styroloxid-derivats |
GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
DK1404312T3 (da) | 2001-02-27 | 2011-03-14 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatforbindelser til anvendelse ved smertebehandling |
IL157591A0 (en) | 2001-02-27 | 2004-03-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders |
NZ528284A (en) | 2001-04-02 | 2005-04-29 | Astrazeneca Ab | Solid pharmaceutical composition comprising 4-cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m toluidide and PVP |
CN100338055C (zh) | 2001-06-25 | 2007-09-19 | Sk株式会社 | 2-杂环-1,2-乙二醇的氨基甲酸酯 |
CN1259911C (zh) | 2001-07-16 | 2006-06-21 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的氨基甲酸酯化合物 |
KR20090097966A (ko) * | 2001-12-21 | 2009-09-16 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 2-(치환된 페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 제조방법 |
FR2836915B1 (fr) * | 2002-03-11 | 2008-01-11 | Aventis Pharma Sa | Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
AU2003263574A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Patel, Hetalkumar, Virendrabhai | A process for the preparation of phenylcarbamates |
DE602004021250D1 (de) * | 2003-04-23 | 2009-07-09 | Schering Corp | 2-alkinyl- und 2-alkenyl-pyrazolo-ä4,3-eü -1,2,4-triazolo-ä1,5-cü -pyrimidinadenosin a2a rezeptorantagonisten |
WO2005044093A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Delta-9- the treatment of multiple sclerosis |
AU2005236059B2 (en) * | 2004-04-21 | 2009-01-15 | Schering Corporation | Pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine A2a receptor antagonists |
AU2005254945C1 (en) * | 2004-06-08 | 2013-07-11 | Families Of Spinal Muscular Atrophy | 2,4-Diaminoquinazolines for spinal muscular atrophy |
DK1809273T3 (da) | 2004-09-16 | 2010-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anvendelse af 2-phenyl-1,2-ethandiol-(di)carbamater til behandling af epileptogenese |
CN101076327A (zh) * | 2004-10-15 | 2007-11-21 | 詹森药业有限公司 | 用于治疗神经变性疾病的氨基甲酸酯化合物 |
US7442438B2 (en) | 2005-05-04 | 2008-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Wet and dry stick adhesive, articles, and methods |
TW200800954A (en) | 2006-03-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel crystal modifications |
CN101472913A (zh) * | 2006-07-28 | 2009-07-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 肉桂酰胺化合物的前药 |
SA07280403B1 (ar) * | 2006-07-28 | 2010-12-01 | إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد | ملح رباعي لمركب سيناميد |
EP2076258A4 (en) * | 2006-10-06 | 2011-09-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | NEW (S) - (+) - 2- (2-CHLOROPHENYL) -2-HYDROXYETHYL CARBAMATE CRYSTAL |
CA2673526A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Phenylalkyl carbamate compositions |
EA200970424A1 (ru) | 2006-10-27 | 2010-04-30 | Янссен Фармацевтика, Н.В. | Способы лечения кохлеарных и вестибулярных нарушений |
CA2667949A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Methods for treating depression |
PE20081775A1 (es) * | 2006-12-20 | 2008-12-18 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia |
EP2078020A4 (en) * | 2007-04-10 | 2011-10-19 | Sgx Pharmaceuticals Inc | HETEROCYCLIC MODULATORS WITH FUSED CYCLES FOR KINASES |
WO2009022345A1 (en) | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Phenyl carbamates for the treatment of multiple sclerosis |
US20090105498A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Porstmann Frank | Improved process for preparing 2-(substituted phenyol)-2-hydroxy-ethyl-carbamates |
EA201170351A1 (ru) | 2008-08-21 | 2011-08-30 | Рихтер Гедеон Нирт. | Способы лечения невропатической боли |
JP2011219387A (ja) * | 2010-04-06 | 2011-11-04 | Kaneka Corp | イオン液体の製造方法 |
US9018253B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-04-28 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same |
EP2590936B1 (en) * | 2010-07-02 | 2018-12-12 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same |
BR112013013028B1 (pt) * | 2011-01-13 | 2021-02-09 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd | processo para a preparação de derivados de carbamato de fenila e composto |
CA2828478C (en) * | 2011-02-28 | 2019-12-31 | Array Biopharma Inc. | Serine/threonine kinase inhibitors |
EP2797880B1 (en) | 2011-12-27 | 2017-03-01 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating epilepsy |
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