JPWO2013057944A1 - 新規なスピロインドリン化合物、及びそれを含有する医薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、肝臓及び膵臓β細胞のグルコキナーゼの活性化作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防及び／又は治療剤として有用な、以下の一般式（１）で表される新規化合物を提供することである。一般式(1)[式中、A環は窒素含有5-10員へテロアリール基を示し、R1、R2は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、ハロC1-6アルキル基、C6-10アリール基、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、置換基を有してもよいC2-6アルケニル基等を示し、R3は、水素原子、置換基を有してもよいC1-6アルキル基等を示し、R4は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1-6アルキル基等を示す]で表されるスピロインドリン化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【化１】

Description

本発明は、グルコキナーゼの活性化作用を有する新規化合物に関する。また、本発明はグルコキナーゼ活性化化合物を有効成分とする糖尿病などの治療又は予防のための医薬組成物に関する。
厚生労働省が発表した平成19年度国民健康・栄養調査結果概要によると、日本人において、「糖尿病が強く疑われる人」が約890万人、「糖尿病の可能性が否定できない人」が約1320万人と推計される。すなわち、日本人において、合計約2210万人が、糖尿病あるいは糖尿病の可能性が否定できない人であると予想される。糖尿病は、インスリン作用不足による慢性高血糖状態と定義される。インスリンは膵β細胞から分泌され、肝臓や骨格筋といったインスリン作用臓器に作用し、肝臓では糖取り込み促進や糖新生抑制が、骨格筋では糖取り込み促進が行われる。ところが、何らかの原因によりインスリン分泌低下・インスリン抵抗性が惹起されると、インスリン作用不足が生じ、高血糖状態へと移行し、糖尿病の発症に至る。糖尿病は糖尿病性腎症、網膜症、神経障害、及び大血管障害のリスクを増大させ、さらには、透析移行、失明、四肢切断、動脈硬化性疾患、及び脳卒中など著しい生活の質（QOL）の低下を招く可能性が懸念される。
糖尿病の治療には、運動療法、食事療法、薬物療法が行われる。薬物療法に用いられる薬剤としては、例えば、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する薬剤、インスリン抵抗性を改善する薬剤、糖の吸収を抑制する薬剤、糖の利用を促進する薬剤などがある。中でもインスリン分泌促進剤は、血中インスリン濃度を上昇させ、血糖を低下させる効果が期待出来ることから、高血糖を抑制し、糖尿病を改善させることが期待されており、スルホニルウレア製剤（SU薬）、速攻型インスリン分泌促進薬、DPPIV阻害薬（非特許文献1参照）、GLP-1アナログ（非特許文献2参照）などが糖尿病治療の現場で実際に用いられている。しかしながら、日本において最も繁用されているSU薬は、膵β細胞を刺激し内因性インスリン分泌を促進するが（非特許文献3参照）、副作用として低血糖を呈する場合があり、特に高齢者、腎機能低下者や食事が不規則な場合の使用においては注意が必要となる。また、体重増加等の副作用も報告されている。さらに、初期投与時から効果が見られない一次無効や、投与期間中に臨床効果がなくなる二次無効が起こることが知られている。
グルコキナーゼ（以下、GKと略すことがある）はヘキソキナーゼファミリーに属し、別名ヘキソキナーゼIVともよばれる。ヘキソキナーゼは、細胞内における解糖系の最初の段階においてグルコースのグルコース-6-リン酸への変換を触媒する酵素である。GK以外の３つのヘキソキナーゼは1mmol/L以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和するのに対し、GKはグルコースに対する親和性が低く、生理的な血糖値に近いKm値（8〜15mmol/L）を示す。GKは主に肝臓及び膵臓β細胞に発現しており、近年脳にも存在することが明らかにされている。肝臓と膵臓ベータ細胞のGKのスプライシングの相違によってＮ末端側15アミノ酸の配列が異なるが、酵素学的性質は同一であり、正常血糖値（5mM前後）から食後高血糖（10〜15mmol/L）の血糖変化に呼応して、GKを介した細胞内グルコース代謝が亢進する。
古くから、GKは肝臓及び膵臓ベータ細胞内でグルコースセンサーとして機能しているという仮説が提唱されてきた。最近の研究結果から、GKが実際に全身のグルコース恒常性の維持に重要な役割を担うことが証明され、仮説は実証された。例えば、グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後間もなく顕著な高血糖症状を呈し死亡する。また、GKへテロ欠損マウスは耐糖能が悪化しており、糖刺激によるインスリン分泌が障害されていた。一方、GKを過剰発現させた正常マウスでは血糖値の低下、肝臓組織内グリコーゲン含量の増大などが認められ、その現象は人為的に糖尿病を発症させたマウスにおいても同様であった。
また、ヒトにおいてもGKはグルコースセンサーとして機能し、グルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしていることが近年の研究から明らかにされた。MODY2（Maturity Onset Diabetes of the Young）と呼ばれる若年発症成人糖尿病の家系よりGK遺伝子の異常が発見され、この症例とGK活性との関連が明らかにされた（非特許文献4）。一方、GK活性を上昇させる突然変異を有する家系も見つかっており、このような家系では血漿中インスリン濃度の上昇を伴う空腹時低血糖症状が見られる（非特許文献5）。以上の報告から、GKはヒトを含む哺乳類でグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしているものと考えられる。従って、II型糖尿病をはじめとする糖代謝疾患において、GK活性化作用を有する物質は薬剤として有用であると考えられる。特にGK活性化物質には肝臓に対する糖取り込み促進作用及び糖放出抑制作用、膵臓ベータ細胞に対するインスリン分泌促進作用が同時に期待できるため、既存の薬剤では達することの出来ない強力な治療効果をもたらしうると予想される。近年、膵臓ベータ細胞型GKがラット脳の摂食中枢（Ventromedial hypothalamus、VMH）に限局して発現していることが明らかとなった。VMHにはグルコース濃度に応答するニューロンが存在することが従来から知られている。ラット脳室内にグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対し、グルコース類縁体のグルコサミンを投与しグルコース代謝を阻害すると摂食が亢進する（非特許文献6）。電気生理学的実験からグルコース応答性ニューロンは生理的なグルコース濃度変化（5-20mM）に応答して活性化されることが知られており、この際にグルコキナーゼが末梢組織と同様にグルコースセンサーとして機能していることが明らかにされた（非特許文献7）。従って肝臓、膵臓ベータ細胞のみならずVMHのグルコキナーゼ活性化をもたらす物質は血糖低下作用のみならず、多くのII型糖尿病患者に付随した問題となっている肥満をも是正する作用が期待できる。
上記の記載から、GK活性化作用を有する物質は、糖尿病の治療及び予防薬として、あるいは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び予防薬として有用である。
グルコキナーゼ活性化薬は膵β細胞でのインスリン分泌増強作用と肝臓での糖利用亢進作用という二面性を有する新しいタイプの糖尿病治療薬として期待されている。
一方、本発明のスピロインドリン骨格を有する化合物としては、アルツハイマー病の治療剤（特許文献1、特許文献2）、炎症性疾患の治療剤（特許文献3）、抗癌剤（特許文献4、特許文献5）、11β-HSD1阻害活性に基づく糖尿病治療剤（特許文献6）、殺虫剤（特許文献7）、抗不安薬（非特許文献8）等が報告されている。しかしながら、これらすべての化合物は、スピロインドリン環上の置換基が本発明とは異なる。
WO2011/008312号パンフレット WO2010/036998号パンフレット WO2009/158011号パンフレット WO2009/089454号パンフレット WO2006/090261号パンフレット WO2008/024497号パンフレット WO2005/061512号パンフレット
J.Clin.Endocrinol.Metab.,89(5),2078-2084(2004) Regul.Pept.,117(2),77-88(2004) The Lancet,326(8453),474-475(1985) Nature,356(6371),721-2(1992) N.Engl.J.Med.,338(4),226-30(1998) Life Sci.,37(26),2475-82(1985) Diabetes.2006 Feb;55(2):412-20. J.Med.Chem.,20(11),1448-51(1977)
本発明の課題は、GK活性化作用を有する化合物を見出し、特に糖尿病、耐糖能異常の治療及び予防薬を提供することにある。
 発明を解決するための手段
かかる現状に鑑み、発明者らはGK活性化作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、下記一般式(1)で表されるスピロインドリン骨格を有する化合物が、後記実施例に示すとおり、インビトロGK活性化作用試験、及び正常マウスにおける試験化合物単回投与後の経口糖負荷試験において、優れたグルコキナーゼの活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。本発明のスピロインドリン骨格を有する化合物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用である。
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
[1]次の一般式(1)：
Figure 2013057944
[式中、A環は窒素含有5-10員不飽和へテロ環基を示し、
R1、R2は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、ハロC1-6アルキル基、C6-10アリール基、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、置換基を有してもよいC2-6アルケニル基、-O-R5、-S(O)l-R6又は-CO-R12を示し、
R5は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基又は置換基を有してもよいC6-10アリール基を示し、
R6は、C1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基を有してもよいモノC1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジC1-6アルキルアミノ基、モノC3-8シクロアルキルアミノ基又は置換基を有してもよい窒素含有3-7員飽和へテロ環基を示し、
lは、0〜2の整数を示し、
R12は、ヒドロキシル基、C1-6アルキル基、置換基を有してもよいモノC1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジC1-6アルキルアミノ基を示し、
R3は、水素原子、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、-CO-R7、-S(O)m-R8、-CS-R13又は次式(2)：
Figure 2013057944
で表される基を示し、
R7は、水素原子、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-10アリール基、アミノ基、置換基を有してもよいモノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、カルバモイル基、C1-6アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいモノC3-8シクロアルキルアミノ基、C1-6アルコキシアミノ基又はヒドロキシアミノ基を示し、
R8は、C1-6アルキル基又はモノC1-6アルキルアミノ基を示し、
mは、0〜2の整数を示し、
R13は、モノC1-6アルキルアミノ基を示し、
R14は、C1-6アルコキシ基又はモノC1-6アルキルアミノ基を示し、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、-O-R9、-S(O)n-R10又は-CO-R11を示し、
R9は、C1-6アルキル基、置換基を有してもよいC6-10アリール基又は置換基を有してもよい窒素含有5-10員不飽和ヘテロ環基を示し、
R10は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基を示し、
nは、0〜2の整数を示し、
R11は、水酸基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、窒素含有3-7員飽和へテロ環基を示す
で表されるスピロインドリン化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[2]A環における、窒素含有5-10員不飽和へテロ環基が、次式(3)〜(12)：
Figure 2013057944
 である、前記[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[3]前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含有してなる医薬組成物。
[4]前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、グルコキナーゼ活性化剤。
[5]前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、血糖低下剤。
[6]前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、メタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤。
[7]前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするグルコキナーゼ活性化方法。
[8]前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする血糖低下方法。
[9]前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療方法。
[10]グルコキナーゼ活性化に用いるための、前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[11]血糖低下に用いるための、前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[12]糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療に用いるための、前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[13]グルコキナーゼ活性化剤製造のための、前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
[14]血糖低下剤製造のための、前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
[15]糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤製造のための、前記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
本発明のスピロインドリン化合物は、優れたGK活性化作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。好ましい疾患としては、糖尿病又は耐糖能異常である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
図１は、正常マウスに実施例68の化合物30mg/kgを経口投与し、30分後にグルコースを2g/kg経口投与し、血糖低下作用を確認した単回投与後の経口糖負荷試験の結果を示す図である。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書において、「C1-6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書において、「C2-6アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
本明細書において、「ハロC1-6アルキル基」とは、１〜置換可能な最大数のハロゲン原子が置換したC1-6アルキル基を意味し、例えば、ブロモメチル基、クロロメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
本明細書において、「C3-8シクロアルキル基」としては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の単環式のシクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
本明細書において、「C1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、n-ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本発明において、「C1-6アルコキシアミノ基」とは、前記C1-6アルコキシ基が窒素原子に１つ結合した基を意味し、例えば、メトキシアミノ基、エトキシアミノ基、n-プロポキシアミノ基、イソプロポキシアミノ基、n-ブトキシアミノ基、イソブトキシアミノ基、sec-ブトキシアミノ基、t-ブトキシアミノ基、n-ペントキシアミノ基、イソペントキシアミノ基、ネオペントキシアミノ基、n-ヘキシルオキシアミノ基、イソヘキシルオキシアミノ基等が挙げられる。
本明細書において、「モノC1-6アルキルアミノ基」とは、前記アルキル基が窒素原子に１つ結合した基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、n-ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、n-ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基等が挙げられる。
本明細書において、「ジC1-6アルキルアミノ基」とは、同一又は異なって前記アルキル基が窒素原子に２つ結合した基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
本明細書において、「モノC3-8シクロアルキルアミノ基」としては、前記C3-8シクロアルキル基が窒素原子に１つ結合した基を意味し、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基等が挙げられる。
本明細書において、「C6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。
本明細書において、「窒素含有5-10員不飽和ヘテロ環基 」とは、少なくとも１つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子及び硫黄原子のうち少なくとも一つを含有していても良い５〜１０員の単環式、多環式又は縮合環式の不飽和ヘテロ環基を意味する。
ここで、不飽和ヘテロ環基とは、ヘテロアリール基を包含する、不飽和結合を1個以上有するヘテロ環基である。
「窒素含有5-10員不飽和ヘテロ環基」としては、例えば、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロピラジニル基等が挙げられる 。
本明細書において、「窒素含有3-7員飽和ヘテロ環基」とは、少なくとも１つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子及び硫黄原子のうち少なくとも一つを含有していても良い３〜７員の単環式飽和ヘテロ環基を意味し、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、モルホニル基、チオモルホニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基等が挙げられる。
本明細書において、「C1-6アルキルカルボニル基」とは、前記C1-6アルキル基がカルボニル基（C=O）を介して結合した基を意味し、例えば、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、イソプロピオニル基、ｎ−ブチロイル基、イソブチロイル基、ｓｅｃ−ブチロイル基，ｔ−ブチロイル基、ｎ−ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ネオペンタノイル基，ｎ−ヘキサノイル基等が挙げられる。
本明細書において、「C1-6アルコキシカルボニル基」とは、前記C1-6アルコキシ基がカルボニル基（C=O）を介して結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトシキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、n-ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において、「モノC1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、前記モノC1-6アルキルアミノ基がカルボニル基（C=O）を介して結合した基を意味し、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、sec-ブチルアミノカルボニル基、t-ブチルアミノカルボニル基、n-ペンチルアミノカルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ネオペンチルアミノカルボニル基、n-ヘキシルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において、「ジC1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、前記ジC1-6アルキルアミノ基がカルボニル基（C=O）を介して結合した基を意味し、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、置換基を有してもよいC2-6アルケニル基、置換基を有してもよいモノC1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジC1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよいモノC3-8シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいC6-10アリール基、置換基を有してもよい窒素含有3-7員飽和へテロ環基又は置換基を有してもよい窒素含有5-10員不飽和ヘテロ環基における、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アシルオキシ基、3-7員ヘテロ環基、3-7員ヘテロ環オキシ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、モノC3-8シクロアルキルアミノ基、C1-6アシルアミノ基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロ環基、3-7員ヘテロ環カルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、モノC1-6アルコキシアミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C3-8シクロアルキルスルホニル基、C3-8シクロアルキルスルホニルアミノ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、水酸基、ニトロ基、1-アセチルアゼチジン-3-イルメチル基、C3-8シクロアルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。これらの基は、さらに置換基を有してもよい。
一般式(1)中、環Aにおける窒素含有5-10員不飽和へテロ環基としては、次式：
Figure 2013057944
で表される基が好ましい。
一般式(1)中、R1、R2におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
一般式(1)中、R1、R2におけるハロC1-6アルキル基としては、トリフルオロメチル基が好ましい。
一般式(1)中、R1、R2におけるC6-10アリール基としては、フェニル基が好ましい。
一般式(1)中、R1、R2における置換基を有してもよいC1-6アルキル基としては、水酸基、カルボキシル基、３−７員ヘテロ環カルボニル基（アゼチジニルカルボニル基）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（メチルスルホニル基）、置換基を有してもよいＣ3-8シクロルアルキル基（(アゼチジン-1-カルボニル)シクロブチル基）等を置換基として有してもよいＣ1-4アルキル基（メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基）が好ましい。
一般式(1)中、R1、R2における置換基を有してもよいC2-6アルケニル基としては、C1-6アルコキシカルボニル基（エトキシカルボニル基）、３−７員ヘテロ環カルボニル基（アゼチジニルカルボニル基）等を置換基として有してもよいＣ2-4アルケニル基（ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、2-メチルアリル基）が好ましい。
一般式(1)中、R5における置換基を有してもよいC1-6アルキル基としては、フェニル基を置換基として有してもよいメチル基、エチル基、イソプロピル基が好ましい。
一般式(1)中、R5におけるハロC1-6アルキル基としては、トリフルオロメチル基が好ましい。
一般式(1)中、R5における置換基を有してもよいC6-10アリール基としては、ハロゲン原子（フッ素原子等）、C1-6アルキル基（メチル基等）、ハロC1-6アルキル基（トリフルオロメチル基等）、C1-6アルコキシ基（メトキシ基等）、C1-6アルキルスルホニル基（メチルスルホニル基等）を置換基として有してもよいフェニル基が好ましい。
一般式(1)中、R6におけるC1-6アルキル基としては、C1-4アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
一般式(1)中、R6におけるC3-8シクロアルキル基としては、C3-6シクロアルキル基が好ましく、シクロペンチル基がより好ましい。
一般式(1)中、R6における置換基を有してもよいモノC1-6アルキルアミノ基としては、C1-4アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基がより好ましい。
一般式(1)中、R6における置換基を有してもよいモノC1-6アルキルアミノ基のアルキル部分としては、C1-6アルコキシ基（メトキシ基等）、C3-8シクロアルキル基（シクロへキシル基等）、ジC1-6アルキルアミノ基（ジメチルアミノ基等）、フェニル基、置換フェニル基（メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、メトキシフェニル基等）、5-10員へテロ環基（フリル基、チエニル基、ピリジニル基等）等を置換基として有してもよいC1-4アルキル（メチル基、エチル基、プロピル基）が好ましい。
一般式(1)中、R6における置換基を有してもよいジC1-6アルキルアミノ基のアルキル部分としては、C1-6アルコキシ基（メトキシ基等）、C3-8シクロアルキル基（シクロプロピル等）、ジC1-6アルキルアミノ基（ジメチルアミノ基等）、C6-10アリール基（フェニル基等）、C1-6アルコキシカルボニル基（t-ブトキシカルボニル基等）、水酸基、カルボキシル基等の置換基を有してもよいC1-4アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基）が好ましい。
一般式(1)中、R6におけるモノC3-8シクロアルキルアミノ基としては、モノC3-6シクロアルキルアミノ基が好ましく、シクロペンチルアミノ基がより好ましい。
一般式(1)中、R6における置換基を有してもよい窒素含有3-7員飽和ヘテロ環基としては、C1-6アルキル基（メチル基等）等を置換基として有してもよいピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基が好ましい。
一般式(1)中、lは、2が好ましい。
一般式(1)中、R12におけるC1-6アルキル基としては、C1-4アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
一般式(1)中、R3における置換基を有してもよいC1-6アルキル基としては、カルバモイル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基（メチルアミノカルボニル基）、C1-6アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等）、カルボキシル基等を置換基として有してもよいC1-4アルキル基（メチル基）が好ましい。
一般式(1)中、R7における置換基を有してもよいC1-6アルキル基としては、水酸基、C1-6アルコキシ基（メトキシ基等）、C2-7アルカノイルオキシ基（アセトキシ基等）、シアノ基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基（メチルアミノ基等）、ジC1-6アルキルアミノ基（ジメチルアミノ基等）、C2-7アルカノイルアミノ基（アセチルアミノ基等）、C1-6アルコキシカルボニルアミノ基（t-ブトキシカルボニルオキシ基等）等の１〜２個を置換基として有してもよいC1-4アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等）が好ましい。
一般式(1)中、R7におけるハロC1-6アルキル基としては、ハロC1-4アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。
一般式(1)中、R7におけるC3-8シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
一般式(1)中、R7におけるC1-6アルコキシ基としては、C1-4アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、t-ブトキシ基がより好ましい。
一般式(1)中、R7におけるC6-10アリール基としては、フェニル基が好ましい。
一般式(1)中、R7における置換基を有してもよいモノC1-6アルキルアミノ基としては、水酸基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基（メチルアミノカルボニル基）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（エトキシカルボニル基）、カルボキシル基、３−７員ヘテロ環カルボニル基（アゼチジニルカルボニル基）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（メチルスルホニル基）等を置換基として有してもよいモノＣ1-4アルキルアミノ基（メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基）が好ましい。
一般式(1)中、R7におけるジC1-6アルキルアミノ基としては、ジC1-4アルキルアミノ基が好ましく、ジメチルアミノ基がより好ましい。
一般式(1)中、R7におけるC1-6アルコキシカルボニル基としては、C1-4アルコキシカルボニル基が好ましく、エトキシカルボニル基がより好ましい。
一般式(1)中、R7におけるモノC1-6アルキルアミノカルボニル基としては、モノC1-4アルキルアミノカルボニル基が好ましく、メチルアミノカルボニル基がより好ましい。
一般式(1)中、R7におけるC1-6アルキルカルボニル基としては、C1-4アルキルカルボニル基が好ましく、メチルカルボニル基がより好ましい。
一般式(1)中、R7における置換基を有してもよいモノC3-8シクロアルキルアミノ基としては、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（エトキシカルボニル基）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基（メチルアミノカルボニル基）等を置換基として有してもよいモノC3-6シクロアルキルアミノ基が好ましく、シクロプロピルアミノ基がより好ましい。
一般式(1)中、R7におけるC1-6アルコキシアミノ基としては、C1-4アルコキシアミノ基が好ましく、メトキシアミノ基がより好ましい。
一般式(1)中、R8におけるC1-6アルキル基としては、C1-4アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
一般式(1)中、R8におけるモノC1-6アルキルアミノ基としては、モノC1-4アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基がより好ましい。
一般式(1)中、mは、2が好ましい。
一般式(1)中、R13におけるモノC1-6アルキルアミノ基としては、モノC1-4アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基がより好ましい。
一般式(1)中、R14におけるC1-6アルコキシ基としては、C1-4アルコキシ基が好ましく、エトキシ基がより好ましい。
一般式(1)中、R14におけるモノC1-6アルキルアミノ基としては、モノC1-4アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基がより好ましい。
一般式(1)中、R4における置換基を有してもよいC1-6アルキル基としては、ハロゲン原子（フッ素原子等）、水酸基、C1-6アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）、C2-7アルカノイルオキシ基（アセチルオキシ基等）、アミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、カルボキシル基、カルバモイル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基（ジメチルアミノカルボニル基等）、3-7員ヘテロ環カルボニル基（アゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等）を置換基として有してもよいC1-4アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等）が好ましい。
一般式(1)中、R9におけるC1-6アルキル基としては、C1-4アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
一般式(1)中、R9における置換基を有してもよいC6-10アリール基としては、ハロゲン原子（フッ素原子等）、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基等）、カルバモイル基等を置換基として有してもよいフェニル基が好ましい。
一般式(1)中、R9における置換基を有してもよい窒素含有5-10員ヘテロアリール基としては、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基等）等を置換基として有してもよいピリジニル基が好ましい。
一般式(1)中、R10における置換基を有してもよいC1-6アルキル基としては、水酸基、C1-6アルコキシ基（メトキシ基等）、テトラヒドロピラニルオキシ基、アミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基（ジメチルアミノ基等）、C2-7アルカノイルアミノ基（アセチルアミノ基等）、C1-6アルキルスルホニル基（メチルスルホニル基等）、C3-8シクロアルキルスルホニルアミノ基（シクロプロピルスルホニルアミノ基等）、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等）、カルバモイル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、モノC1-6アルコキシアミノカルボニル基（メトキシアミノカルボニル基等）モノC1-6アルキルアミノカルボニル基（メチルアミノカルボニル基等）、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基（ジメチルアミノカルボニル基等）、3−7員ヘテロ環カルボニル基（アゼチジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等）を置換基として有してもよいC1-6アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、s-ブチル基、ネオペンチル基等）が好ましい。これらの置換基は、さらに置換基を有してもよい。
一般式(1)中、nは、0又は2が好ましい。
一般式(1)中、R11におけるC1-6アルコキシ基としては、C1-4アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基がより好ましい。
一般式(1)中、R11におけるジC1-6アルキルアミノ基としては、ジC1-4アルキルアミノ基が好ましく、ジメチルアミノ基がより好ましい。
一般式(1)中、R11における窒素含有3-7員飽和へテロ環基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホニル基が好ましい。
一般式(1)で表されるスピロインドリン化合物のより好ましい化合物としては、以下の群から選ばれる化合物を挙げることができる。
t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２）、
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-プロピオニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４）、
5-ブロモ-1’-ブチリル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例５）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-ペンタノイルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例６）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-イソブチリルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例７）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(シクロプロパンカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例８）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(シクロブタンカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例９）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(シクロペンタンカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１０）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(シクロヘキサンカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１１）、
1’-ベンゾイル-5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１２）、
メチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１３）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１４）、
5-ブロモ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1’,N1’-ジメチルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1,1’-ジカルボキサミド（実施例１５）、
5-ブロモ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1,1’-ジカルボキサミド（実施例１６）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-ヒドロキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１７）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-メトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１８）、
t-ブチル (2-(5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソエチル)カルバメート（実施例１９）、
1’-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２０）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２１）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(エチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２２）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２３）、
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-メチルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２４）、
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２５）、
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２６）、
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２７）、
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテート（実施例２８）、
2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸（実施例２９）、
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３０）、
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３１）、
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３２）、
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-クロロピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３３）、
6-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)ニコチン酸（実施例３４）、
メチル 5-ブロモ-1-(チアゾール-2-イルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３５）、
メチル 5-ブロモ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３６）、
メチル 5-ブロモ-1-((5-((2-エトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３７）、
2-((2-(5-ブロモ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸（実施例３８）、
1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３９）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４０）、
メチル 5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例４１）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４２）、
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテート（実施例４３）、
2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソ酢酸（実施例４４）、
1’-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４５）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４６）、
1’-(2-アミノアセチル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４７）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-(メチルアミノ)アセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４８）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４９）、
1’-(2-アセトアミドアセチル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例５０）、
1’-(2-アミノプロパノイル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例５１）、
(R)-2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソエチルアセテート（実施例５２）、
(R)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-ヒドロキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例５３）、
(R)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-メトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例５４）、
(2R)-1-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアセテート（実施例５５）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-((R)-2-ヒドロキシプロパノイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例５６）、
t-ブチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテート（実施例５７）、
メチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテート（実施例５８）、
2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)酢酸（実施例５９）、
1’-(2-アミノ-2-オキソエチル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例６０）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例６１）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-シアノアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例６２）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-メトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例６３）、
1’-アセチル-5-メトキシ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例６４）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フルオロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例６５）、
1’-アセチル-5-フルオロ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例６６）、
1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例６７）、
1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例６８）、
5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例６９）、
5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例７０）、
メチル 5-クロロ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例７１）、
メチル 5-クロロ-1-((4-メチルチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例７２）、
メチル 5-クロロ-1-((5-メチルチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例７３）、
(R)-1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例７４）、
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フルオロ-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例７５）、
5-フルオロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例７６）、
1’-アセチル-5-フルオロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例７７）、
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フルオロ-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3，3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例７８）、
5-フルオロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例７９）、
メチル 1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-フルオロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例８０）、
メチル 5-フルオロ-１-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例８１）、
エチル 2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボキシレート（実施例８２）、
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸（実施例８３）、
メチル 1-((4-カルバモイルチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例８４）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(ジメチルカルバモイル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例８５）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例８６）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(ピペリジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例８７）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(モルホリン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例８８）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例８９）、
メチル 5-クロロ-1-((4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例９０）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(ピペリジン-1-イルメチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例９１）、
1’-アセチル-5-クロロ-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例９２）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例９３）、
2-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-イル)酢酸（実施例９４）、
メチル 1-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例９５）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例９６）、
メチル 1-((4-(2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロ-スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例９７）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例９８）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例９９）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１００）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１０１）、
1-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-イル)エタン-1,2-ジイル ジアセテート（実施例１０２）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(1,2-ジヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１０３）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１０４）、
3-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-イル)プロピオン酸（実施例１０５）、
メチル 1-((4-((3-アミノ-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１０６）、
メチル 5-クロロ-1-((4-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１０７）、
メチル 1-((4-ブチルチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１０８）、
エチル 2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-カルボキシレート（実施例１０９）、
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-カルボン酸（実施例１１０）、
メチル 1-((5-カルバモイルチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１１１）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(ジメチルカルバモイル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１１２）、
メチル 1-((5-(アゼチジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１１３）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(ピロリジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１１４）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(ピペリジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン-1’-カルボキシレート（実施例１１５）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(モルホリン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１１６）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１１７）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１１８）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１１９）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１２０）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１２１）、
3-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)プロピオン酸（実施例１２２）、
メチル 1-((5-(3-アミノ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１２３）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(4-メトキシ-4-オキソブチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１２４）、
4-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)酪酸（実施例１２５）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１２６）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(メチルチオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１２７）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(メチルスルホニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１２８）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((2-メトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１２９）、
2-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸（実施例１３０）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１３１）、
メチル 1-((5-((2-アミノ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１３２）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１３３）、
メチル 1-((5-((2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１３４）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((2-モルホリノ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１３５）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１３６）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((2-ヒドロキシエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１３７）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((2-メトキシエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１３８）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１３９）、
2-((2-(5-クロロ-１’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロピオン酸（実施例１４０）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１４１）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１４２）、
2-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)-2-メチルプロピオン酸（実施例１４３）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１４４）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１４５）、
2-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸（実施例１４６）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((1-(ジメチルアミノ)-1-オキソブタン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１４７）、
メチル 5−クロロ-1-((5-((1-ヒドロキシブタン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１４８）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-エトキシ-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１４９）、
3-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロピオン酸（実施例１５０）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１５１）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１５２）、
メチル 1-((5-((3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１５３）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-モルホリノ-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１５４）、
メチル 1-((5-((3-アミノ-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１５５）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-エトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１５６）、
3-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)-2,2-ジメチルプロピオン酸（実施例１５７）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１５８）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((4-エトキシ-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１５９）、
4-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸（実施例１６０）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-ヒドロキシプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１６１）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-メトキシプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１６２）、
メチル 1-((5-((4-アミノ-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１６３）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１６４）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１６５）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((4-モルホリノ-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１６６）、
メチル 1-((5-((4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１６７）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((4-(メトキシアミノ)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１６８）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１６９）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１７０）、
エチル 4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)ブタノエート（実施例１７１）、
4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸（実施例１７２）、
1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-((4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１７３）、
メチル 1-((5-((2-アミノエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリンー3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１７４）、
メチル 1-((5-((2-アセトアミドエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１７５）、
メチル 1-((5-((3-アミノプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１７６）、
メチル 1-((5-((3-アセトアミドプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１７７）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-(メチルスルホンアミド)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１７８）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-(シクロプロパンスルホンアミド)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１７９）、
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１８０）、
メチル 5-クロロ-1-((5-メトキシチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１８１）、
1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１８２）、
1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-エトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１８３）、
メチル 5-クロロ-1-((5-(3-(メトキシカルボニル)フェノキシ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１８４）、
3-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)安息香酸（実施例１８５）、
メチル 1-((5-(3-カルバモイルフェノキシ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１８６）、
メチル 3-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)ベンゾエート（実施例１８７）、
3-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)安息香酸（実施例１８８）、
メチル 4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)ベンゾエート（実施例１８９）、
4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)安息香酸（実施例１９０）、
メチル 4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾエート（実施例１９１）、
4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)-2-フルオロ安息香酸（実施例１９２）、
メチル 5-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)ニコチネート（実施例１９３）、
5-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)ニコチン酸（実施例１９４）、
メチル 1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例１９５）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１９６）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１９７）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-フルオロフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１９８）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フェノキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例１９９）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-フェノキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２００）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(3-フルオロフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２０１）、
1’-アセチル-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２０２）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(o-トリルオキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２０３）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(o-トリルオキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２０４）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(m-トリルオキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２０５）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(m-トリルオキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２０６）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(p-トリルオキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２０７）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(p-トリルオキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２０８）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２０９）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２１０）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２１１）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２１２）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２１３）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-メトキシフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２１４）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(3-メトキシフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２１５）、
1’-アセチル-5-(3-メトキシフェノキシ)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２１６）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-メトキシフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２１７）、
1’-アセチル-5-(4-メトキシフェノキシ) -N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２１８）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-(メチルスルホニル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２１９）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(3-(メチルスルホニル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２２０）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(3-(メチルスルホニル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２２１）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２２２）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２２３）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-エトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２２４）、
1’-アセチル-5-エトキシ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２２５）、
メチル 1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例２２６）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-イソプロポキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２２７）、
1’-アセチル-5-イソプロポキシ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２２８）、
1’-アセチル-5-ベンジルオキシ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２２９）、
1’-アセチル-5-ベンジルオキシ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２３０）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(1-フェニルエトキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド（実施例２３１）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フェネトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２３２）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-フェネトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２３３）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-((1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２３４）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-((1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２３５）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２３６）、
1’-アセチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２３７）、
1’-アセチル-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２３８）、
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテート（実施例２３９）、
2-((2-(1’-アセチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸（実施例２４０）、
1’-アセチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２４１）、
1’-アセチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-Ｎ-(ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２４２）、
メチル 6-(1’-アセチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド)ニコチネート（実施例２４３）、
1’-アセチル-Ｎ-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２４４）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N,N-ジエチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２４５）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-シクロペンチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２４６）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２４７）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２４８）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２４９）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２５０）、
1’-アセチル-5-(N-ベンジルスルファモイル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２５１）、
1’-アセチル-5-(N-ベンジルスルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２５２）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２５３）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(シクロヘキシルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２５４）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N,N-ジプロピルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２５５）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２５６）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２５７）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(ピリジン-3-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２５８）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(N-(ピリジン-3-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２５９）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(ピリジン-4-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２６０）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(N-(ピリジン-4-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２６１）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(2-メトキシベンジル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２６２）、
1’-アセチル-5-(N-(2-メトキシベンジル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２６３）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(3-メトキシベンジル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２６４）、
1’-アセチル-5-(N-(3-メトキシベンジル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２６５）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２６６）、
1’-アセチル-5-(N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２６７）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２６８）、
1’-アセチル-5-(N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２６９）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(フラン-2-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２７０）、
1’-アセチル-5-(N-(フラン-2-イルメチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２７１）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２７２）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２７３）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２７４）、
1’-アセチル-5-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルスルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２７５）、
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２７６）、
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２７７）、
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２７８）、
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテート（実施例２７９）、
2-((2-(1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸（実施例２８０）、
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２８１）、
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２８２）、
メチル 6-(1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)ニコチネート（実施例２８３）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-フェネチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２８４）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(N-フェネチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２８５）、
t-ブチル 3-(1’-アセチル-N-ベンジル-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエート（実施例２８６）、
3-(1’-アセチル-N-ベンジル-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸（実施例２８７）、
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２８８）、
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-（3-メトキシプロピル）スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２８９）、
t-ブチル 3-(1’-アセチル-N-(2-メトキシエチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエート（実施例２９０）、
3-(1’-アセチル-N-(2-メトキシエチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸（実施例２９１）、
t-ブチル 3-(1’-アセチル-N-(3-メトキシプロピル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエート（実施例２９２）、
3-(1’-アセチル-N-(3-メトキシプロピル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸（実施例２９３）、
t-ブチル 4-(1’-アセチル-N-ベンジル-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)ブタノエート（実施例２９４）、
4-(1’-アセチル-N-ベンジル-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)酪酸（実施例２９５）、
t-ブチル 3-(1’-アセチル-N-(シクロプロピルメチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエート（実施例２９６）、
3-(1’-アセチル-N-(シクロプロピルメチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸（実施例２９７）、
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２９８）、
1’-アセチル-5-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例２９９）、
1’-アセチル-5-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３００）、
1’-アセチル-5-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３０１）、
1’-アセチル-5-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３０２）、
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３０３）、
3-(1’-アセチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸（実施例３０４）、
t-ブチル 3-(1’-アセチル-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエート（実施例３０５）、
メチル 5-(N-ベンジル-N-(3-(t-ブトキシ)-3-オキソプロピル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３０６）、
3-(Ｎ-ベンジル-1'-(メトキシカルボニル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸（実施例３０７）、
5-(N-ベンジル-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３０８）、
5-(N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３０９）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(シクロペンチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３１０）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３１１）、
(S)-メチル 5,6−ジクロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３１２）、
(S)-メチル 5,6-ジクロロ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３１３）、
メチル 5,6-ジブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３１４）、
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フェニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３１５）、
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-フェニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３１６）、
(R)-1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３１７）、
(S)-1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３１８）、
(R)-メチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３１９）、
(S)-メチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３２０）、
(R)-エチル 2-((2-(1'-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテート（実施例３２１）、
(S)-エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテート（実施例３２２）、
(R)-2-((2-(1'-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸（実施例３２３）、
(S)-2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸（実施例３２４）、
(R)-1'-アセチル-5-ブロモ-N-(チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３２５）、
(S)-1’-アセチル-5-ブロモ-N-(チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３２６）、
(R)-1'-アセチル-5-ブロモ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３２７）、
(S)-1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３２８）、
(R)-メチル 5-ブロモ-1-(チアゾール-2-イルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３２９）、
(S)-メチル 5-ブロモ-1-(チアゾール-2-イルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３３０）、
(R)-メチル 5-ブロモ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３３１）、
(S)-メチル 5-ブロモ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３３２）、
(R)-メチル 5-ブロモ-1-((5-((2-エトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３３３）、
(S)-メチル 5-ブロモ-1-((5-((2-エトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３３４）、
(R)-2-((2-(5-ブロモ-1'-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸（実施例３３５）、
(S)-2-((2-(5-ブロモ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸（実施例３３６）、
(R)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(3-(t-ブトキシ)-3-オキソプロピル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３３７）、
(S)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(3-(t-ブトキシ)-3-オキソプロピル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３３８）、
(R)-3-(N-ベンジル-1'-(メトキシカルボニル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸（実施例３３９）、
(S)-3-(N-ベンジル-1’-(メトキシカルボニル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸（実施例３４０）、
(R)-4-(N-ベンジル-1'-(メトキシカルボニル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)酪酸（実施例３４１）、
(S)-4-(N-ベンジル-1’-(メトキシカルボニル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)酪酸（実施例３４２）、
(R)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３４３）、
(S)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３４４）、
(R)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３４５）、
(S)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３４６）、
(R)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３４７）、
(S)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３４８）、
(R)-1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３４９）、
(R)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３５０）、
(S)-メチル 5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３５１）、
(S)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３５２）、
(R)-1'-(2-アミノアセチル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３５３）、
(R)-1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３５４）、
(S)-メチル 5-クロロ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３５５）、
(S)-メチル 5-クロロ-1-((5-メチルチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３５６）、
(S)-メチル 5-クロロ-1-((5-((3-エトキシ-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３５７）、
(S)-3-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロピオン酸（実施例３５８）、
(R)-エチル 3-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロパノエート（実施例３５９）、
(R)-3-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロピオン酸（実施例３６０）、
(R)-t-ブチル-3-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロパノエート（実施例３６１）、
(S)-メチル 1-((5-((3-(t-ブトキシ)-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（実施例３６２）、
1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３６３）、
1'-アセチル-5-シアノ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３６４）、
5-シアノ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1'-(2-ヒドロキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３６５）、
5-クロロ-1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３６６）、
5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３６７）、
5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1'-(2-ヒドロキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３６８）、
1'-アセチル-5-シアノ-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３６９）、
5-クロロ-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３７０）、
5-シアノ-1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３７１）、
5-シアノ-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３７２）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例３７３）、
(R)-5-クロロ-N1-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例３７４）、
5-シアノ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３７５）、
(R)-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-シアノ-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例３７６）、
(R)-5-シアノ-N1-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例３７７）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2-オキソプロパノイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３７８）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-エチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例３７９）、
(R)-5-クロロ-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例３８０）、
(R)-5-シアノ-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例３８１）、
(R)-5-クロロ-N1'-メチル-N1-(5-メチルチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例３８２）、
N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例３８３）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３８４）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2,2-ジフルオロアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３８５）、
1'-アセチル-5-クロロ-N-(イソオキサゾール-3-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３８６）、
1'-アセチル-5-クロロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３８７）、
1'-アセチル-5-クロロ-N-(4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３８８）、
1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-メチルピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３８９）、
(R)-5-クロロ-N1'-メチル-N1-(5-メチルピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例３９０）、
1'-アセチル-5-クロロ-N-(6-クロロピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３９１）、
1'-アセチル-N-(5-ブロモピラジン-2-イル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３９２）、
1'-アセチル-5-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３９３）、
1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-メトキシピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３９４）、
1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-クロロピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３９５）、
1'-アセチル-5-クロロ-N-(ピリダジン-3-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３９６）、
4-((1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)オキシ)ブタン酸エチル（実施例３９７）、
4-((1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)オキシ)ブタン酸（実施例３９８）、
1'-アセチル-5-(4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブトキシ)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例３９９）、
1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４００）、
1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-カルボン酸（実施例４０１）、
1'-アセチル-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N5-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,5-ジカルボキサミド（実施例４０２）、
3-(N-ベンジル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-1'-(メチルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イルカルボキサミド)プロパン酸（実施例４０３）、
1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４０４）、
1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(1-ヒドロキシエチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４０５）、
1',5-ジアセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施４０６）、
1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４０７）、
2-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)酢酸（実施例４０８）、
1'-アセチル-5-(2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４０９）、
3-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)アクリル酸 (E)-エチル（実施例４１０）、
(E)-1'-アセチル-5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４１１）、
3-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)プロパン酸（実施例４１２）、
1'-アセチル-5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４１３）、
5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４１４）、
5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４１５）、
5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４１６）、
5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４１７）、
4-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸エチル（実施例４１８）、
4-(1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-1'-(メチルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸エチル（実施例４１９）、
4-(1'-(メチルカルバモイル)-1-((5-メチルピラジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸エチル（実施例４２０）、
4-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸（実施例４２１）、
4-(1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-1'-(メチルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸（実施例４２２）、
1'-アセチル-5-(4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４２３）、
5-(4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４２４）、
5-(4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)-N1'-メチル-N1-(5-メチルピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４２５）、
5-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ペンタン酸エチル（実施例４２６）、
5-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ペンタン酸（実施例４２７）、
1'-アセチル-5-(5-(アゼチジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４２８）、
1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４２９）、
1'-アセチル-5-((3-(アゼチジン-1-カルボニル)シクロブチル)メチル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４３０）、
1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４３１）、
N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４３２）、
N1'-メチル-N1-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４３３）、
N1'-メチル-N1-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４３４）、
1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４３５）、
1'-アセチル-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４３６）、
1'-アセチル-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４３７）、
N1-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４３８）、
N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４３９）、
1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４４０）、
1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４４１）、
N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４４２）、
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４４３）、
1'-アセチル-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４４４）、
N1'-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４４５）、
N1'-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)-N1-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４４６）、
N1'-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４４７）、
N1'-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)-N1-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４４８）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(メチルカルバモチオイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４４９）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４５０）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４５１）、
1'-アセチル-N-(5-((3-アミノプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４５２）、
N-(5-((3-アセトアミドプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)-1'-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４５３）、
5-クロロ-1-((5-((3-(シクロプロパンカルボキサミド)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸メチル（実施例４５４）、
5-クロロ-1-((5-((3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸メチル（実施例４５５）、
1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-シアノチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４５６）、
2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)酢酸エチル（実施例４５７）、
2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)酢酸（実施例４５８）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(2-ヒドロキシエチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４５９）、
N1'-(2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４６０）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４６１）、
3-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)プロパン酸エチル（実施例４６２）、
3-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)プロパン酸（実施例４６３）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(3-ヒドロキシプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４６４）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４６５）、
N1'-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４６６）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(2-(メチルスルホニル)エチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４６７）、
4-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)ブタン酸エチル（実施例４６８）、
4-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)ブタン酸（実施例４６９）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(4-ヒドロキシブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４７０）、
N1'-(4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)-5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４７１）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４７２）、
1-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)シクロプロパンカルボン酸エチル（実施例４７３）、
1-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)シクロプロパンカルボン酸（実施例４７４）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４７５）、
N1'-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)-5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４７６）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-((S)-2,3-ジヒドロキシプロパノイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４７７）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-((R)-2,3-ジヒドロキシプロパノイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４７８）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(3-ヒドロキシプロパノイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４７９）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メトキシスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４８０）、
5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-ヒドロキシスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４８１）、
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(N-メチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４８２）、
(R)-1'-アセチル-5-シアノ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４８３）、
(R)-5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４８４）、
(R)-N1'-メチル-N1-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４８５）、
(R)-1'-アセチル-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（実施例４８６）、
(R)-N1-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４８７）、
(S)-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４８８）、及び、
(R)-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（実施例４８９）。
本発明の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。これらの異性体の分離は常法により行われる。
一般式(1)で表される化合物の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
一般式(1)で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
なお、生体内において代謝されて一般式(1)で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明の化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157-2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
上記一般式(1)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次に説明する反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations Second Edition，John Wiley & Sons,Inc;1999に記載された方法）で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の通常の方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
（一般式（１）で表される化合物の製造方法）
本発明の一般式(1)で表される化合物は、下記反応経路図1に記載の方法により製造することができる。すなわち、一般式(13)で表される化合物と一般式(14)で表されるアミノヘテロアリール誘導体とを反応させることにより、一般式(15)で表されるウレア化合物が得られる(A-1)。一般式(15)で表されるウレア化合物の保護基を脱保護することで、一般式(16)で表されるアミン化合物が得られる(A-2)。一般式(16)で表されるアミン化合物に反応試薬を反応させることにより、本発明の一般式(1)で表される化合物を製造することができる(A-3)。
［反応経路図１］
Figure 2013057944
［式中、A環、R1、R2、R3、及びR4は、前記の一般式(1)におけるものと同義であり、P1はアミノ基の保護基（ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等）を示す。］
(A-1)A-1工程は、化合物(13)をウレア化試薬の存在下、化合物(14)と反応させて化合物(15)を製造する工程である。使用されるウレア化試薬としては特に制限は無いが、例えば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸4-ニトロフェニル、クロロギ酸フェニルなどが挙げられ、好ましくはカルボニルジイミダゾールである。使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、N,N’-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。また、必要に応じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を用いてもよい。反応温度は-30〜150℃であり、好ましくは0〜100℃である。反応時間は1分間〜48時間であり、好ましくは30分から24時間である。
(A-2)A-2工程は、A-1工程で得られる化合物(15)の保護基P1を脱保護して化合物(16)を製造する工程である。脱保護の方法及び条件は保護基P1の種類によって異なる。例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基は接触水素付加により、t-ブトキシカルボニル基は酸により脱保護できるが、その方法は有機化学で一般的に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。
(A-3)A-3工程は、A-2工程で得られる化合物(16)をハロゲン化アルキルとアルキル化、あるいはアルデヒド化合物と還元的アミノ化、あるいはカルボン酸化合物と縮合反応、あるいは酸クロリド化合物とアシル化、あるいはクロロギ酸化合物とカルバメート化、あるいはウレア化試薬とウレア化反応、あるいはスルホニルクロリド化合物とスルホンアミド化反応を行い、化合物(1)を製造する工程である。反応は通常行われる方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations Second Edition,John Wiley & Sons,Inc;1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。
なお、原料である化合物(13)は、公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット等）に記載の方法又は類似の方法を用いて製造することができる。また、5-クロロトリプタミンの変わりにトリプタミン、5-ブロモトリプタミン、5-メトキシトリプタミン、5-トリフルオロメチルオキシトリプタミン、5-シアノトリプタミン等を出発原料として用いることにより、化合物(13)に相当する種々の化合物を製造することもできる。
また、上記した方法とは別に、本発明の一般式(1)で表される化合物は、下記反応経路図2に記載の方法によっても製造することができる。すなわち、一般式(13)で表される化合物に保護基をかけ、一般式(17)で表される化合物が得られる(B-1)。一般式(17)で表される化合物の保護基を脱保護することにより、一般式(18)で表されるアミン化合物が得られる(B-2)。一般式(18)で表される化合物に反応試薬を反応させることにより、一般式(19)で表される化合物が得られる(B-3)。一般式(19)で表される化合物の保護基を脱保護することにより、一般式(20)で表されるアミン化合物が得られる(B-4)。一般式(20)で表される化合物に一般式(14)で表されるアミノヘテロアリール誘導体を反応させることにより、本発明の一般式(1)で表される化合物を製造することができる(B-5)。
［反応経路図２］
Figure 2013057944
［式中、A環、R1、R2、R3、及びR4は、前記の一般式(1)におけるものと同義であり、P1、P2はアミノ基の保護基（ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等）を示す。］
(B-1)B-1工程は、化合物(13)のアミノ基をP2により保護することで、化合物(17)を製造する工程である。保護の方法及び条件は保護基P2の種類によって異なるが、その方法は有機化学で一般的に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。
(B-2)B-1工程で得られる化合物(17)の保護基P1を脱保護して化合物(18)を製造する工程である。脱保護の方法及び条件は保護基P1の種類によって異なる。例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基は接触水素付加により、t-ブトキシカルボニル基は酸により脱保護できるが、その方法は有機化学で一般的に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。
(B-3)B-3工程は、Ｂ-2工程で得られる化合物(18)のハロゲン化アルキルによるアルキル化、あるいはアルデヒド化合物と還元的アミノ化、あるいはカルボン酸化合物と縮合反応、あるいは酸ハロリド化合物とアシル化、あるいはハロギ酸化合物とカルバメート化、あるいはウレア化試薬とウレア化反応、あるいはスルホニルハロリドとスルホンアミド化反応を行い化合物(19)を製造する工程である。反応は通常行われる方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations Second Edition,John Wiley & Sons,Inc;1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。
(B-4)B-3工程で得られる化合物(19)の保護基P2を脱保護して化合物(20)を製造する工程である。脱保護の方法及び条件は保護基P1の種類によって異なる。例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基は接触水素付加により、t-ブトキシカルボニル基は酸により脱保護できるが、その方法は有機化学で一般的に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。
(B-5)B-4工程で得られる化合物(20)をウレア化試薬の存在下、化合物(14)と反応させて化合物(1)を製造する工程である。使用されるウレア化試薬としては特に制限は無いが、例えば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸4-ニトロフェニル、クロロギ酸フェニルなどが挙げられる。使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの有機溶媒が挙げられる。反応温度は-30〜150℃であり、好ましくは0〜100℃である。反応時間は1分間〜48時間であり、好ましくは30分から24時間である。
また、一般式(19)で表される化合物のうち、一般式(23)で表される化合物は下記反応経路図3に記載の方法によっても製造することができる。すなわち、一般式(21)で表される化合物を脱メチル化を行うことにより、一般式(22)で表されるフェノール化合物が得られる(C-1)。一般式(22)で表される化合物をアルキル化することにより、一般式(23)で表される化合物が得られる(C-2)。
［反応経路図３］
Figure 2013057944
［式中、R3、及びR5は、前記の一般式(1)におけるものと同義であり、P2はアミノ基の保護基（ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等）を示す。］
(C-1)C-1工程は公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット等）に記載の方法又は類似の方法を用いて製造できる化合物(21)を脱メチル化の条件にて反応させることにより、一般式(22)で表される化合物を製造する方法である。脱メチル化の方法は有機化学で一般的に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。
(C-2)C-2工程は一般式(22)で表される化合物をアルキル化及びアリール化することにより、一般式(23)で表される化合物を製造する方法である。例えば、アルキル基の導入には、ハロゲン化アルキルとの反応、アリール基の導入には、鈴木−宮浦反応（Chem.Rev.,95,2457-2483（1995））等に代表される遷移金属を用いる一般的なクロスカップリング反応を適用することができる。アルキル基の導入反応は、塩基存在下、ハロゲン化アルキルを作用させる。使用される塩基としては、特に制限は無いが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（DBN）、DABCO、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機塩基等を使用することができる。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロエタン、ジクロロメタン等を使用することができる。反応温度は-30〜150℃であり、好ましくは0〜120℃である。反応時間は10分間〜12時間であり、好ましくは30分間〜6時間である。アリール基の導入反応は、溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるボロン酸試薬とのカップリング反応の手法を適用することができる。その際には、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。使用される金属触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム錯体、又は酢酸銅、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の銅試薬を単独として用いてもよいが、(2-ビフェニル)ジ-t-ブチルホスフィンや(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン、テトラメチルエチレンジアミン、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、グリシン、N,N-ジメチルグリシン、N-メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等の有機金属塩基類、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（DBN）、DABCO、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機塩基等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、0〜200℃、好ましくは10〜100℃である。反応時間は、1分〜5日間、好ましくは30分間〜24時間である。
また、一般式(19)で表される化合物のうち、一般式(27)で表される化合物は下記反応経路図4に記載の方法によっても製造することができる。すなわち、一般式(24)で表される化合物をクロロスルホニル化を行うことにより、一般式(25)で表される化合物が得られる(D-1)。一般式(25)で表される化合物と一般式(26)であらわされるアミン化合物とを反応させることにより、一般式(27)で表される化合物が得られる(D-2)。
［反応経路図４］
Figure 2013057944
［式中、R3は、前記の一般式(1)におけるものと同義であり、R12、R13は置換基を有してもよいC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、5-10員へテロ環を示し、P2はアミノ基の保護基（ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等）を示す。］
(D-1)D-1工程は公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット等）に記載の方法又は類似の方法を用いて製造できる化合物(24)をクロロスルホニル化することにより、一般式(25)で表される化合物を製造する方法である。使用されるクロロスルホニル化試薬としては特に制限は無いが、例えば、クロロスルホン酸などが挙げられる。使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの有機溶媒が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。反応温度は-30〜150℃であり、好ましくは0〜100℃である。反応時間は1分間〜48時間であり、好ましくは30分から24時間である。
(D-2)D-2工程は一般式(25)で表される化合物と一般式(26)で表されるアミン化合物とを塩基の存在下反応させることにより、一般式(27)で表される化合物を製造する方法である。使用される塩基としては特に制限は無いが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（DBN）、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機塩基等を使用することができる。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロエタン、ジクロロメタン等を使用することができる。反応温度は-30〜150℃であり、好ましくは0〜100℃である。反応時間は10分間〜12時間であり、好ましくは30分間〜6時間である。
また、一般式(19)で表される化合物のうち、一般式(29)で表される化合物は下記反応経路図5に記載の方法によっても製造することができる。すなわち、一般式(25)で表される化合物を還元した後、アルキル化を行うことにより、一般式(28)で表される化合物が得られる(E-1)。一般式(28)で表される化合物を酸化することにより、一般式(29)で表される化合物が得られる(E-2)。
［反応経路図５］
Figure 2013057944
［式中、R3、R6は、前記の一般式(1)におけるものと同義であり、P2はアミノ基の保護基（ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等）を示す。］
(E-1)E-1工程は一般式(25)で表される化合物を還元した後、アルキル化することにより、一般式(28)で表される化合物を製造する方法である。使用される還元剤としては特に制限は無いが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のリン類、亜鉛、スズ等の金属類、接触水素添加、リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は-30〜150℃であり、好ましくは0〜120℃である。反応時間は10分間〜12時間であり、好ましくは30分間〜6時間である。アルキル化反応は、塩基存在下、ハロゲン化アルキルを作用させる。使用される塩基としては、特に制限は無いが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（DBN）、DABCO、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機塩基等を使用することができる。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロエタン、ジクロロメタン等を使用することができる。反応温度は-30〜150℃であり、好ましくは0〜120℃である。反応時間は10分間〜12時間であり、好ましくは30分間〜6時間である。
(E-2)E-2工程は一般式(28)で表される化合物を酸化させることにより、一般式(29)で表される化合物を製造する方法である。使用される酸化剤としては特に制限は無いが、例えば、過酸化水素水、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、ジメチルジオキシラン、オキソン（商品名）、m-クロロ過安息香酸、ビス(ペルオキシフタル酸)マグネシウム六水和物、過マンガン酸カリウム、クロム(VI)酸化物などが挙げられ、好ましくはm-クロロ過安息香酸である。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン等を使用することができる。反応温度は-30〜150℃であり、好ましくは0〜100℃である。反応時間は10分間〜12時間であり、好ましくは30分間〜6時間である。
また、一般式(14)で表される化合物のうち、一般式(34)で表される化合物は下記反応経路図6に記載の方法によっても製造することができる。すなわち、一般式(30)で表される化合物に保護基をかけ、一般式(31)で表される化合物が得られる(F-1)。一般式(31)で表される化合物を還元することにより、一般式(32)で表されるアルコール化合物が得られる(F-2)。一般式(32)で表される化合物に保護基をかけ、一般式(33)で表される化合物が得られる(F-3)。一般式(33)で表される化合物の保護基を脱保護することにより、一般式(34)で表されるアミン化合物が得られる(F-4)。
［反応経路図６］
Figure 2013057944
［式中、R14、R15は、水素原子、C1-6アルキル基を示し、R16はC1-6アルキル基を示し、P3はアミノ基の保護基（ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等）、P4はアルコール基の保護基（t-ブチルジメチルシリル基等）、oは0〜2の整数を示す。］
(F-1)F-1工程は一般式(30)で表される化合物のアミノ基をP3により保護することで、化合物(31)を製造する工程である。保護の方法及び条件は保護基P3の種類によって異なるが、その方法は有機化学で一般的に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。
(F-2)F-2工程は一般式(31)で表される化合物を還元することで、化合物(32)を製造する工程である。使用される還元剤としては特に制限は無いが、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素ナトリウムなどが上げられる。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は-30〜150℃であり、好ましくは0〜120℃である。反応時間は10分間〜12時間であり、好ましくは30分間〜6時間である。
(F-3)F-3工程は一般式(32)で表される化合物のアルコール基をP4により保護することで、化合物(33)を製造する工程である。保護の方法及び条件は保護基P4の種類によって異なるが、その方法は有機化学で一般的に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。
(F-4)F-4工程は一般式(33)で表される化合物を脱保護することで、化合物(34)を製造する工程である。脱保護の方法及び条件は保護基P4の種類によって異なるが、その方法は有機化学で一般的に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。
また、一般式(13)で表される化合物のうち、一般式(39)で表される化合物は下記反応経路図7に記載の方法によっても製造することができる。すなわち、一般式(35)で表される化合物をハロゲン化することにより、一般式(36)で表される化合物が得られる(G-1)。一般式(36)で表される化合物をスルフィド化することにより、一般式(37)で表されるスルフィド化合物が得られる(G-2)。一般式(37)で表される化合物を酸化することにより、一般式(38)で表される化合物が得られる(G-3)。一般式(38)で表される化合物の保護基を脱保護することにより、一般式(39)で表されるアミン化合物が得られる(F-4)。
[反応経路図7]
Figure 2013057944
［式中、R6は、前記の一般式(1)におけるものと同義であり、Xはハロゲン基を示し、P1、P2はアミノ基の保護基（ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等）を示す。］
(G-1)G-1工程は一般式(35)で表される化合物をハロゲン化することで、化合物(36)を製造する工程である。使用されるハロゲン化剤としては特に制限は無いが、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、ピリジニウムブロミドペルブロミドなどが上げられる。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は-30〜150℃であり、好ましくは0〜120℃である。反応時間は10分間〜48時間であり、好ましくは30分間〜24時間である。
(G-2)G-2工程は一般式(36)で表される化合物を塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下、チオアルコキシドとの反応によりスルフィド化することで、化合物(37)を製造する工程である。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウムジアセテート、塩化パラジウム等のパラジウム錯体、又は酢酸銅、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の銅試薬を単独として用いてもよいが、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ(o-トリル)ホスフィン、S-Phos、X-Phos、BINAP、(2-ビフェニル)ジ-t-ブチルホスフィンや(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン、テトラメチルエチレンジアミン、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、グリシン、N,N-ジメチルグリシン、N-メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等の有機金属塩基類、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（DBN）、DABCO、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機塩基等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、0〜300℃、好ましくは10〜200℃である。反応時間は、1分〜5日間、好ましくは30分間〜24時間である。
(G-3)G-3工程は一般式(37)で表される化合物を酸化することで、化合物(38)を製造する工程である。酸化において使用される酸化剤としては特に制限は無いが、例えば、過酸化水素水、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、ジメチルジオキシラン、オキソン（商品名）、m-クロロ過安息香酸、ビス(ペルオキシフタル酸)マグネシウム六水和物、過マンガン酸カリウム、クロム(VI)酸化物などが挙げられ、好ましくはm-クロロ過安息香酸である。使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。反応温度は-30〜50℃であり、好ましくは-10〜30℃である。反応時間は5分間〜40時間であり、好ましくは10分間〜24時間である。
(G-4)G-4工程は一般式(38)で表される化合物の保護基P2を脱保護して化合物(39)を製造する工程である。脱保護の方法及び条件は保護基P2の種類によって異なる。例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基は接触水素付加により、t-ブトキシカルボニル基は酸により脱保護できるが、その方法は有機化学で一般的に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999に記載された方法）を参考にして行うことができる。
また、上記した方法とは別に、一般式(13)で表される化合物は、下記反応経路図8に記載の方法によっても製造することができる。すなわち、一般式(40)で表される化合物と一般式(41)で表される化合物とをカップリング反応させると、一般式(42)で表される化合物が得られる(H-1)。一般式(42)で表される化合物を分子内環化反応させることにより、一般式(13)で表される化合物を製造することができる(H-2)。
［反応経路図8］
Figure 2013057944
［式中、R1、R2は前記の一般式(1)におけるものと同義であり、Xはハロゲン基を示し、Lは脱離基を示し、P1はアミノ基の保護基（ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等）を示す。］
(H-1)H-1工程は一般式(40)で表される化合物と一般式(41)で表される化合物とを塩基存在下カップリングすることで、化合物(42)を製造する工程である。使用される塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（DBN）、DABCO、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機塩基等を使用することができる。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロエタン、ジクロロメタン等を使用することができる。反応温度は-30〜150℃であり、好ましくは-10〜50℃である。反応時間は10分間〜24時間であり、好ましくは30分間〜12時間である。
(H-2)H-2工程は一般式(42)で表される化合物をラジカル反応試薬もしくは遷移金属触媒を用いて分子内環化することで、化合物(13)を製造する工程である。ラジカル反応の場合、使用されるラジカル反応試薬としては、特に制限は無いが、例えば、水素化トリブチルスズ、トリス(トリメチルシリル)シラン等を使用することができる。ラジカル反応開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル、1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)、トリエチルボラン、ジエチル亜鉛等を使用することができる。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、トルエン、ベンゼン等を使用することができる。反応温度は-30〜300℃であり、好ましくは0〜150℃である。反応時間は10分間〜48時間であり、好ましくは30分間〜24時間である。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、0〜300℃、好ましくは10〜200℃である。反応時間は、1分〜5日間、好ましくは30分間〜24時間である。
なお、原料である化合物(41)は、公知の方法（European Journal of Organic Chemistry, 4264-4276;2008等）に記載の方法又は類似の方法を用いて製造することができる。
また、一般式(17)で表される化合物のうち、一般式(43)で表される化合物は下記反応経路図9に記載の方法によっても製造することができる。すなわち、一般式(36)で表される化合物と有機金属試薬あるいはアルケニル化合物と金食触媒によるカップリング反応させることにより、一般式(43)で表される化合物が得られる(I-1)。
[反応経路図９]
Figure 2013057944
［式中、Xはハロゲン基を示し、P1 、P2はアミノ基の保護基（ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等）を示し、P3はカルボキシル基の保護基（アルキル基、シリル基等）を示し、pは0〜2の整数を示す。］
(I-1)I-1工程は一般式(36)で表される化合物を金属触媒によるカップリング反応させることで、化合物 (43)を製造する工程である。金属触媒によるカップリング反応としては、ヘック-溝呂木反応（Chem.Rev.,100,3009-3060 (2000)）、根岸反応（Tetrahedron,48,9577-9648 (1992)）等に代表される遷移金属を用いる一般的なクロスカップリング反応を適用することができる。アルケン化合物試薬、又は有機亜鉛試薬とのカップリング反応に使用される金属触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウムジアセテート、塩化パラジウム等のパラジウム錯体、又は酢酸銅、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の銅試薬を単独として用いてもよいが、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ(o-トリル)ホスフィン、S-Phos、X-Phos、BINAP、(2-ビフェニル)ジ-t-ブチルホスフィンや(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン、テトラメチルエチレンジアミン、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、グリシン、N,N-ジメチルグリシン、N-メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等の有機金属塩基類、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（DBN）、DABCO、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機塩基等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、0〜200℃、好ましくは10〜150℃である。反応時間は、1分〜5日間、好ましくは30分間〜24時間である。
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
得られた化合物(1)は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。
本発明の一般式(1)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬としては、この有効成分を単独で用いてよいが、通常は医薬として許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
坐剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
一般式（１）で表される化合物は、上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式(1)で表される化合物として一日0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜300mgを1〜3回に分けて投与するのが好ましい。
以下、実施例及び試験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：クアルテット（quartet）
quint：クインテット（quintet）
m：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
CD3OD：重メタノール
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
実施例１ t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩（1.00g,5.80mmol）を塩化メチレン（50mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液にピリジン（0.47mL,5.80mmol）とクロロギ酸4-ニトロフェニル（1.18g,5.80mmol）を加え、室温にて3時間攪拌した。固体をろ取し、塩化メチレンで洗浄したのち乾燥し、4-ニトロフェニル(5-クロロチアゾール-2-イル)カルバメート（980mg,56%）を白色固体として得た。公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したt-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（65.1mg,0.184mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、4-ニトロフェニル(5-クロロチアゾール-2-イル)カルバメート（55.2mg,0.184mmol）及び、トリエチルアミン(13μL,0.092mmol)を加えて、50℃にて3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）を用いて精製し、表題化合物（60.0mg,64%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H,s), 2.05 (1H, m), 2.21 (1H, m), 3.41-3.99 (6H, m), 7.13 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4Hz).
実施例２ 5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
実施例１で得たt-ブチル5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（54.2mg,0.105mmol）を塩化メチレン（0.5mL）に溶解し、室温下トリフルオロ酢酸（0.5mL）を加え、1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、固体をろ取、乾燥し、表題化合物（43.2mg,100%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.25-2.29 (2H, m), 3.33-3.62 (4H, m), 4.10 (1H, d, J=10.9Hz), 4.13 (1H, d, J=10.9Hz), 7.22 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=8.7, 2.0Hz), 7.48 (1H, d, J=2.0Hz), 7.94 (1H, d, J=8.7Hz).
実施例３ 1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
実施例２で得た5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（48.2mg,0.105mmol）を塩化メチレン（1.0mL）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（34.4μL、0.315mmol）及びアセチルクロリド（7.5μL,0.105mmol）を加え、１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物（45.0mg,94%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.08-2.36 (5H, m), 3.48-4.12 (6H, m), 7.17 (1H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.93-7.99 (1H, m).
実施例４〜１６、１８、２１、２２の製造
アセチルクロリドの代わりに各原料化合物を用いて実施例３と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例４（表題化合物の下に記載した括弧内の化合物はアセチルクロリドの代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。）
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-プロピオニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（プロピオン酸クロリド）
実施例５
5-ブロモ-1’-ブチリル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（酪酸クロリド）
実施例６
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-ペンタノイルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（吉草酸クロリド）
実施例７
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-イソブチリルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（イソ酪酸クロリド）
実施例８
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(シクロプロパンカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（シクロプロパンカルボン酸クロリド）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.79-1.12 (5H, m), 2.09-2.38 (2H, m), 3.49-4.11 (6H, m), 7.18 (1H, s), 7.27-7.31 (1H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.92-7.98 (1H, m).
実施例９
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(シクロブタンカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（シクロブタンカルボン酸クロリド）
実施例１０
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(シクロペンタンカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（シクロペンタンカルボン酸クロリド）
実施例１１
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(シクロヘキサンカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（シクロヘキサンカルボン酸クロリド）
実施例１２
1’-ベンゾイル-5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ベンゾイルクロリド）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.40 (2H, m), 3.57-4.22 (6H, m), 7.00-7.57 (8H, m), 7.90-7.95 (1H, m).
実施例１３
メチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（クロロギ酸メチル）
実施例１４
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（トリフルオロ酢酸無水物）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.28-2.37 (2H, m), 3.70-4.06 (6H, m), 7.16 (1H, s), 7.42-7.45 (1H, m), 7.96-8.00 (1H, m).
実施例１５
5-ブロモ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1’,N1’-ジメチルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1,1’-ジカルボキサミド
（ジメチルカルバモイルクロリド）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.29 (2H, m), 2.88 (6H, s), 3.47-3.72 (4H, m), 3.89 (1H, d, J=1Hz), 4.00 (1H, d, J=10Hz), 7.18 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=2.2Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 7.96 (1H, d, J=8.7Hz).
実施例１６ 5-ブロモ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1,1’-ジカルボキサミド
（クロロスルホニルイソシアネート）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.95-2.36 (2H, m), 3.37-3.77 (4H, m), 3.99-4.15 (2H, m), 7.42-7.58 (3H, m), 7.88 (1H, s).
実施例１８
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-メトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（メトキシ酢酸クロリド）
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ: 2.02-2.33 (2H, m), 3.44-3.71 (6H, m), 3.96-4.14 (5H, m), 7.42-7.57 (3H, m), 7.88-7.91 (1H, m).
実施例２１
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（メタンスルホン酸クロリド）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.15-2.27 (5H, m), 3.04 (3H, s), 3.22-3.59 (4H, m), 4.09-4.15 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8Hz), 7.49 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例２２
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(エチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（エタンスルホン酸クロリド）
実施例１７ 5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-ヒドロキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程１：アセチルクロリドの代わりにアセトキシ酢酸クロリドを用いて実施例3と同様に反応・処理し、5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル) -1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.02-2.43(5H, m), 3.43-4.20(6H, m), 4.44-4.85(2H, m), 7.11-7.29(3H, m), 7.98-8.08(1H, m).
工程２：5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル) -1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（64.0mg,0.136mmol）をテトラヒドロフラン（2mL）とメタノール（1mL）の混合溶媒に溶解し、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2M,0.5mL）を加え、30分攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:1→7:1）を用いて精製し、表題化合物（37.8mg,65%）を白色固体として得た。
実施例１９ t-ブチル (2-(5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソエチル)カルバメートの製造：
実施例２で得た5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（40mg,0.097mmol）を塩化メチレン（1.0mL）に溶解し、室温下トリエチルアミン（27.0μL、0.194mmol）、N-Bocグリシン（20mg,0.116mmol）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（22mg、0.116mmol）を加え、12時間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物（22.0mg,40%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.39 (9H, d, J=8.0Hz), 2.06-2.24 (2H, m), 3.51-3.75 (6H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 6.84-6.88 (1H, m), 7.43-7.59 (3H, m), 7.87 (1H, br).
実施例２０ 1’-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
実施例１９で得たt-ブチル (2-(5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソエチル)カルバメート（18mg,0.032mmol）を酢酸エチル（0.5mL）に溶解し、室温下4N塩酸酢酸エチル溶液（200μL,0.800mmol）を加え、7時間攪拌した。反応液を中和後、ろ過、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニアーメタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.11-2.39 (2H, m), 3.47-3.88 (6H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.35-7.42 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz).
実施例２３ 5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
実施例２で得た5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（160mg,0.387mmol）を N,N’-ジメチルホルムアミド（4.0mL）に溶解し、ギ酸（22.0μL,0.581mmol）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（148mg,0.774mmol）を加え、18時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20:1）を用いて精製し、表題化合物（92.8mg,54%）を白色固体として得た。
実施例２４ 5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-メチルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
実施例２で得た5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（48.2mg,0.105mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（1.0mL）に溶解し、室温下炭酸カリウム（43.5mg、0.315mmol）、及びヨウ化メチル（30.0mg,0.210mmol）を加え、3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物（11.0mg,35%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.11 (1H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.52 (1H, d, J=9.3Hz), 2.59 (2H, dd, J=15.6, 9.0Hz), 2.80 (1H, d, J=9.3Hz), 2.93-2.99 (1H, m), 3.90 (1H, d, J=9.3Hz), 4.11 (1H, d, J=9.3Hz), 7.23 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=8.5Hz), 7.37 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=8.5Hz).
実施例２５〜２８、３０〜３３の製造
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに各原料化合物を用いて実施例１、２、及び３と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例２５（表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。）
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-アミノチアゾール）
実施例２６
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩）
実施例２７
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（公知の方法（国際公開第2004/050645号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン）
実施例２８
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテート
（公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したエチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)アセテート）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 2.08-2.34 (5H, m), 3.45 (2H, s), 3.57-3.67 (3H, m), 3.80-4.10 (3H, m), 4.19 (2H, q, J=7.2Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.93-7.98 (1H, m), 9.09 (1H, brs).
実施例３０
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン）
実施例３１
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（1H-ピラゾール-3-アミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.90-2.22 (5H, m), 3.38-3.82 (6H, m), 6.66 (1H, s), 7.14-7.43 (3H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 8.63-8.71 (1H, m).
実施例３２
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-アミノピリジン）
実施例３３
1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-クロロピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-アミノ-5-クロロピリジン）
実施例２９ 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸の製造：
実施例２８で得たエチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテート（91mg,0.169mmol）をエタノール（1.0mL）とテトラヒドロフラン（4.0mL）に溶解し、室温下2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（1mL）を加え、18時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を塩酸で酸性とし、析出した固体をろ取して水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、表題化合物（53mg,61%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.91-2.33 (5H, m), 3.37-3.74 (6H, m), 4.02-4.19 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=7.3Hz), 7.50 (1H, s), 7.55 (d, d, J=7.3Hz), 7.90 (1H, s).
実施例３４ 6-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)ニコチン酸の製造：
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりにメチル 6-アミノニコチネートを用いて実施例１、２、３及び２９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.09-2.41 (5H, m), 3.48-3.87 (4H, m), 4.13-4.29 (2H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=8.7Hz), 8.28 (1H, d, J=8.7Hz), 8.86 (1H, s).
実施例３５ メチル 5-ブロモ-1-(チアゾール-2-イルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノチアゾールを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３６ メチル 5-ブロモ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３７ メチル 5-ブロモ-1-((5-((2-エトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりにエチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)アセテートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３８ 2-((2-(5-ブロモ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸の製造：
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに実施例３７で得たメチル 5-ブロモ-1-((5-((2-エトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例２９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３９ 1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例４０ 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例３９の中間体として得た5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを用いて実施例２３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例４１ メチル 5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例４２ 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにメタンスルホン酸クロリド用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例４３ エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロログリオキシル酸エチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.39 (3H, m), 2.14-2.24 (1H, m), 2.30-2.38 (1H, m), 3.62-4.37 (8H, m), 7.14-7.17 (2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J=8.4, 16.0Hz).
実施例４４ 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソ酢酸の製造：
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに実施例４３で得たエチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートを用いて実施例２９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.12-2.20 (1H, m), 2.27-2.32 (1H, m), 3.52-3.88 (4H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.8Hz), 7.49 (2H, s), 7.94 (1H, br).
実施例４５ 1’-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
実施例４３で得たエチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテート（50mg、0.106mmol）に飽和アンモニア−メタノール溶液（0.5mL）とテトラヒドロフラン（0.5mL）を加え、室温下14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで洗浄し、表題化合物（29.0mg,62%）を白色固体として得た。
実施例４６ 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
飽和アンモニアーメタノール溶液の代わりにメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.16-2.33 (2H, m), 2.66 (3H, dd, J=4.8, 18.4Hz), 3.54-3.56 (1H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 4.09 (3H, br), 7.30 (1H, d, J=8.0Hz), 7.48 (2H, s), 7.93 (1H, dd, J=4.8Hz), 8.64-8.69 (1H,m).
実施例４７ 1’-(2-アミノアセチル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを用いて実施例１９及び２０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例４８ 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-(メチルアミノ)アセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを、N-Bocグリシンの代わりにN-Boc-N-メチルグリシンを用いて実施例１９及び２０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例４９ 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを、N-Bocグリシンの代わりにN,N-ジメチルグリシンを用いて実施例１９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.05-2.36 (8H, m), 3.04-3.22 (2H, m), 3.53-4.13 (6H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.97-8.04 (1H, m).
実施例５０ 1’-(2-アセトアミドアセチル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例４７で得た1’-(2-アミノアセチル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.88-2.32 (5H, m), 3.40-3.96 (6H, m), 4.16-4.28 (1H, m), 4.52-4.78 (1H, m), 7.05-7.29 (3H, m), 7.73 (1H, br), 7.98-8.10 (1H, m).
実施例５１ 1’-(2-アミノプロパノイル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを、N-Bocグリシンの代わりにN-Bocアラニンを用いて実施例１９及び２０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例５２ (R)-2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソエチルアセテートの製造：
工程１：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに公知の方法（国際公開第2006/090261号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した(S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１と同様に反応・処理し、(S)-t-ブチル 5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.38 (9H, s), 2.01 (1H, m), 2.15 (1H, m), 3.22-3.54 (4H, m), 4.04 (2H, br), 7.21 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, br), 7.41 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.0Hz).
工程２：t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに(S)-t-ブチル 5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにアセトキシアセチルクロリドを用いて実施例２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.33 (7H, m), 3.45-4.20 (6H, m), 4.44-4.85 (2H, m), 7.11-7.29 (3H, m), 7.98-8.08 (1H, m).
実施例５３ (R)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-ヒドロキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
2-(5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソエチルアセテートの代わりに実施例５２で得た(R)-2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソエチルアセテートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.03-2.25 (2H, m), 3.27-3.68 (4H, m), 3.90-4.15 (4H, m), 4.61-4.69 (1H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.42-7.44 (2H, m), 7.89-7.91 (1H, m).
実施例５４ (R)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-メトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例５２の中間体として得た(R)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを、アセチルクロリドの代わりにメトキシ酢酸クロリドを用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.03-2.30 (2H, m), 3.25-3.70 (7H, m), 3.94-4.15 (4H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.89-7.91 (1H, m).
実施例５５ (2R)-1-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアセテートの製造：
アセトキシ酢酸クロリドの代わりに(R)-2-アセトキシプロピオン酸クロリドを、5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを用いて実施例１７の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例５６ 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-((R)-2-ヒドロキシプロパノイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例５５で得た(2R)-1-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ(インドリン-3,3’-ピロリジン)-1’-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアセテートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例５７ t-ブチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテートの製造：
工程１：t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（19.3g,62.5mmol）を塩化メチレン（193ｍＬ）に溶解し、氷冷下ピリジン（6.1mL,75.0ｍmol）、及びトリフルオロ酢酸無水物（9.5mL,68.75mmol）を加え、10分間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）を用いて精製し、t-ブチル 5-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（23.8g,94%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：1.47(9H, s), 2.03-2.12(1H, m), 2.12-2.68(1H, m), 3.41-3.80(4H, m), 4.08-4.20(2H, m), 7.20(1H, s), 7.31(1H, dd, J=2.4Hz, 8.8Hz）, 8.16(1H, d, J=8.8Hz).
工程２：t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにt-ブチル ブロモアセテートを用いて実施例２及び３と同様に反応・処理し、t-ブチル 2-(5-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテートを無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.48(9H, s), 2.04-2.14(1H, m), 2.18-2.28(1H, m), 2.78(1H, d, J=11.2Hz), 2.81-2.89(1H, m), 2.99(1H, d, J=11.2Hz), 3.00-3.20(1H, m), 3.31(2H, s), 4.12(1H, d, J=11.2Hz), 4.34(1H, d, J=10.8Hz), 7.24-7.28(1H, m), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, d, J=8.8Hz).
工程３：t-ブチル 2-(5-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテート（0.6g,1.43mmol）にメタノール(10.7mL)、水（3.6mL）及び炭酸カリウム（0.4g,2.86mmol）を加え、室温下1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、t-ブチル 2-(5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテート（0.47g,>100%）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.47(9H, s), 2.01-2.07(2H, m), 2.67(1H, d, J=11.2Hz), 2.72-2.81(1H, m), 2.97-3.04(1H, m), 3.28(2H, d, J=2.8Hz), 3.43-3.50(1H, m), 3.60-3.65(1H, m), 3.71(1H, brs), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 6.98(1H, dd, J=2.0Hz, 8.4Hz), 7.13(1H, d, J=2.0Hz).
工程４：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 2-(5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテートを用いて、実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例５８ メチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテートの製造：
t-ブチル ブロモアセテートの代わりにメチルブロモアセテートを用いて実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.03-2.14 (1H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 2.77 (1H, d, J=9.2Hz), 2.80-2.88 (1H, m), 3.03 (1H, d, J=8.8Hz), 3.12-3.21 (1H, m), 3.44 (2H, d, J=2.0Hz), 3.74 (3H, s), 3.93 (1H, d, J=11.2Hz), 4.17 (1H, d, J=11.2Hz), 7.20-7.24 (3H, m), 7.95 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例５９ 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)酢酸の製造：
t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例５７で得たt-ブチル 2-(5-クロロ-1-((5-メチルチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテートを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.00-2.18 (2H, m), 2.79-3.00 (4H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 4.08 (1H, d, J=11.2Hz), 4.19 (1H, d, J=10.4Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.8Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4Hz), 7.47 (1H, s), 7.90 (1H, J=8.8Hz).
実施例６０ 1’-(2-アミノ-2-オキソエチル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例５８で得たメチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテートを用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.98-2.08 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.68-2.93 (4H, m), 3.09 (2H, s), 4.06 (1H, d, J=10.8Hz), 4.26 (1H, d, J=10.8Hz), 7.14-7.24 (2H, br), 7.25 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.4Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0Hz), 7.48 (1H, s), 7.90 (1H, J=8.0Hz).
実施例６１ 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例５８で得たメチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテートを、飽和アンモニアーメタノール溶液の代わりにメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例６２ 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-シアノアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例３９の中間体として得た5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを、ギ酸の代わりにシアノ酢酸を用いて実施例２３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.04-2.36 (2H, m), 3.34-3.56 (2H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 3.86-4.24 (4H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.88-7.98 (1H, m).
実施例６３ 1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-メトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したt-ブチル 5-メトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.07-2.36 (5H, m), 3.45-4.21 (9H, m), 6.71-6.85 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.89-8.00 (1H, m), 9.29 (1H, brs).
実施例６４ 1’-アセチル-5-メトキシ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-メトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに公知の方法（国際公開第2004/050645号パンフレット等）に記載の方法により合成した5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例６５ 1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フルオロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したt-ブチル 5-フルオロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例６６ 1’-アセチル-5-フルオロ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-フルオロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに公知の方法（国際公開第2004/050645号パンフレット等）に記載の方法により合成した5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例６７ 1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに公知の方法（国際公開第2004/050645号パンフレット等）に記載の方法により合成した5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例６８ 1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.88-2.31 (5H, m), 3.25-3.79 (4H, m), 3.97-4.23(2H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.39-7.47 (1H, m), 7.89-7.99 (1H, m).
実施例６９ 5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を用いて実施例１、２及び２３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例７０ 5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を、アセチルクロリドの代わりにメタンスルホン酸クロリドを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例７１ メチル 5-クロロ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例７２ メチル 5-クロロ-1-((4-メチルチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-4-メチルチアゾールを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例７３ メチル 5-クロロ-1-((5-メチルチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-メチルチアゾールを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例７４ (R)-1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-メチルチアゾールを、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに(S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例７５ N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フルオロ-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-フルオロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１、２及び２３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例７６ 5-フルオロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-フルオロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を用いて実施例１、２及び２３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例７７ 1’-アセチル-5-フルオロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-フルオロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例７８ N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フルオロ-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3，3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-フルオロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにメタンスルホン酸クロリドを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例７９ 5-フルオロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-フルオロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにメタンスルホン酸クロリドを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例８０ メチル 1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-フルオロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-フルオロスピロ[インドリン-3,３’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例８１ メチル 5-フルオロ-１-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-フルオロスピロ[インドリン-3,３’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例８２ エチル 2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボキシレートの製造：
2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノチアゾール-4-カルボン酸エチルを、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例８３ 2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例８２で得たエチル 2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例８４ メチル 1-((4-カルバモイルチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例８２で得たエチル 2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボキシレートを用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例８５ メチル 5-クロロ-1-((4-(ジメチルカルバモイル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
実施例８３で得た2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸（30mg,0.069mmol）を塩化メチレン（1mL）に溶解し、トリエチルアミン（24μL,0.10mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（8.2mg,0.10mmol）、及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（19mg,0.10mmol）を加え、室温下13時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物（26mg,81%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.26 (2H, m), 3.10-3.19 (6H, m), 3.42-3.77 (7H, m), 3.88-4.06 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=8.8Hz), 7.36 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.8Hz), 9.47 (1H, br).
実施例８６〜８８
ジメチルアミン塩酸塩の代わりに各原料化合物を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例８６（表題化合物の下に記載した括弧内の化合物はジメチルアミン塩酸塩の代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。）
メチル 5-クロロ-1-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（ピロリジン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.22 (6H, m), 3.43-3.76 (11H, m), 3.94-4.07 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.8Hz), 7.42 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.8Hz), 9.55 (1H, br).
実施例８７
メチル 5-クロロ-1-((4-(ピペリジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（ピペリジン）
実施例８８
メチル 5-クロロ-1-((4-(モルホリン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（モルホリン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.12 (1H, br), 2.22-2.30 (1H, m), 3.52-3.81 (15H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.8Hz), 7.48 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.8Hz), 8.72 (1H, br).
実施例８９ メチル 5-クロロ-1-((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
工程1：t-ブチル ブロモアセテートの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例５７の工程２及び３と同様に反応・処理し、メチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ: 1.95-2.12 (2H, m), 3.38-3.80 (10H, m), 6.54 (1H, d, J=8.0Hz), 6.97 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.0Hz).
工程２：メチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（100mg,0.37mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（0.5mL）に溶解し、クロロギ酸4-ニトロフェニル（75mg,0.37mmol）及び、ピリジン（30μL,0.37mmol）を加えて、室温にて13時間攪拌した。公知の方法（国際公開第2006/011631号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した(2-アミノチアゾール-4-イル)メチル アセテート（65mg,0.37mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（1.4mL）に溶解させた溶液を加え、室温にて24時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し残渣を得た。残渣をメタノール（1mL）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（51mg,0.37mmol）を加え、2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0→10:1）を用いて精製し、表題化合物（26.5mg,17%）を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例９０ メチル 5-クロロ-1-((4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
実施例８９の工程1で得たメチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（20mg,0.076mmol）をテトラヒドロフラン（1.0mL）に溶解し、公知の方法（国際公開第2008/086047号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミン（12mg,0.076mmol）、カルボニルジイミダゾール（24mg,0.152mmol）及び、ジメチルアミノピリジン（1.0mg,0.008mmol）を加え、45℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物（12mg,34%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.08 (2H, br), 2.17-2.27 (7H, m), 3.39-3.76 (11H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 6.51 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.0Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例９１、９３、１０２、１０４、１０８、１０９、１１７〜１２１、１２４、１２７、１２９、１３６、１３８、１３９、１４２、１４５、１４９、１５６、１５９、１６１、１６２、１８０、１８１及び１８４の製造
4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに各原料化合物を用いて実施例９０と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例９１（表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。）
メチル 5-クロロ-1-((4-(ピペリジン-1-イルメチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2008/086047号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した4-(ピペリジン-1-イルメチル)チアゾール-2-アミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45 (2H, br), 1.57-1.63 (4H, m), 2.05-2.24 (2H, m), 2.40 (4H, br), 3.41-3.76 (9H, m), 3.97-4.06 (2H, m), 6.44 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.0Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例９３
メチル 5-クロロ-1-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（メチル 2-アミノ-4-チアゾールアセテート）
実施例１０２
1-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-イル)エタン-1,2-ジイル ジアセテート
（公知の方法（国際公開第2007/026761号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した1-(2-アミノチアゾール-4-イル)エタン-1,2-ジイル ジアセテート）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.30 (8H, m), 3.50-3.77 (7H, m), 4.01-4.05 (2H, m), 4.36-4.51 (2H, m), 6.06 (1H, dt, J=1.0, 1.0Hz), 6.89 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.00 (1H, d, J=8.8Hz), 8.59 (1H, br).
実施例１０４
メチル 5-クロロ-1-((4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（エチル 2-アミノチアゾール-4-プロパノエート）
実施例１０８
メチル 1-((4-ブチルチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（Helvetica Chimica Acta, 32, 35-8;1949等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した2-アミノ-4-ブチルチアゾール）
実施例１０９
エチル 2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-カルボキシレート
（エチル 2-アミノチアゾール-5-カルボキシレート）
実施例１１７
メチル 5-クロロ-1-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（2-アミノ-α,α−ジメチル-5−チアゾールメタノール）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.63 (6H, s), 2.03 (1H, m), 2.18 (1H, m), 3.33-61 (7H, m), 3.86 (1H, d, J=10.0Hz), 3.95 (1H, d, J=10.0Hz), 7.07-7.09 (2H, m), 7.22 (1H, m), 8.01 (1H, m).
実施例１１８
メチル 5-クロロ-1-((5-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（2-アミノ-α,α-ビス(トリフルオロメチル)-5-チアゾールメタノール）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.03 (1H, m), 2.16 (1H, m), 3.25-3.41 (2H, m), 3.51-3.57 (5H, m), 4.10 (2H, br), 7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 7.27 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.0Hz), 9.14 (1H, s).
実施例１１９
メチル 5-クロロ-1-((5-((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（5-((ジエチルアミノ）メチル）チアゾール-2-アミン）
実施例１２０
メチル 5-クロロ-1-((5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（2-アミノ-5-チアゾールエタノール）
実施例１２１
メチル 5-クロロ-1-((5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2001/098282号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したエチル 2-アミノチアゾール-5-プロパノエート）
実施例１２４
メチル 5-クロロ-1-((5-(4-メトキシ-4-オキソブチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2001/098282号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したメチル 2-アミノチアゾール-5-ブタノエート）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.09 (3H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.38 (2H, t, J=7.2Hz), 2.77 (2H, t, J=7.2Hz), 3.46-3.76 (10H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.02 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例１２７
メチル 5-クロロ-1-((5-(メチルチオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した5-(メチルチオ)チアゾール-2-アミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.08 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.43-3.75 (7H, m), 3.90 (1H, d, J=10.0Hz), 4.00 (1H, d, J=10.0Hz), 4.09 (1H, d, J=7.2Hz), 4.12 (1H, d, J=7.2Hz), 7.11 (1H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=8.4Hz).
実施例１２９
メチル 5-クロロ-1-((5-((2-メトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したメチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)アセテート）
実施例１３６
メチル 5-クロロ-1-((5-((2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した5-((2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)チオ)チアゾール-2-アミン）
実施例１３８
メチル 5-クロロ-1-((5-((2-メトキシエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（5−((2-メトキシエチル)チオ)チアゾール-2-アミン）
実施例１３９
メチル 5-クロロ-1-((5-((1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したエチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパノエート）
実施例１４２
メチル 5-クロロ-1-((5-((1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2007/006814号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したエチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)-2-メチルプロパノエート）
実施例１４５
メチル 5-クロロ-1-((5-((1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したエチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)ブタノエート）
実施例１４９
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-エトキシ-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したエチル 3-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパノエート）
実施例１５６
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-エトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2008/084044号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したエチル 3-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)-2,2-ジメチルプロパノエート）
実施例１５９
メチル 5-クロロ-1-((5-((4-エトキシ-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2005／066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したエチル 4-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)ブタノエート）
実施例１６１
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-ヒドロキシプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2007/007886号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した3-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパン-1-オール）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.67 (1H, brs), 1.83-1.90 (2H, m), 1.99-2.26 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=6.6Hz), 3.46 (2H, t, J=6.6Hz), 3.49-3.76 (7H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=8.8Hz), 7.31 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例１６２
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-メトキシプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（5-((3-メトキシプロピル)チオ)チアゾール-2-アミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.92-1.99 (2H, m), 2.08-2.27 (2H, m), 2.80 (2H, t, J=6.7Hz), 3.50-3.75 (7H, m), 3.77 (3H, s), 3.90-4.03 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=6.7Hz), 7.11 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=8.4Hz), 7.32 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.4Hz).
実施例１８０
メチル 5-クロロ-1-((5-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2009/133687号パンフレット等）に記載の方法により合成した5-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)チオ)チアゾール-2-アミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.77 (2H, quint, J=7.31Hz), 2.01-2.13 (1H, m), 2.16-2.29 (7H, m), 2.39 (2H, t, J=7.31Hz), 2.76 (2H, t, J=7.31Hz), 3.42-3.83 (7H, m), 3.91-4.07(2H, m), 7.10 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8.3Hz), 7.24 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.3Hz).
実施例１８１
メチル 5-クロロ-1-((5-メトキシチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.08 (1H, br), 2.18-2.26 (1H, m), 3.47-4.01 (12H, m), 6.59 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.99 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例１８４
メチル 5-クロロ-1-((5-(3-(メトキシカルボニル)フェノキシ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（公知の方法（国際公開第2008/005914号パンフレット等）に記載の方法により合成したメチル 3-((2-アミノチアゾール-5-イル)オキシ)ベンゾエート)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.16 (1H, m), 2.19-2.31 (1H, m), 3.47-3.85 (7H, m), 3.88-4.06 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.22-7.29 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=7.8Hz), 7.41 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.74 (1H, brs), 7.80 (1H, d, J=7.8Hz).7.95 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例９２ 1’-アセチル-5-クロロ-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル ブロモアセテートの代わりにアセチルクロリドを4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに2-アミノ-α,α−ジメチル-4−チアゾールメタノールを用いて実施例５７の工程２及び３、実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例９４ 2-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-イル）酢酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例９３で得たメチル 5-クロロ-1-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例９５ メチル1-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例９３で得たメチル 5-クロロ-1-((4-（2-メトキシ-2-オキソエチル）チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.04 (2H, br), 2.15-2.21 (1H, m), 3.39-3.75 (9H, m), 4.03-4.15 (2H, m), 6.79 (1H, s), 7.02-7.23 (4H, m), 8.03 (1H, d, J=8.8Hz), 10.5 (1H, br).
実施例９６ メチル 5-クロロ-1-((4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例９４で得た2-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-イル）酢酸を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例９７〜１００の製造
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに2-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-イル）酢酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに各原料化合物を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例９７
メチル 1-((4-(2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロ-スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（アゼチジン)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.06 (1H, br), 2.14-2.29 (3H, m), 3.44-3.76 (9H, m), 3.96-4.02 (4H, m), 4.18 (2H, t, J=3.6Hz), 6.52 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.98 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例９８
メチル 5-クロロ-1-((4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（ピロリジン）
実施例９９
メチル 5-クロロ-1-((4-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（ピペリジン）
実施例１００
メチル 5-クロロ-1-((4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（モルホリン）
実施例１０１ メチル 5-クロロ-1-((4-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
(2-アミノチアゾール-4-イル)メチル アセテートの代わりに公知の方法（国際公開第2006/011631号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した2-（2-アミノチアゾール-4-イル）エチル アセテートを用いて実施例８９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１０３ メチル 5-クロロ-1-((4-(1,2-ジヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１０２で得た1-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-イル)エタン-1,2-ジイル ジアセテートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１０５ 3-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-イル)プロピオン酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１０４で得たメチル 5-クロロ-1-((4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１０６ メチル1-((4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例１０４で得たメチル 5-クロロ-1-((4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１０７ メチル 5-クロロ-1-((4-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１０５で得た3-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-イル)プロピオン酸を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.08-2.21 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=5.6Hz), 2.89-3.02 (8H, m), 3.45-3.76 (7H, m), 4.01-4.09 (2H, m), 6.22 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.20 (1H, d, J=8.3Hz), 8.09 (1H, d, J=8.3Hz).
実施例１１０ 2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-カルボン酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１０９で得たエチル 2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１１１ メチル1-((5-カルバモイルチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例１０９で得たエチル 2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-カルボキシレートを用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.02-2.14 (1H, m), 2.14-2.31 (1H, m), 3.24-3.71 (7H, m), 3.94-4.29 (2H, m), 7.23-7.52 (3H, m), 7.71-7.91 (1H, m), 7.91-8.09 (2H, m).
実施例１１２ メチル 5-クロロ-1-((5-(ジメチルカルバモイル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１１０で得た2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-カルボン酸を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１１３〜１１６の製造
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-カルボン酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに各原料化合物を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例１１３
メチル 1-((5-(アゼチジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（アゼチジン）
実施例１１４
メチル 5-クロロ-1-((5-(ピロリジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（ピロリジン）
実施例１１５
メチル 5-クロロ-1-((5-(ピペリジン-1-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン-1’-カルボキシレート
（ピペリジン）
実施例１１６
メチル 5-クロロ-1-((5-(モルホリン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート
（モルホリン）
実施例１２２ 3-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)プロピオン酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１２１で得たメチル 5-クロロ-1-((5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１２３ メチル1-((5-(3-アミノ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例１２１で得たメチル 5-クロロ-1-((5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１２５ 4-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)酪酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１２４で得たメチル 5-クロロ-1-((5-(4-メトキシ-4-オキソブチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.79 (2H, quint, J=7.2Hz), 2.05-2.09 (1H, m), 2.16-2.28 (3H, m), 2.66 (2H, t, J=7.2Hz), 3.38-3.64 (9H, m), 7.07 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.38 (1H, d, J=1.6Hz), 7.99 (1H, d, J=8.0Hz).
実施例１２６ メチル 5-クロロ-1-((5-(4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１２５で得た4-(2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)酪酸を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１２８ メチル 5-クロロ-1-((5-(メチルスルホニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
実施例１２７で得たメチル 5-クロロ-1-((5-(メチルチオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（41.0mg,0.093mmol）を塩化メチレン（4mL）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（64.0mg,0.37mmol）を加え、室温下2時間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物（22.0mg,50%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.13 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.54-3.76 (7H, m), 4.01 (1H, m), 4.10 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.21-7.26 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, m).
実施例１３０ 2-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸の製造：
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに実施例１２９で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((2-メトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例２９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１３１ メチル 5-クロロ-1-((5-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１３０で得た2-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.17-2.25 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.47-3.55 (2H, m), 3.58-3.76 (7H, m), 4.04-4.15 (2H, m), 7.02-7.07 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.79-7.86 (1H, m).
実施例１３２ メチル 1-((5-((2-アミノ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例１２９で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((2-メトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１３３ メチル 5-クロロ-1-((5-((2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例１２９で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((2-メトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例４６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１３４ メチル1-((5-((2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１３０で得た2-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにアゼチジンを用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１３５ メチル 5-クロロ-1-((5-((2-モルホリノ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１３０で得た2-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.16-2.27 (2H, m), 3.48-3.76 (17H, m), 4.00-4.13 (2H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.77-7.85 (1H, m).
実施例１３７ メチル 5-クロロ-1-((5-((2-ヒドロキシエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
実施例１３６で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（90.0mg,0.163mmol）をテトラヒドロフラン（1mL）とメタノール（1mL）に溶解し、12N塩酸水溶液（0.2mL）を加え、室温下10分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1を用いて精製し、表題化合物（63.0mg,82%）を白色固体として得た。
実施例１４０ 2-((2-(5-クロロ-１’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロピオン酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１３９で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１４１ メチル 5-クロロ-1-((5-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
工程１：リチウムアルミニウムヒドリド（97mg,2.56mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）に懸濁し、氷冷下、エチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパノエート（0.2g,0.85mmol）のテトラヒドロフラン（6mL）溶液を加え、30分間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム及び水を加えて攪拌し、不溶物を濾去した後、減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝5:1）を用いて精製し、2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパン-1-オール（103mg,63%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.26(3H, d, J=6.8Hz), 2.91-3.02(1H, m), 3.52(1H, dd, J=7.3, 11.2Hz), 3.60(1H, dd, J=5.4, 11.2Hz), 5.01-5.21(2H, brs), 7.10(1H, s).
工程２：2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパン-1-オール（101mg,0.53mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、イミダゾール（72mg,1.06mmol）、t-ブチルジメチルシリルクロリド（100mg,0.64mmol）を加え、室温下で14.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、5-((1-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-アミン（141mg,87%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:0.44(3H, s), 0.49(3H, s), 0.89(9H, s), 1.25(3H, d, J=6.8Hz), 2.82-2.95(1H, m), 3.50(1H, dd, J=7.8, 10.2Hz), 3.72(1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.93-5.11(2H, brs), 7.07(1H, s).
工程３：4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに5-((1-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-アミンを用いて実施例90と同様に反応・処理し、メチル1-((5-((1-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:0.05(3H, s), 0.05(3H, s), 0.89(9H, s), 1.27(3H, d, J=6.8Hz), 2.03-2.14(1H, m), 2.17-2.30(1H, m), 2.94-3.05(1H, m), 3.43-3.84(9H, m), 3.89-4.06(2H, m), 7.12(1H, s), 7.22-7.28(1H, m), 7.30(1H, s), 8.00(1H, d, J=8.8Hz).
工程４：メチル1-((5-((1-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（200mg,0.34mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）に溶解し、（1mol/mL）テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（0.2mL,1.7mmol）を加え、室温下11.3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物（0.12g,72%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J=6.8Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 2.16-2.34 (1H, m), 2.99-3.11 (1H, m), 3.43-3.85 (9H, m), 3.88-4.07 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.22-7.30 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例１４３ 2-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)-2-メチルプロピオン酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１４２で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１４４ メチル 5-クロロ-1-((5-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパノエートの代わりにエチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)-2-メチルプロパノエートを用いて実施例１４１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１４６ 2-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１４５で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１４７ メチル 5-クロロ-1-((5-((1-(ジメチルアミノ)-1-オキソブタン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１４６で得た2-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシ)カルボニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１４８ メチル 5−クロロ-1-((5-((1-ヒドロキシブタン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパノエートの代わりにエチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)ブタノエートを用いて実施例１４１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１５０ 3-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロピオン酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１４９で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((3-エトキシ-3-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１５１ メチル 5-クロロ-1-((5-((3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例１４９で得たメチル 5−クロロ-1-((5-((3-エトキシ-3-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例４６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.10-2.40 (2H, m), 2.49 (2H, t, J=7.2Hz), 2.82 (3H, d, J=4.2Hz), 3.02 (2H, t, J=7.2Hz), 3.55-3.83 (7H, m), 3.93-4.07 (2H, m), 5.74 (1H, br), 7.10-7.12 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.93-8.00 (1H, m).
実施例１５２ メチル 5-クロロ-1-((5-((3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１５０で得た3-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロピオン酸を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１５３ メチル1-((5-((3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１５０で得た3-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロピオン酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにアゼチジンを用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１５４ メチル 5-クロロ-1-((5-((3-モルホリノ-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１５０で得た3-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロピオン酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.03-2.18 (1H, m), 2.18-2.34 (1H, m), 2.64 (3H, t, J=7.3Hz), 3.05 (3H, t, J=7.3Hz), 3.31-3.89 (15H, m), 3.91-4.10 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.20-7.38 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例１５５ メチル1-((5-((3-アミノ-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例１４９で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((3-エトキシ-3-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１５７ 3-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)-2,2-ジメチルプロピオン酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１５６で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((3-エトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１５８ メチル 5-クロロ-1-((5-((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパノエートの代わりにエチル 3-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)-2,2-ジメチルプロパノエートを用いて実施例１４１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１６０ 4-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１５９で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((4-エトキシ-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１６３ メチル1-((5-((4-アミノ-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例１５９で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((4-エトキシ-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１６４ メチル 5-クロロ-1-((5-((4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例１５９で得たメチル 5-クロロ-1-((5-((4-エトキシ-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例４６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.94 (2H, tt, J=7.2Hz, 7.2Hz), 2.05-2.28 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7.2Hz), 2.77 (2H, d, J=7.2Hz), 2.80 (3H, t, J=2.4Hz), 3.46-3.84 (7H, m), 3.93-4.06 (2H, m), 5.58 (1H, br), 7.10-7.14 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m).
実施例１６５ メチル 5-クロロ-1-((5-((4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１６０で得た4-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１６６ メチル 5-クロロ-1-((5-((4-モルホリノ-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１６０で得た4-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１６７ メチル1-((5-((4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１６０で得た4-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにアゼチジンを用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１６８ メチル 5-クロロ-1-((5-((4-(メトキシアミノ)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１６０で得た4-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.95 (2H, quint, J=7.1Hz), 2.03-2.16 (1H, m), 2.16-2.32 (2H, m), 2.50-2.69 (1H, m), 2.74-2.86 (2H, m), 3.45-3.86 (10H, m), 3.92-4.11 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.5Hz ), 7.30 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8.5Hz).
実施例１６９ メチル 5-クロロ-1-((5-((4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
工程１：2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１６０で得た4-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンを用いて実施例８５と同様に反応・処理し、メチル 5-クロロ-1-((5-((4-オキソ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)アミノ)ブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.50-1.71(2H, m), 1.73-1.88(3H, m), 1.89-2.00(2H, m), 2.02-2.16(1H, m), 2.18-2.32(2H, m), 2.74-2.84(2H, m), 3.46-3.84(9H, m), 3.87-4.08(4H, m), 4.90-5.01(1H, m), 7.12(1H, s), 7.19-7.28(1H, m), 7.31(1H, s), 7.98(1H, d, J=8.5Hz).
工程２：メチル 5-クロロ‐1-((5-((2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにメチル 5-クロロ-1-((5-((4-オキソ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)アミノ)ブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１３７と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (2H, quint, J=7.31Hz), 2.00-2.15 (3H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 2.71 (2H, t, J=7.31Hz), 3.22-3.74 (7H, m), 4.01-4.21 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=7.1Hz), 7.42 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.89-8.06 (1H, m), 8.69 (1H, s), 10.39 (1H, s).
実施例１７０ メチル 5-クロロ-1-((5-((4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例１６０で得た4-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.82-2.02 (2H, m), 2.02-2.41 (4H, m), 2.71-2.90 (2H, m), 3.43-3.92 (8H, m), 3.92-4.16 (3H, m), 4.18-4.29 (1H, m), 4.29-4.43 (1H, m), 4.58-4.72 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.18-7.39 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例１７１ エチル4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)ブタノエートの製造：
工程1：t-ブチル ブロモアセテートの代わりにアセチルクロリドを用いて実施例５７の工程２及び３と同様に反応・処理し、1-(5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)エタノンを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.03-2.21 (5H, m), 3.42-3.83 (7H m), 6.54-6.60 (1H, m), 6.95-7.04 (2H, m).
工程２：メチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに1-(5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)エタノンを、4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりにエチル 4-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)ブタノエートを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１７２ 4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酪酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１７１で得たエチル 4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)ブタノエートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１７３ 1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-((4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)チオ)チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例１７１で得たエチル 4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)ブタノエートを用いて実施例４６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１７４ メチル1-((5-((2-アミノエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
工程１：4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに2-(2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、メチル 5-クロロ-1-((5-((2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:2.03-2.14(1H, m), 2.14-2.30(1H, m), 3.02(2H, t, J=6.6Hz), 3.20 -3.50(2H, m), 3.52-3.68(5H, m), 3.79(2H, t, J=6.6Hz), 3.98-4.17(2H, m), 7.29(1H, d, J=7.3Hz), 7.42(1H, s), 7.49(1H, s), 7.79-7.90(4H, m), 7.90-8.01(1H, m).
工程２： メチル 5-クロロ-1-((5-((2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（56mg,0.094mmol）をエタノール（3mL）に溶解し、ヒドラジン1水和物（0.007mL,0.14mmol）を加え、90℃で3時間攪拌した。不溶物を濾去した後，反応液を減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：飽和アンモニウムメタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物（20mg,46%）を白色固体として得た。
実施例１７５ メチル1-((5-((2-アセトアミドエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１７４で得たメチル 1-((5-((2-アミノエチル)チオ)チアゾール‐2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１７６ メチル1-((5-((3-アミノプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-(2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの代わりに公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の反応により合成した2-(2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオンを用いて実施例１７４と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 1.75 (2H, quint, J=7.3Hz), 1.95-2.09 (1H, m), 2.09-2.27 (1H, m), 2.65 (2H, t, J=7.3Hz), 2.82 (2H, t, J=7.3Hz), 3.11-3.68 (7H, m), 3.88-3.97 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 7.22 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=2.2Hz), 8.02 (1H, d, J=8.5Hz).
実施例１７７ メチル1-((5-((3-アセトアミドプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１７６で得たメチル 1-((5-((3-アミノプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.82 (2H, quint, J=7.3Hz), 1.98 (3H, s), 2.03-2.16 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.75 (2H, t, J=6.8Hz), 3.35 (2H, q, J=6.8Hz), 3.45-3.86 (7H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 5.73 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.31 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例１７８ メチル 5-クロロ-1-((5-((3-(メチルスルホンアミド)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１７６で得たメチル 1-((5-((3-アミノプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにメタンスルホン酸クロリドを用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１７９ メチル 5-クロロ-1-((5-((3-(シクロプロパンスルホンアミド)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１７６で得たメチル 1-((5-((3-アミノプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.96-1.08 (2H, m), 1.11-1.18 (2H, m), 1.89 (2H, quint, J=7.3Hz), 2.06-2.18 (1H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.34-2.46 (1H, m), 2.84 (2H, t, J=7.3Hz), 3.29 (2H, q, J=7.3Hz), 3.44-3.88 (7H, m), 3.96-4.12 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.5Hz ), 7.29 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=8.5Hz).
実施例１８２ 1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
メチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例１７１の工程１で得た1-(5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)エタノンを、4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに2-アミノ-5-メトキシチアゾールを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１８３ 1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-エトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
メチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例１７１の工程１で得た1-(5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]- 1’-イル)エタノン、4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに2-アミノ-5-エトキシチアゾールを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１８５ 3-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)安息香酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１８４で得たメチル 5-クロロ-1-((5-(メトキシカルボニル)フェノキシ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.01-2.14 (1H, m), 2.14-2.29 (1H, m), 3.29-3.67 (7H, m), 4.03-4.18 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.32 (1H, s), 7.39-746 (2H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=7.8Hz), 7.85-7.97 (1H, m).
実施例１８６ メチル1-((5-(3-カルバモイルフェノキシ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例１８４で得たメチル 5-クロロ-1-((5-(メトキシカルボニル)フェノキシ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.16 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 3.43-3.85 (7H, m), 3.98-4.19 (2H, m), 6.09-6.39 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.10 (1H, brs), 7.16-7.22 (1H, m), 7.23-7.36 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.51 (1H, d, J=7.8Hz), 7.60 (1H, brs), 7.92 (1H, brs).
実施例１８７ メチル3-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)ベンゾエートの製造：
メチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例１７１の工程１で得た1-(5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)エタノンを、4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりにメチル 3-((2-アミノチアゾール-5-イル)ベンゾエートを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１８８ 3-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)安息香酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１８７で得たメチル 3-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)ベンゾエートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１８９ メチル4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)ベンゾエートの製造：
メチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例１７１の工程１で得た1-(5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)エタノンを、4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに公知の方法（国際公開第2008/005914号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の反応により合成したメチル 4-((2-アミノチアゾール-5-イル)オキシ)ベンゾエートを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１９０ 4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)安息香酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１８９で得たメチル 4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)ベンゾエートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１９１ メチル4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾエートの製造：
メチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例１７１の工程１で得た1-(5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)エタノンを、4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに公知の方法（国際公開第2008/005914号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の反応により合成したメチル 4-((2-アミノチアゾール-5-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾエートを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１９２ 4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)-2-フルオロ安息香酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１９１で得たメチル 4-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾエートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.94-2.30 (5H, m), 3.28-3.80 (4H, m), 3.98-4.24 (2H, m), 7.24-7.7.40 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.40-7.46 (1H, m), 7.77-7.86 (2H, m), 7.88-7.98 (1H, br).
実施例１９３ メチル5-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)ニコチネートの製造：
メチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例１７１の工程１で得た1-(5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)エタノンを、4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに公知の方法（国際公開第2008/005914号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したメチル 5-((2-アミノチアゾール-5-イル)オキシ)ニコチネートを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１９４ 5-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)ニコチン酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例１９３で得たメチル 5-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)オキシ)ニコチネートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１９５ メチル1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したt-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.13-2.26 (2H, m), 3.54-4.13 (9H, m), 7.16 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=8.5Hz), 8.18 (1H, d, J=8.5Hz), 9.38 (1H, brs).
実施例１９６ 1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例１９７ 1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したt-ブチル 5-トリフルオロメトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.08-2.37 (5H, m), 3.49-4.13 (6H, m), 6.91-7.01 (1H, m), 7.14-7.17 (21H, m), 8.04-8.10 (1H, m).
実施例１９８ 1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-フルオロフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程１：t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したt-ブチル 5-メトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、t-ブチル ブロモアセテートの代わりにアセチルクロリドを用いて実施例５７の工程1及び２と同様に反応・処理し、1-(1’-アセチル-5-メトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンを黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.05-2.33(5H, m), 3.37-3.92(7H, m), 4.09-4.19(2H, m), 6.74-6.77(1H, m), 6.85-6.89(1H, m), 8.14-8.17(1H, m).
工程２： 1-(1’-アセチル-5-メトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン（2.74g,8.00mmol）を塩化メチレン（50mL）に溶解し、-78℃にて1M三臭化ホウ素（40mL,40.0mmol）を加え、-20℃で3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20:1）を用いて精製し、1-(1’-アセチル-5-ヒドロキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン（2.39g,91％）を暗褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.07-2.27(5H, m), 3.50-3.83(4H, m), 4.08-4.20(2H, m), 6.74(1H, s), 6.80-6.86(1H, m), 8.06-8.10(1H, m), 8.16(0.5H, s), 8.30(0.5H, s).
工程３： 1-(1’-アセチル-5-ヒドロキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン（40mg,0.122mmol）を塩化メチレン（1.5mL）に溶解し、4-フルオロフェニルボロン酸（34mg,0.244mmol）、酢酸銅（II）（22mg,0.122mmol）、トリエチルアミン（62mg,0.610mmol）及び、モレキュラーシーブス4A（40mg）を加え、室温下18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、1-(1’-アセチル-5-(4-フルオロフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン（30mg,56%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.04-2.31(5H, m), 3.46-3.89(4H, m), 4.11-4.22(2H, m), 6.80-7.08(6H, m), 8.17(1H, dd, J=8.8, 1.2Hz).
工程４：t-ブチル 2-(5-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)アセテートの代わりに1-(1’-アセチル-5-(4-フルオロフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンを用いて実施例５７の工程３及び４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.49 (12H, m), 3.02 (4H, br), 3.56-3.94 (7H, m), 4.09-4.23 (2H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.68-7.88 (2H, m), 8.17-8.21 (2H, m), 8.30-8.32 (1H, m), 8.88 (1H, s).
実施例１９９，２０１，２０３，２０５，２０７，２０９，２１０，２１２，２１４，２１５，２１７，２１９，２２０，２２２の製造
４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに各原料化合物を用いて実施例１９８の工程３、及び４と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例１９９（表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。）
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フェノキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（フェニルボロン酸）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.07-2.35 (5H, m), 3.54-4.11 (6H, m), 6.83-6.98 (4H, m), 7.11 (1H, t, J=7.3Hz), 7.19 (1H, s), 7.34 (2H, t, J=7.3Hz), 7.96-8.02 (1H, m).
実施例２０１
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(3-フルオロフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-フルオロフェニルボロン酸）
実施例２０３
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(o-トリルオキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-トリルボロン酸）
実施例２０５
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(m-トリルオキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-トリルボロン酸）
実施例２０７
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(p-トリルオキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-トリルボロン酸）
実施例２０９
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.07-2.36 (5H, m), 3.49-4.14 (6H, m), 6.85-6.98 (3H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8Hz), 7.66-7.69 (1H, m), 8.01-8.07 (1H, m), 9.53 (1H, brs).
実施例２１０
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸）
実施例２１２
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸）
実施例２１４
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-メトキシフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-メトキシフェニルボロン酸）
実施例２１５
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(3-メトキシフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-メトキシフェニルボロン酸）
実施例２１７
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-メトキシフェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-メトキシフェニルボロン酸）
実施例２１９
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-(メチルスルホニル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸）
実施例２２０
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(3-(メチルスルホニル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸）
実施例２２２
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.05-2.37 (5H, m), 3.07 (3H, s), 3.49-4.89 (6H, m), 6.89-6.92 (1H, m), 7.00-7.02 (1H, m), 7.05 (2H, d, J=8.9Hz), 7.19-7.20 (1H, m), 7.89 (2H, d, J=8.9Hz), 8.07-8.13 (1H, m).
実施例２００ 1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-フェノキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
4-フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を、実施例５７で引用した実施例１における2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンを用いて実施例１９８の工程３及び４と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２０２，２０４，２０６，２０８，２１１，２１３，２１６，２１８，２２１、２２３の製造
フェニルボロン酸の代わりに各原料化合物を用いて実施例２００と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例２０２（表題化合物の下に記載した括弧内の化合物はフェニルボロン酸の代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。）
1’-アセチル-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-フルオロフェニルボロン酸）
実施例２０４
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(o-トリルオキシ)スピロ[インドリンー3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-トリルボロン酸）
実施例２０６
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(m-トリルオキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-トリルボロン酸）
実施例２０８
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(p-トリルオキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-トリルボロン酸）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.05-2.31 (5H, m), 2.34 (3H, s), 3.49-3.89 (4H, m), 3.40 (3H, s), 4.01-4.14 (2H, m), 6.76-6.96 (5H, m),7.14 (2H, d, J=6.8Hz), 7.75 (1H, s), 7.97-8.03 (1H, m).
実施例２１１
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸）
実施例２１３
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸）
実施例２１６
1’-アセチル-5-(3-メトキシフェノキシ)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-メトキシフェニルボロン酸）
実施例２１８
1’-アセチル-5-(4-メトキシフェノキシ) -N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-メトキシフェニルボロン酸）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.07-2.29 (5H, m), 3.53-3.79 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.02-4.23 (2H, m), 6.76-6.82 (2H, m), 6.88-6.96 (5H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 7.96-8.03 (1H, m).
実施例２２１
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(3-(メチルスルホニル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸）
実施例２２３ 1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸）
実施例２２４ 1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-エトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程１： 実施例１９８の工程２で得た1-(1’-アセチル-5-ヒドロキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン（40mg,0.122mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）に溶解し、炭酸セシウム（52mg,0.159mmol）及び、ヨードエタン（23mg,0.146mmol）を加え、室温下18時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、1-(1’-アセチル-5-エトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン（24mg,54％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.42(3H, t, J=7.0Hz), 2.05-2.32(5H, m), 3.57-3.99(4H, m), 4.03(2H, q, J=7.0Hz), 4.09-4.19(2H, m), 6.74-6.87(2H, m), 8.12-8.14(1H, m).
工程２：1-(1’-アセチル-5-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンの代わりに1-(1’-アセチル-5-エトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンを用いて実施例１９８の工程４と同様に反応・処理し、表題化合物（17mg,100%）を赤褐色固体として得た。
実施例２２５ 1’-アセチル-5-エトキシ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
実施例５７で引用した実施例１における2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンを、1-(1’-アセチル-5-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンの代わりに1-(1’-アセチル-5-エトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンを用いて実施例１９８の工程４と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色固体として得た。
実施例２２６ メチル 1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを、ヨードメタンの代わりに2,2,2-トリフルオロエチル-4-メチルベンゼンスルホネートを用いて実施例１９８の工程１，２、及び実施例２２４と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２２７、２２９、２３１、２３２、２３４の製造
ヨードエタンの代わりに各原料化合物を用いて実施例２２４と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例２２７（表題化合物の下に記載した括弧内の化合物はヨードエタンの代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。）
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-イソプロポキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（２−ヨードプロパン）
実施例２２９
1’-アセチル-5-ベンジルオキシ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ベンジルブロミド）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.33 (5H, m), 3.47-4.08 (6H, m), 5.04 (2H, s), 6.77-6.93 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.32-7.43 7.89-7.96 (1H, m), 9.50 (1H, brs).
実施例２３１
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(1-フェニルエトキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（(1-ブロモエチル)ベンゼン）
実施例２３２
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フェネトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（フェネチルブロミド）
実施例２３４
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-((1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-ブロモ-1-フェニルプロパン）
実施例２２８、２３０、２３３、２３５の製造
ヨードエタンの代わりに各原料化合物を用いて実施例２２５と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例２２８（表題化合物の下に記載した括弧内の化合物はヨードエタンの代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。）
1’-アセチル-5-イソプロポキシ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（２−ヨードプロパン）
実施例２３０
1’-アセチル-5-ベンジルオキシ-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ベンジルブロミド）
実施例２３３
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-フェネトキシスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（フェネチルブロミド）
実施例２３５
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-((1-フェニルプロパン-2-イル)オキシ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-ブロモ-1-フェニルプロパン）
実施例２３６ 1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程１：t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、t-ブチル ブロモアセテートの代わりにアセチルクロリドを用いて実施例５７の工程１及び２と同様に反応・処理し、1-(1’-アセチルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.07-2.35(5H, m), 3.55-3.82(4H, m), 4.11-4.21(2H, m), 7.21-7.27(2H, m), 7.33-7.40(1H, m), 8.21-8.24(1H, m).
工程２： 1-(1’-アセチルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン（1.19g,3.81mmol）を塩化メチレン（10mL）に溶解し、氷冷下塩化スルホン酸（1.27mL,19mmol）を加え、30分攪拌した。反応液を攪拌しながら氷水へ滴下し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を塩化メチレン（20mL）に溶解し、氷冷下N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.7mL,4mmol）及び、1-メチルピペラジン（0.22mL,2mmol）を加え、室温下15時間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をメタノール（3mL）に溶解し、飽和アンモニウム-メタノール溶液（3mL）を加え、室温下30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、1-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)エタノン（559mg,82%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.01-2.33(8H, m), 2.48(2H, br), 2.98(2H, br), 3.40-3.84(6H, m), 4.52(1H, br), 6.62-6.65(1H, m), 7.34-7.35(1H, m), 7.45-7.49(1H, m).
工程３：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに1-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]- 1’-イル)エタノンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２３７〜２３９、２４１〜２４４の製造
実施例２３６の工程３で引用した実施例１における2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに各原料化合物を用いて実施例２３６の工程３と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例２３７（表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。）
1’-アセチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-N-(チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-アミノチアゾール）
実施例２３８
1’-アセチル-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-アミノ-5-フルオロチアゾール）
実施例２３９
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテート
（エチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)アセテート）
実施例２４１
1’-アセチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン）
実施例２４２
1’-アセチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-Ｎ-(ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-アミノピリジン）
実施例２４３
メチル 6-(1’-アセチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)ニコチネート
（メチル 6-アミノニコチネート）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.49 (12H, m), 3.02 (4H, br), 3.56-3.94 (7H, m), 4.09-4.23 (2H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.68-7.88 (2H, m), 8.17-8.21 (2H, m), 8.30-8.32 (1H, m), 8.88 (1H, s).
実施例２４４
1’-アセチル-Ｎ-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン）
実施例２４０ 2-((2-(1’-アセチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸の製造：
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに実施例２３９で得たエチル 2-((2-(1’-アセチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートを用いて実施例２９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２４５〜２５１、２５３〜２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２６８、２７０、２７２、２７４、２７６、２８４の製造
1-メチルピペラジンの代わりに各原料化合物を用いて実施例２３６の工程２、及び３と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例２４５（表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は1-メチルピペラジンの代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。）
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N,N-ジエチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ジエチルアミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.07-1.13 (6H, m), 2.02-2.36 (5H, m), 3.14-3.22 (4H, m), 3.40-4.15 (6H, m), 7.13-7.14 (1H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 8.15-8.21 (1H, m).
実施例２４６
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-シクロペンチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（シクロペンタンアミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.28-1.79 (8H, m), 2.03-2.31 (5H, m), 3.43-3.82 (5H, m), 4.03-4.17 (2H, m), 7.12-7.13 (1H, m), 7.62-7.63 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.14-8.18 (1H, m).
実施例２４７
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-メトキシエタンアミン）
実施例２４８
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-メトキシプロパンアミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.68-1.73 (2H, m), 2.01-2.32 (5H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.33-3.37 (2H, m), 3.41-3.86 (4H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 5.75-5.83 (1H, m), 7.13-7.14 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.10-8.18 (1H, m).
実施例２４９
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ピロリジン）
実施例２５０
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ピペリジン）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.45 (4H, br), 1.92-2.25 (5H, m), 2.81 (4H, br), 3.33-3.80 (4H, m), 4.01-4.15 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.50-7.55 (2H, m), 8.02-8.05 (1H, m).
実施例２５１
1’-アセチル-5-(N-ベンジルスルファモイル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ベンジルアミン）
実施例２５３
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン）
実施例２５４
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(シクロヘキシルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（シクロヘキシルメタンアミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.79-0.85 (2H, m), 1.08-1.28 (4H, m), 1.66-1.69 (5H, m), 2.01-2.30 (5H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 3.48-4.22 (6H, m), 5.85-5.90 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.59-7.78 (2H, m), 8.16-8.20 (1H, m).
実施例２５５
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N,N-ジプロピルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ジプロピルアミン）
実施例２５６
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ピリジン-2-イルメタンアミン）
実施例２５８
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(ピリジン-3-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ピリジン-3-イルメタンアミン）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.90-2.18 (5H, m), 3.32-3.71 (4H, m), 3.98-4.19 (4H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.54-7.68 (3H, m), 8.00-8.09 (1H, m), 8.34-8.40 (2H, m).
実施例２６０
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(ピリジン-4-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ピリジン-4-イルメタンアミン）
実施例２６２
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(2-メトキシベンジル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-メトキシベンジルアミン）
実施例２６４
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(3-メトキシベンジル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-メトキシベンジルアミン）
実施例２６６
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-メトキシベンジルアミン）
実施例２６８
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-フルオロベンジルアミン）
実施例２７０
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(フラン-2-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（フラン-2-イルメタンアミン）
実施例２７２
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（チオフェン-2-イルメタンアミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.02-2.33 (5H, m), 3.43-3.80 (4H, m) 4.02-4.40 (4H, m), 6.75-6.72 (2H, m), 7.17-7.18 (1H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.76-7.78 (1H, m), 8.16-8.19 (1H, m).
実施例２７４
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-メトキシ-N-メチルエタンアミン）
実施例２７６
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（N-メチルベンジルアミン）
実施例２８４
1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(N-フェネチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（フェネチルアミン）
実施例２５２ 1’-アセチル-5-(N-ベンジルスルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
1-メチルピペラジンの代わりにベンジルアミンを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１における2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンを用いて実施例２３６の工程２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２５７、２５９、２６１、２６３、２６５、２６７、２６９、２７１、２７３、２７５、２７７、２８５、２８６、２８８〜２９０、２９２、２９４、２９６、２９８〜３０１、３０５
ベンジルアミンの代わりに各原料化合物を用いて実施例２５２と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例２５７（表題化合物の下に記載した括弧内の化合物はベンジルアミンの代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。）
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ピリジン-2-イルメタンアミン）
実施例２５９
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(N-(ピリジン-3-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ピリジン-3-イルメタンアミン）
実施例２６１
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(N-(ピリジン-4-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ピリジン-4-イルメタンアミン）
実施例２６３
1’-アセチル-5-(N-(2-メトキシベンジル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-メトキシベンジルアミン）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.97-2.33 (5H, m), 3.44-3.88 (7H, m), 3.88-4.01 (5H, m), 4.03-4.40 (2H, m), 6.86-6.92 (4H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.64-8.12 (5H, m).
実施例２６５
1’-アセチル-5-(N-(3-メトキシベンジル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（3-メトキシベンジルアミン）
実施例２６７
1’-アセチル-5-(N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-メトキシベンジルアミン）
実施例２６９
1’-アセチル-5-(N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（2-フルオロベンジルアミン）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.95-2.32 (5H, m), 3.32-3.78 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.02-4.33 (4H, m), 6.89-6.90 (1H, m), 7.07-7.10 (2H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 8.03-8.09 (2H, m).
実施例２７１
1’-アセチル-5-(N-(フラン-2-イルメチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（フラン-2-イルメタンアミン）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.92-2.32 (5H, m), 3.34-3.77 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.01-4.40 (4H, m), 6.15-6.16 (1H, m), 6.30-6.32 (1H, m), 6.88-6.90 (1H, m), 7.497.50 (1H, m), 7.69 (2H, br), 8.00-8.20 (2H, m).
実施例２７３
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（チオフェン-2-イルメタンアミン）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.97-2.32 (5H, m), 3.40-3.80 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.08-4.22 (4H, m), 6.83-6.92 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.63-7.88 (2H, m), 8.09-8.22 (2H, m).
実施例２７５
1’-アセチル-5-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルスルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（2-メトキシ-N-メチルエタンアミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.02-2.35 (5H, m), 2.81-2.83 (3H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.32-3.33 (3H, m), 3.49-4.50 (11H, m), 6.68-6.78 (1H, m), 7.52-7.73 (3H, m), 8.25-8.30 (1H, m).
実施例２７７
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（N-メチルベンジルアミン）
実施例２８５
1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-(N-フェネチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（フェネチルアミン）
実施例２８６
t-ブチル 3-(1’-アセチル-N-ベンジル-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエート
（t-ブチル 3-(ベンジルアミノ)プロパノエート）
実施例２８８
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（N-ベンジル-2-メトキシエタンアミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.02-2.32 (5H, m), 3.11-3.15 (3H, m), 3.327-3.34 (4H, m), 3.50-3.92 (4H, m), 3.98 (3H, s), 4.04-4.22 (2H, m), 4.39-4.43 (2H, m), 6.76-6.80 (1H, m), 7.25-7.30 (5H, m), 7.59-7.60 (1H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 8.20-8.26 (1H, m).
実施例２８９
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-（3-メトキシプロピル）スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（N-ベンジル-3-メトキシプロパンアミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.55-1.63 (2H, m), 2.02-2.32 (5H, m), 3.15-3.23 (7H, m), 3.49-3.90 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 4.30-4.33 (2H, m), 6.72-6.74 (1H, m), 7.25-7.33 (5H, m), 7.56 (1H, s), 7.63-7.75 (2H, m), 8.22-8.26 (1H, m).
実施例２９０
t-ブチル 3-(1’-アセチル-N-(2-メトキシエチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエート
（t-ブチル 3-((2-メトキシエチル)アミノ)プロパノエート）
実施例２９２
t-ブチル 3-(1’-アセチル-N-(3-メトキシプロピル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエート
（t-ブチル 3-((3-メトキシプロピル)アミノ)プロパノエート）
実施例２９４
t-ブチル 4-(1’-アセチル-N-ベンジル-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)ブタノエート
（t-ブチル 4-(ベンジルアミノ)ブタノエート）
実施例２９６
t-ブチル 3-(1’-アセチル-N-(シクロプロピルメチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエート
（公知の方法（国際公開第2007/041366号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の反応により合成したt-ブチル 3-((シクロプロピルメチル)アミノ)プロパノエート）
実施例２９８
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（N-ベンジル-N’,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン）
実施例２９９
1’-アセチル-5-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（N-シクロプロピルメチル- N’,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン）
実施例３００
1’-アセチル-5-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（N-シクロプロピルメチル-2-メトキシエタンアミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.20 (1H, m), 0.50 (1H, m), 0.88 (1H, m), 2.12-2.30 (5H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.29-3.30 (3H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 3.53-3.92 (6H, m), 3.98 (3H, s), 4.07-4.20 (2H, m),6.76-6.79 (1H, m), 7.61-7.76 (3H, m), 8.22-8.28 (1H, m).
実施例３０１
1’-アセチル-5-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（N-シクロプロピルメチル-3-メトキシプロパンアミン）
実施例３０５
t-ブチル 3-(1’-アセチル-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエート
（t-ブチル 3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)プロパノエート）
実施例２７８ 1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
1-メチルピペラジンの代わりにN-メチルベンジルアミンを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１における2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾールを用いて実施例２３６の工程２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２７９、２８１〜２８３
2-アミノ-5-フルオロチアゾールの代わりに各原料化合物を用いて実施例２７８と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例２７９
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテート
（エチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)アセテート）
実施例２８１
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン）
実施例２８２
1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.02-2.44 (5H, m), 2.59-2.64 (6H, m), 3.56-3.95 (4H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.42-4.51 (2H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 8.27-8.32 (1H, m).
実施例２８３
メチル 6-(1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)ニコチネート（メチル 6-アミノニコチネート）
実施例２８０ 2-((2-(1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸の製造：
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに実施例２７９で得たエチル 2-((2-(1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-メチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートを用いて実施例２９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２８７ 3-(1’-アセチル-N-ベンジル-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸の製造：
t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例２８６で得たt-ブチル 3-(1’-アセチル-N-ベンジル-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド-5-イルスルホンアミド)プロパノエートを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２９１ 3-(1’-アセチル-N-(2-メトキシエチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸の製造：
t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例２９０で得たt-ブチル 3-(1’-アセチル-N-(2-メトキシエチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエートを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２９３ 3-(1’-アセチル-N-(3-メトキシプロピル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸の製造：
t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例２９２で得たt-ブチル 3-(1’-アセチル-N-(3-メトキシプロピル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエートを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２９５ 4-(1’-アセチル-N-ベンジル-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)酪酸の製造：
t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例２９４で得たt-ブチル 4-((1’-アセチル-N-ベンジル-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)ブタノエートを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２９７ 3-(1’-アセチル-N-(シクロプロピルメチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸の製造：
t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例２９６で得たt-ブチル 3-((1’-アセチル-N-(シクロプロピルメチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエートを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３０２ 1’-アセチル-5-(N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程１：1-メチルピペラジンの代わりに公知の方法（国際公開第2003/043981号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の反応により合成した2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-(シクロプロピルメチル)エタンアミンを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１における2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンを用いて実施例２３６の工程２及び３と同様に反応・処理し、1’-アセチル-5-(N-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-N-(シクロプロピルメチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.05(6H, s), 0.18-0.22(2H, m), 0.49-0.54(2H, m), 0.88(9H, s), 1.70(1H, brs), 2.11-2.35(5H, m), 3.07-3.18(2H, m), 3.28-3.37(2H, m), 3.51-3.96(6H, m), 4.00(3H, s), 4.06-4.23(2H, m), 6.78(1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 7.61(1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 7.70-7.77(2H, m), 8.22-8.28(1H, m）．
工程２：メチル1-((5-((1-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに1’-アセチル-5-(N-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-N-(シクロプロピルメチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5，4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを用いて実施例１４１の工程４と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.16-0.21 (2H, m), 0.50-0.55 (2H, m), 0.88-0.92 (1H, m), 2.05-2.35 (6H, m), 3.08 (2H, dd, J=10.7, 6.8Hz), 3.33-3.41 (2H, m), 3.51-3.91 (6H, m), 3.98 (3H, s), 4.07-4.24 (2H, m), 6.77 (1H, d, J=8.8Hz), 7.62 (3H, m), 8.21-8.27 (1H, m).
実施例３０３ 1’-アセチル-5-(N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-(シクロプロピルメチル)エタンアミンの代わりに公知の方法（国際公開第2006/125972号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の反応により合成した2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-ベンジルエタンアミンを用いて実施例３０２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.81 (1H, brs), 2.05-2.33 (5H, m), 3.22-3.31 (2H, m), 3.49-3.91 (6H, m), 3.99 (3H, s), 4.09-4.39 (4H, m), 6.77 (1H, d, J=8.8Hz), 7.27-7.31 (5H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 7.78 (1H, t, J=8.8Hz), 8.24-8.30 (1H, m).
実施例３０４ 3-(1’-アセチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸の製造：
工程１：1-メチルピペラジンの代わりに公知の方法（国際公開第2007/041366号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の反応により合成したt-ブチル 3-((2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)プロパノエートを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１における2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンを用いて実施例２３６の工程２及び３と同様に反応・処理し、t-ブチル-3-(1’-アセチル-N-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエートを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ:0.05(6H, s), 0.87(9H, s), 1.43(9H, s), 2.11-2.34(5H, m), 2.45(2H, t, J=6.7Hz), 2.62(2H, t, J=6.5Hz), 2.74(2H, t, J=6.5Hz), 2.89(2H, t, J=6.7Hz), 3.56-3.93(4H, m), 3.99(3H, s), 4.09-4.25(2H, m), 6.78(1H, dd, J=9.7, 2.4Hz), 7.62(1H, dd, J=9.7, 2.4Hz), 7.69-7.73(2H, m), 8.24-8.31(1H, m).
工程２：t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル-3-(1’-アセチル-N-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロパノエートを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ:2.10-2.49(5H, m), 2.62(2H, t, J=7.3Hz), 3.26-3.32(2H, m), 3.44-3.89(8H, m), 3.93(3H, s), 4.11-4.25(2H, m), 6.77(1H, dd, J=8.6, 1.7Hz), 7.70-7.76(3H, m), 8.21(1H, dd, J=8.6, 1.7Hz).
実施例３０６ メチル 5-(N-ベンジル-N-(3-(t-ブトキシ)-3-オキソプロピル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
実施例２３６の工程１で引用した実施例５７の行程１及び２の引用先である実施例３におけるアセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを、1-メチルピペラジンの代わりにt-ブチル 3-(ベンジルアミノ)プロパノエートを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１における2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンを用いて実施例２３６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38 (9H, s), 2.12 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.42 (2H, t, J=9.2Hz), 3.38 (2H, t, J=9.2Hz), 3.47-3.88 (7H, m), 4.01 (3H, s), 4.02-4.32 (2H, m), 4.35 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.70 (5H, m), 7.59 (1H, s), 7.71 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=8.8Hz), 8.25 (1H, d, J=8.6Hz).
実施例３０７ 3-(Ｎ-ベンジル-1'-(メトキシカルボニル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸の製造：
t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例３０６で得たメチル 5-(N-ベンジル-N-(3-(t-ブトキシ)-3-オキソプロピル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.14 (1H, m), 2.27-2.31 (3H, m), 3.33 (2H, t, J=7.8Hz), 3.44-3.64 (7H, m), 3.92 (3H, s), 4.22 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=8.8Hz), 7.28-2.33 (5H, m), 7.72-7.76 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, d, J=8.1Hz), 8.24 (1H, s).
実施例３０８ 5-(N-ベンジル-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、1-メチルピペラジンの代わりにN-ベンジル-N’,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾールを用いて実施例２、２３及び実施例２３６の工程２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.05-2.41 (8H, m), 3.22-4.11 (8H, m), 3.45-4.13 (8H, m), 4.38 (2H, s), 6.91-6.93 (1H, m), 7.29-7.34 (5H, m), 7.62-7.63 (1H, m), 7.81-7.84 (1H, m), 8.19-8.35 (2H, m).
実施例３０９ 5-(N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
N-ベンジル-N’,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミンの代わりに2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-ベンジルエタンアミンを用いて実施例３０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例３１０ 1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(シクロペンチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程１：実施例２３６の工程２の中間体として得た1’-アセチル-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-スルホニル クロリド（101mg,0.25mmol）をテトラヒドロフラン（3mL）に溶解し、水（0.1mL）及び、トリフェニルホスフィン（0.23g,0.86mmol）を加え、50℃で4時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20:1）を用いて精製し、1-(1’-アセチル-5-メルカプトスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン（26mg,31%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.03-2.37(5H, m), 3.51-4.23(6H, m), 7.10-7.19(1H, m), 7.23-7.31(1H, m), 8.05-8.13(1H, m).
工程２：1-(1’-アセチル-5-メルカプトスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン（26mg,0.076mmol）をジメチルホルムアミド（1mL）に溶解し、炭酸カリウム（32mg,0.23mmol）及び、臭化シクロペンタン（23mg,0.15mmol）を加え、室温下1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20:1）を用いて精製し、1-(1’-アセチル-5-(シクロペンチルチオ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン（13mg,42%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.52-1.87(6H, m), 1.95-2.37(8H, m), 3.49-4.23(6H, m), 7.17-7.22(1H, m), 7.31-7.39(1H, m), 8.10-8.18(1H, m).
工程３：1-(1’-アセチル-5-(シクロペンチルチオ)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン（13mg,0.032mmol）を塩化メチレン（1mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（8mg,0.096mmol）を加え、次いで、氷冷下m-クロロ過安息香酸（11mg,0.064mmol）を加え、室温下1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製した。得られた無色油状物をメタノール（1mL）に溶解し、飽和アンモニウム−メタノール溶液（0.5mL）を加え、室温下15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、1-(5-(シクロペンチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル）エタノン（2mg,17%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.47-1.94(6H, m), 1.94-2.35(7H, m), 3.34-3.90(7H, m), 4.23-4.39(1H, brs), 6.62-6.71(1H, m), 7.48-7.55(1H, m), 7.58-7.66(1H, m).
工程４：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに1-(5-(シクロペンチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル）エタノンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.94 (6H, m), 1.94-2.46 (7H, m), 3.38-4.21 (7H, m), 7.14-7.20 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.81-7.87 (1H, m), 8.22-8.30 (1H, m).
実施例３１１ 1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
臭化シクロペンタンの代わりにヨードメタンを用いて実施例３１０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.09-2.38 (5H, m), 3.06-3.08 (3H, m), 3.49-4.21 (6H, m), 7.16-7.17 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.25-8.31 (1H, m).
実施例３１２ (S)-メチル 5,6−ジクロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、公知の方法（国際公開第2006/090261号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した(S)-t-ブチル 5,6-ジクロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３１３ (S)-メチル 5,6-ジクロロ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに(S)-t-ブチル 5,6-ジクロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.02-2.18 (2H, m), 3.46-3.75 (7H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.30 (1H, s).
実施例３１４ メチル 5,6-ジブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したt-ブチル 5,6-ジブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３１５ 1’-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-フェニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、公知の方法（国際公開第2009/089454号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したt-ブチル 5-フェニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.45 (5H, m), 3.53-4.16 (6H, m), 7.20 (1H, s), 7.32-7.40 (2H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.51-7.58 (3H, m), 8.04-8.12 (1H, m).
実施例３１６ 1’-アセチル-N-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-5-フェニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、t-ブチル 5-フェニルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３１７ (R)-1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、公知の方法（国際公開第2006/090261号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した(S)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３１８ (S)-1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、公知の方法（国際公開第2006/090261号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した(R)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３１９ (R)-メチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (R)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３２０ (S)-メチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イルカルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.03-2.28 (2H, m), 3.48-3.99 (9H, m), 7.17 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=2.0Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.8Hz, 2.0Hz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.47 (1H, brs).
実施例３２１ (R)-エチル 2-((2-(1'-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりにエチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)アセテートを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３２２ (S)-エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (R)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりにエチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)アセテートを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３２３ (R)-2-((2-(1'-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸の製造：
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに、実施例３２１で得た(R)-エチル 2-((2-(1'-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートを用いて実施例２９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３２４ (S)-2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸の製造：
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに、実施例３２２で得た(S)-エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートを用いて実施例２９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３２５ (R)-1'-アセチル-5-ブロモ-N-(チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノチアゾールを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３２６ (S)-1’-アセチル-5-ブロモ-N-(チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (R)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノチアゾールを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３２７ (R)-1'-アセチル-5-ブロモ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３２８ (S)-1’-アセチル-5-ブロモ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (R)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３２９ (R)-メチル 5-ブロモ-1-(チアゾール-2-イルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (R)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３３０ (S)-メチル 5-ブロモ-1-(チアゾール-2-イルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３３１ (R)-メチル 5-ブロモ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (R)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３３２ (S)-メチル 5-ブロモ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３３３ (R)-メチル 5-ブロモ-1-((5-((2-エトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (R)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法により合成したエチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)アセテートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３３４ (S)-メチル 5-ブロモ-1-((5-((2-エトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法により合成したエチル 2-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)アセテートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 2.03-2.27 (2H, m), 3.44 (s, 3H), 3.46-3.75 (6H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2Hz), 7.29 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.8Hz), 7.39 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.8Hz), 8.57 (1H, brs).
実施例３３５ (R)-2-((2-(5-ブロモ-1'-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸の製造：
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに実施例３３３で得た(R)-メチル 5-ブロモ-1-((5-((2-エトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例２９と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３３６ (S)-2-((2-(5-ブロモ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)酢酸の製造：
エチル 2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに実施例３３４で得た(S)-メチル 5-ブロモ-1-((5-((2-エトキシ-2-オキソエチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例２９と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.24 (2H, m), 3.31-3.64 (9H, m), 4.09 (2H, s), 7.40 (1H, d, J=8.3Hz), 7.50 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.91 (d, J=8.3 Hz), 11.5 (1H, brs).
実施例３３７ (R)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(3-(t-ブトキシ)-3-オキソプロピル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
実施例３０６の中間体として得られるt-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、公知の方法（国際公開第2006/090261号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した(R)-t-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例３０６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３３８ (S)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(3-(t-ブトキシ)-3-オキソプロピル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
実施例３０６の中間体として得られるt-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、公知の方法（国際公開第2006/090261号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した(S)-t-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例３０６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３３９ (R)-3-(N-ベンジル-1'-(メトキシカルボニル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸の製造：
t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、実施例３３７で得た(R)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(3-(t-ブトキシ)-3-オキソプロピル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３４０ (S)-3-(N-ベンジル-1’-(メトキシカルボニル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)プロピオン酸の製造：
t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、実施例３３８で得た(S)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(3-(t-ブトキシ)-3-オキソプロピル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.14 (1H, m), 2.26-2.29 (3H, m), 3.25-3.64 (9H, m), 3.92 (3H, s), 4.22-4.40 (4H, m), 6.87 (1H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.37 (5H, m), 7.77-7.88 (3H, m), 8.19 (1H, m).
実施例３４１ (R)-4-(N-ベンジル-1'-(メトキシカルボニル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)酪酸の製造：
1-メチルピペラジンの代わりにt-ブチル 4-(ベンジルアミノ)ブタノエートを、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、(R)-t-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１におけるアセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例２３６の工程２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３４２ (S)-4-(N-ベンジル-1’-(メトキシカルボニル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5-イルスルホンアミド)酪酸の製造：
1-メチルピペラジンの代わりにt-ブチル 4-(ベンジルアミノ)ブタノエートを、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、(S)-t-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１におけるアセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例２３６の工程２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.68 (2H, br), 2.12 (1H, m), 2.15-2.27 (3H, m), 3.12 (2H, br), 3.40-3.82 (7H, m), 3.91 (3H, s), 4.05-4.40 (4H, m), 6.77 (1H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.30 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.62-7.75 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=8.6Hz).
実施例３４３ (R)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
1-メチルピペラジンの代わりにN-ベンジル-2-メトキシエタンアミンを、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (R)-t-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１におけるアセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例２３６の工程２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３４４ (S)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
1-メチルピペラジンの代わりにN-ベンジル-2-メトキシエタンアミンを、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１におけるアセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例２３６の工程２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.03 (1H, m), 2.18 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.41-3.45 (4H, m), 3.47-3.78 (7H, m), 3.93 (3H, s), 3.98-4.12 (2H, m), 4.39 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.8Hz), 7.23-7.31 (5H, m), 7.53 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=8.2Hz), 7.75 (1H, d, J=8.5Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz).
実施例３４５ (S)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-(シクロプロピルメチル)エタンアミンの代わりに公知の方法（国際公開第2006/125972号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の反応により合成した2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-ベンジルエタンアミンを、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１におけるアセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例３０２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.11 (1H, br), 2.24 (1H, br), 3.27 (2H, m), 3.25-3.76 (9H, m), 4.00 (3H, s), 4.05-4.13 (2H, m), 4.38 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.33 (5H, m), 7.52 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=8.8Hz), 7.79 (1H, d, J=8.3Hz), 8.25 (1H, d, 8.8Hz).
実施例３４６ (R)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-(シクロプロピルメチル)エタンアミンの代わりに公知の方法（国際公開第2006/125972号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の反応により合成した2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-ベンジルエタンアミンを、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (R)-t-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１におけるアセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例３０３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３４７ (S)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
1-メチルピペラジンの代わりにN-ベンジル-N’,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、(S)-t-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１におけるアセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例２３６の工程２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.08 (6H, s), 2.19-2.31 (4H, m), 3.20 (2H, m), 3.43-3.76 (7H, m), 3.99 (3H, s), 4.04-4.15 (2H, m), 4.35 (2H, m), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz), 7.27-7.30 (5H, m), 7.61 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3Hz), 8.25 (1H, d, J=7.8Hz).
実施例３４８ (R)-メチル 5-(N-ベンジル-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)-1-((5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
1-メチルピペラジンの代わりにN-ベンジル-N’,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、(R)-t-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、実施例２３６の工程３で引用した実施例１におけるアセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例２３６の工程２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３４９ (R)-1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３５０ (R)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-ホルミルスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１、２及び２３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.07-2.37 (2H, m), 3.26-3.67 (3H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.95-4.23 (2H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.39-7.53 (2H, m), 7.88-8.00(1H, m), 8.18-8.29(1H, m).
実施例３５１ (S)-メチル 5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.01-2.32 (2H, m), 3.24-3.71 (7H, m), 3.99-4.23 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=8.3Hz), 7.45 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.3Hz), 11.10-11.52 (1H, brs).
実施例３５２ (S)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりにメタンスルホン酸クロリドを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３５３ (R)-1'-(2-アミノアセチル)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１、２、１９及び２０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.17 (1H, m), 2.17-2.34 (1H, m), 3.37-4.18 (9H, m), 6.92 (1H, d, J=2.4Hz), 7.12 (1H, s), 7.20-7.35 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=8.8Hz), 8.79-9.04(1H, brs).
実施例３５４ (R)-1’-アセチル-5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３５５ (S)-メチル 5-クロロ-1-((5-フルオロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.17 (1H, m), 2.17-2.34 (1H, m), 3.37-4.18 (9H, m), 6.92 (1H, d, J=2.4Hz), 7.12 (1H, s), 7.20-7.35 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=8.8Hz), 8.79-9.04(1H, brs).
実施例３５６ (S)-メチル 5-クロロ-1-((5-メチルチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて実施例１、２及び３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３５７ (S)-メチル 5-クロロ-1-((5-((3-エトキシ-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例５７の工程２及び３と同様に反応・処理し、続いて4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したエチル 3-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパノエートを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３５８ (S)-3-((2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロピオン酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例３５７で得た(S)-メチル 5-クロロ-1-((5-((3-エトキシ-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３５９ (R)-エチル 3-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロパノエートの製造：
t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、t-ブチル ブロモアセテートの代わりにアセチルクロリドを用いて実施例５７の工程２及び３と同様に反応・処理し、続いて4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したエチル 3-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパノエートを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３６０ (R)-3-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロピオン酸の製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1’-(2-アセトキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例３５９で得た(R)-エチル 3-((2-(1'-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロパノエートを用いて実施例１７の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３６１ (R)-t-ブチル3-((2-(1’-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)プロパノエートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、t-ブチル ブロモアセテートの代わりにアセチルクロリドを用いて実施例５７の工程２及び３と同様に反応・処理し、続いて4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりに公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成したt-ブチル 3-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパノエートを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例３６２ (S)-メチル 1-((5-((3-(t-ブトキシ)-3-オキソプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに、 (S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを用いて実施例５７の工程２及び３と同様に反応・処理し、続いて4-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-2-アミンの代わりにt-ブチル 3-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロパノエートを用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例363,364,369,386,387,388,389,391,392,393,394,395,396,436,437,444,456,483,486の製造
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート並びに2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに各原料化合物を用いて実施例1，2，及び3と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例363 1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、3-アミノ-5-メチルピラゾール）
表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は、順に、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。
実施例364 1'-アセチル-5-シアノ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩）
実施例369
1'-アセチル-5-シアノ-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
実施例386 1'-アセチル-5-クロロ-N-(イソオキサゾール-3-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、3-アミノイソキサゾール）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.92-2.34 (5H, m), 3.27-3.79 (4H, m), 4.04-4.25 (2H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.87-7.95 (1H, m), 8.76 (1H, br), 9.86 (1H, br).
実施例387 1'-アセチル-5-クロロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.85 (4H, br), 2.08-2.33 (5H, m), 2.57 (4H, m), 3.54-3.92 (4H, m), 4.01-4.13 (2H, m), 7.07 (1H, m), 7.22 (1H, m), 8.05 (1H, m).
実施例388 1'-アセチル-5-クロロ-N-(4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-2-チアゾリン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.25 (5H, m), 3.30 (2H. t, J=7.6Hz), 3.48-3.89 (6H, m), 3.97-4.17 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J=2.2, 12.0Hz), 7.17-7.24 (1H, m), 8.00-8.09 (1H, m).
実施例389 1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-メチルピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-メチルピラジン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.08-2.38 (5H, m), 2.53 (3H, s), 3.58-3.69 (2H, m), 3.73-3.92 (2H, m), 3.99-4.10 (2H, m), 7.11 (2H, m), 7.92 (1H, m), 8.09 (1H, m), 9.32 (1H, m).
実施例391 1'-アセチル-5-クロロ-N-(6-クロロピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-6-クロロピラジン）
実施例392 1'-アセチル-N-(5-ブロモピラジン-2-イル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-ブロモピラジン）
実施例393 1'-アセチル-5-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノピラジン）
実施例394 1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-メトキシピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-メトキシピラジン）
実施例395 1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-クロロピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロピラジン）
実施例396 1'-アセチル-5-クロロ-N-(ピリダジン-3-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、3-アミノピリダジン）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.92-2.35 (5H, m), 3.24-3.79 (4H, m), 4.17-4.35 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.87-7.95 (1H, m), 8.09-8.15 (1H, m), 8.92 (1H, br), 9.77-9.90 (1H, m).
実施例436 1'-アセチル-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩）
実施例437 1'-アセチル-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
実施例444 1'-アセチル-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-メチルピラジン）
実施例456 1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-シアノチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-シアノチアゾール）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.95-2.22 (5H, m), 3.30 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.92 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.07 (1H, m).
実施例483 (R)-1'-アセチル-5-シアノ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ (S)-t-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩）
実施例486 (R)-1'-アセチル-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（ (S)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
実施例379,449,450,457,462,468,480,482,の製造
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート並びにアセチルクロリドの代わりに各原料化合物を用いて実施例1，2，及び3と同様に反応・処理し、各表題化合物をいずれも白色固体として得た。
実施例379 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-エチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、エチルイソシアネート）
表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は、順に、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、アセチルクロリドの代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。
実施例449 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(メチルカルバモチオイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、アセチルクロリドの代わりにメチルイソチオシアネート）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.22 (1H, m), 2.38 (1H, m), 3.16 (3H, d, J=4.2Hz), 3.70-4.05 (6H, m), 5.43 (1H, d, J=4.2Hz), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.6Hz), 7.97 (1H, d, J=8.6Hz).
実施例450 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45 (3H, m), 2.25 (1H, m), 2.32 (1H, m), 3.65-4.23 (6H, m), 4.78 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.26 (1H, m), 8.01 (1H, m).
実施例457 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)酢酸エチル
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、イソシアナト酢酸エチル）
実施例462 3-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)プロパン酸エチル
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、3-イソシアナトプロピオン酸エチル）
実施例468 4-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)ブタン酸エチル
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、4-イソシアナトブタン酸エチル）
実施例480 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メトキシスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、メトキシカルバミン酸 4-ニトロフェニル）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.02 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.52 (3H, s), 4.06 (2H, m), 7.24 (1H, 1H, d, J=8.6Hz), 7.36 (1H, br), 7.45 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.6Hz), 9.45 (1H,s).
実施例482 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(N-メチルスルファモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、塩化メチルスルファモイル）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.10-2.19 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.61 (3H. d, J=4.9Hz), 3.19-3.58 (4H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.88-7.98 (1H, m).
実施例365,366,368,371,435,441の製造
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート並びに2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに各原料化合物を用いて実施例1，2，及び17と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例365 5-シアノ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1'-(2-ヒドロキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-フルオロチアゾール）
表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は、順に、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。
実施例366 5-クロロ-1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
実施例368 5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1'-(2-ヒドロキシアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩）
実施例371 5-シアノ-1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
実施例435 1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-メチルピラジン）
実施例441 1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
実施例367,370,372,375,440,442,443の製造
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、アセチルクロリド、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩並びに飽和アンモニアーメタノール溶液の代わりに各原料化合物等を用いて実施例1，2，3，及び45と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例367 5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、クロログリオキシル酸エチル、2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩、メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液）
表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は、順に、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、アセチルクロリド、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩並びに飽和アンモニア−メタノール溶液の代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。
実施例370 5-クロロ-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、クロログリオキシル酸エチル、2-アミノ-5-メトキシチアゾール、メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液）
実施例372 5-シアノ-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、クロログリオキシル酸エチル、2-アミノ-5-メトキシチアゾール、メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液）
実施例375 5-クロロ-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（t-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、クロログリオキシル酸エチル、2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩、メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液）
実施例440 1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、クロログリオキシル酸エチル、2-アミノ-5-メチルピラジン、メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液）
実施例442 N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、クロログリオキシル酸エチル、2-アミノ-5-メトキシチアゾール、メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液）
実施例443 N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、クロログリオキシル酸エチル、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩、メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液）
実施例373 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
実施例39の中間体として得た5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド（50.0mg,0.135mmol）をテトラヒドロフラン（1.0mL）に溶解し、氷冷下フェニル N-カルバメート（22.5mg、0.15mmol）及び1N水酸化ナトリウム水溶液（150μL,0.15mmol）を加え、3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物（30.0mg,52%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 2.10-2.40 (2H, m), 2.82-2.88 (3H, m), 3.42-3.75 (4H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 4.23 (1H, br), 7.08-7.14 (1H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.94-8.00 (1H, m).
実施例374 (R)-5-クロロ-N1-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例52の中間体として得た(S)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾールを用いて実施例373と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例376,377,380,381,382,390,432,433,434,438,439,485,487,488,489の製造
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート並びに2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに各原料化合物等を用いて実施例1，2，及び373と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例376 (R)-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-シアノ-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（（公知の方法（国際公開第2006/090261号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した(S)-t-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩）
表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は、順に、t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。
実施例377 (R)-5-シアノ-N1-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（(S)-t-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩）
実施例380 (R)-5-クロロ-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（(S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
実施例381 (R)-5-シアノ-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（(S)-t-ブチル 5-シアノスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
実施例382 (R)-5-クロロ-N1'-メチル-N1-(5-メチルチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（(S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-メチルチアゾール）
実施例390 (R)-5-クロロ-N1'-メチル-N1-(5-メチルピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（公知の方法（国際公開第2006/090261号パンフレット等）に記載の方法により合成した(S)-t-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート、2-アミノ-5-メチルピラジン）
実施例432 N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（実施例431の工程２で得た5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩）
実施例433 N1'-メチル-N1-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-メチルチアゾール）
実施例434 N1'-メチル-N1-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-メチルピラジン）
実施例438 N1-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩）
実施例439 N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
実施例485 (R)-N1'-メチル-N1-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（(S)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-メチルピラジン）
実施例487 (R)-N1-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（(S)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩）
実施例488 (S)-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（(R)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
実施例489 (R)-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（(S)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル、2-アミノ-5-メトキシチアゾール）
実施例378,385の製造
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド並びにN-Bocグリシンの代わりに各原料化合物等を用いて実施例19と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例378 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2-オキソプロパノイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド、ピルビン酸）
表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は、順に、5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド、N-Bocグリシンの代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.00-2.43 (5H, m), 3.39-4.26 (6H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.40-7.53 (2H, m), 7.87-7.99 (1H, m).
実施例385 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2,2-ジフルオロアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミド、ジフルオロ酢酸）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.16-2.41 (2H, m), 3.65-4.10 (6H, m), 6.07 (1H, m), 7.10-7.27 (3H, m), 7.99 (1H, m).
実施例383 N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチル-5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
工程1：t-ブチル スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレート（10.0g, 36.4mmol）を塩化メチレン（73mL）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（15.2mL, 109mmol）とN-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]スクシンイミド（14.2g, 54.8mmol）を加え、室温下22時間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を用いて精製し、スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（16.1g,quant.）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.70 (9H, s), 1.12 (2H, br), 1.56 (9H, br), 2.00 (1H, m), 2.17 (1H, m), 3.38-3.75 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.32 (2H, m), 7.00 (1H, t, J=8.0Hz), 7.13 (1H, d, J=8.0Hz), 7.25 (1H, d, J=8.0Hz), 7.89 (1H, br).
工程2：スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（15.2g, 36.5mmol）をt-ブタノール（240mL）と水（40mL）に溶解し、室温下N-ブロモスクシンイミド（7.9g, 44.4mmol）を加え、60℃にて15時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）を用いて精製し、5-ブロモスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（12.9g, 71%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.70 (9H, s), 1.12 (2H, br), 1.56 (9H, br), 2.00 (1H, m), 2.15 (1H, m), 3.38-3.75 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.31 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.31 (1H, d, J=8.0Hz), 7.75 (1H, br).
工程3：5-ブロモスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（300mg, 0.603mmol）をキシレン（10mL）に溶解し、室温下ナトリウムチオメトキシド（85mg, 1.21mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（100mg, 0.11mmol）及びキサントホス（87.0mg, 0.15mmol）を加え、150℃にて1時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）を用いて精製し、5-(メチルチオ)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（192mg, 69%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.55 (9H, s), 1.11 (2H, br), 1.48 (9H, br), 2.00 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.40-3.73 (4H, m), 3.91 (2H, m), 4.33 (2H, m),7.03 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=8.1Hz), 7.75 (1H, br).
工程4：5-(メチルチオ)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（192mg, 0.41mmol）を塩化メチレン（5mL）に溶解し、氷冷下メタクロロ過安息香酸（350mg, 2.03mmol）を加え、30分間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）を用いて精製し、5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（133.2mg, 65%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.50 (9H, s), 1.10 (2H, br), 1.45 (9H, br), 2.01 (1H, m), 2.18 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.39-3.74 (4H, m), 3.94 (2H, m), 4.33 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.0Hz), 7.99 (1H, br).
工程5：5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（133mg, 0.27mmol）をテトラヒドロフラン（3mL）に溶解し、室温下フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1Mテトラヒドロフラン溶液、0.5mL）を加え、1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）を用いて精製し、5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル（102mg, quant.）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49 (9H, br), 2.04 (1H, m), 2.15 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.40-3.75 (6H, m), 6.65 (1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=8.4Hz).
工程6：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに 5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルを用いて、実施例１，2，及び373と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例384 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
飽和アンモニア−メタノール溶液の代わりにジメチルアミンを用いて実施例45と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例397 4-((1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)オキシ)ブタン酸エチルの製造：
ヨードエタンの代わりに4-ブロモブタン酸エチルを用いて実施例224と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例398,421,422,427,458,463,469,474の製造
2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに各原料化合物等を用いて実施例29と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例398 4-((1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)オキシ)ブタン酸
（4-((1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)オキシ)ブタン酸エチル）
表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。
実施例421 4-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸
（4-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸エチル）
実施例422 4-(1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-1'-(メチルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸
（4-(1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-1'-(メチルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸エチル）
実施例427 5-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ペンタン酸
（5-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ペンタン酸エチル）
実施例458 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)酢酸
（2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)酢酸エチル）
実施例463 3-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)プロパン酸
（3-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)プロパン酸エチル）
実施例469 4-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)ブタン酸
（4-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)ブタン酸エチル）
実施例474 1-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)シクロプロパンカルボン酸
（1-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)シクロプロパンカルボン酸エチル）
実施例399,400,402,409,413,423,424,428,460,461,465,466,471,472,475の製造
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸並びにジメチルアミン塩酸塩の代わりに各原料化合物等を用いて実施例85と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例399 1'-アセチル-5-(4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブトキシ)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-((1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)オキシ)ブタン酸、アゼチジン塩酸塩）
表題化合物の下に記載した括弧内の化合物は、順に、2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに用いた原料化合物である。以下同じ。
実施例400 1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-((1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)オキシ)ブタン酸、メチルアミン塩酸塩）
実施例402 1'-アセチル-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N5-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,5-ジカルボキサミド
（1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-カルボン酸、メチルアミン塩酸塩）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.05-2.35 (5H, m), 3.00 (3H, m), 3.5-4.14 (6H, m), 6.52 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.62 (1H, m), 7.70 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8.08 (1H, m).
実施例409 1'-アセチル-5-(2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（2-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)酢酸、アゼチジン塩酸塩）
実施例413 1'-アセチル-5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（（3-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)プロパン酸、アゼチジン塩酸塩）
実施例423 1'-アセチル-5-(4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（4-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸、アゼチジン塩酸塩）
実施例424 5-(4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド（4-(1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-1'-(メチルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸、アゼチジン塩酸塩）
実施例428 1'-アセチル-5-(5-(アゼチジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド
（5-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ペンタン酸、アゼチジン塩酸塩）
実施例460 N1'-(2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)酢酸、アゼチジン塩酸塩）
実施例461 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)酢酸、メチルアミン塩酸塩）
実施例465 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（3-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)プロパン酸、メチルアミン塩酸塩）
実施例466 N1'-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（3-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)プロパン酸、アゼチジン塩酸塩）
実施例471 N1'-(4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)-5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（4-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)ブタンを、アゼチジン塩酸塩）
実施例472 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（4-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)ブタン酸、メチルアミン塩酸塩）
実施例475 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミド
（1-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)シクロプロパンカルボン酸、メチルアミン塩酸塩）
実施例401 1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-カルボン酸の製造：
工程1：実施例196の中間体として得た1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-シアノスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル（0.10g, 0.217mmol）を塩化メチレン（4.3mL）に溶解し、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウム（1.1mL, 1.09mmol）を加え、室温下1時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、ロシェル塩と水を加え撹拌した。セライトろ過した後、クロロホルム：メタノール=10：1で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：1）を用いて精製し、1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-ホルミルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル（35.6mg,35%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, br), 2.20-2.14 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 3.40-3.84 (4H, m), 3.94-4.12 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.74 (1H, br), 7.81 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.22 (1H, d, J=8.4Hz), 9.91 (1H, s).
工程2：t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-ホルミルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルを用いて、実施例2および3と同様に反応・処理し1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-ホルミルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.08-2.46 (5H, m), 3.50-4.00 (4H, m), 4.02-4.24 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.2, 13.6Hz), 7.78-7.84 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8.4, 19.6Hz), 9.91 (1H, d, J=4.4Hz).
工程3：1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-ホルミルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（7.6mg, 0.0188mmol）をt-ブタノール（1.5mL）と水（0.5mL）に溶解し、2-メチル-2-ブテン（52μL, 0.50mmol）、リン酸二水素ナトリウム（14mg, 0.113mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（15mg, 0.169mmol）を加え、室温下3.3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム：メタノール=5：1で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=5：1）を用いて精製し、表題化合物（6.9mg, 87%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 2.05-2.45 (5H, m), 3.50-3.94 (4H, m), 4.04-4.18 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, dd, J=2.0, 10.8Hz), 8.00-8.08 (1H, m), 8.10-8.16 (1H, m).
実施例403 3-(N-ベンジル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-1'-(メチルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イルカルボキサミド)プロパン酸の製造：
2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに実施例401で得た1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-カルボン酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにt-ブチル 3-(ベンジルアミノ)プロパノエートを用いて実施例85および2と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 2.01-2.60 (7H, m), 3.30-3.75 (7H, m), 4.15 (2H, m), 4.70 (1H, m), 7.05-7.45 (8H, m), 8.05 (1H, m).
実施例404 1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
実施例401の工程２で得た1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-ホルミルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（30.6mg, 0.076mmol）をメタノール（1mL）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（3.0mg, 0.091mmol）を加え、室温下1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物（30.4mg, 99%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.35 (5H, m), 3.53-4.38 (6H, m), 4.66 (2H, d, J=6.0Hz), 7.18 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.98 (1H, m).
実施例405 1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(1-ヒドロキシエチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
実施例401の工程２で得た1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-ホルミルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（30.0mg, 0.074mmol）をテトラヒドロフラン（1.4mL）に溶解し、氷冷下メチルマグネシウムブロミド（1Mテトラヒドロフラン溶液、224μL）を加え、同温下1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物（28.1mg, 91%）を白色固体として得た。
実施例406 1',5-ジアセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
実施例401の工程２で得た1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(1-ヒドロキシエチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（22.3mg, 0.053mmol）を塩化メチレン（0.5mL）に溶解し、室温下デス・マーチン・ペルヨージナン（27.0mg, 0.0635mmol）を加え、同温下1時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物（21.7mg, 99%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.38 (5H, m), 2.59 (3H, m), 3.40-4.15 (6H, m), 7.17 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.92 (1H, m), 8.11 (1H, m).
実施例407 1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
実施例401の工程２で得た1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-ホルミルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに1',5-ジアセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドを用いて実施例405と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例408 2-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)酢酸の製造：
工程1：(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(0.63g, 1.85mmol)をテトラヒドロフラン（4mL）に溶解し、氷冷下カリウム tert-ブトキシド（0.21g, 1.85mmol）を加え、10分間攪拌した。実施例401の工程２で得た1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-ホルミルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（100mg, 0.247mmol）のテトラヒドロフラン溶液（3mL）を加え、室温下1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：1）を用いて精製し、1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-メトキシビニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（83mg, 78%）を黄色アモルファスとして得た。
工程2：1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-メトキシビニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド(83mg, 0.192mmol)をアセトン（3mL）に溶解し、6N塩酸（1.5mL）を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-オキソエチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（66.1mg, 82%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCｌ３) δ: 2.04-2.40 (5H, m), 3.50-4.12 (8H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.96-8.04 (1H, m), 9.74-9.77 (1H, m).
工程3：1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-ホルミルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(2-オキソエチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドを用いて実施例401の工程３と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例410 3-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)アクリル酸 (E)-エチルの製造：
工程1：実施例383の工程２で得た5-ブロモスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル(1.39g, 2.79mmol)をアセトニトリル（28mL）に溶解し、室温下パラジウムジアセテート（0.13g, 0.558mmol）、トリ(o-トリル)ホスフィン（0.34g, 1.12mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.97mL, 5.58mmol）、及びアクリル酸エチル（1.2mL, 11.16mmol）を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を用いて精製し、5-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) (E)-1'-tert-ブチル（630mg, 44%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.08 (9H, s), 1.08-1.20 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 1.47-1.51 (9H, m), 1.98-2.26 (2H, m), 3.40-3.78 (4H, m), 3.86-4.00 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 4.30-4.40 (2H, m), 6.33 (1H, d, J=8.0Hz), 7.31 (1H, br), 7.40-7.46 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.0Hz).
工程2：5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルの代わりに5-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) (E)-1'-tert-ブチルを用いて実施例21の工程5，実施例1、２及び３と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 2.00 (3H, m), 2.03-2.32 (2H, m), 3.42-3.67 (3H, m), 3.78 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 6.60 (1H, m), 7.50-6.62 (3H, m), 7.80-7.95 (2H, m).
実施例411 (E)-1'-アセチル-5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程1：2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに実施例410で得た3-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)アクリル酸 (E)-エチルを用いて実施例29と同様に反応・処理し(E)-3-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)アクリル酸を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.94-2.32 (5H, m), 3.40-3.84 (4H, m), 4.02-4.26 (2H, m), 6.47 (1H, dd, J=2.0, 13.6Hz), 7.48-7.60 (3H, m), 7.74-7.82 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m).
工程2：2-(5-クロロ-1’-(メトキシカルボニル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-4-カルボン酸の代わりに(E)-3-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)アクリル酸を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにアゼチジン塩酸塩を用いて実施例85と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.92-2.28 (5H, m), 3.40-3.84 (4H, m), 3.86-4.36 (6H, m), 6.58-6.70 (1H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.66-7.80 (1H, m), 7.86-8.00 (1H, m).
実施例412 3-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)プロパン酸の製造：
工程1：5-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) (E)-1'-tert-ブチル(1.12g, 2.20mmol)をメタノール（125mL）に溶解し、パラジウム-炭素（cat.）を加え、水素雰囲気下、室温で21時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（860mg, 75%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:0.05 (9H, s), 1.11 (2H, br), 1.23 (3H, t, J= 6.9Hz), 1.56 (9H, br), 2.01 (1H, m), 2.18 (1H, m), 2.70 (2H, t, J=7.8Hz), 2.91 (2H, t, J=7.8Hz), 3.40-3.93 (6H, m), 4.12 (2H, q, J=6.8Hz), 4.33 (2H, br), 6.96 (1H, s, ), 7.05 (1H, br), 7.79 (1H, br).
工程2：5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルの代わりに5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを用いて実施例383の工程5，実施例1、２、３及び29と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例414 5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メトキシチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルの代わりに実施例412の工程1で得た5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-メトキシチアゾールを、アセチルクロリドの代わりにアセトキシアセチルクロリドを、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにアゼチジン塩酸塩を用いて実施例383の工程5，実施例1、２、３、29及び85と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例415 5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1'-(2-ヒドロキシアセチル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルの代わりに5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-メチルチアゾールを、アセチルクロリドの代わりにアセトキシアセチルクロリドを、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにアゼチジン塩酸塩を用いて実施例383の工程5，実施例1、２、３、29及び85と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例416 5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルの代わりに5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにアゼチジン塩酸塩を用いて実施例383の工程5，実施例1、２、373、29及び85と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例417 5-(3-(アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルの代わりに5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-メトキシチアゾールを、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにアゼチジン塩酸塩を用いて実施例383の工程5，実施例1、２、373、29及び85と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例418 4-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸エチルの製造：
工程1：実施例383の工程２で得た5-ブロモスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル(100mg，0.201mmol)をテトラヒドロフラン（1.5mL）に溶解し、室温下パラジウムジアセテート（10.0mg，0.045mmol）、S-Phos（33.0mg，0.080mmol）、及び4-エトキシ-4-オキソブチル亜鉛ブロミド（0.5Mテトラヒドロフラン溶液，0.5mL）を加え、室温下14時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）を用いて精製し、5-(4-エトキシ-4-オキソブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（75.2mg，70%.）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCｌ３) δ: 0.07 (9H, s), 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.44-1.52 (9H, m), 1.86-2.64 (6H, m), 2.61 (2H, t, J=7.6Hz), 3.38-3.75 (4H, m), 3.80-3.96 (2H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 4.25-4.40 (2H, m), 6.95 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=8.8Hz).
工程2：5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルの代わりに5-(4-エトキシ-4-オキソブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを用いて実施例21の工程5，実施例1、２及び３と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例419 4-(1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-1'-(メチルカルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸エチルの製造：
5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルの代わりに実施例418の工程１で得た5-(4-エトキシ-4-オキソブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを用いて実施例21の工程5，実施例1、２及び373と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例420 4-(1'-(メチルカルバモイル)-1-((5-メチルピラジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸エチルの製造：
5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルの代わりに実施例418の工程１で得た5-(4-エトキシ-4-オキソブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-メチルピラジン用いて実施例21の工程5，実施例1、２及び373と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例425 5-(4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブチル)-N1'-メチル-N1-(5-メチルピラジン-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
2-((2-(1’-アセチル-5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-イルカルボキサミド)チアゾール-5-イル)チオ)アセテートの代わりに実施例420で得た4-(1'-(メチルカルバモイル)-1-((5-メチルピラジン-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ブタン酸エチルを、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにアゼチジン塩酸塩を用いて実施例29及び85と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例426 5-(1'-アセチル-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)ペンタン酸エチルの製造：
4-エトキシ-4-オキソブチル亜鉛ブロミドの代わりに5-エトキシ-5-オキソペンチル亜鉛ブロミドを用いて実施例418と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例429 1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程1：1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-シアノスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルの代わりに実施例418の工程１で得た5-(4-エトキシ-4-オキソブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを用いて実施例401の工程１と同様に反応・処理し5-(4-ヒドロキシブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCｌ３) δ: 0.07 (9H, s), 1.04-1.26 (2H, m), 1.44-1.52 (9H, m), 1.58-1.72 (4H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 2.20-2.24 (1H, m), 2.60 (2H, t, J=7.6Hz), 3.38-3.76 (6H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.26-4.38 (2H, m), 6.95 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=7.6Hz).
工程2：5-(4-ヒドロキシブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル(120.7mg，0.246mmol)をテトラヒドロフラン（2.5mL）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（46μL，0.32mmol）、メタンスルホニルクロリド（21μL，0.27mmol）を加え、室温下1時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2.4mL）に溶解し、チオ酢酸 S-カリウム（62mg，0.54mmol）を加え、室温下15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を用いて精製し、5-(4-(アセチルチオ)ブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（89.2mg，66%.）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.04-1.20 (2H, m), 1.42-1.54 (9H, m), 1.58-1.72 (4H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.2Hz), 2.88 (2H, t, J=7.2Hz), 3.38-3.95 (6H, m), 4.24-4.42 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=7.6Hz).
工程3：5-(4-(アセチルチオ)ブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル(89.2mg，0.163mmol)をメタノール（1.5mL）及びテトラヒドロフラン（1.5mL）に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液（0.4mL，1.6mmol）及びヨードメタン（51μL，0.815mmol）を加え、室温下1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、5-(4-(メチルチオ)ブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（85mg，quant.）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.06-1.20 (2H, m), 1.42-1.52 (9H, m), 1.60-1.74 (4H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.12-2.24 (1H, m), 2.51 (2H, t, J=7.2Hz), 2.59 (2H, t, J=7.2Hz), 3.26-3.98 (6H, m), 4.24-4.42 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=7.6Hz).
工程4：5-(メチルチオ)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルの代わりに5-(4-(メチルチオ)ブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを用いて実施例21の工程4，5，実施例1，2及び3と同様に反応・処理し表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.70-1.94 (4H, m), 2.06-2.36 (5H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.89 (3H, d, J=2.4Hz), 2.98-3.06 (2H, m), 3.52-4.08 (6H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.86-7.95 (1H, m).
実施例430 1'-アセチル-5-((3-(アゼチジン-1-カルボニル)シクロブチル)メチル)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程1：実施例383の工程２で得た5-ブロモスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（1.00g, 2.01mmol）をテトラヒドロフラン（20mL）に溶解し、室温下トリブチル(ビニル)すず（1.40mL, 4.79mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（240mg, 0.21mmol）及び塩化リチウム（260mg, 6.13mmol）を加え、加熱還流下21時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）を用いて精製し、5-ビニルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（723mg, 81%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.08 (9H, s), 1.11 (2H, br), 1.48 (9H, s), 2.02 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.43-3.74 (4H, m), 3.92 (2H, m), 4.33 (2H, br), 5.15 (1H, d, J=11.0Hz), 5.63 (1H, d, J=17.6Hz), 6.66 (1H, dd, J=11.0, 17.6Hz), 7.20 (1H, s), 7.26 (1H, br), 7.84 (1H, br).
工程2：5-ビニルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（674mg, 1.52mmol）をジオキサン（15mL）に溶解し、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム（1.30g, 6.08mmol）、水（5mL）、2,6-ルチジン（0.35mL, 3.01mmol）及び四酸化オスミウム（1%t-ブタノール-水溶液, 1mL）を加え、同温下3時間攪拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を用いて精製し、5-ホルミルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（553mg, 82%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.08 (9H, s), 1.14 (2H, br), 1.47 (9H, br), 2.05 (1H, m), 2.24 (1H, m), 3.45-3.81 (4H, m), 3.99 (2H, m), 4.37 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.6Hz), 8.01 (1H, br), 9.88 (1H, s).
工程3：5-ホルミルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（553mg, 1.24mmol）をエタノール（12mL）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（76.0mg, 2.01mmol）を加え、同温下30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を用いて精製し、5-(ヒドロキシメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（473mg, 85%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.08 (9H, s), .111 (2H, br), 1.47 (9h, br), 2.01 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.42-3.72 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.33 (2H, br), 4.64 (2H, m), 4.64 (1H, s), 7.20 (1H, d, J=8.6Hz), 7.87 (1H, br).
工程4：5-(ヒドロキシメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（441mg, 0.98mmol）を塩化メチレン（10mL）に溶解し、氷冷下四臭化炭素（359mg, 1.08mmol）及びトリフェニルホスフィン（310mg, 1.18mmol）を加え、同温下2.5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）を用いて精製し、5-(ブロモメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（390mg, 77%）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.11 (2H, br), 1.47 (9H, br), 2.02 (1H, m), 2.17 (1H, m), 3.42-3.74 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.33 (2H, br), 4.50 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=8.6Hz), 7.85 (1H, br).
工程5：マロン酸ジエチル（183mg,1.14mmol）をエタノール（2mL）に溶解し、氷冷下ナトリウムエトキシド（78.0mg,1.15mmol）、5-(ブロモメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（390mg, 0.76mmol）のエタノール（2mL）溶液を加え、同温下1.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）を用いて精製し、5-(3-エトキシ-2-(エトキシカルボニル)-3-オキソプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（300mg, 67%）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.10 (2H, br), 1.22 (6H, m), 1.47 (9H, br), 2.00 (1H, m), 2.14 (1H, m), 3.16 (2H, d, J=7.8Hz), 3.36-3.72 (5H, m), 3.87 (2H, m), 4.15 (4H, m), 4.31( 2H, br), 6.98 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.6Hz), 7.79 (1H, br).
工程6：水素化アルミニウムリチウム（39.0mg,1.03mmol）をジエチルエーテル（5mL）に溶解し、氷冷下5-(3-エトキシ-2-(エトキシカルボニル)-3-オキソプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（300mg, 0.51mmol）のジエチルエーテル（5mL）溶液を加え、同温下1時間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、5-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（58.7mg, 23%）を淡赤色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.10 (2H, br), 1.22 (6H, m), 1.47 (9H, br), 2.00 (1H, m), 2.19 (2H, m), 2.60 (2H, d, J=7.3Hz), 3.35-3.93 (10H, m), 4.32 (2H, br), 6.97 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8.6Hz), 7.80 (1H, br).
工程7：5-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（58.7mg,0.12mmol）を塩化メチレン（1.2mL）に溶解し、氷冷下四臭化炭素（81.0mg, 0.24mmol）及びトリフェニルホスフィン（67.0mg, 0.26mmol）を加え、同温下3時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を用いて精製し、5-(3-ブロモ-2-(ブロモメチル)プロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（47.1mg, 64%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.11 (2H, br), 1.47 (9H, br), 2.02 (1H, m), 2.19 (2H, m), 2.72 (2H, d, J=6.8Hz), 3.40-3.71 (8H, m), 3.88 (2H, m), 4.32 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.6Hz), 7.83 (1H, br).
工程8：水素化ナトリウム（10.0mg,0.21mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）に溶解し、氷冷下マロン酸ジエチル（13.0μL, 0.086mmol）を加え、100℃で30分間攪拌した。されに氷冷下5-(3-ブロモ-2-(ブロモメチル)プロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（51.1mg,0.080mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）溶液を加え、100℃で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を用いて精製し、5-((3,3-ビス(エトキシカルボニル)シクロブチル)メチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（20.8mg, 41%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.10 (2H, br), 1.26 (6H, m), 1.50 (9H, br), 2.00 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.27 (2H, m), 2.55-2.68 (5H, m), 3.39-3.70 (4H, m), 3.88 (2H, m), 4.19 (4H, m), 4.31 (2H, br), 6.89 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=8.6Hz), 7.77 (1H, m).
工程9：5-((3,3-ビス(エトキシカルボニル)シクロブチル)メチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（20.8mg,0.033mmol）をエタノール（1mL）に溶解し、氷冷下8N水酸化ナトリウム水溶液（0.5mL）を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に1N塩酸水溶液を加え中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し3-((1'-(tert-ブトキシカルボニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)メチル)シクロブタン-1,1-ジカルボン酸（19.3mg, quant.）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.10 (2H, br), 1.50 (9H, br), 2.00 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.29 (2H, m), 2.54-2.68 (5H, m), 3.38-3.71 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.31 (2H, br), 6.89 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=8.6Hz), 7.76 (1H, m).
工程10：3-((1'-(tert-ブトキシカルボニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)メチル)シクロブタン-1,1-ジカルボン酸（19.0mg,0.033mmol）をテトラヒドロフラン（1mL）に溶解し、室温下カルボニルジイミダゾール（6.0mg, 0.037mmol）を加え、1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた反応物をエタノール（1mL）に溶解し、氷冷下8N水酸化ナトリウム水溶液（0.5mL）を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液に1N塩酸水溶液を加え中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し3-((1'-(tert-ブトキシカルボニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)メチル)シクロブタンカルボン酸（17.3mg, 99%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.07 (9H, m), 1.10 (2H, br), 1.50 (9H, br), 1.99-2.78 (10H, m), 3.38-3.71 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.31 (2H, br), 6.89-7.02 (2H, m), 7.78 (1H, br).
工程11：3-((1'-(tert-ブトキシカルボニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5-イル)メチル)シクロブタンカルボン酸（17.5mg,0.033mmol）を塩化メチレン（1mL）に溶解し、室温下アゼチジン塩酸塩（6.0 mg, 0.064mmol）、トリエチルアミン（9.0μL, 0.065mmol）及びPyBOP（34.0mg, 0.065mmol）を加え、15時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、5-((3-(アゼチジン-1-カルボニル)シクロブチル)メチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチル（11.2mg, 60%）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.07 (9H, m), 1.10 (2H, br), 1.50 (9H, br), 1.99-2.78 (12H, m), 3.38-3.71 (4H, m), 3.88-4.12 (6H, m), 4.30 (2H, br), 6.88-7.02 (2H, m), 7.77 (1H, br).
工程12：5-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルの代わりに5-((3-(アゼチジン-1-カルボニル)シクロブチル)メチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボン酸 1-(2-(トリメチルシリル)エチル) 1'-tert-ブチルを用いて実施例21の工程5，実施例1，2及び3と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例431 1'-アセチル-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程1：4-アミノ-3-ブロモベンゾトリフルオリド（15.0g, 62.5mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（400mL）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（5.0g, 126mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。さらに氷冷下公知の方法（European Journal of Organic Chemistry, 4264-4276;2008等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した3-(クロロメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチル（9.20g, 42.0mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）を用いて精製し、3-(((2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチル（6.46g, 37%）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.93 (2H, m), 4.13 (4H, m), 4.88 (1H, m), 5.64 (1H, m), 6.61 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.67 (1H, s).
工程2：3-(((2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチル（6.46g, 15.3mmol）をベンゼン（300mL）に溶解し、室温下水素化トリブチルスズ（6.02mL, 23.0mmol）とアゾビスイソブチロニトリル（380mg, 2.31mmol）を加え、加熱還流下15時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）を用いて精製し、5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチル（2.21g, 42%）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.46 (9H, s), 2.13 (2H, m), 3.39-3.60 (6H, m), 4.04 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=8.6Hz), 7.24 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=8.6Hz).
工程3：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例1，2，及び3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.03-2.43 (5H, m), 3.51-4.18 (6H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 8.14-8.24 (1H, m).
実施例445 N1'-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
工程1：tert-ブチル 3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート（1.10g, 5.91mmol）を塩化メチレン（50mL）に溶解し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（1.19ｇ，5.91mmol）とピリジン（0.47g，5.91mmol）を加え16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してtert-ブチル 3-((((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート（2.52g，>100%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.45 (9H, s), 2.80 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.06 (2H, m) 7.32 (2H, d, J=9.0Hz), 8.25 (2H, d, J=9.0Hz).
工程2：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに 実施例431の工程２で得た5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルを、アセチルクロリドの代わりにtert-ブチル3-((((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートを用いて、実施例１，2，3と同様に反応・処理し、3-((1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 2.11-2.23 (1H, m), 2.30-2.46 (1H, m), 2.63 -2.80 (1H, m),3.27-4.19 (12H, m), 4.59-4.85 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=8.3Hz) , 8.19 (1H, d, J=8.3Hz).
工程3：t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに 3-((1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて、実施例2，3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.82-1.94 (3H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.29-2.45 (1H, m), 2.61-2.84 (1H, m),3.36-4.19 (12H, m), 4.66-4.75 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=8.3Hz) , 8.20 (1H, d, J=8.3Hz).
実施例446 N1'-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)-N1-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例431の工程２で得た5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-フルオロチアゾール塩酸塩を、フェニル N-カルバメートの代わりに実施例445の工程１で得たtert-ブチル3-((((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートを用いて実施例１，2，373，2及び3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例447 N1'-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)-N1-(5-メトキシチアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例431の工程２で得た5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-メトキシチアゾールを、フェニル N-カルバメートの代わりに実施例445の工程１で得たtert-ブチル3-((((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートを用いて実施例１，2，373，2及び3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例448 N1'-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)-N1-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに実施例431の工程２で得た5-(トリフルオロメチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに2-アミノ-5-メチルピラジンを、フェニル N-カルバメートの代わりに実施例445の工程１で得たtert-ブチル3-((((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートを用いて実施例１，2，373，2及び3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例451 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
エチル 2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)-2-オキソアセテートの代わりに実施例450で得た5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドを、飽和アンモニアーメタノール溶液の代わりにメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて実施例45と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.12 (1H, m), 2.28 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.72-3.81 (2H, m), 3.89-4.06 (4H, m), 7.09 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.6Hz), 7.32 (1H, s), 7.57 (1H, br), 8.02 (1H, d, J=8.6Hz).
実施例452 1'-アセチル-N-(5-((3-アミノプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程1：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した2-(3-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオンを用いて実施例1，2，及び3と同様に反応・処理し、1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-((3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.90-2.01 (1H, m), 2.01-2.37 (5H, m), 2.75 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.48-3.28 (2H, m), 3.72-4.18 (6H, m), 7.07-7.17 (1H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 7.77-7.88 (2H, m), 7.96-8.06 (1H, m).
工程2：1'-アセチル-5-クロロ-N-(5-((3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（0.93g, 1.57mmol）をエタノール（30mL）に溶解し、室温下ヒドラジン水和物（0.12g, 2.36mmol）を加え、90℃で3.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝4：1）を用いて精製し、表題化合物（0.56g, 77%）を無色固体として得た。
実施例453 N-(5-((3-アセトアミドプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)-1'-アセチル-5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例452で得た1'-アセチル-N-(5-((3-アミノプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドを用いて実施例3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例454 5-クロロ-1-((5-((3-(シクロプロパンカルボキサミド)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸メチルの製造：
工程1：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩の代わりに公知の方法（国際公開第2005/066145号パンフレット等）に記載の方法もしくは類似の方法により合成した2-(3-((2-アミノチアゾール-5-イル)チオ)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオンを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例1，2，3及び実施例452の工程2と同様に反応・処理し、1-((5-((3-アミノプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸メチルを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.68-1.79 (2H, m), 1.95-2.17 (1H, m), 2.19-2.24 (1H, m), 2.64 (2H, t, J=7.3Hz), 2.81 (2H, t, J=7.3Hz), 3.35-3.66 (7H, m),3.92 (2H, br), 7.15 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 7.19 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz) , 8.03 (1H, d, J=8.5Hz).
工程2：5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに1-((5-((3-アミノプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸メチルを、アセチルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例455 5-クロロ-1-((5-((3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸メチルの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例454の工程１で得た1-((5-((3-アミノプロピル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸メチルを、アセチルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて実施例3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例459 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(2-ヒドロキシエチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-シアノスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルの代わりに実施例457で得た2-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)酢酸エチルを用いて、実施例401の工程1と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例464 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(3-ヒドロキシプロピル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-シアノスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルの代わりに実施例462で得た3-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)プロパン酸エチルを用いて、実施例401の工程1と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例467 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(2-(メチルスルホニル)エチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
工程1：tert-ブチル 3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレートの代わりに2-(メチルスルホニル)エタンアミンを用いて実施例445の工程1と同様に反応・処理し、(2-(メチルスルホニル)エチル)カルバミン酸 4-ニトロフェニルを黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 3.33 (2H, m), 3.86 (2H, m), 5.92 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=9.0Hz), 8.26 (2H, d, J=9.0Hz).
工程2：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりに(2-(メチルスルホニル)エチル)カルバミン酸 4-ニトロフェニルを用いて実施例1，2，及び3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.09 (1H, m), 2.24 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.24 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.52 (2H, m), 4.10 (2H, m), 6.51 (1H, br), 7.29 (1H, d, J=8.6Hz), 7.43 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.6Hz).
実施例470 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-(4-ヒドロキシブチル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)-5-シアノスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルの代わりに実施例468で得た4-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)ブタン酸エチルを用いて、実施例401の工程1と同様に反応・処理し表題化合物を白色固体として得た。
実施例473 1-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)シクロプロパンカルボン酸エチルの製造：
工程1：tert-ブチル 3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレートの代わりに1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチルを用いて実施例445の工程1と同様に反応・処理し、1-(((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸エチルを黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.27 (2H, m), 1.65 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.1Hz), 5.79 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=9.0Hz), 8.24 (2H, d, J=9.0Hz).
工程2：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 5-クロロスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートを、アセチルクロリドの代わりに1-(((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸エチルを用いて実施例1，2，及び3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (2H, m), 1.15 (3H, t, J=7.1Hz), 1.34 (2H, m), 2.08 (1H, m), 2.22 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.52 (2H, m), 4.05 (2H, q, J=7.1Hz), 4.11 (2H, m), 6.99 (1H,s), 7.28 (1H, d, J=8.6Hz), 7.42(1H, s), 7.49 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.6Hz).
実施例476 N1'-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)-5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
工程1：t-ブチル 5-ブロモスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに 5-クロロスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-カルボン酸 tert-ブチルを、アセチルクロリドの代わりに実施例445の工程１で得たtert-ブチル3-((((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートを用いて、実施例１，2，3と同様に反応・処理し、3-((5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.42 (9H, s), 2.09-2.18 (1H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.64-2.79 (1H, m), 3.32-4.08 (12H, m), 4.55-4.63 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.22-7.28 (1H, m), 8.00 (1H, d, J=8.8Hz).
工程2：t-ブチル 5-ブロモ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシレートの代わりに3-((5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イルカルボキサミド)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて、実施例2，3と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例477 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-((S)-2,3-ジヒドロキシプロパノイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程1：5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例39の中間体として得た5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを、N-Bocグリシンの代わりに(S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸を用いて実施例19と同様に反応・処理し、5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドを白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.50 (6H, m), 2.10-2.32 (2H, m), 3.61-4.22 (7H, m), 4.41 (1H, m), 4.63 (1H, m), 7.04-7.13 (2H, m), 8.27 (1H, m), 7.96 (1H, m).
工程2：5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボニル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミド（116mg, 0.233mmol）をテトラヒドロフラン（1mL）とメタノール（1mL）に溶解し、室温下1N塩酸水溶液（1mL）を加え、50℃で20分間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物（43.4mg, 41%）を無色アモルファスとして得た。
実施例478 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-((R)-2,3-ジヒドロキシプロパノイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例39の中間体として得た5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを、N-Bocグリシンの代わりに(R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸を用いて実施例19及び117の工程2と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
実施例479 5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-1'-(3-ヒドロキシプロパノイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1-カルボキサミドの製造：
工程1：5-ブロモ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例39の中間体として得た5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを、N-Bocグリシンの代わりにマロン酸モノエチルを用いて実施例19と同様に反応・処理し、3-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イル)-3-オキソプロパン酸エチルを白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, m), 2.11-2.30 (2H, m), 3.48-4.38 (10H, m), 7.15 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.26 (1H, m), 8.02 (1H, m).
工程2：3-(5-クロロ-1-((5-クロロチアゾール-2-イル)カルバモイル)スピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1'-イル)-3-オキソプロパン酸エチル（62.1mg, 0.128mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）とメタノール（5mL）に溶解し、室温下水素化ホウ素ナトリウム（150mg, 3.97mmol）を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物（28.2mg, 49%）を白色アモルファスとして得た。
実施例481 5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-ヒドロキシスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
フェニル N-カルバメートの代わりにヒドロキシカルバミン酸フェニルを用いて、実施例373と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.02 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.47 (2H, m), 4.03 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=8.6Hz), 7.32 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=8.6Hz), 8.11 (1H, d, J=1.8Hz), 8.74 (1H, d, J=1.8Hz).
実施例484 (R)-5-クロロ-N1-(5-クロロチアゾール-2-イル)-N1'-メチルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-1,1'-ジカルボキサミドの製造：
5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドの代わりに実施例52の中間体として得た(S)-5-クロロ-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)スピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-1-カルボキサミドを用いて実施例373と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
本発明に包含される化合物の一部について、化学構造と機器データを表１−１〜表１−３１に示す。
Figure 2013057944
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試験例１ インビトロGK活性化作用
（１）GK融合タンパク質の調製
ヒト肝臓型GKポリペプチドをコードするcDNA（GenBank Accssion No. NM_ 033507、human glucokinase, variant2）をヒト肝cDNAライブラリー（Human liver QUICK-Clone cDNA、タカラバイオ（株））よるポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction：以下、「PCR」という）によりクローニングして、グルタチオンSトランスフェラーゼ（以下GSTという）融合タンパク質発現ベクター（pGEX-3X、GEヘルスケアジャパン（株））に導入した。大腸菌（Competent high DH5α、東洋紡績（株））にベクターを導入し、形質転換された大腸菌を37℃で培養したのち、Isopropyl β-D-1-thiogalactopyranoside（終濃度1mmol/L、シグマアルドリッチジャパン（株））を添加して30℃で3時間培養した後、菌体を回収した。回収した菌体を凍結−融解した後、リン酸緩衝液にTriton-Xを終濃度1%で添加したものに懸濁し、超音波破砕機にて破砕した。ホモジェネートを33200rpm、4℃で1時間遠心した。上清を回収し、グルタチオンカラム（GSTrap FF、GEヘルスケアジャパン（株））を用いてGST-GK融合タンパク質を精製した。GST-GK融合タンパク質は小容量に分けて、-80℃にて保存した。
（２）インビトロGK活性作用測定試験
GKアッセイ法は、25℃にて平底96ウェルアッセイプレートおいて100μＬの最終インキュベーション体積で行った。アッセイ緩衝液には、25mmol/LのHepes緩衝液（pH7.1）、25mmol/LのKCl、2.5mmol/L或いは10mmol/LのD-グルコース、5mmol/LのATP、1mmol/Lのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPと略す）、2mmol/LのMgCl2、1mmol/Lのジチオスレイトール（DTT）、2単位/mLのグルコース-6リン酸 デヒドロゲナーゼ（G6PDH）、1μg/mLのヒト肝臓GKに由来するGST-GKを含む。ATP、G6PDH、及びNADPは、ロシュ・ダイアグノスティックス（株）から購入した。その他の試薬は、和光純薬工業（株）から購入した。ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した試験化合物溶液10μLを平底96ウェルアッセイプレートに添加した後、GST-GKを含まないアッセイ緩衝液80μLを添加した。この混合溶液を25℃に温度制御したインキュベーターにて15分間プレインキュベーションし、次いで、10μLのGST-GK溶液を終濃度が0.1μg/mLになるように添加することによって反応を開始した。反応開始後、340nmの光学濃度（OD340）の増加を10分間のインキュベーション期間にわたって10秒おきにマイクロプレート分光光度計（Varsamax、日本モレキュラーデバイス（株））でモニターし、OD340増加の傾きをraw dataとした。GK活性化率は（試験化合物添加時、OD340の増加の傾き）／（試験化合物未添加時、OD340の増加の傾き）の数式で表される数値で示した。グルコース濃度2.5mmol/L条件化での試験化合物濃度1μmol/Lにおいて得られたGK活性化率の結果を表に示す。
Figure 2013057944
Figure 2013057944
以上より、本発明化合物は強いグルコキナーゼ活性化作用を有していることが確認された。
試験例２ 正常マウスにおける試験化合物単回投与後の経口糖負荷試験
正常マウス（C57BL/6jマウス、日本クレア）に10%(v/v) Gelucire44/14（GATTEFOSSE社）で懸濁した試験化合物（実施例６８）30mg/kgを経口投与し、30分後にグルコースを2g/kg経口投与した。試験化合物投与前、試験化合物投与後25分、グルコース投与後15、30、60、及び120分に自動血糖値測定装置（メディセーフ、テルモ（株））にて血糖値を測定し、試験化合物による血糖低下作用を評価した。
結果を図１に示す。図からわかるように、試験化合物を経口投与したマウスの血糖値は溶媒のみを経口投与したマウスの血糖値と比較し、低い値を示した。
本発明の一般式(1)で表されるスピロインドリン化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病の予防及び／又は治療に有用であることから、産業上の利用可能性を有している。

Claims (15)

  1. 次の一般式(1)：
    Figure 2013057944
     [式中、A環は窒素含有5-10員不飽和へテロ環基を示し 、
    R1、R2は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、ハロC1-6アルキル基、C6-10アリール基、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、置換基を有してもよいC2-6アルケニル基、-O-R5、-S(O)l-R6又は-CO-R12を示し、
    R5は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基又は置換基を有してもよいC6-10アリール基を示し、
    R6は、C1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基を有してもよいモノC1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジC1-6アルキルアミノ基、モノC3-8シクロアルキルアミノ基又は置換基を有してもよい窒素含有3-7員飽和へテロ環基を示し、
    lは、0〜2の整数を示し、
    R12は、ヒドロキシル基、C1-6アルキル基、置換基を有してもよいモノC1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジC1-6アルキルアミノ基を示し、
    R3は、水素原子、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、-CO-R7、-S(O)m-R8、-CS-R13又は次式(2)：
    Figure 2013057944
     で表される基を示し、
    R7は、水素原子、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-10アリール基、アミノ基、置換基を有してもよいモノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、カルバモイル基、C1-6アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいモノC3-8シクロアルキルアミノ基、C1-6アルコキシアミノ基又はヒドロキシアミノ基を示し、
    R8は、C1-6アルキル基又はモノC1-6アルキルアミノ基を示し、
    mは、0〜2の整数を示し、
    R13は、モノC1-6アルキルアミノ基を示し、
    R14は、C1-6アルコキシ基又はモノC1-6アルキルアミノ基を示し、
    R4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、-O-R9、-S(O)n-R10又は-CO-R11を示し、
    R9は、C1-6アルキル基、置換基を有してもよいC6-10アリール基又は置換基を有してもよい窒素含有5-10員不飽和ヘテロ環基を示し、
    R10は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基を示し、
    nは、0〜2の整数を示し、
    R11は、水酸基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、窒素含有3-7員飽和へテロ環基を示す
    で表されるスピロインドリン化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. A環における、窒素含有5-10員不飽和へテロ環基が、次式(3)〜(12)：
    Figure 2013057944
     である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含有してなる医薬組成物。
  4. 請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、グルコキナーゼ活性化剤。
  5. 請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、血糖低下剤。
  6. 請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症、メタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤。
  7. 糖尿病慢性合併症が、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症である、請求項６に記載の予防及び／又は治療剤。
  8. 請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするグルコキナーゼ活性化方法。
  9. 請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする血糖低下方法。
  10. 請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症、メタボリックシンドロームの予防及び／又は治療方法。
  11. 糖尿病慢性合併症が、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症である、請求項１０に記載の予防及び／又は治療方法。
  12. グルコキナーゼ活性化剤製造のための、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  13. 血糖低下剤製造のための、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  14. 糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤製造のための、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  15. 糖尿病慢性合併症が、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症である、請求項１４に記載の使用。
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