KR100860040B1

KR100860040B1 - 이환 헤테로방향족 화합물

Info

Publication number: KR100860040B1
Application number: KR1020037004132A
Authority: KR
Inventors: 팀머스코르넬리스마리우스; 카르스텐스빌렘프레데릭요한
Original assignee: 엔.브이.오가논
Priority date: 2000-09-22
Filing date: 2001-09-17
Publication date: 2008-09-25
Also published as: CZ297136B6; PT1322651E; US7618963B2; DK1322651T3; US7229990B2; AR030784A1; NO20031314D0; US20070197527A1; EP1322651B1; IS2531B; WO2002024703A1; ES2299524T3; KR20030040483A; CY1107308T1; AU2002213929B2; JP2004509896A; DE60132607T2; NZ524444A; TWI290143B; NO20031314L

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 따른 이환 헤테로방향족 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 임신 조절요법에 사용될 수 있다.

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 (3-8C)시클로알킬, (2-7C)헤테로시클로알킬, (6-14C)아릴 또는 (4-13C)헤테로아릴이고, 이들 모두는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R²는 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (6-14C)아릴 또는 (4-13C)헤테로아릴이고;

R³은 (1-8C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (2-7C)헤테로시클로알킬, (6-14C)아릴 또는 (4-13C)헤테로아릴이며;

Y는 CH 또는 N이고;

Z는 NH₂ 또는 OH이며;

A는 S, N(H), N(R⁴), O 또는 결합이고;

B는 N(H), O 또는 결합이며;

X1-X2는 C=C, C(O)-NH, NH-C(O), C(O)-O, O-C(O), C=N, N=C이거나, S 또는 O이다.

Description

이환 헤테로방향족 화합물{BICYCLIC HETEROAROMATIC COMPOUNDS}

본 발명은 당단백질 호르몬 작동 또는 길항 활성을 가진 화합물, 구체적으로 황체 형성 호르몬(LH) 작동 활성을 가진 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이환 헤테로방향족 유도체, 이것을 함유하는 약학 조성물, 뿐만 아니라 의학적 치료에서의 이러한 화합물의 용도, 특히 임신 조절제로서의 용도에 관한 것이다.

생식선 자극 호르몬은 대사, 체온 조절 및 생식 과정을 비롯한 다양한 체내 기능에서 중요한 기능을 수행한다. 하수체 생식선 자극 호르몬 FSH는, 예를 들면 난포 발달 및 성숙의 자극에서 중추적인 역할을 담당하는 반면에, LH는 배란을 유도한다(Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). 현재, LH는 임상적으로 FSH와 조합하여 난소 자극, 즉 불임 무배란 여성에게서 시험관내 수정(IVF) 및 배란의 유도를 위한 난소 과자극(Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), 뿐만 아니라 남성 성기능 저하 및 남성 불임에 적용된다.

생식선 자극 호르몬은 특이적인 생식선 세포 유형에 따라 난소 및 정소 분화, 그리고 스테로이드 합성을 개시하는 작용을 한다. 이러한 뇌하수체 호르몬 및 태반 호르몬의 작용은 G-단백질 커플링 수용체의 큰 부류의 일원인 특이적인 혈장 막 수용체에 의해 매개된다. 이들은 7 가지 경막 도메인을 가진 단일 폴리펩티드로 구성되며, Gs 단백질과 상호 작용을 할 수 있어서, 아데닐 시클라제를 활성화시킨다.

치료 목적으로 정해진 생식선 자극 호르몬은 사람 소변원으로부터 단리될 수 있으며, 순도가 낮다(Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). 대안으로, 이들은 재조합 생식선 자극 호르몬으로서 제조할 수 있다.

다른 치료용 단백질과 함께 생식선 자극 호르몬을 피하 또는 근육내 주사하는 것이 필요하다. 그러나, 경구 또는 경피 경로를 통하여 투여될 수 있는 소형 분자로 수용체를 활성화시키는 것이 유리할 것이다.

본 발명은 생식선 자극 호르몬 수용체 중 하나를 선택적으로 활성화시키는 그러한 저분자량 호르몬 유사체의 제조 방법을 기술하고자 한다. 이것은 본 발명의 주요 이점 중 하나로서 고려해야 할 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 이환 헤테로방향족 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 (3-8C)시클로알킬, (2-7C)헤테로시클로알킬, (6-14C)아릴 또는 (4-13C)헤테로아릴이고, 바람직하게는 R¹은 (6-14C)아릴 또는 (4-13C)헤테로아릴이며;

Y는 CH 또는 N이고;

Z는 NH₂ 또는 OH이며;

A는 S, N(H), N(R⁴), O 또는 결합이고;

R⁴는 R²에 대해 기재된 것과 동일한 기 중에서 선택될 수 있으며;

B는 N(H), O 또는 결합이다.

R¹ 내 고리계는 R⁵, NHR⁵, N(R⁴)R⁵, OR⁵ 및/또는 SR⁵ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 R⁵는 (6-14C)아릴, (4-13C)헤테로아릴, (6-14C)아릴카르보닐, (2-7C)헤테로시클로알킬, (3-8C)시클로알킬, (6-14C)아릴술포닐, (6-14C)아릴아미노카르보닐, (6-14C)아릴옥시카르보닐, (6-14C)아릴아미노술포닐, (6-14C)아릴옥시술포닐, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (2-7C)헤테로시클로알킬카르보닐, (2-8C)알케닐술포닐, (2-8C)알켄옥시카르보닐 또는 (1-8C)알킬, (1-8C)알킬카르보닐, (1-8C)알킬술포닐, (1-8C)(디)알킬아미노카르보닐, (1-8C)알콕시카르보닐, (1-8C)(디)알킬아미노술포닐 또는 (1-8C)알콕시술포닐이고, 상기 알킬기는 히드록실, (1-8C)알콕시, (2-7C)헤테로시클로알킬(1-8C)알콕시, (3-8C)시클로알킬(1-8C)알콕시, (6-14C)아릴(1-8C)알콕시, (4-13C)헤테로아릴(1-8C)알콕시, (2-7C)헤테로시클로알킬, (3-8C)시클로알킬, (6-14C)아릴, (4-13C)헤테로아릴, (1-8C)알콕시카르보닐, (6-14C)아릴옥시카르보닐, (1-8C)알킬카르보닐옥시, (6-14C)아릴카르보닐옥시, (1-8C)알킬카르보닐, (6-14C)아릴카르보닐, 아민, (1-8C)알킬아미노카르보닐, (6-14C)아릴아미노카르보닐, (1-8C)알킬카르보닐아미노, (6-14C)아릴카르보닐아미노, (6-14C)(디)아릴아미노, (디)[(1-3C)알콕시(1-3C)알킬]아미노 및/또는 (1-8C)(디)알킬아미노 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. R¹ 내 치환기는 NHR⁵ 또는 OR⁵ 중에서 선택되는 것이 바람직하다. R¹에서의 임의의 치환기 내 R⁵는 (2-7C)헤테로시클로알킬카르보닐, (6-14C)아릴카르보닐 또는 (1-8C)알킬, (1-8C)알킬카르보닐 또는 (1-8C)(디)알킬아미노카르보닐인 것이 바람직하고, 상기 알킬기는 (2-7C)헤테로시클로알킬, (4-13C)헤테로아릴, (1-8C)알콕시카르보닐, (1-8C)알킬아미노카르보닐, (1-8C)알킬카르보닐아미노, (6-14C)아릴카르보닐아미노, 아민 및/또는 (1-8C)(디)알킬아미노로 임의 치환될 수 있다. 알킬기에서의 가장 바람직한 치환기는 (2-7C)헤테로시클로알킬, (1-8C)(디)알킬아미노, 아민 및 (1-8C)(디)알킬아미노카르보닐이다. R¹에서 가장 바람직한 것은 상기 치환기 중 하나로 임의 치환된 페닐이며, 상기 치환은 메타 위치인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물에서, X1-X2는 C=C, C(O)-NH, NH-C(O), C(O)-O, O-C(O), C=N 또는 N=C이다. R⁵가 (1-8C)알킬술포닐, (6-14C)아릴술포닐, (1-8C)(디)알킬아미노카르보닐, (6-14C)아릴아미노카르보닐, (1-8C)알콕시카르보닐, (6-14C)아릴옥시카르보닐, (1-8C)(디)알킬아미노술포닐, (6-14C)아릴아미노술포닐, (1-8C)알콕시술포닐, (2-7C)헤테로시클로알킬카르보닐, (2-8C)알케닐술포닐, (2-8C)알켄옥시카르보닐 또는 (6-14C)아릴옥시술포닐인 경우, X1-X2는 추가로 S 또는 O일 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 B가 N(H) 또는 결합이고/이거나, Z가 NH₂인 화학식 I의 화합물이다. 이들 바람직한 화합물 중에서, B가 N(H) 또는 결합이고, Z가 NH₂인 것이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 화합물은 B 및 Z의 상기 정의 이외에도 R¹이 N(R⁴)R⁵, NHR⁵, R⁵, OR⁵ 및/또는 SR⁵ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기, 바람직하게는 NHR⁵ 또는 OR⁵로 임의 치환된 (6-14C)아릴 또는 (4-13C)헤테로아릴인 것으로 정의되는 화합물이다.

상기 모든 화합물에서 Y에 대하여 N이 바람직하고, B에 대하여 N(H) 또는 결합이 바람직한다. B가 결합인 경우, R³은 (2-7C)헤테로시클로알킬인 것이 바람직하다.

또한, 상기 모든 화합물에서, X1-X2는 C=C, C=N 또는 N=C인 것이 바람직하고, C=C인 것이 가장 바람직하다. R⁵가 (1-8C)알킬술포닐, (6-14C)아릴술포닐, (1-8C)(디)알킬아미노카르보닐, (6-14C)아릴아미노카르보닐, (1-8C)알콕시카르보닐, (6-14C)아릴옥시카르보닐, (1-8C)(디)알킬아미노술포닐, (6-14C)아릴아미노술포닐, (1-8C)알콕시술포닐, (2-7C)헤테로시클로알킬카르보닐, (2-8C)알케닐술포닐, (2-8C)알켄옥시카르보닐 또는 (6-14C)아릴옥시술포닐인 경우, X1-X2에 대하여 상기 기들 이외에도 S가 바람직하다.

가장 바람직한 화합물은 t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-((N,N-디에틸아미노)-카르보닐옥시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(메톡시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-알릴옥시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(에톡시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-((모르폴린-4-일)-카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리디노카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, t-부틸 5-아미노-2-페닐-4-(3-((N,N-디메틸아미노)-카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드 중에서 선택되는 화합물이다.

화합물 에틸 5-히드록시-2-메틸-4-(피페리딘-1-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 에틸 5-히드록시-2-메틸-4-(모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 및 에틸 5-히드록시-2-메틸-4-(피롤리딘-1-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트는 본 발명에서 제외된다.

상기 청구하지 않는 화합물들은 문헌(Chem. Pharm. Bull. 18(7), 1385-1393 (1970))의 개시 내용에 관한 것들이다.

화학식 I의 정의에 사용되는 용어 (1-8C)알킬은 탄소 원자 수가 1 내지 8인 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 헥실 및 옥틸을 의미한다. (1-6C)알킬기가 바람직하며, (1-3C)알킬기가 가장 바람직하다.

용어 (2-8C)알케닐은 탄소 원자 수가 2 내지 8인 분지쇄 또는 비분지쇄 알케닐기, 예컨대 에테닐, 2-부테닐 등을 의미한다. (1-6C)알케닐기가 바람직하며, (1-3C)알케닐기가 가장 바람직하다.

용어 (2-8C)알키닐은 탄소 원자 수가 2 내지 8인 분지쇄 또는 비분지쇄 알키닐기, 예컨대 에티닐 및 프로피닐을 의미한다. (2-4C)알키닐기가 가장 바람직하다.

용어 (6-14C)아릴은 탄소 원자 수가 6 내지 14인 방향족 탄화수소, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐, 안트라실을 의미하며, 이들은 1 이상의 치환기, 예컨대 한정하려는 것은 아니지만 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, (1-8C)알킬카르보닐아미노, (1-8C)알킬아미노카르보닐 또는 (1-8C)(디)알킬아미노로 임의 치환될 수 있으며, 상기 알킬 부분은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다. (6-10C)아릴기가 보다 바람직하다. 가장 바람직한 방향족 탄화수소기는 페닐이다.

용어 (3-8C)시클로알킬은 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬기, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.

용어 (2-7C)헤테로시클로알킬은 탄소 원자 수가 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5이고, 적어도 N, O 또는 S 중에서 선택되는 1 개의 이종 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기를 의미한다. 바람직한 이종 원자는 N 또는 O이다. 질소 함유 헤테로시클로알킬기는 탄소 또는 질소 원자를 통하여 연결될 수 있다. 가장 바람직한 헤테로시클로알킬기는 피페리딘, 모르폴린 및 피롤리딘이다.

용어 (2-7C)헤테로시클로알킬카르보닐은 카르보닐기에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 탄소 원자 수가 2 내지 7인 헤테로시클로알킬기를 의미한다.

용어 (1-8C)알콕시는 알킬 부분이 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진, 탄소 원자 수가 1 내지 8인 알콕시기를 의미한다. (1-6C)알콕시기가 바람직하고, (1-3C)알콕시기가 가장 바람직하다.

용어 (1-8C)알콕시카르보닐기는 알킬기가 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 알콕시카르보닐기를 의미한다. (1-6C)알콕시카르보닐기가 바람직하고, (1-3C)알콕시카르보닐기가 가장 바람직하다.

용어 (2-8C)알켄옥시카르보닐은 알케닐기가 2 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하며, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 알켄옥시카르보닐기를 의미한다.(2-6C)알켄옥시카르보닐기가 바람직하고, (2-3C)알켄옥시카르보닐기가 가장 바람직하다.

용어 (1-8C)알콕시술포닐은 알킬기가 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하며, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 알콕시술포닐기를 의미한다. (1-6C)알콕시술포닐기가 바람직하고, (1-3C)알콕시술포닐기가 가장 바람직하다.

용어 (1-8C)(디)알킬아미노는 탄소 원자 수가 1 내지 8인 (디)알킬아미노기를 의미하고, 알킬 부분은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다. (1-6C)(디)알킬아미노기가 보다 바람직하다.

용어 디[(1-3C)알콕시(1-3C)알킬]아미노는 알킬 부분과 알콕시 부분 둘 다 탄소 원자 수가 1 내지 3이고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 (디)[알콕시알킬]아미노기를 의미한다.

용어 (6-14C)(디)아릴아미노는 아릴 부분이 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진, 탄소 원자 수가 6 내지 14인 (디)아릴아미노기를 의미한다. (6-10C)(디)아릴아미노기가 보다 바람직하다. 가장 바람직한 (디)아릴아미노기는 (디)페닐아미노이다.

용어 (1-8C)알킬티오는 알킬 부분이 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진, 탄소 원자 수가 1 내지 8인 알킬티오기를 의미한다. (1-4C)알킬티오기가 가장 바람직하다.

용어 (6-14C)아릴옥시카르보닐은 아릴기가 6 내지 14 개, 보다 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 아릴옥시카르보닐기를 의미한다. 페녹시카르보닐기가 가장 바람직하다.

용어 (6-14C)아릴옥시술포닐은 아릴기가 6 내지 14 개, 보다 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 아릴옥시술포닐기를 의미한다. 페녹시술포닐기가 가장 바람직하다.

용어 (6-14C)아릴(1-8C)알킬은 탄소 원자 수가 7 내지 22인 아릴알킬기를 의미하고, 여기서 상기 정의된 바와 같이, 알킬기는 (1-8C)알킬기이며, 아릴기는 (6-14C)아릴기이다. (6-10C)아릴(1-4C)알킬기가 보다 바람직하다. 벤질과 같은 페닐(1-4C)알킬기가 가장 바람직한 아릴알킬기이다.

용어 (4-13C)헤테로아릴은 N, O 및/또는 S 중에서 선택되는 1 이상의 이종 원자를 포함하는, 탄소 원자 수가 4 내지 13, 바람직하게는 4 내지 9인 치환 또는미치환 방향족기, 예컨대 이미다졸릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 인돌릴, 아크리디놀릴, 푸릴 또는 피리딜을 의미한다. 헤테로아릴기 상의 치환기는 아릴기에 대해 열거된 치환기의 군 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 피리미딜이다. 질소 함유 헤테로아릴기는 탄소 원자 또는 질소 원자를 통하여 연결될 수 있다.

용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

용어 (2-7C)헤테로시클로알킬(1-8C)알콕시는 알콕시 부분이 상기 정의된 바 와 같은 의미를 가진 (1-8C)알콕시기에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 2 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬기를 의미한다. (2-5C)헤테로시클로알킬(1-4C)알콕시기가 보다 바람직하다.

용어 (3-8C)시클로알킬(1-8C)알콕시는 알콕시 부분이 상기 정의된 바와 같은 의미를 가진 (1-8C)알콕시기에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬기를 의미한다. (3-6C)시클로알킬(1-4C)알콕시기가 보다 바람직하다.

용어 (6-14C)아릴(1-8C)알콕시는 알콕시 부분이 상기 정의된 바와 같은 의미를 가진 (1-8C)알콕시기에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 6 내지 14 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴기를 의미한다. (6-10C)아릴(1-4C)알콕시기가 보다 바람직하며, 페닐(1-4C)알콕시기가 가장 바람직하다. (4-13C)헤테로아릴(1-8C)알콕시기는 헤테로아릴 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 1 이상의 이종 원자를 포함하는 (6-14C)아릴(1-8C)알콕시기의 유사체이다. (4-9C)헤테로아릴(1-4C)알콕시기가 보다 바람직하다.

용어 (1-8C)알킬카르보닐은 알킬기가 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 알킬카르보닐기를 의미한다. (1-6C)알킬카르보닐기가 보다 바람직하고, (1-4C)알킬카르보닐기가 가장 바람직하다.

용어 (6-14C)아릴카르보닐은 아릴기가 6 내지 14 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 아릴카르보닐기를 의미한다. (6-10C)아릴카르보닐기가 보다 바람직하고, 페닐카르보닐기가 가장 바람직하다.

용어 (1-8C)알킬술포닐은 알킬기가 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 알킬술포닐기를 의미한다. (1-6C)알킬술포닐기가 보다 바람직하고, (1-4C)알킬술포닐기가 가장 바람직하다.

용어 (2-8C)알케닐술포닐은 알케닐기가 2 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 알케닐술포닐기를 의미한다. (2-6C)알케닐술포닐기가 보다 바람직하고, (2-4C)알케닐술포닐기가 가장 바람직하다.

용어 (6-14C)아릴술포닐은 아릴기가 6 내지 14 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 아릴술포닐기를 의미한다. (6-10C)아릴술포닐기가 보다 바람직하고, 페닐술포닐기가 가장 바람직하다.

용어 (1-8C)알킬카르보닐옥시는 알킬기가 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 알킬카르보닐옥시기를 의미한다. (1-6C)알킬카르보닐옥시기가 보다 바람직하다. (1-4C)알킬카르보닐옥시기가 가장 바람직하다.

용어 (6-14C)아릴카르보닐옥시는 아릴기가 6 내지 14 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 아릴카르보닐옥시기를 의미한다. (6-10C)아릴카르보닐옥시기가 보다 바람직하고, 페닐카르보닐옥시기가 가장 바람직하다.

용어 (1-8C)(디)알킬아미노카르보닐은 알킬기가 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 (디)알킬아미노카르보닐기를 의미한다. (1-6C)(디)알킬아미노카르보닐기가 보다 바람직하고, (1-4C)(디)알킬아미노 카르보닐기가 가장 바람직하다.

용어 (6-14C)(디)아릴아미노카르보닐은 아릴기가 6 내지 14 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 (디)아릴아미노카르보닐기를 의미한다. (6-10C)(디)아릴아미노카르보닐기가 보다 바람직하고, (디)페닐아미노카르보닐기가 가장 바람직하다.

용어 (1-8C)(디)알킬아미노술포닐은 알킬기가 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 (디)알킬아미노술포닐기를 의미한다. (1-6C)(디)알킬아미노술포닐기가 보다 바람직하고, (1-4C)(디)알킬아미노술포닐기가 가장 바람직하다.

용어 (6-14C)(디)아릴아미노술포닐은 아릴기가 6 내지 14 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 (디)아릴아미노술포닐기를 의미한다. (6-10C)(디)아릴아미노술포닐기가 보다 바람직하고, (디)페닐아미노술포닐기가 가장 바람직하다.

용어 (1-8C)알킬카르보닐아미노는 알킬기가 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 알킬카르보닐아미노기를 의미한다. (1-6C)알킬카르보닐아미노기가 보다 바람직하고, (1-4C)알킬카르보닐아미노기가 가장 바람직하다.

용어 (6-14C)아릴카르보닐아미노는 아릴기가 6 내지 14 개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진 아릴카르보닐아미노기를 의미한다. (6-10C)아릴카르보닐아미노기가 보다 바람직하고, 페닐카르보닐아미노기가 가장 바 람직하다.

용어 (2-7C)헤테로시클로알킬옥시는 산소 원자에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 2 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬기를 의미한다. (2-5C)헤테로시클로알킬옥시기가 가장 바람직하다.

용어 (3-8C)시클로알킬옥시는 산소 원자에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬기를 의미한다.

용어 (6-14C)아릴옥시는 산소 원자에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 6 내지 14 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴기를 의미한다. (6-10C)아릴옥시기가 보다 바람직하고, 페녹시기가 가장 바람직하다. (4-13C)헤테로아릴옥시기는 헤테로아릴 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 1 이상의 이종 원자를 포함하는 (6-14C)아릴옥시기의 유사체이다. (4-9C)헤테로아릴옥시기가 보다 바람직하다.

상기 화학식 I의 화합물은 LH 수용체에 결합할 수 있으며, 작동성 LH 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 이환 헤테로방향족 유도체 또는 그것의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태는 임신 조절용 약물의 제조를 위한 화학식 I의 이환 헤테로방향족 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 LH 수용체를 활성화시키는 데 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 이환 헤테로방향족 유도체는 1 개 이상의 키랄 탄소 원자를 가질 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 키랄적으로 순수한 화합물 또는 부분 입체 이성질체 및/또는 거울상 입체 이성질체의 혼합물로서 얻을 수 있다. 키랄적으로 순수한 화합물을 얻는 방법, 예컨대 결정화 또는 크로마토그래피는 당업계에 널리 알려져 있다.

치료용을 위하여, 화학식 I의 화합물의 염은 반대 이온이 약학적으로 허용 가능한 것이다. 그러나, 화학식 I에 따른 염기의 산 부가염은, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에서의 용도로도 이용할 수 있다. 약학적으로 허용 가능하거나 또는 허용 가능하지 않은 모든 염이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

산 부가염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 인산, 황산, 바람직하게는 염산, 그리고 유기산, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산 등으로부터 유도된 것이 있다.

또한, 활성 성분으로서 본 발명에 관련된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 적당한 투여 경로는 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사 또는 복강내 주사, 경구 투여 및 비내 투여이다. 본 발명의 화합물은 경구 투여되는 것이 바람직하다. 활성 성분 또는 그것의 약학적 조성물의 정확한 투여량과 투여 섭생은 달성하고자 하는 치료학적 효과(불임 치료; 피임)에 필수적으로 의존할 것이며, 특정 화합물, 투여 경로 및 약물이 투여되는 개별 환자의 연령 및 상태에 따라 다를 것이다.

일반적으로, 비경구 투여는 흡착에 더 의존적인 다른 투여 방법보다 더 낮은 투여량을 요한다. 그러나, 사람에 대한 투여량은 kg 체중당 0.0001 내지 25 mg을 함유하는 것이 바람직하다. 소정 투약은 1회 투약으로서, 또는 당일에 걸쳐서 적절한 간격으로 투여되는 다중 하위 투약으로서, 또는 여성 수용자의 경우 월경 주기에 걸쳐서 적당한 일상적 간격으로 투여되는 투약으로서 제공될 수 있다. 투여 제형뿐만 아니라, 투여 섭생은 여성과 남성 수용자 간에 상이할 수 있다.

시험관내 또는 체외 적용의 경우, 예컨대 IVF 적용에서 본 발명의 화합물은 대략 0.01 내지 5 ㎍/㎖의 농도로 항온 처리 배지에서 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한, 약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께, 화학식 I에 따른 이환 헤테로방향족 화합물 및 임의로 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보조제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고, 그 수용자에게 유해하지 않는다는 관점에서 "허용 가능"해야 한다. 약학 조성물은 경구, 직장내, 비내, 국소(예컨대, 경피, 협측 및 설하), 질내 또는 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 정맥내 및 피내) 투여에 적절한 것들을 포함한다. 본 발명의 조성물은 약학 분야에 널리 알려진 임의의 방법, 예컨대 문헌(Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture 참조)에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

그러한 방법은 활성 성분과 임의의 보조제를 화합시키는 단계를 포함한다. 또한, 보조 성분으로 불리우는 보조제(들)로는 충전제, 결합제, 희석제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 향미제 및 습윤제와 같은 당업계(Gennaro, 상기 참조)에서 통상적 인 것들이 있다.

경구 투여에 적당한 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐과 같은 개별 제형 유니트로서, 또는 분말이나 과립으로서, 또는 용액이나 현탁액으로서 제공될 수 있다. 또한, 활성 성분은 환괴 또는 페이스트로서 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 직장내 투여를 위한 좌제 또는 관장제로서 더 가공할 수 있다.

비경구 투여에 적당한 조성물은 수성 및 비수성 멸균 주사제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 단위 투약 또는 다중 투약 용기, 예컨대 밀봉 바이알 및 앰풀 내에 제공될 수 있으며, 멸균 액체 담체, 예컨대 사용 전에 물을 첨가하는 것만이 요구되는 냉동 건조(동결 건조) 상태로 저장될 수 있다.

비내 흡입 투여에 적당한 조성물 또는 제제는 계량 투여량 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 발생될 수 있는 미분진 또는 안개를 포함한다.

또한, 본 발명의 이환 헤테로방향족 유도체는 방출 속도 조절 멤브레인에 내장된 활성 물질의 코어로 구성된 이식 가능한 약학적 장치의 형태로 투여될 수 있다. 그러한 이식물은 피하 또는 국소 적용되어, 예컨대 수 주 내지 수 년의 비교적 장시간에 걸쳐서 대략 일정 속도로 활성 성분을 방출할 것이다. 그러한 이식 가능한 약학적 장치의 제조 방법은, 에컨대 유럽 특허 제0,303,306호(악조 엔. 브이.)에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 천연 LH와 동일한 임상 목적에 사용될 수 있으며, 이들이 변경된 안정성 특성을 나타내고, 상이하게 투여될 수 있다는 이점을 가진다.

일반적으로, 하기 화학식 I-a로 표시되는, B가 NH인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 산과 하기 화학식 III의 아민의 당업계에 공지된 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.

상기 반응은 실온에서 적당한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)와 같은 커플링제 및 3차 아민 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민(DiPEA)을 사용하여 수행한다.

마찬가지로, 하기 화학식 I-b로 표시되는, B가 O인 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 산과 하기 화학식 IV의 알코올로 출발하여 화학식 I-a의 화합물에 대하여 전술한 바와 동일한 방식으로 제조할 수 있다.

하기 화학식 I-c로 표시되는, B가 결합인 화학식 I의 화합물은 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 적당한 유기금속 시약과 하기 화학식 V의 유도체를 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 관련 치환 반응은 문헌(S.V. Frye, M.C. Johnson, N.L. Valvano, J. Org. Chem. 56: 3750, 1991)에서 찾아볼 수 있다. 하기 화학식 V의 와인렙(Weinreb) 아미드는 화학식 I-a의 아미드에 제조에 대해 기재된 조건을 사용하여 화학식 II의 산과 N-메톡시-N-메틸 아민으로부터 합성할 수 있다.

중간체 산 II의 제조에 적당한 방법은 하기 화학식 VI의 에틸 에스테르의 당업계에 공지된 염기 매개 검화 반응이다. 검화 반응은 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 고온(40℃ 내지 환류 온도)의 수성 디옥산 중에서 행한 후, 산성 워크업한다.

하기 화학식 VII의 이환 락탐은 해당 이민(VIII)의 제조에 유용한 출발 물질이다. 통상의 실험에서, 락탐은 1,4-디옥산과 같은 적당한 용매 중에서 고온(60℃ 내지 환류 온도)에서 포스포릴 클로라이드를 사용하여 해당 클로로이민으로 전환된다. 에탄올 중의 적당한 촉매의 존재 하에 수소와 같은 환원제로 처리하면, 하기 화학식 VIII의 소정 이민을 단리할 수 있다. 관련 환원 반응은 문헌(예컨대, E. Bisagni, C. Landras, S. Thirot and C. Huel, Tetrahedron 52: 10427, 1996 참조)에 보고되었다.

화학식 VII의 이환 락탐은 TBTU/DiPEA와 같은 커플링제의 작동 하에 하기 유형 IX의 산과 디에틸 아미노말로네이트의 축합 반응 및 염기 조건 하에 에탄올 중에서 중간체 아미드의 고리화에 의해 제조할 수 있다. 그 다음, 수반되는 데에톡시카르보닐화와 함께 방향족화로 유형 VII의 이환을 얻는다. 대안의 절차에서, 글리신 에틸 에스테르를 디에틸 아미노말로네이트 대신에 사용할 수 있다. 예를 들면, 문헌(M. Blanco, M.G. Lorenzo, I. Perillo, C.B. Schapira, J. Heterocycl. Chem. 33: 361, 1996)을 참조할 수 있다. 또한, 중간체 아미드의 고리화는 염화주석(IV)에 의해 수행할 수 있다. 염화주석(IV)을 관련 시스템에 대한 폐환 반응에 사용하는 것이 보고되었다(A.C. Veronese, R. Callegari, C.F. Morelli, Tetrahedron 51: 12277, 1995).

탄산칼륨 또는 t-부톡시화칼륨과 같은 비친핵성 염기의 영향 하에 비양성자성 용매 중에서 화학식 하기 IX의 산을 에틸 브로모아세테이트로 처리하면, 하기 화학식 X의 방향족 락톤을 얻을 수 있다. 관련 구조는 문헌(C. Bhakta, Indian J. Chem. Sect. B. 25: 189, 1986)에 기재되어 있다.

염기 조건 하에 하기 화학식 XI의 비닐 유도체를 디에틸 말로네이트로 처리하면, 콘쥬게이트 첨가 반응이 일어난다. 중간체 부가물은 염화주석(IV) 매개 반응 및 워크업에 의해 하기 화학식 XII의 이환으로 고리화할 수 있다.

대안으로, t-부틸 에틸 말로네이트를 디에틸 말로네이트 대신에 이 과정에 사용할 수 있다.

고온에서 크실렌과 같은 적당한 용매 중에서 DDQ와 같은 적당한 산화제, 또는 팔라듐 촉매로 처리하면, 화학식 XII의 유도체가 하기 화학식 XIII의 퀴나졸린 또는 퀴놀린으로 방향족화가 일어난다. 또한, 문헌(K. Kobayashi, T. Uneda, K. Takada, H. Tanaka, T. Kitamura, O. Morikawa, H. Konishi, J. Org. Chem. 62: 664, 1997)을 참조할 수 있다.

다른 접근 방법에서, 하기 화학식 XIV의 메틸 피리(미)딘을 저온(-78℃)에서 THF와 같은 적당한 비양성자성 용매 중에 리튬 헥사메틸디실라잔(LiHMDS) 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 강염기를 사용하여 메틸기에서 탈양성자화시킨다. 그 다음, 이 음이온을 에틸 3-에톡시아크릴레이트와 반응시킨다. 문헌(K. Kobayshi, K. Takada, H. Tanaka, T. Uneda, T. Kitamura, Chem. Lett.: 25, 1996; K. Kobayashi, T. Uneda, K. Takada, H. Tanaka, T. Kitamura, O. Morikawa, H. Konishi, J. Org. Chem. 62: 664, 1997)에 기재되어 있는 바와 같이, 콘쥬게이트 첨가 반응 후, 화학식 XIII의 퀴놀린 또는 퀴나졸린으로의 고리화가 일어난다.

염기 조건 하에 하기 화학식 XV의 염화물을 하기 화학식 XVI의 (N-알킬) 베타-아닐린 에틸 에스테르로 처리하면, 하기 화학식 XVII의 이환이 얻어진다. 관련 변형예는 문헌(P.Y. Boamah, N. Haider, G. Heinisch, Arch. Pharm. (Weinheim) 323: 207, 1990)에 기재되어 있다.

R⁶가 H인 화학식 XVII의 화합물은 고온에서 목탄상 팔라듐을 사용하여 하기 화학식 XVIII의 유도체로 산화시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌(M. Onda, K. Kawakami, Chem. Pharm. Bull. 20: 1484, 1972)을 참조할 수 있다. R⁶가 H 또는 알킬인 화학식 XVII의 화합물은 문헌(H. Ishii, Chem. Pharm. Bull. 26: 864, 1978; J.I. DeGraw, P.H. Christie, W.T. Colwell, F.M. Sirotnak, J. Med. Chem. 35: 320, 1992)에 기재된 바와 같이, DDQ를 사용하여 하기 화학식 XVIII의 이민으로 전환시킬 수 있다.

대안으로, 화학식 XVIII의 이민은 화학식 VIII의 위치 이성질체로서 유사한 방식(상기 참조)으로, 즉 POCl₃를 사용하여 클로로이민으로 전환시킨 후, 수소 및 적당한 촉매를 사용하여 탈할로겐화시킴으로써 하기 화학식 XIX의 해당 락탐으로부터 제조할 수 있다.

화학식 XIX의 락탐은 적당한 염기의 존재 하에 하기 화학식 XX의 아미노피리(미)딘을 클로로에틸 말로네이트로 아실화시킴으로써 제조할 수 있다. 그 후, 염기(에탄올 중의 에톡시화나트륨) 또는 염화주석(IV)의 작용 하에 중간체 비고리형 말론아미드의 후속 폐환 반응으로, 유형 XIX의 이환 락탐을 얻는다. 유사한 변형예는 문헌(예컨대, A.C. Veronese, R. Callegari, C.F. Morelli, Tetrahedron 51: 12277, 1995; W. Stadlbauer, S. Prattes, W. Fiala, J. Heterocycl. Chem. 35: 627, 1998 참조)에 보고되어 있다.

화학식 XX의 아미노 피리(미)딘의 치환 패턴에 따라서, 화학식 XIX의 락탐은 디에틸말로네이트의 염화주석(IV) 매개 커플링, 이어서 적당한 용매 중의 고온(예컨대, 디페닐 에테르 중의 240℃)에서 고리화에 의해 제조할 수 있다.

유사한 방식으로, 하기 유형 XXII의 락톤은 하기 화학식 XXI의 락탐을 클로로에틸 말로네이트로 O-아실화시킨 후, 고리화함으로써 제조할 수 있다.

하기 화학식 XXIII의 푸로피리(미)딘은 아세톤 중의 탄산칼륨을 사용하여 유형 XXI의 락탐을 선택적으로 O-알킬화시킨 후, 에탄올 중의 에톡시화나트륨의 영향 하에 폐환 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

하기 일반식 XXIV의 티에노피리(미)딘은 강염기의 영향 하에 화학식 XV의 염화물을 에틸 메르캅토아세테이트로 처리함으로써 얻을 수 있다. 통상의 실험에서, 화학식 XV의 염화물 1 당량을 THF 중에서 에틸 메르캅토아세테이트 1.5 당량 및 t-부톡시화칼륨 2 당량과 반응시킨다. 이러한 조건 하에, 비고리형 술피드는 자발적인 고리화를 수행하여 하기 화힉식 XXIV의 티에노피리(미)딘을 형성한다. R¹이 니트로와 같은 전자 끌게 기로 치환된 (헤테로)아릴인 경우, 상기 고리화는 중간체 티오에테르의 단리 단계, 이어서 환류 온도에서 톨루엔/EtOH 중에 DIPEA와 같은 3차 염기로 처리하는 단계를 수반하는 2 단계 절차에 의해 수행하여 티오펜 고리 형성을 실행한다.

화학식 IX의 피리(미)딘 카르복실레이트는 물 및 유기 공용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 메탄올의 혼합물 중에 고온(40℃ 내지 환류 온도)에서 수산화리튬 또는 수산화칼륨과 같은 강염기를 사용하여 하기 화학식 XXV의 알콕시카르보닐 피리(미)딘을 검화시킨 후, 산성 워크업함으로써 얻을 수 있다. W가 CO₂알킬인 경우, R⁷은 치환기 W에 영향을 주지 않으면서 벤질 에스테르 작용기의 선택적 수소분해를 할 수 있는 벤질이 바람직하다.

하기 화학식 XXV의 화합물은 일산화탄소 및 적당한 알코올(R⁷OH, XXVI)의 존재 하에 화학식 XV의 염화물의 팔라듐 촉매화 알콕시카르보닐화에 의해 제조할 수 있었다. 유사한 변형예는 문헌(예컨대, Y. Bessard, R. Crettaz, Heterocycles 51: 2589, 1999 참조)에 나타나 있다.

화학식 XV의 염화물을 비닐 트리부틸스타난 또는 테트라비닐스타난으로 팔라듐 촉매화 반응시키면, 화학식 XI의 비닐 피리(미)딘을 얻을 수 있다. 이 유형의 전환은 문헌(예컨대, L.L. Gundersen, A.K. Bakkestuen, A.J. Aasen, H. Oeveras, F. Rise, Tetrahedron 50: 9743, 1994; F. Guillier, F. Nivoliers, A. Godard, F. Marsais, G. Queguiner, J. Heterocycl. Chem. 36: 1157, 1999 참조)에 널리 보고되어 있다.

화학식 XV의 염화물의 치환 패턴에 따라서, 화학식 XI의 비닐 피리(미)딘도 상기 염화물을 메틸렌 트리페닐 포스판으로 치환시킨 후, (파라)포름알데히드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

유사하게, 화학식 XV의 염화물은 팔라듐 촉매의 존재 하에 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 트리메틸알란으로 처리하여 하기 화학식 XIV의 메틸 피리(미)딘을 얻는다. 관련 합성은 문헌(Q. Lu, I. Mangalagiu, T. Benneche 및 K. Undheim, Acta Chem. Sc. 51: 302, 1997)에 기재되어 있다.

하기 화학식 XXI-a로 표시되는, Y가 N인 화학식 XXI의 화합물은 몇 가지 문헌에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

예를 들면, R¹이 (6-14C)아릴 또는 (4-13C)헤테로아릴인 화학식 XXI-a의 유도체는 W가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXVII의 에틸 에스테르를 화학식 XXVIII의 알데히드와, 이소티오우레아(XXIX-a), 이소우레아(XXIX-b), 단치환 구아니딘(XXIX-c), 이치환 구아니딘(XXIX-d) 또는 아미딘(XXIX-e)일 수 있는 화학식 XXIX의 화합물과 축합 반응시킴으로써 합성할 수 있다.

통상의 실험에서, 화학식 XXVII, XXVIII 및 XXIXa-e의 성분들을 적당한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트라히드 로푸란 또는 피리딘 중에 현탁시키고, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨과 같은 염기를 첨가한다. 반응은 고온(70℃ 내지 환류 온도)에서 일어난다. 예컨대, 문헌(S. Kambe, K. Saito and H. Kishi, Synthesis: 287, 1979; A.M. Abd-Elfattah, S.M. Hussain and A.M. El-Reedy, Tetrahedron 39: 3197, 1983; S.M. Hussain, A.A. El-Barbary and S.A. Mansour, J. Heterocycl. Chem. 22: 169, 1985)을 참조할 수 있다. W가 C(O)OEt인 경우, 방향족화는 DDQ 또는 산소와 같은 산화제의 첨가시 일어난다. 또한, 관련 고리화는 적당한 링커를 사용하여 메리필드(Merrifield) 수지와 같은 고형 지지체 상에서 수행할 수 있으며, 예를 들면 문헌(A.L. Mrzinzik and E.R. Felder, J. Org. Chem. 63: 723, 1998; T. Masquelin, D. Sprenger, R. Baer, F. Gerber and Y. Mercadal, Helv. Chim. Acta 81: 646, 1998)을 참조할 수 있다.

하기 화학식 XX-a로 표시되는, Y가 N인 화학식 XX의 화합물은 말로니트릴을 사용하여 유사한 축합 방법에 의해 제조할 수 있다.

대안으로, 화학식 XX의 화합물은 수성 암모니아와 1,4-디옥산과 같은 적당한 유기 공용매를 사용하여 화학식 XV의 염화물을 암모니아분해함으로써 얻을 수 있다. 또한, 이 변형은 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 염화암모늄과 DiPEA와 같은 3차 아민 염기로 달성될 수 있다.

화학식 XV의 염화물은 1,4-디옥산과 같은 적당한 용매 중에서 고온(60℃ 내지 환류 온도)에서 화학식 XXI의 락탐을 POCl₃와 공지 반응을 시킴으로써 합성할 수 있다.

Y가 N이고, R¹이 (6-14C)아릴 또는 (4-13C)헤테로아릴이 아닌 화학식 XV의 유도체는 하기 화학식 XXX의 유도체 중의 Cl을 다양한 친핵체로 단치환함으로써 제조할 수 있다. 관련 치환 반응은 문헌(예컨대, S. Kohra, Y. Tominaga and A. Hosomi, J. Heterocycl. Chem. 25: 959, 1988; A.A. Santilli, D.H. Kim and S.V. Wanser, J. Heterocycl. Chem. 8: 445, 1971; J. Clark, M.S. Shannet, D. Korakas and G. Varvounis, J. Heterocycl. Chem. 30: 1065, 1993; S. Tumkevicius, Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 9: 1703, 1995)에서 찾아볼 수 있다.

화학식 XXI-b로 표시되는, Y가 CH이고, A가 S이며, W가 CN인 화학식 XXI의 피리딘은 문헌(P. Milart, Tetrahedron 54: 15643-15656, 1998)에 기재된 바와 같이, 하기 화학식 XXXI의 α,β-불포화 디니트릴을 이황화탄소와 요오드화알킬 R²-I로 연속 알킬화시켜서 하기 화학식 XXXII의 화합물을 얻음으로써 얻을 수 있다. 문헌(K. Peseke, Z. Chem. 29: 442-443 (1989))에 기재된 바와 같은 산성 조건 하에 화학식 XXXII의 화합물을 고리화하여 화학식 XXI-b의 피리딘을 얻는다.

화학식 XXI-c로 표시되는, A가 결합이고, Y가 CH이며, W가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXI의 화합물은 산소의 존재 하에 디메틸술폭시드와 같은 적당한 용매 중에서 t-부톡시화칼륨과 같은 강염기를 사용하여 하기 화학식 XXXIII의 불포화 케톤을 W가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 XXXIV의 아미드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 관련 고리화 반응은 문헌(R. Jain, F. Roschangar, M.A. Ciufolini, Tetrahedron Lett. 36: 3307, 1995)에 기재되어 있다.

수용체 결합을 측정하기 위한 방법, 뿐만 아니라 생식선 자극 호르몬의 생물학적 활성을 측정하기 위한 시험관내 및 생체내 분석이 널리 알려져 있다. 일반적으로, 발현된 수용체를 테스트하고자 하는 화합물과 접촉시키고, 기능 반응의 결합 또는 자극 또는 저해를 측정한다.

기능적 반응을 측정하기 위하여 LH 수용체 유전자, 바람직하게는 사람 수용체를 암호화하는 단리된 DNA를 적당한 숙주 세포에서 발현시킨다. 그러한 세포는 중국 햄스터 난소일 수 있지만, 다른 세포들도 적당하다. 세포는 포유류 기원인 것이 바람직하다(Jia et al., Mol. Endocrin., 5: 759-776, 1991).

재조합 LH 발현 세포주를 구성하는 방법은 당업계에 널리 알려져 있다(Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 최신판). 수용체의 발현은 소정 단백질을 암호화하는 DNA의 발현에 의해 얻는다. 부위 지향 돌연변이 유발, 추가 서열의 결찰, PCR 및 적당한 발현 시스템의 구성에 대한 기술은 모두 지금쯤은 이미 당업계에 널리 공지되어 있다. 소정 단백질을 암호화하는 DNA 일부 또는 전부는, 바람직하게는 결찰의 용이성을 위하여 제한 부위를 포함하도록 표준 고상 기술을 사용하여 합성적으로 구성할 수 있다. 포함된 암호화 서열의 전사 및 번역을 위한 적당한 대조 요소를 DNA 암호화 서열에 제공할 수 있다. 널리 알려진 바와 같이, 발현 시스템은 박테리아와 같은 원핵 숙주 및, 효모, 식물 세포, 곤충 세포, 포유류 세포, 조류 세포 등과 같은 진핵 숙주를 비롯한 광범위한 숙주와 상용성인 것이 현재 유용하다.

그 다음, 상기 수용체를 발현하는 세포를 테스트 화합물과 접촉시켜서 결합, 또는 기능적 반응의 자극 또는 저해를 관찰한다.

대안으로, 상기 발현된 수용체를 함유하는 단리된 세포 멤브레인을 사용하여 화합물의 결합을 측정한다.

결합의 측정을 위하여, 방사성 또는 형광 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 기준 화합물로서 사람 재조합 LH를 사용할 수 있다. 대안으로, 경쟁 결합 분석도 수행할 수 있다.

다른 분석은 수용체 매개 cAMP 축적의 자극을 측정함으로써 LH 수용체 작동제 화합물에 대해 스크리닝하는 단계를 수반한다. 따라서, 그러한 방법은 숙주 세포 표면 상에 수용체를 발현시키는 단계 및 상기 세포를 테스트 화합물에 노출시키는 단계를 수반한다. 그 다음, cAMP의 양을 측정한다. cAMP의 수치는 수용체에 결합시 테스트 화합물의 효과를 저해 또는 자극함에 따라서 감소하거나 증가할 것이다.

노출된 세포에서의, 예컨대 cAMP의 직접 측정 이외에도, 수용체를 암호화하는 DNA로 형질감염시킬 뿐만 아니라, 그 발현이 cAMP 수체에 반응하는 리포터 유전 자를 암호화하는 제2 DNA로도 형질감염시킨 세포주를 사용할 수 있다. 그러한 리포터 유전자는 cAMP 유도성일 수 있거나, 이들을 신규한 cAMP 반응성 요소에 연결시키는 방식으로 구성할 수 있다. 일반적으로, 리포터 유전자 발현은 cAMP 수치를 변화시키도록 작용하는 임의의 반응 요소에 의해 조절할 수 있다. 적당한 리포터 유전자의 예로는 LacZ, 알칼리성 포스파타제, 반딧불 루시페라제 및 녹색 형광 단백질이 있다. 그러한 교차 활성화 분석의 원리는 당업계에 널리 알려져 있으며, 예컨대 문헌(Stratowa, Ch, Himmler, A and Gzernilofsky, A.P. (1995) Curr. Opin. biotechnol. 6: 574)에 기재되어 있다.

활성 화합물을 선택하기 위하여, 10^-5 M에서의 테스트는 LH를 기준 물질로서 사용한 경우, 최대 활성의 20% 이상의 활성을 나타내야 한다. 다른 기준은 10^-5 M 미만, 바람직하게는 10^-7 M 미만이어야 하는 EC₅₀일 것이다.

당업자라면, 바람직한 EC₅₀ 값이 테스트된 화합물에 의존한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, EC₅₀이 10^-5 M 미만인 화합물이 대체로 약물 선택에 대한 후보 물질로 고려된다. 이 값은 10^-7 M 미만인 것이 바람직하고, 10^-8 M 미만인 것이 더 바람직하다. 그러나, EC₅₀이 높지만, 특정 수용체에 대해 선택성인 화합물이 더 나은 후보 물질일 수도 있다.

또한, LH 수용체 작동 작용성 화합물에 대한 스크리닝은 마우스 라이디그(Leydig) 세포 생분석에 의해 수행할 수 있다(Van Damme, M., Robersen, D. and Diczfalusy, E. (1974). Acta Endocrinol. 77: 655-671 Mannaerts, B., Kloosterboer, H. and Schuurs, A. (1987). Neuroendocrinology of reproduction. R. Rolland et al. Eds., Elsevier Science Publishers B.V., 49-58). 이 분석에서, LH 수용체 매개 테스토스테론 생성의 작극은 수컷 마우스로부터 단리된 라이디그 세포에서 측정할 수 있다.

LH 수용체 작동 작용성 화합물의 생체내 활성을 측정하기 위하여, 미숙 마우스에게서의 배란 유도를 연구할 수 있다. 이 분석에서, 미숙 암컷 마우스를 뇨 FSH로 프라이밍하고, 대략 48 시간 후에 LH 작동 작용성 화합물로 처리할 수 있다. LH 작동제 처리 후에 이 동물을 희생하고, 난관 내 난소의 수를 현미경으로 측정할 수 있다.

본 발명의 화합물은 현재 LH 또는 hCG가 사용되는 섭생에서 임상적으로 적용될 수 있다. 이들은 남성 또는 여성인 성기능 저하가 있는 환자 중에서 LH 치환, 배란을 유도(배란 유도(OI) 또는 조절된 과자극(COH) 또는 황체의 자극)하기 위한 중간 주기 투여를 포함한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석해서는 안된다.

실시예 1

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(메톡시카르보닐옥시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

(a) 5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-6-히드록시-피리미딘

무수 에탄올(2 ㎖) 중의 S-메틸이소티오우레아 술페이트(139 mg), 3-메톡시벤즈알데히드(243 ㎕), 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕) 및 탄산칼륨(145 mg)의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 여과하였으며, 맑은 용액이 얻어질 때까지 잔류물을 물(H₂O) 중에서 가열하였다. 용액을 2 N 수성 HCl로 pH 2로 산성화시켰으며, 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 진공 건조시켰다.

수득량: 186 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 274.2

TLC: R_f = 0.50, 실리카 겔, 디클로로메탄(CH₂Cl₂)/메탄올(CH₃OH) =

9/1(v/v)

(b) 6-클로로-5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-피리미딘

옥시염화인(0.75 ㎖)을 무수 1,4-디옥산(1 ㎖) 중의 5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-6-히드록시-피리미딘(실시예 1a, 305 mg)의 교반 용액에 가하였다. N,N-디메틸아닐린 액적을 가하였다. 80℃에서 3 시간 후, 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 분쇄된 얼음을 서서히 가하였다. 발열 반응의 중지 후, H₂O(3 ㎖)를 가하였다. 고형물을 여과 수집하고, 진공 건조시켰다.

수득량: 244 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 292.2

TLC: R_f = 0.86, 실리카 겔, CH₂Cl₂

(c) 에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

t-부톡시화칼륨(150 mg)을 무수 테트라히드로푸란(THF)(4 ㎖) 중의 에틸 2-메르캅토아세테이트(92 ㎕) 및 6-클로로-5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-피리미딘(실시예 1b, 244 mg)의 교반 용액에 가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, H₂O(10 ㎖)로 희석하였다. 고형물을 여과 수집하고, 진공 건조시켰다.

수득량: 260 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 376.2

TLC: R_f = 0.44, 실리카 겔, CH₂Cl₂

(d) 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산

에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 1c, 9.27 g)를 1,4-디옥산(270 ㎖) 및 H₂O(30 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬(10 g)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 혼합물로부터 증발 제거하고, 잔류물을 H₂O에 용해시켰다. 나머지 용액에 수성 3 N 수성 HCl을 가하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, H₂O로 세척하였다. 침전물 내 미량의 물을 1,4-디옥산, 그 다음 디에틸에테르와의 공증발에 의해 제거하고, 50℃에서 밤새도록 진공 건조시켰다.

수득량: 8.45 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 348.0

TLC: R_f = 0.2, 실리카 겔, CH₂Cl₂/CH₃OH = 9/1(v/v)

(e) t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘 -6-카르복사미드

5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(실시예 1d, 7.0 g)을 무수 CH₂Cl₂(100 ㎖)에 용해시켰다. 벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU)(8.0 g), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(6.6 ㎖) 및 t-부틸아민(4.0 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO₃(2 x 100 ㎖) 및 1 M 수성 HCl(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 진공 농축시켰다. 표제 화합물은 용출액으로서 헵탄(hept)/에틸 아세테이트(EtOAc) = 1/0에서 3/2로 하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 6.5 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 403.0

HPLC: R_t = 33.56 분, 컬럼 3 ㎛ Luna C-18(2) 100 x 2.0 mm,

유속 0.25 ㎖/분, 오븐 온도 40℃, 검출 210 nm + 254 nm,

용출액 50 분 이내 H₂O/아세토니트릴(CH₃CN)/CH₃OH =

70/28.5/1.5에서 0/95/5(v/v)

(f) t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-히드록시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 1e, 1.8 g)를 무수 CH₂Cl₂(30 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 무수 CH₂Cl₂(30 ㎖) 중의 삼브롬화붕소의 용액을 적가하고, 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃를 발열 반응이 중단될 때까지 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, CH₂Cl₂를 혼합물로부터 증발 제거하고, 대량의 EtOAc를 가하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO₃로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 진공 농축시켰다.

수득량: 1.3 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 389.2

HPLC: R_t = 17.44 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액

50 분 이내 H₂O/CH₃CN/CH₃OH = 90/9.5/0.5에서 0/95/5(v/v)

(g) t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(메톡시카르보닐옥시)-페닐)-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-히드록시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 1f, 100 mg)를 무수 CH₂Cl₂(5 ㎖)에 용해시켰다. DIPEA(500 ㎕) 및 메틸 클로로포르메이트(199 ㎕)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/H₂O = 10/90에서 90/10. 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 93 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 447.4

HPLC: R_t = 17.56 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액

25 분 이내 H₂O/CH₃CN = 40/60에서 0/100(v/v)

실시예 2

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(알릴옥시카르보닐옥시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-히드록시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 1f, 100 mg)와 알릴 클로로포르메이트(274 ㎕)의 반응을 실시예 1g에 기재된 방법에 따라서 수행하였다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/H₂O = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 102 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 473.4

HPLC: R_t = 19.82 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액

25 분 이내 H₂O/CH₃CN = 40/60에서 0/100(v/v)

실시예 3

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(벤질옥시카르보닐옥시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-히드록시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 1f, 100 mg)와 벤질 클로로포르메이트(368 ㎕)의 반응을 실시예 1g에 기재된 방법에 따라서 수행하였다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/H₂O = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 112 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 523.2

HPLC: R_t = 22.22 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액

25 분 이내 H₂O/CH₃CN = 40/60에서 0/100(v/v)

실시예 4

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(p-니트로-벤질옥시카르보닐옥시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-히드록시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 1f, 100 mg)와 p-니트로벤질 클로로포르메이트(554 mg)의 반응을 실시예 1g에 기재된 방법에 따라서 수행하였다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/H₂O = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 47 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 568.4

HPLC: R_t = 21.45 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액

25 분 이내 H₂O/CH₃CN = 40/60에서 0/100(v/v)

실시예 5

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(페녹시카르보닐옥시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-히드록시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 1f, 100 mg)와 페닐 클로로포르메이트(324 ㎕)의 반응을 실시예 1g에 기재된 방법에 따라서 수행하였다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/H₂O = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 89 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 509.4

HPLC: R_t = 21.12 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액

25 분 이내 H₂O/CH₃CN = 40/60에서 0/100(v/v)

실시예 6

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(p-니트로-페녹시카르보닐옥시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-히드록시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 1f, 400 mg)와 p-니트로-페닐 클로로포르메이트(207 mg)의 반응을 실시예 1g에 기재된 방법에 따라서 수행하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜서 미정제 표제 화합물을 얻었다.

수득량: 569 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 554.6

TLC: R_f = 0.5, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

실시예 7

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-((N,N-디에틸아미노)-카르보닐옥시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-히드록시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 1f, 100 mg)를 무수 CH₂Cl₂(5 ㎖)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 수 방울을 가하였다. 디에틸카르바모일 클로라이드(68 mg)와 DIPEA(217 ㎕)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/H₂O = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 75 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 488.4

HPLC: R_t = 0.6 분, 실리카 겔, hept/EtOAc = 1/1(v/v)

실시예 8

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리디노카르보닐옥시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(p-니트로-페녹시카르보닐옥시)-페닐)-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 6, 142 mg)를 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 1,2,3,6-테트라히드로피리딘(117 ㎕) 및 DIPEA(224 ㎕)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, H₂O로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 45 분 이내에 CH₃CN/H₂O = 20/80에서 100/0(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 76 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 498.2

HPLC: R_t = 13.90 분, 컬럼 5 ㎛ Luna C-18(2) 150 x 4.60 mm,

유속 1 ㎖/분, 검출 210 nm + 254 nm, 용출액 15 분 이내

H₂O/CH₃CN = 40/60에서 0/100(v/v)

실시예 9

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(p-톨루엔술폰아미도)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

(a) 5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-메틸티오-6-히드록시피리미딘

무수 EtOH(1500 ㎖) 중의 S-메틸이소티오우레아 술페이트(69.0 g), 3-니트로벤즈알데히드(75.0 g), 에틸 시아노아세테이트(56.0 ㎖) 및 탄산칼륨(72.5 g)의 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 무수 EtOH로 세척하였으며, 열수(100℃)에 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 2 N HCl로 pH 2로 산성화시켰으며, 빙수로 세척하였다. 침전물에 잔류하는 물을 1,4-디옥산과 공증발시켜서 제거하였다.

수득량: 54.0 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 289.0

TLC: R_f = 0.3, 실리카 겔, DCM/MeOH = 9/1(v/v)

(b) 6-클로로-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-메틸티오-피리미딘

POCl₃(100 ㎖)를 무수 1,4-디옥산(300 ㎖) 중의 5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-메틸티오-6-히드록시-피리미딘(실시예 9(a), 25.0 g)의 교반 용액에 가하였다. 90℃에서 3 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산(100 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 빙수를 신중하게 가하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 침전물에 잔류하는 물을 1,4-디옥산으로 공증발시켜서 제거하였다.

수득량: 26.0 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 307.0

TLC: R_f = 0.5, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc = 3/2(v/v)

(c) 에틸 5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-메틸티오-6-(에톡시카르보닐메틸티오)-피리미딘

DIPEA(15.7 ㎖)를 EtOH(250 ㎖)와 DCM(250 ㎖)의 혼합물 중의 에틸 2-메르캅토아세테이트(9.3 ㎖) 및 6-클로로-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-메틸티오-피리미딘 (실시예 9(b), 26.0 g)의 교반 용액에 가하였다. 실온에서 1 시간 후, 0.1 N 수성 HCl(500 ㎖)을 혼합물에 가한 다음, DCM(3 x 500 ㎖)으로 추출하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다.

수득량: 28.0 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 390.4

TLC: R_f = 0.5, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc = 3/2(v/v)

(d) 에틸 5-아미노-4-(3-니트로페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

톨루엔(150 ㎖)과 EtOH(150 ㎖)의 혼합물 중의 에틸 5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-메틸티오-6-(에톡시카르보닐메틸티오)-피리미딘(실시예 9(c), 28.0 g) 및 DIPEA(30 ㎖)의 혼합물을 환류 온도(100℃)에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류 DIPEA를 톨루엔으로 공증발시켜 제거하였다.

수득량: 28.0 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 391.2

TLC: R_f = 0.6, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc = 3/2(v/v)

(e) t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]-피리미딘 -6-카르복사미드

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-니트로페닐)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 9d, 780 mg)를 1,4-디옥산(10 ㎖)에 용해시켰다. 에탄올(10 ㎖)과 염화주석(II)(1.1 g)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)에 재용해시키고, 4 M 수성 NaOH(10 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO₄), 감압 농축시켰다. 생성된 유도체 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복실레이트(558 mg) 내 에틸 에스테르기를, 실시예 1d에 기재된 방법을 사용하여 해당 산(430 mg)으로 검화시킨 후, t-부틸아민(200 ㎕)과 반응시켜서 해당 t-부틸아미드를 형성하였다(실시예 1e에 따름). 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 3/1(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 391 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 388.0

TLC: R_f = 0.43, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

(f) t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(p-톨루엔술폰아미도)-페닐)-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 9e, 100 mg)를 무수 피리딘(5 ㎖)에 용해시켰다. p-톨루엔술포닐 클로라이드(70 mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 0.1 M 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 3/2(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 63 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 542.4

HPLC: R_t = 23.46 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 50 분

이내 인산염 완충제 50 mM pH 2.1/H₂O/CH₃CN/CH₃OH = 10/72/17/1

에서 10/18/68/4(v/v)

실시예 10

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(비닐술폰아미도)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 9e, 2.5 g)를 CH₂Cl₂(25 ㎖)와 피리딘(25 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 2-브로모-에탄술포닐 클로라이드를 문헌(Bull. Chem. Soc. Jpn. 39, 1937-1941(1966))에 기재된 바와 같이 제조하였다. CH₂Cl₂(5 ㎖) 중의 2-브로모-에탄술포닐 클로라이드(2 g)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 3/2(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 1.4 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 478.6

TLC: R_f = 0.80, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

실시예 11

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(2-피페리디노에탄술폰아미도)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(비닐술폰아미도)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 10, 87 mg)를 무수 THF(5 ㎖)에 용해시켰다. 피페리딘(181 ㎕)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, 용출액으로서 hept/EtOAc = 3/2(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 먼저 정제한 다음, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/0.1% 수성 트리플루오로아세트산(TFA) = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 0.1% 수성 TFA의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 89 mg(TFA 염)

MS-ESI: [M+H]⁺ = 563.4

HPLC: R_t = 18.4 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 25 분

이내 H₂O/CH₃CN = 60/40에서 0/100(v/v)

실시예 12

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(2-(티오모르폴린-4-일)-에탄술폰아미도)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

티오모르폴린(184 ㎕)과 t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(비닐술폰아미도)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 10, 87 mg)의 반응을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 표제 화합물을, 용출액으로서 hept/EtOAc = 3/2(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 먼저 정제한 다음, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/0.1% 수성 TFA = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 0.1% 수성 TFA의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 120 mg(TFA 염)

MS-ESI: [M+H]⁺ = 581.2

HPLC: R_t = 17.2 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 25 분

이내 H₂O/CH₃CN = 60/40에서 0/100(v/v)

실시예 13

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(2-(비스-(2-메톡시에틸)-아미노)-에탄술폰아미도)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

비스-(2-메톡시에틸)아민(244 mg)과 t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(비닐술폰아미도)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 10, 87 mg)의 반응을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 표제 화합물을, 용출액으로서 hept/EtOAc = 3/2(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 먼저 정제한 다음, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/0.1% 수성 TFA = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 0.1% 수성 TFA의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 60 mg(TFA 염)

MS-ESI: [M+H]⁺ = 611.4

HPLC: R_t = 17.9 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 25 분

이내 H₂O/CH₃CN = 60/40에서 0/100(v/v)

실시예 14

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(2-(N-메틸피페라지노)-에탄술폰아미도)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

N-메틸 피페라진(184 ㎕)과 t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(비닐술폰아미도)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 10, 87 mg)의 반응을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 표제 화합물을, 용출액으로서 hept/EtOAc = 3/2(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 먼저 정제한 다음, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/0.1% 수성 TFA = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 0.1% 수성 TFA의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 85 mg(TFA 염)

MS-ESI: [M+H]⁺ = 578.4

HPLC: R_t = 16.1 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 25 분

이내 H₂O/CH₃CN = 60/40에서 0/100(v/v)

실시예 15

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(메톡시카르보닐아미노)-페닐)-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 9e, 100 mg)를 무수 CH₂Cl₂(5 ㎖)에 용해시켰다. 메틸 클로로포르메이트(199 ㎕) 및 DIPEA(500 ㎕)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/10% 수성 CH₃CN = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 80 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 446.2

HPLC: R_t = 20.44 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 20 분

이내 인산염 완충제 50 mM pH 2.1/H₂O/CH₃CN = 10/72/18에서

10/18/72(v/v)

실시예 16

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(알릴옥시카르보닐아미노)-페닐)-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 9e, 100 mg)와 알릴 클로로포르메이트(274 ㎕)의 반응을 실시예 15에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/10% 수성 CH₃CN = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 66 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 472.2

HPLC: R_t = 22.37 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 20 분

이내 인산염 완충제 50 mM pH 2.1/H₂O/CH₃CN = 10/72/18에서

10/18/72(v/v)

실시예 17

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)-페닐)-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 9e, 100 mg)와 벤질 클로로포르메이트(368 ㎕)의 반응을 실시예 15에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/10% 수성 CH₃CN = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 112 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 522.4

HPLC: R_t = 24.10 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 20 분

이내 인산염 완충제 50 mM pH 2.1/H₂O/CH₃CN = 10/72/18에서

10/18/72(v/v)

실시예 18

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(에톡시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 9e, 100 mg)와 에틸 클로로포르메이트(247 ㎕)의 반응을 실시예 15에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/10% 수성 CH₃CN = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 74 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 460.4

HPLC: R_t = 21.17 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 20 분

이내 인산염 완충제 50 mM pH 2.1/H₂O/CH₃CN = 10/72/18에서

10/18/72(v/v)

실시예 19

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(페녹시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 9e, 100 mg)와 페닐 클로로포르메이트(324 ㎕)의 반응을 실시예 15에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/10% 수성 CH₃CN = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 47 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 508.4

HPLC: R_t = 23.25 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 20 분

이내 인산염 완충제 50 mM pH 2.1/H₂O/CH₃CN = 10/72/18에서

10/18/72(v/v)

실시예 20

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(p-니트로-페녹시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 9e, 1 g)를 무수 CH₂Cl₂(10 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 무수 CH₂Cl₂(10 ㎖) 중의 p-니트로-페닐 클로로포르메이트(520 mg)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 H₂O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다.

수득량: 1.42 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 553.6

TLC: R_f = 0.7, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

실시예 21

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-((모르폴린-4-일)-카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(p-니트로-페녹시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 20, 142 mg)를 무수 CH₂Cl₂(5 ㎖)에 용해시켰다. 모르폴린(112 ㎕) 및 DIPEA(225 ㎕)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, H₂O로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 45 분 이내에 H₂O/CH₃CN = 80/20에서 0/100(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 22 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 501.2

HPLC: R_t = 8.62 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 8 참조), 용출액 15 분

이내 H₂O/CH₃CN = 40/60에서 0/100(v/v)

실시예 22

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(o-아니시디노카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(p-니트로-페녹시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 20, 142 mg)와 오르토-아니시딘(159 mg)의 우레아 커플링을 실시예 21에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 45 분 이내에 H₂O/CH₃CN = 80/20에서 0/100(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 18 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 537.2

HPLC: R_t = 12.94 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 8 참조), 용출액 15 분

이내 H₂O/CH₃CN = 40/60에서 0/100(v/v)

실시예 23

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리디노카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(p-니트로-페녹시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 20, 142 mg)와 1,2,3,6-테트라히드로피리딘(118 ㎕)의 우레아 커플링을 실시예 21에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 표제 화합물을, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 45 분 이내에 H₂O/CH₃CN = 80/20에서 0/100(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂O의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 18 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 497.2

HPLC: R_t = 11.19 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 8 참조), 용출액 15 분

이내 H₂O/CH₃CN = 40/60에서 0/100(v/v)

실시예 24

t-부틸 5-히드록시-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

(a) 에틸 2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트

DMF(200 ㎖) 중의 S-메틸이소티오우레아 술페이트(13.9 g), 3-메톡시벤즈알데히드(7.5 g), 에틸 아세토아세테이트(6.5 g) 및 탄산수소나트륨(21 g)의 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸에테르로 희석하였으며, H₂O 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 표제 화합물을 용 출액으로서 hept/EtOAc = 3/2(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 7.3 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 321.0

TLC: R_f = 0.2, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/1(v/v)

(b) 에틸 2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-5-카르복실레이트

에틸-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실레이트(실시예 24a, 7.65 g)를 톨루엔(200 ㎖)과 CH₂Cl₂(100 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(5.45 g)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 0.2 M 수성 NaOH(250 ㎖)를 가하였다. 유기층을 분리하고, H₂O(2 x 250 ㎖) 및 포화 수성 NaCl(2 x 250 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 4/1(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 4.0 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 319.2

TLC: R_f = 0.4, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/1(v/v)

(c) 에틸 5-히드록시-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-퀴나졸린-6-카르복실레이트

무수 THF(2 ㎖) 중의 에틸 2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-5-카르복실레이트(실시예 24b, 318 mg)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 무수 THF 중의 LDA의 새로 제조한 용액에 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 3-에톡시 아크릴레이트(217 ㎕)를 가하였다. 그 다음, 혼합물을 3 시간 동안 -78℃ 내지 실온에서 교반하였다. 0.1 M 수성 HCl(20 ㎖)을 반응 혼합물에 가한 후, EtOAc(25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(25 ㎖)과 수성 NaCl(25 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 3/1(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, CH₃OH로부터 재결정하였다.

수득량: 38 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 371.2

TLC: R_f = 0.6, 실리카 겔, hept/EtOAc = 2/3(v/v)

(d) t-부틸 5-히드록시-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

에틸-5-히드록시-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-퀴나졸린-6-카르복실레이트(실시예 24c, 38 mg)를 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 1 M 수성 KOH(0.5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 48 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 0.1 M 수성 HCl(15 ㎖)을 첨가함으로써 산성화시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂(15 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 증발시켜서 5-히드록시-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-퀴나졸린-6-카르복실산을 얻었다. 이것을 DMF(2 ㎖)에 용해시켰다. t-부틸아민(53 ㎕)과 TBTU(96 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc(15 ㎖)를 가하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO₃(15 ㎖) 및 포화 수성 NaCl(15 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 증발시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 7/3(v/v)으로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 우선 정제하였다. 그 다음, 하기 구배로 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 10% 수성 CH₃CN/CH₃CN/0.1% 수성 TFA = 57/40/3에서 7/90/3(v/v). 표제 화합물을 물과 1,4-디옥산의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 25 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 398.2

HPLC: R_t = 9.75 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 15 분

이내 인산염 완충제 50 mM pH 2.1/H₂O/CH₃CN/CH₃OH =

5/35/57/3에서 5/10/81/4(v/v)

실시예 25

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-퀴나졸린-6-카르복시마이드

(a) 5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-6-비닐-피리미딘

6-클로로-5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-피리미딘(실시예 1b, 1.46 g)을 1,4-디옥산(10 ㎖)에 현탁하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(350 mg)을 가하고, 질소 분위기로 플러쉬하였다. 테트라비닐주석(1.26 ㎖)을 가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)와 H₂O(100 ㎖)의 혼합물에 부었다. 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 hept/CH₂Cl₂ = 1/0에서 1/3(v/v)으로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 1.05 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 284.2

TLC: R_f = 0.4, 실리카 겔, hept/CH₂Cl₂ = 1/2(v/v)

(b) 5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-6-(1,1-비스-(에톡시카르보닐)프로프-3-일)피리미딘

5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-6-비닐-피리미딘(실시예 25a)을 에탄올(2 ㎖)과 톨루엔(2 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 탄산칼륨(690 mg)과 디에틸말로네이트(272 ㎕)를 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0.5 M 수성 HCl(25 ㎖)과 EtOAc(50 ㎖)의 혼합물에 부었다. 유기층을 H₂0(50 ㎖)와 포화 수성 NaCl(50 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 톨루엔/EtOAc = 100/0에서 95/5(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 344 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 444.2

TLC: R_f = 0.3, 실리카 겔, 톨루엔/EtOAc = 95/5(v/v)

(c) 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트

5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-6-(1,1-비스(에톡시카르보닐)프로프-3-일)피리미딘(실시예 25b, 81 mg)을 무수 CH₂Cl₂(1 ㎖)에 용해시켰다. CH₂Cl ₂(1 ㎖) 중의 염화주석(IV)의 1 M 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, H₂0(10 ㎖) 및 EtOAc(10 ㎖)를 반응 혼합물에 가하였다. 유기층을 H₂0(10 ㎖)와 포화 수성 NaCl(10 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 1/0에서 3/2(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 24 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 372.2

TLC: R_f = 0.5, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/1(v/v)

(d) 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-퀴나졸린-6-카르복실레이트

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로퀴나졸린-6-카르복 실레이트(실시예 25c, 22 mg)를 CH₂Cl₂(1 ㎖)에 용해시켰다. CH₂Cl₂(1.2 ㎖) 중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논의 0.06 M 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 톨루엔/EtOAc = 95/5(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 20 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 370.0

TLC: R_f = 0.3, 실리카 겔, hept/EtOAc = 1/3(v/v)

(e) 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-퀴나졸린-6-카르복실산

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-퀴나졸린-6-카르복실레이트(실시예 25d, 490 mg)를 1,4-디옥산 15 ㎖에 용해시키고, 2 M KOH 수용액(3 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하고, 76 시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중의 0.5 M HCl 용액을 가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(2 x 50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시켰으며(MgSO₄), 감압 하에 농축시켜서 미정제 표제 화합물을 얻었다.

수득량: 406 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 342.2

TLC: R_f = 0.0, 실리카 겔, hept/EtOAc = 2/3(v/v)

(f) t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

DMF(1.8 ㎖) 중의 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-퀴나졸린-6-카르복실산의 1.8 M 용액에 TBTU(173 mg)와 t-부틸아민(95 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, EtOAc(25 ㎖)와 포화 수성 NaHCO₃(50 ㎖)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 0.5 M 수성 HCl(50 ㎖)과 염수(50 ㎖)로 세척한 후, 건조시키기고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 1/0에서 2/3(v/v)으로 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 디옥산과, 1.5 당량의 HCl을 함유하는 물의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 44 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 397.2

HPLC: R_t = 21.52 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 20 분

이내 인산염 완충제 50 mM pH 2.1/H₂O/CH₃CN = 10/70/20에서

10/10/80(v/v)

실시예 26

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)-페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

(a) t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-히드록시페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

무수 CH₂Cl₂ 중의 t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드(실시예 25f, 1.5 g)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. CH₂Cl₂(25 ㎖) 중의 BBr₃(1.1 ㎖)의 용액을 적가하고, 첨가가 완결된 후, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액(200 ㎖)을 신중하게 가하였다. 모든 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 1.5 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수층을 CH₂Cl₂로 2 회 추출하였다. 제1 유기층을 포화 수성 NaHCO₃와 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 1/0에서 1/1(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 930 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 383.4

TLC: R_f = 0.3, 실리카 겔, hept/EtOAc = 2/3(v/v)

(b) t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)-페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

아세톤 중의 K₂CO₃(1.0 g), 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염(66 mg) 및 t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-히드록시페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드(실시예 26a, 121 mg)를 밤새도록 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과 제거하였으며, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 진공 농축시켰다. 표제 화합물을 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 10% 수성 CH₃CN/CH₃CN/0.1% 수성 TFA = 72/25/3에서 27/70/3(v/v/v). 표제 화합물을 물, TFA 및 CH₃CN의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 42 mg(TFA 염)

MS-ESI: [M+H]⁺ = 480.4

HPLC: R_t = 12.93 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 20 분

이내 인산염 완충제 50 mM pH 2.1/H₂O/CH₃CN = 10/70/20에서

10/10/80(v/v)

실시예 27

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

(a) 5-시아노-2-메틸티오-4-(3-니트로페닐)-6-[(트리페닐포스판일리덴)-메틸]-피리미딘

디메톡시에탄(400 ㎖) 중의 무수 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(29.5 g)의 현탁액에 -78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6 M 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 디메톡시에탄(100 ㎖) 중의 6-클로로-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-메틸티오-피리미딘(실시예 9b, 10.1 g)의 용액을 가하였으며, 냉각욕을 제거하였다. 1 시간 후, 반응을 종결시키고, 물(15 ㎖)을 가하였다. 고형물을 여과 제거한 후, 반응 혼합물을 농축시켜서 암색 잔류물을 얻었으며, 에틸아세테이트와 함께 교반하여 현탁액을 얻었다. 잔류물을 여과하고, 물과 염수로 세척하였으며, 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 4/1에서 1/1(v/v)로 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 7.04 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 299.2

TLC: R_f = 0.4, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

(b) 5-시아노-2-메틸티오-4-(3-니트로-페닐)-6-비닐-피리미딘

THF(64 ㎖) 중의 5-시아노-2-메틸티오-4-(3-니트로-페닐)-6-[(트리페닐포스파닐리덴)-메틸]-피리미딘(실시예 27a, 7.04 g)의 용액을 60℃에서 1 시간 동안 수성 포름알데히드(37 중량%, 3.55 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물(2 x 50 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 9/1에서 3/2(v/v)로 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 1.42 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 547.2

TLC: R_f = 0.6, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

(c) t-부틸 에틸 (2-(5-시아노-2-메틸티오-4-(3-니트로페닐)-피리미딘-6-일)-에틸)말로네이트

탄산칼륨(1.88 g)과 t-부틸 에틸말로네이트를 EtOH(82 ㎖)에 현탁시키고, 톨루엔/CH₂Cl₂(33 ㎖) 중의 5-시아노-2-메틸티오-4-(3-니트로-페닐)-6-비닐피리미딘(실시예 27b, 2.71 g)의 용액을 서서히 가하였다(약 1.5 시간). 첨가가 종결된 후, 혼합물을 40 분 더 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(2 x)과 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/CH₂Cl₂ = 1/1(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 1.42 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 487.2

TLC: R_f = 0.5, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

(d) 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-니트로-페닐)-7,8-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실레이트

CH₂Cl₂(15 ㎖) 중의 t-부틸 에틸{2-[5-시아노-2-메틸티오-4-(3-니트로-페닐)-피리미딘-6-일]-에틸}-말로네이트(실시예 27c, 1.40 g)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. SnCl₄(CH₂Cl₂ 중의 1 M, 11.5 ㎖)의 용액을 적가하고, 빙욕을 제거하였으며, 실온에서 30 분 더 교반하였다. 물(64 ㎖)과 EtOAc(64 ㎖)를 가하고, 고체가 용해될 때까지 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 감압 하에 농축시켜서 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.

수득량: 1.19 g(미정제)

MS-ESI: [M+H]⁺ = 387.2

TLC: R_f = 0.5, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

(e) 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-니트로-페닐)-퀴나졸린-6-카르복실레이트

CH₂Cl₂(31 ㎖) 중의 미정제 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-니트로-페닐)-7,8-디히드로-퀴나졸린-6-카르복실레이트(실시예 27d, 1.19 g)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔(31 ㎖) 중의 DDQ(1.14 g)의 용액을 적가하고, 빙욕을 제거하였으며, 용액을 실온에서 30 분 더 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(약 100 ㎖)로 희석하고, NaHCO₃(3 x 100 ㎖)의 포화 수용액과 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 합한 수층을 CH₂Cl₂로 역추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 9/1에서 3/2(v/v)로 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 735 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 385.2

TLC: R_f = 0.5, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

(f) 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-퀴나졸린-6-카르복실레이트

1,4-디옥산(35 ㎖) 중의 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-니트로-페닐)-퀴나졸린-6-카르복실레이트(실시예 27e, 1.54 g)와 SnCl₂·2H₂0(4.52 g)의 혼합물에 EtOH(35 ㎖)와 진한 수성 HCl(690 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc(35 ㎖)에 현탁하였다. 혼합물에 2 M NaOH를 첨가하여 pH 10으로 하고, THF와 염수를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 9/1에서 3/2로 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 818 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 355.2

TLC: R_f = 0.3, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

(g) 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-퀴나졸린-6-카르복실산

1,4-디옥산 중의 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-퀴나졸린-6-카르복실레이트(실시예 27f, 658 mg)의 용액을 70℃에서 18 시간 동안 KOH(2 M, 4.2 ㎖)의 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 4 N HCl로 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켜서 미정제 표제 화합물을 얻었다.

수득량: 215 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 327.2

TLC: R_f = 0, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

(h) t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-퀴나졸린-6-카르복실산(실시예 27g, 192 mg)을 해당 t-부틸 아미드로 전환시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 9/1에서 3/2(v/v)로 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 243 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 382.2

HPLC: R_t = 6.57 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 20 분

이내 H₂O/CH₃CN = 45/55에서 0/100(v/v)

실시예 28

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(2-(모르폴린-4-일)-아세트아미도)-페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

(a) t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(2-브로모아세트아미도)-페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

CH₂Cl₂(60 ㎖) 중의 t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드(실시예 27h, 791 mg)의 현탁액에 DIPEA(1.08 ㎖)를 가하고, CH₂Cl₂(20 ㎖) 중의 염화브로모아세틸(242 ㎖)을 서서히 가하였다. 실온에서 40 분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NHCO₃(3 x)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 표제 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

수득량: 1.20 g(미정제)

MS-ESI: [M+H]⁺ = 504.2

TLC: R_f = 0.4, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

(b) t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(2-(모르폴린-4-일)-아세트아미도)-페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

아세토니트릴 중의 t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(2-브로모아세트아미도)-페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드(실시예 28a, 88 mg)의 용액에 모르폴린(148 ㎖)을 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 이 후, CH₂Cl₂(15 ㎖)를 가하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 진공 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 CH₂Cl₂/MeOH = 1/0에서 9/1(v/v)로 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 1.5 당량의 HCl을 함유하는 아세토니트릴과 물의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 82 mg(HCl 염)

MS-ESI: [M+H]⁺ = 509.2

HPLC: R_t = 13.00 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 20 분

이내 H₂0/CH₃CN = 75/25에서 0/100(v/v)

실시예 29

t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-((N-(t-부틸)-글리시닐)-아미노)-페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드

실시예 28b에 기재된 방법에 따라서 t-부틸아민(275 ㎕)을 t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(2-브로모아세트아미도)-페닐)-퀴나졸린-6-카르복사미드(실시예 28a, 130 mg)와 반응시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 3/2(v/v)로 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 우선 정제한 다음, 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 30 분 이내에 CH₃CN/0.1% 수성 TFA = 10/90에서 90/10(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 수성 HCl의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 28 mg(HCl 염)

MS-ESI: [M+H]⁺ = 495.4

HPLC: R_t = 12.93 분, 컬럼 Luna C-18(실시예 1e 참조), 용출액 20 분

이내 인산염 완충제 50 mM pH 2.1/H₂O/CH₃CN = 10/70/20에서

10/10/80(v/v)

실시예 30

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-니트로페닐)-7-히드록시-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

(a) 6-아미노-5-시아노-2-메틸티오-4-(3-니트로페닐)피리미딘

6-클로로-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-메틸티오-피리미딘(실시예 9b, 10.0 g)의 용액을 수산화암모늄으로 처리하고(물 중의 28% NH₃, 15 ㎖), 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 형성된 결정을 여과 수집하고, 물로 세척하였다. 생성물을 50℃에서 진공 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.

수득량: 8.9 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 288.2

TLC: R_f = 0.3, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

(b) 디에틸 2-(아미노[6-아미노-2-메틸티오-4-(3-니트로페닐)-피리미딘-5-일]-메틸렌)말로네이트

1,2-디클로로프로판(200 ㎖) 중의 6-아미노-5-시아노-2-메틸티오-4-(3-니트로페닐)피리미딘의 현탁액에 디에틸말로네이트(9.1 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1,2-디클로로프로판(50 ㎖) 중의 SnCl₄(14 ㎖)의 용액을 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 현탁액을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물이 침강된 후, 1,2-디클로로프로판을 신중하게 경사 분리하였다. 생성된 고형물이 완전히 용해될 때까지 EtOAc(300 ㎖)와 물(300 ㎖)과 함께 교반하였다. 유기층을 물(500 ㎖)과 염수(500 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 진공 농축시켰다. 표제 화합물을 용출액으로서 hept/EtOAc = 1/0에서 3/2(v/v)로 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 3.78 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 448.4

TLC: R_f = 0.2, 실리카 겔, hept/EtOAc = 3/2(v/v)

(c) 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-니트로페닐)-7-히드록시-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

디페닐 에테르(30 ㎖) 중의 디에틸 2-(아미노-[6-아미노-2-메틸티오-4-(3-니트로페닐)-피리미딘-5-일]-메틸렌)-말로네이트(실시예 30b, 1.34 g)의 현탁액을 질소 스트림 하에 240℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 헵탄을 가하고(200 ㎖), 고형물을 여과 수집하였다. 표제 화합물을 용출액으로서 CH₂Cl₂/아세톤 = 1/0에서 4/1(v/v)로 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 590 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 402.4

TLC: R_f = 0.3, 실리카 겔, CH₂Cl₂/아세톤 = 9/1(v/v)

실시예 31

t-부틸 5-아미노-2-페닐-4-(3-((티오모르폴린-4-일)-카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

(a) 5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-페닐-6-히드록시-피리미딘

무수 EtOH(250 ㎖) 중의 벤즈아미드 염산염(16.4 g), 3-니트로벤즈알데히드(15.1 g), 에틸 시아노아세테이트(11.2 ㎖) 및 탄산칼륨(16.6 g)의 혼합물을 60℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕 내에서 0℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 무수 EtOH로 세척하였으며, 맑은 용액이 얻어질 때까지 수중 가열하였다(100℃). 용액을 50℃로 냉각시키고, 2 N 수성 HCl을 가함으로써 pH 2로 산성화하였으며, 빙욕 내에서 0℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 빙수로 세척하였다. 잔류수를 1,4-디옥산으로 공증발시켜서 제거하였다.

수득량: 15.0 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 319.2

TLC: R_f = 0.3, 실리카 겔, DCM/MeOH = 9/1(v/v)

(b) 6-클로로-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-페닐-피리미딘

POCl₃(50 ㎖)를 무수 1,4-디옥산 p.a.(200 ㎖) 중의 5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-페닐-6-히드록시-피리미딘(실시예 31(a), 15.0 g) 및 디메틸아닐린(0.5 ㎖)의 교반 용액에 가하였다. 90℃에서 3 시간 후, 가온된 혼합물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산에 용해시키고, 빙수를 가하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 잔류수를 1,4-디옥산으로 공증발시켜서 제거하였다.

수득량: 19.7 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 421.2

TLC: R_f = 0.8, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc = 3/2(v/v)

(c) 에틸 5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-페닐-6-(에톡시카르보닐메틸티오)-피리미딘

DIPEA(8.71 ㎖)를 질소 분위기 하에 EtOH(125 ㎖)와 DCM(125 ㎖)의 혼합물 중의 에틸 2-메르캅토아세테이트(5.15 ㎖)와 6-클로로-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-페닐-피리미딘(실시예 31(b), 15.8 g)의 교반 용액에 가하였다. 실온에서 2 시간 후, 용해가 종결될 때가지 혼합물을 DCM으로 희석하고, 0.5 N 수성 HCl로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다.

수득량: 19.7 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 421.2

TLC: R_f = 0.7, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc = 3/2(v/v)

(d) 에틸 5-아미노-4-(3-니트로페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

DIPEA(20.0 ㎖)를 무수 EtOH(100 ㎖)와 톨루엔 p.a.(100 ㎖)의 혼합물 중의 에틸 5-시아노-4-(3-니트로페닐)-2-페닐-6-(에톡시카르보닐메틸티오)-피리미딘(실시예 31(c), 19.7 g)의 교반 용액에 가하였다. 100℃에서 48 시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 차가운 EtOH로 세척하였으며, 40℃에서 진공 건조시켰다.

수득량: 17.0 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 421.2

TLC: R_f = 0.5, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc = 3/2(v/v)

(e) 에틸 5-아미노-4-(3-아미노페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

무수 EtOH(250 ㎖) 중의 염화주석(II)(23.0 g)의 용액을 1,4-디옥산 p.a.(250 ㎖) 중의 에틸 5-아미노-4-(3-니트로페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 31(d), 16.6 g)의 용액에 가하였다. 37% 수성 HCl(6.9 ㎖)을 가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류(90℃) 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(500 ㎖)에 현탁시켰다. 4 N 수성 NaOH를 가하여 pH 10 내지 11이 되었다. 혼합물에 포화 수성 NaCl을 가하여 희석하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다.

수득량: 17.0 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 421.2

TLC: R_f = 0.5, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc = 3/2(v/v)

(f) 5-아미노-4-(3-아미노페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산

수산화칼륨(20.0 g)을 1,4-디옥산(210 mg)과 물(80 ㎖)의 혼합물 중의 에틸 5-아미노-4-(3-아미노페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 31(e), 17.0 g)의 용액에 가하였다. 90℃에서 16 시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 물(300 ㎖)에 현탁시켰으며, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 2 N 수성 시트르산을 가하여 pH 3으로 산성화시키고, 2 시간 동안 0℃ 내지 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였으며, 40℃에서 진공 건조시켰다.

수득량: 13.3 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 363.0

TLC: R_f = 0.2, 실리카 겔, DCM/MeOH = 95/5(v/v)

(g) t-부틸 5-아미노-4-(3-아미노페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

DIPEA(15.3 ㎖), t-부틸아민(9.3 ㎖) 및 TBTU(14.1 g)를 질소 분위기 하에 DCM(250 ㎖)과 DMF(50 ㎖)의 혼합물 중의 5-아미노-4-(3-아미노페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 혼합물에 가하였다. 실온에서 3 시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃, 0.1 N 수성 HCl과 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용출액으로서 헵탄/EtOAc = 3/7에서 1/1(v/v)로 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수득량: 14.7 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 418.4

TLC: R_f = 0.4, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc = 3/2(v/v)

(h) t-부틸 5-아미노-2-페닐-4-(3-(p-니트로-페녹시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

t-부틸 5-아미노-2-페닐-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 31(g), 2.0 g)를 무수 CH₂Cl₂(20 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 무수 CH₂Cl₂(10 ㎖) 중의 p-니트로-페닐 클로로포르메이트(520 mg)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 H₂0로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켰다.

수득량: 2.9 g

MS-ESI: [M+H]⁺ = 583.2

TLC: R_f = 0.6, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc = 1/1(v/v)

(i) t-부틸 5-아미노-2-페닐-4-(3-((티오모르폴린-4-일)-카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

티오모르폴린(300 ㎕)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 t-부틸 5-아미노-2-페닐-4-(3-(p-니트로-페녹시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 31(h), 150 mg)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하였으며, H₂O로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 45 분 이내에 H₂O/CH₃CN = 80/20에서 0/100(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂0의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 89 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 547.2

HPLC: R_t = 11.71 분, 컬럼 Luna C-18(2), 3 ㎛, 100 x 2.0 mm, 검출

UV = 210 nm, 오븐 온도 = 40℃, 유속 = 0.25 ㎖/분, 용출액

인산염 완충제 50 mM pH 2.1/물/ACN = 10/30/60에서

10/5/85(v/v/v), 실행 시간 = 20 분

실시예 32

t-부틸 5-아미노-2-페닐-4-(3-((N,N-디메틸아미노)-카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

디메틸 아민 염산염(150 mg)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 0.50 ㎖)과 t-부틸 5-아미노-2-페닐-4-(3-(p-니트로-페녹시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 31(h), 250 mg)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, H₂O로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 45 분 이내에 H₂O/CH₃CN = 80/20에서 0/100(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂0의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 75 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 489.2

HPLC: R_t = 19.58 분, 컬럼 Luna C-18(2), 3 ㎛, 100 x 2.0 mm, 검출

UV = 210 nm, 오븐 온도 = 40℃, 유속 = 0.25 ㎖/분, 용출액

인산염 완충제 50 mM pH 2.1/물/ACN = 10/60/30에서

10/5/85(v/v/v), 실행 시간 = 20 분

실시예 33

t-부틸 5-아미노-2-페닐-4-(3-((모르폴린-4-일)-카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

모르폴린(250 mg)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 t-부틸 5-아미노-2-페닐-4-(3-(p-니트로-페녹시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 31(h), 150 mg)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, H₂O로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 하기 구배로 Luna C-18 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다: 45 분 이내에 H₂O/CH₃CN = 80/20에서 0/100(v/v). 그 다음, 표제 화합물을 1,4-디옥산과 H₂0의 혼합물로부터 동결 건조시켰다.

수득량: 63 mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 489.2

HPLC: R_t = 19.39 분, 컬럼 Luna C-18(2), 3 ㎛, 100 x 2.0 mm, 검출

UV = 210 nm, 오븐 온도 = 40℃, 유속 = 0.25 ㎖/분, 용출액

인산염 완충제 50 mM pH 2.1/물/ACN = 10/60/30에서

10/5/85(v/v/v), 실행 시간 = 20 분

실시예 34

CHO-LH 및 CHO-FSH 시험관내 생활성

화합물의 LH 작동 활성을, 사람 LH 수용체로 안정하게 형질 감염되고, 반딧불 루시페라제 리포터 유전자의 발현을 검출하는 cAMP 반응성 요소(CRE)/프로모터로 공형질 감염된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포로 테스트하였다. 리간드의 Gs-커플링 LH 수용체에 대한 결합은 cAMP를 증가시키고, 순차적으로 루시페라제 리포터 구조물의 증가된 교차 활성을 유발할 것이다. 루시페라제 시그널은 발광 계수기를 사용하여 수치화하였다. 테스트 화합물의 경우, EC₅₀ 값(반최대(50%) 자극을 유발하는 테스트 화합물의 농도)을 산출하였다. 그 목적을 위하여, 소프트 프로그램 GraphPad PRISM, 버젼 3.0(그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드, 미국 샌디에고 소재)을 사용하였다. 결과는 실시예 9, 11, 12, 13, 14, 25 및 27의 화합물에 대한 EC₅₀ 값이 10^-6 내지 10^-7 M인 것으로 나타났다. 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 17, 22, 26, 28, 29, 31 및 33의 화합물은 EC₅₀ 값이 10^-7 내지 10^-8 M인 반면에 실시예 7, 15, 16, 18, 21, 23 및 32의 화합물의 EC₅₀ 값은 10^-8 M 미만이었다.

Claims

하기 화학식 I에 따른 이환 헤테로방향족 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 NHR⁵ 또는 OR⁵로 임의 치환되는 (6-14C)아릴이고;

R²는 (1-4C)알킬이고;

R³은 (1-8C)알킬이고;

R⁵는 (6-14C)아릴술포닐, (6-14C)아릴아미노카르보닐, (6-14C)아릴옥시카르보닐, (1-8C)알킬, (1-8C)알킬술포닐, (1-8C)(디)알킬아미노카르보닐 또는 (1-8C)알콕시카르보닐이고, 알킬기는 (2-7C)헤테로시클로알킬로 임의 치환될 수 있고;

Y는 N이고;

Z는 NH₂ 또는 OH이고;

A는 S이고;

B는 N(H) 또는 O이고;

X1-X2는 C=C이거나, 또는 R⁵가 (1-8C)알킬술포닐, (6-14C)아릴술포닐, (1-8C)(디)알킬아미노카르보닐, (1-8C)알콕시카르보닐 또는 (6-14C)아릴옥시카르보닐인 경우 추가로 S 또는 O이다.
제1항에 있어서, Z는 NH₂인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹은 NHR⁵ 또는 OR⁵ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되는 페닐인 화합물.
제3항에 있어서, R¹은 메타 위치에서 치환되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, B는 N(H)인 화합물.
t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-((N,N-디에틸아미노)-카르보닐옥시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(메톡시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(알릴옥시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(에톡시카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-((모르폴린-4-일)-카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드, t-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리디노카르보닐아미노)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드 또는 t-부틸 5-아미노-2-페닐-4-(3-((N,N-디메틸아미노)-카르보닐아미노)페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물.
제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께, 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 이환 헤테로방향족 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 성기능 저하 치료용 약학 조성물.
약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께, 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 이환 헤테로방향족 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 임신 조절용 약제.
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