NO328683B1 - Bicykliske heteroaromatiske forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet - Google Patents

Bicykliske heteroaromatiske forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet Download PDF

Info

Publication number
NO328683B1
NO328683B1 NO20031314A NO20031314A NO328683B1 NO 328683 B1 NO328683 B1 NO 328683B1 NO 20031314 A NO20031314 A NO 20031314A NO 20031314 A NO20031314 A NO 20031314A NO 328683 B1 NO328683 B1 NO 328683B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylthio
amino
carboxamide
pyrimidine
thieno
Prior art date
Application number
NO20031314A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031314L (no
NO20031314D0 (no
Inventor
Cornelis Marius Timmers
Willem Frederik Johan Karstens
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of NO20031314L publication Critical patent/NO20031314L/no
Publication of NO20031314D0 publication Critical patent/NO20031314D0/no
Publication of NO328683B1 publication Critical patent/NO328683B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår forbindelser som har glykoproteinhormon-agonist- eller antagonistaktivitet, spesielt forbindelser som har Luteiniserende Hormon (LH) agonistaktivitet. Oppfinnelsen angår videre bicykliske heteroaromatiske derivater, farmasøytiske preparater inneholdende disse så vel som anvendelse av disse forbindelser i medisinsk terapi, spesielt for anvendelse som et fruktbarhetskontrollmiddel.
Gonadotropiner tjener viktige funksjoner i en rekke kroppsfunksjoner omfattende metabolisme, temperaturregulering og den reproduktive prosess. Hypofyse-gonadotropinet FSH spiller for eksempel en nøkkelrolle ved stimuleringen av follikkel-utvikling og -modning, mens LH fremkaller eggløsning (Skarp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807,1990; Dorrington and Armstrong, Newer Prog. Horm. Res. 35:301-342,1979). For tiden blir LH anvendt klinisk i kombinasjon med FSH for eggstokk-stimulering dvs. eggstokk-hyperstimulering for in vitro befruktning (IVF) og induksjon av eggløsning hos ufruktbare anovulatoriske kvinner (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97,1988, Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13,1988), så vel som for menns hypogonadisme og menns sterilitet.
Gonadotropiner virker på spesifikke gonadale celletyper for å initiere eggstokk- og testikkeldifferensiering og steroidogenese. Virkningene av disse hypofyse- og placenta-hormoner blir mediert av spesifikke plasmamembranreseptorer som er medlemmer av den store familien av G-proteinkoblete reseptorer. De består av et enkelt polypeptid med syv transmembrandomener og er i stand til å interagere med Gs-proteinet, hvilket fører til aktivering av adenylcyklase.
Gonadotropiner bestemt for terapeutiske formål kan isoleres fra menneskeurinkilder og har lav renhet (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). Alternativt kan de fremstilles som rekombinante gonadotropiner.
Som ved andre terapeutiske proteiner, er det nødvendig å administrere gonadotropiner enten subkutant eller intramuskulært. Det ville imidlertid være fordelaktig å aktivere reseptoren med et lite molekyl som kunne administreres ad f .eks. oral eller transdermal vei.
Foreliggende oppfinnelse beskriver fremstilling av slike lavmolekylære hormon-analoger som selektivt aktiverer én av gonadotropin-reseptorene. Dette burde betraktes som én av hovedfordelene ved foreliggende oppfinnelse.
Således ligger oppfinnelsen i bicykliske heteroaromatiske derivater i henhold til den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor
R<1> er fenyl;
R2 er metyl;
R3 er terfbutyl;
YerN;
Z er NH2;
A er S og
B er N(H).
Fenylen i R<1> er substituert i meta-stilling med dietylkarbamoyloksy, metoksykarbonylamino, allyloksykarbonylamino, etoksykarbonylamino, morfolinokarbonylamino eller 1,2,3,6-tetrahydropyridinokarbonylamino.
I forbindelsene ifølge oppfinnelsen er X1-X2 S.
Oppfinnelsen angår forbindelser valgt fra gruppen rert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-((N,N-dietylamino)-karbonyloksy)-fenyl)-tieno[2,3-^/]pyrimidin-6-karboksamid, rert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(metoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-t/]pyrimidin-6-karboksamid, tert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(allyloksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-^pyrimidin-6-karboksamid, ?ert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(etoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-fi(|pyrimidin-6-karboksamid, ter?-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-((morfolin-4-<y>l)-karbon<y>lamino)-fen<y>l)-tieno[2,3-^pyrimidin-6-karboksamid, tert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(l,2,3,6-tetrahydropyridinokarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-J]pyrimidin-6-karboksamid.
Det er vist at forbindelser ifølge oppfinnelsen er i stand til å binde seg til LH-reseptoren og viser agonistisk LH-aktivitet.
Oppfinnelsen vedrører videre et farmasøytisk preparat omfattende et bicyklisk heteroaromatisk derivat eller salter derav ifølge oppfinnelsen.
Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i terapi. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en bicyklisk heteroaromatisk forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for kontroll av fruktbarhet. Fortrinnsvis blir foreliggende forbindelser anvendt for å aktivere LH-reseptoren.
For terapeutisk anvendelse kommer salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor motionet er farmasøytisk akseptable i betraktning. Imidlertid kan syreaddisjonssalter av baser ifølge oppfinnelsen også anvendes, for eksempel ved fremstillingen eller rensning av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten de er farmasøytisk akseptable eller ikke, ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på syreaddisjonssalter omfatter de som er avledet fra mineralsyrer så som saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, fortrinnsvis saltsyre og organiske syrer så som sitronsyre, vinsyre, eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, malonsyre, fumarsyre, glykolsyre syre, ravsyre og lignende.
Egnete administreringsveier for forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter derav som også er referert til heri som den aktive bestanddel, er intramuskulære injeksjoner, subkutane injeksjoner, intravenøse injeksjoner eller intraperitoneale injeksjoner, oral og intranasal administrering. Fortrinnsvis kan forbindelsene administreres oralt. Den nøyaktige dosen og skjemaet for administrering av den aktive bestanddel eller et farmasøytisk preparat derav vil nødvendigvis være avhengig av den terapeutiske effekt som skal oppnås (behandling av sterilitet; prevensjon) og kan variere med den spesielle forbindelse, administreringsveien og alderen og tilstanden til et enkelte de individ som medikamentet skal administreres til.
Generelt krever parenteral administrering lavere doser enn andre administreringsmetoder som er mer avhengig av adsorpsjon. Imidlertid inneholder en dose for mennesker fortrinnsvis 0,0001-25 mg pr. kg kroppsvekt. Den ønskede dose kan presenteres som én dose eller som flere underdoser administrert med passende mellomrom i løpet av dagen, eller, i tilfellet av kvinnelige mottagere, doser som skal administreres med passende daglige intervaller gjennom hele den menstruelle cyklus. Dosen så vel som administreringskjemaet kan avvike mellom en kvinnelig og en mannlig mottager.
I tilfelle av in vitro eller ex vivo applikasjoner, som i IVF applikasjoner, ligger forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som skal anvendes i inkuberingsmediene i en konsentrasjon på omtrent 0,01-5 u,g/ ml.
Foreliggende oppfinnelse angår således også farmasøytiske preparater omfattende en bicyklisk heteroaromatisk forbindelse ifølge oppfinnelsen i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og eventuelt andre terapeutiske midler. Tilsetningsmidlene må være "akseptable" i den betydning at de er kompatible med de andre bestanddeler i preparatet og ikke skadelige for mottagerne derav.
Farmasøytiske preparater omfatter de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (omfattende transdermal, bukal og sublingual), vaginal eller parenteral (omfattende subkutan, intramuskulær, intravenøs og intradermal) administrering. Preparatene kan fremstilles ved hvilken som helst metode velkjent på området farmasi, for eksempel ved anvendelse av metoder så som de beskrevet i Gennaro et al, Remington's Pharmaceutical Sciences (18nde utg., Mack Publishing Company, 1990, se spesielt Del 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Slike metoder omfatter trinnet å bringe den aktive bestanddel i kontakt med hvilket som helst hjelpemiddel. Hjelpemiddelet eller hjelpemidlene som også blir betegnet som tilleggsbestanddeler, omfatter de konvensjonelle på området (Gennaro, supra), så som, fyllmidler, bindemidler, fortynningsmidler, sprengingsmidler, smøremidler, fargemidler, smaksgivende midler og fuktemidler.
Farmasøytiske preparater egnet for oral administrering kan presenteres som atskilte doseenheter så som piller, tabletter eller kapsler eller som et pulver eller granuler eller som en løsning eller suspensjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som en bolus eller pasta. Preparatene kan videre behandles til et suppositorium eller klyster for rektal administrering.
For parenteral administrering omfatter egnede preparater vandig og ikke-vandig steril injeksjon. Preparatene kan presenteres i enhetsdose- eller multidose-beholdere, for eksempel forseglete medisinglass og ampuller og kan lagres i en frysetørket (frysetørket) tilstand som bare krever tilsetning av steril flytende bærer, for eksempel vann, før anvendelse.
Preparater eller formuleringer egnet for administrering ved nasal inhalering omfatter fint støv eller tåker som kan dannes ved hjelp av trykksatte aerosol-preparater i oppmålt dose, forstøvere eller inhalatorer.
De bicykliske heteroaromatiske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av implanterbare farmasøytiske anordninger, bestående av en kjerne av aktivt materiale, omgitt av en frigjøringshastighetsregulerende membran. Slike implantater skal anvendes subkutant eller lokalt og vil frigjøre den aktive bestanddel med en omtrent konstant hastighet over relativt store tidsrom, for eksempel fra uker til år. Metoder for fremstilling av implanterbare farmasøytiske anordninger som sådanne er kjent på området, for eksempel som beskrevet i Europeisk Patent 0.303.306 (AKZO
N.V.).
Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for samme kliniske formål som det naturlige LH, med den fordelen at de viser endrete stabilitets-egenskaper og kan administreres forskjellig.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvor B = NH, representert ved formel (I-a) kan generelt fremstilles etter velkjent kondensering av en syre med formel (II) med et amin med formel (III).
Ovennevnte reaksjon blir utført ved romtemperatur i et egnet løsningsmiddel, f.eks. et aprotisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid (DMF) eller diklormetan, ved anvendelse av et koblingsreagens så som 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) eller bromtripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat (PyBrOP) og en tertiær aminbase, f.eks. N,N-diisopropyletylamin (DiPEA).
En egnet metode for fremstilling av mellomproduktsyrer (II) er den velkjente base-medierte forsåpning av etylestere med den generelle struktur (VI). Forsåpning finner sted i nærvær av en base så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd i vandig dioksan ved forhøyet temperatur (40 °C til tilbakeløp), fulgt av sur opparbeiding.
Tienopyri(mi)diner med den generelle formel (XXIV) er tilgjengelig ved behandling av klorider (XV) med etylmerkaptoacetat under innvirkning av en sterk base. I en typisk forsøk blir én ekvivalent klorid (XV) omsatt med 1,5 ekvivalenter etylmerkaptoacetat og 2 ekvivalenter av kalium-tert-butoksyd i THF. Under disse betingelsene gjennomgår det acykliske sulfid spontan cyklisering under dannelse av tienopyri(mi)dinet med den generelle formel (XXIV). Hvis R<1> er (hetero)aryl substituert med en elektrontiltrekkende gruppe så som nitro, blir den ovennevnte cyklisering utført gjennom en to-trinnsprosedyre, som involverer isolering av tioetermellomproduktet, fulgt av behandling med en tertiær base så som DIPEA i toluen/EtOH ved tilbakeløpstemperatur, for å bevirke tiofenringdannelse.
Forbindelser med formel (XXI) hvor Y = N, representert ved formel (XXI-a) kan fremstilles via mange litteratur-baserte veier.
For eksempel kan derivater med formel (XXI-a) hvor R1 = (6-14C)aryl syntetiseres ved kondensering av etylestere (XXVII), hvor W er som tidligere definert, med aldehyder (XXVIII) og forbindelser (XXIX), som kan være isotiourea (XXIX-a), isourea (XXIX-b), monosubstituerte guanidiner (XXIX-c), disubstituerte guanidiner (XXIX-d) eller amidiner (XXIX-e).
I et typisk forsøk blir komponenter (XXVII), (XXVIII) og (XXEXa-e) oppslemmet i et passende løsningsmiddel, f.eks. etanol, metanol, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidinon, tetrahydrofuran eller pyridin og en base så som kaliumkarbonat, natriumacetat, natriummetoksyd eller natriumetoksyd blir tilsatt. Reaksjon finner sted ved forhøyet temperatur (70 °C til tilbakeløp). Se for eksempel: S. Kambe, K. Saito og H. Kishi, Syntese: 287,1979; A.M. Abd-Elfattah, S.M. Hussain og A.M. El-Reedy, Tetrahedron 39: 3197,1983; S.M. Hussain, A.A. El-Barbary og S.A. Mansour, J. Heterocycl. Chem. 22: 169,1985.1 tilfellet av W = C(0)Oet foregår aromatisering ved tilsetning av en oksydant, så som DDQ eller oksygen. Beslektete cykliseringer kan også utføres på en fast bærer så som Merrifield-harpiks ved anvendelse av en passende linker, se for eksempel A.L. Mrzinzik og E.R. Felder, J. Org. Chem. 63: 723,1998; T. Masquelin, D. Sprenger, R. Baer, F. Gerber og Y. Mercadal, Heiv. Chim. Acta 81: 646, 1998.
Forbindelser med den generelle formel (XX) hvor Y = N, representert ved formel (XX-a) kan fremstilles via en lignende kondenseringstrategi ved anvendelse av malonitril.
Alternativt blir forbindelser med den generelle formel (XX) tilgjengelig ved ammonolyse av klorider med formel (XV) ved anvendelse av vandig ammoniakk og en passende organisk co-løsningsmiddel så som 1,4-dioksan. Denne transformasjonen kan også oppnås med ammoniumklorid og en tertiær aminbase så som DiPEA i et aprotisk løsningsmiddel så som DMF.
Klorider med den generelle formel (XV) kan syntetiseres ved den velkjente omsetning av laktamer (XXI) med POCI3 i et passende løsningsmiddel, så som 1,4-dioksan, ved forhøyede temperaturer (60 °C til tilbakeløp).
Metoder for å bestemme reseptorbinding så vel som in vitro og in vivo forsøk for å bestemme biologisk aktivitet av gonadotropiner er velkjent. Generelt blir uttrykt reseptor brakt i kontakt med forbindelsen som skal testes, og binding eller stimulering eller hemning av en funksjonell respons blir målt.
For å måle en funksjonell respons blir isolert DNA som koder for LH-reseptorgenet, fortrinnsvis den humane reseptor, uttrykt i egnede vertsceller. En slik celle kan være Kinesisk Hamstereggstokkcelle, men andre celler er også egnet. Fortrinnsvis er cellene av pattedyropprinnelse (Jia et al, Mol.Endocrin., 5:759-776, 1991.
Metoder for konstruksjon av rekombinant LH som uttrykker cellelinjer er velkjente på området (Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, latest edition). Ekspresjon av reseptor blir oppnådd ved ekspresjon av DNA'et som koder for det ønskede protein. Teknikker for setedingert mutagenese, hgering av ytterligere sekvenser, PCR og konstruksjon av egnete ekspresjonssystemer er alle de nå velkjente på området. Deler av eller det hele DNA som koder for det ønskede protein kan konstrueres syntetisk ved anvendelse av standard fastfaseteknikker, fortrinnsvis som omfatter restriksjonsseter for å gjøre ligering lettere. Egnete kontrollelementer for transkripsjon og translasjon av den omfattete kodende sekvensen kan gis til de DNA-kodende sekvenser. Som det er velkjent er ekspresjonssystemer nå tilgjengelige som er kompatible med en rekke verter, omfattende prokaryote verter så som bakterier og eukariote verter så som gjær, planteceller, insektceller, pattedyrceller, fugleceller og lignende.
Celler som uttrykker reseptoren blir deretter brakt i kontakt med testforbindelsen for å observere binding eller stimulering eller hemning av en funksjonell respons.
Alternativt kan isolerte celle-membraner inneholdende den uttrykte reseptor anvendes for å måle binding av forbindelse.
For måling av bindingsradioaktivt kan fluorescerende merkede forbindelser anvendes. Som referanseforbindelse kan humant rekombinant LH anvendes. I alternativet kan også konkurransebindingsmålinger utføres.
En annen måling involverer screening for LH reseptor-agonistforbindelser ved å bestemme stimulering av reseptormediert cAMP-akkumulering. Således involverer en slik metode ekspresjon av reseptoren på celleoverflaten av en vertscelle og eksponering av cellen for testforbindelsen. Mengden av cAMP blir deretter målt. Nivået av cAMP vil reduseres eller økes, avhengig av den hemmende eller stimulerende effekt av testforbindelsen på binding til reseptoren.
I tillegg til direkte måling av f.eks. cAMP-nivåer i den eksponerte celle, kan cellelinjer anvendes som i tillegg til transfeksjon med reseptor som koder for DNA også bli transfektert med et annet DNA som koder for et rapportørgen hvis ekspresjon responderer på nivået av cAMP. Slike rapportørgener kunne være cAMP-induserbare eller kunne konstrueres på en slik måte at de er forbundet med nye cAMP-mottagelige elementer. Generelt kunne rapportørgenekspresjon kontrolleres med hvilket som helst responselement som reagerer på forandring av nivåer av cAMP. Egnete rapportørgener er f.eks. LacZ, alkalisk fosfatase, ildflueluciferase og grønt fluorescensprotein. Prinsippene for slike transaktiveringsmålinger er velkjente på området og er beskrevet f.eks. i Stratowa, Ch, Himmler, A og Czernilofsky, A.P. (1995) Curr. Opin. Biotechnol, 6:574.
For selektering av aktive forbindelser må testing ved IO"<5> M resultere i en aktivitet på mer enn 20% av den maksimale aktivitet når LH blir anvendt som en referanse. Et annet kriterium kunne være EC50-verdien som må være < 10"<5> M, fortrinnsvis < 10"<7> M.
Fagfolk vil forstå at ønskelige ECso-verdier er avhengig av forbindelsen som testes. For eksempel blir en forbindelse med en EC50 som er mindre enn IO"<5> M generelt betraktet som en kandidat for medikamentseleksjon. Fortrinnsvis er denne verdien lavere enn 10" <7> M, mer foretrukket IO"<8> M. Imidlertid kan en forbindelse som har en høyere EC50, men er selektiv for den spesielle reseptor, være en enda bedre kandidat.
Screening etter LH reseptor-agonistforbindelser kan også utføres ved anvendelse av en muse-Leydig-celle bioanalyse (Van Damme, M., Robersen, D. og Diczfalusy, E. (1974). Acta Endocrinol. 77: 655-671 Mannaerts, B., Kloosterboer, H. og Schuurs, A. (1987). Neuroendocrinology of reproduktion. R. Rolland et al. Eds., Elsevier Science Publishers B.V., 49-58). I dette forsøket kan stimulering av LH-reseptormediert testosteronproduksjon måles i Leydig-celler isolert fra hannmus.
For å måle in vivo aktivitet av LH-reseptor-agonistforbindelser kan eggløsnings-mduksjon i umodne mus studeres. I denne målingen kan umodne hunnmus primes med urin-FSH og omtrent 48 timer senere behandles med en LH-agonistforbindelse. Dyrene blir avlivet etter LH-agonistbehandling og antallet ova i oviduktet kan bedømmes mikroskopisk.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes klinisk i de opplegg hvor nå LH eller hCG blir anvendt. Disse omfatter LH-substitusjon blant individer med hypogonadal hypogonadisme hos menn eller kvinner, midcyklusadministrering for å fremkalle eggløsning (eggløsninginduksjon (OI) eller kontrollert hyperstimulering (COH) eller stimulering av corpus luteum.
Eksempler
Eksempel 1
ferr- Butvl- 5- amino- 2- metyltio- 4-( 3-( metoksykarbonvloksv)- fenyl)- tienor2. 3-<flpyrimidin- 6- karboksamid
(a). 5- Cvano- 4-( 3- metoksvfenvl)- 2- metyltio- 6- hvdroksv- pvrimidin En blanding av S-metylisotioureasulfat (139 mg), 3-metoksybenzaldehyd (243 jil), etyl-cyanoacetat (112 |il) og kaliumkarbonat (145 mg) i abs. etanol (2 ml) ble rørt ved 60°C i
5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C i et isbad, filtrert og residuet ble oppvarmet i vann (H2O) inntil en klar løsning ble oppnådd. Løsningen ble surgjort med 2N vandig HC1 til pH 2 og avkjølt til 0°C i et isbad. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum.
( b). 6- Klor- 5- cvano- 4-( 3- metoksvfenyl)- 2- metvltio- pyrimidin
Fosforoksyklorid (0,75 ml) ble satt til en omrørt løsning av 5-cyano-4-(3-metoksyfenyl)-2-metyltio-6-hydroksy-pyrimidin (eksempel la, 305 mg) i tørt 1,4-dioksan (1 ml). En dråpe N,N-dimetylanilin ble tilsatt. Etter 3 timer ved 80°C ble blandingen avkjølt til 0°C i et isbad, og knust is ble langsomt tilsatt. Etter opphør av den eksoterme reaksjon ble H2O (3 ml) tilsatt. De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum.
(c). Etvl- 5- amino- 4-( 3- metoksvfenvl)- 2- metvltio- tienor2, 3- f/ lpyrimidin- 6- karboksylat Kalium-ferf-butoksyd (150 mg) ble satt til en omrørt løsning av etyl-2-merkaptoacetat (92 ul) og 6-klor-5-cyano-4-(3-metoksyfenyl)-2-metyltio-pyrimidin (eksempel lb, 244 mg) i tørt tetrahydrofuran (THF) (4 ml). Etter 1 time ble blandingen avkjølt til 0°C i et isbad, fortynnet med H2O (10 ml). De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum.
(d). 5- Amino- 4-( 3- metoksyfenyl)- 2- metyltio- tienor2, 3- £npvrimidin- 6- karboksvlsvre Etyl-5-amino-4-(3-metoksyfenyl)-2-metyltio-tieno[2,3-cT]pyrimidin-6-karboksylat (eksempel lc, 9,27 g) ble oppløst i en blanding av 1,4-dioksan (270 ml) og H2O (30 ml). Litiumhydroksyd (10 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 80°C i 48 timer. 1,4-dioksan ble fjernet fra blandingen ved inndampning, og residuet ble tatt opp i H2O. Den gjenværende løsning ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av vandig 3N vandig HC1. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra og vasket med H20. Spor av vann i fellingen ble
fjernet ved co-inndampet med 1,4-dioksan og deretter med dietyleter og tørket i vakuum ved 50°C natten over.
(e). ferf- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3- metoksyfenyl')- tieno[ 2, 3- J1pvrimidin- 6-karboksamid 5-Amino-4-(3-metoksyfenyl)-2-metyltio-tieno[2,3-J]pyrimidin-6-karboksylsyre (eksempel ld, 7,0 g) ble oppløst i tørr CH2C12 (100 ml). Benzotriazol-l-yl-N,N,N,N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (8,0 g), N,N-diisopropyletylamin (DIPEA) (6,6 ml) og ferr-butylamin (4,0 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 5% vandig NaHCC<3 (2<*>100 ml) og IM vandig HC1 (2<*>100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (MgSCu) og inndampet i vakuum. Tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi på silikagel med heptan (hept)/etylacetat (EtOAc) = 1/0 til 3/2 (volum/volum) som elueringsmiddel. (f)- ferf- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3- hvdroksvfenyl)- tieno[ 2. 3- Jlpvrimidin- 6-karboksamid terr-Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-metoksyfenyl)-tieno[2,3-i/]pyrimidin-6-karboksamid (eksempel le, 1,8 g) ble oppløst i tørt CH2CI2 (30 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C. En løsning av bortribromid (1,28 ml) i tørt CH2C12 (30 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Mettet vandig NaHCC«3 ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen inntil opphør av den eksoterme reaksjon. Deretter ble CH2Cl2 fjernet fra blandingen ved inndampning, og en stor mengde av EtOAc ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig NaHCC>3, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. (g). fe^ Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( metoksvkarbonvloksv)- fenvl)- tienor2, 3-Jlpyrimidin- 6- karboksamid fe^Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-hydroksyfenyl)-tieno[2,3-^pyrimidin-6-karboksamid (eksempel lf, 100 mg) ble oppløst i tørt CH2C12 (5 ml). DIPEA (500 ul) og metylklorformiat (199 ul) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket med H20. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSO/i) og inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/H2O = 10/90 til 90/10 (volum/volum) i 30 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H20.
Eksempel 2
ferf- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( p- nitro- fenoksvkarbonyloksv)- fenyl)- tienor2, 3-( ilpvrimidin- 6- karboksamid
Reaksjonen av ter?-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-hydroksyfenyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid (eksempel lf, 400 mg) med /?-nitro-fenylklorformiat (207 mg) ble utført i henhold til metodene beskrevet i eksempel 1 g. Avdampning av løsningsmidlet under redusert trykk ga den rå tittelforbindelsen.
Eksempel 3 rerr- Butvl- 5- amino- 2- metyltio- 4-( 3-(( N, N- dietvlamino)- karbonvloksv)- fenvl)- tieno[ 2, 3-Jlpyrimidin- 6- karboksamid fer?-Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-hydroksyfenyl)-tieno[2,3-£npyrimidin-6-karboksamid (eksempel lf, 100 mg) ble oppløst i tørr CH2CI2 (5 ml) og noen få dråper N,N-dimetylformamid (DMF) ble tilsatt. Dietylkarbamoylklorid (68 mg) og DIPEA (217 ul) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSCu) og inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/H20 = 10/90 til 90/10 (volum/volum) i 30 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O. Eksempel 4 feAt- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( 1, 2, 3, 6- tetrahvdropvridinokarbonvloksv)- fenyl)-tienof2, 3- cnpvrimidin- 6- karboksamid fcr?-Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(p-nitro-fenoksykarbonyloksy)-fenyl)-tieno[2,3-^pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 2,142 mg) ble oppløst i CH2CI2. 1,2,3,6-tetrahydropyridin (117 ul) og DIPEA (224 ul) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/H20 = 20/80 til 100/00 (volum/volum) i 45 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O. Eksempel 5 rerr- Butyl- 5- amino- 2- metyltio- 4-( 3-( p- toluensulfonamido)- fenyl)- tienor2, 3-Jlpyrimidin- 6- karboksamid (a). 5- Cyano- 4-( 3- nitrofenvl)- 2- metvltio- 6- hvdroksv- pvrimidin En blanding av S-metyhsotioureasulfat (69,0 g), 3-nitrobenzaldehyd (75,0 g), etyl-cyanoacetat (56,0 ml) og kaliumkarbonat (72,5 g) i abs. EtOH (1500 ml) ble rørt ved 60°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C i et isbad. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra, vasket med abs. EtOH og oppløst i varm vann (100°C). Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, surgjort med 2N HC1 til pH 2 og avkjølt til 0°C i et isbad. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra og vasket med isvann. Gjenværende vann i fellingen ble fjernet ved co-fordampning med 1,4-dioksan.
( b). 6- Klor- 5- cvano- 4-( 3- nitrofenvl)- 2- metyltio- pvrimidin
POCI3 (100 ml) ble satt til en omrørt løsning av 5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-2-metyltio-6-hydroksy-pyrimidin (eksempel 5(a), 25,0 g) i tørt 1,4-dioksan (300 ml). Etter 3 timer ved 90°C ble blandingen avkjølt til romtemperatur og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 1,4-dioksan (100 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C. Isvann ble forsiktig tilsatt. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra og vasket med vann. Gjenværende vann i fellingen ble fjernet ved co-fordampning med 1,4-dioksan.
( c). Etvl- 5- cvano- 4-( 3- nitrofenyl)- 2- metvltio- 6-( etoksvkarbonylmetvltio)- pvrimidin DIPEA (15,7 ml) ble satt til en omrørt løsning av etyl-2-merkaptoacetat (9,3 ml) og 6-klor-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-2-metyltio-pyrimidin (eksempel 5(b), 26,0 g) i en blanding av EtOH (250 ml) og DCM (250 ml). Etter 1 time ved romtemperatur ble 0,1N
vandig HC1 (500 ml) satt til blandingen, som deretter ble ekstrahert med DCM (3<*>500 ml), tørket (MgSO*) og inndampet under redusert trykk.
(d). Etvl- 5- amino- 4-( 3- nitrofenyl)- 2- metyltio- tieno[ 2. 3- c/ 1pvrimidin- 6- karboksvlat En blanding av etyl-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-2-metyltio-6-(etoksykarbonylmetyltio)-pyrimidin (eksempel 5(c), 28,0 g) og DIPEA (30 ml) i en blanding av toluen (150 ml) og EtOH (150 ml) ble rørt ved tilbakeløpstemperatur (100°C) i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet under redusert trykk. Gjenværende DIPEA ble fjernet ved co-fordampning med toluen.
(e). ferr- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3- aminofenyl)- tienof2, 3-^ l- pyrimidin- 6-karboksamid
Etyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-nitrofenyl)-tieno[2,3-d]-pyrimidin-6-karboksylat (eksempel 5d, 780 mg) ble oppløst i 1,4-dioksan (10 ml). Etanol (10 ml) og tinn(II)klorid (1,1 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved 90°C. Etter inndamping av reaksjonsblandingen i vakuum ble residuet gjenoppløst i EtOAc (50 ml) og vasket med 4M vandig NaOH (10 ml), tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Etylestergruppen i det resulterende derivat etyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[2,3-<|-pyrimidin-6-karboksylat (558 mg) ble forsåpet til den tilsvarende syre (430 mg) ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel ld og deretter omsatt med terf-butylamin (200 ul) for å danne det tilsvarende terf-butylamid (i henhold til eksempel le). Tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi på silikagel med hept/EtOAc = 3/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
(f). te^ Butvl- 5- amino- 2- metyltio- 4-( 3-( p- toluensulfonamidoVfenylVtienor2. 3-f/ lpwimidin- 6- karboksamid ^^Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[23-^pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 5e, 100 mg) ble oppløst i tørt pyridin (5 ml). p-Toluensulfonylklorid (70 mg) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med 0,1M vandig HC1. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSCv) og inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi på silikagel med hept/EtOAc = 3/2 (volum/volum) som elueringsmiddel. Eksempel 6 ferf- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( metoksvkarbonvlamino)- fenyl)- tieno[ 2, 3-f/ lpvrimidin- 6- karboksamid fe/-f-Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[2,3-i/]pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 5e, 100 mg) ble oppløst i tørt CH2C12 (5 ml). Metylklorformiat (199 ul) og DIPEA (500 ul) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSC>4) og inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset med HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/10% vandig CH3CN = 10/90 til 90/10 (volum/volum) i 30 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O.
Eksempel 7
rerr- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( allyloksvkarbonylamino)- fenvl')- tienor2. 3-^ pyrimidin- 6- karboksamid
Reaksjonen av ?erf-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[2,3-J]pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 5e, 100 mg) med allylklorformiat (274 ul) ble utført ved anvendelse av metodene beskrevet i eksempel 6. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/10% vandig CH3CN = 10/90 til 90/10 (volum/volum) i 30 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O.
Eksempel 8
fer?- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( etoksvkarbonvlamino)- fenyl)- tieno[ 2. 3-rflpvrimidin- 6- karboksamid
Reaksjonen med rer?-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[2,3-cT]p<y>rimidin-6-karboksamid (eksempel 5e, 100 mg) med etylklorformiat (247 ul) ble utført ved anvendelse av metodene beskrevet i eksempel 6. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/10% vandig CH3CN = 10/90 til 90/10 (volum/volum) i 30 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O.
Eksempel 9
terr- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( p- nitro- fenoksvkarbonvlamino)- fenyl)- tienor2. 3-^ pvrimidin- 6- karboksamid
te^Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[23-^pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 5e, 1 g) ble oppløst i tørt CH2CI2 (10 ml). Deretter ble en løsning av p-nitro-fenylklorformiat (520 mg) i tørt CH2CI2 (10 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSC^) og inndampet under redusert trykk.
Eksempel 10 ferr- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-(( morfolin- 4- yl)- karbonvlamino)- fenyl)- tienol2. 3-^ pvrimidin- 6- karboksamid ter?-Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(p-nitro-fenoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-^pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 9,142 mg) ble oppløst i tørt CH2Cl2 (5 ml). Morfolin (112 ul) og DIPEA (225 ul) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset med HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: H20/CH3CN = 80/20 til 0/100 (volum/volum) i 45 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H20.
Eksempel 11
rerf- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( l, 2. 3, 6- tetrahvdropvridinokarbonylamino)- fenyl)-tieno [ 2, 3 - d \ p yrimidin- 6- karboksamid
Ureakoblingen av /er/-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(p-nitro-fenoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-rf]pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 9,142 mg) med 1,2,3,6-tetrahydropyridin (118 ul) ble utført i henhold til metodene beskrevet i eksempel 10. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: H20/CH3CN = 80/20 til 0/100 (volum/volum) i 45 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O.
Eksempel 12
CHO- LH og CHO- FSH in vitro bioaktivitet
LH-agonistisk aktivitet av forbindelser ble testet i Kinesisk Hamster Eggstokk (CHO) celler stabilt transfektert med den humane LH-reseptor og cotransfektert med et cAMP mottagelig element (CRE) / promotor som dirigerer ekspresjonen av et ildflueluciferase-rapportørgen. Binding av ligand til den Gs-koblete LH-reseptor vil resultere i en økning av cAMP, som igjen vil fremkalle en øket transaktivering av luciferase-reportørkonstruksjonen. Luciferasesignalet ble kvantifisert ved anvendelse av en luminescensteller. For testforbindelser ble EC50 verdier (konsentrasjon av testforbindelse som forårsaker halvparten av maksimal (50 %) stimulering) beregnet. For dette formal ble programvaren GraphPad PRISM, versjon 3,0 (GraphPad softvare Inc., San Diego) anvendt. Resultater viste at ECso-verdien for forbindelsene fra eksemplene 3, 6, 7, 8, 10 og 11 var lavere enn 10"<8> M.

Claims (4)

1. Forbindelse valgt fra gruppen rer?-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-((N,N-dietylamino)-karbonyloksy)-fenyl)-tieno[2,3-cf|pyrimidin-6-karboksamid, ferf-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(metoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid, ferf-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(allyloksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-c/]pyrimidin-6-karboksamid, ferr-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(etoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-cGpyrimidin-6-karboksamid, ?err-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-((morfolin-4-yl)-karbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-^]pyrimidin-6-karboksamid eller fert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(l,2,3,6-tetrahydropyridinokarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-J]pyrimidin-6-karboksamid.
2. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i terapi.
3. Farmasøytisk preparat omfattende en bicyklisk heteroaromatisk forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel.
4. Anvendelse av bicykliske heteroaromatiske derivater i henhold til krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for kontroll av fruktbarhet.
NO20031314A 2000-09-22 2003-03-21 Bicykliske heteroaromatiske forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet NO328683B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203287 2000-09-22
PCT/EP2001/010743 WO2002024703A1 (en) 2000-09-22 2001-09-17 Bicyclic heteroaromatic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031314L NO20031314L (no) 2003-03-21
NO20031314D0 NO20031314D0 (no) 2003-03-21
NO328683B1 true NO328683B1 (no) 2010-04-26

Family

ID=8172046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031314A NO328683B1 (no) 2000-09-22 2003-03-21 Bicykliske heteroaromatiske forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7229990B2 (no)
EP (2) EP1886999A3 (no)
JP (1) JP4977940B2 (no)
KR (1) KR100860040B1 (no)
CN (1) CN1247594C (no)
AR (1) AR030784A1 (no)
AT (1) ATE384726T1 (no)
AU (2) AU2002213929B2 (no)
BR (1) BR0113987A (no)
CA (1) CA2422054C (no)
CY (1) CY1107308T1 (no)
CZ (1) CZ297136B6 (no)
DE (1) DE60132607T2 (no)
DK (1) DK1322651T3 (no)
EC (1) ECSP034523A (no)
ES (1) ES2299524T3 (no)
HK (1) HK1054942A1 (no)
HR (1) HRP20030220B1 (no)
HU (1) HU229422B1 (no)
IL (2) IL154624A0 (no)
IS (1) IS2531B (no)
MX (1) MXPA03002478A (no)
NO (1) NO328683B1 (no)
NZ (1) NZ524444A (no)
PE (1) PE20020537A1 (no)
PL (1) PL207755B1 (no)
PT (1) PT1322651E (no)
RU (1) RU2271360C2 (no)
SK (1) SK287554B6 (no)
TW (1) TWI290143B (no)
WO (1) WO2002024703A1 (no)
ZA (1) ZA200301588B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1886999A3 (en) * 2000-09-22 2008-03-12 N.V. Organon Bicyclic heteroaromatic compounds
TW200407127A (en) 2002-08-21 2004-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors
MX2007014517A (es) * 2005-05-17 2008-02-11 Schering Corp Heterociclos como agonistas del receptor de acido nicotinico para el tratamiento de dislipidemia.
US7737155B2 (en) * 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
AU2007254165A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Forschungsverbund Berlin E.V. Pyrimidine low molecular weight ligands for modulating hormone receptors
CA2719868A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
WO2010047674A1 (en) 2008-10-20 2010-04-29 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (tshr) agonists
JP5965387B2 (ja) 2010-04-08 2016-08-03 アメリカ合衆国 Ｔｓｈ受容体用のインバースアゴニストおよびニュートラルアンタゴニスト
BR112014003981A2 (pt) 2011-08-23 2017-03-07 Endo Pharmaceuticals Inc compostos de pirimido-piridazinona e seu uso
CN113680386B (zh) * 2021-08-23 2023-08-11 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 氮杂环卡宾-方酰胺双功能催化剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE182332T1 (de) * 1994-06-16 1999-08-15 Pfizer Pyrazolo und pyrrolopyridine
WO1997044041A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
TW564247B (en) * 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
EP1886999A3 (en) * 2000-09-22 2008-03-12 N.V. Organon Bicyclic heteroaromatic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1322651A1 (en) 2003-07-02
PT1322651E (pt) 2008-02-28
IL154624A0 (en) 2003-09-17
CN1462273A (zh) 2003-12-17
HU229422B1 (hu) 2013-12-30
HUP0302648A2 (hu) 2003-11-28
CZ297136B6 (cs) 2006-09-13
SK287554B6 (sk) 2011-01-04
US7618963B2 (en) 2009-11-17
IS6732A (is) 2003-02-28
PL207755B1 (pl) 2011-01-31
JP2004509896A (ja) 2004-04-02
MXPA03002478A (es) 2004-05-05
US7229990B2 (en) 2007-06-12
AU2002213929B2 (en) 2006-04-13
CZ2003828A3 (cs) 2003-08-13
EP1322651B1 (en) 2008-01-23
ATE384726T1 (de) 2008-02-15
HRP20030220A2 (en) 2003-06-30
DE60132607D1 (de) 2008-03-13
HK1054942A1 (en) 2003-12-19
EP1886999A2 (en) 2008-02-13
EP1886999A3 (en) 2008-03-12
BR0113987A (pt) 2003-08-12
IS2531B (is) 2009-07-15
HUP0302648A3 (en) 2004-11-29
CY1107308T1 (el) 2012-11-21
NZ524444A (en) 2004-03-26
DE60132607T2 (de) 2009-01-29
RU2271360C2 (ru) 2006-03-10
IL154624A (en) 2009-09-01
ZA200301588B (en) 2004-06-22
CA2422054A1 (en) 2002-03-28
DK1322651T3 (da) 2008-06-02
EP1886999A8 (en) 2010-08-04
ES2299524T3 (es) 2008-06-01
AR030784A1 (es) 2003-09-03
US20070197527A1 (en) 2007-08-23
HRP20030220B1 (en) 2011-10-31
PL360675A1 (en) 2004-09-20
WO2002024703A1 (en) 2002-03-28
NO20031314L (no) 2003-03-21
PE20020537A1 (es) 2002-06-20
JP4977940B2 (ja) 2012-07-18
CN1247594C (zh) 2006-03-29
NO20031314D0 (no) 2003-03-21
CA2422054C (en) 2011-01-11
KR20030040483A (ko) 2003-05-22
ECSP034523A (es) 2003-04-25
SK3312003A3 (en) 2003-08-05
KR100860040B1 (ko) 2008-09-25
TWI290143B (en) 2007-11-21
US20030225113A1 (en) 2003-12-04
AU1392902A (en) 2002-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328826B1 (no) Bicykliske heteroaromatiske forbindelser anvendelige som LH-agonister samt farmasoytiske preparater inneholdende slike
US7618963B2 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds
AU2002337035B2 (en) Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity
AU2002337035A1 (en) Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity
AU2002333750B2 (en) Glycine-substituted thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity
AU2002333750A1 (en) Glycine-substituted thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MERCK SHARP & DOHME BV, NL

MM1K Lapsed by not paying the annual fees