NO328683B1 - Bicykliske heteroaromatiske forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet - Google Patents
Bicykliske heteroaromatiske forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet Download PDFInfo
- Publication number
- NO328683B1 NO328683B1 NO20031314A NO20031314A NO328683B1 NO 328683 B1 NO328683 B1 NO 328683B1 NO 20031314 A NO20031314 A NO 20031314A NO 20031314 A NO20031314 A NO 20031314A NO 328683 B1 NO328683 B1 NO 328683B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylthio
- amino
- carboxamide
- pyrimidine
- thieno
- Prior art date
Links
- -1 Bicyclic heteroaromatic compounds Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 5
- 230000035558 fertility Effects 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 2
- KXDHGRJKZBQAAP-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-[5-amino-6-(tert-butylcarbamoyl)-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=3C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC=3N=C(SC)N=2)=C1 KXDHGRJKZBQAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 14
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 14
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 7
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 7
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 7
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- BERKBNAVADPOTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-6-(3-nitrophenyl)-4-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(O)=C(C#N)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 BERKBNAVADPOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHEJTRNLCOGEEL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanyl-6-(3-nitrophenyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C(C#N)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 AHEJTRNLCOGEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVVEHIZUGPZHQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(3-methoxyphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)C#N)=C1 NUVVEHIZUGPZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- IMIQAXUZIVSQFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-cyano-6-(3-nitrophenyl)-2-propylsulfanylpyrimidin-4-yl]sulfanylacetate Chemical compound C(C)CSC1=NC(=C(C(=N1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C#N)SCC(=O)OCC IMIQAXUZIVSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 2
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORCEMCZKYMFIO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-tert-butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC(O)=C1 KORCEMCZKYMFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOEDJQPTQOXLOB-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-4-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(O)N=C(SC)N=2)C#N)=C1 HOEDJQPTQOXLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001895 Gonadotropin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040490 Gonadotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010021929 Infertility male Diseases 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000013469 Placental Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010065857 Placental Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- ANZWABLCNJAWMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-methylsulfanyl-4-(3-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)OCC)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANZWABLCNJAWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003585 eunuchism Diseases 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000037106 male hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002281 placental hormone Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår forbindelser som har glykoproteinhormon-agonist- eller antagonistaktivitet, spesielt forbindelser som har Luteiniserende Hormon (LH) agonistaktivitet. Oppfinnelsen angår videre bicykliske heteroaromatiske derivater, farmasøytiske preparater inneholdende disse så vel som anvendelse av disse forbindelser i medisinsk terapi, spesielt for anvendelse som et fruktbarhetskontrollmiddel.
Gonadotropiner tjener viktige funksjoner i en rekke kroppsfunksjoner omfattende metabolisme, temperaturregulering og den reproduktive prosess. Hypofyse-gonadotropinet FSH spiller for eksempel en nøkkelrolle ved stimuleringen av follikkel-utvikling og -modning, mens LH fremkaller eggløsning (Skarp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807,1990; Dorrington and Armstrong, Newer Prog. Horm. Res. 35:301-342,1979). For tiden blir LH anvendt klinisk i kombinasjon med FSH for eggstokk-stimulering dvs. eggstokk-hyperstimulering for in vitro befruktning (IVF) og induksjon av eggløsning hos ufruktbare anovulatoriske kvinner (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97,1988, Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13,1988), så vel som for menns hypogonadisme og menns sterilitet.
Gonadotropiner virker på spesifikke gonadale celletyper for å initiere eggstokk- og testikkeldifferensiering og steroidogenese. Virkningene av disse hypofyse- og placenta-hormoner blir mediert av spesifikke plasmamembranreseptorer som er medlemmer av den store familien av G-proteinkoblete reseptorer. De består av et enkelt polypeptid med syv transmembrandomener og er i stand til å interagere med Gs-proteinet, hvilket fører til aktivering av adenylcyklase.
Gonadotropiner bestemt for terapeutiske formål kan isoleres fra menneskeurinkilder og har lav renhet (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). Alternativt kan de fremstilles som rekombinante gonadotropiner.
Som ved andre terapeutiske proteiner, er det nødvendig å administrere gonadotropiner enten subkutant eller intramuskulært. Det ville imidlertid være fordelaktig å aktivere reseptoren med et lite molekyl som kunne administreres ad f .eks. oral eller transdermal vei.
Foreliggende oppfinnelse beskriver fremstilling av slike lavmolekylære hormon-analoger som selektivt aktiverer én av gonadotropin-reseptorene. Dette burde betraktes som én av hovedfordelene ved foreliggende oppfinnelse.
Således ligger oppfinnelsen i bicykliske heteroaromatiske derivater i henhold til den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor
R<1> er fenyl;
R2 er metyl;
R3 er terfbutyl;
YerN;
Z er NH2;
A er S og
B er N(H).
Fenylen i R<1> er substituert i meta-stilling med dietylkarbamoyloksy, metoksykarbonylamino, allyloksykarbonylamino, etoksykarbonylamino, morfolinokarbonylamino eller 1,2,3,6-tetrahydropyridinokarbonylamino.
I forbindelsene ifølge oppfinnelsen er X1-X2 S.
Oppfinnelsen angår forbindelser valgt fra gruppen rert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-((N,N-dietylamino)-karbonyloksy)-fenyl)-tieno[2,3-^/]pyrimidin-6-karboksamid, rert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(metoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-t/]pyrimidin-6-karboksamid, tert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(allyloksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-^pyrimidin-6-karboksamid, ?ert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(etoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-fi(|pyrimidin-6-karboksamid, ter?-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-((morfolin-4-<y>l)-karbon<y>lamino)-fen<y>l)-tieno[2,3-^pyrimidin-6-karboksamid, tert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(l,2,3,6-tetrahydropyridinokarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-J]pyrimidin-6-karboksamid.
Det er vist at forbindelser ifølge oppfinnelsen er i stand til å binde seg til LH-reseptoren og viser agonistisk LH-aktivitet.
Oppfinnelsen vedrører videre et farmasøytisk preparat omfattende et bicyklisk heteroaromatisk derivat eller salter derav ifølge oppfinnelsen.
Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i terapi. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en bicyklisk heteroaromatisk forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for kontroll av fruktbarhet. Fortrinnsvis blir foreliggende forbindelser anvendt for å aktivere LH-reseptoren.
For terapeutisk anvendelse kommer salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor motionet er farmasøytisk akseptable i betraktning. Imidlertid kan syreaddisjonssalter av baser ifølge oppfinnelsen også anvendes, for eksempel ved fremstillingen eller rensning av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten de er farmasøytisk akseptable eller ikke, ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på syreaddisjonssalter omfatter de som er avledet fra mineralsyrer så som saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, fortrinnsvis saltsyre og organiske syrer så som sitronsyre, vinsyre, eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, malonsyre, fumarsyre, glykolsyre syre, ravsyre og lignende.
Egnete administreringsveier for forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter derav som også er referert til heri som den aktive bestanddel, er intramuskulære injeksjoner, subkutane injeksjoner, intravenøse injeksjoner eller intraperitoneale injeksjoner, oral og intranasal administrering. Fortrinnsvis kan forbindelsene administreres oralt. Den nøyaktige dosen og skjemaet for administrering av den aktive bestanddel eller et farmasøytisk preparat derav vil nødvendigvis være avhengig av den terapeutiske effekt som skal oppnås (behandling av sterilitet; prevensjon) og kan variere med den spesielle forbindelse, administreringsveien og alderen og tilstanden til et enkelte de individ som medikamentet skal administreres til.
Generelt krever parenteral administrering lavere doser enn andre administreringsmetoder som er mer avhengig av adsorpsjon. Imidlertid inneholder en dose for mennesker fortrinnsvis 0,0001-25 mg pr. kg kroppsvekt. Den ønskede dose kan presenteres som én dose eller som flere underdoser administrert med passende mellomrom i løpet av dagen, eller, i tilfellet av kvinnelige mottagere, doser som skal administreres med passende daglige intervaller gjennom hele den menstruelle cyklus. Dosen så vel som administreringskjemaet kan avvike mellom en kvinnelig og en mannlig mottager.
I tilfelle av in vitro eller ex vivo applikasjoner, som i IVF applikasjoner, ligger forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som skal anvendes i inkuberingsmediene i en konsentrasjon på omtrent 0,01-5 u,g/ ml.
Foreliggende oppfinnelse angår således også farmasøytiske preparater omfattende en bicyklisk heteroaromatisk forbindelse ifølge oppfinnelsen i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og eventuelt andre terapeutiske midler. Tilsetningsmidlene må være "akseptable" i den betydning at de er kompatible med de andre bestanddeler i preparatet og ikke skadelige for mottagerne derav.
Farmasøytiske preparater omfatter de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (omfattende transdermal, bukal og sublingual), vaginal eller parenteral (omfattende subkutan, intramuskulær, intravenøs og intradermal) administrering. Preparatene kan fremstilles ved hvilken som helst metode velkjent på området farmasi, for eksempel ved anvendelse av metoder så som de beskrevet i Gennaro et al, Remington's Pharmaceutical Sciences (18nde utg., Mack Publishing Company, 1990, se spesielt Del 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Slike metoder omfatter trinnet å bringe den aktive bestanddel i kontakt med hvilket som helst hjelpemiddel. Hjelpemiddelet eller hjelpemidlene som også blir betegnet som tilleggsbestanddeler, omfatter de konvensjonelle på området (Gennaro, supra), så som, fyllmidler, bindemidler, fortynningsmidler, sprengingsmidler, smøremidler, fargemidler, smaksgivende midler og fuktemidler.
Farmasøytiske preparater egnet for oral administrering kan presenteres som atskilte doseenheter så som piller, tabletter eller kapsler eller som et pulver eller granuler eller som en løsning eller suspensjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som en bolus eller pasta. Preparatene kan videre behandles til et suppositorium eller klyster for rektal administrering.
For parenteral administrering omfatter egnede preparater vandig og ikke-vandig steril injeksjon. Preparatene kan presenteres i enhetsdose- eller multidose-beholdere, for eksempel forseglete medisinglass og ampuller og kan lagres i en frysetørket (frysetørket) tilstand som bare krever tilsetning av steril flytende bærer, for eksempel vann, før anvendelse.
Preparater eller formuleringer egnet for administrering ved nasal inhalering omfatter fint støv eller tåker som kan dannes ved hjelp av trykksatte aerosol-preparater i oppmålt dose, forstøvere eller inhalatorer.
De bicykliske heteroaromatiske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av implanterbare farmasøytiske anordninger, bestående av en kjerne av aktivt materiale, omgitt av en frigjøringshastighetsregulerende membran. Slike implantater skal anvendes subkutant eller lokalt og vil frigjøre den aktive bestanddel med en omtrent konstant hastighet over relativt store tidsrom, for eksempel fra uker til år. Metoder for fremstilling av implanterbare farmasøytiske anordninger som sådanne er kjent på området, for eksempel som beskrevet i Europeisk Patent 0.303.306 (AKZO
N.V.).
Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for samme kliniske formål som det naturlige LH, med den fordelen at de viser endrete stabilitets-egenskaper og kan administreres forskjellig.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvor B = NH, representert ved formel (I-a) kan generelt fremstilles etter velkjent kondensering av en syre med formel (II) med et amin med formel (III).
Ovennevnte reaksjon blir utført ved romtemperatur i et egnet løsningsmiddel, f.eks. et aprotisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid (DMF) eller diklormetan, ved anvendelse av et koblingsreagens så som 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) eller bromtripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat (PyBrOP) og en tertiær aminbase, f.eks. N,N-diisopropyletylamin (DiPEA).
En egnet metode for fremstilling av mellomproduktsyrer (II) er den velkjente base-medierte forsåpning av etylestere med den generelle struktur (VI). Forsåpning finner sted i nærvær av en base så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd i vandig dioksan ved forhøyet temperatur (40 °C til tilbakeløp), fulgt av sur opparbeiding.
Tienopyri(mi)diner med den generelle formel (XXIV) er tilgjengelig ved behandling av klorider (XV) med etylmerkaptoacetat under innvirkning av en sterk base. I en typisk forsøk blir én ekvivalent klorid (XV) omsatt med 1,5 ekvivalenter etylmerkaptoacetat og 2 ekvivalenter av kalium-tert-butoksyd i THF. Under disse betingelsene gjennomgår det acykliske sulfid spontan cyklisering under dannelse av tienopyri(mi)dinet med den generelle formel (XXIV). Hvis R<1> er (hetero)aryl substituert med en elektrontiltrekkende gruppe så som nitro, blir den ovennevnte cyklisering utført gjennom en to-trinnsprosedyre, som involverer isolering av tioetermellomproduktet, fulgt av behandling med en tertiær base så som DIPEA i toluen/EtOH ved tilbakeløpstemperatur, for å bevirke tiofenringdannelse.
Forbindelser med formel (XXI) hvor Y = N, representert ved formel (XXI-a) kan fremstilles via mange litteratur-baserte veier.
For eksempel kan derivater med formel (XXI-a) hvor R1 = (6-14C)aryl syntetiseres ved kondensering av etylestere (XXVII), hvor W er som tidligere definert, med aldehyder (XXVIII) og forbindelser (XXIX), som kan være isotiourea (XXIX-a), isourea (XXIX-b), monosubstituerte guanidiner (XXIX-c), disubstituerte guanidiner (XXIX-d) eller amidiner (XXIX-e).
I et typisk forsøk blir komponenter (XXVII), (XXVIII) og (XXEXa-e) oppslemmet i et passende løsningsmiddel, f.eks. etanol, metanol, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidinon, tetrahydrofuran eller pyridin og en base så som kaliumkarbonat, natriumacetat, natriummetoksyd eller natriumetoksyd blir tilsatt. Reaksjon finner sted ved forhøyet temperatur (70 °C til tilbakeløp). Se for eksempel: S. Kambe, K. Saito og H. Kishi, Syntese: 287,1979; A.M. Abd-Elfattah, S.M. Hussain og A.M. El-Reedy, Tetrahedron 39: 3197,1983; S.M. Hussain, A.A. El-Barbary og S.A. Mansour, J. Heterocycl. Chem. 22: 169,1985.1 tilfellet av W = C(0)Oet foregår aromatisering ved tilsetning av en oksydant, så som DDQ eller oksygen. Beslektete cykliseringer kan også utføres på en fast bærer så som Merrifield-harpiks ved anvendelse av en passende linker, se for eksempel A.L. Mrzinzik og E.R. Felder, J. Org. Chem. 63: 723,1998; T. Masquelin, D. Sprenger, R. Baer, F. Gerber og Y. Mercadal, Heiv. Chim. Acta 81: 646, 1998.
Forbindelser med den generelle formel (XX) hvor Y = N, representert ved formel (XX-a) kan fremstilles via en lignende kondenseringstrategi ved anvendelse av malonitril.
Alternativt blir forbindelser med den generelle formel (XX) tilgjengelig ved ammonolyse av klorider med formel (XV) ved anvendelse av vandig ammoniakk og en passende organisk co-løsningsmiddel så som 1,4-dioksan. Denne transformasjonen kan også oppnås med ammoniumklorid og en tertiær aminbase så som DiPEA i et aprotisk løsningsmiddel så som DMF.
Klorider med den generelle formel (XV) kan syntetiseres ved den velkjente omsetning av laktamer (XXI) med POCI3 i et passende løsningsmiddel, så som 1,4-dioksan, ved forhøyede temperaturer (60 °C til tilbakeløp).
Metoder for å bestemme reseptorbinding så vel som in vitro og in vivo forsøk for å bestemme biologisk aktivitet av gonadotropiner er velkjent. Generelt blir uttrykt reseptor brakt i kontakt med forbindelsen som skal testes, og binding eller stimulering eller hemning av en funksjonell respons blir målt.
For å måle en funksjonell respons blir isolert DNA som koder for LH-reseptorgenet, fortrinnsvis den humane reseptor, uttrykt i egnede vertsceller. En slik celle kan være Kinesisk Hamstereggstokkcelle, men andre celler er også egnet. Fortrinnsvis er cellene av pattedyropprinnelse (Jia et al, Mol.Endocrin., 5:759-776, 1991.
Metoder for konstruksjon av rekombinant LH som uttrykker cellelinjer er velkjente på området (Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, latest edition). Ekspresjon av reseptor blir oppnådd ved ekspresjon av DNA'et som koder for det ønskede protein. Teknikker for setedingert mutagenese, hgering av ytterligere sekvenser, PCR og konstruksjon av egnete ekspresjonssystemer er alle de nå velkjente på området. Deler av eller det hele DNA som koder for det ønskede protein kan konstrueres syntetisk ved anvendelse av standard fastfaseteknikker, fortrinnsvis som omfatter restriksjonsseter for å gjøre ligering lettere. Egnete kontrollelementer for transkripsjon og translasjon av den omfattete kodende sekvensen kan gis til de DNA-kodende sekvenser. Som det er velkjent er ekspresjonssystemer nå tilgjengelige som er kompatible med en rekke verter, omfattende prokaryote verter så som bakterier og eukariote verter så som gjær, planteceller, insektceller, pattedyrceller, fugleceller og lignende.
Celler som uttrykker reseptoren blir deretter brakt i kontakt med testforbindelsen for å observere binding eller stimulering eller hemning av en funksjonell respons.
Alternativt kan isolerte celle-membraner inneholdende den uttrykte reseptor anvendes for å måle binding av forbindelse.
For måling av bindingsradioaktivt kan fluorescerende merkede forbindelser anvendes. Som referanseforbindelse kan humant rekombinant LH anvendes. I alternativet kan også konkurransebindingsmålinger utføres.
En annen måling involverer screening for LH reseptor-agonistforbindelser ved å bestemme stimulering av reseptormediert cAMP-akkumulering. Således involverer en slik metode ekspresjon av reseptoren på celleoverflaten av en vertscelle og eksponering av cellen for testforbindelsen. Mengden av cAMP blir deretter målt. Nivået av cAMP vil reduseres eller økes, avhengig av den hemmende eller stimulerende effekt av testforbindelsen på binding til reseptoren.
I tillegg til direkte måling av f.eks. cAMP-nivåer i den eksponerte celle, kan cellelinjer anvendes som i tillegg til transfeksjon med reseptor som koder for DNA også bli transfektert med et annet DNA som koder for et rapportørgen hvis ekspresjon responderer på nivået av cAMP. Slike rapportørgener kunne være cAMP-induserbare eller kunne konstrueres på en slik måte at de er forbundet med nye cAMP-mottagelige elementer. Generelt kunne rapportørgenekspresjon kontrolleres med hvilket som helst responselement som reagerer på forandring av nivåer av cAMP. Egnete rapportørgener er f.eks. LacZ, alkalisk fosfatase, ildflueluciferase og grønt fluorescensprotein. Prinsippene for slike transaktiveringsmålinger er velkjente på området og er beskrevet f.eks. i Stratowa, Ch, Himmler, A og Czernilofsky, A.P. (1995) Curr. Opin. Biotechnol, 6:574.
For selektering av aktive forbindelser må testing ved IO"<5> M resultere i en aktivitet på mer enn 20% av den maksimale aktivitet når LH blir anvendt som en referanse. Et annet kriterium kunne være EC50-verdien som må være < 10"<5> M, fortrinnsvis < 10"<7> M.
Fagfolk vil forstå at ønskelige ECso-verdier er avhengig av forbindelsen som testes. For eksempel blir en forbindelse med en EC50 som er mindre enn IO"<5> M generelt betraktet som en kandidat for medikamentseleksjon. Fortrinnsvis er denne verdien lavere enn 10" <7> M, mer foretrukket IO"<8> M. Imidlertid kan en forbindelse som har en høyere EC50, men er selektiv for den spesielle reseptor, være en enda bedre kandidat.
Screening etter LH reseptor-agonistforbindelser kan også utføres ved anvendelse av en muse-Leydig-celle bioanalyse (Van Damme, M., Robersen, D. og Diczfalusy, E. (1974). Acta Endocrinol. 77: 655-671 Mannaerts, B., Kloosterboer, H. og Schuurs, A. (1987). Neuroendocrinology of reproduktion. R. Rolland et al. Eds., Elsevier Science Publishers B.V., 49-58). I dette forsøket kan stimulering av LH-reseptormediert testosteronproduksjon måles i Leydig-celler isolert fra hannmus.
For å måle in vivo aktivitet av LH-reseptor-agonistforbindelser kan eggløsnings-mduksjon i umodne mus studeres. I denne målingen kan umodne hunnmus primes med urin-FSH og omtrent 48 timer senere behandles med en LH-agonistforbindelse. Dyrene blir avlivet etter LH-agonistbehandling og antallet ova i oviduktet kan bedømmes mikroskopisk.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes klinisk i de opplegg hvor nå LH eller hCG blir anvendt. Disse omfatter LH-substitusjon blant individer med hypogonadal hypogonadisme hos menn eller kvinner, midcyklusadministrering for å fremkalle eggløsning (eggløsninginduksjon (OI) eller kontrollert hyperstimulering (COH) eller stimulering av corpus luteum.
Eksempler
Eksempel 1
ferr- Butvl- 5- amino- 2- metyltio- 4-( 3-( metoksykarbonvloksv)- fenyl)- tienor2. 3-<flpyrimidin- 6- karboksamid
(a). 5- Cvano- 4-( 3- metoksvfenvl)- 2- metyltio- 6- hvdroksv- pvrimidin En blanding av S-metylisotioureasulfat (139 mg), 3-metoksybenzaldehyd (243 jil), etyl-cyanoacetat (112 |il) og kaliumkarbonat (145 mg) i abs. etanol (2 ml) ble rørt ved 60°C i
5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C i et isbad, filtrert og residuet ble oppvarmet i vann (H2O) inntil en klar løsning ble oppnådd. Løsningen ble surgjort med 2N vandig HC1 til pH 2 og avkjølt til 0°C i et isbad. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum.
( b). 6- Klor- 5- cvano- 4-( 3- metoksvfenyl)- 2- metvltio- pyrimidin
Fosforoksyklorid (0,75 ml) ble satt til en omrørt løsning av 5-cyano-4-(3-metoksyfenyl)-2-metyltio-6-hydroksy-pyrimidin (eksempel la, 305 mg) i tørt 1,4-dioksan (1 ml). En dråpe N,N-dimetylanilin ble tilsatt. Etter 3 timer ved 80°C ble blandingen avkjølt til 0°C i et isbad, og knust is ble langsomt tilsatt. Etter opphør av den eksoterme reaksjon ble H2O (3 ml) tilsatt. De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum.
(c). Etvl- 5- amino- 4-( 3- metoksvfenvl)- 2- metvltio- tienor2, 3- f/ lpyrimidin- 6- karboksylat Kalium-ferf-butoksyd (150 mg) ble satt til en omrørt løsning av etyl-2-merkaptoacetat (92 ul) og 6-klor-5-cyano-4-(3-metoksyfenyl)-2-metyltio-pyrimidin (eksempel lb, 244 mg) i tørt tetrahydrofuran (THF) (4 ml). Etter 1 time ble blandingen avkjølt til 0°C i et isbad, fortynnet med H2O (10 ml). De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum.
(d). 5- Amino- 4-( 3- metoksyfenyl)- 2- metyltio- tienor2, 3- £npvrimidin- 6- karboksvlsvre Etyl-5-amino-4-(3-metoksyfenyl)-2-metyltio-tieno[2,3-cT]pyrimidin-6-karboksylat (eksempel lc, 9,27 g) ble oppløst i en blanding av 1,4-dioksan (270 ml) og H2O (30 ml). Litiumhydroksyd (10 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 80°C i 48 timer. 1,4-dioksan ble fjernet fra blandingen ved inndampning, og residuet ble tatt opp i H2O. Den gjenværende løsning ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av vandig 3N vandig HC1. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra og vasket med H20. Spor av vann i fellingen ble
fjernet ved co-inndampet med 1,4-dioksan og deretter med dietyleter og tørket i vakuum ved 50°C natten over.
(e). ferf- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3- metoksyfenyl')- tieno[ 2, 3- J1pvrimidin- 6-karboksamid 5-Amino-4-(3-metoksyfenyl)-2-metyltio-tieno[2,3-J]pyrimidin-6-karboksylsyre (eksempel ld, 7,0 g) ble oppløst i tørr CH2C12 (100 ml). Benzotriazol-l-yl-N,N,N,N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (8,0 g), N,N-diisopropyletylamin (DIPEA) (6,6 ml) og ferr-butylamin (4,0 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 5% vandig NaHCC<3 (2<*>100 ml) og IM vandig HC1 (2<*>100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (MgSCu) og inndampet i vakuum. Tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi på silikagel med heptan (hept)/etylacetat (EtOAc) = 1/0 til 3/2 (volum/volum) som elueringsmiddel. (f)- ferf- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3- hvdroksvfenyl)- tieno[ 2. 3- Jlpvrimidin- 6-karboksamid terr-Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-metoksyfenyl)-tieno[2,3-i/]pyrimidin-6-karboksamid (eksempel le, 1,8 g) ble oppløst i tørt CH2CI2 (30 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C. En løsning av bortribromid (1,28 ml) i tørt CH2C12 (30 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Mettet vandig NaHCC«3 ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen inntil opphør av den eksoterme reaksjon. Deretter ble CH2Cl2 fjernet fra blandingen ved inndampning, og en stor mengde av EtOAc ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig NaHCC>3, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. (g). fe^ Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( metoksvkarbonvloksv)- fenvl)- tienor2, 3-Jlpyrimidin- 6- karboksamid fe^Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-hydroksyfenyl)-tieno[2,3-^pyrimidin-6-karboksamid (eksempel lf, 100 mg) ble oppløst i tørt CH2C12 (5 ml). DIPEA (500 ul) og metylklorformiat (199 ul) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket med H20. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSO/i) og inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/H2O = 10/90 til 90/10 (volum/volum) i 30 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H20.
Eksempel 2
ferf- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( p- nitro- fenoksvkarbonyloksv)- fenyl)- tienor2, 3-( ilpvrimidin- 6- karboksamid
Reaksjonen av ter?-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-hydroksyfenyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid (eksempel lf, 400 mg) med /?-nitro-fenylklorformiat (207 mg) ble utført i henhold til metodene beskrevet i eksempel 1 g. Avdampning av løsningsmidlet under redusert trykk ga den rå tittelforbindelsen.
Eksempel 3 rerr- Butvl- 5- amino- 2- metyltio- 4-( 3-(( N, N- dietvlamino)- karbonvloksv)- fenvl)- tieno[ 2, 3-Jlpyrimidin- 6- karboksamid fer?-Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-hydroksyfenyl)-tieno[2,3-£npyrimidin-6-karboksamid (eksempel lf, 100 mg) ble oppløst i tørr CH2CI2 (5 ml) og noen få dråper N,N-dimetylformamid (DMF) ble tilsatt. Dietylkarbamoylklorid (68 mg) og DIPEA (217 ul) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSCu) og inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/H20 = 10/90 til 90/10 (volum/volum) i 30 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O. Eksempel 4 feAt- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( 1, 2, 3, 6- tetrahvdropvridinokarbonvloksv)- fenyl)-tienof2, 3- cnpvrimidin- 6- karboksamid fcr?-Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(p-nitro-fenoksykarbonyloksy)-fenyl)-tieno[2,3-^pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 2,142 mg) ble oppløst i CH2CI2. 1,2,3,6-tetrahydropyridin (117 ul) og DIPEA (224 ul) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/H20 = 20/80 til 100/00 (volum/volum) i 45 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O. Eksempel 5 rerr- Butyl- 5- amino- 2- metyltio- 4-( 3-( p- toluensulfonamido)- fenyl)- tienor2, 3-Jlpyrimidin- 6- karboksamid (a). 5- Cyano- 4-( 3- nitrofenvl)- 2- metvltio- 6- hvdroksv- pvrimidin En blanding av S-metyhsotioureasulfat (69,0 g), 3-nitrobenzaldehyd (75,0 g), etyl-cyanoacetat (56,0 ml) og kaliumkarbonat (72,5 g) i abs. EtOH (1500 ml) ble rørt ved 60°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C i et isbad. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra, vasket med abs. EtOH og oppløst i varm vann (100°C). Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, surgjort med 2N HC1 til pH 2 og avkjølt til 0°C i et isbad. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra og vasket med isvann. Gjenværende vann i fellingen ble fjernet ved co-fordampning med 1,4-dioksan.
( b). 6- Klor- 5- cvano- 4-( 3- nitrofenvl)- 2- metyltio- pvrimidin
POCI3 (100 ml) ble satt til en omrørt løsning av 5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-2-metyltio-6-hydroksy-pyrimidin (eksempel 5(a), 25,0 g) i tørt 1,4-dioksan (300 ml). Etter 3 timer ved 90°C ble blandingen avkjølt til romtemperatur og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 1,4-dioksan (100 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C. Isvann ble forsiktig tilsatt. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra og vasket med vann. Gjenværende vann i fellingen ble fjernet ved co-fordampning med 1,4-dioksan.
( c). Etvl- 5- cvano- 4-( 3- nitrofenyl)- 2- metvltio- 6-( etoksvkarbonylmetvltio)- pvrimidin DIPEA (15,7 ml) ble satt til en omrørt løsning av etyl-2-merkaptoacetat (9,3 ml) og 6-klor-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-2-metyltio-pyrimidin (eksempel 5(b), 26,0 g) i en blanding av EtOH (250 ml) og DCM (250 ml). Etter 1 time ved romtemperatur ble 0,1N
vandig HC1 (500 ml) satt til blandingen, som deretter ble ekstrahert med DCM (3<*>500 ml), tørket (MgSO*) og inndampet under redusert trykk.
(d). Etvl- 5- amino- 4-( 3- nitrofenyl)- 2- metyltio- tieno[ 2. 3- c/ 1pvrimidin- 6- karboksvlat En blanding av etyl-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-2-metyltio-6-(etoksykarbonylmetyltio)-pyrimidin (eksempel 5(c), 28,0 g) og DIPEA (30 ml) i en blanding av toluen (150 ml) og EtOH (150 ml) ble rørt ved tilbakeløpstemperatur (100°C) i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet under redusert trykk. Gjenværende DIPEA ble fjernet ved co-fordampning med toluen.
(e). ferr- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3- aminofenyl)- tienof2, 3-^ l- pyrimidin- 6-karboksamid
Etyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-nitrofenyl)-tieno[2,3-d]-pyrimidin-6-karboksylat (eksempel 5d, 780 mg) ble oppløst i 1,4-dioksan (10 ml). Etanol (10 ml) og tinn(II)klorid (1,1 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved 90°C. Etter inndamping av reaksjonsblandingen i vakuum ble residuet gjenoppløst i EtOAc (50 ml) og vasket med 4M vandig NaOH (10 ml), tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Etylestergruppen i det resulterende derivat etyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[2,3-<|-pyrimidin-6-karboksylat (558 mg) ble forsåpet til den tilsvarende syre (430 mg) ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel ld og deretter omsatt med terf-butylamin (200 ul) for å danne det tilsvarende terf-butylamid (i henhold til eksempel le). Tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi på silikagel med hept/EtOAc = 3/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
(f). te^ Butvl- 5- amino- 2- metyltio- 4-( 3-( p- toluensulfonamidoVfenylVtienor2. 3-f/ lpwimidin- 6- karboksamid ^^Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[23-^pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 5e, 100 mg) ble oppløst i tørt pyridin (5 ml). p-Toluensulfonylklorid (70 mg) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med 0,1M vandig HC1. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSCv) og inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset ved kromatografi på silikagel med hept/EtOAc = 3/2 (volum/volum) som elueringsmiddel. Eksempel 6 ferf- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( metoksvkarbonvlamino)- fenyl)- tieno[ 2, 3-f/ lpvrimidin- 6- karboksamid fe/-f-Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[2,3-i/]pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 5e, 100 mg) ble oppløst i tørt CH2C12 (5 ml). Metylklorformiat (199 ul) og DIPEA (500 ul) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSC>4) og inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset med HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/10% vandig CH3CN = 10/90 til 90/10 (volum/volum) i 30 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O.
Eksempel 7
rerr- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( allyloksvkarbonylamino)- fenvl')- tienor2. 3-^ pyrimidin- 6- karboksamid
Reaksjonen av ?erf-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[2,3-J]pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 5e, 100 mg) med allylklorformiat (274 ul) ble utført ved anvendelse av metodene beskrevet i eksempel 6. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/10% vandig CH3CN = 10/90 til 90/10 (volum/volum) i 30 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O.
Eksempel 8
fer?- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( etoksvkarbonvlamino)- fenyl)- tieno[ 2. 3-rflpvrimidin- 6- karboksamid
Reaksjonen med rer?-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[2,3-cT]p<y>rimidin-6-karboksamid (eksempel 5e, 100 mg) med etylklorformiat (247 ul) ble utført ved anvendelse av metodene beskrevet i eksempel 6. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: CH3CN/10% vandig CH3CN = 10/90 til 90/10 (volum/volum) i 30 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O.
Eksempel 9
terr- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( p- nitro- fenoksvkarbonvlamino)- fenyl)- tienor2. 3-^ pvrimidin- 6- karboksamid
te^Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-aminofenyl)-tieno[23-^pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 5e, 1 g) ble oppløst i tørt CH2CI2 (10 ml). Deretter ble en løsning av p-nitro-fenylklorformiat (520 mg) i tørt CH2CI2 (10 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSC^) og inndampet under redusert trykk.
Eksempel 10 ferr- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-(( morfolin- 4- yl)- karbonvlamino)- fenyl)- tienol2. 3-^ pvrimidin- 6- karboksamid ter?-Butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(p-nitro-fenoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-^pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 9,142 mg) ble oppløst i tørt CH2Cl2 (5 ml). Morfolin (112 ul) og DIPEA (225 ul) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble inndampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset med HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: H20/CH3CN = 80/20 til 0/100 (volum/volum) i 45 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H20.
Eksempel 11
rerf- Butvl- 5- amino- 2- metvltio- 4-( 3-( l, 2. 3, 6- tetrahvdropvridinokarbonylamino)- fenyl)-tieno [ 2, 3 - d \ p yrimidin- 6- karboksamid
Ureakoblingen av /er/-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(p-nitro-fenoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-rf]pyrimidin-6-karboksamid (eksempel 9,142 mg) med 1,2,3,6-tetrahydropyridin (118 ul) ble utført i henhold til metodene beskrevet i eksempel 10. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC ved anvendelse av en Luna C-18 kolonne med den følgende gradient: H20/CH3CN = 80/20 til 0/100 (volum/volum) i 45 min. Tittelforbindelsen ble deretter frysetørket fra en blanding av 1,4-dioksan og H2O.
Eksempel 12
CHO- LH og CHO- FSH in vitro bioaktivitet
LH-agonistisk aktivitet av forbindelser ble testet i Kinesisk Hamster Eggstokk (CHO) celler stabilt transfektert med den humane LH-reseptor og cotransfektert med et cAMP mottagelig element (CRE) / promotor som dirigerer ekspresjonen av et ildflueluciferase-rapportørgen. Binding av ligand til den Gs-koblete LH-reseptor vil resultere i en økning av cAMP, som igjen vil fremkalle en øket transaktivering av luciferase-reportørkonstruksjonen. Luciferasesignalet ble kvantifisert ved anvendelse av en luminescensteller. For testforbindelser ble EC50 verdier (konsentrasjon av testforbindelse som forårsaker halvparten av maksimal (50 %) stimulering) beregnet. For dette formal ble programvaren GraphPad PRISM, versjon 3,0 (GraphPad softvare Inc., San Diego) anvendt. Resultater viste at ECso-verdien for forbindelsene fra eksemplene 3, 6, 7, 8, 10 og 11 var lavere enn 10"<8> M.
Claims (4)
1. Forbindelse valgt fra gruppen rer?-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-((N,N-dietylamino)-karbonyloksy)-fenyl)-tieno[2,3-cf|pyrimidin-6-karboksamid, ferf-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(metoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-6-karboksamid, ferf-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(allyloksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-c/]pyrimidin-6-karboksamid, ferr-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(etoksykarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-cGpyrimidin-6-karboksamid, ?err-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-((morfolin-4-yl)-karbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-^]pyrimidin-6-karboksamid eller fert-butyl-5-amino-2-metyltio-4-(3-(l,2,3,6-tetrahydropyridinokarbonylamino)-fenyl)-tieno[2,3-J]pyrimidin-6-karboksamid.
2. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i terapi.
3. Farmasøytisk preparat omfattende en bicyklisk heteroaromatisk forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel.
4. Anvendelse av bicykliske heteroaromatiske derivater i henhold til krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for kontroll av fruktbarhet.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00203287 | 2000-09-22 | ||
PCT/EP2001/010743 WO2002024703A1 (en) | 2000-09-22 | 2001-09-17 | Bicyclic heteroaromatic compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20031314D0 NO20031314D0 (no) | 2003-03-21 |
NO20031314L NO20031314L (no) | 2003-03-21 |
NO328683B1 true NO328683B1 (no) | 2010-04-26 |
Family
ID=8172046
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031314A NO328683B1 (no) | 2000-09-22 | 2003-03-21 | Bicykliske heteroaromatiske forbindelser, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7229990B2 (no) |
EP (2) | EP1886999A3 (no) |
JP (1) | JP4977940B2 (no) |
KR (1) | KR100860040B1 (no) |
CN (1) | CN1247594C (no) |
AR (1) | AR030784A1 (no) |
AT (1) | ATE384726T1 (no) |
AU (2) | AU2002213929B2 (no) |
BR (1) | BR0113987A (no) |
CA (1) | CA2422054C (no) |
CY (1) | CY1107308T1 (no) |
CZ (1) | CZ297136B6 (no) |
DE (1) | DE60132607T2 (no) |
DK (1) | DK1322651T3 (no) |
EC (1) | ECSP034523A (no) |
ES (1) | ES2299524T3 (no) |
HK (1) | HK1054942A1 (no) |
HR (1) | HRP20030220B1 (no) |
HU (1) | HU229422B1 (no) |
IL (2) | IL154624A0 (no) |
IS (1) | IS2531B (no) |
MX (1) | MXPA03002478A (no) |
NO (1) | NO328683B1 (no) |
NZ (1) | NZ524444A (no) |
PE (1) | PE20020537A1 (no) |
PL (1) | PL207755B1 (no) |
PT (1) | PT1322651E (no) |
RU (1) | RU2271360C2 (no) |
SK (1) | SK287554B6 (no) |
TW (1) | TWI290143B (no) |
WO (1) | WO2002024703A1 (no) |
ZA (1) | ZA200301588B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2271360C2 (ru) * | 2000-09-22 | 2006-03-10 | Акцо Нобель Н.В. | Бициклические гетероароматические соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение |
TW200407127A (en) | 2002-08-21 | 2004-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7674822B2 (en) | 2004-11-24 | 2010-03-09 | Wyeth | PTP1b inhibitors |
JP4975739B2 (ja) * | 2005-05-17 | 2012-07-11 | シェーリング コーポレイション | 脂質異常症の処置のための、ニコチン酸受容体アゴニストとしての複素環 |
US7737155B2 (en) * | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
WO2007136776A2 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pyrimidine low molecular weight ligands for modulating hormone receptors |
CA2719868A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk. |
WO2010047674A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (tshr) agonists |
AU2011237421B2 (en) | 2010-04-08 | 2016-10-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inverse agonists and neutral antagonists for the TSH receptor |
FI3392252T3 (fi) | 2011-08-23 | 2024-01-08 | Libertas Bio Inc | Pyrimidopyridazinoniyhdisteet ja niiden käyttö |
CN113680386B (zh) * | 2021-08-23 | 2023-08-11 | 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 | 氮杂环卡宾-方酰胺双功能催化剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1056611C (zh) * | 1994-06-16 | 2000-09-20 | 美国辉瑞有限公司 | 吡唑并吡啶和吡咯并吡啶,其用途和用于制备它们的中间体 |
JP2000511186A (ja) * | 1996-05-20 | 2000-08-29 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬 |
TW564247B (en) * | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
RU2271360C2 (ru) * | 2000-09-22 | 2006-03-10 | Акцо Нобель Н.В. | Бициклические гетероароматические соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение |
-
2001
- 2001-09-17 RU RU2003111463/04A patent/RU2271360C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 SK SK331-2003A patent/SK287554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 HU HU0302648A patent/HU229422B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 ES ES01982306T patent/ES2299524T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 IL IL15462401A patent/IL154624A0/xx unknown
- 2001-09-17 DE DE60132607T patent/DE60132607T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 AU AU2002213929A patent/AU2002213929B2/en not_active Ceased
- 2001-09-17 CZ CZ20030828A patent/CZ297136B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 MX MXPA03002478A patent/MXPA03002478A/es active IP Right Grant
- 2001-09-17 PL PL360675A patent/PL207755B1/pl unknown
- 2001-09-17 BR BR0113987-8A patent/BR0113987A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 NZ NZ524444A patent/NZ524444A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 PT PT01982306T patent/PT1322651E/pt unknown
- 2001-09-17 DK DK01982306T patent/DK1322651T3/da active
- 2001-09-17 US US10/381,248 patent/US7229990B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 WO PCT/EP2001/010743 patent/WO2002024703A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-17 CA CA2422054A patent/CA2422054C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-17 JP JP2002529113A patent/JP4977940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-17 AU AU1392902A patent/AU1392902A/xx active Pending
- 2001-09-17 EP EP07113490A patent/EP1886999A3/en not_active Withdrawn
- 2001-09-17 CN CNB018160670A patent/CN1247594C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-17 KR KR1020037004132A patent/KR100860040B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 EP EP01982306A patent/EP1322651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 AT AT01982306T patent/ATE384726T1/de active
- 2001-09-19 TW TW090123098A patent/TWI290143B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 PE PE2001000954A patent/PE20020537A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 AR ARP010104458A patent/AR030784A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-02-26 IL IL154624A patent/IL154624A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 ZA ZA200301588A patent/ZA200301588B/en unknown
- 2003-02-28 IS IS6732A patent/IS2531B/is unknown
- 2003-03-21 EC EC2003004523A patent/ECSP034523A/es unknown
- 2003-03-21 HR HR20030220A patent/HRP20030220B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-21 NO NO20031314A patent/NO328683B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 HK HK03107319A patent/HK1054942A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-23 US US11/788,886 patent/US7618963B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-18 CY CY20081100301T patent/CY1107308T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328826B1 (no) | Bicykliske heteroaromatiske forbindelser anvendelige som LH-agonister samt farmasoytiske preparater inneholdende slike | |
US7618963B2 (en) | Bicyclic heteroaromatic compounds | |
AU2002337035B2 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity | |
AU2002337035A1 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity | |
AU2002333750B2 (en) | Glycine-substituted thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity | |
AU2002333750A1 (en) | Glycine-substituted thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME BV, NL |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |