TWI290143B - Bicyclic heteroaromatic compound - Google Patents

Description

1290143 A7 B7___ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於具有糖蛋白激素或拮抗活性之化合物， 特別係關於具有促黃體生長激素（L Η )激動活性之化合 物。本發明更關於二環雜芳族衍生物、包括彼之藥學組成 物與這些化合物在醫學治療法的用途，特別係作爲受精率 控制之用途。 促性腺激素在各種身體機能具有重要的機能作用，包 括新陳代謝、溫度調節及生殖過程。腦垂體促性腺激素 F S Η例如在卵泡發育及成熟的刺激作用中扮演樞紐的角 色，然而 L Η 係誘發排卵（Sharp, R. M. Clin Endocrinol. 3 3:7 87-807，1990; Dorrington 及 Armstrong，Recent Prog. Horm. Res. 35:30 1 -342，1979 )。目前在臨床上係使用 L H 與F S H的組合，以刺激卵巢，即用於在不育的無排卵婦 女的活體外受精作用（I V F )及誘發排卵之卵巢高度刺 激作用（Insler，V.，Int. J· Fertility 33:85-97，1988，Navot 及 Rosenwaks, J. Vitro Fe it. Embryo Transfer 5:3·13，1988)與 男性的低性腺激素症及男性不育症。 促性腺激素係作用在特殊的性腺細胞型態上，以引發 卵巢與睪九分化及類固醇生成作用。以特殊的血漿薄膜受 體（其係G -蛋白質偶合受體的大族系成員）調解這些腦 下垂體及胎盤激素的作用。這些激素由具有7種轉薄膜領 域之單多肽所組成的，並能夠與G s蛋白質交互作用，造 成腺苷酸環化酶的活化作用。 可自人類尿液來源分離出達到治療法目的之促性腺激 素，並且該激素具有低純度（Morse等人之 Amer. J. 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 1290143 A7 B7 五、發明説明（2 )

Reproduct. Immunol. And Microbiology 17:143，1988) 〇 另~ 選擇係可將其製備成重組的促性腺激素。 與其它的治療法蛋白質一樣，有必要將促性腺激素以 或皮下或經肌肉內投藥。然而以能夠經由例如口服或經皮 膚路徑投藥的小分子活化受體可能較有利。 本發明係說明這些以選擇性活化其中一種促性腺激素 受體的低分子量激素同系物之製備作用。應將該製備作用 視爲本發明其中的一個主要的優點。 因此，本發明係關於根據本發明的二環雜芳族衍生物 或其在藥學上可接受之鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

式I 其中 R1是（3 — 8C)環烷基、（2 - 7C)雜環烷基、 (6 — 1 4 C )芳基或（4 — 1 3 C )雜芳基；R 1係以( 6 — 14C)芳基或（4 — 13C)雜芳基較佳； R2是（1— 4C)烷基、（2 - 4C)烯基、（2 — 4C)炔基或（6 — 14C)芳基或（4 一 13C)雜芳 基；

R3是（1— 8C)院基、（3 — 8C)環院基、（2 」7C)雜環烷基、（6 — 14C)芳基或（4— 13C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 -5- 1290143 A7 B7 五、 發明説明（ 3 )雜芳基； Y是C Η或N ; Ζ是Μ Η 2或〇Η ; Α是S、N(H) 、n(R4)、〇或鍵及 R 4可選自與就R 2的說明相同的基團及 B是N ( Η )、〇或鍵。 可視需要將R 1中的環系統以一或多個選自r 5、 NHR5、N (R4) R5、〇r5及/或之取代基取 代，其中R5是（6—14C)芳基、（4—13C)雜芳 基、（6—14C)芳羰基、（2一7c)雜環烷基、（ 3 — 8C)環院基、（6 — 14C)芳磺醯基、（6 -14C)芳胺羰基、（6 — 14C)芳氧羰基、（6 — 14C)芳胺磺醯基、（6— 14C)芳氧磺醯基、（2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

院或}}0<}6 雜 3} 環基 CC8 、 c ( ) ( C 雜羰 8. 81 基 8、c、3 } 氧一 Γ 1 經一基 3 基 1 c^llc 自 1 氧 1 院 | 7>cc 或選 C 烷一環 4 I C 、 、基個基 } 4 雜 C 28 基基醯多烷 CC·}、 (一羰羰磺或環 8 、 C 基 、2 烷胺胺一雜 | 基 7 芳 基彳}院院以}1 氧 I } 炔 、C}} 基 CC 院 2C ) 基 8 二 二烷 7基 }^4 C 醯 ICC 將 I 烷 C、1 8 磺 1 }} 要 2 環 8 基 | I 烯 c c C 需 C } | 氧 6 2 ) 、 88 視、 C1 焼 C CC 基 i I 可基 8C} 、 、8 院 11 ,氧一基 C 基 基一 } c C 基院 3 芳 8 院 燃 2 C 、 、醯 } c } I 環 }C8 基基擴 c 、 c 1 ) c I 醯羰氧 8 基 4彳C 8 基 1 磺氧烷 一氧 1 基 8 I 羰彳烷烷 } 1 烷 I 芳·I

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -6- 1290143 A7 B7 五、發明説明（4 ) 〜-- 雜芳基、（1-8C)院氧幾基、（6…c)芳氧羰 基、（1 — 8 C )焼幾氧基、（6 — 1 4 C )芳羰氧基、 (1 — 8C)院鑛基、（6 — I40)芳羰基、胺基、（ 1 — 8 C )烷胺羰基' (6 — Ί 4 Γ' b 1 4 L )芳胺擊基、（1 — 8C)院幾胺基、（6 — ]4「）苦 i4L)方羰胺基、（6—14

C 芳胺基 )〔（1 — 3C)烷氧基（工― 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3C)烷基〕胺基及/或（1 — ^ 1 y L )(二）烷胺基之取 代基取代。在R 1中的取代基係以選自N h r 5⑤〇 r 5較 佳。在R 1上的任何取代基中的R 5係以（2 一 7 C )雜環 烷羰基、（6 - 14C)芳羰基或（1〜8c)烷基、（ 1 — 8C)烷羰基或（i — sc)a a L 烷胺羰基較佳， 可視需要將烷基以（2 — 7 C )雜環烷基、（4 — i 3 c )雜芳基、（1 _ 8 C )院氧羰基、（1 - 8 C )院胺幾 基、（1一8C)院羰胺基'(6-14C)芳緩胺基、 S安基及/或（i 一 8 C )(二）院胺基取代。在院基上最 佳的取代基係（2 — 7 C )雜環烷基、（1 — 8 c )(二 )院胺基、胺基及（1 一 8C)(二）烷胺羰基。在ri 上係以視需要以其中一個以上證實的取代基取代之苯基最 佳，以在間位的取代作用較佳。 在根據本發明的化合物中，XI 一 X2是C = C、 C (〇）一NH、NH — C (〇 C (〇）一〇 〇一C(〇） 、c = N 或 N=C。如果 R5 是（1 — 8C) 烷磺醯基' (6 - 1 4 C )芳磺醯基、（1 — 8 C )(二 )·烷胺羰基' (6 — 1 4 C )芳胺羰基、（1 一 8 C )烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1290143 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 氧基、（6—14C)芳氧羰基'(1一8C)(二） 烷胺磺醯基、（6 - 1 4 C )芳胺磺醯基、（1 — 8 C ) 烷氧磺醯基、（2 - 7C)雜環烷羰基、（2 - 8C)烯 磺醯基、（2 - 8 C )烯氧碳基或（6 - 1 4 C )芳氧磺 醯基時，則X 1 - X 2可以另外是S或〇。 根據本發明較佳的化合物係根據通式I之化合物，其 中B是N (H)或鍵及/或Z是NH2。在這些較佳的化合 物中，以那些其中B是N (H)或鍵及Z是NH2之化合物 尤其佳。更佳的化合物係除了上述的B及Z的定義之外， 以R1係（6 — 1 4C)芳基或（4 一 1 3 C)雜芳基所定 義及以一或多個選自N (R4) R5、NHR5、R5、 〇R5及/或SR5 (以NHR5或〇R5較佳）乏取代基取 代之化合物較佳。 在所有以上證實的化合物中，較佳的Y是N ,較佳的 B是N ( Η )或鍵。如果B是鍵，則R 3係以（2 — 7 C ) 雜環烷基較佳。 而且，在所有以上證實的化合物中，X 1 - X 2係以 C二C、C = N或N = C較佳，以C = C最佳。如果R5是 (1— 8C)烷磺醯基、（6 — 14C)芳磺醯基、（1 —8C)(二）烷胺羰基、（6 — 14C)芳胺羰基、（ 1—8C)烷氧羰基、（6 - 14C)芳氧羰基、（1 — 8 C )(二）烷胺磺醯基、（6 - 1 4 C )芳胺磺醯基、 (1-·8<：)烷氧磺醯基、（2 — 7C)雜環烷羰基、（ 2_—8C)烯磺醯基、（2 — 8C)烯氧碳基或（6 — 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-8- 1290143 A7 B7 五、發明説明（6 ) 4 C )芳氧磺醯基時，則除了以上證實的基圑之外，較佳 的XI-X2也是S。 最佳的化合物係選自特丁基5 -胺基- 2 -甲硫基-(3 -（ （ N，N -二乙胺基）羰氧基）苯基）噻嗯 幷〔2， 3 - d〕嘧啶—6 -羧醯胺、特丁基5 -胺基一 4 2 硫 4 (3 — 2，3 — d〕嘧啶—6 — 甲硫基一 4 一（3 —燃丙 3〜d〕嘧啶—6 -羧醯 基〜4— (3 — （乙氧羰 羰胺基）苯基）噻嗯并〔 特丁基5 -胺基—2 - (甲氧 羧醯胺 氧羰胺基）苯基）噻嗯并〔2 , 胺、_丁基5 —胺i 一 2丄甲硫 胺基）苯基）嚷嗯幷〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧醯胺、特丁基5 -胺基一 2 —甲硫基— 4 一（ 3 -（（嗎啉一 4 一基）羰胺基）苯基）噻嗯幷〔 2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧醯胺、特丁基5 -胺基—2 — 甲硫基一 4 一（ 3 — ( 1，2， 3， 6 —四氫啦D定院羰胺 3 — d〕嘧啶一 —4 — ( 3 - ( 嗯并〔2， 3 — 基）苯基）噻嗯并〔2， 丁基5 -胺基一 2 —苯基 6 -羧醯胺、特 (N , N —二乙 請 先 閲 之 注

I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基）羰氧基）苯基）噻 羧醯胺之群組。 i 不屬於本發明的化合物是5 —羥基- 2 -甲基一 4 d〕嘧啶—6 (哌啶一 1 一基）吡啶并 乙酯、5 —羥基一 2 —甲 并〔2， 3 — d〕D密 B定一 甲基—4 —(吡咯烷—1 啶一 6 -羧酸乙酯。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〔2 , 3 — d〕嘧啶—6 -羧酸 基一 4 —(嗎咐一 4 一基）啦B定 6 -羧酸乙酯及5 -羥基一 2 -一基）吡啶幷〔2 , 3 — d〕嘧 9 - 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 1290143 A7 __B7^_—_ 五、發明説明（7 ) 不接受關於在 C h e m. P h a r m. B u 11. 1 8 (7)， 1 3 8 5 -1393(1970)的揭示。 根據在式（I )定義中所使用的（1 一 8 C )烷基術 語係代表具有1 - 8個碳原子之支鏈或非支鏈烷基，例如 ，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、特丁基 、己基及辛基。以（1 — 6C)烷基較佳，以（1 一 3C )院基最佳。 (2 - 8 C )烯基術語係代表具有2 - 8個碳原子之 支鏈或非支鏈烯基，例如，乙烯基、2 -丁烯基等。以（ 2 - 6C)燃基較佳，以（2 — 3C)嫌基最佳。 (2 - 8 C )炔基術語係代表具有2 - 8個碳原子之 支鏈或非支鏈炔基，例如，乙炔基及丙炔基。以（2 -4 C )炔基最佳。 (6 — 1 4 C )芳基術語係代表具有6 - 1 4個碳原 子之芳族烴基，如苯基、萘基 '四氫萘基、茚基、蒽基， 可視需要將其以一或多個取代基取代，如（但不限於此） 羥基、鹵素 '硝基、三氟甲基、氰基、（1 一 8C)烷羰 胺基、（1 一 8 C )烷胺羰基或（1 一 8 C )(二）烷胺 基，烷基部份具有與先前定義相同的意義。以（6-1 0 C )芳基更佳。最佳的芳族烴基係苯基。 (3 - 8 C )環烷基術語係代表具有3 - 8個碳原子 之環烷基，其係環丙基、環丁基、環戊基' 環己基、環庚 基或環辛基。 (2 - 7 C )雜環烷基術語係代表具有2 - 7個碳原 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-10- 1290143 A7 B7 五、發明説明（8 ) 子（以2 - 5個碳原子較佳）之雜環烷基及至少包括一個 選自N、◦或S之雜原子。較佳的雜原子係N或0。可將 含氮雜環烷基或經由碳或氮辱子連接。最佳的雜環烷基係 I ' ! * VI . 哌啶、嗎啉及吡咯烷。 ： (2 - 7 C )雜環烷羰基術語係代表與羰基連接之具 有2-7個碳原子之雜環烷基（如先前的定義）^ (1 一 8 C )烷氧基術語係代表具有1 一 8個碳原子 之烷氧基，烷基部份具有與先前定義相同的意義。以（1 一 6 C )烷氧基較佳，以（1 一 3 C )烷氧基最佳。 (1 - 8 C )烷氧羰基術語係代表烷氧羰基，烷基係 包括1 - 8個碳原子及具有與先前定義相同的意義。以（ 1 一 6 C )烷氧羰基較佳，以（1 一 3 c )烷氧羰基最佳 〇 (2 - 8 C )烯氧羰基術語係代表烯氧羰基，烯基係 包括2 - 8個碳原子及具有與先前定義相同的意義。以（ 2 - 6 C )烯氧羰基較佳，以（2 一 3 c )烯氧羰基最佳 〇 (1 - 8 C )烷氧磺醯基術語係代表烷氧磺醯基，烷 基係包括1 - 8個碳原子及具有與先前定義相同昀奪義。 _ 丨..’卜’ ’ 以（1 — 6 C )烷氧磺醯基較佳，以（1 — 3 C )烷氧磺 醯基最佳。 (1 一 8 C )(二）烷胺基術語係代表具有1 — 8個 碳原子之（一）院胺基，院基部份具有與先前定義相同的 意義。以（1 — 6C)(二）烷胺基更佳。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )八4規格（210><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 -11 - 1290143 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) (二）〔（1 — 3C)烷氧基（1 — 3C)烷基〕胺 基術語係代表（二）〔烷氧基烷基〕胺基，烷基及院氧基 部份兩者係具有1 - 3個碳原子及具有與先前定義相同的 意義。 (6 - 1 4 C )(二）芳胺基術語係代表具有6 - 1 4個碳原子之（二）芳胺基，芳烷部份具有與先前定義相 同的意義。以（6 - 1 〇 C )( —）芳胺基較佳。最佳的 (二）芳胺基係（二）苯胺基，\ ， 〜，'丨' ..| ”·，細’r"' ”： (1 一 8 C )烷硫基術語德代表具有1 一 8個碳原子 之院硫基，院基部份具有與先前定義相同的意義。以（1 一 4 C )烷硫基最佳。 (6 - 1 4 C )芳氧幾基術語係代表芳氧羰基，院基 係包括6 - 1 4個碳原子（以6 — 1 0個碳原子較佳）及 具有與先前定義相同的意義。以苯氧羰基最佳。 (6 - 1 4 C )芳氧磺醯基術語係代表芳氧磺醯基， 芳基係包括6 - 1 4個碳原子（以6 - 1 0個碳原子較佳 )及具有與先前定義相同的意義。以苯氧磺醯基最佳。 (6-14C)芳基（1一8C)烷基術語係代表具 有7-22個碳原子之芳烷基，其中烷基係如先前定義的 (1 一 8 C)烷基及芳基係如先前定義的（6 - 1 4 C) 芳基。以（6 - 10C)芳基（1 一 4C)烷基更佳。以 (1 一 4 C )烷基（如苄基）係最佳的芳烷基。 (4 一 1 3 C )雜芳基術語係代表具有4 — 1 3個碳 原子（以4 - 9個碳原子較佳）之經取代或未取代之芳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡1 ~ " ： -12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j

1290143 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 族基，至少包括一個選自N、0及/或S之雜原子，如咪 唑基、噻嗯基、苯并噻嗯基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹 啉基、四氫異唯啉基、吲哚基、吖啶醯基、呋喃基或吡啶 基。在雜芳基上的取代基可選自就芳基陳列的取代基團。 較佳的雜芳基係噻嗯基、呋喃基、吡啶基及嘧啶基。可將 含氮雜環烷基或經由碳或氮原子連接。 鹵素術語係代表氟、氯、溴或碘。 (2 - 7 C )雜環院基（1 一 8 C )院氧基術語係代 表附著至（1 一 8 C )烷氧基之包括2 - 7個碳原子之雜 環烷基（如先前的定義），烷氧基部份具有先前定義之意 義。以（2 — 5 C)雜環院基（1 — 4 C)院氧基更佳。 (3 - 8 C )環烷基（1 一 8 C )烷氧基術語係代表 附著至（1 一 8 C)烷氧基之包括3 - 8個碳原子之環烷 基（如先前的定義），烷氧基部份具有先前定義之意義。 以（3 — 6 C )環烷基（1 一 4 C )烷氧基更佳。 (6 - 1 4 C )芳基（1 — 8 C )烷氧基術語係代表 附著至（1 一 8 C)烷氧基之包括6 - 1 4個碳原子之芳 基（如先前的定義），烷氧基部份具有先前定義之意義。 以（6— 10C)芳基（1 一 4C)烷氧基更佳，以苯基 (1 — 4C)烷氧基最佳。（4 一 13C)雜芳基（1一 8C)院氧基係（6 - 1 4C)芳基（1 — 8C)院氧基 之同系物，在雜芳基環中至少包括一個選自Ν、〇及s之 雜原子。以（4一9C)雜方基（1一4C)院氧基更佳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂_ 線 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 -13- 1290143 A7 B7 五、發明説明（11 ) (1 - 8 C )烷羰基術語係代表烷羰基，烷基係包括 1〜8個碳原子及具有與先前定義相同的意義。以（1 -6C)烷羰基更佳，以（1 — 4C)烷羰基最佳。 (6 - 1 4 C )芳羰基術語係代表芳羰基，芳基係包 括6 - 1 4個碳原子及具有與先前定義相同的意義。以（ 6 - 1 〇 C )芳羰基更佳，以苯羰基最佳。 (1 - 8 C )烷磺醯基術語係代表烷磺醯基，烷基係 包括1 - 8個碳原子及具有與先前定義相同的意義。以（ 1 一 6 C )烷磺醯基更佳，以（1 一 4 c )烷磺醯基最佳 〇 (2 - 8 C )烯磺醯基術語係代表烯磺醯基，烯基係 包括2 - 8個碳原子及具有與先前定義相同的意義。以（ 2 — 6 C )烯磺醯基更佳，以（2 — 4 C )烯磺醯基最佳 〇 (6 - 1 4 C )芳磺醯基術語係代表芳磺醯基，芳基 係包括6 - 1 4個碳原子及具有與先前定義相同的意義。 以（6 - 1 0 C )芳磺醯基更佳，以苯磺醯基最佳。 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 括 包 6 括 6 包 C 係以 術與以 基有 ， 氧具佳 羰及更 烷子基 } 原氧 C 碳羰 8 個院 語先 係 { 佳 基以最 烷。基 ,義氧 基意羰 氧的焼 羰同} 烷相 C 表義 4 代定 I 係前 1 基。 芳義 ，意‘ 基的。 氧同佳 羰相最 芳義基 表定氧 代前_ 係先苯 語與 術有 基具 氧及 羰子 芳原 )碳 C 個 > > 4 4 C 1 1 〇 i i 1 以 佳 更 基 氧 羰 芳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-14- A7 B7 五、 語係代表（二）芳 及具有與先前定義 芳胺羰基更佳，以 語係代表（二）院 及具有與先前定義 胺磺醯基更佳，以 芳胺磺醯基，芳基係包括6 - 1 4個碳 定義相同的意義。以（6 - 1 0 . C )( 佳，以（一）苯胺擴醢基最佳。 290143 發明説明（12 (1 - 8 C )(二）院胺幾基術語係代表（二）院胺 _基，烷基係包括1 - 8個碳原子及具有與先前定義相同 的意義。以（1 — 6 C )(二）烷胺羰基更佳，以（1 一 4 C)(二）院胺幾基最佳。 (6 - 1 4 C )(二）芳胺羰基術 月女幾基，芳基係包括6 - 1 4個碳原子 相同的意義。以（6 — 1 0 C )(二） (二）苯胺羰基最佳。 (1 — 8 C )(二）烷胺磺醯基術 胺礦醯基，烷基係包括1 - 8個碳原子 相同的意義。以（1 — 6 C )(二）烷 (1 — 4 C )(一）院胺擴_基最佳。 (6 - 1 4 C )(二）芳胺磺醯基術語係代表（二） 原子及具有與先前 二）芳胺磺醯基更 (1 - 8 C )烷羰胺基術語係代表烷羰胺基，烷基係 包括1 - 8個碳原子及具有與先前定義相同的意義。以（ 1 一 6C)烷羰胺基更佳，以（1 一 4C)烷羰胺基最佳 (6 - 1 4 C )方簾胺基術語係代表芳幾胺基，方基 係包括6 - 1 4個碳原子及具有與先前定義相同的意義。 以（6 — 1 0 C)方鑛胺基更佳，以苯幾胺基最佳。 (2 - 7 C )雜環烷氧基術語係代表附著至氧原子之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I 裝 訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 -15- 1290143 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 A 7 B7____五、發明説明（13 ) 包栝2 - 7個碳原子之雜環烷基（如先前的定義）。以（ 2〜5 C )雜環烷氧基最佳。 (3 - 8 C )環烷氧基術語係代表附著至氧原子之包 括3 - 8個碳原子之環烷基（如先前的定義）。 (6 - 1 4 C )芳氧基術語係代表附著至氧原子之包 括6 - 14個碳原子之芳基（如先前的定義）。以（6 -10C)芳氧基更佳，以苯氧基最佳。（4—13C)雜 芳氧基係（6 — 14C)芳氧基之同系物，在雜芳基環中 至少包括一個選自N、◦及S之雜原子。以（4 — 9 C) 雜芳氧基更佳。 已展現上述的式（I )化合物能夠與L Η受體結合及 展現激動性L Η活性。 本發明尙關於包含具有通式I之二環雜芳族衍生物或 其鹽之藥學組成物。 I 因此，可在治療法中使用根據本發明的化合物。本發 明尙有的觀點係關於具有通式I之二環雜芳族化合物在用 於製造控制受精率之藥劑之用途。以使用本發明化合物活 化L Η受體較佳。 本發明的二環雜芳族衍生物可以具有一或多個對掌性 碳原子。因此可以獲得成爲對掌性純化合物或非對映異構 物及/或對映異構物之混合物的化合物。本技藝熟知用於 獲得對掌性純化合物之方法，例如，以結晶作用或色層分 離法。 關於治療法用途，式I化合物之鹽類是那些其中抗衡 I I I I 裝 I i I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 1290143 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) 離子是在藥學上可接受之鹽類。但是，也可以發現根據式 I之鹼的酸加成鹽在用於例如製備或純化在藥學上可接受 之化合物之用途。所有不論是否是在藥學上可接受之鹽類 均屬於本發明的範圍內。 酸加成鹽之實例包括那些衍生自無機酸（如氫氯酸、 磷酸、硫酸，以氫氯酸較佳）及有機酸（如檸檬酸、酒石 酸、醋酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、富馬酸、乙醇酸、丁 二酸）及類似物的鹽類。 適用於式I化合物或其在藥學上可接受之鹽類（在本 文也稱爲活性成份）之投藥路徑是肌肉內注射、皮下注射 、靜脈內注射或腹膜內注射、口服及鼻內投藥。可將化合 物以口服投藥較佳。活性成份或其藥學組成物實際的投藥 的劑量及攝取法必須依據欲達到的治療法效應（不育治療 及避孕）而定，並可以在特定的化合物、投藥物徑及欲投 以藥劑之各個病患的年齡及症狀而改變。 通常以非經腸投藥需要比其它更依賴吸附的投藥方法 更低的劑量。但是，用於人類的劑量係包括以每公斤體重 計0 · 0 0 0 1 - 2 5毫克緣佳。可將需求的劑量以單劑 量或在整天以適當間隔投藥的多次副劑量提供，或就女性 處方而論，可將其在整個經期循環期間以適當的日間隔投 藥的劑量提供。在女性與南性處方之間可以有不同的藥劑 量與攝取法。 就活體外（in vitro或ex vivo )應用而論，如在I V F 應用中，在約0 . 0 1- 5微克/毫升之培育介質中使用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) > •裝· 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -17- 1290143 A7 B7 五、發明説明（15 ) 本發明的化合物。 本發明因此也關於包含根據式I之二環雜芳族化合物 與·在藥學上可接受之佐劑及視需要的其它治療用試劑之摻 合物之藥學組成物。佐劑必須是在認知上與組成物的其它 成份可相容及不會不利於其處方之”可接受”之試劑。藥 學組成物包括那些適合於口服、經直腸、經鼻、局部（包 括皮膚、口腔及舌下）、陰道或非經腸（包括皮下、肌肉 內、靜脈內及皮膚）投藥。可以藥學技藝熟知的任何方法 製備組成物，例如，利用如那些在 Gennaro等人之 Remington’s Pharmaceutical Science (第 1 8 版，Mack

Publishing Company, 1990 ,特別參考第 8 部： Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)所說明 的方法。 這些方法包括造成以活性成份與任何佐劑結合之步驟 。也稱爲補助成份之佐劑（等）包括那些本技藝（例如， Gennaro )熟知的試劑，如塡料、結合劑、稀釋劑、崩散劑 、潤滑劑、著色劑、調味劑及濕潤劑。 可將適合於口服投藥之藥學組成物以間隔的劑量單位 提供，如藥九、藥片或膠囊、或藥粉或藥粒、或溶液或懸 浮液。也可將活性成份以大九劑或糊狀物提供。還可將組 成物處理成經直腸投藥之栓劑或灌腸劑。 關於非經腸投藥，適合的組成物包括水性或非水性無 菌注射液。將組成物以單位劑量或多次劑量容器提供，例 如，密封的小瓶及安瓶，並可將其貯存在冷凍乾燥（凍乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） ----------^II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 1290143 A7 B7 五、發明説明（16 ) )條件下，在使用之前，只需要加入無菌液態載體（例如 ，水）。 適合以鼻吸入投藥之組成物或調配物包括可以經施壓 之噴霧器、霧化器或吹入器計量藥劑的方式產生的細粉劑 或粉霧劑。 也可將本發明的二環雜芳族衍生物 膜包裝的可活動物料核心所組成的可植 投藥。這些植入物可在皮下或以局部應 速度經相當長的時間（例如，從數週至 份。在本技藝已知製備這樣的可植入之 例如，如在歐洲專利申請案第0， 30 明（ΑΚΖΟΝ Ν· V.)。 以釋放速度調節薄 入之藥學設計形式 用，並以約固定的 數年）釋放活性成 藥學設計之方法， 3， 3 0 6號的說 相同的臨床目的而 安定特性及可以不 因此，可將根據本發明的化合物就 言作爲天然的L Η使用，具有展現改變 同方式投藥之優點。 通常可以式（Π )之酸與式（ΠΙ )之胺遵照本技藝已 知的濃縮作用製備以式（I - a )代表的本發明化合物（ 其中B = N Η )。 裝 訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

、ΟΗ R1 7 Π

NHR3 + H2NHR3 (ΠΙ) 上述的反應係利用偶合劑（如◦一（苯并三唑- 1 — 基）N，Ν，Ν’ ，Ν’ —四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -19- 1290143 A7 B7 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) T B TU )或溴基三吡咯烷幷鱗六氟磷酸鹽（P y B r 0P) 及三級胺鹼（例如，N , N -二異丙基乙胺（D i P E A ))在適合的溶劑中（例如，質子惰性溶劑，如N , N -二甲基甲醯胺（DMF )或二氯甲烷）以室溫進行。 同樣可以與上述就式（I - a )化合物相同的方式製 備以式（I — b )代表的式（I )化合物（其中B = 〇） ，其係以具有通式結構（Π )之酸及式（w )之醇開始。 R1 ζ π

OR3 (II) + HOR3 (IV) 以適當的有機金屬試劑與式（V )衍生物在質子惰性 溶劑中（如τ H F )反應，可取得以式（I 一 c )代表的 式（I )化合物（其中Β是鍵）。可在以下的文獻中發現 相關的取代反應·· S . V. F r y e，M. C. J 〇 h n s on，N. L. V a I ν a η 〇， J. Org· Chem· 5 6:3 7 50，1991。可以利用製備式（I — a )之 醯胺所說明的方法，以式（Π )之酸及N —甲氧基- N -甲胺合成式（V )之溫瑞伯（Weinreb )醯胺。 R1 ζ 〇 Y Λ人认^Χ2 A Ν Χ1

(V) (I-c) 適合於製備中間物酸（Π )之方法是本技藝已知以鹼 介入之通式結構（VI )之乙基酯的皂化作用。皂化作用係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------¢II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -20-

、OEt

OEt (VIII) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290143 A7 _ B7 五、發明説明（18 ) 發生在鹼存在下（如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉）的 水性二噁烷中及上升的溫度下（4 〇 〇c至回流），接著以 酸性整理。 (II) 式（w )之二環內醯胺係製備對應的亞胺（vm )有用 的原料。在典型的實驗中，利用在適當溶劑中（如i , 4 -二噁烷）的磷醯氯，可將內醯胺在上升的溫度下（6 〇 °c至回流）轉化成對應的氯亞胺。一旦以在適合的觸媒存 在下的乙醇中的還原劑（如氫）處理時，則可以分離出預 期的通式（νιπ )之亞胺。已在以下的文獻中報導相關的還 原作用，參考例如：E. Bisagni，C. Landras，S. Thirot 及 C. Huel, Tetrahedron 52:10427, 1996。

OEt (VII) 以型式（IX )之酸與胺基丙二酸二乙酯在偶合劑媒介 下（如T B T U / D i P E A )的濃縮作用及在乙醇中的 中間物醯胺在鹼性條件下的環化作用，可以製備通式結構 (W )之二環內醯胺。接著以伴隨脫乙氧羰基化作用之芳 族化作用產生型式（W)之二環物。在另一選擇的步驟中 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ----------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -21 - I 在非親核性鹼（如碳酸鉀或特丁醇鉀）的影響下，以 在質子惰性溶劑中的溴基醋酸乙酯處理式（K )之酸，可 取得通式結構（X )之芳族內酯。已在以下的文獻中說明 相關的結構：C. Bhakta，Indian J. Chem. Sect. B. 25:189, 1986。 1290143 A7 __B7_ 五、發明説明（19 ) ，可以使用甘胺酸乙酯代替胺基丙二酸二乙酯。參考例如 :M. Blanco, M. G. Lorenzo, I. Perillo, C. B. Schapira, J. Heteiocycl. Chem. 33:361, 1 996。也可以氯化錫（IV )完成 中間物醯胺之環化作用。已提出以使用氯化錫（IV )完成 在相關系統上的閉環作用的報導·· A. C. Veronese, R. Callegari, C. F. Morelli, Tetrahedron 51:12277, 1995。 I I I I I 裂— I —訂 I I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- A7 R1

(XII) 1290143 B7 五、發明説明（20 )

一旦在適當的溶劑中（如二甲苯）及在上升的溫度下 以適合的氧化劑（如D D Q )或以鈀觸媒處理時，則以式 (X Π )衍生物之芳族化作用會出現通式（X DI )之鸣唑 啉或喹啉。也參考：K· Kobayashi，T· Uneda，K· Takada，H.

Tanaka, T. Kitamura, 0. Morikawa, H. Konishi, J. Org. Chem. 62:664， 1997 ° ------------裝__ <"靖先押續背面之注意事項再填寫本覓)-

訂 在另一種方法中，利用在適合的質子惰性溶劑中（如 T H F )的強驗（如六甲基一砂胺院鋰）以低溫（一 7 8 t )將通式（X IV )之甲基吡啶（甲基嘧啶）在甲基上脫 質子化。接著將陰離子與3 -乙氧基丙烯酸乙酯反應。在 共軛加成作用之後，則發生成爲通式（X nr )之哇唑啉或 喹啉的環化作用，如以下的說明：κ· Kobayashi, K. Takada， T. Uneda, T. Kitamura, Chem. Lett.:25, 1 996; K. Kobayashi， T. Uneda, K. Takada, H. Tanaka, T. Kitamura, 0. Morikawa, H. Konishi，J· Org. Chem. 62:664，1997 o 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（i丨〇x公釐） : ' -23- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290143 A7 B7 五、發明説明（21 )

Ri

Et0^^Y〇Et (XIII) 以（N -烷基）yS -丙胺酸乙酯在鹼性條件下處理具 有通式（X V )之氯化物，以引起通式（X W )之二環物 。已在以下說明相關的轉變作用：P. Y. Boamah，N. Haider, G. Heinisch, Arch. Pharm. (Weinheim) 323:207, 1990 0 R1

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2、 、rr 、ci (XV)

(xvi)

訂 經濟部智慧財產句g(工消費合作社印製 R1 z 〇

R6 = h)在上升的溫度下氧化成式（xvni)衍生物。參考 例如：Μ·〇nda，K. Kawakami, Chem. Pharm· Bull· 20:1484, 1 972。可以利用D D Q，將式（X W )化合物（其中R 6 = H或烷基）轉化成式（X VDI )之亞胺，如以下的說明：H· Ishii, Chem. Pharm. Bull. 26:864, 1978; J. I· DcGraw, P. H. Christie, W, T. Colwell, F. M. Sirotnak, J* Med. Chem. 35:320， 1992 。 (XVII)——- Y ^ ，、〇Et R2、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -24 1290143 A7 B7 五、發明説明（22 ) 另一選擇係以類似於式（珊）之其區域異構同系物的 方式（見上），可自對應的式（X I X )之內醯胺製備式 (X I X )之亞胺，即利用P〇C 1 3及接著利用氫與適當 的觸媒之脫氫化作用，以轉化成氯亞胺。 R1 ζ π

(XIX) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> + (XVIII) 以式（X X )之甲基吡啶（嘧啶）與丙二酸氯乙酯在 適合的鹼存在下的醯化作用，可以製備式（X丨X )之內 醯胺。接著在鹼（在乙醇中的乙醇鈉）及氯化錫（ΓΥ )的 媒介下，以中間物非環丙二醯胺的閉環作用產生型式（ X I X )之二環內醯胺。在以下的文獻中報導類似的轉變 作用，參考例如：A. C· Veronese，R. Cailegari，C. F. Morelli， Tetrahedron 5 1:1 2277, 1 995; W. Stadlbauer, S.

Prattes, W. Fiala, J. Heterocycl. Chem. 35:627, 1998 o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1

O O cr 〇Et (XIX) 以式（X X )之胺基D比H定（喃tl定）之取代樣式而定 以氯化錫（IV )介入之丙二酸二乙酯偶合作謂及接著在 合的溶劑中以高溫的環化作用（例如，在2 4 0 °C的二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 1290143 A7 B7 表、發明説明（23 ) 醚中），可以製備式（X I x )之內醯胺。 在類似的方式中，以式（X X I )之內醯胺與丙二酸 氯乙酯之〇 -醯化作用及接著以環化作用，可以製備型式 (X X Π )之內酯。 R2、 Y Λ R1

Ο 〇

OH

(XXI) (XXII) 以型式（X X I )之內醯胺利用在丙酮中的碳酸鉀的 選擇性0 -烷基化作用及接著在乙醇中的乙醇鈉影響下的 閉環作用，可以取得通式（X X m )之氟吡啶（嘧啶）。 (XXI) Ο Ο

Etcr 丫 '〇Et Br R1 ^

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 在強鹼的影響下，以锍基醋酸乙酯處理氯化物（X V )，可取得通式（X X IV )之噻嗯幷吡啶（嘧啶）。在典 型的實驗中，將1當量氯化物（X V )與在T H F中的 1 · 5當量锍基醋酸乙酯及2當量特丁醇鉀反應。在這些

條件下，以非環硫化物進行自發的環化作用，以形成通式 (X X IV )之噻嗯并吡啶（嘧啶）。如果R 1係以電子抽取 基（如硝基）取代之（雜）芳基時，則上述的環化作用係 經由兩階段步驟完成的，其包含硫醚中間物的分離作用及 接著在回流溫度下以在甲苯/ E t〇Η中的三級胺（如D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 線 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 -26- 五、 A7 B7 發明説明（24 ) 1 p E A )處理，以完成噻吩環形成作用 (XV) + HS-^OEt

以式（X X V )之烷氧羰基吡啶（嘧啶）利用在水與 有機共溶劑（如1，4 -二噁烷或甲醇）之混合物中的強 _ (如氫氧化鋰或氫氧化鉀）在上升溫度下（4 〇 至回 流）的皂化作用及接著經酸性整理，可取得通式（R )之 啦啶（嘧啶）羧酸酯。如果w = C 0 2烷基時，則R 7係以 卞基較佳，以確定苄基酯官能的選擇性氫解作用及同時維 持取代基W不受影響。

(IX) ----------—^------IT------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局W工消費合作社印製 在一氧化碳及適當的醇（R 7〇Η，X X VI )的存在下 ，以氯化物（X V )經鈀催化之烷氧羰基化作用可能製備 式（X X V )化合物。在以下的文獻中出現類似的轉變作 用，參考例如·· Υ. Bessard，R. Crettaz，Heterocycles 5 1:2589, 1999。 (XV) + CEO + R7-〇H (XXVI)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 1290143 A7 B7___五、發明説明（25 ) 以氯化物（XV)與乙烯基三丁基錫烷或四乙烯基錫 烷經鈀催化之反應可取得通式結構（X I )之艺烯i吡啶 (嘧啶）。已在文獻中廣泛地報導該轉化型式，參考例如 :L. L. Gun der sen, A. K. Bakkestuen, A. J. Aasen, H. Oeveras, F. Rise, Tetrahedron 50:9743, 1994; F. Guillier, F. Nivoliers， A. Godard, F. Marsais， G. Queguiner, J. Heterocycl. Chem. 36:1157，1999 o 以通式（X V )之氯化物的取代樣式而定，以氯化物 與甲撐三苯phosphane之取代作用及接著與（對）甲醛反應 也可以製備通式（X I )之乙烯基吡啶（嘧啶）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(XI) (XV) --PPK + 0=CH. (xi) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 同樣在質子惰性溶劑中（如T H F )的鈀觸媒的存在 下，以三甲基alane處理通式（X V )之氯化物可取得通式 (X IV )之甲基吡啶（嘧啶）。已在以下報導相關的合成 作用· Q.Lu，I. Mangalagiu，T. Benneche 及 K. Undheim， Acta Chem. Sc. 5 1:302，1997。 (XV)

Me3AI

(XIV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -28- 1290143 A7 B7 五、發明説明（26)可經由許多以文獻爲基準的方法製備以式（X X I)化合物（其中1= N )。

代表的式（X X w^Y〇Et

A、 /NH

丫 NH

(XXVII) (XXVIII) (XXIX-a-e)例如，以乙基酯（X X观）（其中w係如先前的定義 ΐ· ,ι(; )與醛（X X νπΐ )及化合物（X X I χ )(其可以是異硫 脲（X X I X — a )、異尿素（X X I X — b )、經單取 代之胍（X X I X — c )、經二取代之胍（X X I X — d )或二脒（XX I X — e ))之濃縮作用可以合成式（ XXI— a)衍生物，其中14C)芳基或（ 4 一 1 3 C )雜芳基。 R2〆

〇、/NH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (XXIX-a) Y nh2 (XXIX-b) R2〆

Η 灰/NH 丫 R2〆 nh2 (XXIX-c) R4

Y NH

NH (XXIX-d) 阳丫 NH nh2 (XXIX-e) 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 在典型的實驗中，將組份（X X W ) 、（ X χ νιπ )及 (X X I X a - e )懸浮在適當的溶劑中（例如，乙醇、 甲醇、Ν，Ν —二甲基甲醯胺、Ν —甲基環吡啶酮、四氫 呋喃或吡啶），並加入鹼（如碳酸鉀、醋酸鈉、甲醇鈉或 乙醇鈉）。反應係發生在上升的溫度下（7 0 °C至回流） 。參考例如：S· Kambe，K· S?iito 及 H. Kishi，Synthesis:287, 1979; A. J. Abd-Elfattah，S· M. Hussain 及 A. M. El-Reedy, Tetrahedron 39:3197, 1983; S. M. Hussain, A. A. El-Barbary 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -29- 1290143 A7 A 7 B7 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（27) 及 S. A. Man sour，J. Heterocycl. Che m. 22:169，1985。如果 W二C (〇）〇E t時，則會在加入氧化劑時（如D D Q 或氧）發生芳族化作用。也可以在固態載體上（如 M e 1· r i f i e 1 d樹脂）利用適當的連結劑進行環化作用，參考例 如 A. L. Mrzinzik 及 E. R. Felder, J.〇rg. Chem. 63:723, 1998; T. Masquelin, D. Sprenger，R. Baer，F· Gerbei•及 Υ· Mercadal, Helv. Chim. Acta 81:646, 1998。 經由利用丙二腈的類似策略可以製備以式（X X - a )代表之通式（XX)化合物（其中Y = N)。

NC 、CN Λ. R1 (XXVIII) r^a\j^nh NH, w

(XXIX-a-e) 另一選擇係以式（X V )之氯化物利用水性氨及適當 的有機共溶液（如1 , 4 -二噁烷）之氨解作用可取得通 式（X X )化合物。也可以在質子惰性溶劑中（如D M F )的 氯化銨及三級胺鹼（如D i P E A )完成該轉變作用。 (XV)—- R1

以內醯胺（X X I )與P〇C 1 3在適當的溶劑中（如 1，4 一一嚼院）及上升的溫度下（6 0 °C至回流）以本 藝已知的反應可以合成通式（X V )之氯化物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先 _閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-30- 1290143 A7 B7 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) R1

(XV) 經由各種親核劑經單取代在式（X X X )衍生物中的 c 1可以製備式（XV)衍生物，其中Y = N及R1不是（ 1 4 C)芳基或（4 一 1 3C)雜芳基。可在以下的 文獻中發現相關的取代反應，例如，S. Kohra，Y. Tominaga 及 A. Hosomi，J. Heterocycl· Chem. 25:9 59，1988; A. Α· Santilli，D. H. Kim 及 S. V. Wanser，J. Heterocycl. Chem. 8:445，1971; J. Clark，M. S. Shan net，D. Korakas 及0· Varvounis， J. Heterocycl. Chem. 30:1065， 1993; S ·

Tumkevicius, Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 9:1703，1995 ci

(XXX) 以通式結構（X X X I )之a ,石一不飽和二腈與二 硫化碳及烷基碘R 2 - I依次的烷基化作用可取得以式（ X X I - b )代表的通式（X X I )之吡啶，以得到通式 (X X X Π )化合物，如1\^^131%丁611111€〇11*〇11 54:15643-1 5 65 6，1 998的說明。以式（X X X Π )化合物在以 K. Pbseke，Z. Chem. 29:442-443(1989)說明的酸性條件下的環化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------装------1T------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 1290143 A7 B7 五、發明説明（29 ) 作用產生通式（X X I - b )之吡啶。

(XXXII) 以通式（xxxm)之不飽和酮類與通式（XXXIV )之醯胺（其中w係如先前的定義）在氧的存在下（在適 合的溶劑中，如二甲基亞颯）利用強鹼（如特丁醇鉀）的 反應，可以製備以式（X X I - c )代表的通式（X X I )化合物（其中A是鍵，Y二CH及W係如先前的定義） ，已在以下說明相關的環化作用·· R. Jain, F. Rosc|iangar， ML A. Ciufolini，Tetrahedron Lett· 36:3307，1995 〇

(XXXIII) (XXXIV) (xxi-c) I I 裳 I —訂 I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已熟知測定受體結合之方法與測定促性腺激素的生物 活性之活體外及活體內檢定。通常將經表現之受體與欲測 試的化合物接觸，並測量機能反應之結合或刺激作用或抑 制作用。 I 爲了測量機能反應，故將以經分離之D N A編碼之 L' Η受體基因（以人類受體較佳）表現在適合的宿主細胞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -32- 1290143 A7 B7 五、發明説明（30 ) —漾的細胞可以是Chinese Hamster Ovary細胞，但是 其它的細胞也適合。細胞係以哺乳類來源較佳（等人之 Mol. Endocrin·，5L759-776，1991) 〇 在本技藝已知結構以重組體L Η表現細胞株之方法（ Sambrook 等人之 Molecular Cloning: a Laboratory Manual， Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor (最 新版））。以D N A編碼預定的蛋白質之表現作用達成受 體的表現作用。目前在本技藝已完全熟知以位置指引突變 生成生成、結紮另外的序列、p c R及結構適合的表現系 統之技術。可利用標準的固相技術以合成建構以部份或全 部的D N A編碼預期的蛋白質，以包括限制易結紮的位置 。可提供D N A編碼序列適合控制轉錄及轉移包括編碼序 列之元素。如熟知的是表現系統無法與各種宿主相容，包 括原核生物宿主（如細菌）及真核生物宿主（如酵母、植 物細胞、昆蟲細胞、哺乳類細胞、鳥類細胞及類似宿主。 接著將以細胞表現之受體與試驗化合物接觸，以觀察 結合、或機能反應之刺激作用或抑制作用。 另一選擇係以包括經表現之受體的分離細胞膜測量化 合物的結合。 可以使用照射或螢光標記之化合物測量結合。可以使 用人類重組體L Η作爲參考化合物。在另一選蘀中，也可 以進行競爭結合檢定。 另一種檢定係包含藉由測定以受體介入之c A Μ Ρ累 積的刺激作用掃描L Η受體激動劑化合物。因此，這樣的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · -33 - I 裝 —訂— 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 1290143 A7 B7 五、發明説明（31 ) 方法包含在宿主細胞的細胞表面上的受體表現及以細胞曝 露於試驗化合物。接著測量c A Μ P量。c A Μ P値將會 降低低或增加，其係根據一旦與受體結合之試驗化合物的 抑制或刺激效應而定。 除了直接測量在曝露的細胞中的例如c A Μ Ρ値，可 以使用除了以受體編碼之D Ν Α轉染之外也可以第二種 D N A編碼報告者基因表現（以其反應c A Μ P値）轉染 之細胞株。這樣的報告者基因可以是c A Μ Ρ可誘發的或 可以與新穎c A Μ Ρ反應性元素連接的這種方式建構。通 常可以任何以反應改變c A Μ Ρ値之反應性元素控制報告 者基因表現。適合的報告者基因是例如L a c Ζ、鹼性磷 酸酶、螢火蟲螢光素酶及綠螢光蛋白質。本技藝已熟知這 些轉活化作用檢定的原理，並在例如 Stratowa，Ch， Himmler, A.及 Czernilofsky， A. P.(1995) Curr.〇pin. Biotechnol· 6:574 中的說明。 在使用L H作爲參考値時，則必須使在1 〇 - 5 M時的 選擇活性化合物測試達到超過2 0 %最大活性之活性。另 一個標準可以是E C 5 〇値，其必須是< 1 0 5 Μ ,以 < 1 0 _ 7較佳。 以熟練的專家認知的是所要求的E C 5 Q値係依據欲測 I I I裝 I 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

試的

化合物而定。例如，具有C

爲是藥物選擇的候選者

小於 該値以小於1 0 - 7 Μ較佳，以1 0 1 Μ更佳。然而具有更 大的E C 5。値之化合物甚至可以是更好的候選者，但是， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 1290143 Α7 Β7 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（32 ) 其係選擇特殊的受體。 藉由使用老鼠的Leydig細胞生物檢定也可以進行L Η 受體激動性化合物的掃描（V a n D a m m e，Μ ·，R 〇 b e r s e η，D.及 Diczfalusy, E. ( 1974). Acta Endocrinol. 7 7:655-67 1 M a η n a e r t s, B·， Kloosterboer， H.及 Schuurs， A· ( 1 987). Neuroendocrinology of reproduction. R. Rolland 等人編輯之 Elsevier Science Publishers B. V·，49-58)。在該檢定中，可 在以雄鼠分離的Leydig細胞測量以L Η受體介入之睾酮的 刺激作用。 爲了測量L Η受體激動性化合物在活體內的活性，故 可以硏究在未成熟的老鼠中的排卵誘發作用。在該檢定中 ，以尿液F S Η餵給未成熟的雌鼠，並在4 8小時之後， 以L Η激動性化合物治療。在以L Η激動劑治療之後殺死 動物，並以顯微鏡方式可以估計在輸卵管中的卵子數。 可在目前使用L Η或h C G的那些攝取法中以臨床上 使用本發明的化合物。這些包括在具有或雄性或雌性生殖 腺官能不足及誘發排卵的半循環投藥（誘發排卵（〇I ) 或受控制之高度刺激作用（C 0 Η )或黃體剌激作用）之 病患中的L Η取代作用。 以下的實例係證明本發明，並不是以任何方式將其解 釋成限制本發明的範圍。 實例 實例1 I--------1 ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -35- 1290143 A7 B7 五、發明説明（33 -楽5_-__妝基-_2_一甲硫某—4 — (3 —(甲氢氬某 丄-苯基）噻嗯幷ί 2，3 — d ]嘧啶-fi —羧Si胺 (a ) · i··—氰基—4 一 （ 3 —甲氣茏某）—2 —甲硫基 一 6 -羥某嘧啶 將在絕對乙醇（2毫升）中的S -甲基異硫脲硫酸鹽 (139毫克）、3—甲氧基苯甲醛（243微升）、氰 基醋酸乙酯（1 1 2微升）及碳酸鉀（1 4 5毫克）之混 合物以6 0 °C攪拌5小時。將反應混合物在冰浴中冷卻至 0 °C ,過濾，並將殘餘物在水（η 2 0 )中加熱，直到獲得 澄淸的丨谷液爲止。將溶液以2 Ν水性H C 1酸化成ρ Η 2 ，並在冰浴中冷卻至〇 °C。以過濾收集所得結晶及在真空 中乾燥。 產量：1 8 6毫克 MS-ESI : 〔Μ + Η〕+=274·2 TLC:Rf = 〇.50,矽膠，二氯甲烷（ CH2C 12) / 甲醇（CH3〇H) = 9/1 (體積 / 體 積） (b ) · —6 —氯棊-5 -氛基—丄―（3 —甲氧苯基）— -甲硫基嘧啶 將磷醯氯（0 · 7 5毫升）加入在無水1，4 一二噁 烷（1毫升）中的5 —氰基一 4— (3 —甲氧苯基）—2 一甲硫基—6 —羥基嘧啶（實例1 a， 3 0 5毫克）之攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 ---------— 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 1290143 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 拌溶液中。加入1滴N，N -二甲基苯胺。在8 0 °C下3 小時之後，將混合物在冰浴中冷卻至〇 °c ,並緩慢加入壓 碎的冰。在放熱反應中止之後，加入Η 2〇（3毫升）。以 過濾收集固體及在真空中乾燥。 產量：2 4 4毫克 MS — ESI ·· 〔Μ+Η〕+=292·2 丁1>(3-1^『=：：：〇.86，石夕膠，CH2CI2 (c ) · 5 -胺基—4— (3 -甲氧苯基）一 2 -甲硫基 噻嗯并〔2，3 — d〕嘧啶-6 -羧酸乙酯 將特丁醇鉀（1 5 0毫升）加入在無水四氫呋喃（ T Η F ) ( 4毫升）中的2 -锍基醋酸乙酯（9 2微升） 及6 —氯基—5 —氰基—4 — (3 —甲氧苯基）—2 -甲 硫基嘧啶（實例1 b , 2 4 4毫克）之攪拌溶液中。在1 小時之後，將混合物在冰浴中冷卻至〇 °C ,以Η 2〇（1 〇 毫升）稀釋。以過濾收集固體及在真空中乾燥。 產量：2 6 0毫克 MS — ESI: 〔Μ + Η〕+=376·2 TLC : Rf = 〇 · 44,矽膠，CH2C12 (d ) · 5 —胺基—4 — (3 —甲氧苯某）—2 —甲硫基 噻嗯并〔2，2 — d〕嘧啶—6 —羧酸 將5 -胺基一 4 一（3 —甲氧苯基）—2 —甲硫基噻 嗯并〔2，3 — d〕嘧啶—6 -羧酸乙酯（實例1 c， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · - 37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝* 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290143 A7 ____ _B7 _ 五、發明説明（35 ) 9 · 2 7公克）溶解在1 , 4 一二噁烷（2 7 0.毫升）與 Η 2 〇 ( 3 0毫升）之混合物中。加入氫氧化鋰（1 〇公克 )，並將混合物以8 0 °C攪拌4 8小時。以蒸發除去混合 物的1，4 —二噁烷，並將殘餘物溶解在η 2〇中。將剩餘 的溶液以加入3當量水性H C 1酸化成ρ Η 2。將所得沉 濺物過濾及以Η 2〇淸洗。以與1 , 4 一二噁烷及接著與二 乙醚的共蒸發作用除去在沉澱物中少量的水，並在5 〇它 的真空中經隔夜乾燥。 產量·· 8 · 4 5公克 MS- ESI:〔M+H〕+ =348.0 T L C : R f = 〇 · 2，矽膠，C Η 2 C 1 2 / C Η 3 〇 H二9 / 1 (體積/體積） (e ) · 5 —胺基—2 —甲硫某—4 一 （ —甲氧 -本基）_嚷嗯并〔2，3 — d ]简b定—6 —錢麟胳 將5 —胺基—4 一（ 3 —甲氧苯基）一 2 -甲硫基噻 嗯幷〔2， 3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸（實例1 d， 7 . 0 公克）溶解在無水C Η 2 C 1 2 ( 1 〇 〇毫升）中^加入苯 并二唑—1—基—Ν，Ν，Μ， ，Ν， 一四甲基脲陽離子 四氟基硼酸酯（TBTU) (8·0公克）、ν, Ν —二 異丙基乙胺（DIPEA) (6.6毫升）及特丁胺（ 4 . 0毫升），並將混合物在室溫下攬拌5小時。將反應 混合物以5 %水性N a H C〇3 ( 2 X 1 〇 〇毫升）及1 μ 水性H C 1 ( 2 X 1 0 0毫升）淸洗。將有機層乾燥（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) " ---；-

Ii I I— I 裝 I !| 訂— I ~~ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -38- 1290143 A7 B7 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) M g S 0 4 )及在真空中濃縮。將標題化合物在以庚烷/醋 酸乙酯（E t〇A c ) = 1 / 0至3 / 2 (體積/體積） 作爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量·· 6 · 5公克 MS — ESI: 〔M+H〕+ =403.0 HPLC: Rt = 3 3 . 5 6 分鐘，3 微米 LunaC· 18(2) 1 0 0 x 2 · 0毫米之管柱，〇 · 2 5毫升/分鐘 之流速，4 0 °C之烘 箱溫度，以2 1 0毫微米+ 2 5 4毫微米偵測，溶離 劑：以 H2〇/ 乙腈（CH3CN) /CH3〇h=70/ 2 8.5/1.5 至0 / 9 5 / 5 (體積/體積）經5 0分鐘 (f ).特丁某5 —胺某—2 -甲硫基—4 — ( 3 —羥苯 1)噻嗯幷〔2，3 - d]嘧啶—6 —羧醯胺 將特丁基5 —胺基一 2 —甲硫基一 4 一（ 3 —甲氧苯 基）噻嗯幷〔2 , 3 - d〕嘧啶一 6 -羧醯胺（實例1 e ，1.8公克）溶解在無水CH2C12(30毫升）中， 並將所得溶液冷卻至0 °C。逐滴加入在無水C H 2 C 1 2 ( 3 0毫升）中的三溴化硼（1 . 2 8毫升）之溶液，並將 混合物在室溫下攪拌隔夜。將飽和水性N a H C〇3逐滴加 入反應混合物中，直到放熱反應中止爲止。然後以蒸發除 去混合物的C H 2 C 1 2，並加入大量的E t〇A c 。將有 機層以飽和水性N a H C〇3淸洗，乾燥（M g S〇4 )及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 線 -39- 1290143 A7 B7 經濟部智1財產局g(工消費合作社印製 五、發明説明（37 ) 在真空中濃縮。 產量：1 . 3公克 MS- ESI:〔M+H〕+ =389. 2 Η P L C : R t = 1 7 · 4 4 分鐘，Luna C-18 (參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：以h 2〇/ C H 3 C N / cH3〇H=9〇/g . 5/0 . 5 至0/9 5/5 (體積/體積）經5 0分鐘 (尽）·特丁基5 —胺基一 2 —甲硫基一4 — (3 —(甲 ΑΑ—基）苯基）噻嗯幷f 2 , 3 — d〕嘧啶一 fi -羧醉 ϋ. 將特丁基5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 一（ 3 —羥苯基 )噻嗯并〔2 , 3 — d〕嘧啶一 6 —羧醯胺（實例1 f , 1 〇 0毫克）溶解在無水C Η 2 C 1 2 ( 5毫升）中。加入 D I ΡΕΑ ( 5 00微升）及氯基甲酸甲酯（1 9 9微升 )，並將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以Η 2〇 淸洗。將有機層乾燥（M g S 0 4 )及在減壓下濃縮。將標 題化合物以Η P L C純化（其係利用以下的梯度： CI-i3CN/H2〇=l 0/90 至 90/1 〇 (體積 / 體 積）經3 0分鐘之L u n a C -1 8管柱）。接著將標題化合物自 1，4 —二噁烷與Η 2〇的混合物凍乾。 產量：9 3毫克 MS — ESI : 〔M+H〕+=447.4 ι HPLC : Rt=17 · 56 分鐘，LunaC-18(參考 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -40- 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 A290143 A7 B7 五、發明説明（38 ) 實例1 e )之管柱，溶離劑：以Η 2〇/ C Η 3 C N = 4 0 /60至0/1 00 (體積/體積）經25分鐘 實例2 特丁某5 —胺基—2 —甲硫基—4 — (3 -（烯丙氣锶事f 基）苹某）噻嗯幷〔2，3 — d 1嘧啶—-羧醯胺 根據實例1 g說明的方法進行特丁基5 -胺基- 2 -甲硫基一 4 一（ 3 -羥苯基）噻嗯并〔2 , 3 - d〕嘧啶 一 6 -羧醯胺（實例1 f， 1 00毫克）與氯基甲酸烯丙 酯（2 7 4微升）的反應。將標題化合物以Η P L C純化 (其係利用以下的梯度：C Η 3 C N / Η 2〇=1 0 / 9 0 至9 0 / 1 0 (體積/體積）經3 0分鐘之Luna C-18管柱 )。接著將標題化合物自1 , 4 —二噁烷與Η 2 0的混合物 凍乾。 產量：1 0 2毫克 /Μ S- ESI:〔M+H〕+ =473. 4 HPLC:Rt=19.82 分鐘，Luna C-18 (參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：以Η 2 Ο / C H 3 C N = 4 0 /60至0/100 (體積/體積）經25分鐘 實例3 特丁某5 —胺某—2 —甲硫基—4— (3 -（苄氧羰氧基 )苯基）嚓嗯幷f 2，3 — d〕嘧啶-6 —羧醯胺 根據實例1 g說明的方法進行特丁基5 —胺基- 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^1τ·~^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -41 - 1290143 A7 經濟部智慧財產局資工消費合作社印製 _B7 __五、發明説明（39 ) 甲硫基一 4 一（ 3 -羥苯基）噻嗯幷〔2， 3 — d〕嘧啶 一 6 -羧醯胺（實例1 f , 1 0 0毫克）與氯基甲酸苄酯 (3 6 8微升）的反應。將標題化合物以Η P L C純化（ 其係利用以下的梯度：C Η 3 C N / Η 2〇=1 〇 / 9 0至 9 0 / 1 0 (體積/體積）經3 0分鐘之Luna C-18管柱。 接著將標題化合物自1，4 一二噁烷與Η 2 0的混合物凍乾 〇 產量：1 1 2毫克 S- ESI:〔Μ+Η〕+ =523.2 HPLC : Rt = 22 · 22 分鐘，Luna C-18(參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：以Η 2〇/ C Η 3 C N = 4 0 /60至0/1 00 (體積/體積）經25分鐘 實例4 特丁基5 —胺某-2 -甲硫基—4 — ( 3 —(對一硝某苄 氧鑛氧基）苯基）嚷嗯并〔2，3 - d〕卩密B定—6 -羯再靡 根據實例1 g說明的方法進行特丁基5 -胺基- 2 -甲硫基一 4 一（ 3 -羥苯基）噻嗯幷〔2 , 3 — d〕嘧啶 —6 —羧醯胺（實例1 f， 1 〇 0毫克）與氯基甲酸對一 硝苄酯（5 5 4毫克）的反應。將標題化合物以Η P L C 純化（其係利用以下的梯度：C Η 3 c N / Η 2 0 = 1 〇 / 90至90/10 (體積/體積）經30分鐘之Luna C-18 管柱）。接著將標題化合物自1，4 一二噁烷與Η 2 0的混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） ' ~ : -42 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 線 經濟部智慧財產局B(工消費合作社印製 根據實例1 g說明的方法進行特丁基5 -胺基- 2 -甲硫基—4 一（ 3 -羥苯基）噻嗯并〔2， 3 - d〕嘧啶 一 6 -羧醯胺（實例1 f , 1 0 0毫克）與氯基甲酸苯酯 (3 2 4微升）的反應。將標題化合物以Η P L C純化（ 其係利用以下的梯度：C Η 3 C N / Η 2〇=1 〇 / 9 0至 9 0 / 1 0 (體積/體積）經3 0分鐘之Luna C-18管柱） 。接著將標題化合物自1，4 一二噁烷與Η 2 ◦的混合物凍 乾。 產量：8 9毫克 v M S-ESI ： (M + H]+-509.4 14?1^(：:1^ = 21.12分鐘，1^1^(：-18(參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：以Η 2〇/ C Η 3 C N = 4 Ο / 6 0至Ο / 1 Ο Ο (體積/體積）經2 5分鐘 1290143 A7 B7 五、發明説明（40 ) 合物凍乾。 產量：4 7毫克 ^>1 S - E S I ·· 〔M+H〕+ =568.4 Η P L C : R t = 2 1 · 4 5 分鐘，Luna C-18 (參考 實例1 e )之管柱，溶離劑··以Η 2〇/ C Η 3 C N = 4 0 /60至0/100 (體積/體積）經25分鐘 實例5 特丁基5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 一（3 -（苯氣羰氣基 )苯基）噻嗯并〔2 , 3 — d〕嘧啶—6 -羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -43- 1290143 Α7 一_一_____Β7_ 五、發明説明（41 ) 實例6 胺某—2 -甲硫基—4 一（3 —(對—硝基苯 gA_氧基）苹某）噻嗯幷〔2， 3 — d〕嘧啶—6 -羧醯 根據實例1 g說明的方法進行特丁基5 -胺基- 2 -甲硫基一 4 一（ 3 -羥苯基）噻嗯并〔2，3 - d〕嘧啶 一 6 -羧醯胺（實例1 f，4 〇 〇毫克）與氯基甲酸對一 石肖# g旨（2 〇 7毫克）的反應。以在減壓下的溶劑蒸發作 用產生粗標題化合物。 產量：5 6 9毫克 S — E S I : [ M + Η ] 5 5 4. TLC : Rf = 〇 . 5，矽膠，庚烷/E tOAc 2 (體積/體積） 實例7 特丁某 胺基—2 —甲硫基一4 請 先 閲 之 注

I 裝< 訂 線 經濟部智慧財產局肖工消費合作社印製 二乙胺基）羰氧某）苯基）噻嗯并〔2，3 - d 1嘧啶一 6 -羧醯胺 將特丁基5 -胺基—2 -甲硫基一 4 一（ 3 -羥苯基 )噻嗯幷〔2， 3 — d〕嘧陡—6 —羧醯胺（實例1 f , 1 00毫克）溶解在無水CH2C I2 (5毫升）中，並加 入幾滴N, N —二甲基甲醯胺（DMF)。加入二乙基胺 基甲醯氯（6 8毫克）及D I PEA (2 17微升），並 將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以Η 2〇淸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐〉 -44- 1290143 A7 B7 五、發明説明（42 ) 洗。將有機層乾燥（M g S 0 4 )及在減壓下濃縮。將標題 化合物以Η P L C純化（其係利用以下的梯度：C Η 3 C N / Η 2〇二 10/90 至 90/10 (體積/體積）經 3 0 分鐘之Luna 018管柱）。接著將標題化合物自1，4—二 噁烷與Η 2 0的混合物凍乾。 產量：7 5毫克 7 MS — ESI ： 〔M + H〕+ =488. 4 TLC : Rf = 0 · 6，矽膠，庚烷/EtOAc = l / 1 (體積/體積） 實例8 特丁某5 -胺基—2 —甲硫某—4 — ( 3 — ( 1 . 9 jl—3，6 —四氣吡啶并羰氣某）苯基）嗦嗯并〔2，3 — 嘧u定-6 -竣醯胺 將特丁基5 —胺基—2 —甲硫基—4 一（3 —（對— 硝基苯氧羰氧基）苯基）噻嗯并〔2， 3 — d〕嘧啶一 6 一羧醯胺（實例6， 1 4 2毫克）溶解在C Η 2 C 1 2中。 加入1 , 2 , 3 , 6 -四氫吡啶（1 1 7微升）及 D I P E A ( 2 2 4微升），並將混合物在室溫下攪拌隔 夜。將反應混合物以C H 2 C 1 2稀釋及以Η 2 0淸洗。將 有機層乾燥在減壓下濃縮。將標題化合物以Η P L C純化 (其係利用以下的梯度：C Η 3 C N / Η 2〇=2 0 / 8 0 至100/00 (體積/體積）經45分鐘之Luna C-18管 柱）。接著將標題化合物自1，4 一二噁烷與Η 2 Ο的混合 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · -45- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 線 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290143 A7 ___B7_ 五、發明説明（43 ) 物凍乾。 產量：7 6毫克 ^MS- ESI : 〔Μ + Η〕+=498·2 11?、(：：1^=13,90分鐘，5微米1^心（：-18(2) 1 5 0 X 4. 6 0毫微米之管柱，1毫升/分鐘之流 速，以2 1 〇毫 微米偵測，溶離劑：以Η 2 0 / C Η 3 C Ν = 4 0 / 6 0至0 / 1 〇 〇 (體積/體積）經1 5分鐘 實例9 特丁—基5 -月女基-2 -甲硫某—4 - (3 -(對-甲苯確 醯胺_基）苯某）噻嗯并〔2，3 — d ]嘧啶一 fi -羧醯胺 (a ) ·且—氰基—4— (3 —硝苯基）—2 —甲硫某— 6 -羥基嘧啶 將在絕對E t〇H (1 500毫升）中的S —甲基異 硫脲硫酸鹽（6 9 · 0公克）、3 -硝基苯甲醛（ 75 · 0公克）、氰基醋酸乙酯（56 · 0毫升）及碳酸 鉀（7 2 · 5公克）之混合物以6 0 °C攪拌1 6小時。將 反應混合物在冰浴中冷卻至〇 t。將所得沉澱物過濾，以 絕對E t〇Η淸洗，並溶解在熱水中（1 〇 〇它）。將溶 液冷卻至室溫，以2 N H C 1酸化成p Η 2 ,並在冰浴 中冷卻至0 °c。將所得殘餘物過濾及以冰水淸洗。以與1 ，’4 -二噁烷的共蒸發作用除去在沉澱物中殘餘的水。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡) ~ -- -46- I I I I I I I I I I I I I I 訂 I I I I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290143 A7 B7 五、發明説明（44 產量：5 4 · 0毫克

MS ESI : 〔M+H〕+ =289.0 TLC : Rf = 0 · 3，矽膠，DCM/Me〇H (體積/體積） 9 b 6 氯基一5 —氰基一4 一 （3 —石皆莖 甲硫某嘧啶 將POC 13(100毫升）加入在無水1， 院（3 0 0晕升）中的5 —氰基一4 — (3 -硝苯 2 -甲硫基—6 -羥基嘧啶（實例9 ( a ) , 2 5 克）之攪拌溶液中。在9 0 °C下3小時之後，將混 卻至室溫及在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在1 , 4 烷（1 0 0毫升）中，並將所得溶液冷卻至0 t。 入冰水。將所得沉澱物過濾及以水淸洗。以與1， 噁烷的共蒸發作用除去在沉澱物中殘餘的水。產量：2 6 . 0公克 口 一二噁 小心加 4 一二 裂 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

MS ESI ： 〔M+H〕+ =307.0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C ： R f = 〇 / 2 (體積/體積）

，矽膠，庚烷/Et〇A 3 c 某一6 乙基5 —胺基—4 一（3 —石肖苯基）一？· 一甲硫 (乙氧羰基甲硫基）嘧啶 將D I P E A ( 1 5 · 7毫升）加入在E t〇η ( 2‘50毫升）與〇〇^4(250毫升）之混合物中的2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -47- 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 1290143 A7 B7 五、發明説明（45 ) 巯基醋酸乙酯（9 . 3毫升）及6 —氯基一 5 -氰基—4 〜（3 -硝苯基）—2 -甲硫基π密b定（實例9 ( b ), 2 6 . 〇公克）之攪拌溶液中。在室溫下1小時之後，將 〇 · 1 N水性H C 1 ( 5 0 〇毫升）加入混合物中，接著 將其以DCM萃取（3x500毫升），乾燥（MgS〇4 )及在減壓下濃縮。 產量：2 8 · 0公克 MS - ESI ： [M + H)+=390 . 4 TLC : Rf = 0 · 5,矽膠，庚烷/Et〇Ac = 3 / 2 (體積/體積） (己）· 5 — S女基—4 一（3 —硝苯基）一 2—甲硫某嗦 鹽并f 2 , 3 — d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 將在甲苯（1 50毫升）與E tO H(1 50毫升） 之混合物中的乙基5 -胺基一 4 一（ 3 —硝苯基）—2 — 甲硫基—6 —（乙氧羰基甲硫基）嘧啶（實例9 ( c )， 28 · 0公克）及DI PEA (300毫升）之混合物在 回流溫度下（1 0 0 °C )攪拌1 6小時。接著將混合物冷 卻至室溫及在減壓下濃縮。以與甲苯的共蒸發作用除去殘 餘的D I P E A。 產量：2 8 · 0公克 MS — ESI: 〔Μ+Η〕+=391·2 TLC : Rf=〇 . 6，砂膠，庚烷/E t〇Ac = 3 / 2 (體積/體積） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) '^ ------ 裝 I 11 I訂— 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -48- A7 1290143 B7 五、發明説明（46 ) (e ) ·特丁基5 - fee基—2 —甲硫基—4 — (3 -胺苯 基）_嗯幷〔2，3 - d〕嘧啶一 —羧醯胺 將5 -胺基—2 —甲硫基—4 — (3 -硝苯基）噻嗯 并〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸乙酯（實例9 d， 780毫克）溶解在1， 4 —二噁烷（10毫升）中。加 入乙醇（10毫升）及氯化錫（Π)(1.1公克），並 將反應混合物在9 0 °C下攪拌隔夜。將反應混合物在真空 中濃縮之後，將殘餘物再溶解在E t 0 A c ( 5 0毫升） 中，並以4 Μ水性N a〇Η ( 1 〇毫升）淸洗，乾燥（ M g S 0 4 )及在減壓下濃縮。利用實例1 d說明的方法， 將所得5 -胺基一 2 -甲硫基—4 — ( 3 -胺苯基）嚷嗯 并〔2， 3 — d〕嘧啶一 6 -羧酸乙酯衍生物（5 5 8毫 克）中的乙基酯基團皂化成對應的酸（4 3 0毫克），並 接著與特丁胺（2 0 0微升）反應，以形成對應的特丁胺 (根據實例1 e )。將標題化合物在以庚烷/ E t ◦ A c =3 / 1 (體積/體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層分離 法純化。 產量：3 9 1毫克 MS- ESI :〔M + H〕+ =388.0 TLC : Rf = 〇 · 43，矽膠，庚烷/Et〇Ac = 3/2(體積/體積） C f ) · 特丁基5 —胺基一2 —甲硫基一 4— (3 —(對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I II 裝 — 訂—"~ I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 -49- 1290143 Α7 Β7 五、發明説明（47 ) _苯磺醯胺基）苯基）噻嗯幷〔2，— ci Ί嘧卩定—6 二醯胺 將特丁基5 -胺基—2 -甲硫基—4 — ( 3 -胺苯基 )噻嗯并〔2 , 3 — d〕嘧啶一 6 -羧醯胺（實例9 e， 1 0 0毫克）溶解在無水吡啶（5毫升）中。加入對一甲 苯磺醯氯（7 0.毫克），並將混合物在室溫下攪拌2小時 。將反應混合物以C Η 2 C 1 2稀釋及以1 μ水性H C 1淸 洗。將有機層乾燥（M g S〇4 )及在減壓下濃縮。將標題 化合物在以庚烷/Et〇Ac = 3/ 2 (體積/體積）作 爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量：6 3毫克 S- ESI: 〔M + H〕+ =542.4 HP LC · Rt = 2 3 · 4 6 分鐘，Luna C-18(參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：磷酸鹽緩衝液5 0 m M PH2 . 1/H2〇/CH3CN/CH3〇H=10/ 72/17/1至10/18/68/4(體積/體積） 經5 0分鐘 實例1 0 特丁基5 -胺基一 2 —甲硫某—4 — (3 -（乙烯基磺醯 胺基）苯基）噻嗯幷〔2，3 - d 1嘧啶一 6 —羧醯胺 將特丁基5 —胺基—2 -甲硫基—4 — ( 3 —胺苯基 )噻嗯幷〔2 , 3 - d〕嘧啶—6 —羧醯胺（實例9 e， 2· · 5公克）溶解在C Η 2 C 1 2 ( 2 5毫升）與吡啶（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -50- 1290143 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（48 ) 2 5 毫升）之混合物中。如3仏11.€116111.$〇(：.以11.39，1 937-194 1 ( 1966 )的說明製備2 -溴基乙烷磺醯氯。逐滴加入在 CH2C 12 (5毫升）中的2 -溴基乙烷磺醯氯（2公克 )之溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合 物以C Η 2 C 1 2稀釋及以飽和水性N a H C〇3淸洗。將 有機層乾燥（M g S 0 4 )及在減壓下濃縮。將標題化合物 在以庚烷/E t〇Ac = 3/ 2 (體積/體積）作爲溶離 劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量：1 · 4公克 — ESI: 〔M + H〕+ =478. 6 TLC : Rf = 〇 · 80，矽膠，庚烷/EtOAc = 3/2 (體積/體積） 實例1 1 特丁基5 —胺基—2 —甲硫某—4 一（ 3 — ( 2 —哌卩定幷 乙烷磺醯胺基）苯基）噻嗯幷ί 2 , 3 — d〕嘧啶一 -羧醯胺 將特丁基5 -胺基—2 —甲硫基—4 一（3 —（乙燃 基磺醯胺基）苯基）噻嗯并〔2 , 3 - d〕嘧啶一 6 —羧 醯胺（實例1 0 , 8 7毫克）溶解在無水T H F ( 5毫升 )中。加入哌啶（1 8 1微升），並將反應混合物在室溫 下攪拌隔夜。將反應混合物以C H 2 C 1 2稀釋及以飽和水 性N a H C 0 3淸洗。將有機層乾燥（M g S〇4 )及在減 壓下濃縮。將標題化合物先在以庚烷/ E t〇A c = 3 / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 1290143 A7 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 B7 五、發明説明（49 ) 2 (體積/體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化 ，並接著以Η P L C純化（其係利用以下的梯度： C Η 3 C Ν / 0 · 1 % 水性三氟醋酸（T F A ) = 1 〇 / 90至90/10 (體積/體積）經30分鐘之Luna C-18 管柱）。接著將標題化合物自1，4 一二噁烷與0 · 1 % 水性T F A的混合物凍乾。 產量：89毫克（TF A鹽） ，M S- ESI:’〔M+H〕+=563.4 Η P L C : R t = 1 8 · 4 分鐘，Luna C-18 (參考實 例1 e )之管柱，溶離劑：H 2 0 / C H 3 C N = 6 0 / 4 0至0 / 1 0 0 (體積/體積）經2 5分鐘 實例1 2 特丁某Fi —胺基—2 —甲硫某—4 — ( 3 — ( 2 —硫代嗎 啉一 4 一某）乙烷磺醯胺某）苯某）噻嗯并ί 2，3-d 〕嘧啶一 6 -羧醯胺 根據實例1 1說明的方法進行硫代嗎啉（1 8 4微升 )與特丁基5 -胺基一 2 —甲硫基一 4 一（ 3 —乙嫌基碌 醯胺基）苯基）噻嗯并〔2，3 - d〕嘧啶—6 —羧醯胺 (實例1 0 , 8 7毫克）的反應。將標題化合物先在以庚 烷/Et〇Ac = 3/ 2 (體積/體積）作爲溶離劑之矽 膠上以色層分離法純化，並接著以Η P L C純化（其係利 用以下的梯度：C Η 3 C Ν / 〇 · 1 %水性T F A = 1 0 / 90至9 0/1 0 (體積/體積）經3 0分鐘之Luna C-18 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -52- 1290143 A7 B7 五、發明説明（50 ) 管柱）。接著將標題化合物自1，4 一二噁烷與0 · 1 % 水性T F A的混合物凍乾。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產量·· 120毫克（TFA鹽） “MS- ESI :〔M + H〕'=581 · 2 HPLC:Rt=17.2 分鐘，Luna C-18 (參考實 例1 e )之管柱，溶離劑：Η 2〇/ C Η 3 C N = 6 0 / 4 0至〇 / 1 0 0 (體積/體積）經2 5分鐘 實例1 3 靈基5 —胺某一 2 -甲硫基—4 — ( 3 -(2-(雙（ 2 -甲氣基乙基）胺基）乙烷磺醯胺某）苯基）噻嗯幷Γ 1_，3 — d ]嘧啶—6 —羧醯胺 根據實例1 1說明的方法進行雙（2 -甲氧基乙基） 胺（244毫克）與特丁基5 —胺基—2 —甲硫基—4 一 (3 -乙烯基磺醯胺基）苯基）噻嗯并〔2 , 3 - d〕嘧 經濟部智慧財產局工消費合作社印製 π定一 6 -羧醯胺（實例1 0，8 7毫克）的反應。將標題 化合物先在以庚烷/Et〇 Ac二3/2 (體積/體積） 作爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化，並接著以 Η P L C純化（其係利用以下的梯度：C Η 3 C N/ 〇 · 1 %水性TFA = 1 0/9 0至9 0/1 0 (體積/體積） 經3 0分鐘之Luna C-18管柱）。接著將標題化合物自1, 4 一二噁烷與〇 · 1 %水性T F A的混合物凍乾。 產量：6 0毫克（T F A鹽） AS — ESI: 〔M+H〕+ =611.4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53-

1290143 五、發明说明（51 ) Η P L C ： R Α7 Β7 7 · 9 分鐘，Luna C- 例1 e )之管柱，溶離劑：Η 2 Ο / C Η 3 C N 4 0至〇/1 〇〇 (體積/體積）經25分鐘 18 (參 6 0 / 考 實例1 4 特丁基5 —胺基—2 —甲硫基—4二_(_3 甲甚__幷）乙烷磺醯胺基）苯基）噻嗯 Ί嘧啶一 6 —羧醯胺

經濟部智慧財凌局g(工消費合作社印製 根據實例1 1說明的方法進行Ν —甲基哌明：（ ν丄8 4 微升）與特丁基5 —胺基一 2 —甲硫基—4〜（3〜乙燦 基磺醯胺基）苯基）噻嗯并〔2，3 - d〕Β密啶一 6 一竣 醯胺（實例1 0，8 7毫克）的反應。將標題化合物先在 以庚烷/EtOAc = 3/ 2 (體積/體積）作爲溶離劑 之矽膠上以色層分離法純化，並接著以Η P L C純化（其 係利用以下的梯度：C Η 3 C Ν / 0 . 1 %水性T F A = 10/90至90/10 (體積/體積）經30分鐘之 Luna C-18管柱）。接著將標題化合物自1 , 4 —二噁烷與 0 · 1 %水性T F A的混合物凍乾。 產量·· 8 5毫克（TFA鹽） VM S - E S I ： ( M + Η ) 5 7 8.4 HPLC:Rt = 16.1 分鐘，Luna C-18 (參考實 例1 e )之管柱，溶離劑：Η 2〇/ C Η 3 C N = 6 0 / 40至0/100(體積/體積）經25分鐘 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之>4意事項再填、寫本頁) 裂· •訂- 線 -54- 1290143 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局0(工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) 實例1 5 特丁某5 —胺基—2 -甲硫基一 4 一（ 2 — ί田氬羰胺基 )苯某）噻嗯幷〔2 , 3 - d〕嘧啶一 fi -羧醯胺 將特丁基5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 一（ 3 -胺苯基 )噻嗯幷〔2， 3 - d〕嘧啶一 6 -羧醯胺（實例9 e， 1 0 0毫克）溶解在無水C Η 2 C 1 2 ( 5毫升）中。加入 氯基甲酸甲酯（1 9 9微升）及D I ΡΕΑ (500微升 )，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以 Η 2〇淸洗。將有機層乾燥（M g S 0 4 )及在減壓下濃縮 。將標題化合物以Η P L C純化（其係利用以下的梯度： C Η 3 C Ν / 〇 · 1 % 水性 C Η 3 C Ν = 1 〇 / 9 0 至 9 0 / 1 0 (體積/體積）經3 0分鐘之Luna C-18管柱）。接 著將標題化合物自1 , 4 -二噁烷與Η 2 Ο的混合物凍乾。 產量：8 0毫克 — ESI: 〔M+H〕+ =446. 2 HPLC : Rt = 20 · 44 分鐘，Luna C-18 (參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：磷酸鹽緩衝液5 0 m Μ ρΗ2 · l/H2〇/CH3CN=l〇/72/18 至 10/18/72 (體積/體積）經20分鐘 實例1 6 特丁基5 —胺基一 2 -甲硫基—4 — ( 3 —(烯丙氫羰胺 基）苯基）噻嗯幷〔2，3 — d ]嘧啶—6 —羧醯胺 • 利用實例1 5說明的方法進行特丁基5 —胺基- 2 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ιτ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 -55- A7 1290143 -__ B7__ 五、發明説明（53 ) 甲硫基—4 一（ 3 -胺苯基）噻嗯并〔2，3 — d〕嘧啶 一 6 -羧醯胺（實例9e， 100毫克）與氯基甲酸烯丙 酯（2 7 4微升）的反應。將標題化合物以Η P L C純化 (其係利用以下的梯度：C Η 3 C Ν / 〇 · 1 %水性 CH3CN=10/90至90/10(體積/體積）經 3 0分鐘之Luna C-18管柱）。接著將標題化合物自1 , 4 一二噁烷與Η 2 0的混合物凍乾。 產量：6 6毫克 S — ESI ： 〔Μ + Η〕+=472·2 1^?1^〇:尺1 = 22.3 7分鐘，[11113(1!-18(參考 實例1 e )之管柱，溶離劑··磷酸鹽緩衝液5 〇 m Μ ΡΗ2 . 1/1^2〇/(：1'13(：]^=1〇/72/18至 1 0 / 1 8 / 7 2 (體積/體積）經2 0分鐘 實例1 7 搜—II棊5 —胺基—2 甲硫基—4 — ( 3 —(苄氬羰胺某 基）噻嗯幷ί 2 · 3 — d ]嘧啶一 ft —羧，炉 利用實例1 5說明的方法進行特丁基5 一胺基—2 一 甲硫基一 4 一（ 3 —胺苯基）噻嗯幷〔2， 3 - d〕嘧啶 - 6 —羧醯胺（實例g e , 1 0 0毫克）與氯基甲酸节酯 (3 6 8微升）的反應。將標題化合物以η p L c純化（ 其係利用以下的梯度：C Η 3 C Ν/ 〇 . 1 %水性 C Η 3 C Ν = 1 〇 / 9 0 至 9 0 / 1 〇 (體積/體積）經 3 0分is之Luna C-18管柱）。接著將標題化合物自1，4 本紙張尺度適财麵家縣（CNS ) A4規格（210X297公釐)— ' ---；- -56- ----------^------1Τ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局η貝工消費合作社印製 1290143 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _B7__五、發明説明（54 ) -二噁烷與Η 2〇的混合物凍乾。 產量：1 1 2毫克 ^ M S-ESI ： CM+H)+=522.4 HPLC : Rt = 24 · 10 分鐘，Luna C-18 (參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：磷酸鹽緩衝液5 0 m Μ ΡΗ2 . l/H2〇/CH3CN=10/72/18 至 10/18/72 (體積/體積）經20分鐘 實例1 8 特丁某5 —胺某—2 —甲硫基—4 — ( 3 —（乙氬羰胺基 )苯某）噻嗯幷ί 2，3 — d ]嘧啶一 6 —羧醯胺 利用實例1 5說明的方法進行特丁基5 —胺基-2 -甲硫基一 4 — ( 3 -胺苯基）噻嗯并〔2 , 3 — d〕嘧啶 一 6 -羧醯胺（實例9 e， 1 0 0毫克）與氯基甲酸乙酯 (2 4 7微升）的反應。將標題化合物以Η P L C純化（ 其係利用以下的梯度：C Η 3 C Ν / 〇 · 1 %水性 CH3CN=10/90至90/10(體積/體積）經 3 0分鐘之Luna CM8管柱）。接著將標題化合物自1，4 -二噁烷與Η 2〇的混合物凍乾。 產量：7 4毫克 ^ M S-ESI ：〔 Μ + Η〕+ = 4 6 0 · 4 HPLC : Rt 二 2 1 . 77 分鐘，Luna C-18(參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：磷酸鹽緩衝液5 〇 m μ ρ Η 2 · 1 / Η 2 〇 / C Η 3 C Ν = 1 〇 / 7 2 / 1 8 至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）~' " ~ ： 一 -57- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ιτ 線 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 1290143 A7 B7 五、發明説明（55 ) 10/18/72 (體積/體積）經20分鐘 實例1 9 特丁基5 -胺某一 2 -甲硫基一 4 一（ 3 -(苯氣羰胺基 )苯基）噻嗯幷〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧醯胺 利用實例1 5說明的方法進行特丁基5 -胺基- 2 -甲硫基一 4 一（ 3 -胺苯基）噻嗯幷〔2， 3 — d〕嘧啶 —6 -羧醯胺（實例9 e , 1 〇 〇毫克）與氯基甲酸苯酯 (3 2 4微升）的反應。將標題化合物以Η P L C純化（ 其係利用以下的梯度：C Η 3 C Ν / 〇 · 1 %水性 CH3CN=10/90至90/10(體積/體積）經 3 0分鐘之Luna C-18管柱）。接著將標題化合物自1，4 -二噁烷與Η 2 ◦的混合物凍乾。 產量：4 7毫克 S- ESI:〔M+H〕+=508.4 Η P L C : R t = 2 3 · 2 5 分鐘，Luna C-18 (參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：磷酸鹽緩衝液5 0 m M pH2 · l/H2〇/CH3CN=l〇/72/18 至 1 0 / 1 8 / 7 2 (體積/體積）經2 0分鐘 實例2 0 特丁基5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 — (3 —(對一硝基苯 氧羰胺基）苯基）噻嗯幷〔2，3 — d ]嘧η定一 6 —羧醯 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -58- 1290143 Α7 Β7 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 五、發明説明（56 ) 將特丁基5 -胺基一 2 —甲硫基一 4 — (3 —胺苯基 )噻嗯并〔2， 3 - d〕嘧啶一 6 -羧醯胺（*例9 e , 1公克）溶解在無水CH2Cl2(l〇毫升）中。接著逐 滴加入在無水C Η 2 C 1 2 ( 1 〇毫升）中的氯基甲酸對硝 苯酯（5 2 0毫克），並將反應混合物在室溫下攪拌。在 1小時之後，將反應混合物以Η 2 0淸洗。將有機層乾燥（ Mg SO 4)及在減壓下濃縮。 產量：1 · 4 2公克 〆 M S — E S I : 〔 Μ + Η〕+ = 5 5 3 · 6 TLC : Rf = 〇 . 7,矽膠，庚烷/E tOAc = 3 / 2 (體積/體積） 實例2 1 特_丁基5 —月安基—2 —甲硫基—4 — (3 — ( (P馬琳一4 二_基）羰胺基）苯某）噻嗯幷[2，3 - d ]嘧啶一 6 -羧醯胺 將特丁基5 —胺基—2 -甲硫基—4 一（ 3 —（對一 硝基苯氧羰胺基）苯基）噻嗯并〔2 , 3 — d〕嘧啶一 6 -羧醯胺 (實例2 0，1 4 2毫克）溶解在無水C Η 2 C 1 2 ( 5毫升）中。加入嗎啉（112微升）及DIPEA ( 2 2 5微升），並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反 應混合物以C Η 2 C 1 2稀釋及以Η 2 0淸洗。將有機層在 減壓下濃縮。將標題化合物以Η P L C純化（其係利用以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I I裝 —訂— I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -59- 1290143 A7 B7 五、發明説明（57 ) I--------1^1· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下的梯度：H2〇/CH3CN = 80/20 至 0/100 (體積/體積）經4 5分鐘之Luna CM8管柱）。接著將標 題化合物自1，4 一二噁烷與Η 2 0的混合物凍乾。 產量·· 2 2毫克 ^ M S - E S I ： 〔 Μ + Η〕+ = 5 0 1 . 2 HPLC:Rt = 8.62 分鐘，Luna C-18 (參考實 例8 )之管柱，溶離劑：Η 2 〇 / c Η 3 C N = 4 0 / 6 0 至0/1 00 (體積/體積）經1 5分鐘 實例2 2 特丁基5 —胺基—2 —甲硫基—4 — (3— (〇 —茴香胺 某羰胺基）苯基）噻嗯幷〔2，3 - d ]嘧啶—6 -羧醯 配 根據實例2 1說明的方法進行特丁基5 -胺基- 2 -甲硫基-4 -（ 3 -（對-硝基苯氧羰胺基）苯基）噻嗯 并〔2， 3 — d〕嘧啶—6 —羧醯胺（實例2 0 , 142 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 毫克）與磷-茴香胺（1 59毫克）的尿素偶合反應。將 標題化合物以Η P L C純化（其係利用以下的梯度：Η 2 0 /CH3CN=80/20至0/100(體積/體積）經 45分鐘之LnnaC-18管柱）。接著將標題化合物自1，4 -二噁烷與Η 2〇的混合物凍乾。 產量：1 8毫克 VMS- ESI: [ Μ + Η ) + = 5 3 7 . 2 HPLC : Rt=12 · 94 分鐘，Luna C-l 8 (參考 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） -60- 1290143 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（58 ) 實例8 )之管柱，溶離劑：η 2〇/ c Η 3 C N = 4 0 / 60至0/100 (體積/體積）經15分鐘 實例2 3 搜.-X.基 5 —肢J — 2 — 基—4— (3一（1, 2，3 ， 万一四氫啦J定幷羰胺蔓X苯某）嚓嗯并〔2， 3 — d〕 嘧、啶一 fi -羧醯胺 根據實例2 1說明的方法進行特丁基5 _胺基一 2 -甲硫基- 4 一（3 -（對—硝基苯氧基羰胺基）苯基）噻 嗯并〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧醯胺（實例2 0， 142毫克）與1，2， 3, 6 —四氫吡啶（118微升 )的尿素偶合反應。將標題化合物以Η P L C純化（其係 利用以下的梯度：Η 2〇/ C Η 3 C Ν = 8 0 / 2 0至0 / 100 (體積/體積）經45分鐘之Luna C-18管柱）。接 著將標題化合物自1 , 4 -二噁烷與Η 2 0的混合物凍乾。 產量：1 8毫克 /M S — ESI : (M+H) + =497 . 2 HPLC : Rt==l 1 · 1 9 分鐘，Luna C-18(參考 實例8 )之管柱，溶離劑·· Η 2 0 / C Η 3 C N = 4 0 / 60至0/100 (體積/體積）經15分鐘 實例2 4 特丁基5 —經基一2 —甲硫基一4 — ( 3 —甲氣苯基）哇 哗啉—6 —羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I I I I 裝 I I 訂— II 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 - 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 1290143 A7 B7 五、發明説明（59 ) (a ) · 2 —甲硫基一 4 — (3 —甲氣苯基）—6 —甲基 二U，4 —二氤嘧啶一 5 —羧酸乙酯 將在D M F ( 2 0 0毫升）:中的3—甲基異硫脲硫酸 鹽（13 · 9公克）、3 —甲氧基苯甲醛（7 · 5公克） 、乙醯基醋酸乙酯（6 · 5公克）及碳酸氫鈉（2 1公克 )之混合物以7 0 °C攪拌1 8小時。將反應混合物冷卻至 室溫，以二乙醚稀釋，並以Η 2〇及飽和水性N a C 1淸洗 。將標題化合物在以庚烷/EtOAc = 3/ 2 (體積/ 體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量：7 . 3公克 MS — ESI: 〔M+H〕+ =321. Ο TLC · Rf=〇 · 2，ΐ夕膠，庚院/Ε t〇Ac = 3 / 1 (體積/體積） (b ) . 2 —甲硫基一4 — (3 —甲氧苯基）一 fi—甲某 嘧啶-5 —羧酸乙酷 將2 -甲硫基—4—(3—甲氧苯基）一6—甲基〜 1 , 4 —二氫嘧啶—5 —羧酸乙酯（實例2 4 a， 7 . 65公克）溶解在甲苯（200毫升）與CH2ci2 (100毫升）之混合物中，加入2, 3 —二氯基—5, 6 —二氰基—1, 4 一苯并醌（5 · 45公克），並將反 應混合物在室溫下攪拌1 5分鐘。加入〇 . 2 Μ水性 N. a〇H (250毫升）。將有機層分離，以Η2〇 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ''；- I I I I I 裝 I I I I 訂— I I I I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -62- 1290143 Α7 Β7 五、發明説明（60 ) 2x250毫升）及飽和水性NaCl (2x250毫升 )淸洗，乾燥（M g S 0 4 )及在減壓下濃縮。將標題化合 物在以庚烷/ E t Ο A c = 4 / 1 (體積/體積）作爲溶 離劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量：4 · 0公克 MS — ESI: 〔M+H〕+ =319. 2 TLC : Rf 二 〇 · 4,矽膠，庚烷/E t〇Ac = 3 / 1 (體積/體積） (c ) , 5 —羥某一 2 —甲硫基—4 一 （3 —甲氣苯某） d奎唑啉一 6 —羧酸乙酯 將在無水T H F ( 2毫升）中的2 -甲硫基—4 一（ 3 —甲氧苯基）一 6 —甲基嘧啶一 5 —羧酸乙酯（實例 2 4 b , 3 1 8毫克）之溶液加入冷卻至一 7 8 °C在無水 T H F ( 1毫升）中的L D A之新製備溶液中。將混合物 在—7 8 °C下攪拌3 0分鐘，並加入丙烯酸3 -乙氧酯（ 2 1 7微升）。接著將混合物在一 7 8 t至室溫下攪拌3 小時。將0 · 1 Μ水性H C 1 ( 2 0毫升）加入反應混合 物中，接著將其以E t〇A c萃取（2 5毫升）。將有機 層以水（2 5毫升）及飽和水性N a C 1 ( 2 5毫升）淸 洗，乾燥（M g S〇4 )及在減壓下濃縮。將標題化合物在 以庚烷/ E t〇A c = 3 / 1 (體積/體積）作爲溶離劑 之矽膠上以色層分離法純化，並自C Η 3〇Η再結晶。 * 產量：3 8毫克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線 經濟部智慧財產局ΪΗ工消費合作社印製 -63- 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 1290143 Α7 Β7 五、發明説明（61 ) MS - ESI: 〔Μ+Η〕+=371·2 TLC : Rf = 0 · 6，矽膠，庚烷/E t〇Ac = 2 / 3 (體積/體積） (d ) · f寺丁某5 —羥基—2 —甲硫基—4 — ( 2 苯甚）眩_啉一 fi —羧醯胺 將5 -經基—2 —甲硫基—4 一（ 3 —甲氧苯基）〇奎 唑啉一 6 -羧酸乙酯（實例2 4 c，3 8毫克）溶解在χ ，4 一二噁烷與1 Μ水性K〇Η ( 0 · 5毫升）之混合物 中。將混合物回流4 8小時，接著冷卻至室溫及以加入 0 · 1 Μ水性H C 1 ( 1 5毫升）酸化。將混合物以 C H 2 C 1 2 ( 1 5毫升）萃取。將有機層乾燥（

Mg s〇4)及在減壓下蒸發，以得到5 -羥基一 4 — (3 -甲氧苯基）一 2 -甲硫基喹唑啉一 6 -羧酸。將後者溶 解在D M F ( 2毫升）中。加入特丁胺（5 3微升）及 T B T U ( 9 6毫克），並將混合物在室溫下攪拌3小時 。加入Ε t〇A c ( 1 5毫升），並將有機層以飽和水性 N a Η C 0 3 ( 1 5毫升）及飽和水性N a C 1 ( 1 5毫 升）淸洗，乾燥（M g S Ο 4 )及在減壓下蒸發。將標題化 合物先在以庚烷/E t 〇Ac = 7/ 3 (體積/體積）作 爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化。接著將其以以下的 梯度：1 0 % 水性 C Η 3 C N / C Η 3 C N / 〇 · 1 % 水性 TFA=57/40/3至7/90/3(體積/體積） 經3 0分鐘之Η P L C純化。將標題化合物自水與1，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） — i I II 裝 — *~钉 I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -64- 1290143 A7 Γ-_ B7 五、發明説明（62 ) 產量：2 5毫克

MS ESI ： [ Μ + Η 3 9 8.2 HPLC : Rt = 9 . 7 5 分鐘，Luna C-18(參考實 例1 e )之管柱，溶離劑：磷酸鹽緩衝液5 〇 m M PH2 · l/H2〇/CH3CN/CH3〇H=5/3 5 /57/3至5/10/81/4 (體積/體積）經15 分鐘 實例2 搜J基5 --胺某——甲硫某一 4 EU# - 6 - mm m • ·5_τ氰基一 4__i_L 3 —甲氧苯某）—2 —甲硫基 二_ 6 -乙烯某嘧啶 將6 -氯基一 5 —氯基一 4 甲氧苯基）一 2 I---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局a(工消費合作社印製

一甲 (3 (1 混合 升） 燥（ / C 硫基嘧啶（實例1 b，1 · 4 6公克）懸浮在1 , 4 噁烷（1 0毫升）中。加入四個（三苯膦）銷（〇 ) 5 0笔克），並將混合物以氮氣沖洗。加入四乙嫌錫 • 2 6毫升），並將混合物回流5小時。接著將反應 物倒入Et〇Ac (100毫升）與η2〇(1〇〇毫 之混合物中。將有機層以飽和水性N a C 1淸洗，乾 M g S〇4 )及在減壓下濃縮。將標題化合物在以庚烷 H2C 1 2二1/1 0至1/3 (體積/體積）之矽膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -65- 1290143 A7 B7 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（63 ) 上以色層分離法純化。 產量：1 · 0 5公克 卜 M S — ESI: 〔Μ + Η〕+=284·2 TLC : Rf = 0 . 4,矽膠，庚烷/CH2C12 = 1 / 2 (體積/體積） (b ) · 5 —氰基—4 一 （ 2 —甲氣苯基）一 2 —甲硫某 二6 — ( 1，1 —雙—（乙氣羰基）丙—3 —基）嘧n定 將5 -氰基—4 一（3 -甲氧苯基）一 2 —甲硫基— 6 -乙烯基嘧啶（實例2 5 a )溶解在乙醇（2毫升）與 甲苯（2毫升）之混合物中。加入碳酸鉀（6 9 0毫克） 及丙二酸二乙酯（2 7 2微升），並將混合物在室溫下攪 拌4小時。接著將反應混合物倒入〇 · 5 Μ水性H C 1 ( 25毫升）與Et〇Ac (50毫升）之混合物中。將有 機層以Η 2〇（5 0毫升）及飽和水性N a C Γ ( 5 0毫升 )淸洗，乾燥（M g S〇4 )及在減壓下濃縮。將標題化合 物在以甲苯/Et〇Ac = l〇〇/〇至95/5 (體積 /體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量：3 4 4毫克 v M S - E S I ： 〔 Μ + Η〕+ = 4 4 4 · 2 TLC :Rf = 〇 . 3，矽膠，甲苯/Et〇Ac = 9 5/ 5 (體積/體積） C c ) · 5 —胺基一 2 —甲硫基一4 一（3 —甲氬茉某） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ιτ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -66 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290143 A 7 B7 五 '發明説明（64 ) 一 7，8 —二氤鸣唑啉一 6 —羧酸乙酯 將5 -氰基—4 一（3 —甲氧苯基）一 2 —甲硫基— 6 -（1， 1 一雙（乙氧羰基）丙—3 -基）嘧啶（實例 2 5b, 81毫克）溶解在無水CH2C12(1毫升）中 。逐滴加入在C Η 2 C 1 2中的氯化錫（IV )之1 Μ溶液（ 1毫升），並將混合物在室溫下攪拌1小時。接著將Η 2〇 (10毫升）及EtOAc (10毫升）加入反應混合物 中。將有機層以Η 2 0 ( 1 〇毫升）及飽和水性N a C 1 ( 1 0毫升）淸洗，乾燥（M g S 0 4 )及在減壓下濃縮。.將 標題化合物在以庚烷/ E t〇A c二1 / 0至3 / 2 (體 積/體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量：2 4毫克 ，M S — ESI: [ Μ + Η ] + = 3 7 2 . 2 TLC : Rf = 〇 · 5,石夕膠，庚院/ Ε t〇Ac = 3 / 1 (體積/體積） (d ) · 5 —胺基一 2 —甲石荒基—4 — (3 —甲氧苯基） 喹唑啉-6 -羧酸乙酯 將5 —胺基一 2 —甲硫基—4— (3 —甲氧苯基）一 7，8 —二氫d奎唑啉—6 —羧酸乙酯（實例2 5 c，22 毫克）溶解在C H 2 C 1 2 ( 1毫升）中。加入在 CH2Ci2 中的 2, 3 —二氯基—5，6 —二氰基—1， 4 一苯幷醌之〇 . 〇 6 Μ溶液（1 . 2毫升），並將混合 物在室溫下攪拌1 5分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ： -67- 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1290143 ___ _ B7 __ 五、發明説明（65 ) 將標題化合物在以甲苯/ E t 0 A c = 9 5 / 5 (體積/ 體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量：2 0毫克 〆 MS — ESI ： 〔M+H〕+ =370.0 TLC : Rf=〇 · 3，矽膠，庚烷/EtOAc = l / 3 (體積/體積） (e ) · 5-胺某-2 —甲硫基-4- (3 —甲氧苯基） 咱唑啉一 6 -羧醅 將5 -胺基-2 —甲硫基—4— (3 —甲氧苯基）喹 唑啉—6 —羧酸乙酯（實例2 5 d , 4 9 0毫克）溶解在 1 5毫升1，4 —二噁烷中，並加入2 Μ水性K〇Η溶液 (3毫升）。將混合物在回流下加熱5小時及在7 0 °C下 加熱7 6小時。將混合物冷卻至室溫，並加入在水中的 0 · 5 Μ H C 1溶液。將混合物以C Η 2 C 1 2 ( 2 X 5 0毫升）萃取，將合倂的有機層乾燥（M g S 0 4 ) 及在減壓下濃縮，以產生粗標題化合物。 產量：4 0 6毫克（粗） /MS — ESI: ( Μ + Η ] ==342 · 2 TLC : Rf=〇 · 0,矽膠，庚烷/Ε tOAc = 2 / 3 (體積/體積） (f ) ·特丁某5 —胺某—2 —甲硫基二4 — ( 3 —甲i 苯基）喹唑啉- 6 -羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -68- A7 1290143 B7 五、發明説明（66 ) 將T B T U ( 1 7 3毫克）及特丁胺（9 5微升）加 入在DMF中的5 —胺基—2 —甲硫基一4 — (3 —甲氧 苯基）鸣唑啉—6 —羧酸之1 · 8 Μ溶液中（1 · 8毫升 )。將反應混合物攪拌2小時，並接著倒入E t 0 A c ( 2 5毫升）與飽和水性N a H C Ο 3 ( 5 0毫升）之混合物 中。將有機相分離，並以0 · 5 Μ水性H C 1 ( 5 0毫升 )及食鹽水（2 0毫升）淸洗，接著乾燥（M g S 0 4 )及 在減壓下濃縮。將標題化合物在以庚烷/ E t 0 A c = 1 / 0至2 / 3 (體積/體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層 分離法純化。將標題化合物自包括1 . 5當量H C 1之二 噁烷與水的混合物凍乾。 產量：4 4毫克 v M S - E S I :〔 Μ + Η〕+ 二 3 9 7 · 2 Η P L C : R t = 2 1 · 5 2 分鐘，Luna C-18 (參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：磷酸鹽緩衝液5 0 m M pH2 · l/H2〇/CH3CN=10/70/20 至 1 0 / 1 0 / 8 0 (體積/體積）經2 0分鐘 實例2 6 特]基5—-胺基-2-甲硫基-4- (3 - (2 — ( 口比咯 烷-1 一基）乙氣基）苯基）_唑啉一 6 -羧醯胺 (a ).特丁某5 -胺基—2 —甲硫某—4 — ( 3 —羥苯 基）喹唑啉—R -羧jSi胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I I 裝 II 訂— I I I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -69- 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 1290143 λ7 __ Β7 五、發明説明（67 ) 將在無水C Η 2 C 1 2中的特丁基5 —胺基一 2 —甲硫 基一 4 一（ 3 -甲氧苯基）哇唑啉一 6 —羧醯胺（實例 2 5 f , 1 · 5公克）之溶液冷卻至0 °C。逐滴加入在 C H 2 C 1 2 ( 2 5毫升）中的B B r 3 ( 1 · 1毫升）之 溶液，並在加完之後，將混合物在室溫下攬拌3小時.。將 混合物以C Η 2 C 1 2稀釋，並小心加入N a H C 0 3飽和 水溶液（2 0 0毫升）。將混合物劇烈攪拌1 · 5小時， 直到所有固體溶解爲止。將水層以C Η 2 C 1 2萃取兩次。 將第一次有機層以飽和水性N a H C 0 3及食鹽水淸洗。將 合倂的有機層乾燥（M g S Ο 4 )及在減壓下濃縮。將標題 化合物在以庚烷/ C Η 2 C 1 2 = 1 / 1 〇至1 / 1 (體積 /體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量：9 3 0毫克 MS — ESI: 〔Μ+Η〕+=383·4 TLC : Rf=〇 . 3,矽膠，庚烷/E t〇Ac = 2 / 3 (體積/體積） (b ).特丁某5 —胺基一 2 -甲硫某—4 — ( 3 — ( 2 二__(_毗咯烷-1一基）乙氧基）苯基）卩奎唑啉—6—羧醯 M. 將在丙酮中的K2C〇3 (1 · 〇公克）、1— (2 — 氯乙基）吡咯烷氫氯酸鹽（6 6毫克）及特丁基5 -胺基 —2 —甲硫基—4 一（ 3 —經苯基）d奎u坐琳—6 —竣釀胺 (·實例2 6 a， 1 2 1毫克）之混合物在回流下經隔夜加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） · -70- 11 I II 裝 I I 訂— . I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290143 A7 r~— B7 五、發明説明（68 ) 熱。將混合物冷卻至室溫，以過濾除去固體，並將過濾物 在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在E t 0 A c中，並以水及 食鹽水淸洗。將有機相乾燥（M g S〇4 )及在真空中濃縮 。將標題化合物以Η P L C純化（其係利用以下的梯度： 1 0 % 水性 C Η 3 C N / C Η 3 C Ν / 0 · 1 % 水性 T F A = 72/25/3至27/70/3 (體積/體積/體積 )經3 0分鐘之Luna C-18管柱）。將標題化合物自水、 丁 F A與C Η 3 C N的混合物凍乾。 產量：42毫克（TFA鹽） kMS — ESI : 〔Μ+Η〕+=480·4 I-I P L C ·· R t 二 1 2 · 9 3 分鐘，Luna C-18 (參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：磷酸鹽緩衝液5 0 m M PH2 . l/H2〇/CH3CN=1 0/70/20 至 1 0 / 1 0 / 8 0 (體積/體積）經2 0分鐘 實例2 7 特丁某5 —胺基一2 —甲硫基一4 一（ 3 —胺苯基）時唑 啉一 fi —羧醯胺 (a ) · 5 —氛基-—甲硫某二4 — ( 3 —硝苯某）- 6 - I：(三苯磷烷叉）甲基〕嘧啶 將在己烷中的正丁基鋰之1 · 6 Μ溶液在一 7 8 °C下 加入在二甲氧基乙烷（4 0 0毫升）中的無水甲基三苯基 溴化鱗（2 9 · 5公克）之懸浮液中。將混合物在一 7 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · I I I I I I I 裝 訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290143 A7 B7 五、發明説明（69 ) °c下攪拌1小時，並加入在二甲氧基乙烷（1 〇 〇毫升） 中的6 —氯基—5 —氛基—4_ (3 -硝苯基）一2 —甲 硫基嘧啶（實例9 b， 1 0 · 1公克）之溶液，並除去冷 卻浴。在1小時之後，反應完成，並加入水（1 5毫升） 。以過濾除去固體，接著以反應混合物的濃縮作用得到暗 色殘餘物，將其與醋酸乙酯攪拌，以得到懸浮液。過濾， 以水及食鹽水淸洗殘餘物，並將有機層以M g S 〇 4乾燥， 接著在真空中濃縮。將標題化合物在以庚烷/ E t 0 A c = 4/1至1/1 (體積/體積）作爲溶離劑之矽膠上以 色層分離法純化。 產量：7 · 0 4公克 < M S - E S I ： ( Μ + Η ) + - 2 9 9 . 2 TLC : Rf = 〇 · 4，矽膠，庚烷/E tOAc = 3 / 2 (體積/體積） (b ) . 5 —氰基—2 —甲硫基—4 — (3 —石皆苯基）—— 6 -乙烯某嘧啶 將在T H F ( 6 4毫升）中的5 —氰基一 2 —甲硫基 -4 — ( 3 -硝苯基）一 6 —〔（三苯磷烷叉）甲基〕β密 啶（實例2 7 a , 7 · 0 4公克）之溶液在6 0 °C下以水 性甲醛（3 7重量％，3 · 5 5毫升）處理1小時。在將 混合物冷卻至室溫之後，將其以E t 0 A c ( 1 〇 〇毫升 )稀釋及以水（2 X 5 0毫升）淸洗，乾燥（M g S 0 4 ) 及在減壓下濃縮。將標題化合物在以庚烷/ E t〇A c = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -72- 1290143 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（70 ) 9 / 1至3 / 2 (體積/體積）作爲溶離劑之矽膠上以色 層分離法純化。 產量：1 · 4 2公克 kM S — E S I : 〔 M + Η〕+ = 5 4 7 · 2 TLC : Rf = 0 · 6，ΐ夕膠，庚院/E t〇Ac = 3 / 2 (體積/體積） (c ) . ( 2 -（5 —氰基一 2 —甲硫'某一 4 — (3 —硝 • 苯基）嘧啶—6 -基）乙某）丙二酸特丁乙酯 將碳酸鉀（1 · 8 8公克）及丙二酸特丁乙酯懸浮在 E t〇Η ( 8 2毫升）中，並緩慢加入在甲苯/ C H 2 C 1 2 ( 3 3毫升）中的5 —氰基—2 —甲硫基—4 —(3 —硝苯基）一 6 -乙烯基嘧啶（實例2 7 b， 2 · 7 1公克）之溶液（約1 · 5小時）。在加完之後， 將混合物再攪拌4 0分鐘。將混合物以E t〇A c稀釋， 並以水（2 X )及食鹽水淸洗。將有機層乾燥（M g S〇4 )及在減壓下濃縮。將標題化合物在以庚烷/ C Η 2 C 1 2 =1 / 1 (體積/體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層分離 法純化。 產量·· 1 · 4 2公克 7 M S - E S I : 〔 Μ + Η〕+ = 4 8 7 · 2 TLC : Rf = 〇 . 5，矽膠，庚烷/E t〇Ac = 3 / 2 (體積/體積） U3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -口 r

I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -73- 1290143 A7 B7 五、發明説明（71 ) (d ) · i-iiJ安基一 2 -甲硫某—4 — ( 2 —硝苯某）— 8 —二_氫卩奎唑啉—6 —羧酸乙酷 將在C H 2c 12 ( 1 5毫升）中的丨2 — (5 —氰基 ~ 2 —甲硫基一 4 一（ 3 —硝苯基）喃卩定—6 -基）乙基 )丙二酸特丁乙酯（實例2 7 c， 1 · 4 0公克）之溶液 冷卻至0 °C。逐滴加入S n C 1 4溶液（在C H 2 C 1 2中 的1 Μ溶液，1 1 · 5毫升），並除去冰浴，並將溶液在 室溫下再攪拌3 0分鐘。加入水（6 4毫升）及 E t〇A c ( 6 4毫升），並將混合物劇烈攪拌，直到所 有固體溶解爲止。將有機相以水及食鹽水淸洗，乾燥（ M g S〇4 )及在減壓下濃縮，以得到成爲粗產物之標題化 合物。 產量·· 1 · 1 9公克（粗） /M S — ESI: 〔M + H〕+=387.2 TLC : Rf = 〇 · 5,矽膠，庚烷/E t〇Ac = 3 / 2 (體積/體積） (e ) · 一5 —胺基一 2 —甲硫某—4 — (3 —硝苯某）哇 口坐啉一 fi —羧酸乙酯 將在C Η 2 C 1 2 ( 3 1毫升）中的粗5 —胺基—2 — 甲硫基—4 一（3 -硝苯基）—7，8 -二氫唯唑啉一 6 --羧酸乙酯（實例2 7 d , 1 · 1 9公克）之溶液冷卻至 0 °C。逐滴加入在甲苯（3 1毫升）中的D D Q ( 1' . 1 4公克）之溶液，除去冰浴，並將溶液在室溫下再 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） W-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 -74- 1290143 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 72 ) 1 | 攪 拌 3 0 分 鐘 0 將反 應混合物以C Η 2 C 1 2 (約 10 0 毫 1 | 升 ) 稀 釋 並 以 N a H C ◦ 3飽和水溶液（3 X 1 0 0 毫 升 1 I ) 及 食 鹽 水 ( 2 X 5 〇毫升）淸洗。將合倂之水層 以 請 1 1 I C Η 2 C 1 2萃取。將合倂的有機層乾燥（M g S 〇4 ) 及 先 閱 讀 1 1 在 減 壓 下 濃 縮 〇 將標 題化合物在以庚烷/ Ε to Ac 9 背 1 1 之 1 / 1 至 3 / 2 ( 體積 /體積）作爲溶離劑之 矽膠 上以 色 層 注 | 1 I 分 離 法 純 化 ο 事 項 再 1 1 I 產 量 • 7 3 5毫 克 寫 本 1 裝 I S — Ε S I : [Μ + Η)+-385 . 2 頁 1 1 T L C ； R 矽膠，庚烷/E t〇 Ac = 3 1 | / 2 ( am 體 積 / 體 積） 1 I 1 訂 I ( f ) • 5 — 肢 基一 2— —甲硫基一4 一 （ 3 -胺 苹基 ) D奎 1 I 唑 啉 — 6 — 羧i 駿 乙酯 1 1 1 將 E t 〇 Η (3 5毫升）及濃縮水性Η C 1 (6 9 0 1 | 微 升 ) 加 入 在 1 ，4 一二噁烷（3 5毫升） 中的 5 - 胺 基 線 I — 2 — 甲 硫 基 — 4 - (3 -硝苯基）喹唑啉 一 6 -.錢 酸 乙 1 1 I 酯 ( 實 例 2 7 e ,1 .54公克）及SnC 1 2 * 2 h [2 〇 1 1 ( 4 • 5 2 公 克 )之 混合物中。將反應混合 物在 9 0 °c 下 1 I 攪 拌 5 小 時 〇 在 冷卻 至室溫及在減壓下濃縮 之後 ，將 殘 餘 1 I 物 懸 浮在 E t 〇 Ac (3 5毫升）中。將混合 物以加入 1 1 I 2 Μ N a 〇 Η 達到 ρΗ1〇,並加入TH F及: 食鹽 水 〇 1 1 將 所 得 混 合 物 攪 拌4 0分鐘，然後將有機層 分離 ，乾 燥 ( 1 1 Μ g S 〇 4 ) 及在減壓下濃縮。將標題化合物在以庚院/ 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75- 1290143 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（73 ) Et〇Ac = 9/ l至3/2 (體積/體積）作爲溶離齊u 之矽膠上以色層分離法純化。 產量：8 1 8毫克 w MS- ESI ：〔M + H〕+ =355.2 TLC : Rf = 0 · 3,矽膠，庚烷/EtOAc = 3 / 2 (體積/體積） (g ) · 5 —胺基—2 -甲硫基—4 — (3 —胺苯某）p奎 唑啉一 β -雜酸 將在1, 4 —二噁烷中的5 —胺基一 2 -甲硫基一 4 一（3 -胺苯基）喹唑啉一 6 —羧酸乙酯（實例2 7 f , 6 5 8毫克）之溶液在7 0 °C下以Κ Ο Η水溶液（2 Μ， 4 . 2毫升）處理1 8小時。在將反應混合物冷卻至室溫 之後，將其以4 N H C 1酸化成ρ Η 1。將混合物以 C H 2 C 1 2萃取（3 X )。將合倂的有機層乾燥（ M g S〇4 )及在減壓下濃縮，以得到粗標題化合物。 產量：2 1 5毫克 〆 MS — ESI ： 〔M + H〕+ =372, 2 TLC : Rf = 〇,矽膠，庚烷/E tOAc = 3/ 2 (體積/體積） (h ),特丁基5 —胺基—2 —甲硫基—4 — (3 —胺茇 基）哇唑啉一 6 —羧醯胺 根據實例1 e說明的步驟進行5 -胺基- 2 —甲硫基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76- 1290143 Λ7 B7 五、 發明説明（74 ) 〜4一（3 —硝苯基）喹唑啉—6 —羧酸（實例27g, 1 9 2毫克）之轉化作用，成爲對應的特丁醯胺。將標題 化合物在以庚烷/Et〇Ac = 9/ l至3/2 (體積/ 體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量：2 4 3毫克

S - E S I 〔M + Η〕 3 8 2.2 HPLC : Rt 二 6 · 57 分鐘，Luna C-18 (參考實 例1 e )之管柱，溶離劑：Η 2〇/ C Η 3 C N = 4 5 / 55至0/100 (體積/體積）經20分鐘 實例2 8 1丁基5 胺某一 2 -甲硫基 (3 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ,ιτ 經濟部智慧財產局SW工消費合作社印製 毫 後，將反應混合物以飽和水性N a H C〇3 接著乾燥（M g S〇4 )及在減壓下濃縮。在以下的步* 使用未進一步純化的該粗標題化合物。 4 一基）乙醯胺某）苯基）_唑啉—6 -羧醯胺^ (a ).特丁基5 —胺基—2 —甲硫基—4 — 二溴乙醯胺基）苯某）p奎唑啉- 6 -羧醯胺

將DIPEA (1 · 08毫升）加入在CHsC 6 0毫升）中的特丁基5 —胺基—2 —甲硫基一 4 一 一胺苯基）喹唑啉一 6 —羧醯胺（實例2 7 h，7 9 克）之懸浮液中，接著緩慢加入在C H 2 C 1 2 ( 2 〇 鐘之 )中的溴基乙醯氯（242微升）。在室溫下 清冼， 驟中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -77- 1290143 A7 B7 五、發明説明（75 ) 產量：1 · 2 0公克（粗） MS — ESI : 〔Μ + Η〕+=504·2 TLC : Rf = 〇 · 4，矽膠，庚烷/E t〇Ac = 3 / 2 (體積/體積） (b ) ·特丁基5 —胺某——甲硫基—4 - ( ( 2 嗎啉一 4 一基）乙醯胺某）苯基）唯唑啉一 6 —羧醯 1 將嗎啉（1 4 8微升）加入在乙腈中的特丁基5 -胺 基〜2 —甲硫基—4 — (3 — (2 -溴乙醯胺基）苯基） n奎唑啉—6 -羧醯胺（實例2 8 a , 8 8毫克）之溶液中 ，並將混合物攪拌1 8小時。在該時間之後加入 C H 2 c 1 2 ( 1 5毫升），並將混合物以飽和水性 N a Η C 0 3淸洗。將有機層乾燥（M g S〇4 )及在真空 中濃縮。將標題化合物在利用C Η 2 C 1 2 / M e Ο Η = 1 / Ο至9 / 1 (體積/體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層 分離法純化。將標題化合物自包括1 · 5當量H C 1之乙 腈與水的混合物凍乾。 產量：82毫克（HC1鹽） /Μ S - E S I :〔 Μ + Η〕+ = 5 ◦ 9 · 2 Η P L C : R t = 1 3 · Ο 0 分鐘，Luna C-18 (參考 實例1 e )之管柱，溶離劑：Η 2 Ο / C Η 3 C N = 7 5 / 2 5至Ο / 1 Ο Ο (體積/體積）經2 0分鐘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 -78- 1290143 at B7 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 、發明説明（ 76 ) 實 例2 9 特 丁基 5 — 胺 ’基一 2 —甲硫: 基一 4 - (3 -( ( N —( 特 丁 蒂） 甘 胺 酸 基）胺基）苯某 喹唑啉—fi —错 醯 胺 根 據 賣 例 2 8 b說明的: 方法進行特丁胺（ 2 7 5微 升 ) 與特 丁 基 5 —胺基一 2 — 1 甲硫基—4 一（ 3 — ( 2 — 溴 乙 醯胺 基 ) 苯 基）嗤唑啉一 6 -羧醯胺（實例2 8 a ， 1 3 0 毫 克 ) 的反應。將標題 化合物先在以庚烷 / E t〇 A C 二 3 / 2 (體積/ /體積）作爲溶離 劑 之 矽膠 上 以 色層 分 離 法 純化，並接著以Η P L C純化（ 其 係利用 以 下 的梯 度 C Η 3 C Ν / 〇 . 1 %水性T F A = 1 0 / 9 0 至 9 0 / 1 0 (體積/體積） 經3 0分鐘之Luna C-18 管 柱 ) 。接 著 將 標 題化合物自1， 4 -二噁烷與水 性 Η C 1 的 混 合物 凍 乾 〇 產 量 : 2 8毫克（H C 1 鹽） S 一 E SI: ( Μ + Η 〕+ = 4 9 5 · 4 Η P L C R t - 1 2 . 9 3 分鐘，Luna C- 18 (參 考 實 例1 e ) 之 管柱，溶離劑： 磷酸鹽緩衝液5 0 m Μ P Η 2 • 1 / Η 2 0 / C H a C N - 1 〇 / 7 〇 / 2 0 至 1 0 / 1 0 / 8 0 (體積/體 積）經2 0分鐘 實 例3 0 5 一肢 基 — 2 —甲硫基—4 - -(3 -硝苯某） _ 7 一羥 基 吡 啶幷 C 2 3 — d〕嘧啶— 6 —羧酸乙酯 豸-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -79- 1290143 A7 B7 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 五、發明説明（77 ) (a ) . 6 —胺基—5 —氰某—2 —甲硫基—4 — (__3 — 姐苯某）嘧啶 將6 —氯基—5 -氰基—4 — (3 —硝苯基）—2 — 甲硫基嘧啶（實例9 b， 1 00公克）之溶液以氫氧化 銨（在水中的2 8 % N Η 3 , 1 5毫升）處理，並將混合物 攪拌隔夜。以過濾收集所形成的結晶，並以水淸洗。將產 物在5 0 °C的真空下乾燥，以產生標題化合物。 產量·· 8 · 9公克 MS-ESI: 〔Μ + Η〕+=288·2 TLC : Rf=〇 . 3，矽膠，庚烷/E t〇Ac = 3 / 2 (體積/體積） (b ) . 2 —(胺基ifi —胺基—2 —甲硫基—4一 C 3___ 一硝苯某）嘧啶—5 -基]甲撐）丙二酸二乙酯 將丙二酸二乙酯（9 · 1毫升）加入在1 , 2 -二氯 丙烷（200毫升）中的6 -胺基一 5 —氰基—2 —甲硫 基一 4 — ( 3 -硝苯基）嘧啶（實例3 0 a， 5 · 7 4公 克）之懸浮液中。將混合物冷卻至0 °C ,並逐滴加入在1 ，2 -二氯丙烷（50毫升）中的SnCl4(14毫升） 之溶液。在加入完成之後，將懸浮液在回流下加熱1 8小 時。允許混合物冷卻至室溫，並在固體沉降之後，小心傾 析1 , 2 —二氯丙烷。將所得固體與E t 0 A c ( 3 0 0 毫升）及水（3 0 0毫升）攪拌，直到完成解離爲止。將 有機層以水（5 0 0毫升）及食鹽水（5 0 0毫升）淸洗 0¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210><297公釐） -80- 1290143 A7 _ B7 五、發明説明（78 ) ，乾燥（M g S〇4 )及在真空中濃縮。將標題化合物在利 用庚烷/Et〇Ac = l/ 〇至3/2 (體積/體積）作 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量：3 . 7 8公克 MS — ESI: 〔M + H〕+ =448. 4 TLC : Rf=〇 · 2,矽膠，庚烷/EtOAc = 3 /2(體積/體積） (c ) . 5 —胺基—2 —甲硫基—4 — ( 3 -硝苯基）— 7 -羥基吡啶幷ί 2，3 — d〕嘧啶—6 -羧酸乙酯 將在二苯醚（3 0毫升）中的2 -（胺基〔6 —胺基 —2 —甲硫基—4 一（3 —硝苯基）喃Β定一 5 -基〕甲撐 )丙二酸二乙酯（實例3 0 b , 1 · 3 4公克）之懸浮液 經濟部智慧財產局肖工消費合作社印製 在氮氣下加熱至2 4 0 °C經2小時。在將混合物冷卻至室 溫之後，加入庚烷（2 0 0毫升），並以過濾收集固體。 將標題化合物在利用C Η 2 C 1 2 /丙酮=1 / 〇至4 / 1 (體積/體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層分離法純化。 產量·· 5 9 0毫克 //Μ S — ESI: 〔Μ+Η〕+=402·4 TLC:Rf=〇,3，矽膠，CH2C12/丙酮 9 / 1 (體積/體積） 實例3 1 特丁基—5 —胺基—2 —苯基—4 — ( 3 —((硫代嗎啉— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -81 - 1290143 A7 ____B7__ 五、發明説明（79 ) i-r基）羰胺基）苯某）嚓嗯幷〔2 , 3 - d ]嘧啶一 6 .zj II Μ (a ) · 5 -氰基—4 — (3 -硝苯基）一 2 —苯基—6 二基嘧啶 將在絕對E t Ο Η ( 2 5 0毫升）中的苄脒氫氯酸鹽 (16 · 4公克）、3 —硝基苯甲醛（15 · 1公克）、 氰基醋酸乙酯（1 1 . 2毫升）及碳酸鉀（1 6 · 6公克 )之混合物以6 0 °C攪拌8小時。將反應混合物在冰浴中 冷卻至0 °C。將所得沉澱物過濾，以絕對E t Ο Η淸洗， 並在水中加熱（1 0 〇 °C )，直到獲得澄淸的溶液爲止。 將溶液冷卻至5 0 t ,以加入2 N水性H C 1酸化成 Ρ Η 2，並在冰浴中冷卻至0 °C。將所得沉澱物過濾及以 冰水淸洗。以與1 , 4 -二噁烷的共蒸發作用除去殘餘白勺 水0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 量 產 公 克 Μ Η IX 3 經濟部智慧財產局a (工消費合作社印製

c L T

積 澧 sp r\ rH 9 II Η 〇 e Μ\ Μ c D 膠 矽 4 I 基 氰 - 5 I 基 氯 I 6 啶 嘧 基 的 /IV 3 中 lx X)/ C 升 ο 毫 ρ ο 將 ο 升 毫 ο 基 氛 烷2 噁 I 二 > ί 基 4 苯 ，硝 I I 水 3 無C 在| 入4 加| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -82- 1290143 A7 _B7 五、發明説明（80 ) —苯基一 6 -羥基嘧啶（實例3 1 ( a ) , 1 5 · 0公克 )及二甲基苯胺（0 · 5毫升）之攪拌溶液中。在9 0 t 下3小時之後，將溫熱的混合物過濾，並將過濾物在減壓 下濃縮。將殘餘物溶解在1，4 一二噁烷（2 0 0毫升） 中，並加入冰水。將所得沉澱物過濾及以水淸洗。以與1 ，4 -二噁烷的共蒸發作用除去殘餘的水。 產量：1 5 · 8公克 MS — ESI ： 〔M + H〕+ 二 337. 4 TLC : Rf = 〇 . 8，矽膠，庚烷/Et〇Ac = 3 / 2 (體積/體積） (c ) ·乙基5 —氰基—4 — (3 —硝苯基）—2 —苯基 （乙氧羰某甲硫基）嘧啶 將D I PEA (8 · 71毫升）在氮氣下加入在 Et〇H (125毫升）與DCM(125毫升）之混合 物中的2 -锍基醋酸乙酯（5 · 1 5毫升）及6 —氯基— 5 -氰基一 4 — (3 -硝苯基）—2 -苯基嘧啶（實例 31(b)， 15 · 8公克）之攬拌溶液中。在室溫下2 小時之後，將混合物以D C Μ稀釋，直到完成解離爲止， 以0 · 5 Ν水性H C 1淸洗，乾燥（M g S 0 4 )及在減壓 下濃縮。 產量：1 9 · 7公克 MS- ESI:〔M+H〕+ =421. 2 TLC : Rf = 〇 · 7,矽膠，庚烷/EtOAc = 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ,ιτ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -83- 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 1290143 A7 _ B7 五、發明説明（81 ) / 2 (體積/體積） (d ) · 5 —胺基一 4 一 C 3 —石肖苯基）一 2 —苯基嚷嗯 反〔2 , 3 — d ]嘧啶—6 —羧酸乙酯 將D I P E A ( 2 0 · 0毫升）加入在絕對E t Ο Η (1 00毫升）與甲苯（1 00毫升）之混合物中的乙基 5 —氰基一 4 — (3 —硝苯基）一2 —苯基一 6 -（乙氧 羰基甲硫基）嘧啶（實例3 1 ( c ) , 1 9 · 7公克）之 攪拌溶液中。在1 0 0 °C下4 8小時之後，將混合物冷卻 至0 °C。將所得沉澱物過濾，以冷的E t Ο Η淸洗及在 4 0 °C的真空中乾燥。 產量：1 7 . 0公克 MS- ESI:〔M + H〕+ =421 .2 TLC:Rf = 〇 · 5,矽膠，庚烷/EtOAc = 3 / 2 (體積/體積） (e ) . 5 -胺基-4 — (3 -胺苯某）—2 -苯某噻嗯 生〔2，3 — d ]嘧啶—6 —羧酸乙酯 將在絕對E t Ο Η ( 2 5 0毫升）中的氯化錫（Π ) (2 3 · 0公克）之溶液加入在1 , 4 —二噁烷（2 5 0 毫升）中的5 -胺基一 4 一（3 -硝苯基）一 2 —苯基噻 嗯并〔2，3 — d〕喷π定—6 -殘酸乙酯（實例3 1 ( d )，1 6 · 6公克）之溶液中。加入3 7 %冰性H C 1 ( 6 ’ · 9毫升），並將混合物在回流下（9 0 °C )加熱1 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -84- 1290143 A7 B7 五、發明説明（82 ) ----------— ^—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 小時。允許混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將殘餘 物懸浮在E t〇A c ( 5 0 〇毫升）中。加入4 N水性 N a〇Η，以獲得1 0 — 1 1之p Η。以加入飽和水性 N a C 1稀釋該混合物。將有機層分離，乾燥（μ g S〇4 )及在減壓下濃縮。 產量：1 7 · 0公克 MS — ESI: 〔Μ+Ή〕+=421.2 TLC : Rf = 0 · 5,矽膠，庚烷/E t〇Ac = 3 / 2 (體積/體積） (f ) · .5 —肢基—..生二：X 3 —胺苯基）—2 —苯某睡暇 U 2，3 — dM嘧啶—6 —羧辟 線 將氫氧化鉀（20· 0公克）加入在1，4 一二噁烷 (2 1 0毫升）與水（8 0毫升）之混合物中的5 -胺基 一 4 一（3 -胺苯基）—2 —苯基噻嗯并〔2, 3 - d〕 嘧啶—6 —羧酸乙酯（實例3 1 ( e ) , 1 7 · 0公克） 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 之溶液中。在9 0 °C下1 6小時之後，將混合物冷卻至〇 °C。將所得沉澱物過濾，懸浮在水中（3 0 0毫升）及冷 卻至0 °C。將混合物以加入2 N水性檸檬酸酸化成ρ η 3 ，並在0 °C至室溫下攪拌2小時。將所得沉澱物過濾，以 水淸洗及在4 0 °C的真空中乾燥。 產量：1 3 · 3公克 MS — ESI: 〔M + H〕+ =363.0 TLC : Rf=〇 . 2，矽膠，DCM/Me〇H=9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -85- 1290143 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（83 ) 5/5 (體積/體積） (g ) ·特...工....碁5 —胺綦二~ 4 一（ 3 -胺苯某）—2 —苯 . 23. — d〕..屬啶一 β 一 羧醯胺 將DIPEA (15 · 3毫升）、特丁胺（9 · 3毫 升）及TBTU (14 · 1公克）在氮氣下加入在DCM (250毫升）與DMF (5〇毫升）之混合物中的5 — 胺基一 4 一（3 -胺苯基）一 2 -苯基噻嗯幷〔2, 3 - d〕嘧啶一 6 —羧酸（實例3 1 ( f )， i 3 · 3公克） 之混合物中。在室溫下3小時之後，將混合物以d c Μ稀 釋，並以旨包和水性N a H C 〇 3、〇 · 1 ν水性H C 1及飽 和水性N a C 1淸洗。將有機層乾燥（M g s〇4 )及在減 壓下濃縮。將粗產物在利用庚烷/ E t〇A c = 3 / 7至 1 / 1 (體積/體積）作爲溶離劑之矽膠上以色層分離法 純化。 產量：1 4 . 7公克 MS — ESI: 〔M+H〕+ =418. 4 TLC : Rf = 〇 · 4，矽膠，庚烷/e t〇Ac = 3 / 2 (體積/體積） (h ) ·特丁基5 —胺基—2 —茏某—4 — (3 -（對— 硝基苯氧羰胺基）苯基）嚓嗯幷f 2，3 — d ]喃ΰ定— —後醯胺 將特丁基5 —胺基一 2 —苯基一 4 — ( 3 -胺苯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ： -86 - ^1T^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290143 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（84 ) 噻嗯并〔2， 3 — d〕嘧啶—6 —羧醯胺（實例3 1 ( g ),2 · 0公克）溶解在無水CH2C 12 (2 0毫升）中 。接著逐滴加入在無水CH2C 1 2 ( 1 〇毫升）中的氯基 甲酸對硝苯酯（5 2 0毫克）之溶液，並將反應混合物在 室溫下攪拌。在3小時之後，將反應混合物以Η 2 〇淸洗。 將有機層乾燥（M g S 0 4 )及在減壓下濃縮。 產量：2 · 9公克 MS — ESI:〔M + H〕+ =583.2 TLC : = 〇 . 6,矽膠，庚烷/EtOAc = l / 1 (體積/體積） (i ). 特丁基5 -胺基—2 —苯基—4 — (3 —((硫 代嗎啉一 4 一某）羰胺基）苯基）噻嗯幷〔2 , 3 - d〕 喃啶—6 —羧醯胺 將硫代嗎啉（3 0 0微升）加入在二氯甲烷（5毫升 )中的特丁基5 —胺基—2 —苯基一 4 一（ 3 —(對—硝 基苯氧羰胺基）苯基）噻嗯并〔2 , 3 - d〕嘧啶一 6 — 羧醯胺（實例3 1 ( h ) , 1 5 0毫克）之溶液中，並將 反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物以 CH2C 1 2稀釋及以H2〇淸洗。將有機層在減壓下濃縮 。將標題化合物以Η P L C純化（其係利用以下的梯度： H2〇/CH3CN=80/20 至 0/100 (體積 / 體 積）經4 5分鐘之Luna C-18管柱）。接著將標題化合物自 l·，4 一二噁烷與Η 2 0的混合物凍乾。 II 裝 I 11 I 訂— — I 11 I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -87- 1290143 Λ7 Β7 五、發明説明（85 ) 產量：8 9毫克 MS — ESI:〔M+H〕+=547. 2 Η P L C ·· R t = 1 1 . 7 1 分鐘，Luna C-18(2) , 3 微米，1 0 〇 x 2 . 0毫米之管柱，U V偵測=2 1 0毫 微米，烘箱溫度=4 0 °C ,流速=0 · 2 5毫升/分鐘， 溶離劑：磷酸鹽緩衝液5 0 m Μ ρ Η 2 . 1 /水/ ACN=10/30/60 至 10/5/85 (體積/體 積/體積），進行時間=2 0分鐘 實例3 2 特丁某 5 —胺某—2 —苯某一 4 — ( 3 — (( N，N —二 甲胺基）羰胺某）苯某）噻嗯并〔2 , 3 - d ]嘧啶一 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局0:工消費合作社印製 -羧醯胺 將二甲胺氫氯酸鹽（1 5 0毫克）加入在二氯甲烷（ 5毫升）中的N，N -二異丙基乙胺（DI PEA， 0 · 50毫升）及特丁基5 —胺基一 2 -苯基一 4 — (3 一（對一硝基苯氧羰胺基）苯基）噻嗯并〔2，3 - d〕 ,嘧啶-· 6 —羧醯胺（實例3 1 ( h )， 2 5 0毫克）之溶 液中，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混 合物以C H 2 C 1 2稀釋及以Η 2 Ο淸洗。將有機層在減壓 下濃縮。將標題化合物以Η P L C純化（其係利用以下的 梯度：^12〇/(：1~13〇1^=80/20至0/100(體 積/體積）經4 5分鐘之Luna C-18管柱）。接著將標題化 合物自1 , 4 一二噁烷與Η 2 0的混合物凍乾。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -88- 1290143 Α7 ----_____ 五、發明説明（86 ) 產量·· 7 5毫克 MS-ESI : [Μ+Η] '=489 . 2 HPLC:Rt=19.58 分鐘，Luna C-18(2), 3 微米，1 0 0 X 2 . 〇毫米之管柱，U V偵測=2 1 0毫 微米，烘箱溫度=4 0 °C,流速=〇 · 2 5毫升/分鐘， 溶離劑：磷酸鹽緩衝液5 0 m Μ Ρ Η 2 · 1 /水/ ACN=10/30/60 至 10/5/85 (體積/體 積/體積），進行時間=2 0分鐘 實例3 3 基 5 —胺基一2 —苯某一 4 一 ( 3 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 羰胺基）苯基）噻嗯幷〔2 , 3 — — d ]嘧啶 a 訂 (對一硝基苯 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 將嗎啉（2 5 0毫克）加入在二氯甲烷（5毫升）中 的特丁基5 —胺基一 2 —苯基一 4 一（ 3 氧羰胺基）苯基）噻嗯并〔2 , 3 - d〕嘧啶—6 -羧醯 胺（實例3 1 ( h ) , 1 5 0毫克）之溶液中，並將反應 混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物以 CH2C 1 2稀釋及以H2〇淸洗。將有機層在減壓下濃縮 。將標題化合物以Η P L C純化（其係利用以下的梯度： 142〇/(：113〇1^二80/20至0/100(體積/體 積）經4 5分鐘之Luna C-18管柱）。接著將標題化合物自 1 , 4 一二噁烷與Η 2〇的混合物凍乾。 • 產量：6 3毫克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -89- 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 1290143 A 7 -- B7 _ 五、發明説明（87 ) MS — ESI ·〔M+H〕+ =489. 2 HPLC:Rt=i9.39 分鐘，Luna C-18(2)，3 微米，100x2 ·〇毫米之管柱，UV偵測=210毫 微米，烘箱溫度=4 0 °C，流速尸〇 · 2 5毫升/分鐘， 洛離劑：磷酸鹽緩衝液5 〇 m Μ ρ Η 2 · 1 /水/ ACN=1 0/30/60 至 10/5/85 (體積/體 積/體積），進行時間=2 0分鐘 例 3 4 - L Η及C Η 0 — F S Η在活體外之生物活性 在以人類L Η受體穩定轉染及以c A Μ Ρ反應性組件 C C R Ε )/引導螢火蟲螢光素酶受體基因表現之促進劑 穩定共轉染之Chinese Hamster Ovary ( C Η 0 )細胞中測試 化合物的L Η激動活性。以配體與以G s -偶合之L Η受 體的結合會引起c A Μ Ρ增加，其依次會誘發增加蟲螢光 素酶受體結構之轉活化作用。利用發光計數器定量蟲螢光 素酶信號。計算試驗化合物的E C 5 α値（引起一半的最大 剌激作用（5 0 % )之試驗化合物濃度）。就該目的而言 ，使用3 · 0版之GraphPad PRISM電腦軟體（聖地牙哥的 GraphPad 軟體公司）。結果顯 1 1、1 2、 13、14、25及27之化合物的已（：5111企_於 I > I <— .1 I LWMfcMTn|||[|) ❿刪H u …一…〜㈣⑽"抑 、 0 一 7 Μ 之間實例 1、2、3、4 ' 5、1 7 、2 2、2 6、2 8二2 9、3 1及3 3之化合物展現介 ^——*— . 一...·.一一一一-—，—卿）,一 於1 0 _ 7至1 0 _ 8 Μ之間E C 5 〇 g，反之，實例7、 L___________-------------------- L„ __— - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I I I I 裝 訂—— 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -90- 1290143 λ7 Β7 五、發明説明（88 )

C E 的 物 合 化 之 2 3 及 3 0 I--------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 -

Claims (1)

1290143 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 附件2A : 第90123098號專利申請案 1中文申請專利範圍_換本

公告象 民國94年1月14日修正 1 . 一種根據通式I之二環雜芳族化合物或其在藥學 上可接受之鹽，其係 R2

巳* R3 式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1是苯基，且經（1 一 8 C )烷氧基，胺基，硝基， 吡咯啶基（1 — 4 C )烷氧基，一 N H R 5或一〇R 5取代 > R2是（1 一 4 C )院基或苯基； R3是（1 一 8C)院基； R5是（1 一 8C)烷氧羰基； (2—8C)烯氧羰基； 苯氧羰基與苯基（1 — 4 C )烷氧羰基（其中該 苯基視需要被硝基取代）； 二（1 一 4 C )烷胺基羰基； 二（（1 — 3C)烷氧基（1 一 3C)烷基）胺 基（1 一 4 C ) 院基羯基 ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1290143 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一（1 一 6 C )烷胺基（1 一 4 C )烷基羰基； 四氫吡啶基羰基； (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) 苯磺醯基（其中該苯基視需要被（1 一 4 C )烷 基取代）； (2-8C)烯磺醯基； 吡啶基（1 一 4 C )烷磺醯基（其中該吡啶基視 需要被氫化）； 硫代嗎啉基（1 一 4 C )烷磺醯基； 硫代嗎啉基羰基； 嗎啉基羰基； 六氫吡畊基（1 一 4 C )烷基磺醯基（其中該六 氫吡畊基視需要被（1 一 4 C )烷基取代）； 嗎啉基（1 一 4 C )烷羰基；或 苯基胺基羰基（其中該苯基視需要被（1 - 4 C )烷氧基取代）； Y是N ; Z 是一NH2 或一OH; A是S或鍵； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B是N ( Η )或〇，及 XI - Χ2是C = C、N=C或如果R5是 苯磺醯基（其中該苯基視需要被（1 - 4 C )烷基取 代）.； 二（1 一 4C)烷胺基羰基； 苯基胺基羰基（其中該苯基視需要被（1 - 4 C )烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 2 1290143 A8 B8 C8 D8 i：完(其中該苯a 六、申請專利範圍 氧基取代）； (1 一 8 C )烷氧羰基； 本氧基與苯基（1 一 4 c 視需要被硝基取代）； 四氫吡啶基羰基； 硫代嗎啉基羰基； 嗎啉基羰基； (2 — 8C.)烯磺醯基；或 (2 — 8C)烯氧羰基時·， 則X 1 - X 2可以另外是S。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物或其 可接受之鹽，其中B是N(H)。 ---------0f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 在藥學上 3·根據申請專利範圍第項之化合物或其 學上可接受之鹽，其中Z是NH,。 〜 在藥 -訂· 4 ·根據申請專利範圍第 取代之苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s〜4 噻嗯幷 或2項之化合物或其在斑 學上可接受之鹽，其中111是經1^;^115或〇1^5 " 基。 5 ·根據㈣專漏圍第4項之化合物或其在藥學 可接受之鹽，其中R 1爲間位取代。 6 ·根據申請專利範圍第χ或2項之化合物或其在^ 學上可接受之鹽，其中XI - X2是c = c或、 7 ·根據申請專利範圍第1項之化合物或其在藥與 可接受之鹽，其選自由特丁基5—胺基一2〜甲 + 一 （3 — （ （N，N —二乙胺基）羰氧基）苯基 ^紙張尺度適用中國國家禚準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 1290143 A8 B8 C8 D8 _ 六、申請專利範圍 〔2， 3 — d〕嘧啶—6 -羧醯胺、特丁基5 —胺基一 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一甲硫基一 4 — ( 3 — （甲氧羰胺基）苯基）噻嗯并〔2 ，3 - d〕嘧啶一 6 —羧醯胺、特丁基5 —胺基一 2 -甲 硫基一 4 一（ 3 -（烯丙氧羰胺基）苯基）噻嗯并〔2， 3 — d〕嘧啶一 6 —羧醯胺、特丁基5 -胺基一 2 -甲硫 基—4 一（3 -（乙氧羰胺基）苯基）噻嗯并〔2， 3-d〕嘧啶一 6 —羧醯胺、特丁基5 -胺基一 2 —甲硫基一 4 一（ 3 —（（·嗎啉一 4 —基）羰胺基）苯基）噻嗯并〔 2，3 — d〕嘧碇一 6 —羧醯胺、特丁基5 -胺基—2 -甲硫基一 4 一（3 —（1， 2， 3， 6 —四氫吡啶并羰胺 基）苯基）噻嗯并〔2， 3 - d〕嚼D定一 6 -殘醯胺或特 丁基5 —月女基一 2 —本基一4 一（3 — ( (N，N —二甲 胺基）羰氧基）苯基）噻嗯并〔2，3 - d〕嘧啶一 6〜 羧醯胺之群組的化合物。 8 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其在藥 學上可接受之鹽’係用作爲促黃體生長激素激動劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 · 一種用作爲促黃體生長激素激動劑之藥學組成物 ，其包含根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其在趣 學上可接受之鹽與在藥學上可接受之佐劑的摻合物。 1 0 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其在 藥學上可接受之鹽，用於製造控制受精率之藥劑。