HU229422B1 - Biciklusos heteroaromás vegyületek - Google Patents
Biciklusos heteroaromás vegyületek Download PDFInfo
- Publication number
- HU229422B1 HU229422B1 HU0302648A HUP0302648A HU229422B1 HU 229422 B1 HU229422 B1 HU 229422B1 HU 0302648 A HU0302648 A HU 0302648A HU P0302648 A HUP0302648 A HU P0302648A HU 229422 B1 HU229422 B1 HU 229422B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- compound
- reaction mixture
- prepared
- Prior art date
Links
- -1 Bicyclic heteroaromatic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 102000014650 luteinizing hormone receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N (3ar,7as)-2-(trichloromethylsulfanyl)-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trioxane Chemical compound C1COOCO1 FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical group C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBJKNPWSJPKDG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrachloro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl PYBJKNPWSJPKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- VKPLPDIMEREJJF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 VKPLPDIMEREJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005745 Captan Substances 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000022471 Fetal disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000013469 Placental Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010065857 Placental Hormones Proteins 0.000 description 1
- 241000176725 Pyrops Species 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940117949 captan Drugs 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- SIMTWRUXGXFASY-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxycarbonyl carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OC(=O)OC([O-])=O SIMTWRUXGXFASY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002281 placental hormone Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 229940109850 royal jelly Drugs 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány glükcprefem boimon agonista vagy antagonista aktivitású vegyületekre, közelebbről Jutemizálő hormon <LH) agonista aktivitású bicödusos heteroaromás vegyületekre vonatkozik A találmány továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati kés^önényekre, valamint az ilyen vegyileteknek a gyógyászatban, különösen a tcnnékcnység szabályozásában. alkalmazható gyógyászati készítmények előállításánál való alkalmazására vonatkozik.
A gonadotropinoknak fontos szerepük van különböző testíünkdók, így például a «tetahöhzmns, a hőmérséklet -szabályozása és a reprodukciós folyatnátok szabályozásában. így például. a 'hipofízisből származó, PSH jelölésű. gonadotropm döntő szerepet játszik a tüsző föjiódéséuek. serkentéséhen és a maíur-áciőban, míg az LM a peteérést válna ki [('Sharp, R.M.: Gün. EadoctítuoL, 33, 787-307 (1990); Oomngíon és Anasfceag: Recent. Frog. Horm, Rés, 35, 301-342 (1979)1. Az utóbbi Időkben az I,H klinikai alkalmazásra került FSH anyaggal kombinációban a petefészek stímulálása céljából, azaz a petefészek hipersümulácíója céljából in v/tn? öíegtermékenyötós (IVE) és termékfélén ovuláeiőmentes nőknél az ovuláció kiváltása céljából (Insler, V.: Int. 1. Fertílny, 33, 85-97 (1988); Navotés Rosemvaks: 3. Vitro Feri. Easbfyo Teaestet, 5, 3-13 (1988)), vfésríhat férfiaknál csökkent jvansirigy-möködös és terméketlenség. esetén.
A gonadottopinok specifikusan habiak a. gonadskus: sejttípusokra kiváltva a petefészek- és tesdífícresciálóáást és a szteroióogesiézrst -Ezeknek a hipofízis- és méhlepény-hormonoknak a hatását olyan specifikus plazma-membránok közvetítik, amelyek a G-féhéijéhez. kapcsolódó receptorok egyik nagy családjába tartoznak. Ezek tartalmaznak. egyetlen olyan polipeptidet, amelyben bét ttmsszmendjrámdonién van es ugyanakkor alkalmasak a Gs--fehérjékkel kölcsönhatásba lépne miáltal az adeail eikíáz aktiválódik.
Terápiás célokra alkalmazható- gonadetropinok elkülöníthetne emberi «szeletből alacsony tisztasági fokkal (Morse és munkatársát: Amer. J. Reproduct. Immunot aad Mícrobíoiogy, .1.7, 143 (1988)], Alternatív módon eíóállíthatók máit rekomblnáns goattdotropmok.
Miként más terápiás hatásé fehérjék esetén is, a goaadotropinokat szubkatáa vagy inharnuszkulárissn kel) beadni. Előnyös- lenne azonban a megfelelő receptorokat egy olyan kisebb molekulával aktiválni, amely 'beadható például' orális vagy -írasszdermális- úton,
A jelen találmány olyan alacsony amleWatőmegü hormon-analógok előállítását ismerteti. amelyek szelektíven aktiválják a g<smdotropm-receptora>k valamelyikét. Ez tekintendő a jelen találmány egyék ló előnyének.
A fentiek alapján a találmány az (1) áhalácos képletü biciklusos öeterearo-más származékokra és· ezek győgyászatilag elfogadható sóim vonatkozik. .Az ÍJ) általános képletben
98505-2037Γ MR7.1G * »
X X « φ
Rl
jelentése fomlosoport; jelentése metiiesöporí; jelentése terc-buídcsopoA; jelentése nkrogéoatoat; jelentése amiaocsopoíí; jelentése kénatom; és· jelentése íminoesöpört.
R5 jelentésében a fenileseport meta-feelyzethen NB.R- csoporttal szahszíitoálí, ahol R5 jelentése alliloxikarboml·, morfelinokarbonil··· vagy '1,23,ő-:tetralüdrí^jiridinokarix>nilc80porti.
A találmány -szerinti vegyüietékbenXl és X2 kénatotnoí jelest.
így a taláforásy a kővetkező megyeietekre vonatkozik tere-butii.-5-mtino-2-metilfi<?-4-(3“<á.ililoxi“ karbomiamjí!o}:fenil}-tlsrío(2,3-d]pirÍ3Xik!m-ő-kafoozamid, terc-batil-5-amíno-2-metii:tio-4-íl-((mprfolis-4-il)kaíboöiíatnino)foailHieno|2,3-djpiriínidin-ó-Wx>xatni<i vagy terc-hfo5l-5-am!rio-2-tnetihío-4-(3-{ 1,23,6tetrahiáropHÜlittok8rbonilammo}ienii)-tfeso[23-djpirimsdi«-ó-kmbo.xatnjd. igazoltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek az LH-reeeptorhoz kötődő; és aganisía LH-aktivitásí matatnak.
A fentiek alapján a találmány olyas gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely találmány szerinti általános képletü biciklwos heteroaromás származékot vagy esnek sóját tartalmazzák.
így a taláteáay szerinti vegyületek terápiásán hasznosíthatók. A találmány egy további aspektusában a találmány szerinti bieiktusos heteroaromás származékok és győgyászatilag elfogadható sóik olyan gyógyászati készítmények előállításánál történő alkalmazására, vonatkozik, amelyek képesek .a születés-szabályozásra. Előnyősén a találmány szerinti, vegyületeket az LíJ-receptor aktíválásáta használjuk.
Terápiás célokra a találmány szerinti vegyületek sói közül azok alkalmasak, amelyekben az ellenien győgyászatilag «1 fogadható. A. találmány szerinti szabad bázis fosoddá vegyületek savaddiciós sőt azonban felhasználhatok például egy győgyászatilag elfogadható vegyület előállítására vagy tisztítására is·. Ezért a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes ilyen, sót, függetlenül attól, hogy .győgyászatilag elfogadható-e vagy sem,
A savaddtéiós sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakból, például sósavból, feszforsavbói vagy kénsa-vból, előnyösen sósavból ieszármaztatható sokat, valamint szerves savakból, így például citiomsavhóí, borkösavból, eeetsavbóf, tejsavból, maieíosavbóh malonsavbóf, fianámavból, glikolsavból vagy borostyán* 'tösavből íeszárm&Ziathafo sókat.
A találmány szerinti vegyületek vagy gyégyaszafoag elfogadható sóik - a következőkben mint hatóanyagokat is említjük ezeket - beadhatók célszerűen Inímrrmszkoláris injekciók, szubkután injekciók, intravénás injekciók vagy intespenőmeális injekciók fortnájáhsa, illetve orálisan és inhanazáíisan. Előnyösen a vegyöleteΧ«φφ ΦΦ:
»« χ * Φ * *
Φ χ χ*Φ ** χ φ * * *
-· * X φ X φφ X Φ*ν φ* két orálisan adjak be. A hatóanyag vagy ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény pontos dózisa és beadásának módja természetesen számos tényezőtök így például az elérendő terápiás: hálástól (példáéi Wtnéfcetfenség kezelése vagy fogamzásgátlás) Slag, és váltebet a konkrét esetben alkalmazott vegyület típusától, a beadás módjától, valamint a kezeit személy korától és állapotától Inggöen,
Általában a parenferális beadás esetében kisebb dózisok alkalmazására van szükség, mint más beadásmódok esetében, amelyek jobban foggnek az abszorpciótól. Hantán alkalmazás esetén azonban a dózis előnyösen testtörnegkg-onként 0,0001 mg és 25 tng között változik., A félhaszttátei célszerű dózis beadható egyetlen adagban vagy több aldózísban, amelyek :a nap során megfelelő időíntervaliuÍnokban kérőinek, beadásra, vagy pedig nők: esetébe® a menstruál!» ciklus során meghatározott alkalmas napi időinmfvaíksmokbim történik az egy es dózisok beadása. A dózis, illetve a beadás gyakorisága eltérő lehet nők, illetve férfiak esetében.
ín vür& vagy ex w alkalmazások, így példán! ÍVF alkalmazás esetében a találmány szerinti vegyüiesek az inkubációs közegben .kerülnek alkalmazásra, mintegy 0,01 pg/t»l és 5 pg/ml közötti koncentrációban.
A találmány -olyan gyógyászati készitnsényekre is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti bfeikhtsos heteroaromás vegyület vagy gyógyászatilag elfogadlratő sója mint hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat, továbbá adott esetben más, terápiásán hatékony ágenseket tartalmazhamak. Á segédanyagoknak elfogadhatók-nak kell lenniük abban az értelenfoen, hogy összeférhetek legyenek a készítmény más komponenseivel, illetve ne hassanak károsan a kezelendő egyedre. A gyógyászati készítmények közé: tartoznak orális, rekiáhs, nazális, topíkáiís (beleértve a iranszdersnáks, tekkáhs és szöbbugváhs), vagmálís vagy purosterális (beleértve a. szubkután, mtramuszknláris, intravénás és nstradermális) alkalmazásra hasznosíthatók. Ezek a gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel, így például Gennaro és: tntmkatórsai .által a Reraisgton's Phsrmaeetfoeal Sciences (18. kiadás, megjéleaí a Msek Pnblishing Compsay kiadó gondozásában ló9foben, lásd különösen a fe, „Pharmaceatfeal Preparaiions and Their Mtsnufoctee című fejezetet) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel .állíthatók elő.
Az ilyen módszerek végrehajtása során a hatóanyagot: elegyítjük a segédanyagokkal. A segédanyagok a szakirodalomból jól ismertek (lásd példán! Gennnro és munkatársai korábbiakban említett könyvéi), példaképpen megemlíthetünk töltőanyagokat, kötőanyagokat, Itigitőanyagokal, szétesést elősegítő anyagokat, csúsztatökap színezékeket, ízesítőszerekéi és nsdvssiiőszereket.
Az orális beadásra alkalmas: gyógyászati készítmények elkészíthetők olyan diszkrét dózisegységek formájában, mint a pilnlák, tabletták vagy kapszulák, de előállíthatunk porokat, granuiákát, oldatokat vagy szuszpenziókat is. A hatóanyag hasznosítható- mint bólusz vagy paszta. A készítmények előállíthatok továbbá, .rektális beadásra alkalmas kúpok vagy beöntés formájában.
P&renteráiis beadás cédából a célszerűen hasznosítható gyógyászata készítmények közé tartoznak vizes és nent-vízes steril injekciók. A készítmények előállíthatok egyetlen dózist vagy többszörös dózist tartalmazó tartályokban. így például lezárt fiolákban és ampullákban, továbbá tárolhatók fagyasztva szárított:, illetve Üofilizált állapotban, amelyek esetében felhasználás előtt egy steril folyékony halmazállapotú hordozóanyagot, például vizet kel! adagolni, zk nazális inhalálásra alkalmas készítmények közé tartoznak finom, aprításá porok, vagy permetek, asrteiyek eiöáilíthtíiők nyomás alatti tartályokban, aeroszol készülékekben vagy beiéiegezteső készülékekben:, amelyekből pontosan mérhető dózisok adagolhatok.
X ♦
-4Λ ♦ *>Χ * *
X ♦ Μ «Ο ««*
A találmány szériád biciklusos heteroaromás származékok beadhatók továbbá olyan beültethető gyógyászati eszközök formájában, amelyek a hatóanyagból álló magot tartalmaznak, mely mag körbe vas véve a leadás sebességét szabályozó membránnal. Az Syea inpl&ntá tűrnek alkalmazhatók szubkután vagy fokálma, és belőlük a hatóanyag egy megközelítőleg állandó sebességgel szabadul fel viszonylag hosszú Időszakos át, például heteken vagy éveken át. Az inplantálható gyógyászati készítmények elAi.llkására szolgáló módszerek a szakirodalomból jól ismertek, Igv például a 303 306 számú európai szabadalmi leírásban (AKZO N.V.) Ismertetnek Ilyen módszert.
A találmány .szemtt vegyűletek tehát felhasználhatók ugyanazon kllslkaí célokra, mint a természetes LH, azzal az előnnyel, hogy megváltozott stabilitási tulajdonságokkal bírnak és eltérő mórion adhatók be.
A B helyén nmnoesojxsnot hordozó találmány szerinti vegyűletek, azaz az fia) általános képletü vegyűlések általában előállíthatok az A reakcióvázlatbas
bemutatott módon, azaz ügy, valamely (II) általános képletü vegyületet valamely (III) általános képletü vegyeleltel kondenzálnak a szakirodalomból e célra lói ismert módszerek valamely ikével. A reagáltatást szobahőmérsékleten egy alkalmas oldószerben, például apmtlkus oldószerekben, így például N.N-dimouiförmamxiában vagy dikiörmetánban hajtjuk végre, egy kondotmálöszerí, így például Ö-<bettztriazol-l-íl}-N,N,M’yN'íetrsmetíiurömttm-tetraliíjorbrsrátot (TBTU) vagy íaójíttrípinoljdfoofoszfóntöm-ltoxaftuofofoszfátot (PyörOP) és egy tercier amin bázist, Így példán! N,N~dazopropiteólasúnt .(D1PEA) használva.
A (H) általános képletü savak-mint kőziítenaéhék előállítására a szakirodalomból jó! ismert módszer a (VI) általános képletü síiiésztereknek a D, reakclőváziatbars
bemutatott, bázissal katalizált elszappasosstass. Az elszappanosítási tehát egy bázis, Így például lltiumhidrexid, kállumfeidrexid vagy «átriumhidroxid jelenlétében, hajtjuk végre vizes áioxánfeas megemelt hőmérsékleteken, azaz 40 CC és a reakeióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, majd savas feldolgozást végzünk.
A (XXIV) általános köpktü tleítepkíimt kiín-származékök előállíthatok az 8.. reakcióvázlafoan
(XV) (XXIV) • ·
XV « » * * * * * *«β < * . h .. * * * * ♦' t«'« *<.«« 9 99 ** bemutatott módos úgy, hogy -először egy megfelelő (XV) képletű feterldot efilmerkaptoacetáttai rsagáliatutsk egy erős bázis-jelenlétébe». Jellegzetes- módon úgy járunk -el, hogy I ekvivalens (XV) képletű klórjáét 1,5 ekvivalens etilmexkaptoacetáttal és 2 ekvivalens kálúmr-íerc-butiláttal reagáltalak tetrahidrofuránban·. Ilyen kötalraények között az «ciklusos szuiítd spontán gyűrűzárást szenved, egy megfelelő (XXIV) általános képletű íienopifj(mi)dia-szár«3azékol adva. Ha. jeleafese efektronszivó csoporttal, például mírocsoporttai szubsztítuált (heterojarilcsoport, akkor s fentiekben említett gyüruzárás végrehajtható kéílépéses módszerrel, amikor a köztitermékként képződő tioétert elkülönítjük. majd ezt kővetően egy tercier bázissal, igy például DIPEA-vai kezeljük toluol ás etanol elegyébe» visszafolyató tóté alkalmazásával végzett forralás közben a tioíéngyűtű; kialakítása céljából.
Az Y helyén nürogémíomot hordozó (XXI) általános képletű vegyületek, azaz a (ΧΧΪ-a) általános képleté vegyületek elöállit-hatók az Y. reakcióvázlatban
bemutatott, számos szakirodalmi helyen ismertetéste került különböző eljárásokkal.
Így például az R5 helyén ó- i 4 szénaiosnos árucsoportot vagy 4-12 szém.tomos heteroarilesoporíöí hordozó (XXI-a) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XXVU) áiialános képletű etilészter - ebben a képletben. W jelentése a korábbiakban definiált - egy (XXVIII) általános képletű aldehiddel és egy (XXIX) általános képletű vegyűiettel történő kondehzálása álján. A. (XXI X) általános képletű vegyületek közelebbről lehetnek (XX-ÍX-aj általános képletű izotloksrbaiuldek, (XXlX-fe) általános képleté (zeksrbarmdok, (ΧΧΐ.Χ-cj általános képletű monoszubssítnált gwanldinek, (XXlX-d) általános képletű díszűbsztítaáit guanldinek vagy (XXlX-e) általános képleté midinek.
(XXXX-a) <XXK-b)
(XSX-d)
QCXDC«e) (XXDC-ö)
Egy jellegzetes magáltatás során ágy járnak el, hogy egy (XXVII), (XXVííl) és (XXIX) általános képletű vegyi; letel sgy alkalmas oldószerben, így -például etanolban, metanolban, N,X-dimeidforwamidba:n, bi-rnoíílpírrohdinoisban, tetsahidrofttránbaa vagy píndinben szuszpendálunk egy bázis, igy például kálfemicEtfhonái, nátriumacetát, nátrísasmetilát vagy nátriuosetilát jelenlétében, majd ezután megemelt hőmérsékleten, azaz 70 CC és a reaksiőelegy forráspontja közötti hőmérsékleten teagáltatást végzünk, Ilyen reagáítaáást. ismertetnek például Xamhe, S., Saito, K. és Kistó, H.-a Synthesis, 28? (1979) szakirodalmi helyen; AM-E-lfettah, A. M.s Hassam, S. M. és El-Reedy, A. M. a Tetrahedrom 39. 319? (1983) szakirodalmi helyen; valamint Hussnin, S, M., El-Barba-y, A. A. és Mansour, S. A., a .1- Heterocycl. Chem., 22, 169 (1985) szakirodalmi helye».. Ha. W .jelentése etoxikarhomlcsoport, akkor az aremaíizáció végbemegy egy osidálószer, így például DDQ vagy oxigén adagolása árján. Hasonló típusú győrüzátások végrehajthatók szilárd hordozóanyagokon, így például Merriiíeld-gyautári egy megfelelő fcapcsolóanyagot használva. Ilyen vonatkozásban utalhatunk .Mrzhsxik, A. t..
♦ χ<« **
.. $ *** és Fektet» Ε, R. ülni a ί. örg, Chem., 63, 723 (1998) szakirodától helyes, illetve Masqudio, T,, Sprenger, D,, Saer, R.s Gerber F. és Meroadst, Y. által a Heiv. Cbim. Acte, 8.1. 646 (1998) szakliodalíni helyen ismertetetlekAz Y helyén nítrogénatomet: hordozó (XX) általános képiéin vegyületek, azaz. az (XX-a) általános képlelő vegyületek elöálliíhatók a W. teakeióvázlaibas
bemutatott módos basoalő kondenzációs stratégiával, malomtrjh használva.
.Alternatív módon a (XX) általános képiéin vegySietsk eloslliíhatök a Z. reakcióvázlataan
bemutatott módon tnegfeieló (XV) általános képletű kloridok ammonoíízise ódán, e célra vizes ammbmamtór«xid-oldatöt és egy .alkalmas szerves ko-oldószert, így például 1,4-dioxá.nt használva. Ezt az átalakítást végrehajthatjuk továbbá WBÓtómkloriddaí és egy terefér amin bázissal, így példáiul DiF£A-val is, egy aprotikus oldószerben, így például dímetílíörjnanndban.
A (.XV). általános képiéin kloridok elöállíthatök az AA. reakció vázlatban
RA (XXI) (XV) bemutatott módon (XXI) általános képletö laktámokat a szakirodalomból jól ismert módon foszíóroxídtókloriűdsl reagáltam egy alkalmas oldószerbe», így például 1.4-díoxánbaa megemelt hőmérsékleteken, .azaz 66 *C és reakcióé légy forráspontja közötti hőmérséklete».
Receptorok megkötésének meghatározásé®,, illetve gpnadotropiaok biológiai aktivitásának meghatározása céljából végzett 1» vámo és /« vívó kísérletekre vonatkozóan módszerek a szakirodalomból jól ismertek. Általában egy expresszáli receptort értóceztetaek a vizsgálandó vegyülettel, majd mérik a funkcionális válasz sdsnulálását vagy inhibilálásáí. vagy a megkötést.
Egy .fonkciosáfe válasz mérése céljából LH-receptor gént, előnyösen hsarsán receptort kódoló izolált ONA-t expresszátók célszerűen megválasztott gazdasejtekben. Ilyen sejtek lehetnek például kínai hörcsög petefészek-sejtjei, bár más sejtek is hasznosíthatok. Előnyösen a sejtek emlősöktől származnak (Jia és munkatársai.·: Moh Endocrm., 5, 759-776 (1991)].
« « * λ „
1 <*♦ *Λ
Rekousbináus Ι.,Η expresszáió sejtvonalak kialakítására szolgáló módszerek a szakirodalomból jól ismertek (Sambrook és· munkatársai: „Moieeul&r Clouing: a Lsboratory Mannal”, utolsó kiadás, a könyv megjelent a Cold Spring Hafbor Laboxafory Press .kiadó. Cold Spring Karkor, Amerikai Egyesük Államok). A receptor expresszáiását úgy érjük «4 hogy a kívánt fehérjét kódoló DNS-t expresszijük.. jelenleg a szakirodalomhnu egyaránt ismeretesek hely-orientált xnutagenéris, addicionális szekvenciák ligálása, FÜR és alkalmas expressziós rendszerek kiala&kasára szolgáló módszerek. A. kívánt fehérjét kódoló DNS részeit vagy « teljes DNS-t elő lehet állítani szintetikusan a szakirodalomból jól ismert -szokásos szilárd fázisú technikákat alkalmazva, előnyösen a íigálás megkóttnyiiéso céljából rostfikciós helyek beiktatásával A DN$-t kódoló szekvenciák el lehelnek látva a beiktatod kódoló szekvenciák átírására és fordítására szolgáló ellenőrző elemekkel, Miként ez jói ismert, olyan expressriós rendszerek hozzáférhetők jelenleg, amelyek kompatíMisek széles körben gazdaszervezetekkel beleértve prokariorikus gazdaszervezeteket, például baktériumokat, illetve euksriodkas gazdaszervezeteket, igy .például élesztőket, növényi sejteket, revarsejteket, emlősök sejtjeit és· madársejíeket.
A. receptort expresszáló sejteket azután a kfeórfed vegyükttd érínikeztetjük abból s célból, hogy megfigyelhessük a megkötést vagy a funkcionális válasz stimulálásáf vagy iHiübitáiását.
Alternatív módos az expresszált receptort tartalmazó izolált sejtmembránok hasznosíthatók a kisérleíi vegyület kötésének mérése céljából, A kötés mérése céljából hasznosíthatunk radioaktív úton vagy tluoreszceneia útján jelzett vegyületeket, Refereneiavegyületkónt használhatnék humán rekombiaáas IH-t. Alternatív rnődón végrehajthatunk úgynevezett kompetíciós kötési vizsgálatokat is.
Egy másik vizsgálati módszer sorár· IM-rsceptor agonista vegyüfeteket választunk ki úgy, hogy meghatározzuk a receptorok által kőzvetiteií cAMP akkumulációjának stimuíálását Ennek során ügy járunk eh hogy egy gazdasejt sejtfeiüietén a receptort expresszáljuk, majd a sejtet a kísérleti vegyület hatásának. tesszük ki. Ezután mérjük a cAMP mennyiségét;. A eAMF szintje csökken vagy nő, a kísérteti vegyöleteknek a receptorhoz való kötése során kifejtett inbibiíaló vagy stísnuláió hatásától függően.
Ingernek kitett sejtekben például a eAMP szintjeinek közvetlen mérésén túlmenően olyan sejtvonalakat Imznosíihatunk, amelyek a receptort kódoló DNS-sel végzett íranszfekeién túlmenően írasszfekiálva fehérnek egy második, úgynevezett riporter gént kódoló DNS-sel, amelynek expresszálása megfelel a cAMP szintjeitek. Az ilyen .riporter gének lehetnek «AMF által kiválthatók, vagy ügy lehelnek kialakítva, hogy összekapcsolódnak új cAMP-re reagáló elemekkel. Általában a riporter gén expresszié) a szabályozható bármely olyan válaszoló vagy reagáló .elemmel, amely a cAMP változó szintjeire reagál. Alkalmas· riporter génként megemlíthetjük például a LacZ vegyületet, alkálikéi foszfatázt, tözlégy-lucíférázt és zöld fluoreszkáló fehérjét. Az ilyen transzakbváiási kísérletek elve a szakirodalomból jól ismert, illetve ismertetésre· került, példaképpen utalhatunk Strato-wa, Ch., Himmier, A, és -Czerailofiifcy, A. F. által a Curr, Opm, BioseefenoL, ő, 574 (1995) szakirodalmi helyen ismertetettekre.
Aktív vegyületek kiválasztása céljából a 18'5 koncentrációban végzett vizsgálat olyan aktivitást keli eredményezzen, amely legalább 20 %-a a maximális aktivitásnak, ha referenciaanyagként EH-· használunk. Egy másik kritérium lehet -az, hogy az EC^-érsék kisebb, .kell, hogy legyen mini iö'·5 M, előnyösen kisebb, mint W-7 M,
Az adod: területen járta» szakember számára nyilvánvaló, hogy a célszerű EC«.g-értékek függőek a vizsgált vegyűleitől. így például lő- M értéknél kisebb ECjp-ériékü vegyületet általában mint egy gyógyszer-8 hatóanyag kiválasztására alkalmas jelöltet tekintünk. Előnyösen ez az érték kisebb, saint 10'7 M., snég előnyösebben nnnt Kr^ M. Azonban egy nagyobb ECjQ-értéká, de ugyanakkor az adott receptem. szelektív vegyüiet egy még jobb jelölt lehet
Az LH receptor agonista vegyületek kiválasztását végrehajthatjuk például az úgynevezett egér .Leydigsejt Elővizsgálatban, amelyet Van öatnaae, M.,. Róhersea, D. és Diczfalusy, E, ismertetnek az Aeta EndocrfnoU 77, 655-67 i (1974) sssktrodalms helyen, illetve ugyanez a vizsgálat megismerhető Mansaerts, 8., Kloosterboer, B. és· Schuurs, A. által irt „Neuroendocrinology-of reproductío«7ehrsii könyv 49-58. oláalaliől; a. könyv 1-987ben jelent meg Ralisod, R. es munkatársai szerkesztésében az Elsevier Science Publishers E,V. holland kiadó .gondozásában. Ebben, a vizsgálatban LB receptor által közvetített tesztoszteron képződés stíinuiálását mérjük hím egerekből izolált Leydig.-sejtekben.
LH receptor agooisia vegyületek által terméketlen egerekben a petesej£k«pződés kiváltása vonatkozásában i« vívó kifejtett aktivitási mérhetjük, E vizsgálatban tetínéketlen nőstény egereket először vizeiéiből nyert FSH-vai kezelőnk, majd körülbelül 48 órával később egy EH agonista vegyülettel. Az LH agonista vegyülettel végzett: kezelés után az állatokat leüljük, majd s petevezetékben a .peték szántát mikroszkopikusan óriékeíjük.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók klinikai körülmények között, olyan kezeléseknél, ahol napjainkban LH vagy hGG kerül felhasználásra. Ilyen típusú gyógyászati kezelésekre példaképpen megemlít'hetjük hím és nőstény élőlényeknél egyaránt iellépő hipogonadtzmushan- szenvedőknek az LH helyettesítését a ciklus közepén történő beadást peteérés kiváltása [ovuláció indukálása (00 vagy kontrollált hiperstlmulálás (COH)] vagy acotpus leteum síitnuiálása céljából.·
A találmányt közelebbről a. következő példákkal kívánjuk megvilágítani, anélkül azonban, hogy a találmányt ezekre a példákra kívánnánk korlátozni.
I. .példa tere-Buttl-5-a naitKí-l-:metítí«>-4--(3~(metö?dkarb«nílosí>fe53Ü}tteno|2,3~d| plrimidm-ó-karboxsmíd (a) 2··€ίαηα·Α··{2··^βί()χ^}ηί)..Ζ~η!^ΗίΪ0^Αί/Γ0Χ!ρί>·1ηΐί(ί!^
129 mg S-metílizotíokarfeamid-szulfót, 243 μΐ 3-metoxibenzaIdebid, 112 pl etíl-ciaaoacetát és 145 mg. káliamkarboaát 2 ml vízmentes· etanollal készült keverékéi 66 C‘C hőmérsékleten 5- órás át keverjük, majd a reakcióelegyet leges Erdőben 0 X7 hőmérsékletre lehűtjük, szűrjük és a maradékot vízben addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Ezt tsz oldatot azután 2 pH-értekre savanyítjuk 2 mol/l koseentíáeiőj.ú vizes sósav oldattal, majd jeges ÍÜrdőben ű °C hómérsék Jetre Sehöjjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban szárítják.
Hozam: 186 mg
MS-kSE ÍÓL-B Γ - 274.2
1) Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (a továbbiakban; TLC): Rf Ü,5Ö, szilikagél,. diklórmetán {CigCH) és metanol (CH-jOH) 9:1 térfogatarányü elegye.
/6.1 ó-Aí<A-5-<ái;ím-7-Z?--fí}<v<íXífe?íí77--2--íf?V!i7íáy?íHí?hmf5
305 rag, a fenti. (a) lépésben ismertetett -módon előállított S-cíano-4-(3-metoxifenil')-2-ínetíitío-őhldroxipirftntdín 1 ml vízmentes 1,4-dioxáasal készük oldatához keverés közben hozzáadnak 0,75 ml feszforoxidtriklóridoi, majd 1 csepp N,N~dimetítam.lí&t Az igy kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten tartjuk »ί ♦**·* X*
Ο X * ♦ « 4>·Χ ♦ * « < » * *·*♦ ** bárom órán ár, maid jeges fürdőben 6 °C hőmérsékletre lehűtjük és lassan- tört jeget adunk hozzá. Az exoterm reakció befijezodése után 2 mi vizet adagolunk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk.
Hozam: .244 mg
MS-ES1: |ΧΜΚΓ - 292,2
TLC: R,-·== ö,8ő, szilikagél,diklórmetaaiCHyCiy) fej £d/-5'ű?Ky{í>--í-;2-»ímíffo«/íA2-/??eídíít)ííe«<yz,2-ífojd7»íáh«-d-Áiró<«j:ád pl etiI-2-merkaptoaceiát és 244 mg, a fenti (b) lépesben ismertetett módon előállított ó-klóf-5-eiaao4-(3-metoxifeail)-2~u»^tltiopirín3Ídar 4 ml vszsnemes tebHiííűo rubinnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 150 mg kálmm-tcrc-butílátot, majd egy óra elteltével a reakcióelegyet 0 öC .hőmérsékletre lehűtjük jeges fürdőben, ezt követően: pedig 10 ml vízzel hígítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk.
Hozam: 260 mg
MS-ESL [M-r-Hf - 376,2
TLC: &£·- 0,44, szilikagél., Cl-feCl?
!(i; 5-,4«ő«o-4-/3-ffÍeío.?:íffeii(i-2-íKeíí/ífetáiíío/2.3-dípi!'íjr!á/in-6-kőr'/!onsav
9,2? g, a fenti (c) lépésben Ismertetett módon előállított eííl-5-amino~4-(3-m«5.i&xiíenil)-2-tnetiltiódeno[2,2l-d]pirimidm-é-ita?boxiíát 270 ml í ,4-dioxán és 30 ml víz elegyével .készalt oldatához hozzáadunk 10 g llíinndbdrcsxiáot, majd az Igy kapott reakcióelegyet 80 °C hömérsék letet? 48 órát? át keverjük. Ezután az 1,4 dioxánt vákuumban, elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel felvesszük. A kapott vizes oldat pH-ersékéí 2-re savanyítjuk 3 mol/l koncentrációjú vizes «ösavoldat adagolása útján. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel nrossuk. A csapadékból a víz nyomait 1 A-dioxánoal, majd díeőiéte«eí végzett együtífeepádás útján távoEtjük el, végül vákuumban. 50 X hőmérsékleten egy éjszakán át szárítást végzünk.
Hozam: 8,45 g
MS-ESE [ΜΑΗΓ - 348,0
TLC: Rf - ö,2, szilikagél, £H?€fe CH^OH 9:1 léríogaiaráayű elegye.
('&) íerc-B«df-5-aí»mo-2-»iedkjo-4-(3-íKetoxifeRtijírewííf2,J-d//>irí/Rsdt«-ó-fetr&ox»»tíd
7,0 g, a fenti (d) lépésben Ismertetett módba előállított 5-.-ma!K>-4-(3-meioxifeml)-2-meíitio=-t{«ao[2,3 -djpitimidin-ő-karbonsav KE) ml vízmentes CffeCly-nal készüli oldatához hozzáadnak: 8,0 g bcnzotriazof- S il-N,NVN)N-tetrantetilurónltsntstraflnoroboráfet. 6,6 ml N.N-dllzoprcpiíeülamlnr (D1PEA) és4,0ml fere-hutilamint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet löö10Ö ml 5 %-os vizes srátrianílndrogénkarhonát-oldattal kétszer, majd 1Ő0-1ŐŐ mi 1 mol/1 konceaítúcsójé vizes sósavoldattal ugyancsak kétszer mossuk. A szerves fázist m&gnézimnszülíát felölt szárítjuk, majd vákuumban besoroljuk. A kapott terméket sziíikagélen kmsmtográíiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-efeálást végezve heptán és etifecetát 1:0 ős 3:2 közötti térfegaíarácyá elegyeivel.
Hozam: 6,5 g
MS-ESE jóM+Hf - 403,0
Nagy felbontóképességű felyfoékkromatograiüiás -(továbbiakban: HPLC): Rt ~ 33,56 perc, oszlop: 3 nm-es Lima C-18(2), 100 mm · 2,0 mm méretű, átfolyási sebesség 0,25 ml/perc, a kemence hőmérséklete «« 99 9' lö °C, detektálás: 2W nm + 2.54 »m httllámhosszaknál, eluálószer víz, acetonitnl. (CífeCN) és CH-<OH 70:-28,5:l.,S és 0:95:5 közötti téribgataráayú elegye!, öloálási időtartam 50 perc.
(ί) íerc-iítaU~>-üZíii^a--2~mieiÍ(io~4~(3giidzz)xJpfti!jíÍe}t&j2,J-dJpirífKÍdiiC/)--Áarbí)X£iífiid
1,8 g, a festi (ej lépésben ismertetett módon előállított ifire-(>uiii-5-ataino-2'metiltío-l-(3-3rte£oxíferál)tienofS,3-á]pirin3jdín-ő-ksrboxamid 30 ml víznaentes; CHjCVoaí készab oldatát 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majjd cseppenként hozzáadjuk t ,2.8 ml bórtribromid 30 ml vízmentes CtfeCH-í-sl készült oldatát. Az igy kapott reakcióeíegyet szobahőmérsékleten egy éjszakás át keverjük, majd addig adunk: hozzá cseppeskéat telített vizes nsttiumhídrogénkarbtmát-oldatot, míg az oxoterm reakció be nem fejeződik, Ezután a ClHCfe-t eltávolítjuk a reakcióeíegyböi eipáfologtatással, maid nagy mennyiségű etüscetátot adagolunk. A szerves fázist ezt kővetően teliseit vizes aáíriasmtdrogéskarbotrát-oláatüd mossuk, nmgséziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban betároljuk.
Hozam: 1,3 g
MS-ESÍ: [MW -·= 389,2
HPLC: fe; ™ 17,14 pere, az oszlop Ltuta C-48 [lásd a fenti (e) lépésttel], eluálószer H2Ö,
CH-^CN ás CH5OH 90:9,5:0,5 és 0:.95:5 közötti térfegatarányú elegyes., sloálás időtartama 5ö perc. íg) Av<?-&dé-5-orKíí?rí-2-o?eííÖío-4-0!-feseí'VííáarAí>ói'ftrí,íreí;;/i/;í;y?;>ZA3-;gfí>f?'’fe;íífeí-4'Ar?7;íArüVf?i8
100 mg, a festi (f) lépésijén ismertetett módon előállított íerc-öutiÍ-5-amií!o-2-u3etíhii>-4-!5-hidroxifeailitieno{2J-d]pirimidm-6-karboxmtíd 5 ml vízmentes ClfeCC-rsal készült oldatához hozzáadnak 500 pl
DIPEA-i és 99 μΐ metil-klőtfanniátot, majd az igy kapott -reakcióeíegyet szobahömérsék lete-n egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióeíegyet vízzel mossuk, majd a szerves fázist nsagnéziamszulfet fölött. szárítjuk és vákuumban betároljak. A maradékot HPLC alkalmazásával tisztításnak vetjük alá, Luna C-18 oszlopot használva, ölelve gradiehs-elaátáói végezve CífeCN és H?O 10:00 és 90:10 közötti térfogalatáoyú «legyeivel 30 perces időtartammal. A lépes és egyben a példa clmadő vegyőietéi végül 1,4-diex.án és víz elegyéből liofiüzáljuk.
Hozam: 93 mg
MS-ESE [M-Hir - 447,4
HPLC: R{ ~ 17,56 pete, oszlop Luaa C-18 (lásd a fenti (e) lépési], eluálószer CHyCN
40:60 és 0; 100 közötti térfogatoányá elegyet, eluálási idő 35 perc.
.2.„példa tere--B«ít8-5-antttttt-2-snetÍltiö“4-{3-ípnjtr«-be!ízllox5ksrböailexi)fenö)íle»oí:2J-á|pír5m5din-őknrboxatnid
Az 1. példa (g) lépésébe!', ismertetett tn.édoa 400 mg, az 1. példa H) lépésében ismertetett módon előállított terc-butií-5-aíHÍtto-3--ínetilt!0-4-(3-hidrox:tféml)öeaoi2,3-ö]pírÍH!ldÍ5n6-karboxarttidot 207 mg p-nttrobenzil-kfórfcrmiáttal reagá-lfetuak. Az oldószer csökkenteít nyomáson végzett elpárologtaíása után a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk.
Hozam: 560 mg
MS-ESs: ÍM-Hlr ;;; 554,6
TLC; R.-- 0,5-, .sziííkagél, hep/EtOAc ” 3:2 (v/v)
- η * )(** * ,*
A.gőlda teí-c-Bö-dl«-5-amlt3ie-2-iHetatt0*4-(3-(l,23>ó-teb'ah^re!pMát»<»fea«,bosa»xl>íeHM>tieBó|2^-d|pb‘íi«i-á^«ókarboxamld
142 mg, a 2. példában ismertetett módon elóálíifotí terc-butii-5-amitto-2-metihio-4-{3-(p~nittefenoxi·· karbomíoxí}ientl)tóenö[2,3-á]pi«midia6-karboxamid Cl-foCfo-na! készült oldatához hozzáadunk 1 1? μί 1,2,3,6tetrahídropiridmt és 224 pl DíFEA-ΐ, majd az így kapott reakcióelegyet szobaköitnérsékleten egy éjszakán. át keverjük, Ezután a reakcióelegyet CH^C^-aal hígítjuk, s»ajd vízzel mossak. A szerves fázist csökkentett nyomáson ibepároljuk, majd az így kapott célvegyületet HPLC alkalmazásával tisztítják Luna C-18 oszlopon., gradiens-oíaálást végezve CH-CN és HgO 20:80 és 1-00:00 közötti térfogata rá ny ű «legyeivel 45 percen át. Végül a cím szerinti -vegyületet 1,4-díoxán és víz.elegyéből hoSlizáljuk.
Hozam: 7é mg
M8-ESÍ: (M+Hf - 498,2
HPLC: St ~ 13,90 .perc,. 5 pm-es Lana C-i8(2) oszlop, mérete 150 mm · 4.60 n«t, átfolyási sebesség: 1. mkperc, detektálás 210 nm-nél, elaálószer H?O és CK-.-CN 40:60 és 0:100 közötti térfogatarányű. elegyeí, éluálási idő 15 pere.
fopritfe tcr«~Btttü-5-ammo-2~metsltse'4-(3-(p-toluolszulfonaímdojfeísll)t!enoj3»3-ájpin5níáitt-6-karboxa3»íé
69,0 g S-njetílizelíokarbanHá-szüliah 75,0 g 3-nitrobenzaldetód» 56,0 ml ettl-ctasoaeetát és 72.,5 g káimmkaíbonát 1.500 ml vízmentes eta-nbilaf· készüli keverékét 60 CC hőmérsékletei! 16 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet jeges fürdőben 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízmentes etanollai mossuk, majd 100 :‘C hőmérsékletű, azaz forrásban lévő vízben fololditik., A kapott, oldatot .szobahőmérsékletre víssz&hüóük, majd pH-értékét 2-re savanyítjuk 2 mol/1 koncentrációjú vizes sösavoldattal. A savanyítás után a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük jeges fürdőben. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd jeges vízzel mossuk. A csapadékból a maradék vizet I.,4-dtoxánaal váló egyűttfeepárfáx útján távoíítjuk el.
Hozam: 54,0 mgr
MS-ESI: [ W-Hp « 289,0
TLC: Rf 0,3, szilikagél, DCM és MeOíi 9:1 térfogatarányű elegye.
(b) 6-Któr~5~cian&~4-'/3-fíili'q/etíU)-2-ínetíÍíiöpmtni4in
25,0 g, a fettí (a) lépésben ismertetett módon előállított 5-ciaso-4-(3-niirofoni:)-2-metiltio-6-htdroxipirimklin. 300 mi vízmentes 1 ,4-dtoxúanai készült oldatához keverés közben hozzáadunk löö mi foszforoxidtrikloridot, majd .az így kapott reakcióelegyet 90 eC hőmérsékleten tartják három órán át. Ezután a reakcíóelégyet szobahőmérsékletre visszshútjüií, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 nd l ,4-dioxánban, majd az igy kapott okiam; 0 -C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz ezután óvatosan jeges vizet adunk, majd a kivált csapadékét kiszűrjük és vízzel mossuk, A csapadékból a visszamaradt vizet 1,4-dtoxásoal végzett ogyöttbepárlás utján távoliijak el.
Hozat»: 26,0 g
MS-ESI: 307,0
TLC; Rf - Ö,5,· szilikagél, kaptán és BtÖAo 3:2 térfogatarányű elegye.
-12·
V * * * * » 99 9 *« ♦ φ * * «*#♦ *** «« fö) AtU~5~€iarioP-(3--rüiÍ-qf2>Ü!p2-}íietÍÜbf~ö-/Uoxikarb<)ftiÍ^etilÍit))pírifaÍdÍri
Keverés közben 9,3 ml -etll^-merkaptoacetát és 2ó,ö g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított ő-klór-5-ciano-4-(3-Rlúo-feíHl}-2.-metií«opirinHdia 250 sül etanol és 25ö ml DCM. elegyével készült oldatához hozzáadnak 15,7 :nl DTPEA-t, majd szobahőmérsékleten egy órán át a reakcaSelegyet állni hagyjuk. Ezt követően 500 ml Ö,1 taol/l koncentrációjá vizes sósav-oldatot adagolunk, majd 500-500 aú DCM-nal háromszor •extrahálást végzőnk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölöst szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepótoljuk.
Hozam: 28,0 g
MS-ESÍ: (WKi+ - 390,4
TLC: föf - 0,5, szilikagél, heptán és EtOAc· 3:2 téribgatarányn elegye.
(ctí Etii~3~(ütun<i?~4~(J~}iiw/efití}~2-nte(ilíi9-tienoft, 3-á/pirifntíin^6-karbűxiíóí
28,0 g, a testi © lépesben Ismertetett módon eiőálíkott etil-5-ciarÍO-4-í3-ninoh:nil)-2-u5edltio-6(etoxlkarbonilteetihiolpirünídin és 30 ml DIÉÉA 150 ml toíuol és 150 ml elánul elegyével készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 100 °C hőmérsékleten lő órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljak. A visszamaradt DIELA-t totoolla! végzett egyűtthepártás útján távobtiwk sí.
Hozam: 2S,Ö g
MS-ESI: [AH-Hp-391,2
TLC: Rf==-' ő,ö, szilikagél, heptán és EtOAc 3:2 térfbgatarányú elegye.
íe) fem-Sartí5~«wíiíjo-2--í»e/-tWő-4-/J-ef»íBo/e»í(|íjeno£2,3-d/prrt>niái«-á-íinróoxa»íid
780 mg, a fenti íö) lépésben ismertetett módon előállított etü-5-amisKi-2-metjl:tio*4-(3-.nitrofe3Íl}üeao’ (23“á]pxdmídin-6-kaifeoxilát IÖ ml 1,4-dioxánnsl készült oldatához hozzáadunk 10 ml etanólt és 1,1 g óníIHkloridoí, majd az így kapott reakcióelegyet 90 °C hómérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reafcciÓelégyet vákuumban- feepároljúk, majd maradékot 50 ml etiiacetáíban feloldjuk. Az igy kapott oldatét 10 ml 4 M vizes aátríumhidroxid-aldstol mossuk, magnézhanoulíát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepótoljuk. Az ekkor kapott 558 mg etii~5-aminö-2-metiítio-4-{3-ami«oieml)tieníg2,3-d]pinmidis-ő-karbőxílát etilészter-csoportját. elssappanoskjúk az 1. példa (d> lépésében ismertetett módon, majd az ekkor 430 .mg menyny-íségben kapott megfelelő- savat 2öö pl terc-butilaminml reagáltatjuk .áss 1. példa (e) lépésében Ismertetett módón, amikor a megfelelő íerc^batikaníd-szártnazékot kapjak. A lépés oi-rsadó vegyűletet végül szilikagélen kromatográfiás tisztításnak véljük alá, eluálószerként heptán és etilacetát 3: i terlugaíarányd elegyét használva.
Hozam: 391 mg
MS-ESt = W
TLC: füf - 0,43, sziiikagél, heptán és etilacetát 3:2 tárfogatarányö elegye..
$) teíZí-éíafíéJ-naíiMO-z-amtíEio-d-fö-fg-teíiíofezÍdföííomúzfwföaföíte/iíj/d,
100- mg, a fenti -(e) lépésben Ismertetett módon előállítót: tem-butil-5~smino~2-ntet!Íbí!-4-{3-&:nin<>feml|tjenoj'2,3-d:]p'irimidm-ő-karboxamid S- nd vízmentes piridinneí készült oldatához hozzáadunk. 71) tag ptolnolszulfonllklorklot, majd az igy kapott reakcióelegyet. szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet CHAlg-ttal hígítjuk, majd 0,1 M vizes sósavoídadal mossuk. A szerves iazist magnézirnnszuHat
ΦΦ
- :5 * a* « ♦ * * ♦ « * *»>
Φ * * *
ΦΦ ♦♦* lelőtt szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároliuk. Végül a cél vegyületet sztlikagélen kromatográfiás ttsztításnak vetjük alá, elnálószerként heptáa és etilasetát 3:2 térfogataiányü elegye.
Hozam: 63 mg
MS-LSÍ: [Ma-Bf = 542,4 .HPLC: Rs - 23,46 pere, .basa €-18 oszlop [lásd i . példa (ej lépésében], ehs&fezer 50 mM foszíaí-pufíer (pH-értéke 2,1), H>ö, CH^CN és CffeQH }0:72:17:1 és 10: 18:68:4 közötti térfogaiarányú elegye!, eluálásí idd 50 pere.
,5.-.Íléldg tere-Suísl-S-gmiao-2-met5ltso~4-(3-(metox3karfeondamino)feay}>tíenö[253-d]pir55nidín'6-karbe>samÍd íöö mg, a 4. példa (e) lépésben ismertetett módon előállított Íerö-bittd-S-arn5tto-2-rseiiltio-4-(3-arR5ttofetHl)íieni>[2,3-djpirimidm-6-karboxamid 5 ml vízmentes- CHjCb-nal készült oldatához hozzáadunk 199 μί metií-klőrformíátot és 500 μί BlPEA-í, majd az így kapott reakciőelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakeiöelegyei vízzel mossuk, majd a szerves fázist magnéznimszulíát fölött szárítjuk éscsökkentett nyomáson betároljuk. A cél vegyületet ezután HPLC alkalmazásával tisztítjuk Urna €-1.8 oszlopon, grsdiens-elaáiáxtvégezve CHjCN és 10 %-os vizes CíBCN i 0:90 és 90:10 közötti tésfogatarányó. elegyeível 30 percen át. Végül a eélvsgyüieteí 1,4-dioxán és váz elegyéböl Iiofilizáljuk.
Hozam; 80 mg:
MS-ES1: [ΑΒΗΓ' - 446,2
HPLC: Rs - 20,44 pere, Luna €-18 oszlop [lásd az 1. példa («)· lépéséi], eioáiószer 50 foszfát-puífer (pH-éttéke 2,3), H/J és CHgCN 10:72:18 és 10:18:72 közötti térfogatarányü elegye], elaálási idő 20 pere.
Át.példa ter&>BnŐl-5-an»:ao-2-:m.«tíjÜie-4-(3-<nlkii«xltebondámino)feniljde»d(2:3dÍpiHnö(lin-6<ka'idboxanöd
Az 5. példában ismerteteti, módon 0)9 mg, a 4. példa (e) lépésben ismertetett módon .előállított tercbutd’5-amimí-2-metdti<i«4-{3-&minofeiiijtienr42,3-d.jpittmidsx)-ó-karboxmsídot 274 μί altö-fclórformiáttal reagáitatuak. A eélvegyüleíet ezuíáo HPLC alkalmazásával ttsztípak Léna £-18 oszlopon, gradjem-ehíálást végezve CH3CN és lö %~os vizes CHíjGN 10.90 és 90:10 közötti térfogataráayu elegyeivel 30 percen át. Végül a eslvsgyüleíet 1,4-áioxán· és vte elegyéböl bolti izápak.
Hozam: 66 mg
M5-ESÍ: ΪΜ’ί-ΗΓ» 472,2
HPLC: Pj - 22,37 -perc, Luks €-18 oszlop [lásd az 1. példa (e) lépését], eioáiószer 50 mM feszfáí-pafíer (pH-értéke 2,1), H?O és CH^CN 10:72:18 és 10:18:72 közötti térfegittarápyú elegyek etttálási idő 20 perc.
7;.gs|da terc-Smii-5-am{no-2-metiti5o-4Hl3-tp-sjiírofettr8xikgrboiküamttw)f&nn)tktto[2,3--d]jm'ünidsn-ó-k&rb«sasnUl g, a 4. példa (e) lépésében ismertetett' módon előállított terc-buíjí-5-amino-2-medítío-4-(.3-ammofensl)tíeao[2,3-d]ptriimdm-6-karboxamid 10 ml vízmentes CH^C^-nal készük «Idáidhoz cseppenként hozzáadjuk 520 mg p-m'tro-fentlklórRirmiát 10 ml vízmentes·-C'HjC^-nal. készük oldatát, majd az adagolás befejezése » «
-14 V * « ♦ «Χ ♦» * V «· után a reakeióefegyet szobahőmérsékleten keverjük. Egy őrá elteltével a reakcióelegyel vízzel mossuk, majd a szerves fázist magaéziurssznlíái fölött szárítják és csökkentett nyomáson bepótoljuk.
Hozam: i ,42 g
MS-ESi; j M-Hf - 553.6
TLC: Rf 0.7, szilikagél, heptán és 'EtOAc 3:2 térfogatarányú elegye.
8. példa íerC“Botíl-S-a3niao-2-metílS:s8>-4-(3-(<n!iorf»lb»4rfÍj-kssrbonOamíno)fcníl)ttenoí2,3-álpinmídin-é-karboxamíd
142 mg, a 7. példában ismertetett módon eiöáilitett tmo-bo.íil-5-amitto-2-metiltío-4-(3--(p-mtr©feno-xikarbo«llamtn0)feml)tleno|2-5;-d}p-írimiát&-ő-karboxamid 5 ml vízmentes CHvCR-nsl készült oldatéhoz bozzár adunk 112 :.ö morfokat és 225 μί DÍPEA-t, majd az így kapott reakeíóelegyeí szobahőmérsékleten. egy éjszakását keverjük. Ezután a reakcióelegyeí CHjClj-nai hígítják, majd vízzel mossuk. A szerves fázist, ezután csökkentett nyomáson bepároijuk, majd -a kapott cél vegyületet 1-1PLC alkalmazásával tisztításnak vetjük alá Luna C-18 oszlopon, íbö -és CH-^CN 80:20 és 1): 100 közötti térfogatarányú elegyeivel .gradiess-eluáíást végezve 45 -percenát. Végűi a cím szerinti vegyületet 1,4-dioxán és víz elegyéből llofilrzáljuk.
Hozam: 22 -mg
MS-ESE jM-Kj' - 50E2
HFLC: Rt - 8,62 perc, Luna C-18 oszlop [lásd a 3. példáiί, Η?Ο és CH-.C'N 40:60 és 0:100 közötti térfogatarányú «legyeivel 15 percen át végzett gradíens-eíuáfás.
íö.pélűa terc-B5rtü-5-amjno~2-8nettlt!'i>”4-{3-{E2rt56-tetrsibídrs)pirídtnoksu'feo®Oamíno}feíHi)tteno|2,3-d|pb’i:m8dÍEi.-é-karboxamid
142 mg, a 7. példában ismertetett módon előállított terc-b8til’5-ammo-2-metiÍlj.o-4-(3-íp-tshro-fimoxi^ kaxbonilamíno>fenil)íieno|2,3'd]pi-rimidin-6-karboxamt:dot a 8. példában ismertetett -módon 118 pl 1,2,3,ő~tetra~ hióropíráunal reagálhatunk karbamtd típusú konáenzálás végrehajtása céljából, majd a célvegyületet IIP1..C alkalmazásával tisztít jak Luna. C-18 oszlopost, gmdíens-eluáiást végezve víz és CEHCN 80:20 és 0:100 közötti térfogatarányú eleg-yeível 45 percen át. Végűi a cím szerinti vegyületet 1,4-dioxán. és víz elegyéből Iioülízáljuk.
Hozam: 1 8 mg
MS-ESE [M-W -447,2
HPLC: R, - 11,19 perc, Lmts C-18 oszlop [lásd a 3. példát], gradiejis-eiuálást végezve H^O és CH-jCN 40:60 és Ö: iOÖ közötti terfogíúarátsyú ©legyeivel 15 percen át
10. példa
CHO~EÍ1 és CHO-FSH őt vítre bioakíivitása
A találmány szerinti vegyületek EH agomsta. aktivitását vizsgáltuk humán EH -receptorokkal stabila» tmnszíektált és a túzlégy iaciferáz riporter gén expresszálását irányító proruotor és eAMP reszponztv- élem (C'RE) kombinációjával ko-transzfektált CHÖ sejteken, A Gs-tesdcuzált EH receptorhoz kapcsolódé hgandum megkötése a eAMP növekedését eredményezd, amely viszont a luciiemz riporter konstrukció megtmvekedett iranszaktiváí-ásáboz vezet.. A laciferáz jelt egy lumineszcens számi áló val kvaaíbatíve mérjük. A. irfsérleti vegyü* »4 * * * * *5« *♦* letekre kiszámítjuk .az Eéág-értékeket, azaz azokat az értékeket, amelyek olyan koncentrációkat jelentenek, amikor a kísérleti vegyület. a Αηηηΐήοίό 5ö %-ái okozza. E célból a GraphPad. Software Inc., San Illegő, Kalifornia, amerikai egyesSlí államokbeli cég átel szállitet Graphfad PR1SM, 3.0 verzió megnevezésű sxoftyerprcgramot használjuk. Ax eredmények azt matatják. bogy s 6., 8. és 9, példák szerinti vegyületek EC^-éríéke kisebb, mint. 10^ M.
Claims (4)
1. Terc-batU-S-ammö-2-m^ltia-4-(3-(affiIoxikaÜ3omlamm<iXemi)-ritmo[23“d]páÍ8iidm-ó-kaFl5os.~ amid, terc-botil-5-aEimo-2.-metiltío-4-(3.-«awfo}ia~4-il)-karbonilamiso.}ieají)-tieno{2y3-djpiríxs)idfai-6-katboxamid vagy tere-b8íd-5~antino-2~!»etdho~4--(3 -(1,2.3 .6-teö-ahrdropiriáiaokarbomlamino)fenh)-t3enoÍ2G-ájpirijniíttn-ő-karboxanhd közül megválasztott bicíkhssos. heteroaromás vegyület,
2. Az t. sgétjyponl szerinti vegyidet gyógyászati alkalmazásra.
3. Gyógyászati késztttnény, amely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti bíciklnsos heteroaromás vegyüíetet vagy ennek gyógyászatilag «{fogadható sóját vagy szolváíját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt segédanyaggal együtt,
4. Az 1. igénypont bierkíusos hetematomás vegyület vagy eretek gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazása a termékenység szabályozására alkalmas gyógyászati: készítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00203287 | 2000-09-22 | ||
| PCT/EP2001/010743 WO2002024703A1 (en) | 2000-09-22 | 2001-09-17 | Bicyclic heteroaromatic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302648A2 HUP0302648A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HUP0302648A3 HUP0302648A3 (en) | 2004-11-29 |
| HU229422B1 true HU229422B1 (hu) | 2013-12-30 |
Family
ID=8172046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302648A HU229422B1 (hu) | 2000-09-22 | 2001-09-17 | Biciklusos heteroaromás vegyületek |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7229990B2 (hu) |
| EP (2) | EP1886999A3 (hu) |
| JP (1) | JP4977940B2 (hu) |
| KR (1) | KR100860040B1 (hu) |
| CN (1) | CN1247594C (hu) |
| AR (1) | AR030784A1 (hu) |
| AT (1) | ATE384726T1 (hu) |
| AU (2) | AU1392902A (hu) |
| BR (1) | BR0113987A (hu) |
| CA (1) | CA2422054C (hu) |
| CY (1) | CY1107308T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ297136B6 (hu) |
| DE (1) | DE60132607T2 (hu) |
| DK (1) | DK1322651T3 (hu) |
| EC (1) | ECSP034523A (hu) |
| ES (1) | ES2299524T3 (hu) |
| HK (1) | HK1054942A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20030220B1 (hu) |
| HU (1) | HU229422B1 (hu) |
| IL (2) | IL154624A0 (hu) |
| IS (1) | IS2531B (hu) |
| MX (1) | MXPA03002478A (hu) |
| NO (1) | NO328683B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ524444A (hu) |
| PE (1) | PE20020537A1 (hu) |
| PL (1) | PL207755B1 (hu) |
| PT (1) | PT1322651E (hu) |
| RU (1) | RU2271360C2 (hu) |
| SK (1) | SK287554B6 (hu) |
| TW (1) | TWI290143B (hu) |
| WO (1) | WO2002024703A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200301588B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002024703A1 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Akzo Nobel N.V. | Bicyclic heteroaromatic compounds |
| TW200407127A (en) | 2002-08-21 | 2004-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7674822B2 (en) | 2004-11-24 | 2010-03-09 | Wyeth | PTP1b inhibitors |
| US7723342B2 (en) * | 2005-05-17 | 2010-05-25 | Schering Corporation | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia |
| US7737155B2 (en) * | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| AU2007254165A1 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Forschungsverbund Berlin E.V. | Pyrimidine low molecular weight ligands for modulating hormone receptors |
| WO2009132980A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk. |
| US8741259B2 (en) * | 2008-10-20 | 2014-06-03 | Marvin C. Gershengorn | Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) agonists |
| CN102791705B (zh) | 2010-04-08 | 2016-08-03 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 用于tsh受体的反向激动剂和中性拮抗剂 |
| CN108707151B (zh) | 2011-08-23 | 2022-06-03 | 阿萨纳生物科技有限责任公司 | 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途 |
| CN113680386B (zh) * | 2021-08-23 | 2023-08-11 | 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 | 氮杂环卡宾-方酰胺双功能催化剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2891544B2 (ja) * | 1994-06-16 | 1999-05-17 | ファイザー・インコーポレーテッド | ピラゾロおよびピロロピリジン類 |
| EP0920319A4 (en) * | 1996-05-20 | 2002-05-02 | Merck & Co Inc | GONADOLIBERIN ANTAGONISTS |
| TW564247B (en) * | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
| WO2002024703A1 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Akzo Nobel N.V. | Bicyclic heteroaromatic compounds |
-
2001
- 2001-09-17 WO PCT/EP2001/010743 patent/WO2002024703A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-17 CA CA2422054A patent/CA2422054C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-17 AU AU1392902A patent/AU1392902A/xx active Pending
- 2001-09-17 CN CNB018160670A patent/CN1247594C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-17 ES ES01982306T patent/ES2299524T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 IL IL15462401A patent/IL154624A0/xx unknown
- 2001-09-17 DK DK01982306T patent/DK1322651T3/da active
- 2001-09-17 BR BR0113987-8A patent/BR0113987A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 US US10/381,248 patent/US7229990B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 NZ NZ524444A patent/NZ524444A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 PT PT01982306T patent/PT1322651E/pt unknown
- 2001-09-17 CZ CZ20030828A patent/CZ297136B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 KR KR1020037004132A patent/KR100860040B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 AT AT01982306T patent/ATE384726T1/de active
- 2001-09-17 HU HU0302648A patent/HU229422B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 AU AU2002213929A patent/AU2002213929B2/en not_active Ceased
- 2001-09-17 PL PL360675A patent/PL207755B1/pl unknown
- 2001-09-17 DE DE60132607T patent/DE60132607T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 EP EP07113490A patent/EP1886999A3/en not_active Withdrawn
- 2001-09-17 SK SK331-2003A patent/SK287554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 MX MXPA03002478A patent/MXPA03002478A/es active IP Right Grant
- 2001-09-17 RU RU2003111463/04A patent/RU2271360C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-17 EP EP01982306A patent/EP1322651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 JP JP2002529113A patent/JP4977940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-19 TW TW090123098A patent/TWI290143B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 AR ARP010104458A patent/AR030784A1/es active IP Right Grant
- 2001-09-21 PE PE2001000954A patent/PE20020537A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-26 IL IL154624A patent/IL154624A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 ZA ZA200301588A patent/ZA200301588B/en unknown
- 2003-02-28 IS IS6732A patent/IS2531B/is unknown
- 2003-03-21 EC EC2003004523A patent/ECSP034523A/es unknown
- 2003-03-21 NO NO20031314A patent/NO328683B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-21 HR HR20030220A patent/HRP20030220B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 HK HK03107319A patent/HK1054942A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-23 US US11/788,886 patent/US7618963B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-18 CY CY20081100301T patent/CY1107308T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2245304T3 (es) | Compuestos heteroaromaticos biciclicos utiles como agonistas de la hormona luteinizante (lh). | |
| HU229422B1 (hu) | Biciklusos heteroaromás vegyületek | |
| KR20040036939A (ko) | 카르바졸 유도체 및 ｎｐｙ5 수용체 길항 물질로서의이들의 용도 | |
| AU2002337035B2 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity | |
| AU2002248410B2 (en) | Bisaryl derivatives having FSH receptor modulatory activity | |
| KR100891630B1 (ko) | ＬＨ 및 ＦＳＨ의 조합 작동 활성을 갖는 글리신 치환된티에노[2,3-ｄ]피리미딘 | |
| JP2006515018A (ja) | ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸誘導体類、それらの製造及び医薬剤としての使用 | |
| AU2002333750A1 (en) | Glycine-substituted thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity | |
| US20040152703A1 (en) | Bisaryl derivatives having FSH modulatory activity | |
| TWI314861B (en) | Glycine-substituted thieno [2,3-d] pyrimidines with combined lh and fsh agonistic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: N.V. ORGANON, NL Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MSD OSS B.V., NL Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL; N.V. ORGANON, NL |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME B.V., NL Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL; MSD OSS B.V., NL; N.V. ORGANON, NL |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |