CN115403578A - 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物及其制备的方法和应用 - Google Patents

一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物及其制备的方法和应用 Download PDF

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CN115403578A CN202211294336.4A CN202211294336A CN115403578A CN 115403578 A CN115403578 A CN 115403578A CN 202211294336 A CN202211294336 A CN 202211294336A CN 115403578 A CN115403578 A CN 115403578A
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Abstract

本发明涉及一种吡啶并[2,3‑d]嘧啶类衍生物及其制备的方法和应用，将结构吡啶并[2,3‑d]嘧啶类化合物、溴化钠、N,N二甲基甲酰胺、水加入反应容器中，加热并通入电流反应；待反应完成后，经后处理得到吡啶并[2,3‑d]嘧啶类衍生物。本发明成功的改变了帕博昔里布主链分子A中Y上构建氨酰化的方法，减少了必要的氧化剂的使用，通过使用电流作为一种绿色氧化剂来活化N,N二甲基甲酰胺进行反应，不仅增加了母核A中Y官能团的多样化，而且为帕博昔里布类衍生物的制备提供了一种新的方法。

Description

一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物及其制备的方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说是涉及一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物及其制备的方法和应用。
背景技术
帕博昔里布是由辉瑞制药开发的新型高效口服抗癌药。它是是全球首个上市的CDK4/6激酶抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，用于治疗乳腺癌晚期效果显著。全球乳腺癌药物市场每年可以达到上百亿美元，帕博昔里布具有广阔的市场前景。
帕博昔里布化学名：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，分子结构为如下：
Figure BDA0003902064420000011
目前文献报道的合成方法中，产品的分子结构骨架一般由主链分子A和侧链分子B对接而成，核心反应在于如何快速合成关键分子A的母环结构以及如何将Y取代基高效地转化为乙酰基。
Figure BDA0003902064420000012
现有技术中，通常构建乙酰基的方法是通过溴化、Heck反应、水解三步反应，其中在第二步反应中使用到了贵重钯金属(一般为0.02eq)，如果能够改变乙酰基为其他基团，且不减少该药物的活性，那么使用简便的方法在主链分子A上Y引入其他基团仍有很大必要。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物及其制备的方法和应用。
一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物，结构式如(I)所示：
Figure BDA0003902064420000021
其中，R1为氯基；R2为环丙基、环戊基、芳基中的一种。
R1为氯取代；R2为环戊基、环丙基、苯基中的任意一种；当R1为氯基时，R2为环戊基、环丙基、苯基时；吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物结构式分别如(I-1)、(I-2)、(I-3)所示：
Figure BDA0003902064420000022
本发明还提供了上述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的制备方法，包括下述步骤：
(1)将结构式如(II)所示化合物(吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物)、溴化钠、结构式如(III)所示化合物、水加入反应容器中，加热并通入电流反应；
Figure BDA0003902064420000023
(2)待反应完成后，经后处理得到结构式如(I)所示的吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物。
作为优选，电流强度为6～15mA。
作为优选，反应温度为50～80℃。
作为优选，后处理为过滤、萃取、浓缩、分离提纯。
作为优选，电流采用Pt或C作正极和负极。
所述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的合成路线为：
Figure BDA0003902064420000031
作为优选，所述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的制备方法，包括下述步骤：在25mL反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮0.3mmol，溴化钠0.3mmol，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入12mA的交流电，用Pt作正极和负极；待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于95％的黄色固体产品6-N,N二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮96.4mg，产率为96％。
本发明还提供了上述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物在制备帕博昔里布及其衍生物中的应用。
帕博昔里布结构如下：
Figure BDA0003902064420000032
本发明成功的改变了帕博昔里布主链分子A中Y上构建氨酰化的方法，减少了必要的氧化剂的使用，通过使用电流作为一种绿色氧化剂来活化N,N二甲基甲酰胺进行反应，不仅增加了母核A中Y官能团的多样化，而且为帕博昔里布类衍生物的制备提供了一种新的方法。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的化合物的1H NMR谱图
图2是本发明实施例1制备的化合物的13C NMR谱图；
具体实施方式
下面结合具体实施例对发明作进一步说明，但发明的保护范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。
实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备(R1＝氯基，R2＝环戊基)
在25mL反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.3mmol，78.9mg)，溴化钠(0.3mmol，30.9mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入12mA的交流电(用Pt作正极和负极)。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于95％的黄色固体产品6-N,N二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮96.4mg，产率为96％。
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的1HNMR谱图如图1所示，13C NMR谱图如图2所示：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),6.03(t,J＝8.8Hz,1H),3.31(s,6H),2.58(s,3H),2.37(dd,J＝11.6,7.8Hz,2H),2.13–2.07(m,2H),1.90–1.85(m,2H),1.72–1.67(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.64,159.37,155.85,154.77,143.77,114.99,105.22,54.49,37.40,28.04,25.90,17.96.
分析结果表明，获得的目的产物正确。
实施例2
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-环丙基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备(R1＝氯基，R2＝环丙基)
在25mL反应管中分别加入2-氯-8-环丙基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.3mmol，78.9mg)，溴化钠(0.3mmol，30.9mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入12mA的交流电(用Pt作正极和负极)。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于95％的黄色固体产品6-N,N二甲基甲酰基-2-氯-8-环丙基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮84.6mg，产率为92％。
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-环丙基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的结构鉴定：
MS(m/z)：307.53[M+H]+
分析结果表明，获得的目的产物正确。
实施例3
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-苯基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备(R1＝氯基，R2＝苯基)
在25mL反应管中分别加入2-氯-8-苯基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.3mmol，78.9mg)，溴化钠(0.3mmol，30.9mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入12mA的交流电(用Pt作正极和负极)。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于95％的黄色固体产品6-N,N二甲基甲酰基-2-氯-8-苯基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮96.4mg，产率为94％。
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-苯基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的结构鉴定：
MS(m/z)：343.54[M+H]+
分析结果表明，获得的目的产物正确。
实施例4
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备(R1＝氯基，R2＝环戊基)
在25mL反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.3mmol，78.9mg)，溴化钠(0.3mmol，30.9mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入6mA的交流电(用Pt电极作正极和负极)。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于95％的黄色固体产品6-N,N二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮86.3mg，产率为86％。
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的结构鉴定：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),6.03(t,J＝8.8Hz,1H),3.31(s,6H),2.58(s,3H),2.37(dd,J＝11.6,7.8Hz,2H),2.13–2.07(m,2H),1.90–1.85(m,2H),1.72–1.67(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.64,159.37,155.85,154.77,143.77,114.99,105.22,54.49,37.40,28.04,25.90,17.96.
分析结果表明，获得的目的产物正确。
实施例5
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备(R1＝氯基，R2＝环戊基)
在25mL反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.3mmol，78.9mg)，溴化钠(0.3mmol，30.9mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入12mA的交流电(用C电极作正极和负极)。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于95％的黄色固体产品6-N,N二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮88.1mg，产率为88％。
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的结构鉴定：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),6.03(t,J＝8.8Hz,1H),3.31(s,6H),2.58(s,3H),2.37(dd,J＝11.6,7.8Hz,2H),2.13–2.07(m,2H),1.90–1.85(m,2H),1.72–1.67(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.64,159.37,155.85,154.77,143.77,114.99,105.22,54.49,37.40,28.04,25.90,17.96.
分析结果表明，获得的目的产物正确。
实施例6
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备(R1＝氯基，R2＝环戊基)
在25mL反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.3mmol，70.7mg)，溴化钠(0.3mmol，30.9mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于室温反应并通入12mA的交流电(用Pt电极作正极和负极)。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的黄色固体产品6-N,N二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮83.1mg，产率为83％。
6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的结构鉴定：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),6.03(t,J＝8.8Hz,1H),3.31(s,6H),2.58(s,3H),2.37(dd,J＝11.6,7.8Hz,2H),2.13–2.07(m,2H),1.90–1.85(m,2H),1.72–1.67(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.64,159.37,155.85,154.77,143.77,114.99,105.22,54.49,37.40,28.04,25.90,17.96.
分析结果表明，获得的目的产物正确。
实施例7
6-N,N-二甲基甲酰基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
在25mL反应管中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.6mmol，166mg)和4毫升甲苯。将混合物冷却至10℃，然后2ml LiHMDS溶液(1M in THF，搅拌10分钟后，在氩气下逐滴添加0.2mol)10℃下10分钟，100.2mg 6-N,N-二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮溶解在2.5ml甲苯中逐滴添加到反应管10分钟。15分钟后，移除冷却槽，在室温下搅拌混合物1.5小时然后用4ml碳酸氢钠饱和水溶液淬灭。1小时后，通过过滤收集沉淀的固体，用甲苯(240ml)，丙酮/水1/1(240ml)，然后在室温下干燥6小时得到143mg 4-[6-(6-N,N-二甲基甲酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(82.8％产率)呈黄色固体。
将上述固体溶解在5mL乙醇中，加热至50℃下加热搅拌，随后在缓慢加入1mL的32％HCl在氩气条件下搅拌过夜，冷却至室温，加入3mL的NaOH(25.0eq)水溶液，在室温下进一步搅拌混合物20h过滤。使用乙酸乙酯作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的黄色固体产品6-N,N-二甲基甲酰基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮112.2mg，产率为93％。
6-N,N-二甲基甲酰基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的结构鉴定：
MS(m/z)：477.43[M+H]+
分析结果表明，获得的目的产物正确。
以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。

Claims (8)

1.一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物，其特征在于结构式如(I)所示：
Figure FDA0003902064410000011
其中，R1为氯基；R2为环丙基、环戊基、芳基中的一种。
2.权利要求1所述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)将结构式如(II)所示化合物、溴化钠、结构式如(III)所示化合物、水加入反应容器中，加热并通入电流反应；
Figure FDA0003902064410000012
(2)待反应完成后，经后处理得到结构式如(I)所示的吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物。
3.根据权利要求2所述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：电流强度为6～15mA。
4.根据权利要求2所述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：反应温度为50～80℃。
5.根据权利要求2所述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：后处理为过滤、萃取、浓缩、分离提纯。
6.根据权利要求2所述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：电流采用Pt或C作正极和负极。
7.根据权利要求2所述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：在25mL反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮0.3mmol，溴化钠0.3mmol，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入12mA的交流电，用Pt作正极和负极；待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于95％的黄色固体产品6-N,N二甲基甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮96.4mg，产率为96％。
8.权利要求1所述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物在制备帕博昔里布及其衍生物中的应用。
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