CZ38650U1 - Pevné farmaceutické formy venetoklaxu - Google Patents

Description

Dosavadní stav techniky

4-[4-[[2-(4-Chlorfenyl)-4,4-dimetyl-l-cyklohexen-l-yl]metyl]piperazin-l-yl]-N-[[3-nitro-4 [[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)metyl]amino] fenyl] sulfonyl] -2-(lH-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-5 -yloxyjbenzamid, známý jako venetoklax, je perorálně podávaný inhibitor BCL-2 proteinu, který zabraňuje apoptóze lymfocytů, a může být exprimován u některých typů rakoviny. Venetoklax je primárně určen pro léčbu akutní myeloidní leukemic (AML) nebo chronické lymfocytámí leukemic (CLL). Účinné látky mohou být obecně připraveny v řadě různých forem jako jsou solváty, soli, kokrystaly či tuhé roztoky v různém poměru. Mohou být amorfní nebo krystalické a tvořit polymorfý. Jednotlivé formy mají obecně rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako jsou například bod tání či rozpustnost, a ovlivňují biologickou dostupnost účinné látky.

Mezinárodní patentové přihlášky WO2010138588 a WO2011149492 popisují venetoklax a jeho přípravu. Mezinárodní patentové přihlášky WO2012058392 a WO2012121758 popisují formulaci orální lékové formy obsahující venetoklax. Mezinárodní patentová přihláška WO2012071336 definuje krystalickou volnou bázi venetoklaxu jako bezvodou formu a formu hydrátu, krystalický hydrochlorid, krystalický sulfát, a krystalické solváty s tetrahydrofúranem, dichlormetanem, etylacetátem, acetonem a acetonitrilem. Mezinárodní patentová přihláška WO2017212431 popisuje přípravu amorfního venetoklaxu, a dalších pevných forem připravených reakcí s kyselinou trifloroctovou, šťavelovou, maleinovou, fosforečnou, citrónovou, metansulfonovou, octovou, chlorovodíkovou a isetionovou. Patentová přihláška CZ2017-69 popisuje přípravu solí s benzensulfonovou, metylsulfonovou, fosforečnou a chlorovodíkovou kyselinou a CZ2017-762 přípravu sodné a draselné soli. Patentové přihlášky WO2018167652 a W02020261195 popisují přípravu amorfní formy. Přihláška WO2019135253 popisuje přípravu amorfní formy a krystalické formy n-butylacetátového solvátu. Patentová přihláška WO2019171222 popisuje přípravu krystalických forem venetoklaxu. Patentová přihláška W02020023435 popisuje purifikaci venetoklaxu pomocí konverze na bazickou sůl.

Podstata technického řešení

Technické řešení si klade za cíl najít stabilní farmaceutické soli venetoklaxu.

- 1 CZ 38650 UI

Výše uvedeného cíle je dosaženo pomocí pevných forem venetoklaxu vzorce I

Cl

0'0 Q (I) připravených reakcí venetoklaxu s kyselinou vybranou ze skupiny zahrnující kyselinu (+)kafrsulfonovou (dále kamsylát), dodecylbenzensulfonovou (dále dodecylbesylát), etansulfonovou (dále esylát), fůmarovou (dále fumarát), maleinovou (dále maleát), malonovou (dále malonát), metansulfonovou (dále mesylát), 2-naftalensulfonovou (dále napsylát), šťavelovou (dále oxalát) a p-toluensulfonovou (dále tosylát).

Předmětem technického řešení je tedy pevná forma venetoklaxu, vybraná ze skupiny zahrnující venetoklax kamsylát, venetoklax dodecylbesylát, venetoklax esylát, venetoklax fumarát, venetoklax maleát, venetoklax malonát, venetoklax mesylát, venetoklax napsylát, venetoklax oxalát a venetoklax tosylát.

Venetoklax tvoří sůl v molámím poměru 1:1 s kyselinou fumarovou, maleinovou, malonovou a šťavelovou a sůl v molámím poměru 1:2 s kyselinou (+)-kafrsulfonovou, dodecylbenzensulfonovou, etansulfonovou, metansulfonovou, 2-naftalensulfonovou a p-toluensulfonovou.

Prvním aspektem technického řešení je krystalická sůl venetoklax kamsylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 9,14; 14,98; 16,09; 16,71; 16,89 ± 0,2° 2-theta.

Dalším aspektem technického řešení je krystalická sůl venetoklax dodecylbesylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 11,38; 16,97; 17,64; 18,64; 20,03 ± 0,2° 2-theta.

Dalším aspektem technického řešení je krystalická sůl venetoklax esylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 10,41; 14,36; 17,95; 19,96; 25,76 ± 0,2° 2-theta.

Dalším aspektem technického řešení je krystalická sůl venetoklax fumarát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,96; 18,31; 19,83; 23,99; 25,03 ± 0,2° 2-theta.

Dalším aspektem technického řešení je krystalická sůl venetoklax maleát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 16,38; 17,32; 18,59; 19,72; 23,06 ± 0,2° 2-theta

Dalším aspektem technického řešení je krystalická sůl venetoklax malonát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 12,35; 17,66; 17,84; 18,67; 22,36 ± 0,2° 2-theta.

-2CZ 38650 UI

Dalším aspektem technického řešení je krystalická sůl venetoklax mesylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 18,64; 19,83; 19,98; 22,8; 23,52 ± 0,2° 2-theta.

Dalším aspektem technického řešení je krystalická sůl venetoklax napsylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,51; 17,14; 18,07; 18,69; 21,19 ± 0,2° 2-theta

Dalším aspektem technického řešení je krystalická sůl venetoklax oxalát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,83; 9,99; 12,61; 18,11; 19,16 ± 0,2° 2-theta

Dalším aspektem technického řešení je krystalická sůl venetoklax tosylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,47; 16,06; 17,39; 17,8; 18,68 ± 0,2° 2-theta.

Výhodou předkládaného technického řešení je, že se všechny předkládané nové pevné formy venetoklaxu vyznačují zvýšenou rozpustností a chemickou i fýzikální stabilitou. Zejména v těchto vlastnostech vyniká pevná forma venetoklax napsylátu.

Předkládané technické řešení dále poskytuje farmaceutickou formulaci obsahující uvedené pevné formy venetoklaxu s kyselinou a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Farmaceuticky přijatelné látky jsou známy odborníkovi v oboru farmaceutických formulací. Typicky zahrnují například plniva, pojivá, rozpouštědla, ochucující látky, desintegranty, kluzné látky a konzervační látky.

Objasnění výkresů

Technické řešení bude dále objasněno pomocí obrázků, kde na obr. 1 je zobrazen práškový záznam venetoklax kamsylátu, na obr. 2 je zobrazen práškový záznam venetoklax dodecylbesylátu, na obr. 3 je zobrazen práškový záznam venetoklax esylátu, na obr. 4 je zobrazen práškový záznam venetoklax fumarátu, na obr. 5 je zobrazen práškový záznam venetoklax maleátu, na obr. 6 je zobrazen práškový záznam venetoklax malonátu, na obr. 7 je zobrazen práškový záznam venetoklax mesylátu, na obr. 8 je zobrazen práškový záznam venetoklax napsylátu, na obr. 9 je zobrazen práškový záznam venetoklax oxalátu, na obr. 10 je zobrazen práškový záznam venetoklax tosylátu, na obr. 11 je zobrazeno DSC venetoklax kamsylátu, na obr. 12 je zobrazeno DSC venetoklax dodecylbesylátu, na obr. 13 je zobrazeno DSC venetoklax esylátu, na obr. 14 je zobrazeno DSC venetoklax fumarátu, na obr. 15 je zobrazeno DSC venetoklax maleátu, na obr. 16 je zobrazeno DSC venetoklax malonátu, na obr. 17 je zobrazeno DSC venetoklax mesylátu, na obr. 18 je zobrazeno DSC venetoklax napsylátu, na obr. 19 je zobrazeno DSC venetoklax oxalátu, na obr. 20 je zobrazeno DSC venetoklax tosylátu, na obr. 21 je zobrazeno TGA venetoklax kamsylátu, na obr. 22 je zobrazeno TGA venetoklax dodecylbesylátu, na obr. 23 je zobrazeno TGA venetoklax esylátu, na obr. 24 je zobrazeno TGA venetoklax fumarátu, na obr. 25 je zobrazeno TGA venetoklax maleátu, na obr. 26 je zobrazeno TGA venetoklax malonátu, na obr. 27 je zobrazeno TGA venetoklax mesylátu, na obr. 28 je zobrazeno TGA venetoklax napsylátu, na obr. 29 je zobrazeno TGA venetoklax oxalátu, na obr. 30 je zobrazeno TGA venetoklax tosylátu a na obr. 31 jsou zobrazeny výsledky pravé disoluce nových solí v porovnání s krystalickým venetoklaxem

- 3 CZ 38650 UI

Seznam analytických metod

Měřící parametry XRPD

Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový 20 proud: 40 mA, měřený rozsah: 4-40 °20, velikost kroku: 0,016 °20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 25 5,0 mm. Hodnoty byly normalizovány.

Měřící parametry NMR

Kapalinové NMR bylo měřeno na Bruker Avance III 500 MHz NMR spektrometru s Prodigy sondou. Vzorky byly rozpuštěny v d6-DMSO.

Měřící parametry DSC

DSC bylo měřeno na TA Instruments Discovery difrakčním skenovacím kalorimetru. Vzorky byly naváženy do aluminiových pánviček s víčkem. Měření probíhalo v dusíkové atmosféře o průtoku 50 ml/min. Rychlost ohřevu byla 10 °C/min a rozsah teplot byl 0 až 300 °C.

Měřící parametry TGA

TGA bylo měřeno na TGA 6 (PerkinElmer, USA) termogravimetru. Vzorky byly naváženy do aluminiových pánviček a ohřívány rychlostí 10 °C/min v teplotním rozsahu 13 až 200 °C.

Měřící parametry pravé disoluce

Měření pravých disolucí proběhlo na přístroji Sirius inForm (Pion inc., USA). Disky o průměru 6 mm byly připraveny přímou kompresí 100 kg po dobu 2 minut. Disolučním médiem byl fosfátový pufr (pH = 6,8) s obsahem 0,1 % (m/m) laurylsíranu sodného. Disoluce probíhala v 60 ml pufru za stálého míchání rychlostí 100 otáček/min, UV/Vis spektra byla měřena každých 30 s po dobu 30 minut. Optická dráha byla 20 mm. Pro výpočet byla použita absorbance v rozsahu 300 až 500 nm. Výsledná hodnota byla získána proložením počátečních 10 min měření lineární funkcí.

Příklady uskutečnění technického řešení

Následující příklady slouží pouze k ilustraci a vysvětlení technického řešení, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním nárokům na ochranu.

Volná báze Venetoklaxu byla připravena podle WO2010138588.

Obecný postup přípravy

Venetoclax (30 mg) a 2 molámí ekvivalenty kyseliny se naváží do baňky. Po přidání 2 ml etylacetátu a ohřátí na 70 °C se suspenze rozpustí, vzniklý roztok se za míchání nechá samovolně zchladnout na pokojovou teplotu. Vyloučená sůl se odfiltruje, promyje filtrátem a usuší ve vakuu při teplotě do 55 °C.

-4CZ 38650 UI

Venetoclax (30 mg) a 2 molámí ekvivalenty kyseliny se naváží do baňky. Po přidání 6 ml acetonitrilu a ohřátí na 70 °C se suspenze rozpustí, vzniklý roztok se nechá samovolně zchladnout na pokojovou teplotu a dále míchá přes noc. Vyloučená sůl se odfiltruje, promyje filtrátem a usuší ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoclax (30 mg) a 2 molámí ekvivalenty kyseliny se naváží do baňky. Po přidání 2 ml acetonu a ohřátí na 50 °C se suspenze rozpustí, vzniklý roztok se nechá samovolně zchladnout na pokojovou teplotu a dále 2 hodiny míchá. Vyloučená sůl se odfiltruje, promyje filtrátem a usuší ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoclax (30 mg) a 2 molámí ekvivalenty kyseliny se naváží do baňky. Po přidání 2 ml metyletylketonu a ohřátí na 70 °C se suspenze rozpustí, vzniklý roztok se nechá samovolně zchladnout na pokojovou teplotu. Vyloučená sůl se odfiltruje, promyje filtrátem a usuší ve vakuu při teplotě do 55 °C

Přehled vzniku solí z různých rozpouštědel

	Aceton	Acetonitril	Etylmetylketon	Etylacetát
Benzenesulfonová k.	NE	NE	NE	NE
(+)-Kafrsulofonová k.	NE	ANO	NE	ANO
Dodecylbenzensulfonová k.	NE	ANO	NE	NE
Etansulfonová k.	ANO	ANO	ANO	ANO
Metansulfonová k.	ANO	ANO	ANO	ANO
2-Naftalensulfonová k.	ANO	ANO	ANO	ANO
Toluensulfonová k.	NE	NE	ANO	ANO
Fumarová k.	ANO	ANO	ANO	NE
Glutarová k.	NE	NE	NE	NE
Maleinová k.	NE	NE	NE	NE
Malonová k.	ANO	ANO	ANO	ANO
Sťavelová k.	ANO	ANO	ANO	ANO
Jantarová k.	NE	NE	NE	NE
Vinná k.	NE	ANO	NE	NE

Příprava soli Venetoklaxu

Příklad 1 - Kamsylát

Venetoklax kamsylát se připravil rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) se 2 molámími ekvivalenty kyseliny kafrsulfonové v 2 ml etylacetátu při teplotě 70 °C. Vzniklý roztok se za míchání nechal samovolně zchladnout na pokojovou teplotu. Vyloučený venetoklax kamsylát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax kamyslát se také připravil rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) s 2 molámími ekvivalenty kyseliny kafrsulfonové v 6 ml acetonitrilu při teplotě 70 °C. Vzniklý roztok se nechal samovolně zchladnout na pokojovou teplotu za míchání přes noc. Vyloučený venetoklax kamsylát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Dále lze venetoklax kamsylát připravit rozpuštěním venetoklaxu a 2 molámích ekvivalentů kyseliny (+)-kafrsulfonové v metyletylketonu nebo toluenu při teplotě 70 °C a následným samovolným ochlazením na pokojovou teplotu. Výhodně může být vykrystalovaná sůl izolována filtrací.

- 5 CZ 38650 UI

Jak je patrné z obrázku 1 a tabulky 1, tak venetoklax kamsylát vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 9,14; 14,98; 16,09; 16,71; 16,89 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 10 % jsou uvedeny v tabulce 1.

RTG práškový záznam venetoklax kamsylátu je uveden na obrázku 1.

Tabulka 1

Poloha [°2Th]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. Intenzita [%]
4,33	20,42	42,29
9,14	9,67	88,60
10,02	8,82	20,19
10,31	8,58	15,77
11,06	8,00	25,13
12,03	7,36	18,40
13,34	6,64	27,35
14,20	6,24	64,37
14,98	5,92	100,00
15,56	5,69	29,95
16,09	5,51	72,01
16,71	5,30	74,30
16,86	5,26	70,63
17,25	5,14	39,72
17,54	5,06	40,61
17,89	4,96	34,53
18,72	4,74	40,58
19,24	4,61	45,97
19,80	4,48	31,25
20,17	4,40	26,79
20,94	4,24	37,67
21,47	4,14	37,24
21,96	4,05	17,20
22,50	3,95	45,68
23,40	3,80	28,06
23,74	3,75	29,14
24,49	3,63	20,50
25,58	3,48	16,70
25,87	3,44	16,11
26,58	3,35	10,80
27,00	3,30	12,23
27,82	3,21	14,46
28,23	3,16	12,06
28,76	3,10	21,56
29,44	3,03	11,08
30,54	2,93	11,64

-6CZ 38650 UI

Venetoklax kamsylát

1HNMR(5OO MHz, DMSO) δ 11,77 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,64 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 23,7, 8,7 Hz, 3H), 6,74 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,44 - 6,40 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,30 (s, 10H), 3,86 (dd, J = 11,0, 4,3 Hz, 2H), 3,69 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 4H), 3,06 (t, J = 12,6 Hz, 2H),2,90 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 10,4 Hz, 2H), 2,51 (d, J = 4,2 Hz, 7H), 2,41 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 2,33 - 2,19 (m, 4H), 2,03 (s, 2H), 1,98 - 1,81 (m, 4H), 1,79 (s, 1H),1,62 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,34 - 1,21 (m, 5H), 1,05 (s, 5H), 0,95 (s, 5H),0,75 (s, 5H).

Příklad 2 - Dodecylbesylát

Venetoklax dodecylbesylát se připravil rozpuštěním venetoklaxu a 2 molámích ekvivalentů kyseliny dodecylbenzensulfonové v acetonitrilu při teplotě 70 °C a následným ochlazením v ledové lázni. Výhodně může být vykrystalovaná sůl izolována filtrací.

Venetoklax dodecylbesylát vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 11,38; 16,97; 17,64; 18,64; 20,03 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 10 % jsou uvedeny v tabulce 2. RTG práškový záznam venetoklax dodecylbesylátu je uveden na obrázku 2.

Tabulka 2: Difrakční píky venetoklax dodecylbesylátu

Poloha [°2Th ]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. Intenzita [%]
3,77	23,43	18,80
5,28	16,74	11,12
7,62	11,60	33,71
8,39	10,53	46,69
9,05	9,77	22,86
9,44	9,37	25,94
10,09	8,76	16,68
10,69	8,28	25,75
11,38	7,78	54,44
11,59	7,63	37,07
12,32	7,18	16,39
13,19	6,71	26,86
13,50	6,56	21,81
13,92	6,36	24,59
14,28	6,20	25,93
14,63	6,06	19,90
15,15	5,85	51,57
15,93	5,57	34,52
16,97	5,22	100,00
17,64	5,03	65,35
18,64	4,76	62,11

-7CZ 38650 UI

20,03	4,43	71,73
20,67	4,30	37,33
21,26	4,18	44,89
22,05	4,03	53,57
22,43	3,96	49,53
23,58	3,77	31,14
24,35	3,66	28,12
25,11	3,55	33,43
26,17	3,41	22,29
26,71	3,34	16,26
27,98	3,19	17,91

Venetoklax dodecylbesylát

1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7,52 - 7,40 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 23,1, 9,0, 4,9 Hz, 3H), 5,12 (s, 2H), 3,78 (dd, J = 11,1, 4,3 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 2,96 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 4,2 Hz, 5H), 2,11 (s, 1H), 1,94 (s, 1H), 1,84 (s, OH), 1,54 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,49 (s, 1H), 1,44 - 1,33 (m, 3H), 1,24 - 1,06 (m, 10H), 0,93 (s, 1H), 0,86 (s, 2H), 0,73 (dq, J = 21,4, 6,5 Hz, 4H).

Příklad 3 - Esylát

Venetoklax esylát byl připraven rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny etansulfonové ve 2 ml metyletylketonu. Směs se míchala za pokojové teploty do vysrážení venetoklax esylátu. Vyloučený produkt se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax esylát se také připravil rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny etansulfonové v 6 ml acetonitrilu při teplotě 70 °C. Vzniklý roztok se nechal samovolně zchladnout na pokojovou teplotu. Vyloučený venetoklax esylát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax esylát lze dále připravit rozpuštěním venetoklaxu a 2 molámích ekvivalentů kyseliny etansulfonové v acetonu při teplotě 50 °C nebo v etylacetátu nebo v toluenu při teplotě 70 °C a následným samovolným ochlazením na pokojovou teplotu.

Venetoklax esylát vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 10,41; 14,36; 17,95; 19,96; 25,76 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 10 % jsou uvedeny v tabulce 3. RTG práškový záznam venetoklax esylátu je uveden na obrázku 3.

Tabulka 3: Difrakční píky venetoklax esylátu

Poloha [°2Th ]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. Intenzita [%]
6,43	13,76	37,97
8,67	10,20	18,01
9,95	8,89	12,37
10,41	8,50	82,78
10,56	8,38	16,56
13,67	6,48	10,07
14,09	6,29	11,92

-8CZ 38650 UI

14,36	6,17	49,72
14,68	6,03	18,32
14,83	5,97	14,72
15,03	5,89	18,95
15,31	5,79	45,86
15,58	5,69	21,25
16,04	5,52	13,74
16,63	5,33	18,95
17,58	5,04	19,07
17,95	4,94	100,00
18,28	4,85	18,00
19,17	4,63	15,07
19,28	4,60	16,50
19,96	4,45	47,58
20,27	4,38	33,77
20,58	4,32	31,27
20,94	4,24	13,50
21,33	4,17	12,44
21,58	4,12	10,24
23,15	3,84	32,21
23,34	3,81	15,24
24,00	3,71	12,40
25,76	3,46	48,60

Venetoklax esylát

1HNMR(5OO MHz, DMSO) δ 11,78 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,05 (s, 14H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,69 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 5H), 3,09 (s, OH), 2,75 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,45 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 2,21 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,89 (tt, J = 11,3, 3,0 Hz, 1H), 1,65 - 1,58 (m, 2H), 1,46 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,26 (qd, J = 12,1, 4,5 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 5H), 0,95 (s, 5H).

Příklad 4 - fumarát

Venetoklax fumarát se připravil rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny fůmarové v 2 ml acetonu při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok se nechal samovolně zchladnout na pokojovou teplotu a dále se míchal přes noc. Vyloučený venetoklax fumarát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax fumarát se také připravil rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny fůmarové v 6 ml acetonitrilu při teplotě 70 °C. Vzniklý roztok se nechal samovolně zchladnout na pokojovou teplotu. Vyloučený venetoklax fumarát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax fumarát lze dále připravit rozpuštěním venetoklaxu a 2 molámích ekvivalentů kyseliny fůmarové v metyletylketonu nebo toluenu při teplotě 70 °C a následným samovolným ochlazením na pokojovou teplotu. Výhodně může být vykrystalovaná sůl izolována filtrací.

-9CZ 38650 UI

Jak je patrné z obrázku 4 a tabulky 4, venetoklax fumarát vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 4,96; 18,31; 19,83; 23,99; 25,03 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 5 %.

Tabulka 4: Difrakční píky venetoklax fůmarátu

Poloha [°2Th ]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. Intenzita [%]
4,96	17,83	100,00
8,76	10,10	5,16
12,17	7,27	5,40
13,12	6,75	8,15
15,80	5,61	6,19
16,29	5,44	8,87
18,31	4,84	21,80
19,19	4,63	8,62
19,83	4,48	32,54
21,37	4,16	5,01
21,95	4,05	6,31
22,51	3,95	9,88
22,87	3,89	9,53
23,23	3,83	5,94
23,99	3,71	31,85
25,03	3,56	27,55

Venetoklax fumarát

1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 6,64 (s, 4H), 6,40 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,34 - 3,23 (m, 4H), 3,08 (d, J = 5,4 Hz, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,44 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 2,22 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,89 (ddd, J = 11,3, 7,5, 3,9 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,26 (qd, J = 12,1, 4,5 Hz, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H).

Příklad 5 - maleát

Venetoklax maleát byl připraven rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny maleinové v 6 ml acetonitrilu při teplotě 70 °C. Vzniklý roztok se nechal samovolně zchladnout na pokojovou teplotu a dále se míchal přes noc. Vyloučený venetoklax maleát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax maleát lze také připravit rozpuštěním venetoklaxu a 2 molámích ekvivalentů kyseliny maleinové v acetonu při teplotě 50 °C nebo metyletylketonu, etylacetátu nebo toluenu při teplotě 70 °C a následným samovolným ochlazením na pokojovou teplotu. Výhodně může být vykrystalovaná sůl izolována filtrací.

Z obrázku 5 a tabulky 5 je patrné, že venetoklax maleát vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 16,38; 17,32; 18,59; 19,72; 23,06 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 10 % jsou uvedeny v tabulce 5.

- 10 CZ 38650 UI

Tabulka 5: Difrakční píky venetoklax maleátu

Poloha [°2Th ]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. Intenzita [%]
4,14	21,34	14,08
10,12	8,74	21,76
10,74	8,24	30,55
11,07	7,99	22,93
11,53	7,68	30,09
12,27	7,22	36,52
13,45	6,59	34,98
13,86	6,39	17,03
14,54	6,09	15,35
16,38	5,41	66,46
17,32	5,12	100,00
18,59	4,77	75,51
19,18	4,63	29,78
19,72	4,50	47,63
20,48	4,34	41,33
21,01	4,23	30,59
21,57	4,12	37,65
22,19	4,01	38,31
23,06	3,86	52,22
23,41	3,80	36,52
24,27	3,67	17,18
24,98	3,57	15,96
25,83	3,45	19,23
26,10	3,41	22,69
27,44	3,25	11,98
28,84	3,10	11,66
29,42	3,04	10,93
30,00	2,98	16,65

Venetoklax maleát

1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,72 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 3H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 3,86 (ddd, J = 11,4, 4,5, 1,9 Hz, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,18 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 1,90 (ddp, J= 11,2, 7,6, 3,6 Hz, 1H), 1,62 (ddd, J = 12,8, 4,1, 2,0 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,32 - 1,14 (m, 2H), 0,94 (s, 5H).

Příklad 6 - malonát

Venetoklax malonát byl připraven rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny malonové v 2 ml etylacetátu při teplotě 70 °C. Vzniklý roztok se nechal samovolně zchladnout na pokojovou teplotu. Vyloučený venetoklax malonát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55° C.

- 11 CZ 38650 UI

Venetoklax malonát byl také připraven rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny malonové v 6 ml acetonitrilu při teplotě 70 °C. Vzniklý roztok se nechal samovolně zchladnout na pokojovou teplotu a dále se nechal míchat přes noc. Vyloučený venetoklax malonát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax malonát lze také připravit rozpuštěním venetoklaxu a 2 molámích ekvivalentů kyseliny malonové v acetonu při teplotě 50 °C nebo metyletylketonu nebo toluenu při teplotě 70 °C a následným samovolným ochlazením na pokojovou teplotu. Výhodně může být vykrystalovaná sůl izolována filtrací.

Jak je patrné z obrázku 6, tak venetoklax malonát vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 12,35; 17,66; 17,84; 18,67; 22,36 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 10 % jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Difrakční píky venetoklax malonátu

Poloha [°2Th ]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. Intenzita [%]
4,70	18,82	41,79
7,40	11,94	35,45
8,47	10,44	41,23
9,40	9,41	24,11
9,87	8,96	46,59
11,10	7,97	17,09
12,06	7,34	41,23
12,35	7,17	68,30
12,63	7,01	17,18
14,08	6,29	27,57
14,25	6,21	27,03
15,77	5,62	17,45
16,35	5,42	19,20
16,80	5,28	19,41
17,29	5,13	12,76
17,66	5,02	100,00
17,84	4,97	96,18
18,18	4,88	36,37
18,67	4,75	61,52
19,91	4,46	13,76
20,30	4,37	33,18
21,06	4,22	19,79
21,46	4,14	36,55
22,36	3,98	48,07
23,09	3,85	22,97
23,73	3,75	17,12
24,21	3,68	14,47
25,34	3,51	22,51
26,33	3,39	19,41
26,80	3,33	27,30
28,52	3,13	12,36

- 12 CZ 38650 UI

Venetoklax malonát

1HNMR (500 MHz, DMSO) δ 11,72 - 11,68 (m, 1H), 8,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,1,2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (dt, J = 3,7, 1,8 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 2H), 3,35 (s, 5H), 3,33 - 3,21 (m, 4H), 3,08 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,26 (s, 4H), 2,13 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,89 (ddd, J = 11,4, 6,4, 2,7 Hz, OH), 1,64 - 1,57 (m, 2H), 1,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,25 (qd, J = 10,3, 5,8 Hz, 2H), 0,91 (s, 4H).

Příklad 7 - mesylát

Venetoklax mesylát byl připraven rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) 2 molámích ekvivalentů kyseliny metansulfonové ve 2 ml metyletylketonu. Směs se míchala za pokojové teploty do vysrážení venetoklax mesylátu. Vyloučený produkt se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax mesylát byl také připraven rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny metansulfonové v 2 ml etylacetátu. Směs se ohřála na 70 °C a nechala se samovolně zchladnout na pokojovou teplotu. Vyloučený produkt se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax mesylát je dále možno připravit rozpuštěním venetoklaxu a 2 molámích ekvivalentů kyseliny metansulfonové v toluenu nebo acetonitrilu při teplotě 70 °C a následným samovolným ochlazením na pokojovou teplotu.

Venetoklax mesylát lze též připravit delším mícháním za pokojové teploty. Výhodně může být vykrystalovaná sůl izolována filtrací.

Z obrázku 7 je patrné, že venetoklax mesylát vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 18,64; 19,83; 19,98; 22,8; 23,52 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 10 % jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Difrakční píky venetoklax mesylátu

Poloha [°2Th ]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. Intenzita [%]
6,13	14,42	51,66
6,49	13,62	17,55
7,25	12,19	86,62
7,55	11,71	37,90
8,64	10,23	72,10
10,33	8,56	64,23
11,19	7,91	66,79
11,82	7,49	24,34
12,32	7,19	32,57
12,65	7,00	53,94
13,06	6,78	23,28
14,58	6,07	55,87
15,11	5,86	65,59
15,27	5,80	67,96
16,19	5,48	61,14
16,54	5,36	62,00

- 13 CZ 38650 UI

17,14	5,17	54,28
17,54	5,06	88,17
18,42	4,82	62,99
18,64	4,76	97,96
18,79	4,72	84,42
19,25	4,61	51,82
19,59	4,53	69,80
19,83	4,48	91,27
19,98	4,44	89,85
20,77	4,28	86,59
21,15	4,20	71,99
21,73	4,09	62,86
22,14	4,02	54,00
22,80	3,90	100,00
23,52	3,78	95,28
24,53	3,63	18,31
25,19	3,54	18,31
25,93	3,44	38,71
26,57	3,35	22,89
27,25	3,27	23,41
27,70	3,22	32,49
28,44	3,14	11,36
29,13	3,07	32,59
29,84	2,99	16,01
30,66	2,92	23,64
31,39	2,85	16,01
31,96	2,80	10,51

Venetoklax mesylát

1HNMR(5OO MHz, DMSO) δ 11,76 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,63 (t, J = 6,lHz, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,43 - 6,39 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 11H), 3,85 (dd, J = 11,2,4,3 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,28 (dt, J = 22,4, 9,1 Hz, 6H), 3,04 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,50 (d, J = 4,5 Hz, 7H), 2,48 (s, 1H), 2,35 (s, 5H), 2,19 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,89 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,25 (qd, J = 12,1, 4,4 Hz, 2H), 0,94 (s, 5H).

Příklad 8 - napsylát

Venetoklax napsylát byl připraven rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny naftalensulfonové v 6 ml acetonitrilu při teplotě 70 °C. Vzniklý roztok se nechal samovolně zchladnout na pokojovou teplotu a dále se míchal přes noc. Vyloučený venetoklax napsylát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax napsylát byl také připraven rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny naftalensulfonové v 2 ml acetonu při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok se nechal samovolně zchladnout na pokojovou teplotu. Vyloučený venetoklax napsylát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

- 14 CZ 38650 UI

Venetoklax napsylát je dále možno připravil rozpuštěním venetoklaxu a 2 molámích ekvivalentů kyseliny naftalensulfonové v metyletylketonu, etylacetátu nebo toluenu při teplotě 70 °C a následným samovolným ochlazením na pokojovou teplotu. Výhodně může být vykrystalovaná sůl izolována filtrací.

Z obrázku 8 je patrné, že venetoklax napsylát vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 8,51; 17,14; 18,07; 18,69; 21,19 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 10 % jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Difrakční píky venetoklax napsylátu

Poloha [°2Th ]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. Intenzita [%]
8,51	10,40	57,30
11,55	7,66	10,91
13,42	6,60	25,32
13,82	6,41	17,35
15,24	5,81	43,61
16,09	5,51	32,08
17,14	5,17	62,04
17,62	5,03	46,14
18,07	4,91	100,00
18,69	4,75	70,25
19,32	4,59	45,02
21,19	4,19	61,49
22,59	3,94	28,86
23,41	3,80	34,29
24,29	3,66	38,93
25,85	3,45	85,10
27,61	3,23	16,94
28,50	3,13	20,63
30,37	2,94	13,94
33,03	2,71	10,30

Venetoklax napsylát lHNMR(500 MHz, DMSO) δ 11,77 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,1, 3,6 Hz, 2H), 7,94 - 7,84 (m, 4H), 7,82 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (dq, J = 9,9, 3,3 Hz, 6H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,58 (s, 5H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,68 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,34 - 3,22 (m, 6H), 3,02 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,89 (ddd, J = 11,4, 7,4, 3,8 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,26 (qd, J = 12,0, 4,5 Hz, 2H), 0,93 (s, 6H).

Příklad 9 - oxalát

Venetoklax oxalát byl připraven rozpuštěním venetocaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny šťavelové v 6 ml acetonitrilu při teplotě 70 °C. Vzniklý roztok se nechal samovolně

- 15 CZ 38650 UI zchladnout na pokojovou teplotu a dále se nechal míchat přes noc. Vyloučený venetoklax oxalát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax oxalát byl také připraven rozpuštěním venetocaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů 5 kyseliny šťavelové v 2 ml acetonu při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok se nechal samovolně zchladnout na pokojovou teplotu a dále se nechal 2 hodiny míchat. Vyloučený venetoklax oxalát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax oxalát je možno dále připravit rozpuštěním venetoklaxu a 2 molámích ekvivalentů ίο kyseliny šťavelové v metyletylketonu, etylacetátu nebo toluenu při teplotě 70 °C a následným samovolným ochlazením na pokojovou teplotu. Výhodně může být vykrystalovaná sůl izolována filtrací.

Z obrázku 9 je patrné, že venetoklax oxalát vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém 15 záznamu měřeném za použití záření CuKa: 8,83;9,99; 12,61; 18,11; 19,16 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 10 % jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Difrakční píky venetoklax oxalátu

Poloha [°2Th ]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. Intenzita [%]
4,78	18,49	26,80
7,58	11,66	31,54
8,43	10,48	14,38
8,83	10,02	44,09
9,60	9,21	22,91
9,99	8,86	43,94
10,31	8,58	12,23
11,23	7,88	14,07
11,75	7,53	16,67
12,28	7,21	39,91
12,61	7,02	77,88
13,09	6,76	17,44
13,30	6,66	13,23
13,57	6,52	12,22
14,30	6,19	25,32
14,51	6,10	32,31
15,17	5,84	17,33
16,07	5,51	11,80
16,77	5,29	15,30
17,16	5,17	16,51
18,11	4,90	100,00
18,38	4,83	28,70
19,16	4,63	63,90
20,12	4,41	15,74
20,61	4,31	33,51
21,55	4,12	25,61
21,91	4,06	30,95
22,72	3,91	36,05
24,14	3,69	19,22

- 16 CZ 38650 UI

24,48	3,64	14,74
25,19	3,54	12,13
25,93	3,44	20,90
27,01	3,30	30,05

Venetoclax oxalát

HNMR(500 MHz, DMSO) δ 11,72 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,86 (ddd, J = 11,5, 4,6, 1,9 Hz, 2H), 3,34 - 3,23 (m, 4H), 3,16 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,43 (s, 4H), 2,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,89 (dqd, J = 11,0, 7,1, 3,3 Hz, 1H), 1,65 - 1,58 (m, 2H), 1,40 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,26 (qd, J = 12,0, 4,5 Hz, 2H), 0,93 (s, 6H)

Příklad 10 - tosylát

Venetoklax tosylát byl připraven rozpuštěním venetoklaxu (30 mg) a 2 molámích ekvivalentů kyseliny toluensulfonové v 2 ml metyletylketonu při teplotě 70 °C. Vzniklý roztok se nechá samovolně zchladnout na pokojovou teplotu. Vyloučený venetoklax tosylát se odfiltroval, promyl filtrátem a usušil ve vakuu při teplotě do 55 °C.

Venetoklax oxalát je také možno připravit rozpuštěním venetoklaxu a 2 molámích ekvivalentů kyseliny šťavelové v acetonu při 50 °C nebo etylacetátu, toluenu nebo acetonitrilu při teplotě 70 °C a následným samovolným ochlazením na pokojovou teplotu. Výhodně může být vykrystalovaná sůl izolována filtrací.

Jak je patrné z obrázku 10, venetoklax tosylát vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 5,47; 16,06; 17,39; 17,8; 18,68 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 10 % jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Difrakční píky venetoklax tosylátu

Poloha [°2Th ]	Mezirovinná vzdálenost [Á]	Rel. Intenzita [%]
5,47	16,15	100,00
6,44	13,72	16,77
6,63	13,32	23,71
7,80	11,33	32,11
8,39	10,54	40,33
9,32	9,49	10,90
10,06	8,79	33,12
10,30	8,59	59,24
10,93	8,09	50,03
11,08	7,98	16,92
12,08	7,33	14,48
14,19	6,24	29,52
14,46	6,13	18,83
15,87	5,58	42,16
16,06	5,52	72,92
16,44	5,39	26,61
16,77	5,29	21,50

- 17 CZ 38650 UI

16,99	5,22	46,40
17,39	5,10	92,19
17,80	4,98	61,91
18,17	4,88	36,81
18,68	4,75	68,17
19,07	4,66	41,42
19,82	4,48	48,85
19,96	4,45	49,58
20,28	4,38	33,15
20,65	4,30	25,45
21,51	4,13	44,72
21,83	4,07	19,38
22,66	3,92	31,93
23,00	3,87	37,16
23,55	3,78	18,24
24,01	3,71	18,98
24,44	3,64	24,91
24,96	3,57	32,93
25,31	3,52	11,59
25,58	3,48	15,04
26,70	3,34	24,98
28,37	3,15	21,66
29,07	3,07	18,28
30,13	2,97	11,23

Venetoklax tosylát

1HNMR (500 MHz, DMSO) δ 11,77 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,67 - 8,61 (m, 1H), 5 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,46 (m, 6H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 16,4, 8,0 Hz, 6H), 6,76 - 6,70 (m, 1H), 6,45 - 6,40 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,58 (s, 5H), 3,86 (dd, J = 11,2, 4,3 Hz, 2H), 3,69 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,29 (dt, J = 23,0, 8,9 Hz, 5H), 2,76 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,30 (s, 5H), 2,19 (s, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,62 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,45 io (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (tt, J = 12,5, 6,3 Hz, 2H), 0,95 (s, 5H).

Průmyslová využitelnost

Technické řešení nachází průmyslové využití ve farmaceutickém průmyslu.

Claims (6)

1. Pevná forma venetoklaxu s kyselinou, vybraná ze skupiny zahrnující venetoklax kamsylát, venetoklax dodecylbesylát, venetoklax esylát, venetoklax fumarát, venetoklax maleát, venetoklax malonát, venetoklax mesylát, venetoklax napsylát, venetoklax oxalát a venetoklax tosylát.

2. Pevná forma venetoklaxu s kyselinou, vybraná ze skupiny zahrnující venetoklax kamsylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 9,14; 14,98; 16,09; 16,71; 16,89 ± 0,2° 2-theta; venetoklax dodecylbesylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 11,38; 16,97; 17,64; 18,64; 20,03 ± 0,2° 2-theta; venetoklax esylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 10,41; 14,36; 17,95; 19,96; 25,76 ± 0,2° 2-theta; venetoklax fumarát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,96; 18,31; 19,83; 23,99; 25,03 ± 0,2° 2-theta; venetoklax maleát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 16,38; 17,32; 18,59; 19,72; 23,06 ± 0,2° 2-theta; venetoklax malonát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 12,35; 17,66; 17,84; 18,67; 22,36 ± 0,2° 2-theta; venetoklax mesylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 18,64; 19,83; 19,98; 22,8; 23,52 ± 0,2° 2-theta; venetoklax napsylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,51; 17,14; 18,07; 18,69; 21,19 ± 0,2° 2-theta; venetoklax oxalát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,83; 9,99; 12,61; 18,11; 19,16 ± 0,2° 2-theta; venetoklax tosylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa5,47; 16,06; 17,39; 17,8; 18,68 ± 0,2° 2-theta.

3. Pevná forma venetoklaxu s kyselinou, kterou je pevná forma venetoklax napsylátu vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,51; 17,14; 18,07; 18,69; 21,19 ± 0,2° 2-theta.

4. Farmaceutická formulace vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu venetoklaxu s kyselinou, vybranou ze skupiny zahrnující venetoklax kamsylát, venetoklax dodecylbesylát, venetoklax esylát, venetoklax fumarát, venetoklax maleát, venetoklax malonát, venetoklax mesylát, venetoklax napsylát, venetoklax oxalát a venetoklax tosylát, a dále obsahuje alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

5. Farmaceutická formulace vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu venetoklaxu s kyselinou, vybranou ze skupiny zahrnující venetoklaxkamsylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 9,14; 14,98; 16,09; 16,71; 16,89 ± 0,2° 2-theta; venetoklax dodecylbesylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 11,38; 16,97; 17,64; 18,64; 20,03 ± 0,2° 2-theta; venetoklax esylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 10,41; 14,36; 17,95; 19,96; 25,76 ± 0,2° 2-theta; venetoklax fumarát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,96; 18,31; 19,83; 23,99; 25,03 ± 0,2° 2-theta; venetoklax maleát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 16,38; 17,32; 18,59; 19,72; 23,06 ± 0,2° 2-theta; venetoklax malonát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 12,35; 17,66; 17,84; 18,67; 22,36 ± 0,2° 2-theta; venetoklax mesylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 18,64; 19,83; 19,98; 22,8; 23,52 ± 0,2° 2-theta; venetoklax napsylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,51; 17,14; 18,07; 18,69; 21,19 ± 0,2° 2-theta; venetoklax oxalát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,83; 9,99; 12,61; 18,11; 19,16 ± 0,2°

2-theta; venetoklax tosylát vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 5,47; 16,06; 17,39; 17,8; 18,68 ± 0,2° 2-theta; a dále obsahuje alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

- 19CZ 38650 UI

6. Farmaceutická formulace vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu venetoklaxu s kyselinou, kterou je pevná forma venetoklax napsylátu vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 8,51; 17,14; 18,07; 18,69; 21,19 ±0,2° 2-theta; a dále obsahuje alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.