PT2049522E - Inibidores do vírus da hepatite c - Google Patents

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PT2049522E
PT2049522E PT78000585T PT07800058T PT2049522E PT 2049522 E PT2049522 E PT 2049522E PT 78000585 T PT78000585 T PT 78000585T PT 07800058 T PT07800058 T PT 07800058T PT 2049522 E PT2049522 E PT 2049522E
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oxo
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Edward H Ruediger
Carol Bachand
Makonen Belema
Andrew C Good
Jason Goodrich
Clint A James
Omar D Lopez
Alain Martel
Nicholas A Meanwell
N Van Nguyen
Jeffrey Lee Romine
Lawrence B Snyder
Denis R St Laurent
Fukang Yang
David R Langley
Gan Wang
Lawrence G Hamann
Daniel H Deon
Rico Lavoie
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

ΡΕ2049522 1.
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DO VÍRUS DA HEPATITE C"
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELATIVOS pedido reivindica o beneficio do Pedidc Provisório (J.S. Com o Número de Série 60/836.996 entrado < 11 de Agosto de 2006. O documento presente diz respeito em geral a compostos antivirais, e mais especificamente a compostos que conseguem, inibir a função da proteína NS5A codificada pelo vírus da Hepatite C (VHC), a composições contendo compostos destes, e a métodos para inibir a função da proteína NS5A. O VHC é um patogénico humano importante, estimando-se que infecte no mundo todo uns 170 milhões de pessoas - cerca de cinco vezes o número infectado pelo vírus da imunodef iciência humana de tipo 1. Uma fracção substancial destes indivíduos infectados peio VHC desenvolve uma doença hepática progressiva, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular. uma
Hoje em dia, a terapia mais eficaz ao VHC emprega combinação de interferão alfa e ribavirina, levando a 2 ΡΕ2049522 uma eficácia mantida em 40 % dos pacientes. Resultados clínicos recentes demonstram que o interferão alfa peguilado é melhor do que o interferão alfa não modificado quando usado em monoterapia. No entanto, mesmo com regimes terapêuticos experimentais envolvendo combinações de interferão alfa peguilado e ribavirina, urna fracção substancial dos pacien tes não evidencia uma. diminuição prolongada da carga virai. Deste modo, existe uma necessidade muito clara e que se faz sentir há muito tempo de se desenvolverem terapêuticas eficazes para o tratamento de infecções pelo VHC. O VHC é um vírus da cadeia positiva de ARN. Com base numa comparação da. sequência de aminoácidos deduzida e da similaridade extensiva na região 5' não traduzida, o VHC foi classificado num género separado na família dos Flaviviridae. Todos os membros da família Flaviviridae têm viriões envolvidos que contêm um genoma de cadeia positiva de ARN codificando todas as proteínas específicas do vírus mediante tradução de um único quadro aberto não interrompido de leitura.
Observa-se uma heterogeneidade considerável no nucleótido e na sequência de aminoácidos codificada ao longo do genoma do VHC. Já foram caracterizados pelo menos seis genótipos principais,
descritos mais do que bO do VHC permanece desconhecida subtipos. Os principais genótipos do VHC diferem na sua distribuição pelo mundo, e a significância clínica da heterogeneidade genética 3 ΡΕ2049522 apesar dos numerosos estudos do eteito possível dos qenótipos sobre a patogénese e a terapia. 0 genoma do ARN de cadeia singela do VHC tem cerca de 9.500 nucleótidos de comprimento e um único quadro de leitura aberto (ORF) codificando para uma única grande poliproteína com cerca de 3.000 aminoácidos. Nas células infectadas, esta poliproteína é clivada em múltiplos locais por proteases celulares e virais, para produzir as proteínas estruturais e não estruturais (NS) . No caso do VHC, a geração de proteínas maduras não estruturais (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, e NS5B) é levada a cabo por proteases virais. Crê-se que a primeira destas é uma metaloprotease que cliva a junção : NS2-NS3; a segunda é uma protease de serina contida na região do terminal N da NS3 (também referida neste documento como protease NS3) e media todas as clivagens subsequentes a jusante da NS3, tanto em cis, no local de clivagem NS3-NS4A, e em trans, para os restantes locais NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. A proteína NS4A parece servir para diversas funções, actuado como um cofactor para as proteases NS3 e possivelmente assistindo na localização na membrana, de NS3 e de outras componentes virais da replicase. A formação de um complexo entre a proteína NS3 e a NS4A parece necessária para os
iciência 3 também e ARN acontecimentos de processamento, aumentando a e proteolítica em todos os locais. A proteína N£ exibe actividades de nucleósido trifosfatase helicase. A NS5B (também referida neste documento como VHC polimerase) é uma ARN polimerase dependente de ARN que está 4 ΡΕ2049522 envolvida na replicação do VHC, São pretendidos compostos úteis para tratSLr pacientes infectados com VHC que iniba, selectivamente a replicação do vírus VHC. Em especial, compostos que sejam
eficazes na inibição da funçã o da proteína NS5A. A pro NS5A do VHC está descrita, por exemplo, em Tan, S Katzel, M.G . Vi rology 2 0 01, 284, 1-12; e em Park, K
Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003.
Num primeiro SLspecto sl especificação presente proporciona um composto com a Fórmula (I)
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual m e n sejam independentemente 0, 1, ou 2; q e s sejam independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; u e v sejam independentemente 0, 1, 2, ou 3;
X >elec nade nt S, SÍO), S02, ΡΕ2049522 5
r-H 2í CHR5, e C(R")2; desde aue quando n foj 0, x seja seleccionado de entre CH2, CHR3, e C(R5)2; de entre O, S, S (O) , S02f Y seja seleccionado CH2, CHR6, e C (Rb) 2; Y seja seleccionado de desde que quando m for o entre CH2, CHR6, e C(Rb}2;
R temente de sejam entre seleccionados independen-alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo arilalcoxicarbonilo, carboxiio, formiro, halo, haloalquilo, xilo, hidroxialquilo, -NRaRb, (NRaRb) alq-(NRaRb) ca rb o n i 1 o ; hidro- ilo, e R e R4 sejam seleccionados independentemente de ente hidrogénio, R9-C(0)-, e R9-C(S)-; os R5 e R6 de entre haloalquilo sejam seleccionados independen alcoxilo, alquilo, arilo, , hidroxilo, e -NRaRb, em temente halo, que o alquilo fundido carbono pode formar opcionalmente um. anel com três a seis membros com um átomo de adjacente, em que o anel com três a seis membros seja substituído opcionalmente com um ou dois grupos alquilo; ΡΕ2049522 6 R·' e R8 sejam selec entre hidrogénio, arilalcoxicarbonilo (NRaRb} c a rb o n i 1 o, e cionados independentemente de aleoxicarbonilo, alquilo, , carboxilo, haloalquilo, trialquilsililalcoxialquilo; e os R9 sejam seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alcoxialquilo, aleoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonii-alquilo, arilo, arilalcenilo, arilalcoxilo, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (αία 1 o a 1 qu i 1) a 1 c e n i 1 o, (c i c 1 o a .1. qu i .1.) a .1. qu i 1 o, ciclo- a1qu i1 o x i a1qu i1o, ha1 o a1qu i1o, heterocicli 1 o, heterociclilalcenilo, heterociclilalcoxilo, he-terociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hx-droxialquilo, -NRcRd, (NRcRd) alcenilo, (NRcRd) alquilo, e (NRcRd) carbonilo.
Numa primeira concretização do primeiro aspecto da descrição presente proporciona-se um composto com a fórmula (I), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que m e n são ambos 1.
Numa segunda concretização do primeiro aspecto da descrição presente proporciona-se um composto com a fórmula (I), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que ΡΕ2049522 u e v sejam independentemente 0, 1, ou 2; e os R1 e R2 sejam seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alcoxialquilo, alquilo, aril-alcoxicarbonilo, carboxilo, formilo, halo, ha-loalquilo, hidroxialquilo, (NRaRb)alquilo, e (NRaRb) carbonilo.
Numa terceira concretização do primeiro aspecto dcL descrição presente proporciona-se um composto com a fórmula (I), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que u e v sejam, ambos independentemente 0 ou 1; e quando presentes, R‘ e/ou Pd sejam haio.
Numa quarta concretização do primeiro aspecto da descrição presente proporciona-se um composto com a fórmula (I), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que u e v sejam ambos independentemente 0 ou 1; e quando presentes, R1 e/ou R2 sejam halo, em que o halo seja fluoro.
Numa quinta concretização do primeiro aspecto da 8 ΡΕ2049522 descrição presente proporciona-se um composto com a fórmula (I), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que pelo menos um de entre X e Ύ seja S.
Numa sexta concretização do primeiro aspecto da. descrição presente proporciona-se um composto com a fórmula (i) , ou um seu Sâi aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que ; X e Y sejam ambos S.
Numa sétima concretização do primeiro aspecto da descrição presente proporciona-se um composto com a fórmula (I) , ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que X seja seleccionado de entre CHR° e (R&)2.
C (R5)2; e Y seja seleccionado de entre CH2, CHR
Numa oitava concretização do primeiro aspecto da descrição presente proporciona-se um composto com a fórmula (I), OU um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que R7 e Ry sejam independentemente seleccio-nados de entre hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, aril-alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilo, e (NRaRb) carbo-n i 1 o .
Numa nona concretização do primeiro aspecto da descrição presente proporciona-se um composto com a fórmula (I), ou um seu sal aceitável do ponto de vista idrogénio. farmacêutico, em que R' e R8 sejam ambos
Numa décima concretização do primeiro aspecto O-ci 9 ΡΕ2049522 descrição presente proporciona-se um composto com a fórmula (I), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que q e s sejam independentemente 0, 1, ou 2; e os R5 e R6 sejam independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, halo, e hidroxilo, em que o alquilo possa opcionalmente formar um anel fundido com três a seis membros com um átomo de carbono adjacente, em que o anel com três a seis membros seja substituído opcionalmente com um ou dois grupos alquilo.
Numa décima primeira concretização do primeiro aspecto da descrição presente proporciona-se um composto com a fórmula (I), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que q e s sejam independentemente 0 ou 1; e quando presentes, R5
Numa décima segunda aspecto da descrição presente com cl fórmula (I), ou um seu vista farmacêutico, em que e/ou Rb sejam ambos halo. concretização do primei ro proporciona-se um compos to sal aceitável do ponto de q e s sejam independentemente 0 o u x, e 10 ΡΕ2049522 quando presentes, Rb e/ou R6 sejam ambos halo, em que o halo seja fluoro.
Numa décima terceira concretização do primeiro aspecto da. descrição presente proporciona-se um. composto com. a. fórmula (I), ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que pelo menos um de entre R° e R4 seja hidrogénio.
Numa décima quarta aspecto da descrição presente com a fórmula (I), ou um seu vista farmacêutico, em que R'5 e concretização do primeiro proporciona-se um composto sal aceitável do ponto de R4 sejam ambos R9-C (O) aspect com a vista
Numa décima quinta o da descrição presente fórmula (I) , ou um seu farmacêutico, em que R concretização proporciona-se sal aceitável 3 seja selecc do primeiro um composto do ponto de .onado inde pendentemente de entre alcoxilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalcenilo, arilalcoxilo, arilalquilo, a.riloxia.lqu.ilo, c qu i 1 o, c i c 1 o a 1 qu i 1 o x i a 1 qu i 1 o, .c1o a1qu ilo, (c i c1o a1qu i1)a 1 -heter o c i c1ilo, heteroc i c1i 1 - alquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRcl} a 1 c e n i 1 o, (NRcRd) a- quilo, e (NRcRa) carbonilo.
Num segundo aspecto a descrição presente proporciona um composto com a fórmula (II) ΡΕ2049522 011 im
seu sal σ C Θ ‘ ',dV6 ao ionto de vista farmacêutico, em que q e s sejam independentemente 0, 1, ou u e v sejam independentemente 0, 1, ou 2; X seja seleccionado de entre S, CH2, CHRJ, e C (R5) 2; Y seja seleccionado de entre S, CH2, CHRb, e C (R6) 2; os R1 e R^ sejam seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alcoxialquilo, alquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxilo, formilo, halo, h a 1 o a 1 qu. i 1 o, h i d r o x 1 a 1 qu i 1 o, (NRaRb} a 1 qu i 1 o, e (NRaRb) carbon i 1 o ; RJ e R4 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio e Ry-C(0}~; os R° e R6 sejam seleccionados independentemente de entre alquilo, arilo, halo, e hidroxilo, em que o alquilo possa formar opcionalmente um anel ΡΕ2049522 fundido corn três a seis membros, com um átomo de carbono adjacente, em que o anel com três a seis membros seja substituído opcionalmente com um ou dois grupos alquilo;
Ri e R8 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxilo, haloal-quilo, e (NRdRb) carbonilo; e os Ry sejam seleccionados independentemente de entre aícoxilo, alcoxialquilo, alquilo, alquil-carbonilalquilo, arilo, arilalcenilo, arilalco-xilo, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxialquilo, he-terociclilo, heterociclilalquilo, hidroxial-quilo, -NRcRd, (NRcRd) alcenilo, (NRcRd) alquilo, e (NRcRd} carbonilo .
Num terceiro SLspecto sl especificação presente proporciona um composto com a fórmula (III)
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que ΡΕ2049522 13 q e s sejam independentemente 0, 1, ou 2; u e v sejam independentemente 0 ou 1; X seja seleccionado de entre CH2, CHR5, e CÍR5)?; Y seja seleccionado de entre CH2, CHR6, e C(Rb)2; quando presentes, R1 e/ou R2 sejam halo, em que o halo seja fluoro; R3 e R4 sejam ambos R9-C(0)~; quando presentes, R“ e/ou R° sejam halo, em que o halo seja fluoro; e os R9 sejam sei eccionados independentemente de ΘΠ t-ΙΓΘ alcoxi •lo, alcoxialquilo, alquilo, alquil- carbon ilalqu ilo, arilo, arila Icenilo, arilal" coxilo , ari lalquilo, ariloxia 1quilo, cicloal- quilo, (cic loal quil)alquilo, cicloalquiloxial- qu i 1 o, hetei r.oci( -1ilo, heteroci clilalqu ilo, hi- droxia lquilo IMRcRd, (NRcRd)a: Lceniio, (NR°Rd) - alquil o, e (NRCRC ]) carbonilo.
Num quarto aspecto a especificação presente Pro porciona um composto seleccionado de entre u-H.nil) ((15)-1-(( (2S)-2-(5-(4(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-S-metilbutanoil-l-pirrolicm 14 ΡΕ2049522 imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; (IR,1’R)-2,2'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidina-di-il))bis(N,N-dimetil-2-οχο- 1- feniletanamina); ( (IS)-2- ( (2S)-2- (5- (4!- (2- ( (2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirro1i din i1)-1H-imidazo1-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil 2- oxoetil)carbamato de metilo; ((13)-1-(((23) -2-(4-(41 - (2-((23) -4,4-dif luoro-1-( (2S) -2- ( (raetoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-4,4-difluoro-l-pirrolidinil)carbonil)-2-metilopropil)carbamato de metilo; ((13)-1-(((IR,3R,5R)-3-(5-(4 *-(2-í(IR,3R,5R)-2-((2 S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilobutanoil-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) lH-imidazol-2-ilo)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)-2 rnetilpropil) carbamato de metilo; ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-<(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazo 1 — 5 — il) -4-brten.il.il) —1H—imidazol-2-ilo) -1-pirrolidin.il) etil) carbamato de metilo; ((IS)-2-metil-l-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-pirimidinil-D-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)carbonil)pro-pil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4 * -(2-( (2S)-1- ( (2R)-2-(dimetilamino)-2-fenrlacetil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol- 15 ΡΕ2049522 5-il) -4-bifenilii) - lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lí-I-imidazole-5,2-di-ilo (2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2, 1-etanedi-il)))biscarbamato de dimetilo; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2((2S)-2-(5-(4'(2-((2 S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidin.il) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina; ((IS)-2-( (2S)-2 - (5 - (4'- (2 - ( (2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-ilo)-4-bifenilil)-iH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; e ( (IS)-1- ( i (2S)-2- (5- (4'-(2-((2S)-1“((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2,2-dimetilpropil)carbamato de metilo; ou um se sal aceitável do ponto de vista iarmaceurico. sal ace
Numa primeira concretização do quinto ávei do ponto de vista farmacêutico aspecto, o é um sal dicloridrato. propor- fórmula :a far- ciona (I),
Num sexto aspecto, a descrição presente uma composição incluindo um composto com a ou um seu sal aceitável do ponto de vi£ 16 ΡΕ2049522 macêutico, e um veiculo aceitável do ponto de vist farmacêutico.
Numa primeira concretização do sexto aspecto a composição inclui também um ou dois compostos adicionais que apresentam activi dade anti-VHC. Numa segunda concretização pelo menos um dos compostos adicionais é um interferão ou uma ribavirina. Numa terceira concretização, o interferão é seleccionado de entre interferão alfa 2B, interferão alfa peguilado, interferão de consenso, interferão alfa 2A, e interferão tau linfoblastóide,
Numa quarta concretização do sexto aspecto, a composição também contém um ou dois compostos adicionais com actividade anti-VHC, sendo pelo menos um dos compostos adicionais seleccionado de entre interleucruina ? -L j interleuquina 6, interleuquina 12, um composto que aumente o desenvolvimento de uma resposta por parte das células T ajudantes de tipo 1, ARN interferente, ARN de sentido reverso, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de inosina-5'-monofosfato desidrogenase, amantadina, e rimantadina. aspecto, a adicionais
Numa quinta concretização do sexto composição contém também um ou dois compostos com actividade anti-VHC, sendo pelo menos um dos compostos adicionais eficaz na inibição da função de um alvo seleccionado de entre metaloprotease de VHC, serina protéase de VHC, VHC polimerase, VHC helicase, proteína VHC NS4B, entrada de VHC, montagem do VHC, saida do VHC, 17 ΡΕ2049522 proteína NS5A de VHC, e iMPDH, para o tratamento de uma infecção por VHC.
Num sétimo aspecto, a descrição presente proporciona um método de tratar uma infecção por VHC num paciente, que inclui administrar-se ao paciente uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Numa primeira concretização do sétimo aspecto, o método também inclui administrar-se um ou dois compostos adicionais com actividade anti-VHC antes de, depois de ou em simultâneo com o composto com a fórmula. (I) , ou com um. seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Numa segunda concretização, pelo menos um dos compostos adicionais é um interferão ou uma ribavirina. Numa terceira de entre concretização, o interferão será seleccionac interferão alfa 2B, interferão alfa peguilado, interferão de consenso, interferão alfa 2A, e interferão tau linfoblastóide.
Uma quarta. concretização do método inclui administrar-se também um ou dois compostos adicionais com actividade anti-VHC antes de, depois de ou em simultâneo com o composto com a fórmula (I), ou com um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que pelo menos um dos comoostos adicionais seja seieccionado de entre interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12 ΡΕ2049522 composto que aumente o desenvolvimento da resposta de células T ajudantes, ARN interferente, ARN de sentido reverso, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5!-monofosfato desidrogenase, amantadina, e rimantadina.
Numa quinta concretização o método também inclui administrar-se um ou dois compostos adicionais com actividade anti-VHC antes de, depois de ou em simultâneo com o composto com a fórmula (I), ou com um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que pelo menos um dos compostos adicionais seja eficaz na inibição da função de um alvo seleccionado de entre uma metaloprotea.se de VHC, protéase de seri .na de VHC, VHC polimerase, VHC helicase, proteína NS4B de VHC, a entrada do VHC, a montagem do VHC, a saída do VHC, pro terna NS5A do VHC, e IMPDH para o tratamento de uma infecção por VHC.
Outras concretizações da descrição presente podem incluir combinações de duas ou mais concretizações e/ou aspectos descritos neste documento. torna A partir da se-ão aparentes descrição que se proporciona adiante ainda mais concretizações e aspectos da descrição. também presente
Os compostos da descrição presente também existem como tautómeros; portanto a descrição inclui todas as formas tautoméricas. 19 ΡΕ2049522 ser A descrição da especificação presente deve interpretada assegurando respeito pelas leis e pelos princípios da ligação quím ica. Em alguns casos pode ser necessário retirar um átomo de hidrogénio para acomodar um substituint e numa qualquer localiz cLÇci.0 · Por exemplo, na estrutura que se representa adiante
a* R3 pode estar ligado quer ao átomo de carbono no anel imidazole, quer, em alternativa, R8 pode ocupar o lugar do átomo de hidrogénio ligado ao cizoto anelar, para formar um imidazole substituído em N.
Deve entender-se que os compostos incluídos na especificação presente são aqueles que sejam adequadamente estáveis para utilização como agentes farmacêuticos. descrição de qualquer exemplo R1, r2, r5, r6, etc.}numa localização oem determinada de uma molécula seja
Pretende-se quí substituinte 1- C·· fil variável (por independent das suas detimções noutros locais dessa molécula. Por exemplo, quando u durante 2, os dois grupos R1 podem ser iguais ou diferentes. nodas as patentes, os pedidos de patente, e as referências da literatura que são citados na especificação 20 ΡΕ2049522 são incorporados por citação, integralmente. n0 CasQ d<a inconsistência, a especificação presente, inclUindo as definições, predominará.
Tal como se utilizam na especificação prpsente >s termos que se seguem têm os significados -indicados·
Tal corno se utilizam neste documento, singulares ΪΪ , , rp π LiiM. f "uma", "o" e "a" referências plurais a não ser aonde o dite claramente o contrário. formas incluem contexto A não ser aonde se afirmar algo em contrário todos os grupos arilo, cicloalquilo, e heterocicli } o da especificação presente podem ser substituídos, tal como se descreveu nas definições respectivas. Por exemplo, a parte arilo de um grupo arilalquilo pode ser substituída tal como se descreveu na definição do termo 'arilo'. O termo "alcenilo," tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo linear ou ramificado contendo dois a seis átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo "aiceniloxilo"f tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alcenilo ligado à espécie molecular parente através de um átomo de oxigénio. 0 termo "alceniloxicarbonilo", tal como se - 21 - ΡΕ2049522 utiliza neste documento, refere-se a um grupo alceniloxilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. 0 termo "alcoxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo ligado à espécie molecular parente através de um átomo de oxigénio, 0 termo "alcoxialquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois ou três grupos alcoxilo. 0 termo "alcoxialquilcarbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alcoxialquilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo, 0 termo "alcoxicarbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alcoxilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. 0 termo "alcoxicarbonilalquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois, ou três grupos alcoxicarbonilo. 0 termo "alquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se um grupo derivado de um hidrocarboneto saturado com uma cadeia linear ou ramificada contendo entre um e seis átomos de carbono. Nos compostos da especificação 22 ΡΕ2049522 presente, quando m e/ou n forem 1 ou 2; X e/ou Y forem respectivamente CHRb e/ou CHRb, e R5 e/ou R° forem alquilo, os alquilos podem opcionalmente formar com um átomo de carbono adjacente um anel fundido com três a seis membros, para proporcionarem uma das estruturas ilustradas adiante:
alquilo Rbu podem ser iguais ou diferentes. 0 termo "alquilcarbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. u t i 1 i z a substit 0 termo "alquilcarbonilalquilo", tal como se neste documento, refere-se a um grupo alquilo uído com um, dois, ou três grupos alquilcarbonilo. 0 termo "alquilcarboniloxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilcarbonilo ligado à espécie molecular parente através de um átomo de oxigénio. ΡΕ2049522 - 23 - 0 termo neste documento, espécie molecular 0 termo neste documento, espécie molecular "alqui1sulfanilo", tal como se utiliza refere-se a um grupo alquilo ligado à parente através de um átomo de enxofre. "alquilsulfonilo", tal como se utiliza refere-se a um grupo alquilo ligado à parente através de um grupo sulronrlo. utiliza neste a um sistema os anéis seja licos fundidos 0 termo "arilo", tal como se documento, refere-se a um grupo fenilo, ou anelar bicíclico fundido em que um ou ambos um grupo fenilo. Os sistemas anelares bicic são constituídos por um grupo fenilo fundido a um anel carbocíclico aromático ou não aromático, com quatro a seis membros. Os grupos arilo da especificação presente podem ligar-se à espécie molecular parente através de qualquer carbono substituível do grupo. Incluem-se nos exemplos representativos dos grupos arilo, mas não se limitam a estes, indanilo, indenilo, hidronaftilo. Os grupos arilo naftilo, fenilo, e tetra-da especificação presente são três sujos — substituídos opcionalmente com um, dois sereccronados untes aicoxi lo, alcoxialquilo carbon ilo, um segundo quilo, arilcarbonilo, quilo, he terociclilo, carbon ilo, hidroxilo. (NRXRY} alqu iilo, oxo, seleccionados independentemente de , alcoxicarbonilo, alquilo, alquil-grupo arilo, arilalcoxilo, arilai-ciano, halo, haloalcoxilo, haloal-heterociclilalquilo, heterociclil-hidroxialquilo, nitro, -NRxfw e -P(0)0R2, enquanto os R são independentemente de entre hidrogénio e 24 ΡΕ2049522
Xo do arilalquilo e do alquilo; e em que a parte alqui ubstituídas ou em que o heterociclilalquilo sejam não s segundo grupo arilo, a parte arilo do arixa.qui.o, a ^arte arilo do arilcarbonilo, o heterocic-lilo, e a parue here-ociclilo do heterociclilalquilo e do heterociclilcarbonilo sejam também opcionalmente substituídas com um., dois, ou três substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxilo, naxoalquxlo, e nitro. 0 termo "arilalcenilo" tal como se utilxza neste documento, refere-se a um grupo alcenixo subSLiL.aj.do coru um, dois ou três grupos arilo. 0 termo "arilalcoxilo", tal como se utixiza neste documento, refere-se um grupo arilo ligado a e&pecie molecular parente através de um grupo alcoxilo. 0 termo "arilalcoxialquilo", tal como se utixiza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituiao com um, dois, ou três grupos arilalcoxilo. 0 termo "arilalcoxialquillcarbonilo", tai como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo arilalcoxialquilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. 0 termo "arilalcoxicarbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo arilalcoxilo 25 ΡΕ2049522 ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. dO arilaiqu . i 1 o é Ol .3 dois grupo de entre alco- 10, haloalquilo, o heteroci clilo 0 termo "arilalquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituiao com um, dois ou três grupos arilo. A parte alquilo também substituída opcionalmente com um adicionais seleccionados independentemente xilo, alquilcarboniloxilo, halo, haloalcoxi heterociclilo, hidroxilo, e -NRcRd, em que seja também substituído opcionalmente com um ou aois substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alquilo, arilo não substituído, arilalcoxilo não substituído, arilalcoxicarbonilo não substituído, halo, haloalcoxi lo, ha.loalqu.ilo, hidroxilo e -NRxRy· 0 termo "ar: 3te documento, ie molecular pa lizõi ne à espéc ilalquilcarbonilo", tal como se uti-refere-se um grupo arilalquilo ligado rente através de um grupo carbonilo. 0 termo "arilcarbonilo”, tal como se utiliza neste documento, refere-se a u.m. grupo arilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. 0 termo "ariloxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo arilo ligado à espécie molecular parente através de um átomo de oxigénio. 0 termo "ariloxialquilo", tal como se utiliza 26 ΡΕ2049522 neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois, ou três grupos ariloxilo. 0 termo "ariloxicarbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um ariloxilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. 0 termo "arilsulf onilo", tal corno se utiliza neste documento, refere-se a um grupo arilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo sulfonilo.
Os termos "Gap" e "cap", tal como se utilizam neste documento, referem-se ao grupo que está colocado no átomo de azoto do anel contendo o azoto terminal, isto é, os anéis pirrolidina do composto le. Deve entender-se que ap" ou "cap" podem re ferir-se ao r eagente utilizado p ) a r a gar o grupo ao anel contendo o azoto terminal ou ao agmento no produto final, isto é, "Cap-51" ou "0 agmento Cap-5 1 que se encontra em L jS-19" . 0 termo "carbonilo”, tal como se utiliza neste documento, refere-se a -C(0)-. 0 termo "carboxilo", tal corno se utiliza neste documento, refere-se a -CCgH, 0 termo "ciano", tal como se utiliza neste documento, refere-se a -CN. 27 ΡΕ2049522 0 termo !ϊcicx03.1 qux 1 o” f tax como se utiliza neste documento, refere—se a um sistema hidrocarboneto ciciíco contendo três a sete átomos de carbono e zero heteroátomos. Incluem-se nos exemplos representativos de grupos ciclo-alquilo, sem que se limitem a estes, cxclopropilo, ciclo-pentilo, e ciclo-hexilo. Os grupos cicloalquilo da especificação presente são substituídos opcionaxmente com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquiio, heterocicxiio, hidroxilo, hxdroxialqui Io, nitro, e -NRxRy, em que o arilo e o heterociclilo sejam também substituídos opcionalmente com um, dois, ou três substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo e nitro. lo" fal J- ! I_di como se um grupo alcenilo 0 termo "(cicloalquil)alcenilo", utiliza neste documento, refere-se substituído com um, dois ou três grupos cicloalquilo. 0 termo " (cicloalquil)alquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois, ou três grupos cicloalquilo. A parte alquilo do (cicloalquil)alquilo é além disto substituída opcionalmente com um ou dois grupos seleccionados independentemente de entre hidroxilo e -NRcRd. 0 termo "cicloalquiloxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo cicloalquilo ligado à espécie molecular: parente através de um átomo de oxigénio. -28- ΡΕ2049522 0 termo "cicloalquiloxialquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois ou três grupos cicloalquiloxilo. 0 termo "cicloalquilsulfonilo", tal como se u t i 1 i z a n e s t e d c ^cumento, refere-se a um grupo ci C -1.0 3. -i. . qu i1o ligado à espéc. Le molecular parente através de um grupo sullonilo, 0 termo "formilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a -CHO.
Os termos "halo" e "halogéneo", tal como se utilizam neste documento, referem-se a F, Cl, Br, ou I. 0 termo "haloalcoxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo haloaquilo ligado à espécie molecular parente através de um átomo de oxigénio. 0 termo "haloalcoxicarbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo haloalcoxilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo, 0 termo "haloalquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo SLlquilo substituído com um, dois, três, ou quatro átomos de halogéneo. 29 ΡΕ2049522 0 termo "heterociclilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um anel com quatro, cinco, seis ou sete membros contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos seleccionados independentemente de entre azoto, oxigénio, e enxofre. 0 anel com quatro membros tem zero ligações duplas, o anel com cinco membros tem zero a duas ligações duplas, e os anéis com seis e sete membros têm zero a três ligações duplas. 0 termo "heterociclilo" também inclui grupos bicíclicos nos quais o anel heterociclilo esteja fundido a outro grupo heterociclilo monocíclico, ou a um anel carbocíclico com quatro a seis membros, aromático ou não aromático; bem como grupos bicíclicos em ponte, tais como 7-azabiciclo[2.2.lj hept-7-ilo, 2-azabic.iclo [2.2.2] oct-2-ilo, e 2-azabiciclo [2.2.2] — oct-3-ilo. Os grupos heterociclilo da especificação presente podem estar ligados à espécie molecular parente através de qualquer átomo de carbono ou de azoto no grupo. Incluem-se nos exemplos de grupos heterociclilo, sem que eles se limitem a estes, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfo-linilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pir.rolidini.lo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, tiazolilo, tienílo, tiomorfolinilo, 7-azabiciclo[2.2.1j-hept-7-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, e 2-azabici-clo[2.2.2]oct-3-ilo. Os grupos heterociclilo da especificação presente são substituídos opcionalmente com um, dois, cinco substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicar-bonilo, alquilo, aiquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, aril- ΡΕ2049522 carbonilo, .anc halo, haloalcoxilo, haloalquilo, um segundo grupo neterociclilo, heterociclilalquilo, heteroci-clilcarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, nitro, - NRXRY, (NRxRy) alquilo, e oxo, em que a parte alquilo do aril-alquilo e do heterociclilalquilo sejam não substituídas e em que o arilo, a parte arilo do arilalquilo, a parte arilo do arilcarbonilo, o segundo grupo heterociclilo, e a parte heterociclilo do grupo heterociclilalquilo e o grupo hete-rocicliicarbonilo sejam também adicional e opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, e nitro. 0 termo "heterociclilalcenilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alcenilo substituído com um, dois, ou três grupos heterociclilo. utiliza ligado 0 termo "heterociclilalcoxilo", tal como se neste documento, refere-se a um grupo heterociclilo à espécie molecular parente através de um grupo alcoxilo. 0 termo "heterociclilalcoxicarbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo heterociclilalcoxilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. 0 termo "heterociclilalquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo subs- ΡΕ2049522 .ΐιυ # γϊι μαι υςΞ S“ tituído com um, dois ou três grupos heierocxC alquilo do heterociclilalquilo também é opcionalmente sub tituída com mais um ou dois grupos sereccionados independentemente de entre alcoxiio, alquilcarboniloxxlo, ari~ lo, halo, haloalcoxilo, haloalquiio, hidroxilo, e -bR λ , em que o arilo também seja opcionalmente substituído com um ou com dois substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alquilo, arilo não substituído, arilal-coxilo não substituído, arilalcoxicarbonilo não substituído, halo, haloalcoxilo, haloalquiio, hidroxilo, e -NRXR’. 0 termo "heterociclilalquilcarbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo heterociclilalquilo ligado à espécie molecular parente através de um. grupo carbonilo. 0 termo "heterociclilcarbonilo", utiliza neste documento, refere-se a um grupo ligado à espécie molecular parente através corno se heterociclilo de um grupo carbonilo. 0 termo "heterocicliloxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um. grupo heterociclilo liaado à espécie molecular parente através de um átomo de oxigénio. 0 termo "heterocicliloxialquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um arupo alquilo substituído com um, dois, ou três grupos heterocicliloxilo ΡΕ2049522 Ο termo "heterocicliloxicarbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo hetero-cicliloxilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. 0 termo "hidroxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a -OH, 0 termo "hidroxialquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois, ou três grupos hidroxilo, 0 termo "hidroxialquilcarbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo hidroxialquilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carboni1o, 0 termo "nitro", tal como se utiliza neste documento, refere-se a -NO2. 0 termo "-NRaR°", tal como se utiliza neste documento, refere-se a dois grupos, Ra e Rb, que se ligara à espécie molecular parente através de um átomo de azoto, Ra e Rb são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alcenilo, e alquilo. 0 termo " (NRaRb) alquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se um grupo alquilo substituído com um, dois ou três grupos -NRaRb, - na - ΡΕ2049522 0 termo " (NRaRb) carbonilo" tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo -NKdRb ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. 0 termo ”-NRcRa", tal como se utiliza neste documento, refere-se a dois grupos, Rc e Rd, que se ligam à espécie molecular parente através de um átomo de azoto. Rc e Ra são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alceniloxicarbonilo, aleoxialquilcarbonilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulf onilo, SLri-lo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, cicloalqui-lo, cicloalquilsulfonilo, formilo, haloalcoxicarbonilo, he-terociclilo, heterociclillalcoxicarbonilo, heterociclilal-quilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclillcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NReRr) -alquilo, (NReRr) alquilcarbonilo, (NReRf) carbonilo, (NR^1)- sulfonilo, -C(NCN)OR', ~C(NCN)NR R , em que R! seleccionado de entre alquilo e fenilo não substituído, e em que a parte alquilo do arilalquilo, o arilalquilcarbonilo, o heterociclilalquilo, e o heterociclilalquilcarbonilo também sejam opcionalmente substituídos com um grupo -NReRf; e em que o arilo, a parte arilo do arilalcoxicarbonilo, o arilalquilo, o arilalquilcarbonilo, o arilcarbonilo, o ariloxicarbonilo, e o arilsulfonilo, o heterociclilo, e a parte heterociclilo do heterociclilalcoxicarbonilo, o heterociclilalquilo, o heterociclilalquilcarbonilo, o heterociclilcarbonilo, e o 34 ΡΕ2049522 heterocicliloxicarbonilo sejam também adicionalmente subs- atuitíos com um, .s, ou substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, e nitro, 0 termo " (NRcRa) alcenilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um. grupo alcenilo substituído com um, dois, ou três grupos -NRcRd. 0 1 -j alc lo, ari het eroc sm que 0 termo " (NRcRd) alquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois, ou três grupos -NRcRd. A parte alquilo do (NRcRd) alquilo é ainda opcionalmente substituída com mais um ou dois grupos seleccionados de entre alcoxilo, aico-x i a 1 qu i 1 carb o n i 1 o, a 1 c o x i c a r b o n i 1 o, a. 1 qu ilsu 1 f ani 1 o, alcoxialquilcarbonilo, carboxilo, heterocicliic clilcarbonilo, hidroxilo, e (NReRr)carbonilo; heterociclilo seja além disto substituído opcionaimente com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes -eiec-cionados independentemente de entre alcoxil0' alquilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, e nitro. 0 termo " (NRcRd) carbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo -MR''R' -igcido α espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. de azoto. R; 0 termo " -NReRr", tal como se utixiza neste documento, refere-se a dois grupos, Re e RL, a,ue se xigam 3 espécie molecular parente através de um átomo - _ ΡΕ2049522 e Rf são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, arilo não substituído, arilalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, (cicloalquil)alquilo não substituído, heterociclilo não substituído, hete-rociclilalquilo não substituído, (NRxRy) alquilo, e (NRxRy) -carbonilo. 0 termo " (MReRt) alquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois ou três grupos -NReRr, 0 termo " (NR R") alquilcarbonrlo , i-a_!_ iOrio se utiliza neste documento, refere-se a um grupo (NReR1)-alquilo ligado à espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. 0 termo " (NReRf) carbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo -KK°Rf ligado a espécie molecular parente através de um grupo carbonilo. 0 termo " (NReRf) sulfonilo", tal como se utiliza , J a ,,τη rrrunn -MReRf 1 Íqad.0 à neste documento, refeie oe a um grupo u espécie molecular parente através de um grupo sulfonilo. 0 termo "-NRxRy", tal como se utiliza neste documento, refere-se a dois grupos, Rx e Ry/ cíue se ligam a espécie molecular parente através de um átomo de azoto. R e Ry são seleccionados independentemente de entre m&ro génio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, atuo nao - 3 6 - ΡΕ2049522 substituído, arilalcoxicarbonilo não substituído, aril-alquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, heterociclilo não substituído, e (NRX Ry jcarbonilo, era que Rx' e RY' são seleccionados independentemente de entre hidrogénio e alquilo. 0 termo " (NRXRY) alquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois ou três grupos -NRXRY. 0 termo "oxo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a =0. 0 termo "sulfonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a -SO2-. 0 termo "trialquilsililo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a -SiR3, em que R seja alquilo. Os grupos R podem ser iguais ou diferentes. 0 termo "trialquilsililalquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com. uai, dois, ou três grupos trialquilsililo. 0 termo "trialquilsililalcoxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a uai grupo trialquilsililalquilo ligado à espécie molecular parente através de um átomo de oxigénio. ΡΕ2049522 37 Ο se utiliza substituído alcoxilo. termo "trialquilsililalcoxialquilo", tal como neste documento, refere-se a um grupo alquilo com um, dois, ou três grupos trialquilsilil-
Nos compostos centros de assimetria, símbolos "R" ou "S", substituintes em torno da especificação presente existem Estes centros são designados pelos dependendo da configuração dos do átomo de carbono quiral. Deve formas entender-se que a descrição inclui todas as estereoquímicas isoméricas, bem como as suais misturas, que possuam a capacidade de inibir a NS5A. Podem preparar-se estereoisómeros individuais dos compostos por síntese a partir de matérias-primas comercialmente disponíveis que contenham, centros quirais, ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos, seguida por urna separação tal como por transformação numa mistura de diastereómeros, seguida por uma separação ou recristalização, por técnicas croma-tográficas, ou por uma separação directa dos enantiómeros por cromatografia quiral sobre colunas cromatográficas quirais. As matérias-primas com uma determinada estereo-química encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser produzidas e resolvidas por métodos conhecidos na técnica. também
Determinados compostos da odem existir em diferentes especificação presente formas conformacionais devida à estáveis que podem ser separáveis. Uma assimetria à torção restrição de rotação em torno de uma ligação ΡΕ2049522 simples assimétrica, por exemplo por causa de impedimento estereoquímico ou de ten são anelar, pode permitir a separação de confórmeros diferentes. IA GSpGClIlCdÇdO presente inclui os diversos isómeros cor formacionais destes compostos, bem como as suas misturas. 0 termo "compostos da especificação presente", e as expressões equivalentes, pretendem incluir compostos com a fórmula (I), e os seus enantiómeros, diastereómeros aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, bem como os seus sclis. De um modo semelhante, as referências a intermediários pretendem incluir os seus sais, sempre que o contexto o permita.
Os compostos da especificação presente podem existir sob a forma dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 0 termo "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza neste documento, representa sais ou formas zwiteriónicas dos compostos da especificação presente que sejam solúveis ou dispersáveis em água ou óleo, e que sejam, adentro da opinião clinica abalizada, adequados para utilização em contacto com os tecidos dos pacientes sem. toxicidade, irritação, reacção alérgica ou outros problemas ou complicações excessivas, adentro de uma razão beneficio/risco razoável, e que sejam eficazes na utilização pretendida psLra eles. Os sais podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos, ou em separado fazendo reagir um átomo de azoto adeauado com um ácido adeauado. Incluem-se nos sais 39 ΡΕ2049522 de adição a ácidos representativos, acetato, adipato, aigi-nato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bis-sulfato, butirato, canforato, canforossulfonato; diglu-conato, dibromidrato, dicloridrato, di-iodidrato, glicero-fosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, formato, marato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxieta-nossulfonato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, met~ anossulfonato, naftalenossulfonato, nicotinato, 2-nafta-lenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, gla-tamato, bicarbonato, para-toluenossulfonato, e undecanoato. Incluem-se nos exemplos dos ácidos que se podem utilizar para formar sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, os ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, e fosfórico, e ácidos orgânicos tais como oxálico, maleico, succínico, e cítrico.
Podem preparar-se sais de adição a bases durante o isolamento final e a purificação dos compostos, fazendo reagir um grupo carboxilo com uma base adequada tal como o hidróxido, o carbonato, ou o bicarbonato de um catião metálico, ou com amoníaco ou uma amina orgânica primária, secundária, ou terciária. Os catióes dos sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico incluem lítio, sódio, potássio, Ccilcio, magnésio, e alumínio, bem como catões amina qua- zernarios não tóxic tais como amónio, tetrametilamónio, tetraetilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piri- 40 ΡΕ2049522 dina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmor-folina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, e N,N'-dibenziletilenodiamina· In-cluem-se em outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição a bases, a etile-nodiamina, a etanolamina, a dietanolamina, a piperidina, e a piperazina.
Quando houver a possibilidade de, para utilização em terapia, se administrarem quantidades eficazes do ponto de vista terapêutico de um composto com a fórmula (I), bem como de seus sais aceitáveis do ponto de vista terapêutico, sob a forma do produto químico por si próprio, é possível apresentar o ingrediente activo sob a forma de uma composição farmacêutica. Deste modo, a descrição também proporciona composições farmacêuticas, que incluem quantidades eficazes do ponto de vista terapêutico de compostos com a io o a fórmula (I) ou de seus sais is aceitáveis do ponte de vista terapêutico, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes aceitáveis do ponto de vista terapêutico. O rermo "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico", ral como se utiliza neste documento, refere-se à quantidade total de cada componente activa que é suficiente para originar um benefício significante para o paciente, por exemplo, uma diminuição da carga virai. Quando aplicado a um ingrediente activo individual, administrado por si só, o termo refere-se apenas a esse ingrediente. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes activos das quais resulta o - 41 - ΡΕ2049522 efeito terapêutico, quer administrados em comDinaçao, quer em série, quer ainda em simultâneo. Os compostos com a fórmula (I) e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, são tais como se descreveu acima. 0 ou os veículos, diluentes, ou excipientes devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes aa formulação e de não s erem nocivos para o seu destinatário. De acordo com outro aspecto da especi ficação presente, também se proporciona um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo misturar-se um composto com a fórmula (I) , ou um seu sal aceitavel do ponto de vista farmacêutico, com um ou mais veículos diluentes, ou excipientes aceitáveis do ponto de vista rarmacêutico. 0 termo "aceitável do ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza neste documento, refere-se aos compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que sejam, adentro do âmbito da opinião médica informada, adequados fiara utilização em contacto com os tecidos dos pacientes sem excessiva toxicidade, irritação, reacçâo alérgica, ou outros problemas ou complicações, comensuráveis uma razão benefício/risco razoável, e que sejam eficazes para a sua utilização pretendida..
As formulações farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de unidades de dose, contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente activo por unidade de dose. Os teores de dosagem de entre cerca de 0,01 e cerca de 250 miligrama por quilograma ("mg/kg") de massa corporal ao dia, preferivelmente de entre cerca de 0,05 e cerca de 100 ΡΕ2049522 mg/kg cie massa corporal ao dia, dos compostos da especificação presente são típicos de uma monoterapia para a prevenção e o tratamento de uma doença mediada por VHC.
Tipicamente, as composições farmacêuticas desta especificação serão administradas entre cerca de 1 e cerca cie 5 vezes ao dia ou em alternativa, sob a forma de uma infusão contínua. Esta administração pode ser utilizada como uma terapia crónica ou aguda. A quantidade de ingrediente activo que se pode combinar com os materiais veículo para produzir uma única forma de dosagem variará consoante o estado que se está a tratar, a severidade do estado, a altura em que é feita a administração, a via de administração, a velocidade cia excreção do composto empregue, a duração do tratamento, e a idade, o género, a massa corporal, e o estado do paciente. As formulações de unidade de dosagem preferidas são as que contêm uma dose ou sub-dose diária, tal como as enumeradas acima neste documento, ou uma fracção apropriada, de um ingrediente activo. Pode iniciar-se o tratamento com dosagens pequenas, substancialmente menores do que a dose óptima do composto. Em seguida, aumenta-se a dosagem em pequenos incrementos até se atingir o efeito óptimo nas circunstâncias. Em. geral, administra-se de preferência o composto a uma concentração tal que em geral se obtenham resultados eficazes antivirais sem provocar nenhuns efeitos colaterais lesivos ou nocivos.
Quando as composições desta especificação contiverem uma combinação de um composto da descrição presente com um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos 4.3 ΡΕ2049522 o agente adicional estão de dosagem de entre cerca ente de entre cerca de 10 normalmente em regime de adicionais, tanto o composto como habitualmente presentes a teores de 10 e 150 %, e mais preferivelm e 80 % da dosagem administrada monoterapia.
Podem adaptar-se as formulações farmacêuticas para uma administração por uma qualquer via adequada, por exemplo pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), rectal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual, ou transdérmica) , vaginal, ou parenteral (incluindo injecçâo
clL + Ύ~ se infusão ticular, alesional estas subcutânea, intracutânea, intramuscular, intra-intra-sinovial, intraesternal, intratecal, in-., endovenosa, ou intradérmica). Podem preparar-formulações por qualquer método conhecido na técnica da farmácia, por exemplo levando a uma associação o ingrediente activo com o ou os veículos ou excipientes. Preferem-se a administração oral ou a administração por inj ecção.
Podem apresentar-se as formulações farmacêuticas adaptadas para uma administração oral sob a. forma de unidades discretas tais como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ingeríveis ou batidos; ou emulsões líquidas de óleo em água ou de água em óleo.
Por exemplo, para uma administração oral sob a forma de um comprimido ou de uma cápsula, a componente de 44 ΡΕ2049522 veiculo oral vista farma-outros seme fármaco activo pode ser combinada com um inerte, nâo tóxico, aceitável do ponto de cêutico tal como as etanoi, glicerol, água, lhantes. Preparam-se os pós moendo o composto ate dxmensoes reduzidas adequadas e misturando-o com um veícuio farmacêutico moído em partículas das mesmas dimensões cal como um hidrato de carbono comestível, tal como por exemplo, amido ou manitoi. Também podem estar presentes sabores, conservantes, agentes dispersantes, e corantes.
Preparam-se as cápsulas preparando uma mistura de pós, tal como se descreveu acima, e utilrzando-a para encher cascas previamente tormadas em gelatina. Podem adicionar-se à mistura de pós antes da operação de enchimento agentes de escorregamento e lubrificanr.es tars como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ou polietilenoglicol sólido. Também de pode adicionar um agente desintegrante ou dissolvente tal como agar-agar, carbonato de cálcio, ou carbonato de sódio para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.
Além disto, quando seja pretendido ou necessário, também se podem incorporar na mistura aglomerantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes adequados. Incluem-se nos aglomerantes adequados amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais ou sintéticas tais como goma-arábica, de tragacanto ou alginato de 45 ΡΕ2049522 sódio, carboximetilceluiose, polietiienoglicoí, e outras semelhantes. Incluem-se nos iubrmcantss uríiizados nestas formas de dosagem o oleato de sódio, cloreto ae sódio, e outros semelhantes. Incluem-se nos desintegrantes, sem limitações, amido, metilceiulose, agar, betonice, goma xantana, e outros semelhantes. Os comprimioos sao formulados, por exemplo, preparando uma mistura em pó, granulando ou amontoando, adicionando um lubrificante e um desintegrante, e comprimindo em comprimidos. Prepara-se uma mistura em pó misturando o composto, adequadamente moído, com um diluente ou base tal como se aescreveu acima, e opcionalmente, com um aglomerante tal como carboximetil-celulose, um alginato, gelatina, ou polivmilpirrolidona, um agente de atraso de sol ução tal como parafina, um acelerador eis reabsorção tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção tal como betonite, caulino, ou fosfato dicálcico. Pode granular-se a mistura de pós molhando-a com um aglomerante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia, ou soluções de materiais celulósicos os poliméricos, forçando a mistura através de um peneiro. Como alternativa à granulação, pode levar-se a mistura de pós à máquina de comprimir obtendo-se aglomerados com formas imperfeitas quebrados em grânulos. Podem lubrificar-se estes grânulos para evitar que se agarrem aos punções de fabrico dos comprimidos, por adição de ácido esteárico, de um sal estearato, de talco, ou de óleo mineral. Comprime-se então a mistura lubrificada e depois comprime-se a comprimidos. Também se podem combinar os compostos da especificação presente com um veículo - 4 6 - ΡΕ2049522 inerte com fluxo livre e comprimir-se directamente a comprimidos passando pelos passos de granulação ou pré-compressâo. Pode proporcionar-se um revestimento de protecção translúcido ou opaco constituído por um revestimento em shellac, um revestimento de açúcar ou material polimérico, e um revestimento de polimento de cera. Podem adicionar-se os corantes a estes revestimentos para distinguir diferentes unidades de dosagem.
Podem preparar-se os fluidos orais tais como a solução, xaropes, e elixires sob forma de unidade de dosagem de modo a que uma determinada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto. Podem preparar-se xaropes dissolvendo o composto numa solução aquosa com um sabor adequado, enquanto se preparam os elixires utilizando um veículo não tóxico. Também se podem adicionar solubilizantes e emulsionantes tais como álcoois isoes-tearílicos etoxilados e éteres polioxietileno-sorbitol, conservantes, aditivos de sabor tais como óleo de hortelã-pimenta ou edulcorantes naturais, ou sacarina ou outros edulcorantes artificiais, e outros semelhantes.
Quando apropriado, podem microencapsular-se formulações de unidade de dosagem para administração oral. A formulação também pode ser preparada para prolongar ou manter sl libertação, por exemplo revestindo ou mergulhando o material em partículas em polímeros, cera, ou outros semelhantes. 47 ΡΕ2049522
Também se podem administrar os compostos com a fórmula (I), e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, sob a forma de sistemas de entrega de lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, e vesículas multilamelares. Podem formar-se lipossomas a partir de uma série de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas.
Também se podem transportar os compostos com a fórmula (I) e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico utilizando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto estão acopladas. Também se podem acoplar os compostos com. polímeros solúveis como veículos de fármacos alvejáveis. Podem incluir-se nestes, polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidafenol, poli-hi-droxietilaspartamidafenol, ou óxido de polietileno-poli-lisina substituída com resíduos palmitoílo. Além disto, os compostos podem biodegradáveis ú ser acoplados a uma classe de polímeros eis para conseguir a libertação de um fármaco, por exemplo, poli(ácido láctico) , poli(épsi-lon-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoés-teres, poliacetais, polidi-hidropiranos, poiicianoacn-latos, e copolímeros em bloco com ligações cruzadas ou antipáticos de hidrogeles.
Podem apresentar-se as formulações farmacêuticas sob a forma de adaptadas para administração transdérmica 48 ΡΕ2049522 pachos discretos que se pretende se mantenham em contacto íntimo com a epiderme do receptor durante um período de tempo prolongado. Por exemplo, o ingrediente activo pode ser transportado do pacho por iontoforese tal como em geral está descrito em Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
As formulações farmacêuticas adaptadas para urna administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, geles, aspersões, aerossóis, ou óleos.
Podem apresentar-se as formulações farmacêuticas adaptadas para administração rectal sob a forma de supositórios ou de enemas.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal nas quais o veículo é um sólido incluem um pó com uma dimensão de partícula na gama de entre 20 e 500 mícron que é administrada do mesmo modo se toma rapé, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal e a partir de um contentor do pó mantido na proximidade do nariz. Incluem-se nas formulações adequadas nas quais o veículo é um líquido, para administração sob a forma de uma aspersão nasal ou de gotas nasais, soluções do ingrediente activo em agua ou em oieo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação incluem peeiras de pos muito finos ou neblinas, que se podem gerar recorrenoo a. diversos ΡΕ2049522 - 4 9 - tipos de aerossóis, nebulizadores ou insufladores pressurizados, com quantificação das doses.
Podem apresentar-se as formulações farmacêuti cas adaptadas para administração vaginal como formulações em pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas, ou aspersões. Λ —_____Ί____ -C — formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções estéreis para injecção, aquosas e não aquosas, que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos, e solutos que tornem a formulação isotónica com o sangue do receptor a que se destinara; e suspensões estéreis aquosas ou não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Podem apresentar-se as formulações em contentores com unidades de dose ou multidoses, por exemplo ampolas ou frascos selsLdos, e podem armazenar-se num estado liofi-lizsLdo necessitando apenas da adição do veiculo liquido estéril, por exemplo água para injecção, imediatamente antes da utilização. Podem preparar-se soluções e suspensões para injecção a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
Deve entender-se que para além dos ingredientes mencionados especificamente acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica em relsLção à formulação em questão, por exemplo as adequadas para a administração oral podem incluir agentes de sabor. ΡΕ2049522 0 termo "paciente” inclui tanto seres humanos :omo outros mamíferos. 0 termo "tratar" refere-se a: (i) evitar a ΛΡΠΠ rrência cie uma doença, patologia ou estado num paciente que possa estar predisposto para a doença, patologia, e/ou estado mas ainda não foi diagnosticado como seu portador; (ii) inibir a doença, patologia ou estado, isto é, parando o seu desenvolvimento; e (iii) aliviar a doença, patologia ou estado, isto é, provocar uma regressão da doença, patologia, e/ou estado. :ambém rodem
Os compostos da descrição presente ser administrados com uma ciclosporina, por exemplo, ciclosporina A. Demonstrou-se que a ciclosporina A é activa contra o VHC em ensaios clínicos (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J.
Gastroenterol. 2003, 38, 567). A Tabela 1 adiante lista alguns exemplos ilustrativos de compostos que se podem administrar com os compostos desta descrição. Podem administrar-se os compostos da descrição com outros compostos com actividade anti-VHC em terapia de combinação, quer em conjunto, quer em separado, quer ainda combinando os compostos numa composição. ΡΕ2049522 '"'ι ”"j
Tabela I
Designação da Marca Ciasse Fisiológica Tipo de Inilúdor ou Alvo Empresa Fornecedora NIM811 Intoidor de ciclofi-lina Novartis Zadaxin Iruunarnoduiador Sciclone Suvus Azul de rretileno Bioenvision Actilon (CPG10101) Agonista de TLR9 Coley Batabulin (T67) Anticancro inibidor de β-túbul-ina Tularik Inc., South San Francisco, CA ISIS 14803 Antiviral sentido reverso ISIS Pharrnaceutica is Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuti-cal s Inc., New York., NY Surmetrel Antiviral antiviral Endo Pharrnaceutica is Holdings Inc., Chadds Ford, PA GS-9132 (ACH-806) Antiviral Intoidor de VHC Achillion/Gilead Corpostos de pirazolo-piriraidina e seus sais do W> 2005/047.288 cfe 26 Maio 2005 Antiviral Inibidores de VHC Arrow Therapeutics Ltd. Levovirin Antiviral Intoidor de IMPDH Ribapham Inc., Costa Mesa, GA Merinrepodbo (VX-497) Antiviral Intoicior de IMPDH Vertex Pharrnaceutica Is Inc., Cambricige, MA XTL-6865 (XTL-002) Antiviral anticorpo rnonoclonal XTL Biopharrraceu ticais Ltd., Isreal Telaprevir (VX-950, LY-570310) Antiviral Intoidor de serina protease NS3 Vertex Pharrnaceutica is Inc., Carnbridge, MA/ Eli Lilly and Co. Inc., Indianapolis, IN HCV-796 Antiviral Inibidor de replica-se NS5B %’eth/Vircpharrna NM-283 Antiviral Intoidor de replica-se NS5B Idenix/Novartis GL-59728 Antiviral Intoidor de replica-se NS5B Gene Labs/Novartis ΡΕ2049522 (c o n t i n u a ç ã o}
resignação da Msrca Classe Fisiológica Tipo de Inibidor cu Alvo Eftpresa Fornecedora GL-60667 Antiviral Inibidor 'de replica-se NS5B Gene Labs/Ndvartis 2'C McA Antiviral Inibidor de replica-se NS5B Gilead PSI 6130 Antiviral Inibidor de replica-se N35B Rociie RI 62 6 Antiviral Inibidor de replica-se NS5B Rociie 2'C Mtethyl adenosine Antiviral Inibidor de replica-se iníSSB Merck JiK-003 Antiviral Inibidor de RdFp Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan Levovirin Antiviral ribavirina ICN Pharrraceutica is, Casta Mesa, CA Ribavirin Antiviral ribavirina Schering- Plough Corporation, Kenilworth, NJ Viramidine Antiviral Pré-fáriraco de ribavirina Ribapham Inc., Costa Mesa, CA Heptazyme Antiviral ribozima Ribozyme Pharrraceutica is Inc., Eoulder, CO BTIN-2061 Antiviral inibidor de protease de serina Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Gerrnany SCH 503034 Antiviral inibidor de protease de serina Schering Plough Zadazim Imunancdulador Modulador iraunoiógioo SciCione Pharmaceutica Is Inc., San Pfeteo, CA Ceplene Imuncmodulador Modulador iminolóqioo IVfexim Pharrraceutica Is Inc., San Dieqo, CA CellCept Imunossupressor Imunossupressor de HCV IqG F. Hoffrnann- Ia Roche LTD, Basel, Switzerland Civacir Irrcjnossupressor ImunossupiBssor de HCV IqG Nabi Biophanraceu ticais Inc., Boca Raton, FL ΡΕ2049522 (continuação)
Designação da Marca Classe Fisiológica Tipo de Urdbidor cu Alvo Hrpresa Fornecedora Albuferon-a Interferão albumina IEN-a2b Human Genorre Sciences Inc., Rockville, MD Infergen A Interferão IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceutica ls Inc., Brisbane, CA Orega IFN Interferão ΙΕΝ-ω Intarcia Cherapeutics IFN-β and EMZ701 Interferão IFN-β e EMZ701 Transition Cherapeutics Inc., Gntario, Canada Rebif Interferão ΙΡΝ-βΙη Serono, Geneva, Switzerland Roferon A Interferão IFN-o2a F. Hofírrann-- La Roche LTD, Basel, Switzerland Intron A Interferão IFN-a2b Schering- Plough Corporation, Kenilworth, N<T Intron A and Zadaxin Interferão IEN-a2b/ctL-timosina RegenéRx Biophanriceu ticais Inc., Bethesda, MD/ SciClone Phairraceutica ls Inc, San Mateo, CA Rebetron Interferão JEN-a2b/ribavirina Schering·- Plough Corporation, Kenilworth, NJ Actinrnune Interferão InterMune Inc., Brisbane, CA Interferon-β Interferão ΙηήθΓίΒϊΒΟ-β-ΐΒ Serono Multiferon Interferão IFN "long lasting" Viragen/Valen tis Wellferon Interferão IFN-onl linfoblastoide GlaxoSmithKl ine plc, Uxbridge, UK Qmiferon Interferão IFN-α natural Viragen Inc., Plantation, FL Pegasys Interferão IFN-a2a PEGuilado F. Hoffrrann- La Roche LTD, Basel, Switzerland Pegasys and Ceplene Interferão IFN-o2a PEGuilado/ inraunarrodulator Maxim Pharmaceutica ls Inc.., Sari Diego, CA Pegasys and Ribavirin Interferão IR\T-o2a PEGuilado/ ribavirina F. Hoffmann- La Roche LTD, Basel, Switzerland PEG-Intron Interferão IFN-a2b PEGuilado Schering- Plough Corporation, Kenilworth, NJ 54 ΡΕ2049522 (continuação)
Designação da Marca Classe Fisiológica Tipo de Inibidor ou Alvo Erpresa Fornecedora FEG-Intron/Ribavdrin Interíerão IEN-a2b PEGuiIacio/ rihavirina Schering- Plough Corporation, Kenilworth, NJ IP-50.1 Protecção do fígado antifibrótico índevus Phariraceutica Is Inc., Lexinçjton, PIA IEN-6556 Protecção do fígado Inibidor de caspase Idun Pharrraceutica Is Inc., San Diego, CA ΙΊΜΝ---19Ι (R-7227) Antiviral Inibidor de protease de serina InterMune Phanraceutica ls Inc., Brisbane, CA GL-59728 Antiviral Inibidor de Replicase de NS5B Genelabs MA- 971 Antiviral Agonista de TLR-7 Anadys
Os compostos da descrição presente também podem ser utilizados como reagentes laboratoriais. Os compostos podem ser instrumentais proporcionando ferramentas de investigação para se conceberem ensaios de replicação virai, para a validação de sistemas de ensaio em animais e para estudos de biologia estrutural de modo a aumemar ainda mais os conhecimentos acerca dos mecanismos da doença por VHC. Além disto, os compostos da descrição presente são úteis para estabelecer ou determinar o local de ligação de outros compostos antivirais, por exemplo, por inibição competitiva.
Também se podem utilizar os compostos desta descrição para tratar ou para evitar a contaminação virai de materiais, e portanto para diminuir o risco de infecção virai do laboratório ou do pessoal medicinal ou de paci- 55 ΡΕ2049522 ontacto com os referido tecidos, instrumentos vestes de laboratório, ou transfusão de sangue. e e entes que venham a entrar em c materiais, por exemplo, sangue, vestes cirúrgicos, instrumentos e aparelhos ou materiais de recolha
Pretende-se que esta descrição inclua compostos com a fórmula (I) quando preparados por processos sintéticos ou por processos metabólicos, incluindo os que ocorrem no corpo humano ou nos de animais (in vivo) ou processos que ocorram em vitro.
As abreviaturas utilizadas no pedido presente, incluindo em especial nos esquemas ilustrativos e nos exemplos que se seguem, são bem conhecidos dos especialistas na técnica. Algumas das abreviaturas utilizadas são as que se seguem: HATU para hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio; Boc ou BOC para terc-butoxicarbonilo; NBS para N-bromossuc-cinimida; tBu ou t-Bu para terc-butilo; SEM para -ítri-metilsilil)etoximetilo; DMSO para sulfóxido de dimetilo; MeOH para metanol; TFA para ácido trifluoroacético; TA para temperatura ambiente; RT para período de retenção; tR para período de retenção; EDCI para cloridrato de 1-(3-dime-tilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida; DMAP para 4-dime-tilaminopiridina; THF para tetra-hidrofurano; DBU para 1,8-diazabicicioL5.4.0jundec-7-eno; t-Bu; dea para dietilamina; HMDS para hexametildissilazida; para N, N-dimetilformamida; Bzl para benzilo; EtOH para etanol; iPrOH ou i-PrOH para isopropanol; Me2S para sulfureto de 56 ΡΕ2049522 dimetilo; Et3N ου TEA para trietilamina; Ph para fenilo; OAc para acetato; EtOAc para acetato de etilo; dppf para 1,1'-bis(difenilfosfíno)ferroceno; iPr2EtN ou DIPEA para di-isopropiletillamina; Cbz para carbobenziloxilo; n-BuLi para n-butil-lítio; ACN para acetonitrilo; h para horas; m ou min para minutos; s para segundos; LiHMDS para hexametildissilazida de lítio; DIBAL para hidreto de di- i s obu t i1a1umí ni o; TBI )MSC1 para cloreto de fcerc- butildimetilsililo ; Me para metilo; ca. para cerca de; OAc para acetato; iPr para isopropilo; Et para etilo; Bn para benzilo; e HOAT sara l-hidroxi-7-azabenzotriazole.
As abreviaturas utilizadas no pedido presente, incluindo em especial nos esquemas ilustrativos e nos exemplos que se seguem, são bem conhecidos dos especialistas na técnica. Algumas das abreviaturas utilizadas são as que se seguem:
Entender-se-ão melhor os compostos e os processos da descrição presente em ligação aos esquemas sintéticos que se seguem, que ilustram os métodos pelos quais se podem preparar os compostos da descrição presente. Podem obter-se matérias-primas a partir de fornecedores comerciais ou preparar-se por processos bem estabelecidos na literatura conhecidos dos indivíduos com conhecimentos médios da técnica. Será imediatamente aparente a indivíduos com conhecimentos médios da técnica que os compostos definidos acima se podem sintetizar por substituição dos reagentes e agentes 7 - ΡΕ2049522 adequados nas sínteses que se incluem adiante. Será também aparente aos indivíduos com conhecimentos médios da técnica que os passos de protecção selectiva e de desprotecção, bem como a ordem dos passos eles próprios, podem ser levados a cabo por diversas ordens, consoante a natureza das variáveis, para se completarem com sucesso as sínteses adiante. As variáveis são tal como se definiram acima a não ser aonde se anotar algo em contrário adiante.
Esquema 1: Bifenilos Simétricos ou Assimétricos
Podem acoplar-se o halogeneto de arilo 1 e o éster borónico 2 para se produzir o biarilo 3 recorrendo às condições de acoplamento habituais para o acoplamento de
Suzuki-Miayura (Angew. Chem. In t. Ed. Engl, 2001, 44, 4544). Deve anotar-se que se pode utilizar o ácido borónico análogo a 2 em vez do éster. Pode conseguir-se a rnono-desprotecção da espécie pirrolidina quando R12 e R13 são
diferentes. Quando RJ/ = benzilo, e R 13 ilo, o tratamento em condições de hidrogenólise origina 4. Por exemplo, pode utilizar-se um catalisador de Pd/C na presença de uma base tal como carbonato de potássio. Pode habituais de conseguir-se a acilação de 4 nas condiçc acilação. Pode utilizar-se a este efeito um reagente de acoplamento tal como HATU em combinação com uma amina como base tais como a base de Hunig. Em alternativa, pode fazer-se reagir 4 com um isocianato ou cloreto de carbamoílo para proporcionar compostos com a fórmula 5 em que R1* seja uma ΡΕ2049522 araina. Pode continuar-se ε um ácido forte tal como desproteger 5 por tratamento com HC1 ou ácido trifluoroacético.
Podem utilizar-se as condições habituais, tais como as utilizadas para transformar 4 em 5 para se preparar 7 a partir de 6. Noutra concretização em que R12 = R1' = t-Bu, pode conseguir-se uma transformação directa em 8 por tratamento de 3 com. um ácido forte tal como HC1 ou ácido trifluoroacético. Consegue-se transformar 8 em 7 de um modo análogo aos métodos utilizados para se preparar 5 a partir de 4 ou 7 a partir de 6.Neste caso, no entanto, os caps em 7 serão idênticos.
Esquema 2% Bifenilos com Caps Assimétricos
Pode conseguir-se a transformação de 6 59 ΡΕ2049522
Esquema 1) em 10 utilizando as condições habituais para acoplamento de amidas, tais como HATU com uma amina como base, tal como a base de Hunig. Pode fazer-se a desprotecção com ácido forte tal como HC1 ou ácido trifluoroacético obtendo-se 11. Pode então transformar-se o composto 11 em 12, 13, oi 14 utilizando respectivamente um cloreto de acilo, um isocianato ou um cloreto de carbamoílo, ou um cloroformato.
Esquema 3: Bifenilos elaborados com Caps simétricos E Jode transformar-se o composto 5 (15= 7 (do Esqu ema 1} em. que os Ff sejam -CH (NHBoc) R1 8) no 16 por trat amento com ácido forte tal como H Cl ou á .eido trifluoroacético. Podem preparar-se os compostos 17, 18, e 19 a partir de 16 por tratamento de 16 respectivamente com um cloroformato, um isocianato ou cloreto de carbamoílo, ou um cloreto de acilo, apropriados, ΡΕ2049522
s» %-H1farfy litO /d -hv1 * X..
Esquema 4: Bifenilos Simétricos
Poclera preparar-se análogos de bifenilos simétricos (compostos com a fórmula 7 em que as duas metades da molécula sejam equivalentes) a partir da bromocetona 20. Uma aminação por substituição com um nucleófilo tal como uma azida, ftalimida ou preferivelmente com diformilamida sódica (Yinglin e Hongwen, Synthesis 1990, 122), seguida por uma desprotecção origina 21. Por condensação nas condições habituais para a aminação, tais como HATU e base de Hunig com um aminoácido adequadamente protegido, obtém-se 22. Por aquecimento com acetato de amónio, termicamente ou com micro-ondas, resulta na formação de 3 que se pode desproteger com um ácido forte tal como HC1 ou ácido trif luoroacético (R1^=R1:í=t-Bu) ou por hidrogenólise com hidrogénio gasoso e um catalisador de metal de transição tal como Pd/C (R^^Rt^benzilo) . Pode levar-se a cabo a acilação com um ácido carboxí lico (R9C02H) de um modo 61 ΡΕ2049522 semelhante à transformação de 21 em 22, Pode conseguir-se a formação da ureia por tratamento com um isociariato adequado (R9^ R2'!R2'N; R2"'=H} ou com cloreto de carbamoilo (R9= R24R25N; R";5 não é hidrogénio) .
Esquema 5; Matérias-primas 25 e 2 0 Esquema 5 descreve a preparação de algumas das matérias-primas necessárias para as sequências sintéticas representadas nos Esquemas 1-4. Prepara-se o intermediário chave 25 (análogo a 2 no Esquema 1) a partir da ceto-amida 24 ou do ceto-éster 2 7 via aquecimento com acetato de amónio em condições térmicas ou de micro-ondas. Pode preparar-se a ceto-amida 24 a partir de 23 por condensação com um aminoácido apropriado, cíclico ou acíclico, nas condições habituais para formação de amidas. 0 brometo 26 pode dar origem a 23 por tratamento com um nucleófilo como uma azida, ftalimida ou diformilamida sódica (Synthesis 1990, 122) seguindo-se uma desprotecção. Também se pode transformar o brometo 26 em 27 por reacção com um r ο ΡΕ2049522 aminoácido apropriado cíclico ou acíclico, protegido em N, na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio. Por bromação de 28 com uma fonte de ião bromónio, tal como bromo, NBS, ou CBr4 consegue-se a formação de 26, Pode transformar-se o brometo 25 no éster borónico 2 por tratamento com bis-pinacolatodiboro com catálise por paládio de acordo com o método descrito no Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508, ou suas variantes.
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Esquema 6t Matêria-prima 31a
Noutra concretização, podem preparar-se matérias-primas tais como 31a (análoga à 25 no Esquema 5 e à 1 no Esquema 1) fazendo reagir os derivados de bromoimidazole 31 em condi ções de acoplarr iento do tipo de Suzuki, com uma sér ie de ácido s arilborónicos di-substi tuídos com cloro que se podem quer preparar pelos métodos habitr lei JL S (veja -se, por exemplo, Organic Letters 2006, 8, 305 e as referências citadas nesse documento), quer adquirir de fornecedores ΡΕ2049522 comerciais. Pode ooter-se o bromoimidazole 31 bromando o imiaazoie 30 com uma ionte de ião bromónio, tal como bromo, CBr4, ou N-bromossuccinimida. Pode preparar-se o imidazole 30 a partir de aminoacidos protegidos em N que sejam apropriadamente substituídos por reacção com glioxal numa solução de hidróxido de amónio em metanol.
Esquema 7: Heteroarilos
Noutra concretização ainda da especificação corrente, pode acoplar-se o halogeneto de arilo 32 em condiçoes de catálise por paládio, de acoplamento de Suzuki-Miyaura, para se formar o derivado heteroarílico 34.
Pode transformar-se o composto 34 no composto 35 por tratamento em condições um catalisador de metal sobre carbono (R1·’ = benz de hidrogenólise com hidrogénio e de transição tal como paládio ilo). Pode conseguir-se a acilação de 35 com um cloreto de acilo adequado (R9C0C1) na presença de uma base tal como trietilamina, com um ácido carboxílico adequadamente substituído (R9CO2H) na presença de um reagente de acoplamento habitual tal como HATU, ou com um isocianato (R27NCO em que R9 = R2'R28N~; R28 =h) ou cloreto de R2'R^8N“). Pode preparar- (R‘" = t-Bu) por tratamento ou ácido trifluoroacético. carbamoílo (R27R2SNC0C1 em que R3 se o composto 3v a partir de 36 com um ácido forte tal como HC1 64 ΡΕ2049522 A acilação da amina resultante 37 para se obter 38 pode ser conseguida tal como na transformação de 35 em 36. Nos casos em que R13=R13, pode transformar-se directamente 34 em 39 por tratamento com um ácido forte tal como HC1 ou ácido trif luoroacético (R^R^t-Bu) ou empregando condições hidrogenolítieas com hidrogénio e um catalisador de metal de transição tal como paládio sobre carbono (Rli=Ri3=benzilo) . Pode conseguir-se a acilação de 39 de um modo análogo à descrita para a transformação de 35 em 36.
Esquema 8
Pode transformar-se o cloreto de heteroarilo 29 65 ΡΕ2049522 no analogo simétrico 40 por tratamento com uma fonte de paládio tal como diclorobis(benzonitrilo)paládio, na presença de tetraquis (dimerilamino) etileno, a temperatura, elevada. A remoção do éter SEM e os carbamatos BOc existentes em 40 podem ser conseguidos num só passo por tratamento com um ácido forte tal como HC1 ou ácido trifluoroacético, proporcionando 41. Pode conseguir-se a transformação em 42 de um modo análogo às condições utilizadas para transformar 38 em 39 no Esquema 7.
PC ζΐίΟ·»ηΐ«ίιίθ'Χ:Η. ...... Ά\ X, >XZ=C Oí, M «s s-is s=}0 tKefias tira òe asre à X Τ' $ Z taCs ísbsjSst C s pstoíBftnea Se «Ae % X V·*·aíísts-ô ísíõ: aé íi
Esquema 9: Heteroarilos Substituídos com Cap Simétricos
Pode transformar-se o composto 43 (análogo a 42 em que P.23=-CH (MHBoc) R24) em 45, 46, e 47 por metodologias semelhantes às descritas no Esquema 3. Nos casos em que R20 = alcoximetilo (isto é, SEM), pode conseguir-se a remoção em simultâneo com a remoção do carbamato de Boc ( conforme 43 a 44) , utilizando um ácido forte tal como HC1 ou ácido trifluoroacético. ΡΕ2049522 66
Esquema 10: matéria-prima 29
Podem fazer-se reagir os brometos de hetetoari^
54 com um vinilestanano tal como tribut-i-*-U etoxivinil) estanho na presença de urna fonte de palacU° L-al como diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II) para se obi,er 55 que se pode transformar subsequentemente na bromocetona 51 por tratamento com uma fonte de ião bromónio tal como N-bromossuccinimida, CBr4, ou bromo. Em alternativa, podem transformar-se directamente os brometos de heteroariro substituídos com cetona 53 em 51 por tratamento com uma fonte de ião bromónio, tal como bromo, CBr4, ou N- bromossuccinimida. Pode transformar-se o brometo 51 na aminocetona 48 por adição de azida de sódio, ftalimida potássica ou diformilamida sódica (Synthesis 1990, 122) seguindo-se uma desprotecção. Pode então acoplar-se a aminocetona 48 com um aminoácido substituído adequadamente protegido nas condições habituais para formação da ligação amida (isto é, com um reagente de acoplamento tal como HATU na presença de uma base suava tal como a base de Hunig) , 67 ΡΕ2049522 para se obter 49. Pode então t ransformar-í se ainda o composto 49 no imidazole 50 por reacção com acetato de amónio a quente ou sob m icro-ondas . Em alternativa, pode fazer-se reagir 51 di rectamente com um aminoácido adequadamente substituído na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio, obtendo-se 52 que se pode fazer reagir com acetato de amónio por aquecimento ou sob micro-ondas para se obter 50. Pode proteger-se o imidazole 50 com um grupo alcoximetilo por tratamento com o halogeneto de alcoximetilo apropriado, ta^ como cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo depois de este ser primeiramente desprotonado com uma case torte, tal como hidreto de sódio. I*
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Esquema 11: Derivados de Fenilghcina Substituídos
Podem preparar fenilglicina por diversos fazer-se uma alquilaçâo fenilglicina (caminho A) -se derivados substituídos cie métodos ilustrados adiante. Pode redutora do éster t-butílico da com um aldeído adequado e um ΡΕ2049522 redutor tal como cianoborohidreto de sódio em meio ácido. Pode conseguir-se a hidrólise do éster t-butílico com ura ácido forte tal como HC1 ou ácido trifluoroacético. Era alternativa, pode alquilar-se a fenilglicina com um halogeneto de alquilo tal coo iodeto de etilo e uma base tal como bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio (caminho B) . 0 caminho C ilustra a alquilação redutora da fenilglicina do caminho A, seguida por uma segunda alquilação redutora com um aldeído alternativo, tal como formaldeido na presença de um agente redutor e de ácido. 0 caminho D ilustra a síntese de fenilglicinas substituídas passando pelos correspondentes análogos de ácido mandélico. A transformação do álcool secundário num grupo de saída competente pode ser conseguida com. toluenossul fonilo. Por substituição do uma amina apropri ada, seguindo-se a cloreto de p- benzílico, podem obter-derivados de fenilglicina substituídos. No caminho E resolve-se um derivado de fenilglicina substituído racémico por esterificação com um auxiliar quiral enantiomericamente puro, tal como mas não se limitando a (+)-1-feniletanol, (-)-1-feniletanol, uma oxazolidinona de Evans, ou pantolactona enantiomericamente pura. Consegue-se a separação dos diastereómeros por cromatografia (silicagel, HPLC, cristalização, etc.), seguindo-se a remoção do auxiliar quiral proporcionando derivados de fenilglicina enantiomericamente puros. A caminho I-I ilustra uma sequência sintética que intersecta a do caminho E, em que se instala o auxiliar quiral mencionado acima antes da adição da amina. Em alternativa, 69 ΡΕ2049522
pode bromar-se um éster de um ácido arilacético bromado com uma fonte de ião bromónio tal como bromo, N-bromossuccinimida, ou CBr4. Pode substituir-se o brometo benzilico obtido com diversas aminas monossubstituídas ou dissubstituidas, na presença de uma amina terciária como base, ta.l como trietilamina ou base de Hunig. A hidrólise do éster meti lico por: tratamento com hidróxido de litio a baixas temperaturas ou com HCl 6 N a uma temperatura elevada, proporciona os derivados de fenilglicina substituídos. Mostra-se outro método no caminho G. Podem derivatizar-se análogos de glicina com diversos halogenetos de arilo na presença de uma fonte de paládio (0) tal como bis(tributilfosfina)paládio e uma base tal como fosfato de potássio. Pode então hidrolisar-se o éster resultante por tratamento com uma base ou com um ácido. Deve entender-se gue existem na técnica outros métodos bem connecidos para preparar derivados de fenilglicina, e que estes podem ser alterados de modo a proporcionar os compostos pretendidos desta descrição. Deve também entender-se que os derivados substituídos e fenilglicina finais podem ser purificados até uma pureza enantiomérica, ee, superior a 98 -s, por nrLC preparativa. ΡΕ2049522
Esquema 12: Derivados Acilados de Aminoácidos
Noutra concretização da descrição presente, poderá preparar-se derivados acilados de fenilglicina tal como se ilustra adiante. Podem acilar-se derivados de fenilglicina nos quais o ácido carboxílico esteja protegido bob a forma de um éster fácil de remover, com um cloreto de acilo na presença de uma base tal como trietilamina, para proporcionarem as amidas correspondentes (caminho A). 0 caminho B ilustra sl acilação do derivado de fenilglicina de que se parte com um cloroformato apropriado, enquanto o caminho C mostra a reacção com um. isocianato ou cloreto de carbamoilo apropriado. Podem, desproteger-se os três intermediários que figuram nos caminhos A - C por métodos que são conhecidos dos especialistas na técnica (isto é, por tratamento do éster t-butílico com uma base forte tal como HC1 ou ácido trifluoroacético). ΡΕ2049522
Esquema 13
Poderá preparar-se ácidos fenilacéticos substituídos com amino por tratamento de um ácido clorometilfenil-acético com um excesso de uma amina. fí» ΧΆ τ' Λ.
CC&H
Condições de análise dos compostos jevaram- re avalracão )ureza uma análise de massa com pequena resolução num sistema Shimadzu de LC acoplado a um sistema de MS águas Micromass ZO. Deve anotar-se que os períodos de retençã o podem variar ligeiramente d e máquina para i ricicruin3. „ As condições de LC empregues na determinação do período d e retenção ÍRT) foram: ΡΕ2049522
Condições 1
Coluna = Phenomenex-Luna 3.OX 50 mm
Inicial %B - 0 Final %B = 100 Período de gradiente = 2 minutos Momento de paragem - 3 minutos Câudâ1 = 4 mL/minuto Comprimento de onda = 220 nm Solvente A - 0,1 % de TFA e 10 % de metanol/90 % de H20 Solvente B = 0,1 % de TFA em 90 % de metanol/10 % de H20
Condições 2
Pnenomenex- Luna 4, 6X 5 0 ΓΝ U 100 2 n íiinutos 3 n ninu t o s 5 n nL/minuto 22 0 nm 0,1 % de TF A e 10 % de tanol/90 % de H?0 mm metanol/10
Coluna Inicial %B Final %B
Período de gradiente Momento de paragem Caudal
Comprimento de onda Solvente A
Solvente B 0,1 % de TFA em 90 % de de H20 ΡΕ2049522
Condições 3
Coluna = HPLC XTERRA 3,0 X 50 mm Inicial %B n L/ Final %B = 100 Período de gradiente = 3 minutos Momento de paragem = 4 minutos caudal - 4 mL/minuto Compriment o de onda = 220 nm Solvente A = 0,1 % de TFA e 10 % de
metanol/'90 % de í-FO
Solvente B - 0,1 % de TFA em 90 % de metanol/10 % de H,?0
Condições Ml
Coluna: Luna 4, 6X b 0 mm S10 Inicial %B = 0 Final %B - 100 Período de gradiente = 3 mi nutos Momento de paragem = 4 mi nutos caudal = 4 ml i/minuto Comprimento de onda = 220 nm Solvente A = 95 % de H2O : 5 0 de C/1 C mM em Acetato de amónio Solvente B = 5 % de H20:95 % de CH3CN mM em Acetato de amónio ΡΕ2049522 - 74 - Síntese do Caps comuns
Cap-1 m
Adi r~* - .'“n r~i '"Vi " — se uma suspensão de Pd a 10 % sobre C (2,0 g) em metano 1 (10 mL) a uma mistura de (R) - 2- fenilgli cina (10 g, 6 6,2 mm o1), f o rma1de í d o (3 3 mL a 37 0. em peso, em agua), HC1 1 N (30 mL) e metanol (30 mL) , 0 expôs-se Sl H2 (60 psi) durante 3 horas. Fi. 1 t‘ τ' ou-se Ci mistura reaccional através de terra de diatomáceas (Celite®) , e concentrou-se o filtrado em vazio. Recris-talizou-se o material em bruto que se obteve a partir de isopropanol para se obter o sal de HC1 de Cap-1 sob a forma de agulhas brancas (4,0 g) . Rotação óptica: -117,1° [c = 9,95 rng/raL em H20; λ = 589 nm] . RMN de tH (DMSO-dg, δ = 2,5 ppm, 500 MHz) : 6 7,43-7,34 (rn, 5H) , 4,14 (s, 1H) , 2,43 (s, 6H); LC (C ondições 1) : RT = 0,25; LC/MS: Aná lise: Calculad' para [M+H ]+ c1qh14ko2 180,10; d .eterminado 180,17; HRMS .Análise: Calculado para [M+H]4 C10H14NO2 180,1025; de terminado 180,1017.
Cap-2 o
ΡΕ2049522
Adicionou-se NaBH3CN (6,22 g, 94 mmol) em porções, ao longo de alguns minutos, a urna mistura arrefecida (gelo/água) de (R) -2-fenilglxcina (6,02 g, 39,8 mmol) e MeOH (100 mL) , e agitou-se durante 5 minutos. Adicionou-se acetaideído (10 mL) gota a gota ao longo de 10 minutos e continuou a agitar-se à mesma temperatura arrefecida durante mais 45 minutos e à temperatura ambiente durante ~6,5 h. Arrefeceu-se de novo a mistura reaccional com um banho de gelo-água, tratou-se com água (3 mL) e depois terminou-se por adição gota a gota de H· concent rado ao longo de -45 minutos, at a 0 pH da mis tu ser de ~ 1,5-2,0. Removeu-se 0 banho de arrefec imento continuou a agitar-se enquanto se adicionou HC1 concentrado para se manter o pH da mistura a cerca de 1,5-2,0. Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro, filtrou-se para se remover a suspensão branca, e concentrou-se o filtrado em vazio. Recristalizou-se o material em bruto a partir de etanol para se obter o sal de HCl de Cap-2 sob a forma de um sólido branco brilhante, em duas colheitas (coi hei ta 1: 4 ,16 g ; colheita 2: 2,19 g) . RMN de ‘H (DMSO- dg, ô= 2,5 ppm, , 400 MHz): 10,44 ( ;i,00, s lg, 1H) , 7,66 (m, 2 H) , 7,51 (m, 3H) , 5,30 (s, 1H), 3,15 ím lg, 2H) , 2,9 8 (m lg, 2H), 1 ,20 (s lg aparente, 6H> , Colheit ;a 1: [a]: ?5 -102 ,21o ( c = 0,35' 7, H20) ; colhi 21ta 2; [a]25 -99 ,7o (c = 0,357, H2O) , LC (Condições 1): rt = 0,43 minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C12Hi8N02: 208,13; determinado 208,26. ΡΕ2049522 76
Cap-3 Ί
Adicionaram-se sequencialmente acetaldeído (5,0 mL, 89,1 mmol) e uma suspensão de 10 % de Pd sobre C (720 mg) em metanol/H20 (4 mL/Ι mL),a uma mistura arrefecida (~ 15°C) de (R)-2-fenilglicina (3, 096 g, 20,48 mmol), HC1 1 N (30 mL) e metanol (40 mL) . Removeu-se o banho cie arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional sob um balão de H2 durante 17 horas. Adicionou-se mais acetaldeído (lo mL, 178,2 mmol) e continuou, a agitar-se sob uma atmosfera de U2 durante mais 24 noras [Nota: o fornecimento de H2 ia sendo renovada à medida que a reacção decorria]. Filtrou-se a mistura reaccional cLtravés de terra de diatomáceas (Celite®) , e concentrou-se o filtrado em vazio, Recrista-lizou-se o material em bruto resultante a partir de isopropanol para se obter o sal de HCl de ácido (R)-2-(etilamino)-2-fenilacético sob a forma de um sólido branco brilhante (2.846 g) . RMN de ^ (DMSO-dê, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) : δ 14,15 (s Ig, 1H) , 9,55 (s lg, 2H) , 7,55-7,48 (m, , r ^ f 88 (m lg, 1H), 2,73 (m lg, 1H), 1,20 (t aparen te, d CM t" II 3H) , LC (Condições 1) : RT = 0,39 minutos; >95 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] C10H14NO2: 180,10; determinado 180,18.
Adicionou-se uma suspensão de 10 % de Pd/C (536 77 ΡΕ2049522 mg) em metanol/H20 (3 mL/1 mL) a uma mistura de ácido (R) -2-(etilamino)-2-fenilacético/HCl (1.492 g, 6,918 mmol), ' %, em peso, em águ a), HC1 1 N (20 Agitou-se a mistura reaccional sob durante ~''2 noras, repondo-se o H2 mL) e metanol (23 mL). Agitou-s à medida que era necessário. Filtrou-se a mistura reaccional através de terra de diatomáceas (Celite®) e conc ent rou -se o filtrad o em 1 mate ria -L 6 :m bruto obtido a pari: pcLra SC s obter o sal de HC1 de sóli dO branco (985 mg) . RMN de 400 MHz ) : δ 10,48 (s lg, 1H) , 7 1H) , 3, 08 (s lg aparente , 2H) , lg, 3 H), LC (Condições 1) : RT indi de h orno ge n e i da de; LC/MS [M+H ]+ < ΓΊ 77 i6N02: 194,12; determin Cale ula do para [M+H]+ CnHisRC 194, 118 _j_ :io. Recristalizou-se o (DMSO-de, Ô = 2,5 ppm, cie
CnHi6N02: 194,1180; determinado
Cap-4 híL .-ο
Adicionou-se gota a gota ClC02Me (3,2 mL, 41,4 mmol) a uma semi-solução arrefecida (gelo/água) em THF (410 mL) de (R)-2-amino-2-fenilacetato de terc-butilo/HCl (9,877 g, 40,52 mmol) e di-isopropiletilamina (14,2 mL, 81,52 78 ΡΕ2049522 ramol) , ao longo de 6 minutos, e agitou-se a uma temperatura semelhante durante 5,5 horas. Removeu-se a componente volátil em vazio, e retomou-se o resíduo entre água (100 mL) e acetato de etilo (200 mL) . Lavou-se a fase orgânica com HC1 1 N (25 mL) e com solução saturada de NaHCCh (30 mL), secou-se (j>.igS04) , filtrou-se, e concentrou-se em va.zio . Tri .turou-se ° óleo incolor resultante a. partir de hexanos, f iltrou-se α ίαvou se com hexanos (100 mL) para se obter (R)- 2 (metoxxcarboniiamino)-2-fenilacetato de terc- butilo sob a formai de um sólido branco (7,7 g), RMN de (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) : 7,98 (d, J - 8,0, 1H), 7,37-7,29 (m, 5H) , b, 09 (d, j = 8, 1H) , 3,56 (s, 3H), 1,33 (S, 9H), L C (Cond. · ~ 1,53 minutos; ~ 90 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+Na]+
Ci4Hi9NNa04: 2 8 8,12; determinado 288, 'J 5 se tendo ainda complí mais TFA (> 8 mL) e 2 horas. Removeu -se a tou-se o resíduo oleos 5 rnL) e hexanos (12 r
Adi^ionou-se TFA (15 mL) gota a gota to a uma solução arrefecida (gelo/água) do produto acima em CH2C12 (i60 mu;, ao rongo ae / minutos, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas. dão se tendo ainds ~-.-~.u~ a desprotecção, e continuou a agitar-se imponente volátil em resultante com éter para se obter um precipitado. reparou-se o precipitado por filtração e lavou-se com éter dietilico/hexanos (a - 1:3; 30 mL) e secou-se em vazio para se obter o Cap-4 sob a forma de um sólido branco fofo (5,57 g) . Rotação óptica: -176,9° [c = -79- ΡΕ2049522 3,7 mg/mL em H20; à = 389 nm] . RMN de XH (DMSO-de, δ - 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,84 (s lg, 1H) , 7, 96 (d, J = 8,3, 1H), 7,41-7,29 (m, 5H) , 5,14 (d, J = 8,8, 1H) , 3,55 ( s, 3H), LC (Condições 1): RT = 1 ,01 minutos; >95 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise; Calculado para [M+H] C10H12NO4 210,08; determinado 210,17; nRMS: .Análise.
Calculado para [M+H]+ C10H12NO4 210,0/66; determinado 210,0756.
Cap-5
Aqueceu-se uma mistura de (R) 2 renilglicina (1,0 g, 6,62 mmol), 1,4-dibromobutano (1,57 g, 7,27 mmol) Na2C03 (2,10 g, 19,8 mmol) em etanol (40 mL) , a 100 durante 21 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtrou-se, e concentrou-se o filtrado em vazio. Dissolveu-se o resíduo em etanol e acidificou-se com HC1 1 N até pH 3-4, removendo-se a componente volátil em vazio. Purificou-se o material em bruto resultante por HPLC em fase reversa (água/meta- nol/TFA) para se obter o sal de TFA de Cap-5 sob a forma de uma espuma branca meio viscosa (1,0 g) . RMN de 1[-i DMSO-ds, δ - 2,5, 500 MH ίζ) δ 10,68 (s lg, I H) , 7,51 (m, 5H), 5,23 (S, 1H), 3,34 (s lg aparente, 2H) , 3,05 (S lg aparente, 2H) , 1,95 (s .1 g aparente, 4H); RT = 0,30 minutos (Condições ΡΕ2049522 - 80 - 1) ; > 9 8 % de í i de homogeneidade; uC/MS: Análise
Calculado para [M+H] C12H16NO2: 206, 12; determinado 206,25
Cap-6
Sintetizou-se o sal de TFA de Cap-6 a partir de (R)-2-fenilgIicina e l-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano utilizando o método de preparação do Cap-5. RMN de 1H (DMSO-de, δ = 2,5, 500 MHz) δ 12,20 (s lg, 1H) , 7,50 (m, 5H) , 4,92 (s, 1H) , 3,78 (s lg aparente, 411} , 3,08 (s lg aparente, 2H) , 2,81 (s lg aparente, 211); RT = 0,32 minutos (Condições 1}; >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ Ci2Hi6N03 : 222,11; determinado 222,20; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ Ci2H16N03: 222,1130; determinado 222,1121.
Cap-7
Gap 7a-: enantiómero 1 Gap 7b-: enantiómero 2
Adicionou-se gota a gota uma soli ação em CH2C12 (200 rr íL) de cloreto de p-toluenoss ulfonilo (8, 65 g, 45,4 mrnol), a uma solução arrefecida (-! - o ^ ^ 3 U; em C h2ci2 (200 mL) de (S) -2-hidroxi-2-fenilacetato de benzilo (10,0 g, 41,3 ΡΕ2049522 mmol), trietilamina (5,75 mL, 41,3 miriol) e 4-dimetil-aminopiridina (0,504 g, 4,13 mmol), mantendo-se a temperatura a entre -5°C e 0°C. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 9 horas, e depois armazenou-se num congelador (a -25°C) durante 14 horas. Deixou-se descongelar a uma temperatura próxima da ambiente e lavou-se com água (200 mL) , com HC1 1 N (100 mL) e com salmoura (100 mL), secou-se (MgSCq) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter 2-fenil-2-(tosiloxi)acetato de benzilo sob a forma de um oieo viscoso que .idificava quando em repouso (16,5 g) Não se comprovou a integridade quiral do produto que se utilizou tal e qual no passo seguinte, sem qualquer purificação adicional. RMN de 1H (DMSO-ds, δ = 2,5, 500 MHz) δ 7,78 (d, J = 8,6, 2H) , 7,43-7,29 (m, 10H) , 7,20 (m, 2H) , 6,12 (s, 1H), 5,16 (d, J = 12,5, 1H) , 5,10 (d, J = 12,5, 1H) , 2,39 (s, 3H), RT = 3,00 (Condições 3); >90% de indice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C22H2oNa05S: 419,09; determinado 419,04.
Aqueceu-se uma solução em THF (75 mL) de 2-fenil-2-(tosiloxi)acetato de benzilo (6,0 g, 15,1 mmol), 1-metilpiperaz ina (3,36 m.L, 30,3 mmol) e N, N-di-isopropil-etilamina (13,2 mL, 75,8 mmol) e aqueceu-se a 65°C durante 7 horas. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e removeu-se a componente volátil em vazio. Retomou-se o resíduo entre acetato de etilo e água, e lavou-se a fase orgânica com água e com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto resultante por cromatografia 82 ΡΕ2049522 "flash" (silicagel, acetato de etilo) para se obter 2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-fenilacetato de benzilo sob a forma de um óleo viscoso castanho alaranjado (4,56 g). Uma análise por HPLC quiral (Chiraicel OD-H) indicava que a amostra era uma mistura de enantiómeros numa razão de 38,2 a 58,7. Levou-se a cabo a separação dos enantiómeros como se segue: dissolveu-se o produto em. 120 m.L de etanol/he-ptano (a 1:1) e injectou-se (5 mL/injecção) numa coluna de HP1 quiral (Chiracel OJ, 5 cm Iu x 50 cm L, 20 μπι) eluindo
com 85:15 de Heptano/etanol a 75 mL/minuto, e monitorizou-se a 220 nm. Recuperaram-se o enantiómero 1 (1,474 g) e o enantiómero 2 ¢2,2149 g) sob a forma de óleos viscosos. RMN de H (CDCI3, δ - 7,26, 500 MHz; 1 7,44-7,40 (m, 2H) , 7, 33- 7,24 (m, 6H) , 7,21-7,16 (m, 2 H} , 5,13 (d, J = 12,5 , 1H), 5,0 8 (d, J = 12,5, 1H), 4, 02 (s, 1H) O ; ,65-2,38 (S lg apar ente, 8H) , 2,25 (s, 3H), RT = 2,10 (Condições 3) ; > 9 8 % de indice de homogeneidade; lC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C20H25N2O2: 325, 19; determinado 325,20.
Adicionou-se uma solução em metanol (10 mL) de qualquer um dos enantiómeros de 2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-fenilacetato de benzilo (1,0 g, 3,1 mmol) a uma suspensão de 10 % de Pd/C (120 mg) em metanol (5,0 mL) . Ligou-se a mistura reaccional a um balão com hidrogénio, cuidadosa mente monitorizado, durante < 50 minutos. Imediatamente depois de se completar a reacção, separou-se o catalisador por filtração através de terra de diatomáceas (Celite®) e concentrou-se o filtrado em vazio para se obter Cap-Ί, contaminado com ácido fenilacético, sob a forma de uma ΡΕ2049522 espuma acastanhada (8 67, 6 mg; esta massa é mais do que 0 rendimento teórico). Utilizou-se o produto tal como se obteve, no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. RMN de Ud (DMSO-d6, δ - 2,5, 500 MHz) δ 7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 3H) , 3,92 (s, 1H) , 2, 63-2,48 (s lg aparente, 2n) , 2,48-2,32 (rri, 6H), 2,19 (s, 3H); RT = 0 31 (Condiçoes 2); a90% de índice de homogeneidade; LC/MS*
Análise: Calculado para [M+H]+ C13H19N202: 235,14,. determinado 235,15; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C13H19N2O2: 235,1447; determinado 235, 1440.
Levou-se a cabo a síntese de Cap-8 e de Cap-9 (jp acordo com a síntese de Cap-7, utilizando as aminas apropriadas para o passo de substituição SN2 (isto é, 4-hidroxipiperidina para Cap-8 e (S)-3-fluoropirrolidina para Cap-9}, e condições modificadas para a separação dos intermediários estereoisoméricos respectivos, tal como se descreve adiante.
V OH
Cap 8a-: enantiómero i Cap 8b-: enantiómero 2
Levou-se a cabo a separação enantiomérica do intermediário 2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-fenilacetato de benzilo empregando as seguintes condições: dissolveu-se o composto (500 mg} em etanol/heptano (5 mL/45 mL). Injectou- 84 ΡΕ2049522 se a solução resultante (5 mL/injecção) numa coluna de HPLC quiral (Chiracei- OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 ym) eluindo com heptano/etanol a 80:20, a 10 mL/minutos, monitorizando-se a 220 nm, para se ooterem 186,3 mg de enantiómero 1 e 209,1 mg de enantiómero 2 sob a forma de óleos viscosos amarelos claros. Estes ésteres benzi licos foram. submetidos a hidrogenólises de acordo com a preparação do Cap-7, para se obterem os Cap-8: RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ = 2,5, 500 MHz) 7,40 (d, J= 7, 2K), 7,28-7,20 (m, 3H), 3,78 (s 1H) , 3,46 (m, lri; , 2,93 (m, 1H) , 2,62 (m, 1H) , 2,2 0 (m, 2H) , 1,7 0 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), RT = 0,28 (Condições 2); >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ Ci3H18N03: 236,13; determinado 236,07; HRMS: Calculado para [M+H]+ C13H18NO3: 236, 1287; determinado 236, 1283.
Cap-9
Cap 9a-: enantiómero 1 Cap 9b-: enantiómero S
A separação dos diastereómeros do intermediário 2-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-2-fenilacetato de benzilQ j_oi levada a cabo empregando as seguintes condições* separou-se o éster (22 0 mg) numa coluna quiral de HPLC (Chiracei Ou-h, 0,46 cm ID x 25 cm L, o pm) eluindo com 95 % de CC)2/ 5 % de metanol com 0,1 % de TFA, a uma pressão de 10 bar, com um caudal de 70 mL/minuto, e a uma temperatura para cada um do;
de 3b °C. Concentrou-se o eluído do HPI - 85 - ΡΕ2049522 estereoisómeros, e dissolveu-se o resíduo em CH2CI2 (20 mL) e lavou-se com um meio aquoso (10 mL de água + 1 mL de solução saturada de NaHCOs) . Secou-se a fase orgânica (MgSCU), filtrou-se, e concentrou-se em vazio para proporcionar 92,5 mg da fracção 1 e 59,6 mg da fracção 2. Estes ésteres benzílicos foram submetidos a hidrogenóiise tal como na preparação de Cap-Ί, para preparar os Caps 9a e 9b. O Cap-9a (diastereómero 1; a amostra é um sal de TFA em resultado da purificação por HPLC em fase reversa utilizando como solvente H20/metanol/TFA) : RMN de 1H (DMSO-de, δ = 2,5, 400 MHz) 7,55-7,48 (m, 5H) , 5,38 (d de m, J = 53,7, 1 H) , 5,09 (s Ig, 1H) , 3,84-2, 82 (m lg, 4H) , 2,31-2,09 (m, 2H) , RT = 0,42 (Condições 1); >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+Hj+ C12H15FNO2: 224,11; determinado 224,14; Cap-9b (diastere- ómero 2) : RMN de :lh (DMSO-de, δ = 2,5, 400 MHz) 7,43-7,21 (m, 5 H) , 5,19 (d de m, J= 55,9, 1H) , 3,97 (s, 1H), 2,95- 2,43 (m, 4H) , 2,19-1 .,7 8 (m, 2H) , RT = 0, 44 (Condições 1); LC/MS : Anárise : Cal culado para [M+H]+ C12H 15FNO2: 224,11; determinado 224,14.
Cap-10
Adicionou-se a. uma solução de D-prolina (2,0 *3 ! 17 mmol) e f0rma1de ido (2,0 mL a 37 % em peso em. H20) em me tanol (lo mL) , uma suspensão de 1 0 % Pd/C (500 mg) em 86 ΡΕ2049522 metanol (5 mL), Agitou-se a mistura sob um balão de hidrogénio durante 23 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de terra de diatomáceas (Celite^) e oncentrou-se em vazio para se obter Cap-10 sob a forma de um sólido branco sujo (2,15 g) . RMN de (DMSO-dg, δ - 2, 5, 5 0 0 MH z ) 3,42 (m, 1H), 3,37 (dd, J = ^, e , 6,1, 1H) , 2, 85-2,78 (m, 1H), 2,66 (s, 3H) , 2,21-2, 13 (m, 1H) , 1 , 93- 1, 84 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 1H) , ητι _ Γ) Kj. — \j r 28 (Condições 2) ; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C6H12NO2: 130,09; determinado 129, 96.
Cap-11
Agitou-se uma mistura de ácido (2S,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (0,50 g, 3,8 mmol), formal-deído (0,5 mL a 37 % em peso em H20) , HC1 12 N (0,25 mL) e 10 % Pd/C (50 mg) em metanol (20 mL) sob um balão de hidrogénio durante 19 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de terra de diatomáceas (Celite®) e concentrou-se o filtrado em vazio. Recristalizou-se o resíduo a partir de isopropanol para se obter o sal de HC1 do Cap-11 sob a forma de um sólido branco (337,7 mg) . RMN de Ή (DMSO-dg, δ = 2,5, 500 MHz) 5,39 (cl m, J = 53,7, 1H) , 4,30 (m, 1H), 3,90 (ddd, J = 31,5, 13,5, 4,5, 1H) , 3,33 (dd, J = 25,6, 13,4, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 1H), RT = 0,28 (Condições 2); >98% de índice de ΡΕ2049522 homogeneidade; LC/MS: Análise: Gaxculado para [M-t-Hj C6HhFN02 : 148, 08; determinado 148,06.
Cap-12 O -
Dissolveu-se L-alanina (2,0 g, 22,5 mmol) numa solução aquosa de carbonato de sódio a 10 % (50 mL) , e adicionou-se-lhe uma solução em THF (~'0 mn) o.e cloroj-orniato de metilo (4,0 mL). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4,5 horas e concentrou-se em vazio. Dissolveu-se o sólido branco resultante em água e acidificou-se com HC1 1 N a pH ~2-3. Extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo (3 x 10u mij) ’ e ^ec°u se o conjunto das fases orgânicas (Na2S04) , fix^rou ow e concentrou-se em vazio para se obuer um óreo incolor 5.2,08 g) . Purificaram-se 50 0 mg deste material por uma --LC em fase reversa (H20/metanol/TFA) para >->e obter-1 5 ‘9 de δ = 12 sob a forma de um. óleo .incolor. RMN de "'h (DMSO 2, 5, 500 MHz) 7,44 (d, J = 7,3, 0, 8H) , 7,10 (s ) , 3,97 (m, 1H) , 3,53 (s, 3H), 1,25 (d, J = ",3, 3H)
Cap-13
OH
XX uma mistura de L âld. nina (2, 5 g, 28 co g, a 31 0, 0 / em pe so) , H C1 1 N (30 (500 mg) em metanol (30 mL) sob uma
Agitou-se um, mmol), formaldeido (8,4 g, mL) e 10 % Pd./C 88 ΡΕ2049522 atmosfera de hidrogénio (50 psi) durante 5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de terra de diatomácecis (Celite®) e concentrou-se o filtrado em vazio parei se obter o sal de HC1 de Cap-13 sob a forma de um óleo que solidificava em repouso, em vazio (4,4 g; a massa é superior ao rendimento teórico) . Uti lizou-se o pr oduto tal como se obteve, sem purificação adic.i Íonal. RMN de *Η (DMSO- d6, δ = 2,5, 500 MHz) δ 12,1 (s lg, 1H) , 4,06 (q, J= 7,4, 1 H), 2,76 (s, 6H) , 1,46 (d, J= 7,3, 3H) .
Cap-14
mistura de éster fcerc- i (3,00 g, 12,3 mmol), (0, 690 g, 12,3 mmol) e ιοί) em met anol a 0°C. a gota ao longo de 5
Ad j minutos, dialdeído glutárico (2,23 mL, 12,3 mmol). Agitou-se a mistura reaccional enquanto se deixou aquecer até à temperatura ambiente e continuou a agitar-se a esta temperatura durante 16 solvente e retomou-se o NaOH e acetato de etilo horas. Subsequentemente removeu-se o resíduo em solução aquosa a 10 % de . Separou-se a fase orgânica, secou- se (MgSCh), fi: obter um óleo 1 preparativa em ltrou-se e concentrou-se à secura para se -ímpido. Purificou-se este material por HPLC fase reversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; 89 ΡΕ2049522 CH3CN-H20- de TFA) para se obter o éster intermediário
. irT (2,70 g s 5 6 %) sob a forma de um óleo límp: ido. RMN (400 MH z , CDCI3) δ 7, 53-7,4' 5 (m, 3H) , 7,40- 7,37 (m, 3, 87 (d, u = 10, 9 Hz, 1H) , 3 ,59 (d, J = 10,9 Hz, 1H) , (t, J = 11,2 Hz, 1H) , 2,59 ( t, J = 11,4 Hz, 1H) , 2,0' (m, 2H) , 1,82 (d, j= i,82 Hz, 3H) , 1,40 (s, 9H) , LC/MS:
Análise: Calculado para C17H25NO2: 275; determinado: 27 6 (M+H]+.
Passo 2: Adicionou-se a uma solução agitada do éster intermediário (1,12 g, 2,88 mmol) em diclorometano (10 mL) , TFA (3 raL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas e depois concentrou-se à secura psLra se obter um óleo amarelo claro. Purificou-se este óleo por HPLC preparativa em fase reversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0, 1 % de TFA). Combinaram-se as fases apropriadas e concentrou-se à secura em vazio. Dissolveu-se então o resíduo na quantidade mínima de metanol e aplicou-se em cartuchos de extracção MCX LP (2 x 6 g). Lavaram-se os cartuchos com metanol (40 mL) e depois eluiu-se o composto pretendido utilizando uma solução 2 M de amoníaco em metanol (50 mL) . combinaram-se as fracções contendo o produto P e concentrou-se, retomando-se o resíduo em água. Por liofilização desta solução obteve-se o composto em título (0,492 g, 78 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. RMN de XH (DMSO-d6) δ 7,50 (s, 5H) , 5,13 (s,
Calculado para 1H) , 3,0 9 (s lg, 2H) , 2,92-2,8 9 (m, 2H) , 1,7 4 (m, 4H) , 1,4 8 (s lg, 2H) , LC/MS: Análise: Calculado para C13H17NO2: 219; determinado: 220 (M+H)1. ΡΕ2049522 - q η -
Cap-15
Passo 1; 2-Bromo-2-fenilacetato de (S)—1 — feniletilo: Adicionou-se a uma mistura de ácido α bromofenilacético (1 0,75 -J / v , v u mol) , (S)- (-)-1- feniletanol (7,94 a, 0, 065 mo 1) e DMAP (0,61 g, 5,0 mmol) em diclorometano seco (100 mL), EDCI sói .ido (12,4 6 g, 0,065 πτοί ) de uma só vez. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente sob Ar durante 18 horas e depois diluiu-se com aceta t o de etilo, lavou -se (H?0 x 2, salmoura), secou-se (Na2S04) , filtrou-se, e concentrou-se para se obter um óleo amarelo claro. Uma cromatografia "flash" (SiCU/hexano-acetato de etilo a 4:1) deste óleo propor cionou o compo st O prp titulo ( 11, 64 g, 73 %) sob d forma de um só lido br an co. RMN de 1H (4 00 í ΊΗ z, C DC1 3) δ 7,53-7 ϊ r ' (m, 10 H) , ^ F 95 (q, J = 6, 6 Hz, 0,5 H) F F 94 (q, J = 6, 6 Hz, 0,5 H) F 41 (s, 0,5H) f 5 F ^' 9 (s , o, 5H ) , F 5 8 (d, J = 6, 6 H z, 1,5H) F 1, 51 (d, J = 6 f 6 Hz , 1, 5H) .
Passo 2; (R)-2-(4-Hidroxi-4-metilpiperidin-l-il)-2-fenilacetato de (S)-1-feniletilo: Adicionou-se a uma solução de 2-bromo-2-fenilacetato de (S)-1-feniletilo (0,464 g, 1,45 mmol) em. THF (8 mL) , trietilamina (0,61 mL, 4,35 mmol), e em seguida iodeto de tetrabutilamónio (0,215 g, 0,.58 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à 91 ΡΕ2049522 temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionou-se-lhe una solução de 4-metil-4-hidroxipiperidina (0,251 g, 2,18 mmol) em THF (2 mL) . Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e depois aqueceu-se a 55-60°C (temperatura do banho cie oleo) durenυθ 4 hordS« mxlniu—se então a mistura reaccional arrefecida com acetato de etilo (30 mL) , lavou-se (H20 x 2, salmoura), secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel (0-60 % de acetato de etilo-hexano) para se obter primeiro o isómero (S,R) do composto em título (0,306 g, 60 %) sob a forma de um sólido branco, iepois o correspo ndente isómero (S,S) (0,120 g, 23 %) , també: m sob a forma de um soiiao tranco. Isóm ero ( S,R) : RMN de \h (CD3OD) δ 7,51-7,45 (m , 2H) , 7,41 -7,25 (m, 8 H) , 5, 85 (q ;, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,05 (s , 1H) , 2,56- -2,4 5 (m, 2 H) , 2,41- 2, 29 (m, 2H) , 1,71-1,49 (m, 4H) , 1 ,38 ( d, J : = 6, 6 Hz, 3H) , 1, 18 (s, 3H) . LCMS: Análise : Cale u laa 0 para c22t Ϊ2: ?NO 3: 353; de terminado: 354 (M+H)+. isómero ( ^; . RMN de 1 H (CD3OD) δ 7, 41- 7,30 (m , 5H) , 7,20-7,1 4 (m, 3H) , 7,06- -7 r\ - ', U 0 (m, 2H) , 5, 85 (q, J = 6,6 Hz, 1K) , 4, 06 (s, 1H) , 2,70 -2, 60 (m, 1H) , o ^ f 51 (dt, J = 6,6, 3,3 Hz, 1H) , ; 2,44-2,31 (m, 2H) , 1,75- 1, 65 (m, 1H) , 1,65-1,54 (m, 3 H) , 1,5 0 (d, J = = 6, R Hz, 3H) , 1, 20 (s, 3H) , LCMS: Análise : Cale ulado para r~* r j. 5' * /NO3: 353; de terminado: 354 (M+H) +.
Passo 3; Ácido (R)-2-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-i1)-2-feni1acético: Adicionou-se a uma solução de (R)-2-(í-hidroxi-í-metilpiperidiu-l-!-1-) -2-fenilacetato de (S) _J-feniletilo (0,185 g, 0,52 mmol) em diclorometano (3 mL) , ΡΕ2049522
_ Q Δ ~ ), e agitou-se a 1 mistura à te 2 horas. í demoveram-se em vazio and pur micou — Qo 0 em fase reversa (Primesphere % de TFA) para se obter 0 :emperatura ambiente durante composto em título (sob a forma, do seu sal de TFA) como um sólido azulado pálido (0,128 g, 98 %). LCMS: Análise: Calculado para C14H19NO3: 249; determinado: 250 (M+H) + .
Cap-16
Passo 1; 2- (2-Fluorofenil)acetato de (S)-1-fenil- etilo: Agitou-se uma mistura de ácido 2-fluorofenilacético (5,45 g, 35,4 mrtiol) , (S)-1-feniletanol (5,62 g, 46,0 rnmol), EDCI (8,82 g, 46,0 rnmol) e DMAP (0,561 g, 4,60 rnmol) em CH2CI2 (100 mL) à temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrou-se então o solvente e retomou-se o resíduo em fhO-a^etato de etilo. Separaram-se as fases e extraiu-se me retorno a fase aquosa com acetato de etilo (2 x). Lavou-se o coniunto das fases orgânicas (H2O, salmoura), secou-se (Na2S04) / filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel (Biotage/0-2 0 % de acetato de etilo-hexano) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo incolor (8,38 g, 92 %) . RMN de 1H (400 MHz, CdsOíj} δ /,32 - /, 23 (m, Ία), 7,lu-/,u4 ΡΕ2049522 (rri, 2), 5,85 (q, J - 6,5 Hz, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 1,48 (d, J - 6, 5 Hz, 3H) .
Passo 2; (R) 2 (2 Fiuorofenil)-2-(piperidin-1- ii)acetato de ( (s)—1—feniletxlo) : Adicionou-se a uma solução de 2- (2-f luor.ofeni 1) acetato de (S)-l-feniletilo (5,00 g, 19,4 mmol) em THF (1,200 mL) a 0°C, DBU (6,19 g, 40,7 mmol) e dexxou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente enquanto se agitou, durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a solução a -78 C e adicionou-se-lhe uma solução de CBr4 (13,5 g, 40,7 mmoí) em THF (100 mL) e deixou-se a mistura aquecer até -10°C e agitou-se a esta temperatura durante 2 horas. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa saturaoa de NH4CI e separaram-se as fases. Extraiu-se de retorno a fase aquosa com acetato de etilo (2 x) e lavou-se o conjunto das fases orgânicas (H2O, salmoura) , secou-se (Na^SCu), filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Adicionou-se piperidina ao resíduo (5,73 mL, 58,1 mmol) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 horas. Concentrou-se então em vazio cara remover voláteis e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel (Biotage/ 0-30 % de éter dietílico-hexano) para se obter uma mistura pura de diastereómeros (a uma razão de 2:1 por RMN de *H) sob a forma de um óleo amarelo (2,07 g, 31 %}, em conjunto com matéria-prima por reagir (2,53 g, 51 %) . Uma cromatografia adicional da mistura de diastereómeros (Biotage®, 0-10 % de éter dietílico-tolueno) proporcionou o composto em título sob a forma de um óleo incolor (0,737 g, 11 %). RMN de 5π (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 94 ΡΕ2049522 (ddd, J= 9,4, 7,6, 1,8 Hz, 1H) , 7,33 - 7,40 (m, 1H) , 7,23 - 7,23 (m, 4H) , 7, 02 - 7,23 (m, 4H) , 5,86 (q, J = 6,6 Hz, 1 π \ ±11/ / 4,45 (s, 1H), 2,39 - 2,45 (m, 4H) , 1,52 - 1 4H) , 1,40 - 1,42 (rr i, I H) , 1,38 (d, U “ 6,6 Hz, 3 H} Análise: Calculado para C21H24FNO2: 341; determinas (M+H) .
Passo 3; ácido (R) -2- (2-fluorofenil)-2-(piperi-din-l-il)acético: Hidrogenou-se uma mistura de (R)—2—(2 — fluorofenil)-2-(piperidin-l-il)acetato de ( (S)-1-fenileti-lo) (0,737 g, 2,16 mmol) e Pd(OH)2 a 20 % sobre C (0,070 g) em etanol (30 mL) à temperatura ambiente e à pressão atmosférica (balão de H?) durante 2 horas. Purgou-se então a solução com A.r, filtrou-se através de terra de diatomáceas (Celite®) , e concentrou-se em vazio. Obteve-se assi m 0 composto em titulo c O Cs A-' a forma cie um óleo in o 1—i 0 υ (0,5 03 g, 98 %) . RMN de : HN (400 MHz, CD3OD) δ 7, 6 (ddd , J = 9,1, 7,6, 1,5 Hz, 1H) n /i - 7-7,53 (m, I H) / 7,21 7,30 (m, 2H) , 3,07- 3,13 (m, 4 M 1 1,8 4 (s 1 g, 4h) , * 6z ( Ig, Z, H) . LCMS: Análise: Cale ulado para C13H16FNO; / · 237 de t e rmi nado: 2 3 8 (M+H} 1.
Cap-17
95 ΡΕ2049522
Passo 1; (R)-2-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidin-i~xl> 2-fenilacetato de (S)-1-feniletilo: Adicionou. se a solução de 2-bromo-2-fenilacetato de (S) -l-fenixei_iio ι,-w^1-g, 4,70 mmol) em THF (25 mL), trietrlamina (i/3i mu, 9/^2 mmol) , e em seguida iodeto de tetrabutij-araonio (0,34/ 9' 0,94 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionou-se-ihe rirm-solução de 4-fenil-4-hidrOXÍpiperidina (1/00 g, t, 64 rninox) em THF (5 mL) . Agitou-se a mistura durante ±6 horas e depois diluiu-se com acetato de etilo (iOQ mL), lavou"5® (H20 x 2, salmoura), secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se . Purificou-se o resíduo numa coluna ae silicag®! (0-60 % de acetato de etilo-hexano) para se obter uma mistura a cerca de 2:1 de diastereómeros, de acordo com ° seu RMN de 1H. Levou-se a cabo a separação destes isómeros por cromatografia com fluido supercrítico (Chiralcel OJ~H, 9 r, -j u x 250 mm; 20 % de etanol eir L C02 a 35°C), para se obter em primeiro lugar o isómero (R) do composto em título (0, 534 g, 27 %) sob a forma de um óleo amarelo, e em seguida o isòmero (S) correspondente (0,2/1 g, 14 %), também um ^ -J- vt / amar elo . Isómero (S ,R) : RMN de XH (4 0 0 MHz, CD3Oi D) ( δ 7 ,55-7,47 (m, 4H) , 7 ,44-7 ,25 (m, 10H) , 1 1 t 9 κ — 7,17 (m, 1H) , 5 i,88 (d/ d = 6, 6 Hz, 1H) , 4,12 (s, 1H) , O / 82- 2,72 (m, 1H) f 2, 64 (dt, *r U = 11,1/ 2,5 Hz, 1H) , 2,58· -2 f 2 (m, 1H) , 2, 40 (dt, *r U = 11, i , Z , O Hz, ] LH) , 2, 20 (dt, J = 12,1, 4, 6 Hz, 1H ), 2, .10 (dt, u - i x , 1/ 4, 6 Hz, 1H) , 1,72 -1 c 7 r ' (m, 2H) , 1/ 53 (d, J — 6, 5 Hz, 31 i) , LCMS: Aná: Li se: Ca .leu lado para /-i 'W ?h29i NO 3: 415; det :erminad 0: 41 6 (Μ+ΗΓ; i s óme ro (S , S) : RMN de 1H (400 MH z, CD3OD) δ 7, 55- -7,48 (m, 2H) , l-J ‘ r 45- η '5 Q (m, 2H) / 7,38- 7,30 (m, r 5n ) , 7,25- 7,13 (m, 4H) , n 1 r 08- 7, 00 9 6 ΡΕ2049522 (m, 2 H) , 5,88 íq, J = 6, 6 Hz CM \—1 V---1 (s, I H), 2, 9 5-2 , 85 (m, 1H) , 2, 68 (dt, J = 11, 1, 2,5 Hz, 1H) , 2,57 -2 , 52 (m, 1H) , 2, 42 (dt, J = 11,1 , 2, 5 Hz, 1H), 2,25 (dt, J = 12 , 1, 4, 6 Hz, , 1H) , 2, 12 (dt, J = 12,1, 4, 6 Hz, I h; ) , 1 ,73 (dd, J : = 13,6, 3 ,0 Hz, 1H) , 1,64 (dd, J = 13,6, 3, 0 Hz, 1H) , 1, 40 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , LCMS : Análise: Calculado para C27H29NO3: 415; determinado: 416 (M+H) + .
Prepararam-se os ésteres seguintes de um modo semelhante empregando o passo 1 da síntese de Cap-17.
97ΡΕ2049522 {cont inua ção)
OS períodos
Condições em CFS Quíral Para determinar de retençSo para os intermediários 17b-17d:
Condições 1
Coluna: Chiralpak AD-H, Solventes: 90 % de CO? Temperatura: 3 5 ° C 4, 6X250 mm, 5 p.m 10 % de metanol com 0,1 ae
DEA
Pressão: 150 bar O cl cl Ca cl 1: 2,0 mn/minuto
Monitorização no UV @ 220 nm Injecção: 1,0 mg/3 mL de metanol
Condições 2
Coluna: Chiralpak AD-H, 4,6X250 mm, 5 ym - 98 - ΡΕ2049522
Solventes: 90 % de C02 - 10 % de metanol cora 0,1 % de DEA
Temperatura: 35°C
Pressão: 150 bar
Caudal: 2,0 mL/minuto
Monitorização no UV 0 220 nm
Injecção: 1,0 mg/mL de metanol
Cap-17, Passo 2; Ácido (R)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-2-fenilacético: Adicionou-se a uma solução de (R)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-2-fenilacetato de (S)-1-feniletilo (0,350 g, 0,84 mmol) em diclorometano (5 mL) , ácido trifluoroacético (1 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Subsequentemente removeram-se os voláteis em vazio e punricou-se o resíduo por HPLC preparativa em fase reversa (Primesphere C-18, 20 x lOOmm; CH3CN-H2O-0,1 % de TFA) para se obter o composto em título (como sal de TFA) sob a forma de um sólido branco (0,230 g, 88 %) . LCMS: Análise: Calculado para C19H21N03: 311; determinado: 312 (M+H)+.
Prepararam-se os ácidos carboxilicos seguintes de um modo semelhante:
99 ΡΕ2949522
Condições de LCMS para determinar o período de retenção para os Cap 17a-17d
Condições 1
Coluna: Phenomenex-Luna 4,6 X 50 mm S10 % de B inicial = 0 % de B final = 100
Período de Gradiente - 4 minutos
Caudal = 4 mL/minuto
Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10 % de metanol - 90 % de H20 - 0,1 % de TFA Solvente B = 90 % de metanol - 10 % de H20 - 0,1 % de TFA
Condições 2 100 ΡΕ2049522
Coluna: Waters-Sunfire 4,6 X b 0 mm % de B inicial = 0 % de B final = 100 Período de Gradiente = 2 minutos Cauda. 1 = 4 mL/minuto
Comprimento de onda : = 220 Solvente A = 10 % de metanol 1 VQ O % de h20 - 0, 1 % de TFA Solvente B = 90 % de metanol -10 % de h2o - u f i o cie TFA
Condições 3
Coluna: Phenomenex lOu 3,0 X 50 mm % de B inicial = 0 % de B final = 100
Período de Gradiente = 2 minutos
Caudal = 4 mL/minuto
Comprimento de onda = 220 vente A = 10 % de metanol - 90 % de H20 -0,1% de vente B = 90 % de pi Ή Q Ί - 10 % de H20 - 0, 1 % de
Cap-18 etilo
Passo 1; A d i c i ο η o u-se
•O Et
etp-íS (R,S)“2-(4-Piridil)-2-bromoacetato a uma solução de 4-piridilacetatc de de ΡΕ2049522 etilo (1,00 g, 6,05 mrr ιοί) em THF sec 0 (150 mL) a O 0 O sob árgon, DBU (0,99 mL, 6,66 mmol) . Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos e depois arrefeceu-se a -78°C. Adicionou-se a esta mistura CBr4 (2,21 g, 6,66 mmol) e continuou a agitar-se a -78°C durante 2 horas. Adicionou-se então à mistura reaccional solução aquosa saturada de NH4C1 e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica (salmoura), secou-se (Na2S04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se de imediato o óleo amarelo obtido por cromatografia "flash" (Si02/ hexano-acetato de etilo a 1:1) para se obter o composto em titulo (1,40 g, 95 %) sob a forma de um óleo amarelo de certa forma instável. 1 RMN de (400 MHz, CDCI3) Ô 8 , 62 (dd, J = 4,6, 1 ,8 Hz, 2 H } , 7,45 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H) , 5,24 (s, 1H), 4,21-4,29 (m, 2 H ) Ί 9Q / J · f (t, J = 7,1 Hz, 3H) , LCMS: Análise: Calculado para C gHioBrN02 : 242, 244; det erminado: 243, 245 ( M+H)+.
Passo 2; (R,S)-2-(4-Piridil)-2-(N,N-dimetilami no) acetato de etilo: Adicionou-se a uma solução de (R,S)-2-(4-piridil)-2-bromoacetato de etilo (1,40 g, 8,48 mmol) em DMF (10 mL) a temperatura ambiente, dirrietilamina (2 M em THF, 8,5 mL, 17,0 mmol). Completada a reacção (tal como revelado por CCF) removeram-se os voláteis em vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" (coluna Biotage, 40+M em SiCh; 50 %-100 % de acetato de etilo-hexano) para se obter o composto em titulo (0,539 g, 31 %) sob a forma de um óleo amarelo claro. RMN de XH (40 0 MHz, CDC13) δ 8,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,36 (d, 6,0 Hz, 2H) , ΡΕ2049522 102 4,17 (m, 2H) , 3,92 (s, 1H), 2,27 (s, 6H Hz), LCMS: Análise: Calculado par determinado: 209 (M+H)+ f22 (t, J = 7,0 J11H16N2O2: 208;
Passo 3; Acido (R, S)-2-(4-piridil)-2-(N,N-dime- t i1amiη o)a cé t i c o: Adi c i η η η π — se ima solução de (R,S)-2-(4- piridil)-2-(N,N-dimetilamino)acetato de etilo (0,200 g,
Agitou-se >1) numa mis tura de THF-metanol-H20 (a 1:1:1,6 m L) , pó (0,120 c :h 4,9 9 mmol) à temperatura ambien 1" e i a S O XUÇcLO durante 3 horas e depois acidificou -se com HCl 1 N . Lavou- se a fas( 2 aquosa com acetato de etilo e depois liofilizou-se para se obter 0 dicloridrato do compo sto em titulo sob a f 0 rma de um sóli do amarelo (c 0 n t e n do L i C1) , Utilizou-se 0 produto tal C Ο ΠΊ 0 se obteve nos pass os subsequentes, RMN de ’η (400 M Hz, DMSO-de) δ 8,49 (d, J = 5, 7 Hz, 2H), 7, 34 (d, J = 5,7 tl Δ f 2H) , 3,56 (s, 1H), 2,21 ( s, 6H) ,
Prepararam-se os exemplos seguintes de um modo
semelhante utilizando o método descrito no ExempI
ΡΕ2049522 103 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Cap-22 LCMS: Análise: Calculado para CiqH^M^I: 224; determinado: 225 (M+H)+. Cap-23 LCMS: Análise: Calculado para wH^NGi: 247; determinado: 248 (M+H)+. Cap-24 LCMS: Análise: Calculado para C^Hip+NOp 247; determinado: 248 (M+H)’, Cap-25 V^CF:) LCMS: Análise: Calculado para C]iHí2F3N02: 247; determinado: 248 (M+H)1 (3ap-26 «ÍS* k^*sF LCMS: Análise: Calculado para C1cHí2FNC+: 247; determinado: 248 (M+H)+. Cap-27 LCMS: Análise: Calculado para CioH^FNCfe: 247; determinado: 248 (M+H)+. Cap-28 ΐ;ίΜ&-> cXCX^CO;?'H LCMS: Análise: Calculado para C10H12C1NC2: 213, 215; determinado: 214, 217 (M+H)+. Cap-29 NMs> «-Λ, LCMS: Análise: Calculado para CicH^ClNQu 213, 215; determinado: 214, 217 (Μ+ΗΓ. Cap-30 jf™* LCMS: Análise: Calculado para C10Hl;çiNCfe: 213, 215; determinado: 214, 217 (M+H) c Gap-31 Hiàs® YsslSli LCMS: Análise: Calculado para CeHiiILOjS: 200; determinado: 201 (M+H)+. Cap-32 ãsííÃsç LCMS: Análise: Calculado para Cgí-IuNCpS: 185; determinado: 186 (M+H)+. Cap-33 MW«jf ^•CO.H LCMS: Análise: Calculado para CsHnNCtS: 185; determinado: 186 (M+H)+. Cap-34 /sá» íjiMej o~n LCMS: Análise: Calculado para CijHidtCp: 220; determinado: 221 (M+H) c <3ap-35 /fta MMSj Vry^oosH LCMS: Análise: Calculado para C12H12H02S: 235; determinado: 236 (M+H) ’. Gzp-36 Ν*% LCMS: Análise: Calculado para 022Ηιϋ023 : 250; determinado: 251 (M+H)1 ΡΕ2049522 104
Cap~37
Passo 1; (R,S)-2-(quinolin-3-il)-2-N,N-dimetil- amino)-acetato de etilo: Desgaseificou-se uma mistura de N,N-dimetilaminoacetato de etilo (0,462 g, 3,54 mmol), K3PO4 (1,90 g, 8,95 mmol), Pd(t-Bu3P) 2 (0, 090 g, 0,176 mmol) e tolueno (10 rnL) com uma corrente de bolas de Árgon durante 15 minutos. Aqueceu-se então a mistura reaccional a 100°C durante 12 horas, e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre H2O. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x) e lavou-se o conjunto das fases orgânicas (H20, salmoura) , secou-se (Na^SCti) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa em fase reversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H20-NH40Ac 5 mM) e depois por cromatografia "flash" (Si02/hexano-acetato de etilo a 1:1) para proporcionar o composto em título (0,128 g, 17 %) sob a f 0 rraa de um óleo cor-de raran j a . E.MN de XH (400 MHz, CDCla) δ Q Q Π f H w / 32 u/ ^ Cd. j J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d , J = 2, 0 Hz, 1H), 8,03 -8,01 (m, 2H), 7,7 7 (ddd, J = 8,3, í "i 2-( - f í í 4 ~ f Hz, I H) , 7,62 (ddd, J = 8,3, 6, 8, 1,5 Hz, 1H), f\ 0 c (s, 1H) , 4,13 (m, 2H), 2,22 ( s , D H} , 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , LCMS : Análise: Calculado para C3 5H18N202: 258; det .erminado : 259 (M+H)1. 105 ΡΒ2049522
Passo 2; Acido (R, S) -2-(quinolin-3-ϋ) "2- (N, N_ dimetilamino)acético: Aqueceu-se uma mistura de (R,S)-2-(quinolin-3-il)-2-(N,N-dimetilamino)acetato de etilo (0,122 g, 0,472 mmol) e HC1 6 HC1 (3 mL) a 100°C durante 12 horas. Removeu-se o solvente em vazio para se obter o dicloridrato do composto em titulo (0,169 g, > 100 %} sob a forma de uma espuma amarelo-clara. Utiliza-se o material nâo purificacio, tal e qual, nos passos subsequentes. LCMS: Análise: Calculado para C13H14N2O2: 230; determinado: 231 (M+H} + .
Cap-38
Passo 1; (R)-(2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)- acetato de (S)-1-feniletilo) e (S)"(2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato de (S)-l-fenil©tilo): Aaicionou-se a uma mistura de ácido (RS)-2-(dimetilamino)-2-(2-riuoroie-nil) acético (2,60 g, 13,19 mmol), DMAP (0,209 g, 1,71 miaor) e (S)-1-feniletanol (2,09 g, 17,15 mmol) era 0120x2 (40 mu), EDCI (3,29 g, 17,15 mmol) e deixou_se agitar a mistura <a temperatura ambiente durante 12 horas, removeu-se então o solvente em vazio e retoma-se o resíduo em acetato de etilo-HgO. Separaram-se as fases, extraiu-se em retorno α ΡΕ2049522 106
f â S Θ 3.OU O 8 < junto Õ-CL S com acetato de etilo (2 fases orgânicas (H20, x) e lavou-se o con-salmoura), secou-se (Na2S04) , iiltrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel (Biotage/ 0-50 % de éter dietílico-hexano). Separou-se então a mistura de diastereómeros pura por HPtC preparativa em. fa.se reversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0 , 1 % de TF.A) para se obter em primeiro lugar (R)-2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato de (S)-1-fenetilo (0,501 g, 13 %) e depois (S)-2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)-acetato ed (S)-1-fenetilo (0,727 g, 18 Isómero (S,R): RMN de *H (400 1H), 7,55-7,60 (ddd, J = 9,4. %) , ambos como sais de TFA. MHz, CD3OD) δ 7, 65 - 7,70 (m, 8,1, 1,5 Hz, 1H) , 7,3 6-7,41 (m, 2H) , 7,28- —7 / ' f 34 (m, 5H) , 6, 04 (q, J = 6, 5 Hz, 1 H) , 5, 60 (s, 1H) , 2,84 ( s, 6.H) , 1,4 3 ( d, j = 6,5 Hz 3 H ) . LCMS * Ά "j £~\ i l CL J_ ise: Cal ci al; adc > pa X' CL Cl 8H20FNO; 2: 30 1; de- terminado : 302 (M+H)+; i sómer O (S , S) : RMN de (400 MHz, CD3OD) δ 7,58- 7, 63 (m, 1H) , n ' , 18- -7,31 (m, 6H) , 7 ',00 ( dd, J = 8,5, 1, 5 Hz, 2 Í-T '· 6, 02 (q, J 6, 5 Hz, 1. H) , 5, 60 (s , 1H) , 2, 88 (s, 6H) , 1,54 (d, u — 6, 5 Hz, 3H) . LCF IS 1 Anál .ise: Calculado po 2Γ3. Cl 8¾ 0FNO2: 301; det ermi nado: 302 (I ΉΗ) 1 .
Passo 2; Ácido (R) -2- (dimetilamino) -2- (2-j-xuoro- fenil) acético: Hidrogenou-se uma mistura de sal ae l~A Qe (R)-(2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato de (S)-1-feniletilo) (1,25 g, 3,01 mmol) e 20 % Pd(OH)2/C (0,125 g) em etanol (30 mL) à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica (balão de H2) durante 4 noras. Purgou se -n^ão solução com árgon, filtrou-se através de terra de 107 ΡΕ2049522 diatomáceas (Celite^) , e concentrou-se era vazio. Obteve-se assim o composto em titulo sob a forma de um sólido incolor (0,503 g, 98 %) . RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53-7, 63 (m, 2H) , 7,33-7,38 (m, 2H) , 5,36 (s, 1H) , 2,86 (s, 6H) . LCMS:
Análise: Calculado para C10H12FNO2: 197; determinado: 198 (M+H)f.
Podia obter-se o isómero S a partir do sal de TFA de (S)-(2-(dirnetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato de (S) -1- feniletilo), de um modo semelhante.
Cap-39
OH
Hidrogenou-se uma mistura de (R)-(2-cloro- fenil)glicina (0,300 g, 1,62 mrnol ) , f 0 rma1de ido (solução aquosa a 35 %, 0,80 mL, 3,23 mmo1) e Pd(OH)2 a 2 0 % sobre C (0,050 g) à temperatura ambiente e sob pressãc ) at mosférica (balão de Hb) durante 4 horas. Purgou-se então a solução com Ar, filtrou-se através de terra de d iatomáceas (Celite®) e concentrou -se em vazio. Purifi cou-se 0 resíduo por HPLC preparativa em fase reversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0, 1 % de TFA) para se obter o sal de TFA do composto em titulo ácido (R)-2-(dimetilamino)-2-(2-clorofenil)acético sob a forma de um óleo incolor (0,290 g, 55 %) . RMN de ‘H (400 MHz, CD3OD) Ô 7,59-7, 65 (m, 2H) , 7,45-7,53 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 2,87 (s, 6H). LCMS: 108 ΡΕ2049522
Análise: Calculado para CioH12C1N02: 213, 215; determinado: 214, 216 (M+H)+ .
Cap -4 0
Adicionou-se gota a gota, a uma solução à temperatura do gelo de (R)-(2-clorofenil)glicina (1,00 g, 5,38 mmol) e NaOH (0,862 g, 21,6 mmol) em H20 (5,5 rnL) , cloroformato de rnetilo (1,00 mL, 13,5 mmol) . Deixou-se a mistura agitar a 0°C durante 1 hora e depois acidificou-se por adição de HC1 concentrado (2,5 mL). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x) , lavou-se o conjunto das fases orgânicas (H20, salmoura), secou-se (Na2S04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o composto em titulo, ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(2-clorofenil)-acético sob a forma de uma espuma amarelo-alaranjada (1,31 g, 9 6 %) . RMN de Hl (4 00 MHz, CD3OD) δ 7,3 9 - 7,4 3 (m, 2H) , Π r'} O ! f pl '3 -7,31 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 3,65 (s, 3H) . LCMS: Anál ise: Calculado para C10H10CINO4: 243, 245; determinado: 244, 246 (M+H) d
Cap-41
mp-4í 109 ΡΕ2049522
Adicionou-se a uma suspensão de ácido 2-(2-(clorometil)fenil)acético (2,00 g, 10,8 mmol) em THF (20 mL), morfolina (1,89 g, 21,7 mmol) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas. Diluiu-se então mistura reaccional com acetato de etilo e extraia-se com H2o (2 x) · Liofilizou-se a fase aquosa e purifrcou-se o resíduo por cromatografia sobre siiicagel (Biotage/ 0-10 % de metano 1-CH2C12) para se obter o composto em título, 2-<2-(morfolinometil)fenil)acético sob a forma de um sólido incolor (2,22 g, 87 %) . RMN de 7,44 (m, 3H), 7, 29-7,33 (m, 1H) 4H), 3, 68 (s, 2 H} , 3 1—1 (s Calculado para C13H17NO3: 235; determinado: 236 (M+H) h-i (400 MHz, CD3OD) δ 7,37-4,24 (s, 2H) , 3,83 (s lg, lg, 4H). LCMS: Análise:
Prepararam-se de forma semelhante os seguintes exemplos pelo método descrito para Cap-41:
Cap-42 p cf£ LCMS: Análise: Calculado para C^gci: 233; determinado: 234 (M+H) C Cap-43 ItMS: Analise: Calculado para ÇuHnNCfe: 219; determinado: 220 (M+H)+. Csp-44 Me K>E: Análise: Calculado para QiHjsNOg 193; determinado: 194 (M+H)+. Cap-45 L> &< LCMS: Análise: Calculado para Çuftt&Cfe: 248; determinado: 249 (M+H) c ΡΕ2049522
Cap-45
ts CM sal +pTsOH OH Csp4$
Adicionou-se HMDS (1,85 mL, 8,77 mmol) a uma suspensão de p-toluenossulfonato de ácido (R)-2-amino-2-f enilsLcético (2,83 g, 8,77 mmol) em CH2CI2 (10 mL) e agito U. S Θ a mistura à temperatura ambiente durante 30 minut OS . Adicionou-se- lhe isocianato de metilo (0,5 g, 8, n “7 / , mmol) de uma s ó ve z e continuou a agitar-se durante 30 minut os. T e r m i n 0 u — s e adicionando à mistura H20 (5 mL) 0 filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com H20 e com n-hexanos, e secou-se em vazio. Recuperou-se o ácido (R)-2-(3-metilureído)-2-fenilacético (1,5 g; 82 %) sob a forma de um sólido branco e utilizou-se tal e qual, sem purificação adicional. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,54 (d, co co Hz, 3H } 5, 17 (d, J=7,93 Hz, 1H) 5,95 (q, J= 4,4 Hz, 1H) 6, 66 (d, J=7, 93 Hz, 1H) 7,26 - 7,38 (m, 5H) 12, 6 (s, 1H) , LCMS: Análise: Calculado para C10H12N2O3 2 0 8,08 determinado 209,121 (M+H)+; HPLC Phenomenex C-18 3,0 x 46 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 rt linuto de 0 de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metano , de TFA, B = 10 % d e água, 90 % de metanol, A η O, w / A. 'C de TFA, RT = 1,38 minutos, 90 % de índice de homogeneidade. ΡΕ2049522
Cap-46
t&p~4$
Preparou-se o produto pretendido seguindo o método descrito para Cap-45, RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,96 (t,J=7,17 Hz, 3H) 2, 94 - 3, 05 (m, 2H) 5,17 (d, iJ=7, 93 Hz, 1H) 6,05 (t, 61=5,19 Hz, 1H) 6,60 (d, J=7,63 Hz, 1H) 7,26-7,38 (m, 5H) 12,68 (s, 1H) . LCMS: Análise: Calculado para C11HH4N2O3 222,10 determinado 209, 121 (M+H) +. = 0,87 minutos, HPLC XTERRA C-18 3,0 x 506 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % cie H3PO4, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, RT 90 % de índice de homoaeneidade.
Cap-47
Qgc0hâ^O Csp-47
Passo 1; (R)-2-(3,3-dimetilureído)-2-fenilacetato de terc-butilo: Adicionou-se gota a gota, a uma solução 12 - ΡΕ2049522 agitada de (R)-2-amino-2-fenilacetato de terc-butilo {1/0 g, 4,10 mmoi) e base de Hunig (1,79 mL, 10,25 rnmol) em DMF (40 mL) cloreto de dimetilcarbamoílo (0,38 mL, 4,18 mmol), ao longo de 10 minutos. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 noras, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com H?0, HC1 aquoso 1 N e salmoura, secou-se (MgSCq) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve-se o (R)-2-(3,3-dimetilureído)-2-fenilacetato de terc-butilo 0 T3 -H bra nco (0 ,86 g ; 75 %) e ut il iz O U “ :ica ção adie io nal. RMN de ΧΗ (5 00 MHz, ( q 9H) 9 p w 2 (s, 1 5H) s 1 7 (d, *7 u -__"7 /- —1 / OJ 32 Hz, 1H) ', 24 - 7,41 (m, 5H) * LC ΑΛ Q * ί'ΐϋ · ira Ci 5¾ !2N203 2 78, 16 determin ado 2 79 ,23 (M+H)'; HPLC Phenomenex LUNA C-18 4, 6 x 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 4 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA., RT = 2,26 minutos, 97 % de índice de homogeneidade.
Passo 2; Ácido (R)-2-(3,3-dimetilureído)-2-fe-nilacético: Adicionou-se gota a gota, a uma solução agitada de ((R)-2-(3,3-dimetilureído)-2-fenilacetato de terc-butilo (0,86 g, 3,10 mmol) em CH2CI2 (250 mL) , TFA (15 mL) , e agitou-se a solução resultante à TA durante 3 h. rrecipitou-se então o compostos pretendido com uma mistura de EtOAC:Hexanos (a 5:20), separou-se por filtração e ΡΕ2049522 secou-se sob pressão redi j z i da Isolou-se 0 ácido (R)-2- (3,3-dimetilureído)-2- -f eni lacét ico sob a forma de um sólido branco (0,59 g, 86 %) Θ U tilizou-se sem purificação adicional. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,82 (s, 6H) 5,22 (d, J==7,32 Hz, 1H) 6,51 3 (d, J— 7, 32 H z, 1H) 7,28 (t,J=7,17 Hz, 1H) 7,33 (t, J=7,32 Hz, 2H) 7,38 - 7,43 (rn, 2H) 12,65 (s, 1H) . LCMS: Análise: Calculado para C11H14N2O3: 222, 24; det erminado: 223,21 (M+H Γ. HPLC XTERRA C-18 3,0 x 50 π mi, 0 a 10 0 % de B ao 1 .ongo de 2 minutos, 1 minuto de perí O GO de manutenção , A = 90 % de agua, 10 % de metanol. 0,2 % de H3PO4, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, RT = 0,75 minutos, 93 % de índice de homogeneidade.
Cap-48
Passo 1; (R)-2-(3-ciclopentilureído)-2-fenilace- tato de terc-butilo: Adicionou-se gota a gota ao longo de 10 minutos, a uma solução agitada de cloridrato de ácido (R)-2-amino-2-fenilacético (1,0 g, 4,10 rnmol) e base de Hunig (1,0 mL, 6,15 rnmol) em DMF (15 mL) , isocianato de ciclopentilo (0,46 mL, 4,10 rnmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 horas, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e retomou-se o 114 ΡΕ2049522 resíduo resultante em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com H20 e com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve-se o (R) -2-(3-ciclopentilureído)-2-fenilacetato de terc-butilo sob a forma de um óleo opaco (1/32 g; 100 %) e utilizou-se sem mais nenhuma purificação. RMN de 1H (500 MHz, CD3CI-D) δ ppm 1,50 - 1,57 (m, 2H) 1,58 - 1, 66 (m, 2H) 1,87 - 1, 97 (m, 2H) 3,89 - 3, 98 (m, 1H) 5,37 (s, 1H) 7,26 - 7,38 (m, 5H) . LCMS: Análise: Calculado para Ci8H2SN203 318., 9 determinado 319,21 (M+H)+; HPLC. XTERRA C-18 3, 0 x 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 4 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B - 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, RT = 2,82 minutos, 96 % de índice de homogeneidade.
Passo 2; Ácido (R) -2- (3-ciclopentilureído)-2-fe-nilacético: Adicionou-se gota a gota a uma solução agitada de (R)-2-(3-ciclopentilureído)-2-fenilacetato de terc-butilo (1,31 g, 4,10 mmol) em CH2CI2 (25 mL) , TFA (4 mL) e trietilsilano (1,64 mL; 10,3 mmol), e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante b noras. Removeram-se as componentes voláteis sob pressão reduzida e recristalizou-se o produto em bruto em acetato de etilo/pentanos para se obter ácido (R)-2-(3-ciclopentil ureído)-2-feni lacético sob a forma de um sólido branc (0,69 g, 64 %) . RMN de Á-I (50 0 MHz, DMS 0-d6) Ô ppm 1,17 1,35 (m, 2H) 1,42 - 1,52 (m, 2 H) 1,53 - 1,64 (m, 2H) 1,67 - 1, 80 (m, 2H) 3,75 - 3,89 (m, 1H) 5,17 (d, J-7,93 Hz, 1H) 6, 12 (d, J~1,32 Hz, 1H) 6,4 8 (d, J==7, 93 Hz, 1H) 7,24 - 7,40 115 ΡΕ2049522
(m, 5H) 12,73 {s, 1H). LCMS: Análise: Calculado para C14H18N2O3: 262,31; determinado: 263, 15 (M+H)+. HPLC XTERRA C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de tempo de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, b = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, RT = 1,24 minutos, 100 % de índice de homogeneidade.
Cap-49
ósgMíí cmr-
Adicionou-se uma solução agitada de acide 2- (b e nz i1amino)acético (91 rriL) , formal dei do (2,0 g, 12,1 mmol) em ácido fórmico (6,94 mL, 93,2 mmol). Passadas cinco horas a 70°C, concentrou pressão reduzida até 20 mL De pois de se filtrar, concentrou-se sob pressão r em bruto. Uma purificação -se a mistura reaccional sob e precipitou um sólido branco, recolheram-se as águas-mães e eduzida proporcionando o produto por HPLC preparativa em fase reversa (Xterra 30 X 100 mm, detecção a 220 nm, caudal de 35 mL/minuto, 0 a 35 % de B ao longo de 8 minutos; A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA) proporcionou o composto em título, ácido 2-(benzil (metil) -arnino) acético como o seu sal de TFA (723 mg, 33 %) soba forma de uma cera incolor. RMN de *Η (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,75 (s, 3H) 4,04 (s, 2H) ilb ΡΕ2049522 4,34 (s, 2H) 7,29 - 7 , 68 (m, 5H) . LCMS : Aná 1 i s e : Ca 1 cu 1 a cio para: Ciol I13NO2 179,22; Determinado: 3-80,20 (M+H)+.
Cap-50
Ύ K*r X , oh o
Adicionou-se a uma solução agitada de ácido 3" metil.-2- (metilami.no) butanóico (0,50 g, 3?81 mmol) em água (30 hl) , K2CO3 (2, o3 g, 19, i miíiox) e cloreto de benzi 10 (1,32 g, 11,4 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (30 mL x 2) e concentrou-se o. iase aquosa sob pressão reduzida proporcionando o oroduto em bruto que se purificou por HPLC preparativa em fase reversa (Xterra 30 x 100 mm, detecção a 22 0 nm, caudal 4 0 mL/minuto, 2 0 a 8 0 % de B ao longo de 6 minutos; a — 9 0 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA), para se obter sal de TFA do ácido 2- (benz.il (raetil) amino) -3-metilbutanóico (126 mg, 19 %) sob a forma de uma cera incolor. RMN de ΧΗ (500 MHz DMSO-dg) δ ppm 0,9 8 (d, 3H) 1,07 (d, 3H) 2,33 ~ 2,48 (m 1H) 2,54 - 2,78 (rn, 3H) 3,69 (s, 1H) 4,24 (s, 2H) 7,29 ',6o (m, 5H) . íjCíxíS ; Anailrse: Calculado para: C13H39NO2 221,30; Determinado: 222,28 (M+H) + . ΡΕ2049522
Cap-51
m.
"QN
Adicionou se Na2C03 (1/ 83 g, 17,2 mmol) a urna solução de L-valina (3,9 g, b3,29 mmol) em NaOH (33 mL, 1 M em H20, 33 mmol) e arrefeceu-se a solução resultante com um banho de gelo-água. Adicionou-se-lhe gota a gota ao longo de 15 minutos cloroformato de metilo (2,8 mL, 36,1 mmol), removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3.,5 h. Lavou-se a mistura reaccional com éter (50 mL, 3 x) , e arrefeceu-se a fase aquosa com um banho de gelo-água e acidificou-se com HC1 concentrado até um pH de 1-2, e extraiu-se cora CH2C12 (50 mL, 3x) . Secou-se a fase orgânica (MgSG4) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter Cap-51 sob a forma de um sólido branco (6 g) . RMN de lrY ri para 0 rotâmero predominante (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): 12,54 (s, 1H), 7,33 (d, J - 8,6, 1H) , 3,84 (dd ' J - 8,4, 6,0, 1H), 3,54 (s, 3 H), 2,03 (m, 1H) , 0,87 (m, 6H) . HRMS : Análise: Calculado pa ra [M+H] '-y7H14NO4; 1 , '6,0923; determinado 176,0922.
Cap 52 v
OH
HiL 118 ΡΕ2049522
Sintetizou-se o Cap-52 a partir da L-alanina seguindo o processo descrito para a síntese do Cap-51. Com o objectivo de o caracterizar, purificou-se uma porção do material em bruto por HPLC em fase reversa (H20/Me0H/TFA) para se obter o Cap-52 sob a forma de um óleo viscoso incolor, RMN de 1H (DMSO-dg, δ = 2,5 ppm, 500 MHz) : 12,4 9 (s lg, 1H), 7,43 (d, J= 7,3, 0,88H), 7,09 (s lg aparente, 0, 12H) , 3,97 (m, 1H) , 3,53 (s, 3H) , 1,25 (d, J = 7,3, 3H) .
Prepararam-se os Cap- 53 a Cap- 64 a partir das matérias-primas apropriadas, seguindo o processo descrito para a síntese de Cap-51, anotando-se quaisquer modifica"
ΡΕ2049522 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Cap Estrutura Dados Cap~b6 H 0 ΎΆμ ò S) S RMN de ].H (DMSO-dg, δ = 2,5 ppn, 500 MHz): δ 12/75 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3, 0,9H), 6,96 (s aparente, 0,1H), 4,20--4,16 (m, 1H), 3,60-3, 55 (m, 2H), 3, 54 (s, 3H), 3,24 (s, 3H) . Cap-57 H ? ^'eVN'TvOH 0 Ά*. ] RMN de rd (EMSO-dg, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 12,50 (s, 1H), 8,02 (d, J= 7,7, 0,08H), 7,40 (d,J= 7,9, U,76H), 7,19 (d, J= 8,2, 0,07H), 7,07 (d, J= 6,7, 0,09H), 4,21-4,12 (m, 0,08H), 4,06-3,97 (m, 0,07H), 3,96-3,80 (m, 0,85H), 3,53 (s, 3H), 1,69-1,51 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 2H), 0,85 (t, J= 7,4, 3H). LC (Cond. 2): RT = 1,39 ΠΟ/MS: Análise: Calculado para (M+H] + C7H14NO4: 176,09; determinado 176,06. Cap-58 H f jl^Si . ~ Y f m RMN de ]H (DMSO-dg, δ = 2,5 ppra, 500 MHz): δ 12,63 (s lg, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,31 (d, J= 8,2, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,54 (dd, J = 15, 5, 5,4, 1H), 2,43 (dd, J = 15,6, 8,0, 1H) . RT = 0,16 minutos (Cond. 2); liC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C/ld/Cè,: 191,07; determinado 191,14. Cap-59a: <R) Cap-59b: (S) o RMN de (EMSO-de, δ - 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,49 (s lg, 1H), 7,40 (d, J= 7,3, 0,89H), 7,04 (s lg, 0,11H), 4,00-3,95 (m, 3H), 1,24 (d, J= 7,3, 3H), 1,15 (t, J= 7,2, 3H) . HFMS: Análise: Calculado para [MfH]+ CeH12N04: 162,0766; determinado 162,0771. Cap-6G ^Sj ,<!uul Purificou-se 0 material em bruto por HPLC de fase reversa (HsO/bfeOH/TEA) para se obter um óleo viscoso incolor que em repouso e em vazio cristalizava a um sólido branco. RMN de Ή (EMSO-def 8 - 2,5 ppm, 400 MHz) : δ 12,38 (s lg, 1H), 7,74 (s, 0,82H), 7,48 (s, 0,18H), 3,54/3,51 (dois s, 3H), 1,30 (m, 2H), 0,98 (m, 2H) . HFMS: Análise: Calculado para [M+H] + C/H10NO4: 160,0610; determinado 160,0604. Cap-61 RMN de ^H (DMSO-db, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) : δ 12,27 (s lg, 1H), 7,40 (s lg, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,32 (s, 6H) . HRMS: Análise: Calculado para [MtH]+ CèH^NCI: 162,0766; determinado 162,0765. ΡΕ2049522 120 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Cap-65
Adicionou-se gota a gota cloroformato de metilo (0,65 mL, 8,39 mmol) ao longo de 5 minutos, a uma mistura arrefecida (gelo-água) de Na2COs (0,449 g, 4,23 mmol), NaOH (8,2 mL de uma solução 1 M em H20, 8,2 mmol) e ácido (S)-3-hidroxi-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (1,04 g, 7,81 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos, e depois removeu-se o banho de arrefecimento e continuou a agitar-se durante mais 3,75 h. Lavou-se a - 121 - ΡΕ2049522 a fo-οΘ ecjuose L— 3 e com HC1 LS componentes m: Istura a 2 : 1 5P 0 ra ndo-se . f Orma de uma XH (DMSO-d6 , δ 9 H), 6,53 (s mistura reaccional com CH2CI2, e arrefeceu-se 3 ^ de MeOH/CH2Cl2 (15 mL) esci
Ig, 0, 1H) , 3,89 (d, J= 8,8, 1H) , 2,94 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H) , 1,13 (s, 3H} .
Prepararam-se Cap-66 e Cap-67 a partir das matérias-primas apropriadas comercialmente disponíveis, empregando o processo oescnto Para a síntese do Cap—65.
OH
Cap-66 ’ H 0 O *011 RMN de XH (DMSO-à6, δ = 2,5 ppm., 4 0 0 MH z) : δ 12,58 (s Ig, 1H), 7,07 (d, J = 8,3, 0, 13H) , 6,81 (d, J = 8,8, 0, 6 7 H} , 4,10-4,02 <m' 1 , 15H) , 3,91 (dd, J = 9,1, 3,5, 0,80H} , 3,5d is, 3H) , 1,09 (d, j= 6,2, 3H) . [Nota: apenaí se registaram os sinais q[q ^ ominantesl.
Cap-67
122 ΡΕ2049522
RMN de (s lg, 1H>, 7,25 0,05H) , 6,8 6 (s 3H), 1,08 (d, J (d, ig,6, (DMSO-de J = 8,4 °,08H), 3, 3H) . δ = 2,5 ppm, 0,75H), η io / , -L Z 3,95-3,8 5 (m [Nota: apenas 400 MHz): 12,51 (d lg, J = 0,4, , 2H) , 3,54 (s, se registaram os sinais de NH dominantes].
Cap-68
Adicionou-se gota a gota cloroformato de metilo (0,38 rnL, 4,9 mmol) a urna mistura de NaOH aquoso 1 M (9,0 mL, 9,0 mmol) , NaHCOs aquoso 1 M (9,0 mL, 9,0 mol) , éster p-benzilic0 ácido L-aspártico (1,0 g, 4,5 mmol) e dioxano temperatut (9 mL) , Agitou-se ambiente durante a mistura h, e depois ^ ^ Λα etilo (50 mL, 3 x) . Acidificou-se acetato reaccional à lavou-se com a fase aquosa 17 N a pH ~l-2, e extraiu-se com acetato de etilo com HC1 mL) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com (5 x 5 U ’ gecou-se (Na2S04) , filtrou-se, e concentrou-se em salmoura, rp se obter o Cap-68 sob a forma de urn óleo vazio PciL" uaro (1,37 q; a massa é superior ao rendimento amarei o"'-' teórico, , j Ò ~ z lE (DMS 0"α&' , 5 ppm, 500 MH z) : δ 12,88 (s lg, 1H) , 7 κ κ O 5, 1H), (d, J - 3, 7,40-7,32 (m, 5H), 5, 13 (d,J = 1 2,8, 1H) , r = 12, < 5,10 (d, J 1H) , 4,4 2-4,38 ( m, 1H), 3,55 (s, 3H) , e utilizou-se o produto tal como obtido) . RMN de 5,10 (d, - 123 ΡΕ2049522 2,87 (clci, J= 16,2, 5,5, 1H) , 2,71 (dd, J= 16,2, 8,3, 1H) . LC. (Cond. 2): RT = 1,90 minutos; LC/MS: Anal. Calculado para [M+H]+ CisHieNOe: 282,10; determinado 282,12.
Cap -69a e Cap -69b
O
Cap 69b-: enantiómeio ($) g Gap 69a-: enantiómerc (fi)
Adicionou-se NaCNBH3 (2,416 g, 36,5 mmol) em porções, a uma solução arrefecida (~15°C) em água (1/ mL)/MeOH (10 mL) de alanina (1,338 g, 15,0 mmol)· Alguns minutos depois adicionou-se gota a gota ao longo de 4 minutos acetaldeido (4,0 mL, 71,3 mmol), removeu-se o hanno de arrefecimento, e agitou-se a. mistura reaccional a temperatura ambiente durante 6 h. Adicionou-se mais acetaldeido (4,0 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 h. Adicionou-se lentamente HC1 concentrado à mistura reaccional até pH - 1,5, e aqueceu-se a mistura resultante durante 1 h a 40°C. Removeu-se a maior parte da componente volátil em vazio e purificou-se o resíduo sobre uma resina de permuta iónica Dowex ® 50WX8-100 (lavou-se a coluna com água, e eluiu-se o composto com MH4OH diluída, preparada misturando 18 mL de NH4OH com 2 82 mL de água) para se obter o Cap-69 (2,0 g) sob a forma de um sólido foto branco sujo e higroscópico. RMN de 1H (DMSO-de, δ ^ 2,5 ppm, 400 MHz): δ 3,44 (q, J= 7,1, 1H), 2,99-2,90 (m, 2H) , 2, 89-2,80 (m, 2H) , 1,23 (d, J= 7,1, 3H) , 1,13 (t, J*. 7,3, 6H). 124 ΡΕ2049522
Sintetizaram-se Cap-70 a Cap-74 seguindo o processo descrito para a síntese de Cap-69, mas partindo de matérias-primas apropriadas.
Cap-70a: (R> Cap-70b: (S) 0 MSI de ]H (EMSO-dg, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) : δ 3,42 (q, J = 7,1, 1H), 2,68-2,60 (m, 4I-I), 1,53-1,44 (m, 4H), 1,19 (d, J= 7,3, 3H), 0,85 (t, J= 7,5, 6H) . LC/MS: Análise: Calculado para [MfH] + 174,15; determinado 174,13. Gap-71a: (R) Gap-71b: (S) ""1 0 RMN de iã (EMSO-dg, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 3,18-3,14 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,76- 2,68 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 2I-I), 1,05 (t, J= 7,2, 6H), 0,91 (t, J = 7,3, 3H) . LC/MS: Análise: Calculado para ÍM+H]+ C8HieNCp: 160,13; determinado 160,06. Gap- 72 p PMN de lã (EMSO-dg, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) : δ 2,77-2,66 (m, 3H), 2,39-2,31 (m, 2H), 1,94- 1,85 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,1, 6H), 0,91 {d, J= 6,5, 3H), 0,85 (d, J= 6,5, 3H) . LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ CÍLqNC/: 174,15; Q0u0IJn_tnci.QO _i_ / 4 j.5 * Cap-73 ^ f ^0 i FMt de rã (DMSO-cL, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 9,5 (s Ig, 1H), 3,77 (dd, J= 10,8, 4,1,1H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,99-2,88 (m, 4H), 1,13 (t, J= 7,2, 6H) . Gap-74 T° PMN de dí (lMSO-cí, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 7,54 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,81 (t, J= 6,6, 1H), 2,82-2,71 (m, 4H), 2,63 (dd, J = 15,6, 7,0, 1H), 2,36 (dd, J= 15,4, 6,3, 1H), 1.09 (t, J= 7,2, 6H) . RT = 0,125 minutos (Cond, 2); T.C/MS: Análise: Calculado para [M+H]1 C0H17N2O3: 189,12; determinado 189,13. Gap- 74x ""1 9 LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ CqH^NO?: 188,17; determinado 188,21 ΡΕ2049522 2 5 -
Cap-75 9: p '0
I
Cap-75, Passo a o ! V^yAç^rt '"oh
Adicionou-se NatíH3CN (1,6 g, 25,5 mmol) a uma arrefecida (banho de gelo/água) em água (25 solução mL)/metanol (15 rr lL) , de H-D-Ser-í DBz1»HC1 (2,0 g, 8,6 mmol}. Adicionou-se -lhe gota a gota ao longo de 5 minutos acetaldeído (1,5 mL, 12,5 mmol } , removeu-se 0 banho de arrefecimento, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h. Terminou-se cuidadosamente a reacção adicionando à mistura HC1 12 N e concentrou-se em vazio. Dissolveu-se o resíduo em água e purificou-se por HPLC em fase reversa (Me0H/H20/TFA) para se obter o sal de TFA de (R)-2-(dietilamino)-3-hidroxipropanoato de benzilo sob a forma de um óleo viscoso il icolor (1,9 g) · RMN de -LH (DMS 0-d6, δ - = 2 , 5 ppm, 5 0 0 MH z) : δ 9,73 (s lg, In), 7,52- 7,36 (m, 5H) f 5,32 (d, J = 12,2, 1H) , c; 9 7 ' (d, J = 12,5, 1H) , 4,54-4, 32 (m, 1H) CO cn I LO 7 (m, 2H) , 3,4 3-3,21 (m, 4H) , 1,23 (t, J= 7,2, 6H) . LC/MS (Cond. 2): RT = 1,38 minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C14H22NO3: 252,16; determinado 252,19. ΡΕ2049522 126
Cap-75
Adicionou se NaH (0,07r7 g, 1,32 mmol, a 60 %) a uma solução arrefecida (gelo-água) em thf (3,0 mL) do sal de TFA de (R)-2-(dietilamino)-3-hidr0xipropanoato de Joenzilo (0,3019 g, 0,8264 mmol) pieparado acima, e agito-1-1 — se a mistura durante 15 minutos. Adicionou-se-lhe iodeto de metilo {56 gL, 0,^0 mmol) e continuou a agitar-se durante 18 h enquanto se deixava o banho aquecer até à temoeratura ambiente. Terminou-se a reacção adicionando água à mistura e carregou —se sobre um canucno MCX (6 g) previamente condicionado com MeOH, e lavou-se com metanol eluindo-se em seguida o composto com NH3 2N em metanol. Removeu-se a componente volátil em vazio e obteve-se o Cap-75, contaminado com ácido (R)-2-(dietilamino)-3-hidroxopropa-nóico, sob a forma de um semi-sólido amarelo (100 mg) . utilizou-se o produto tal e qual sem purificação adicional.
Cap-76
Adicionou-se NaCNBHS (1,60 g, 24,2 mmol) em porções a uma solução arrefecida (~ 15 °C) em água/MeOH (12 mL de cada) de ácido (S)-4-amino-2-(terc-butoxicarbonilami-no)butanóico (2,17 g, 9,94 mmol). Alguns minutos mais tarde - 127 - ΡΕ2049522 adicionou-se gota a gota ao longo de 2 minutos à solução acetaldeído (2,7 mL, 48,1 mmol), removeu-se 0 banho de arrefecimento, e agitou-se a mist ura reaccional à tempe- ratura ambiente durante 3, 5 h . Adicionou-se mais acetaldeído (2,7 mL, 48,1 mmo 1) e agitou-se a mistura reaccional durante 20,
h. Removeu-se a maior parte do MeOH em vazio, e tratou-se a mistura resultante com HCl concentrado até o pH atingir - 1,U e depois aqueceu-se durante 2 h tratou-se o agitou-se à a 40°C. Removeram-se os voláteis em vazio, e resíduo com HCl 4 M em dioxano (2 0 mL) e temperatura ambiente durante 7,5 h. Removeram- se os voláteis em vazio e purificou-se o resíduo num iica Dowex ® 50WX8-100 cartucho de resina de permuta (lavou-se a coluna com água e eluiu-se o composto com NH4OH diluída, preparada a partir de 18 ml, de NH4OH e 282 mL de água) para se obter o intermediário ácido (S)-2-amino-4-(dietilamino)butanóico sob a forma de um sólido branco sujo (1,73 g) .
Adicionou-se gota a gota ao longo de 11 minutos cloroformato de metilo (0,36 mL, 4,65 mmol) a uma mistura arrefecida (gelo-água) de Na2C03 (0,243 g, 2,29 mmol), NaOH (4,6 mL de uma solução 1 M em H20, 4,6 mmol) e o produto acima (802, 4 mg) . Agitou-se a mistura reaccional durante 55 minutos, e depois removeu-se o banho de arrefecimento e continuou a agitar-se durante mais 5,25 h. Diluiu-se a mistura reaccional com igual volume de água e lavou-se com CH2Cl2 mij' 2 x) , e arreieceu-se a fase aquosa com um om HCl concentrado a um banho de gelo-água e acidificou-se c 128 ΡΕ2049522 pH de -2. Removeu-se então a componente volátil em vazio e colocou-se a base livre do material sobre resina MCX (6,0g; lavou-se a coluna com água, e eluiu-se a amostra com Nh3 2,0 M em Me OH) para se obter Cap-7 6 impuro sob a forma cle um sólido branco sujo (704 mg). RMN de ΧΗ (MeOH-d4, δ ^ 3,2 9 ppm, 400 MHz): δ 3,9 9 (dd, J= 7,0, 4,7, 1H) , 3,62 (g( 3H) , 3,25-3,06 (m, 6H) , 2,18-2,09 (m, 1H) , 2, 04-1, 96 (m, 1H) , 1,28 (t, J = 7,3, 6H) . LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C10H21N2O4: 233, 15; determinado 233,24.
Cap-77a e Cap-77h
Cap 77a-: enantiómero 1 Cap 77b-: enantiómero 2
Levou-se a cabo processo descrito para o ciclo[2.2.1]heptano no pass a síntese de Cap-ll seguindo o Cap-1 mas partindo de 7-azabi-o de substituição SN2, e levando
a cabo a separação enantiomérica do intermediário 2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-fenilacetato de benzilo utilizando as seguintes condições: dissolveu-se o intermediário (303,7 mg) em etanol, e injectou-se a solução resultante sobre uma coluna de HPLC quiral (Chiracel AD-H, 30 x 250 mm, 5 um) eluindo com 90 % de CO2-IO % de EtOH a 7 0 mL/minuto, e a uma temperatura de 35°C para se obterem 124,5 mg de enantiómero 1 e 133,8 mg de enantiómero 2. Submeteram-se estes ésteres benzilicos a hidroaenólise de acordo com a preparação do Cap-1 para se obter Cap-ll: RMN 129 ΡΕ2049522 de1 H (DMSO-dg, δ = 2,5 ppm, 400 ΜΗz) : δ 7,55 (m, 2H) , 7,38' 7,30 (m, 3H), 4,16 (s, 1H), 3,o4 (s ig aparente, 2H), 2,08' 1,88 (m, 4 H) , 1,57-1,46 (m, 4H) . LG (Cond. 1): RT = 0,6? minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [m+H] + C^HisBrNO?: 232,13; determinado 232,18. HRMS: Análise: Calculado para [M+H]1' Ci4H18BrN02: 232,1338; determinado 232,1340.
Cap-78
Ο ΟΟΊ
Adicionou-se NaCNBI-I3 (0, 5828 g, 9,27 mmol) a uma de HC1 de ácido (R) -2- (etilamino)-2' fenilacético (um intermediário na síntese de Cap~3; 0,9923 mg, 4,60 mmol) e (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1,640 g, 9,40 mmol), em MeOH (10 mL) , e aqueceu-se a mistura semi-heterogénea a 50°C com um banho de óleo durante 20 h. Adicionaram-se rnais (1-etoxiciclopropoxi) trimetilsilano (150 mg, 0,8 6 mmol) e NaCNBH3 (52 mg 3,5 h. Deixou- e acidificou-filtrou-se a Retomou-se o aqueceu-se a mistura reaccional durante mais se então arrefecer até à temperatura ambiente se até um pH de ~2 com HC1 concentrado, mistura e evaporou-se o filtrado em vazio. material residual em. bruto i-PrOH (6 mL) e aqueceu-se para o dissolver, e separou-se a parte não dissolvida por filtração, concentrando-se o filtrado em vazio. Purificou-se cerca de 1/3 do material em bruto resultante por HPLC em 1 Tfl _ J- -J \J TFA) para se obter 0 sai de T FA de óleo viscoso incolor (353 mg) rmn ppm, 400 MHz; após permuta por D20) : ΡΕ2049522 de 1H (DMSO-dg, δ = 2,5 apare (m, 56-7, 4 9 (m, 5H) , 5 31 (S, 1H), 3,35 (m, 1H) , 3, .06 (s ig ente, 1H) , 2,66 (m, 1 H) , 1,26 (t, J = 7,3, 3 H) , n 92 1H) , co co 0 -0,44 (m, 3H). LC (Cond. 1) : RT = 0, 64 itos; LC/MS : Aná lise: Calculado para [M+H] + UJ 18N02: 220,13; determinado 220,21. HRMS: Análise: Calculado pari [M+n]+ C13H18NO2: 220, 1338; determinado 220, 1343.
Cap-79 .,-0 0
T
Borbulhou-se ozono através de urna solução arrefecida (-78°C) em. CH2CI2 (5,0 mL) de Cap-55 (369 mg, 2,13 mmol) durante cerca de 50 minutos até a mistura reaccional adquirir uma cor azul. Adicionou-se-lhe Me2S (10 gotas de uma pipeta), e agitou-se a mistura reaccional durante 35 minutos. Substituiu-se o banho a -78°C por outro a -10°C e continuou a agitar-se durante mais 30 minutos, removendo-se então as componentes voláteis em vazio para se obter um óleo viscoso incolor.
Adicionou-se NaBHsCM (149 mg, 2,25 mmol) a uma solução em MeOH (5,0 mL) cio material em bruto acima, e de ΡΕ2049522 morfolina (500 pL, 5,72 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Voltou a arrefecer-se a. temperatura de gelo-águai e tratou-se com I-ÍCl concentrado para levar o seu pH a -2,0, e depois agitou-se durante 2,5 h. Removeram-se os voláteis em vazio, e purificou-se o resíduo com uma combi nação de resina MCX (lavagem com. MeOH; eluição com NH3 2,0 N em MeOH), e HPLC em fase reversa (H 2 0 / Me 0 Η / T F A) para se obter 0 Cap-79 contendo uma quantidade desconheci da de morfolina.
Para se con sumir a morfolina contaminante. dissolveu-se 0 material acima em CH2CI2 (1,5 mL) e tratou- se com Et3N (0, 27 mL, 1, 94 mmol) e em seguida com anidrido acético (0,10 mL, 1,06 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 h. Adicionaram-se THE (1,0 mL) e H20 (0,5 mL) e continuou a agitar-se durante 1,5 h. Removeu-se a componente volátil em vazio, e passou-se o resíduo resultante através de uma resina MCX (lavagem com MeOH; eluição com NH3 2,0 N em MeOH) para se obter Cap-19 impuro sob a forma de um óleo castanho viscoso, que se utilizou tal e qual no passo seguinte, sem purificação adicional.
Cap-80a e Ca-80b
Gap 80a-: enantiómero S,S Csp 80b-: enantiómero S,R
'OH
Adicionou-se gota a gota SOCI2 (6,60 mL, 90,5 132 ΡΕ2049522 mmol) ao longo de 15 minutos a (gelo- água) de ácido (S)-3-amino-' nóico 0 0 Í3 44, 98 mmol) e MeOH banho de arrefe cimento e agitou-se temperatura ambiente durante 29 h. Removeu-se a maior parte da componente volátil em. vazio e retomou-se o resíduo cuidadosamente em EtOAc (150 mL) e solução sat.urao.a ae NaHC03. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (150 mL, 2 x), e sec ou- se 0 con: lunto das fases se, e con centrou-se em vazio ami nos succinato de 1-benzilo, inc olor ( 9,706 g) . RMN de XH MHz ) : δ 7,40- 7,32 (m, 5H) apa ren te, II <T> ,6, : LH) , 3,55 6,3 / Λ -H) , 2,58 (dd, J = 15, 9, 0 0 nd. D : RT Ό i 90 n íinutos .to das fases orgânicas (MgoO/j) , fixtrou-ara se obter (S)-4-metil-2-sGb a forma de um óleo (DHSO-dg, δ = 2,5 ppm, 40o 5/ll (s, 2H) , 3,72 (t 3H) , 2,68 (dd, J= 15,9,
-5 F 6;8, 1H), 1,96 (s, 2H) . Lc lC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ Ci2Hi6N04: 238,11; determinado 2j8^2^·
Adicionou-se Pb (N03) 2 (6'®^ mm^' ao longo de 1 minuto, a uma solução eTCÍ ^ ^niL; de (S)~ * , , , -ilo (4,50 σ, 19,0 mmol), 4-meril-l-aminossuccinaro ae 1-:οβη^χ " ' ' λ , π ,. . , nrr , ,r .. π, 20,0 mmol) e Et3N (3,n 9-Dromo-9-.fenn-9H-tiuoreno (6, 44 9' 1 υ „,_a mistura heterogénea à
Filtrou-se a mistura filtrou-se de novo, mL, 21,5 mmol), e agitou-se esi temperatura ambiente durante 48 h· tratou-se o filtrado com MgS04 e material er .— -1 ^ η ,V)meteu-se o umuiiidi em
concentrou-se o rxltrado fxnal. ilL -, +. numa Biotage (350 α de pruto resuitante a uma purxfxcaçao J - -1. η· . , . .. „ se obter o (S)-4-metil- sxlxcagex, eiuxçao com CH2CI2) paro ~ , rs * nu ^-1 o 1 . , „-inato de 1-benzilo sob a 2-(9-fenxl-9H-fluoren-9-xlamxno)su^^ α ΡΕ2049522 forma de um óleo incolor muito viscoso (7,93 g). RMN de *h (DMSO-de, δ = 2,5 ppm; 4Q0 MHz): δ 7,82 (m, 2H) , 7,39-7,ig (m, 1 6H) , 4,71 (d, j= 12,4, 1H), 4,51 (d, J = 12,6, 1H) , 3,78 (d, J= 9,1, MH) , 3,50 (s, 3 H), 2 , 99 (m, 1H), 2,50- 2,41 (m, 2H, parcialmente sobreposto 3.0 sol vente). LC (Cond . 1) : RT = 2,16 minut os; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]T C31H2SNO4: 478,20; determinado 478,19.
Adicronou-se gota a gota ao longo de 10 minutos LiHMDS (9,2 mu de uma solução 1,0 M em THE, 9,2 mmol) , a uma solução arrefecida (-78°C) em THE (50 mL) , de (S) -4-metil-/.- i9-j.enil 9n~fluoren-9-ilamino) sucinato de 1-benzilo (3,90/ g, o,18 nunoi) f e agitou-se durante ~ 1 h. Adicionou-se à mistura, gota a. gota ao longo de 8 minutos, Mel (0,57 mL, 9,2 mmol), e continuou a agitar-se durante 16,5 b enquanto se deixou o banho de arrefecimento aquecer até à temperatura ambiente. Depois de se terminar a reacção adicionando a mistura uma solução aquosa saturada de NH4C1 (b mL) , removeu-se a maior parte da componente orgânica em vazio e retomou-se o residuo em CH2CI? (100 mL) e água (40 mL) . Secou-se a fase orgânica (MgSCL) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio, e purificou-se o material em bruto resultante numa Biotage (350 g de silicagel; 25 % de
EtOAc/hexanos) para se obterem 3,65 g de uma mistura dos diastereórneros 2S,3S e 2S,3R de 4-metil-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)sucinato de 1-benzilo, a uma razão de ~ 1,0:0,65 (por RMN de 1H) . Não se de terminou a estereoquímica do isómero predominante ne ste momento, e submeteu-se a mistura ao passo seguinte sem a separar. 134 ΡΕ2049522
Dados parciais de RMN de 1H (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): diastereómero principal, δ 4,39 (d, J = 12,3, 1H de CÍ12) , 3,33 (s, 3H, sobreposto ao sinal de H20) , 3,50 (d, J - 10,9, NH) , 1,13 (d, J = 7,1, 3H) ; diastereómero secundário, δ 4,27 (d, J =12,3, 1H de CH2) , 3,76 (d, J = 10,9, NH), 3,64 (s, 3H) , 0,77 (d, J= 7,0, 3H) , LC (Cond. 1) : RT = 2,19 minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C32H10NO4: 4 92,22; determinado 4 92,15.
Adicionou-se gota a gota ao longo de 10 minutos hidret 0 de di-isobutilalumínio (z 0,0 / mL de uma suspensão 1,0 M em hexanos, 20,57 mmol) a uma s olução arrefecida (- 780C) em THF (120 mL) de (2S)-4-metil-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluo.ren-9-ilam.ino) sucinato de 1-benzilo (3,37 g, 6,86 mmol) preparado acima, e agitou-se a -78°C durante 20 h. Removeu-se a mistura reaccional do banho de arrefecimento e verteu-se rapidamente sobre H3P04 ~ 1 M em H20 (250 mL) com agitação, e extraiu-se esta mistura com éter (100 mL, 2 x). Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se em vazio. rreparou se uma adsorçao do material em bruto numa silicagel de um mesh habitual e submeteu-se a uma croma-tografia (25 % de EtOAc/hexanos; eluição gravítica) para se obterem 1,1 g de (2S,3S)-4-hidroxi-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de benzilo, contaminado com álcool benzilico, sob a forma de um óleo viscoso incolor e lamino)-3R) como (2S,3k)-4-hidroxi-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-butanoato de benzilo contendo o estereoisómero (2.3 impureza. Voltou a submeter-se este ú mo produt a mesma 135 ΡΒ2049522 purificação cromatográfica para se obterem 750 mg de material purificado sob a forma de uma espuma branca. [Nota: o isómero (2S, 3S} elui antes do isómero (23, 3R) nsis condições acima]. Isómero (2S,3S): RMN de 1H (DMSO-de, δ - 2,5 ppm, 400 MH: E:) : 7,81 (m, 2H) , 7, 39 ! —3 O CO (m, 1 . 6H) , 4, 67 (d, J = 12, 3, 1H) , 4, 43 (d, j = 1 2,4, 1H) , 4, 21 (t apar ente , o = — ! 2, OH) , 3,22 (d,j = 0,1, 1' SH) , 3 ,17 (m, 1 H) , 3,08 (m , 11 D , ~ 2,: 5 (m, 1H, s ob repost :o ao sii nal do solv ente / , i , 58 (m, 1H) , 0,8 8 (d, |J = 6,8, 3H) . LC (Con d. 1) : RT = 2 , 00 mi nutos ; LC/MS: An ál ise: Calcu. lado pa 3Γ3. [M+H ] + C31H3 oN03: 464,4 5; deter mir Lado 464,22. I :sóme ro (2S, 3R) : RMN de Ut n (DMS 0-d6, δ = z f 5 ppm, 400 M [Hz) « ·“» « ' f 81 (d, J = 7,5, 2H) , Ί TO- 7,10 (m, 16 H) , 4, 6 3 (d, j= 12, -L / 1H) , 4,: )0 (- t aparente, J = 4,9, 1H ) , 4,32 (d, J = 12, / iu) , 3,3 >9-3, 53 (m, 2H) , 3,2 3 (m, H) , 2,4 4 (dd T = 9, n ^ / 8,3, 1H) , 1, 70 (m, 1H) , 0,57 (d, J = 6,8, 3H) . τ r* (Con d* 1) : RT = 1 , 92 mi nutos ; LC/MS: An ál ise: Calculaao pa ra [M+H]+ C31H30NO3: 4 64,45; determinado 464,52.
As estruturas estereoquímicas relativas dos produtos de redução com DIBAL foram atribuídas com base em estudos por NOE conduzidos sobre derivados lactona preparados dos diferentes isómeros empregando o protocolo seguinte: Adicionou-se LiHMDS (1,0 M em THF, 50 pL, 0,05 mrnol) a uma solução arrefecida (geio-água) em THF (2,0 mL) de (2S, 3S) “4“hidroxi“3-metil“2“ (9~fsnil-9ií-f luoren-9-ilcimi-no)butanoato de benzilo (62,7 mg, 0,135 mmol), e agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura semelhante durante ~2 h. Removeu-se a componente volátil em vazio e retomou-se ΡΕ2049522 rnn) , água (2 0 rnL) e . Secou-se a fase 04 ou-se em vaz i o, e material em bruto resultante a uma purificação numa Biotage (40 g de silicagel; 10-15 % de EtOAc/hexanos) para se obter (3S,4S)-4-metil-3-(9-feni1-9H-fluoren-9-ilamino)di-hidrofuran-2(3H)-ona sob a forma de uma película sólida incolor (28,1 mg). Trabalhou-se de igual modo uma amostra de (2S,3R)-4-hidroxi-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilami-no)butanoato de benzilo para se obter (3S,4R)-4-metil-3-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)dihydrofuran-2(3H)-ona. Isómero de lactona (3S,4S) : RMN de ’ή NMR (DMSO-dg, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) , 7,83 (d, J ! f Z g 2H), 7,46-7 , 17 ! ;m, 11H) , Λ l± , 14 (t aparer 11 - e, u — 8,o, 1H) , 3, 60 (d, J = co LO NH), 3,* Ί c. (t apa rente, ,τ = q ? 1H) , -2,47 (m, 1H, parciali Tie nte sob repost o ao sinal do solvente), 2, 16 ( m, 1H), r\ u ,27 (d, J = 6,6, 3H) . LC (Cond. 1) : RT = 1,98 minutos; LC/MS: .Análise; Calculado paLra [M+Na]+ C24H2iNNa02: 378,15;
determinado 378,42. Isómero de lactona (3S,4R): RMN de 1H (DMSO-dg, δ = 2, 5 ppm, 400 MHz), 7,8 9 (d, J = 7,6, 1H) , 7,85 (d, J = 7,3, 1H) , 7,46-7,20 (m, 11H) , 3, 95 (dd, J = 9,1, 4,8, 1H) , 3, 76 (d , J = 8,8, 1H), 2,96 (d, J = 3 0 NH), 2,92 (dd, J = 6,8, 3, NCH), 1, 55 (m, 1H), 0,97 (d, ,7 - 7,0, 3H). LC (Cond, 1): RT = 2,03 minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [M+Na]+ C24H2iNNa02: 37 8,15; determinado 378,49.
Adicionaram-se TBDMS-C1 (48 mg, 0,312 mmol) e em seguida imidazole (28,8 mg, 0,423 mmol) a uma solução em ΡΕ2049522 CH2Cl2 (3 mL) de (2S,3S)-4-hidroxi-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de benzilo (119,5 mg, 0,258 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 14,25 h. Diluiu-se então a mistura reaccional com CH2CI2 (30 mL) e lavou-se com água (15 mL) , e secou-se a fase orgânica (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em. bruto resultante numa Biotage (40 g de silicagel; 5 % de EtOAc/hexanos) para se obter (23, 3S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de benzilo, contaminado com impurezas baseadas em TBDMS, sob a forma de um óleo viscoso incolor (124,4 mg). Trabalhou-se de uma forma semelhante o (2S,3R)-4-hidroxi-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de benzilo para se obter o (2S,3R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de benzilo. Isómero éter silílico (2S, 3S: RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz), 7,82 (d , J - 4, 1, 1H), Ή OO 0 (d, J = 4 , 0, 1 H) , 7, 38-7,07 (m, 16 H), 4, 70 (d, J = i: ? 4 1H) , 4,42 (d , J = 12, r 3 . r 1H), 3 ,28- 3, 19 (m, 3 H), 2,56 (dd, J = 1 0,i, K f 5, 1H), 1, 61 (m, 1H) , 0, 90 (d, J = 6,8, 3 H) , 0,70 (s, 9H) , , -0,13 (S, 3H) , - 0,16 (s , 3H) . L C (Cond. 1 , prolongando- ' S Θ 0 períoc lo de temp 0 de cr omatog rafia até 4 τη η Γ| lU.tOS ) : RT = 3,26 mi nutos; LC /MS : An álise: Calculado para [M+H ] + cí7h44no 3Si: 578 ,31; de termin ado 578,40, Isómero é ter sil ilico (2 s, 3R) : RM1 M de d-i (DM50 ~df δ = 2, 5 ppm, , 400 MHz) , 7,82 (d, J = 3,0, 1H) , 7, 80 (d, ,J = 3,1, lí D , 7, 39-' 7,10 (m , IbH), 4 /66 (d. J = 12 ,4, 1H ) , 4,39 (d, T u — 12,4, 1H) , 3, , 61 (dd, J = 9,9, 5, 6, 1H ) , 3,45 (d, J = 9 / 5 , 1H) , 3,41 (dd, J = 10 / 6,2, 1H) , ΡΕ2049522 - 138 - 2,55 (dd, u = 9,0, '/3, íH) , 1,74 (m, lti; , u, // (s, ^H) 0,61 (d, J = 7,1, JH), — u, 0 6 (s, JH), — u, u 8 \s f u H} .
Ligou-se um balão de hidrogénio a uma mistura de (2S, 3S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-metil-2-(9-fenil-9H~fluoren-9-ilamino)butanoato de benzilo (836 mg, 1,447 iTimol) e Pd a 10 % sobre C (213 mg) em EtOAc (16 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante ~ 21 h, de filtração com EtOAc (200 mL) 1:1, 2 0 0 mL) e MeOH (750 mL) recarregando-se o balão com H2 consoante era necessário. Diluiu-se a mistura reaccional com CH2C12 e filtrou-se através de uma altura de terra de diatomáceas (Celite-54 5®) , e lavou-se o bc EtOAc/MeOH (mistura c Concentrou-se o conjunto das fases orgânicas e adsorveu-se o material em bruto resultante sobre silicagel de uma rnesh apropriada, e submeteu-se a uma cromatografia "flash" (mistura a 8:2:1 de EtOAc/i-PrOH/fhO} para se obter o ácido (2 S,3S)-2-amino-4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-metilbuta-nóico sob a forma de um sólido branco fofo (325 mg) . Trabalhou-se de um modo semelhante o (2S,3R)-4-(terc-but.i 1 dimet i 1 si 1 i 1 oxi) -3-meti 1 -2- ( 9-feni 1 -9H-f 1 uoren-9-ilamino)butanoato de benzilo para se obter ácido (2S,3R)-2-amino-4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-metilbutanóico. Isómero aminoácido (2S,3S): RMN de 1H (Metanol-d4, δ = 3,29 ppm, 400 MHz), 3,76 (dd, J = 10,5, 5,2, 1H), 3,73 (d, J - 3,0, 1H), 3, 67 (dd, J = 10,5, 7,0, 1H) , 2,37 (m, 1] :Í) , 0,97 (d, J = 7,0, 3H) , 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H) . LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] 1 CnH26N03Si: 248,17; 9 - ΡΕ2049522 determinado 248,44. Isómero aminoácido (2S,3R) : RMN de ΧΗ (Meta δ = 3,2 9 ppm, 400 MHz), 3,76-3,75 (m, 2H) , 3,60 (d, J = 4,1, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,06 (d, J = 7,3 , 3 H) , 0,91 (s, 9H) , 0,09 (s, 6H). Análise; Calculado para [M+H]+
CnH26N03Si: 248, 17; determinado 248,44.
Adicionaram-se água (1 mL) e NaOH (0,18 mL de uma solução aquosa 1,0 M, 0,18 mmol) a uma mistura de ácido (2S,3S)-2-amino-4-(fcerc-butildimetilsililoxi)-3-metiibuta-nóico (41,9 mg, 0,169 mmol) e Na2CC>3 (11/9 mg, 0,112 mmol), e sonicou-se durante cerca de 1 minuto para se dissolverem os reagentes. Arrefeceu-se então a mistura com um banho de gelo-água, adicionou-se ao longo de 30 s cloroformato de metilo (0,02 mL, 0,259 mmol), e continuou a agitar-se vigorosamente a uma temperatura semelhante durante 40 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2,7 h. Diluiu-se a mistura reaccional com água (5 mL) , arrefeceu-se com um banho de gelo-água e tratou-se por adição gota a gota de HC.1 1,0 N (-0,23 mL) . Diluiu-se mais a mistura com água (10 mL) e extraiu-se com CH2CÍ2 (15 mL, 2 x). Secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter Cap-80a sob a forma de um sólido branco sujo. Tratou-se de uma forma semelhante o ácido (2 S,3R)-2-amino-4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-me- tilbutanóico para se obter Cap-80b. Cap- 8 0a: RMN de χη (DMSO-de δ - 2,5 ppm, 400 MHz) , 12, 57 (s 1 g, 1H) , 7,64 (d, J = 8,3, 0/3H) , 7,19 (d, J - 8,8, 0 , /H) , 4,44 (Q.G, J = 8,1, 4,6, 0, 3 H) , 4,2 3 (dd, J = 8,7, 4,4, 0,7H), 3,56/3,53 140 ΡΕ2049522 (dois singletos, 3H), 3, 48-3,40 (m, 2H) , 2,22-2,10 (m, 1H), 0,85 ís. 9 H} , Bu) , 0,7 9 (d, <J sobr epost os, 6H} C13H2 7NNaí> ,si: 32 8 (CDC 13, δ = 7 f L·,/-! 4,36 (dd, J - n ' f 3, 67 (s, 3H) , 3, 1,03 (d, J = 7,1 Anál i s e: Cal cul 0,84 (d, 0,9H, sobreposto ao sinsLl do t- r 7, 2,1H}, 0,02/0,01/0,00 (três singletos . LC/MS: Análise: Calculado para [M+Na]+ 16; determinado 328,46. Cap-80b: RMN de iH ppm, 400 MHz) , 6,00 (d Ig, J = 6,8, 1H) , 3,1, 1H) , 3,87 (dd, J- 10,5, 3,0, 1H) , o para [M+Na] Cis^-CUMaOsSi: 3x8,16; determinado 328,53. Utilizaram-se os produtos em bruto sem qualquer purificação adiciona.
Cap 81
Q"
Foi preparado seguindo o protocolo descrito por Falb et al., Synthetic Communications 1993, 23, 2839.
Cap -82 a Cap-85
Sintetizaram-se os Cap-82 a Cap-85 a partir das matérias-primas apropriadas, seguindo o processo descrito para o Cap-51. As amostras exibiam perfis espectrais semelhantes aos dos seus enantiómeros (isto é, respectivamente Cap-4, Cap-13, Cap-51 e Cap-52). ΡΕ2049522 41 - *ϊΥ" ι f *VS)w t&pjgz mp-m
Csp-M
P OH
MbOjCMÍ*
Adicionou S Θ gota a gota a 0°C, 6. u rn 3. mis Γ, U Γ 6. de O-rn .etil-L-treonina (3, 0 g, 22,55 mmol), NaOH (0,902 g, 22, 55 mmol) em H20 (15 mL) , ClC02Me (1,74 mL, 22,55 mmol).
Deixou-se a mistura a agitSLr durante 12 h e acidificou-se a ρΗ 1 com HC1 1 N. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc: e (2x250 mL) e com 10 % de MeOH em CH2CI2 (250 mL) e concentrou-se 0 conjunto das fases orgâ nicas em vazio para se obter um óleo incolor- (4,18 g, r\ 0 / %) c om um grau de pureza suficiente para util IZâCâO Ti os p as sos s ub s e qu e n t e s, RMN de ΧΗ (40 0 MHz, CDC13) δ 4,19 (S, 1H) , 3, 92-3, 97 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H), 1,17 (d. J- 7,7 Hz, 3 H) . LCMS: Análise: Calculado para 07Η13Ν05: 191; determi nado : 190 (M-H)“ .
Cap-87
Adicionou-se gota a gotSL sl 0°C, a uma mistura de L-homosserina (2, 0 g, 9,79 mmol) , Na2C03 (2,08 g, 19,59 mmol) em H20 (15 mL), ClC02Me (0,76 mL, 9,79 mmol). Deixou- ΡΕ2049522 se a mistura sob agitação durante 48 n e acidificou-se a pH 1 cora HC1 1 N. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (2X250 mL) e concentrou-se o conjunto das fases orgânicas em vazio para se obter um sólido incolor (0,719 g, 28 %) que apresentava uma pureza suficiente para ser utilizado nos passos subsequentes. RMN de tH (400 MHz, CDC.1.3) δ 4,23 (dd, J = 4,5, 9,1 Hz, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 3, 43-3,49 (m, 2H) , 2,08 - 2,14 (m, 1H) , 1,82 - 1,89 (m, 1H) . LCMS: Análise: Calculado para C7H13NO5: 191; determinado: 192 (M+H) + .
Cap-88 f m \ cs
Aqueceu-se uma mistura de L-valina (1,0 g, 8,54 mmol), 3-bromopiridina (1,8 mL, 18,7 rarnol) , K2C03 (2,45 g. 17,7 mmo1) e Cul (169 mg, 0, 887 mmol) em DMSO (10 mL), a 100°C durante 12 h. Arrefeceu· -se 3. mistura reaccional até a TA, verteu-se sobre H20 (cerca de 15 0 mL) e lavou-se com EtOAc (x 2) . Extraiu-se a f a s e 0 rgânica com uma pequena quantidade de H20 e acidificou-se o m to das fases aquosas a pH ~2 com HC1 6 N. Dimirruiu-se o volume até cerca de um ter v° e adicionou-se 20 g de resina de permuta catiónica (Strata). Deixou-se a sus pensão em repouso durante 20 minutos e depois carregou· -se sobre uma al fura de resina de permuta catiónica (Strata) (cerca de 25 g) . Lavou se este material com H20 (200 mt) , MeOH (200 mL) , e 43 - ΡΕ2049522 em seguida NH3 (3M em MeOH, 2X2 0 0 mL) . Concentrou-se o conjunto das fracções apropriadas em vazio e dissolveu-se o residuo (cerca de 1,1 g) em H20, congelou-se e liofilizou- se. Obt .eve-se 0 compo; sto em Li LUi 0 so espu ma (1,02 g, 62 %) . RMN de L (4 0 0 MI (s I Lg, 1H), 7, 68 - 7, 71 (m, 1H) , 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5, 75 (s 1 g, ih; ), 3, 2,06 (rn / 1H) , 0,95 (d, T — u - = & '·' f 0 Hz, 3H) ,
Hz, 3H) , LCMS: Análise: Calculado para C10H14N2O2: 194; determinado: 195 (M+H)+.
Cap-89
Aqueceu-se uma mistura de L-valina (1,0 g, 8,54 mmol), 5-bromopirimidina (4,03 g, 17,0 mmol), K2CO3 (2,40 g, 17,4 mmol) e Cul (179 mg, 0,94 mmol) em DM,SO (10 mL), a 100°C durante 12 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à TA, verteu-se sobre H2O (cerca de 150 mL) e lavou-se com
EtOAc (x2). Extraiu-se 0 c 0 n j u nto cia s fases orgânicas com uma pequena quantidade de H2O e acidd .ficou- se 0 conjunto das fases aq; uosas a pH - '2 com HC1 6 N. Diminu iu-se 0 volume a cerca cie um terço e adicionaram-se 20 g cie resina de permuta catiónica (Strata). Deixou-se repousar esta suspensão durante 20 minutos e carregou-se sobre uma coluna curta de resina de permuta iónica (Strata) (cerca de 25 g). .44 ΡΕ2049522
Lavou-se esta coluna com H20 (200 mu; , MeOH (20U raL) , e em seguida NH3 (3 M em MeOH, 2x2 0 0 raL) . Concentrou-se o conjunto de fracções apropriadas em vazio e dissolveu-se o resíduo (cerc a de 1,1 g) em H, se. 0 c ;ompost • r~\ em título i foi g, 62 %) . 0 K MN de XH (400 mistura conti nh d Vd.jL.ind e não Utilizo u-se 0 ma terial tal subsequ entes. | ; CMS : Anál ise: ' determinado: 196 (M+H)+. íj, cungeiou-se e iiormzou-;,btido como uma espuma (1,02 MHz, CD3OD) mostrava que a dava para estimar a pureza, como obtido nas reacções alculado para C9H13N3O2: 195;
Cap-90 para a bruto, Análise
Preparou-se o Cap-90 seguindo o método descrito preparação de Cap-1. utilizou-se o material em tal como se obteve, nos passos subsequentes. LCMS: : Calculado para CuH15N02: 193' determinado: 192 (Μ Η) .
Prepararam-se os Cap seguintes seguindo o método do exemplo 51:
Gap Estrutura LCMS Cap -91 LCMS: Análise: Calculado para CnH^NOg 223; determinado: 222 (M-H) . Cap-92 LCMS: Análise: Calculado para CnH13N04: 223; determinado: 222 (M-H)'. ΡΕ2049522 4 5 - ι .1. η ό. ο ç d ο}
ΡΕ2049522 146 ι .1. η ό. ο ç d ο}
ΡΕ2049522 147 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Cap-117 a Cap-123 a Cap-123 os comercialmente
Para a preparação dos Cap-11/ aminoácidos protegidos com Boc estavam disponíveis e foram desprotegidos por tratamento com TFA a 48 ΡΕ2049522 2 5 % era CH2CI2. Completada a reacção tal como avaliado por LCMS, removeram-se os solventes em vazio e transformaram-se os sais de TFA dos aminoácidos nos derivados de carbamoílo correspondentes, com cloroformato de metilo, seguindo o processo do Cao-51.
149 ΡΕ2049522
Preparação de Cap-124. Ácido (4S,5R)-5-metil-2-oxooxazolidina-4-carboxílico
Cap-124
Prepairou-se o derivado carbamoílo do sal clori-drato do éster terc-butílico da L-treonina seguindo o processo para o Cap-5i. Acidificou-se a mistura reaccional em «j.uto com HCi i Pi até pH- 1 e extraiu-se a. mistura com EtOA._ (2X50 mL) , Concentrou-se em vazio o conjunto das ^ases orgânicas para se obter um líquido incolor que sclidxfxCava em repouso. Concentrou-se a fase aquosa em \az...o e triturou-se a mistura resultante de produto com sais inorgânicos com EtOAc-CH2Cl2-MeOH (a 1:1:0,1) e depois v-on^entrou-se a fase orgânica em vazio para se obter um oreo incolor que se demonstrou por LCMS ser o produto P-etoiidicio. Misturaram-se ambas as colheitas para se obterem 0,52 g de un í sólido. RMN de H (400 MHz, CD3OD) δ 4/ 60 (mf 1H) , 4,04 (d, J - 5,0 Hz, lt 0, 1,49 (d, J = 6,3 Hz, 3H) . LCMS: Análi: se: Calculado para C5H7NO4: 145 ; deter- inado: l 46(M+H)+. Preparação de Cap-125. Ácido (S) - 2-(terc- ΡΕ2049522 150
Cap-125
Preparou-se o Cap-125 pelo processo de preparação do Cap-1. Utilizou-se o produto em bruto tal como se obteve nas reacções subsequentes. LCMS: Análise: Calculado para C11H22N2O4: 24 6; determinado: 247 (M+H)+.
Preparação de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)_ 3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)propanóico (Cap-126).
Este processo é uma modificação do utilizado para preparar Cap-51. Adiciona-se a uma suspensão de ácido (S)-2-amino-3-(1-metil-lH-)mrdazol-2-il)propanóico {0,80 g, 4,70 mmol) em THE (10 mL) e H20 (10 mL) a 0°C, NaHC03 (0,88 g, 10,5 mmol). Tratou-se a mistura resultante com CICOzMe (0,40 mL, 5,20 mmol) e deixou-se agitar a mistura a 0°C. Depois de se agitar durante cerca de 2 h, uma LCMS mostrava já não existir matéria-prima remanescente. Acidificou-se a mistura reaccional a pH 2 com HCl 6 N.
Kemoveram-se os solventes em vazio e suspendeu-se o resíduo em 20 mL de Me OH a 20 % em CH2C12. Filtrou-se e 151 ΡΕ2049522 concen trou-se a mistura para se obt er uma clara (1,21 ç í, ) . Uma LCMS e 0 RMN de 1H materi al era uma mistura a 9:1 do éster produto pretendido. Retomou-se este material em THE (10 mL) e H.?0 (10 mL) , arrefeceu-se a 0°C e adicionou-se-lhe LiOH (249,1 mg, 10,4 mmol). Depois de se agitar durante cerca de 1 h uma LCMS mostrou não existir éster remanescente. Portanto acidificou-se a mistura com HCl 6 N e removeram-se os solventes em vazio. Uma LCMS e um RMN de XH confirmam a ausência do éster. Obteve-se o composto em titulo como sal de HCl, contaminado com sais inorgânicos (1,91 g, > 100 %). Utilizou-se o composto tal como se obteve nos passos subsequentes, sem qualquer purificação adicional. RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,84, (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 4,52 (dd, J = 5,0, 9,1 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,62 (s, 3H), 3,35 (dd, J =4,5, 15,6 Hz, 1H, parcialmente encoberto pelo solvente), 3,12 (dd, J = 9,0, 15,6 Hz, 1H). LCMS: Análise: Calculado para C17H1.5NO2: 3 92; determinado: 393 (M+H)1.
Preparação de ácido (S) -2-(metoxicarbonilami.no) -3- (l-metil-lH-imid.azol-4-il) propanóico (Cap-127) .
CSCO^S», «aHCOi ΡΕ2049522
Preparou-se o Cap-127 seguindo o protocolo para o Cap-126 acima, a partir de ácido (S)-2-amino-3-(1-metil-lF- imidazol-4-i l)propanóico (1,11 g. 6, b6 mmol) , MaiíCOs (1,21 g, 14,4 mmoJ _) e ClC02Me (0,56 mL, 7 ?« mmol). Obteve-se o composto em título como sal de HCl (1,79 g, > 100 %} contaminado com sais inorgânic os. Uma LCMS e o RMN de XH mostravam a presença de cerca de 5 % do éster metílico. Utilizou-se a mistura em brut ‘.o t 81 C orno se obteve, sem
Duri fi cação a d ic io na1. RMN de iH (400 MHz, CD3OD) δ ; 8,90 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H), 4,48 (dd, J = 5,0, 8,6 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3, 62 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,08 (m, 1H). LCMS: Análise: Calculado para C17H1.5NO2 * 3 92; determinado: 393 (M+H)+.
Preparação de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propanóico (Cap-128). ™ emt-a/w&p A,
SocHN " 'COUí ÍH3 'OOjSn φ2Τ0
ascorbato de sódio ^ í^fCKW/HjfQ 85VC I
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HsPftS-C
(xteOjOíW^COsH csp-tSS
MbO^CHN' 'C0s8n 53 ΡΕ2049522 (S)-2-(terc-butoxicar-(cj ~27b) .
Passo 1. Preparação cie bonilamino) pent-4-inoato de berizilo HôeHN' COjSít s$-27b
Adicionou-se a uma solução de cj-27a (1,01 g, 4,74 mmol) , DMAP (58 mg, 0,475 mmol) e iPr2NEt (1,7 mL, 9,8 mmol) em CH2CI2 (100 mL) a 0°C, Cbz-Cl (0,68 mL, 4,83 mmol). Deixou-se agitar a solução durante 4 h a 0°C, lavou-se (KHSO4 1 N, salmoura), secou-se (Na2S04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" em coluna (CCF hex:EtOAc a 6:1) para se obter o composto em título (1,30 g, 91 %) sob a forma de
um ól .eo incolor, RMN de 1H (400 MHz, CDC 13) δ 7,35 (s, 5 H) 5, 35 (d lg, J = 8, 1 Hz, 1H), 5,23 (d, J - 12,2 Hz, 1H) 5, 17 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,53 (r ri, 1H), 2, 68 - 9 R (m, 2H) , 2,00 (t, J= 2,5 Hz, 1H) , 1,44 (s, 9H) . LCMS: .Análise: Calculado para C17H21NO4: 303; determinado: 304 (M+H)+.
Passo 2, Preparação de (S)-3-(1-benzil-lH-l,2,3-triazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de ben- zilo (cj-2 8) .
SkX&W CXÇfM ΡΕ2049522
Adicionou-se a uma mistura de (S)-2-(terc-butoxi-carbonilamino)pent-4-inoato de benzilo (0,50 g, 1,65 mmol), ascorbato de sódio (0,036 g, 0,18 mmol), CuS04“5H20 (0,022 g, 0,09 mmol) e NaNs (0,13 g, 2,1 mmol) em DMF-H?0 (5 mL, a 4:1) à TA, BnBr (0,24 mL, 2,02 mmol) e aqueceu-se a mistura até 65 °C. Passadas 5 h uma LCMS indicava um grau de transformação pequeno. Adicionou-se mais uma porção de NaN3 (100 mg) e continuou a aquecer-se durante 12 h. Verteu-se a mistura reaccional sobre EtOAc e H20 e agitou-se. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa 3 x com EtOAc, lavou-se o conjunto das fases orgânicas (H20 x 3, salmoura), secou-se (Na2S04) , filtrou-se, e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" (Biotage, 40 + 0-5 % de Me OH em CH2C12; CCF 3 % de Me OH em CH2C12) para se obter um óleo amarelo-claro que solidificou em repouso (748,3 mg, 104 %), O RMN era consistente com o produto pretendido mas sugere a presença de DMF, Utilizou-se o material em bruto tal como se obteve, sem purificação adicional. RMN de ΧΗ (400 ME Sz, DMSO — r\ r » δ 7, 84 (s. 1H) , 7,27 - 7,32 (m, 10H) , 5,54 (s, , 2H), 5 i 07 vS, 2H) , 4,25 (m, 1H), 3, 16 (dd, J = 1, 0, 5 ,3 Hz, 1H) , 3, 0 6 (dd, J - 5,3, 14,7 Hz ), 2,96 (dd, J = = 9,1 - F -L 4,7 Hz, 1H) , 1 / 31 (s , 9H) • LCMS: Análi: 3 0· n ^ 1 O- -l culado para c 24H28N. 4O4: 436; determi: nado: 4 3 7 (M+H) Passo 2. Pre ;paração de (S) - í Ί \ -L -be nzil- 1H-1, 2,3- triazol-4-il)-2-(metoxicarbonilamino)propanoato de benzilo (cj-2 9) . ΡΕ2049522 - 155 -
MeOfcCHN" 'COjSn
Aaicionou-se a uma solução de (S)-3-(1-benzil-lH-1,2,3-triazoi-4-xl) -2- (tere-butoxicarbonilamino)propanoato de benzilo (0,52 g, 1,15 mmol) em CH2C12, TFA (4 mL) . Dei-xou-se a mistura agitar à temperatura ambiente durante 2 h. Concentrou-se a mistura em vazio oara se obter um óleo incolor matéria que solidificou em repouso, em THF-HzO e arrefeceu-se a
Dissolveu-se este 0°C. Adicionou-se
NaHCCP sólido (0,25 g, 3,00 ramol) e em seguida ClC02Me (0,25 mL, 3,25 mmol). Depois de se agitar durante 1,5 h acidificou-se a mistura a pH~ 2 com HC1 6 N e depois verteu-se sobre H20-Et0Ac. Separaram-se as fases e extraiu-se a fcLse aquosa 2 x com EtOAc. Lavou-se o conjunto dais fases aquosas (H20, salmoura), secou-se (Na2S04) / filtrou-se, e concentrou—se em vazio para se obter um oreo incolor (505,8 mg, 111 %, um RMN sugere a presença de uma impureza não identif içada) que sol-i ..dif ica em repouso em vazio. Utilizou-se o material tâ .1. como se ob teve, sem qua1qu e r purificação adicional. RMN de ΧΗ (4 0 0 MHz, DMSO-de) δ 7,87 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8, : L Hz, r 1H) , 7 ,27 - 7,32 (m, 10 H) , 5,54 (s, 2 H) , 5,10 (d, J = 12 ,7 Hz, 11 1 \ E. Γ 1 ff w* / O ! 6 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,32 - 4,37 (m, 1H) , 3 ,49 (S, 3H) , 3,09 (dd, J — 5,6, 14,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J 9 , 6, 14,7 Hz, 1H) . T Γ·Μ Q : Análise: C/ 3— h nulado para c21h. 22N 4O4: 39 4; det terminado: 3 95 (M+H) +. 156 ΡΕ2049522
Passo 3. Preparação de ácido (S)-2-(metoxicar-bonilamino) -3- (1H-1,2,3-triazol-4-il) propcinóico (Cap-128) .
ca#
Hidrogenou-se o (S)-3-(1-benzil-lH-l,2,3-triazol-4-il)-2-(metoxicarbonilamino)propanoato de benzilo (502 mg, 1,11 mmol) na presença de Pd-C (82 mg) em MeOH (5 mL) à pressão ambiente durante 12 h. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas (Celite®) e concentrou-se em vazio. Obteve-se o ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propanóico sob a forma de uma goma incolor (2 66 mg, 111 %) contaminada com cerca de 10 % do éster ^etílico, utilizou-se este material tal como se obteve, sem Purificação adicional. RMN de (400 MHz, DMSO-de) Ô 12, ,78 (s lg, 1H) 7, 59 (s, 1H) , Ί ! 50 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,24 (m, 1H) 3, 49 (s, 3H) , u, 12 (dd, J = 4,8 Hz, 14 ,9 Hz, 1H), 2,9 6 (dd σ = 9,9/ 15, 0 Hz, 1H) . LCMS: Anál ise: Calculado Par, c7 Hi (1N4O4 < 214; determinado : 215 (M+H) \
Preparação de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino) 3-(iH-pirazol-l-il)propanóico (Cap-12 9) . Ψ*\ rv " - ·'”*---------- /""h ΡΕ2049522
Passo 1. Preparação de (S)-2-(benziloxicarbonil- amino)-3-(lH-pirazol-l-il)propanóico (cj-31).
Aqueceu-se uma suspensão de (S)-2-oxo-oxetan-3- ilcarbamato de benzilo (0,67 g, 3,03 mmol), e pirazole ,22 g. 3,29 mmol) em CH3CN (12 mL) —v Γ" Γ\ O a o U c durante 24 h. refecei j-se a mistura reacci onal até à TA de um dia para 0 tro e filtrou-se 0 sólido para se obter 0 ácido (S)-2- (b e nz i1oxica rbο η i1ami no)-3-(1H-pi razo1-1-i1)pr opan ó i c o (330,1 mg). Concentrou-se o filtrado em. vazio e depois triturou-se com uma pequena quantidade de CH3CN (cerca de 4 mL) para se obter uma segunda colheita (43,5 i mg) , 0 rendimento total foi de 370,4 mg (44 %) . P. f. 165,5 - 168°C. (P. f. da liter atur a 168,5 - 169,5, Vederas et al. T U . Am. Chem. Cnc . 1985, 107, 710 5 . RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,51 (d, J = 2, 0 / 1H), 7,48 (s, J = 1,5 1H), 7,24 - 7,34 (m l, 5H) , 6,23 m, 1 u) , 0,0 0 (d, 12,7 H, 1H) , 5,03 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4, 59 4,66 (1 K, 2H), 4, 42 - 4,49 (m, 1H). I ,CMS : Anális e:
Calculado para C14H15N3O4: 289; determinado: 290 (M+H)T.
Passo 2. Preparação de ácido (S)-2-(metox: carbonilamino)-3-(lH-pirazol-l-il)propanóico (Cap-129). ΡΒ2049522 158
X
nidrogenou-se o ácido (S)-2-^Denziloxicarbocí1~ amino)-3-(IH-pirazol-l-il)propanóico (0,20 g, 0,70 mmol) na presença de Pd-C (45 mg) em MeOH (5 mL) à pressão atmosférica durante 2 h. O produto parecia ser insolúvel em MeOH, portanto diluiu-se a mistura reaccional corn 5 mL as de HC1 6 N. Fixtrou-Se a solução de terra de diatomáceas (celite®), e H em vazio. Congelou-se a solução removeu-se o MeOH em remanescente e liofilizou-se para se obter uma espuma amarela (188,9 mg). Suspendeu-se este material em thf-H20 (a 1:1, 10 mL) e depois arrefeceu-se a 0°C. Adiei0n0n-se à mistura fria NaHC03 (146,0 mg, 1,74 mmol) cuidadosamente (criação de bolhas de C02) . Depois de haver cessado a evolução de gás (cerca de 15 minutos) adicionou-se cota a gota CICO2Me (0,06 mL, 0,78 mmol). Deixou-se a mistura sob agitaçáo durante 2 h e acidificou-se até pH~ 2 com HC1 6 N e verteu-se sobre EtOAc. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (x 5).
Lavou-se o conjunto das fases orgânicas (salmoura) , secou-se (Na2S04) , filtrou-se, e concentrou-se para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido incolor (117,8 mg, 79 %} . rmn de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H) , 7,63 (d, j= 2,6 Hz, 1H) , 7,48 (d, J= 8,1 - 159 - ΡΕ2049522
Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,19 (t aparente, ( J O C\] Hz, 1H) , 4,47 (dd, J = r\ 0 , u , 12,9 Hz, 1H), 4,29 - (—/ "χΓ (m, 2 H) , s A f 8 (s, 3H) . lcms : Análise: Calculado Para. C8Hi 1N3O4: 213; determinado: 214 (M+H)*.
Cap-130, N-Acetil"(R) fenilgiicina
Preparou-se 0 Cap -130 Por acilaçao da (R.)- tenilglicina. comerei a1mente d. .1. S P 0 níve1 a na10gamente a.o processo descrito em: Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R. - • r Verducci, J., Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285.
EXEMPLOS A descrição presente será agora pormenorizada erp ligação com determinadas concretizações que não se preteria» sejam limitativas do seu âmbito. Pelo contrário, a descrição presente inclui todas as alternativas, modificações, e equivalentes que caibam adentro do âmbito das rei vindicações . incluem conc da descrição se destinam
Deste modo, os exemplos gue se seguem, que retizações específicas, ilustrarão uma. prática presente, sendo entendido que os exemplos não a ilustrar determinadas concretizações e sao 2ΤΘ ser cl processos apresentados para proporcionarem o que se descrição mais útil e fácil de entender dos sei e aspectos conceptuais. ΡΕ2049522 160
AS percentagens em soluções exorimem relações de peso por volume, e as razões deis soluções exprimem relações em volume, a nâo ser aonde se afirmar algo em contrario. Registaram-se os espectros de ressonância, magnética nuclear (RMN) em espectrómetros Bruker de 300, 400, ou 500 MHz; os desvios químicos (δ) são reportados em partes por milhão. Levou-se a cabo a cromatografia "flash" sobre silicagel (S1O2) pela técnica de Still de cromatografia "flash" (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) .
Levaram-se a cabo a. avaliação da pureza e a análise de massa de baixa resolução num sistema de LC da Shimadzu acoplado a um sistema de MS Waters Micromass ZQ. Deve ser anotado que os períodos de retenção podem variar ligeiramente entre máquinas. As condições de LC empregues na determinação do período de retenção (RT) foram:
Condições 1
Coluna % Inicial de B % Final de B Período em gradiente Altura da paragem Caudal Comprimento de onda
Solvente A
Solvente B
Phenomenex-Luna 3,0 X 50 mm S 10 0 100 2 minutos 3 minutos 4 mL/minuto 220 nm = 0,1 % de TFA em 10 % de metanol/90 % de H20 = 0,1 % de TFA em 90 % de metano1/10 % de H 2 0 ΡΕ2049522
Condições 2
Coluna = Phenomenex-Luna 4,6 X 50 mm % Inicial de B - 0 % Final de B = 100 Período em gradiente = 2 minutos Altura da paragem = 3 minutos Caudal = 5 mL/minuto Comprimento de onda = 220 nm Solvente A = 0,1 % de TFA em 10 O, o de metanol/90 % de H20 Solvente B - 0,1 % de TFA em 90 % de metanol/10 % de H20 Condições 3 Coluna - HPLC XTERRA C18 3,0 X 5 0 mm % Inicial de B = 0 % Final de B - 100 Período em gradiente = 3 minutos Altura da paragem = 4 minutos Caudal = 4 mL/minuto Comprimento de onda = 220 nm Solvente A = 0,1 % de TFA em 10 0, 1b de metanol/90 % de H20 Solvente B = 0,1 % de TFA em 90 0, o de metanol/10 O, '0 de H20 - 162 - ΡΕ2049522 Método A: LCMS - Xterra MS C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 30,0 minutos, 1 minuuo de períoo.0 de manutenção, A = b % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 mm em acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 mm em acetato de amónio. Método B: HPLC - X-Terra C -18 4,6 x 50 mm, gradiente de 0 a 10 10 % de B ao longo de 10,0 minutos, 1 minuto de período de retenç ão, A = 10 % de metanol, 90 % de água 0,1 % de TFA, B = 90 % de metanol, ± V % de água, 0,1 % de TFA Método C: HPLC - YMC C-18 4,6 X 50 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 10,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 10 % de metanol, 9 0 % de água 0,2 % de H3PO4, B = 90 % de metanol, 10 % de água, 0,2 % de H3PO4. Método gradiente de 0 a minuto de período de agua., 0,2 o de 0,2 % de H3PO4. D: HPLC - Phenomenex C-18 4,6 x i50 mm, 100 % de B ao longo de 10,0 minutos, e de manutenção, A = 10 % de metanol, 90 % H3PO4, B = 90 % de metanol/ lu '1 ae agua, Método E: LCMS - Gemini C-18 4,6 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 1-0,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 mm em acetato de amóni o, B = u5 -s o.e acetonitrilo, 5 % de água, 10 mm em acetato de amónio. 163 ΡΕ2049522 Método F: LCMS-Luna C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 0, Ό de B ao logo de 7,0 min u t o s, ninuto Ge period by de man utenção, A - 5 0, Ό de acet onitr ilo, O [z O, y O o de água, 10 mm em acetato de amónio, B = - 95 % de acet onitri lo, 5 % de água, 10 mm de acetato de amónio.
Exemplo 1 (IR, 1 ’ k) -2,2 '· - (4,4 ' -bifenildi- ilbis (1H-imidazole-2-di-il(2S)-2.1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dimetil-2-oxo- 1-feniletanamina)
Exemplo 1, Passo a
Adicionou-se gota a gota, ao longo de 15 minutos, de N, IvT-di-isopropiletilamina (18 mL, 103,3 mmol) , a uma mistura heterogénea de N-Boc-L-prolina (7,139 g, 33,17 mmol), HATU (13,324 g, 35,04 mmol}, sal de HC1 de 2-amino-1- (4-bromofenil)etanona (8,127 g, 32,44 mmol), e DMF (105 mL), e agitou-se à temperatura ambiente durante 55 minutos. Removeu-se a maior parte da componente volátil em vazio, e 164 ΡΕ2049522 em acetato de etilo (300 ase orgânica com água (200 fil trou-se, e concentrou- retomou se o resíduo resultant mL) e água (200 raL). Lavou-se a f£ mL) e salmoura, secou-se (MgS04) , se em Preparou-se unia absorção do resíduo sobre silicagel de mesh apropriado, e submeteu-se a uma cromatografia "flash" (silicagel; 50-60 % de acetato de etiio/hexanos) para proporcionar a cetoamida la sob a forma de um sólido branco (12,8 g) . RMN de ΧΗ (DMS0-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) : ; δ 8,25-8,14 (m, 1H) , 7 , 92 (d ig# d = R r U r\ , 0 2H) , 7,75 (d ig, J = 8,6, 2H) , 4, 61 (dd, j -- = 1 .8,3, 5 / 7 1H) , 4,53 (dd, j = : 18,1, 5,6, 1h; ), 4,22 -4,12 (n tp 1H), 3, 43 3, 35 (m, 1H) , 3,30-3,23 (m, 1H) , 2,18- 2,2 0 (m r LH}, 1, 90 1,70 (m, 3H) , _L / 40/1,34 (dois s Ig aparent es, 9H) . L' (Cond . 1) : RT = 1,70 minutos; LC/MS: Anális e: L-ci l· CU -1. ad' para [M+Na]+ Ci :H,,r 3rN2Na04: 433, 07 determinado 43.' ϊ, 09.
Podem :ermeaiarios preparar-se compostos análogos 1-la a l-5a incorporando apropriadamente substituídos e isómeros de arilo consoante seja necessário. tais como os aminoácidos brometos de
RMN de ΧΗ (500 MHz, s Ig, 9H) , 2,27-2,42 (m, 1H) (m, 2H) , 4,36-4,50 (m, 1H) , (m, 1H), 7,75 (d, J=8,24 Hz, dms ο-de) δ ppm 1,35/1 ,40 (dois 2, 73-2,9ϊ j (m, 1H) , 3,62 -3, 89 4,í |__2 1 o (m, 1H) , 4,62 -4,73 2bb " ίΛ· / 7 O? / tf s Δ. (d, J=7,63 Hz, 2H) , .65 - ΡΕ2049522
g 0 a 100 0. "0 período de L, 0,2 % de de H3PO4 . RT 8,31-8,49 (m, 1H) . HPLC XTERRA 018 4,6 x 30 mm, de B ao longo de 4 minutos, 1 minuto c manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 = 1,59 minutos, 99 % de índice de homogeneidade. LCMS: Análise: Calculado para CisH2iBrF2N204: 446, 06; determinado: 445,43
c>/ / 3,37 (1H, x 5 0 mm, gradiente de 0 a minutos, 1 minuto de períodc 10 % de metanol, 90 % de ác metanol, 10 % de água, 0,1 DMSO -d 6) δ ppm (8,25 1H, s) , (2 H, d, J =8,24 Hz), 4,98 (1H, (XI LO 1 C 1H, m), 4,23 (1H, m) , m) , O F 0 6 (1H, m) , 1,88 (1H, 3} . LC MS - Phenomenex C-18 •~i p J f u 100 % de B ao longo de 4,0 de manu tes nção, fase móvel A = ia, 0, 1 0. de TFA, B = 90 % de % de rpi 17 A, RT = 3,84 minutos, [205 42 n ! ! 30 ; determinado 42 8,08 (M+H)+.
RMN de ‘H (500 MHz, DMSO-d6) Ô ppm 8,30 (1H, s) 166 ΡΕ2049522 7 1 ' f 9 3 — ·' f 9 6 (2 H, m) ' F 7 6 (2H d, J= F-t Os] co II Hz) 5,13 \ ^ F S 1 4, 66- 4, 7 1 (1 H, m) à R9- -4, 55 (11 I, m) 4,17 (1H , m) 3 ^ 1 (1 H, s) 3, 1 6- O F 19 (1H, m) ^ £ (1H , m) 1,78 (1H, s} 1 Λ 0 ís. 3 H) , 1, 3 4 (s , 6H) . LCMS - Phenomenex C-18 3, 0 x 50 mm f gradiente de 0 o. 100 % de R ao lon go de 4,0 min utos, 1 minu to de per iodo de mar iuten Ça v-- / A — 1 A 0. de metanol, O ^ o. y O "o de água, 0, 1 0, 0 d e TFA, B = O <" y L, 0, ; '0 de metan ol, ] . U 'o de á gua, O f .i. 0. ‘0 de TFA, RT = 3, 69 rninutos, Anal, Calculado para Ci8H23.t5rN205 427,30; determinado 428,16 (M+H}“,
RMN de ΤΗ (500 ' MHz, DMSO-de) ô ppm 1,2 9-1,47 (m, 9H) F — , 67-1, 90 (m, 3 H} , 2,00-2,20 (m, r 1H) , O F 23-3,3 r\ U (m, 1H) , 3, ,34-3,44 (m, 1H), 4 :,16 (dd, 1H) , r, , o / (q* 2H) , 7 , 51 (t. ϋ , 7,78 Hz, 1H} , 7,86 (dd, J= 7,93, 1, 22 Hz, 1H) , Ί , 98 (d, ϋ , 7,63 Hz, 1H) , 8,11 (s, 1H), 8,15- - P W f 2 9 (m, 1H) . L O /MS (M+Na)+ - 433,12/435
Con· dições de LCMS: P mm, 0 a 10 0 % de B ao longo peri odo de manutenç ão, A = 9 0 = 10 % de água de TFA, B 0,1 henomenex LUNA C-18 4,6 x 50 de 2 minutos, 1 minuto de 1 de água, 10 % de metanol, , 90 % de metanol, 0,1 % de
- 167 - ΡΕ2049522 = 1,93 minutos; 418,05; deter- TFA, 22U nm, volume de injecção de 5 pL. RT LRMS: Análise; Calculado para C19Hi8BrN204 minado: 419,o7 (M+H)\
Exemplo 1, Passo b
Aqueceu-se uma mistura da cetoamida la (12,8 g, 31,12 mm °á) com NH4OAc (12,0 g, 155,7 mmol) em xilenos (155 mL) num tubo selado a 140°C durante 2 horas. Removeu-se a componen te volátil Θ m vazio, e retomou-se : 0 resíduo cuidadosamente em acetato de etilo e água, adicionando-se uma quantidade suficiente de solução saturada de NaHCCu para o pH da fase aquosa ficar ligeiramente básico depois de se agitar o sistema bifásico. Separaram-se as fases, e extraiu-se a fase aquosa com mais acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se (MgSO-i) filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Recris-talizou-se o material resultante a partir de acetato de etilo/hexanos para se obterem duas colheitas do imidazole
Ib sob a forma de um sólido denso amarelo-claro, pesando 5,85 g. Concentraram-se as águas-mães em vazio e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia "flash" (silicagel; 30 % de acetato de etilo/hexanos) para se obterem mais 2,23 g do imidazole lb. RMN de 1H (DMSO-d6, δ = 2,5 pprn, 400 MHz): δ 12,17/11, 92/11, 86 (m, 1H) , 7,72-7,46/7,28 (m, 5H), 4,86- 3,36 (m, 1H), 2,30- 4,70 (m, 1H) , 3, 52 (s Ig aparente, 1H), 168 ΡΕ2049522 1,75 (m, 4H), 1,40/1,15 (s Ig aparente, 9H), LC (Cond. 1): RT = 1,71 minutos; >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS:
Aná1i s e; Calculado determinado 391, 96; C18H23BrN302: 392, 0974 para [M+H]+ Ci8H23BrN302: 3 92,10; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]"h determinado 392,0959.
Avalioi a-se a pur ΘΖσ óptica das d-U d s amostras de 1b i atilizando as condições de HPLC quiral ano tu sdas adiante (ee > 99 % para o conjunto das colheitas; ee = 96,7 % para amostra da cromatografia "flash"):
Coluna: Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 50 mm
Solvente: 2 % de etanol/heptano (isocrático) Caudal: 1 rriL/minuto
Comprimento de onda: quer 220, quer 254 nm Períodos de retenção relativos: 2,83 minutos (R), 5,34 minutos (S)
Podem preparar-se compostos análogos tais como os intermediários 1-lb a l-4b, incorporando a cetoamida apropriada.
RMN de 1H (500 MH z, DMSO-dg) δ ppm 1,17/1,40 (dois s lg, 9H), 2,50-2,74 (m, J=25,64 Hz, 1H), 2,84-3,07 ga, 3,88 (d, J=10,0' 2H), 5,03 7,50 (d, J= 8,55 Hz, 2H) , 7,60 (s, 1H) , 7,70 (d, J= 8,55 Hz, 2H) , 169 ΡΕ2049522 minutos, 9 9% de índice de Calculado para CisH2oBrF2N302 homogeneidade; LCMS: Análise: 428,27; determinado: 428,02 (M)
hm
12,10 (s, 1H) , HPLC XTERRA C-18 4, 6 x 3 0 mm, 0 a 100 % de B ao longo c le 4 minutos, 1 m inuto de período d e manutenção. A — q a e- Ho J \j o ub ági ia, 10 % de m letanol, 0,2 % de H3PO4, B = 10 O, O de água, q a J \J % de metanol, 0,2 o 0 de H3P O4, RT = 1, 59 RMN de 1H (500 MH z, DMS O - de) δ ppm 11, 89-11, 99 (1H, m), 7,68 (2H, 0, u a 5, 54 Hz) , 7,52-7,59 (1H, m), 7,48 (2H, d, J= 8,54 Hz), 4,80 (1H, r m) , 4,33 (1H, s) , 3,51-3,60 (1H, m) , 3,34 (1H, d, J=1 .0, 99 Hz) , 2,14 (1H, s) , 1,97-2,05 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,10 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3,0 x 5 0 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 4,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 10 % de metanol, 90 % de água, 0,1 % de TFA, B - 90 % de metanol, 10 % de água, 0,1 % de TFA, (RT- 3,23 minutos). Anal. Calculado para C10H22 :BrN303 4 0 8,30; de t e rmi nado 4 0 9, 12 (M+H)f.
pH
fS
Sr
Sisc (1H, m) , s), 3,61 RMN de 1H (50 0 MHz, . DMSΟ d6) δ p pm 12,06-12,24 7,58- -7,69 (5H, m) , L Ι, 84-4, 95 (1H, m), 4,34 (1H, (1H, s), 3,34-3,40 1 (1H, m) , 2 , 52 (1H, s), 1,92- ΡΕ2049522 2,20 (1Η, m), 1,43 (3H, s), 1,22 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3, 0 x 5 0 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 4,0 minutos, 1 minuto de periodo de manutenção, A = 10 % de metanol, 90 % de água, 0,1 % de TFA, B = 90 % de metanol, 10 % de água, 0,1 % de TFA, (RT= 3,41 minutos) . Anal.
Calculado para Ci8H22BrN303 408,30; determinado 409, 15 (M+H)+.
RMN de ιΆ (500 MHz, DMS 0-d6) δ pç )m A L/ , 98- -1, 51 (m, 9H) , 1,82-2,1 .2 ( m, 3H) , 2, 31 -2,48 (m, 1H) ! S n r> _ , -> u 3, 51 (m, 1H) , 3,52-3,6 (r n, : 1H) , 4,8 ("$ — 5,16 (m, 1H) , ' Ϊ 4 7 ( L f J= = 7, 93 Hz, 1 H), 7,61 (d, , J-- = 7, 93 Hz f 1H), 7,81 (d, J= 7 , y 3 Hz l 1H) , co o (s, 1H) r 8 ,12 (d, J= 28 ,38 Hz, 1H) , 14 f 65 (s F 1H) , LC/MS (M+H)+=: 3 9 _L f 95/ 3 93, 9 6.
Imidazoles análogos foram feitos pelos processos seguintes semelhantes aos descritos acima.
Condições de LC:
Condições 1: Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de periodo de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, volume de injecção 5 pL. ΡΕ2049522
Condições 2: Phenomenex LUNA C-l 8 4, 6 x 5 0 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 m inuto de período de ma nutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, Ά / -J- % de TFA, B - 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, vo lume de injecçao d yj
Exemplo Estrutura Dados 1-Sb RT = 1,70 minutos (condições 2, 98 %); LRMS: Análise: Calculado para Ci^iíBrtpg 399,05; determinado: 400,08 (M+H)+. l-6b RT = 1,64 minutos (condições 2, 98 %); LRMS: Análise: Calculado para CrfeNtt 379,09; determinado: 380,06 (M1H)+. <r l-7b o RT = 2,28 minutos (95 %); LRMS: Análise: Calculado para C2Cft>iBrN3C2 414,08; determinado: 414,08 (M+H)+; HRMS: Análise: Calculado para C2oH2iBrN3Q2 414,0817; determinado: 414m0798 (MrH)l
Exemplo 1, Passo c
A tt
A ú
íc
Adicionou-se Pd (Ph3P) 4 (469 mg, 0,406 mmol) a um tubo para trabalho sob pressão contendo uma mistura de brometo X1d (4, u08 g, 10,22 mmol; > , bis(pinacolato) diboro (5,422 g, 21,35 mm cr D , acetato de potássio (2,573 g, 26,21 mmo1} e 1,4-dioxano (80 rnL), Purgou ι-se o reactor com azoto, ΡΕ2049522 tapou-se e aqueceu-se corri um banho cie óleo a 8 0 °C durante 16,5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado em vazio. Retomou-se o material em bruto cui dadosamente em CH2CI2 (150 mL) e um meio aquoso (50 mL de água + 10 mL solução saturada de NaHCCM . Extraiu-se a f as e aquosa com CH2CI2, e secou-se 0 conjui ato das fases orgânicas (MgSCh) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material resultante por cromatografia "flash" (carregou-se a amostra com solvente de eluição; 20-35 % de acetato de etilo/CH2Cl2) psLra se obter o boronato lc, contaminado com pinacol, sob a forma de um sólido denso branco sujo; a relação entre as quantidades moleculares do lc e do pinacol era de cerca de 10:1 (RMN de iH) . Ao fim de cerca de 2,5 dias em acto vácuo, a amostra pesava 3,925 g RMN de Ή (DMSO-de, S= 2,5 ppm, 400 MHz): 12,22/11, 94/11,8 (m, 1H) , 7,79-7,50/7,34-7 / 2 7 (m, 5H} , 4,86-4,70 (m, 1H) 3,52 (s 1 g aparente, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,27-1,77 (m, 4H) 1,45 '1 1 A -L , -L U (m, 21H), LC (Co nd. 1 .) : RT = 1,64 minutos ; LC/MS Anál * Calculado para [M+H ]+C24H35BN304: 44 0,27; deter minado 440,23.
Podem preparar-se compostos análogos tais como os intermediários 1-lc a l-4c incorporando o brometo cie arilo apropriado. ΡΕ2049522 <MN de 1H (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,16 (s, 8 H} , 1,29 I Q \ 0 / 1 3 H} , z, 51 ~2,72 (m, 1 H) , 2,84 “3,03 (m, 1H), 3 Ή Q_ f ' 4,0 0 (m, 2H) , 4,ε >8” 5,21 (m, lr -1 i ; 7,62 (d, J =7,93 Hz, 2H) , 7, 67 (s, 1 1 1 / / 7,7 6 (d, J = 7, 93 Hz , 2H), 12,11 /12,40 (do -1 Ci <~< Λ. O lg, 1 H) . H PLC GEt 1IN I C-] .8 4,6 X 5 0 mm ,0a 100 % de : B ao longo de 4 mi nu to S, 1 mi nuto de period q Π1 ή U i“ 0 n ç 0 f A = 9b % de água, b % de acetonitrilo, 0,1 % em NH4OAc, B = 5 % de água, 95 % de acetonitrilo, 0,1 % em NH4OAc, RT - 1,62 minutos, 9 9 % de indice de homogeneidade, LCMS : Análise: Calculado para C34] H32BF2N304: 475,34; determinado: 474,78 (M- H)".
Mc
Mj
Soe RMN de ‘H (500 MHz, DMS0-d6) Ô ppm 11,97 (1H, m) , ' F 62- •7,75 (5H, m), 5,05 (1H d, J= 3,36 Hz), 4,82 (m, 1H) , 4, 35 (m, 1H), 3,58 (1H, m) , 2, 389 (1H, s), 2,17 (1 H, m) , 1, 3 8 (3H, s}, 1,30 ( _i_ 211, S í , 1,1 (6H, s); LCMS - Phenomenex C- 18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 10 0% de B ao longo de 4,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = b % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 mm em acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 mm em acetato de amónio, RT= 3,63 minutos, Análise: Calculado para C24H34BN3O5 455,30; determinado 456,31 (M+H)
OH
/0 ΡΕ2049522 RMN de 1H (50 0 MHz, DMSO-de} δ ppra 12,05-12,24 Í1H, . m) , 7,61- -7 77 * r i í5H, m) , 4, 83-5,01 (1H, m) , 4,33 (1H, s) , 3,54-3,63 \—i m) , 3,3 9- " 3 ; 8 0 (1H, m) , 2,38- 2,49 (1H, m) , 1,98-2,01 (1H, m), 1,42 (3 H, s), 1,34 (12H, s) , 1,21 (6H, s); LCMS-Phenomenex C-18 3,0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 4,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 10 % de etanol, 90 % de água, 0,1 % de ΤΐΓΖ\ ^ r\f B = 90 % de metanol, lí J % G.0 âÇfUcL 0/1 % de TFA, p ΓΠ_ 3,64 minutos, Análise: Ca determinado 456,30 (M+H) leulado para C 2 4 H 3 4 B N 3 0 5 45 5, 3 0;
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) S ppm 1, 02- -i, 54 (m 21H} , r , / o — 2 , 0 7 (m, 3H) , 2,0 9- -2,33 (m, 1H) , 3,32- " 7 / 44 (m 1H) , 3,55 (s, 1H) , 4, 69- 4, 94 (m, 1H) , 7 , 33 (t, J= 1 / 32 Hz 1H) , 7 4 Ί - 7 S 7 (m, 2 H} , 7,84 (d, 0=7,32 Hz, 1H) , 8, 08 (s 1H) , 11,62-12 , 07 (m, 1H) . LC/MS (M+H) = 440, 32. Ésteres borónicos adicionais: Condições durante 1-5c a l-10c:
Condições da LCMS:
Condições 2; Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 ΡΕ2049522
a i 0 0 % de B ao longo de 3 minutos , 1 minuto de período de manut enção, A = 9 0 % de água, 10 % de metanol, 0, 1 % d e TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0 ,1 % de TFA, 22 0 nrr i, volume de injecção de 5 yL
Condições 2 : Phenomene x LI JNA C—1 00 5 0 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 rn inuto ô Θ Ό8Γ1000 de ma nutenção, A = = 90 % de água, 10 % de metanol, r\ η U , -L % de TFA, B = = 10 % de agua, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, vo lume de inj ecção de 5 yL.
176 ΡΕ2049522 (continuação)
Exemplo i, Passo d (2S, 2 1S) -2, 2 ' - (4,4 1 -Bifenildi-ilbis (IH-imidazole-5,2-di-il))di(1-pirrolidínacarboxilato) de di-terc-butílo u
H
Aaicionou-se Ρά(Ρΐι3Ρ)4 (59,9 mg, 0,0518 ramol) a ume* mistura de brometo 1b (576, 1 mg, 1,469 ramol) , boronato 1c (621,8 mg, 1,415 mraol), NaHC03 (400,4 mg, 4,766 ramol) era 1,2-dimetoxietano (12 raL) e água (4 mL). Borbulhou-se azoto através da mistura reaccional, aqueceu-se com um banho de óxeo a 80 C durante 5,75 horas, e depois removeu-se a componente volátil em vazio. Retomou-se o resíduo em 20 % de meLanor/CHCl3 (60 mT.) e água (30 mL) , e extraiu-se a -i_ase aquosa com 20 % de metanol/CHCls (30 raL). Lavou-se o conjunuo das fases orgânicas com salmoura, secou-se (Mgcu4) , fiitrou-se, e concentrou-se era vazio. Preparou-se uraa adsorçao cio resíduo sobre silicagel de mesh apropriado submeteu-se a uraa cromatoara.fi _ash" (acetato de ΡΕ2049522 etilo) para se obter o dímero ld, contaminado com Ph3PO, ;oo forma de um sólido branco sujo (5 63 mg) . RMN de ( dní ! Q O — H - L O KJ. {j f δ = 2,5 ppm, 4 0 0 MH z) ; δ 12,21-12-16/11 ,95-11,7 (m, 2 H) , 7,85- -7,48/ 7,32-7,25 (m, 10 H), 4,90-4,71 (m, 2H) 3, 6 0-3,32 (m, 4H) , 2,30-1,79 (m, 8 H) , 1, 4 6 -1, 10 (m, 18H) τ 0 (Cond, lb) : RT = 1,77 minutos; LC/MS: Análise: Calculad para [M+H]+ C36H45BN6O4: 62 5,35; determinado 62 5, 48. lcos ae um
Podem preparar-se mais análogos simétr m o d o s e me 1 h a n t e .
Sac
HO
Preparou-se o Exemplo 1-ld partindo dos intermediários l-2c e l-2b. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 11, 94-12,22 (2 H, m) 7,53-7,82 (10H, m) 4,82-4, 92 (2 H, m) 4, 34-4,43 (2 H, m) 3,55- 3,64 (2 H, m) --1 f 36 (2 H, d, J= = 11,29 Hz } 2,12-2,22 (2 H, m) 2,02-2,11 (2 Π. f m) 1,40 (6 H, S) 1, 14 (12 H, s); LCMS - Phenomenex O b. 18 3,0 x 50 mm, gra- di ente de 0 a 100 % de E $ ao longo de A n minutos, 1 minuto de periodo de manutenção, A = 10 0 0 de metanol, 9 0 % de água, 0,1 % de T FA, B = 9 0 % de metanol, η pi 0, -L '0 de água, 0,1 % de TFA, RT = 3,32 1 τι i nu tos, An á 1 ise: Calei jlado para 656, ' ^ f determinado 657,40 (M+H)b LRMS Nominal- (M+H) "'657,4 2, (M- H) '-655,28 .
ΡΕ2049522 — i / ÍS — QH
MO preparou-se o Exemplo l-2d partindo dos inter-l-3b e l-3c, RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm mediário 12,00-12,20 (2H , m) 7,56- 7,76 (10H, m) 4, 90 (1H, s) 4, 82 (1H, s) 4,25-4, 34 ( 2H, m) 3,56 (2 H, s) 3,34 -3,47 í 2 H, m) 1,97-2,13 (4 H, m) 1,39 (9H, m) 1,20 (9H, S) ; LCMS - Phenomenex C-18 "í n O f v x 50 rr m, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 4,0 minutos, = 10 % de metar ϊ 1 X -i. f Ο Γ5 Q-y U ‘0 de água , 0,1 % de TFA, B : de água, 0,1 % de TFA; RT= 3,35 Análise: Calcul ado para 656, 79; determinado 657,30
minuto de período de manutenção, A 30 % de
(2S) -2- (4 - (3 ' - (2- ((2S) -1- (terc-butoxicarbonil) -2-pirrolidin.il) -lH-imidazol-5-il) -3 -bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
Preparou-se o Exemplo l-2d-l partindo dos intermediários l-4c e l-4b. RMN de ]\H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09-1,51 (m, 18H), 1,84-2,15 (m, 6H), 2,34-2,50 (m, 9 ΡΕ2049522
2H) , 3, 35-3,52 (m, 2H), 3,54-3,67 (m, 2H), 5,08 Hz, 2H) , 7,68 (t, j- =7,78 Hz, 2H), 7,78-7,92 (m, 8,30 (m, 4H), 14,81 (s, 2H), LC/MS (M+H) += 625,48 (d, J=5,49 4H), 8,11-
Adicionou-se o diol 1-ld (0,15 g, 0,23 mmol) sob a forma de um. sólido a uma solução trifluoreto de bis (2-metoxietil) aminoenxofre (0,1 mL, 0,51 mmol) em 1,0 rnL de CH2CI2 arrefecida a -78°C. Agitou-se aa mistura reaccional a -78°C durante duas horas e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 noras. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sód.10 e agitou-se aré cessar a emissão de gás. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa uma vez com CHoCl-.'. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com. salmoura, secou-se (MgSCq) , filtrou-se, e concentrou-se para se obter um óleo amarelo. Triturou-se o óleo com CH2CI2 e pentaro para se obter o produto pretendido sob a forma de u rp C Q 11 Cl O 3. castan nado (0,092 g, 61 %) . RMN de d-i (500 MH z, DMSO-ds) δ pprn 1 1,76-11,94 (2H, m), 7,77 n ' r 85 (4 H, m) , 7,66 7,72 (4 H, m) , 7,60 - 7,66 (2 H, m, J= 11, 60 HZ ) r ^ > 39 (1 H, s) , 5,28 (1 H, s), 5,03 (2 H, s), 3,66 - 3,79 (4 H, m) , 2 ,61 - 2,70 (2 H, m) , 2,28 - 2, 38 (2 H, m), 1,42 (10 H, s), : 1,24 (8 H, s) . r,CMS - Phenomenex mm, gradiente de 0 a 100 ie B ao lonqo de C-18 3,0 x 50 180 ΡΕ2049522 4,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 10 % de metanol, 90 % de água, 0,1 % de TFA, B = 90 % de metanol/ 10 % de água, 0,1 % de TFA, (RT= 3,58 minutos) Anal · Calculado para C36H42F2N6O4 660,70; determinado 661,68 (M+H)f.
Preparou-se a partir de 1-lb e 1-lc do mesmo modo que na preparação de Id a partir de 1b e lc. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1,18/1,40 (dois s Ig, 18H) , 2,53 - 2,75 (m, J=25, 94 Hz, 2H) , 2,86 - 3, 06 (m, 2H) , 3, 78 - 4, 02 (m, 4H) , 5,04 (s lg, 2H) , 7,17 - 8,24 (m, 10H) , 12,07/12,37 (dois s lg, 2H); HPLC XTERRA C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, RT = 1,31 minutos, 99 % de índice de homogeneidade, LCMS: Análise: Calculado para C36H40F4N6O4: 696, 73; determinado: 967, 64 (M+H) h.
Podem sintetiza ir-se compostos dissimétri .cos tais como os intermediários 1 —3d e r-4a pelo mesmo método. Por exemplo, por reacção de 1-lc com 1b do mesmo modo que se descreve u acima para a preparação de ld, obteve -se l-3d. me um modo semelhante, por reacçao de i-4c com 1b da mesma ΡΕ2049522 - 181 - maneira como se descreveu acima para a preparação de ld, obteve-se l-4d.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-dg) δ I 3pm 1,40/1 - t 4- 8 l r\ r~\ \ UvJ is s lg r 18H), 1, 90 “2, 02 (r η, 2H) , , 2,02 -2 ,12 (m, 1H) , 2, 28 ” ^ ! 4 6 (m / 2H) , 2, 68 -2, , 87 (m, 1H) , 3,35- 3, 49 (m, 1H) , 53 -3, 62 (m / 1H) , n c f 82 -4 ! 'J- KJ (m, 2H) , 4, 92- 11 (m, 1H) , '"'i > O < f í 3 ( s, 1H / F 7,79 -8, 00 ( m, 8 H} , 8, 03- 8,2 5 (m; , 25 1 / í Ί Q r-j <—} 1 O / / / 15 f ~ 6 ( m, 2H } f HPLC XTERRA c- 18 3 ,0x5 0 mm, r\ U a 1 0 0 % de B O lon go de 4 minu ί tOS ; 1 mi: nu to de período de ma: nutenção, A - q a J O, 0 de CL gua, 1 π X V O, '0 de me ;tano 1, 0,2 % de P04, B __ 1 r, 0, X 'J 0 d e água, 9 0 % de met .anol, 0,2 % de H3PO4, RT - 1,22 minutos, 99 % de índice de homogeneida de, LCMS: : Análise: Calculado para C36H42F0N ζΟα : 660,75; det erminado: 661, 98 (M+ H) \
PrepcLrou-se o Exemplo l-4d cl partir de l-4c e de 1b de um modo semelhante ao da preparação de ld a paLrtir de 1b e de 1c. RMN de ΧΗ (50 0 MHz, DMSO-dg} δ ppm 0,99 - 1,60
182 ΡΕ2049522 (m, 1 8 H) 1,75 - 2,11 (m, P=73,24 Hz, 6 H) 2,12 - 2, 32 (m, 2 H} 3,32 „ O í 41 (m, 2 H) 3,56 (s, 2 H) 4,63 - 5,02 (m, 2 H) 6, 98 - 8,28 (m, 10 H) 11,67 - 12,3 3 (m, 2 H); Con dições de LC : Phenomenex Luna 3,0 X 5,0 mm S 10, Solvente A - 0,1 % de TFA em 10 % de MeOH/90 % de H20, Solvente B - 0, 1 % de TFA e: m 90 % de MeOH/10 % de H20, 0 a 1 00 % de B ao lo ngo de 2 minutos, Paragem = 3 minutos, Caudal = 4mL/minuto, Comprimento de onda = 220nm, LC/MS (M+H)T = 625,32, Periodo de retenção = 1,438 minutos. semelhantes compc
Prepararam-se de formõ bifenílicos análogos adicionais.
Condições de LC para os exemplos 1-bd a l-7d:
Condições 1: Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 m inuto de periodo de ma nutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, n u , 1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0 ,1 % de TFA, 22 0 nm, vo lume de inj ecção 5 yL • Condições 2 Phenomene x LUNA C- 18 4,6 x 5 0 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 rn inuto d e ΌΘ2Γ1000 de ma nutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, ΓΝ U f 1 % de TFA, B = 10 % de agua, 90 % de metanol, r\ U f % de TFA, 22 0 nm, v olume de inj ecção 5 pL. 183 ΡΕ2049522
Exemplo Nome do Oarposto Ss ÍZJLll tlí.LL'3. Dedos de Caracterização l-5d (4,4'- bifenildi -ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il (IS) -1,1-etanodi-ii) )bis (metilcafbamato de dl- taru-butilo) Preparado a partir de l-8c e l-6b RT =1.64 minutos (>95%); Condições 2; I.CMS: Anal. Calculado C34H45NA 601,35; determinado; 601,48 (M+H)+; LFMS: Análise: Calculado para C34H44NA 600,34; determinado: 601,32 (M+H)+. l-6d 23)-2-(5- (4' — (12— ((IS)-1-((terc- buto-xicarbonil) (rnetil) amino )etil)- lH-imidazol-5- 11)-4-bifeni:ϋ)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacafboxilato de terc-butilo Preparado a partir de l-8c e 1b RT = 1,63 minutos (>95%); Condições 2; LíCMS: Anal. Calculado Cjft-NA 613,34; determinado: 613,56 (M+H)+; LRMS: Análise: Calculado para C:r;d4NA 612,34; determinado: 613,33 (M+H)+. l-7d (23) -2-(5- (4!- (2- ((13)- 1- ((tare- butoxicarbo-nil) (rnetil) arnino) etil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-IH-imidazol- 2- il)-1-pirrolidina-carboxilato de benzilo Preparado a partir de l-6b e l-5c RT = 1,65 minutos (>95%); Condições 2; ICM8: Anal. Calculado C38Rr=NA 647,33; determinado: 647,44 (M+H)+; LFMS: Análise: Calculado para CrrfisNA 646,33; determinado: 647,34 (M+H)+.
Exemplo 1, Passo e 5, 5 ' - (4,4 ' -bifenildi-11) bis (2- ((2S) -2- pirrolidin.il) -lH-imidazole)
Agitou-se uma mistura do carbamato de Id (560 mg) e 25 % de TFA/CH2CI2 (9,0 rnL) se à temperatura ambiente 184 ΡΕ2049522
durante 3,2 horas. Removeu-se a componente volátil em vazio, e obteve-se a base livre do material resultante utilizando uma coluna de MCX (lavagem com metanol; NI-I3 2,0 M em metanol como eluente) para se obter a pirrolidina le sob a forma de um sólido amarelo baço (340 mg) . RMN de JH NMR (DMSO- d6, Ô = 2,5 ppm, 400 I 4H z) : δ 1 .1,83 (s Ig, 2H) 80 (d, J = 8,1, 4H), 7,66 (d, J = 8,3, 4H) , 7, 4 6 (s ig 2H :) , 4,16 (t aparente, J= 7,2, 2H), 2, 99-2,69 (rn, 6H) 2, 09· -2,00 (m, 2H), 1,94 -1,66 (m, 6H), LC : (Cond. D : RT > 1,27 minutos; > 98 % de índice de homogeneidade; LC/MS:
Análise: Calculado para [M+Hj” C26H29N6: 425,25; determinado 425,25; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C26H29N6: 425,2454; determinado 425,2448.
Podem preparar-se análogos adicionais, tais como 1-le a l-4e, de um modo semelhante.
4HCJ
Me reduzida.
Adicionou-se a uma solução de 1-ld (3R,3'R, 5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(bifenil-4,4·-di-il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il))bis(3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo) em 3 mL de dioxano, 0,8 mL de uma solução 4,0 M de HC1 em dioxano. Agitou-se a misturei reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão Secou-se o sólido acastanhado resultante em vazio ΡΕ2049522 - 185 -para se obter 1-le tetracloridrato de (3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-(5,5 ! - (bifenil-4,4'-di-il)bis(ln-imidazole-5,2-di-il)dipir-rolidín-3-ol (0,55 g, 100 % de rendimento}. Utilizou-se sem qualquer purificação. RMN de iH (500 MHz, DMSO-dq) δ ppm η n "·> lu, o 3 (s, 2 H) , 9,85 (s, : 2H) , 8,09 (s, 2H) , 8,01 (d, J= :8,24 Hz, 4H) , 7,88 (d, J=8,24 Hz, 4H), 5, 1 4 (m, 2H) , 4,62 (m, 2H) , 3, 61 (m, 2 η ! 3 2 3 (d, 87=11,2 9 Hz , 2H) , 2,64 (m, 2H) , 2,44 (dd, J=13 4 3 a η'· Hz, 2H); LCMS - W a t e r s - S u n f i r e C-18 4,6 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 4,0 minuto, 1 minuto de período de manutenção, A = 10 % de metanol, 90 % de água, 0,1 % de TFA, B = 9 0 % de metanol, 10 % de água, 0,1 % de TFA, RT = 1,35 minutos. Análise:
Calculado para 456,30; determinado 457,25 (M+H)+; Nomi nal /LRMS ~ (M+H)+“457,35 .
: <? HCl 1*24
Preparou-se
Exemplo l-2e de uma forma semelhante ao método descrito para a preparação de 1-le. RMN de 1 NMR (500 MHz, DMÍ SO-de) δ ppm 10,3 2 ( Ί H j.± f S ) 8,01 (2 E í, s) "i ', 97 (4 H, d, J= 8 ,24 Hz) 7,86 (4 H, d, J= 8, 2 4 Hz) 5,01 — κ Ί 0 (2 H, m) 4,52 -4, 60 (2 H , rn) 3,3 6-3 ,45 (2 H, m) 3,25 (2 H, s) 2,60-2,68 (2 H, m) 2, 40-2,48 (2 I 1, m) i LCMS - P h Θ n ornen ex c-:j .8 3,0 x 50 mm , gradie :nte de 0 a ; 1.00 % le B ao
longo de 4,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A 186 ΡΕ2049522 = 10 % de metanol, 90 % de água, 0,1 % de TFA, B = 90 % de metanol, 10 % de água, 0,1 % de TFA, RT= 2,10 minutos, Análise: Calculado para 456,30; determinado 457,22 (M+H) ·
2- ((2S) -2-pirrolidin.il) -4- (3 (2- ((2S) -2-pirrolidínil)-lH-imidazol-5-il)-3-bifenilil)-lH-imidazole
Preparou-se o Exemplo l-2e-l a partir de l-2d-l de uma forma semelhante à descrita para a preparação de 1-le. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 74-2,44 (m, 12H) , 4,83 (s, 2H), 7,37-7,72 (m, 4H) , 7,74-8,03 (m, 4H) , 8,10 (S, 2H) , 9,14 (s, 2H), 9,81 (s, 2H) . LC/MS (M+H)+ = 425,30.
Adicionou-se a uma solução de l-2d-2 (0,084 g, 0,13 mmol) em ImL de dioxano, 0,5 rnL de uma solução 4,0 M de I-IC1 em dioxano. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Secou-se o sólido acastanhado resultante em vazio para se obter l-2e-2 (0,077g, 100 % de rendimento). 87 ΡΕ2049522
Utilizou-se o composto tal como se obteve sem puriiicação adicional. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,00 (2H, s), 7, 9 7 ( 4 H, d, J—8, 55 H z), 7 co s) , 5,52 (1H, s), (2 n 9-5 ,17 (2 3, 6 3-3, 67 (2 H, m) , 3, 07 - 3, \L m) , 2,81 - 2,87 (2H, m) ; LCMS mm, gradi 0 pg f- 0 0 a 100 % 5 de B min uto de periodo de manut ençâo, de água, 0,1 % de TF, á, B - 90 % 0, 1 % de TFA, (RT 2,22 minui c26t Í26F2N6 460,53; determina do 4 61 Phenomenex - 2,96 (1H, -8 3,0 x 50 de metanol , 10 % de água, os) Anal. Calculado para 37 (M+H)+. qíkkkjcii L)
Preparou-se a partir de l-2d-3 do mesmo modo qu na preparação de 1-le a partir de 1 -1 d. RMN de 1H (500 MH z DMSO-db) δ ppm 2,97 - 3,13 (m, 4 :H} , 3,64 - 3, 91 (m, 4H) 5,16 (d, J= 6,41 Hz, 2H) , 7,84 (d, J= 7,93 Hz, /1 H), 7,9 (d, J=7,93 Hz, 4H) , 8, 00 (s, 2H); HPLC XTERRA C- -18 3,0 x 5 mm, 0 a 100 % de B ao longo dc s 4 minutos, 1 rr iínuto d período de manutenção, a = q n & • i. λ J \y <j de água, 10 % de metanol 0,2 % de H3PO4, B = 10 % de águ. a, 90 % de metanol, 0,2 % de UJ 0 RT kD II minutos, 92 % de índice de homogeneidade, LCMS : ánálise: Calculado para C26H24F4N6: 4 9 6, 50; determinado: 495,53 (M-H) . 188 ΡΕ2049522
Podem preparar-se outros compostos dissimétricos tais como os intermediários l-3e e l-4e oelo mesmo método.
<MN de Xu (500 MH z, DMSO-dg) δ ppm 1 ><1 -2, 09 (m, 1H) , 2, 13- 2,2 6 (m, 1H) , 2, 37- 2,47 (m, 2H), 2, 92- -3, 12 (m, 2H) , 3, 37 (s, 1H), 3,40-3, 4 9 (m, 1H) , 3,67- -3, 91 (m. 2H) , 4,96 -5, 05 (m, 1H) , 5,14 (t, u- ;8,70 Hz, 1H) , /,86 (t, :9, 00 Hz, 4H} , 7 ,93-8,03 (m, 5H), 8, 10 (s, 1 H), 10 ,26/9 *7 κ 1 f 1 ^ dois s Ig / 2 H) ; HPLC XTERRA C-18 3, 0x50 mi m, 0 a 100 % de B ao longo de 4 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, RT = 0,8622 minutos, 99 % de índice de homogeneidade; LCMS: Análise: Calculado para C26H26F2N6: 4 60, 52; determinado: 4 61,45 (M+H)T. O» HN N ' «/
X A<»V’
Preparou-se o Exemplo l-4e a partir de l-4d de um modo semelhante ao descrito para a preparação de 1-le partir de 1-ld. RMN de TH (50 0 MHz, DMSO-dg} δ ppm 1, 90 189 ΡΕ2049522 2,13 (m, 2 H) 2,12 - 2 / ,31 (m, 2 H) 2,3 6 - 2,60 (m, 4 H) 3,2 9 - 3,55 (m, 4 H} 5, 0 0 (s, 2 H} 7,35 - 8,50 (m, 10 H) 9,76 (s, 2 H) 10,12 - 10,45 (m, 2 H), Condições de t,c * Phenomenex Luna 5,0 X / 0 mm S10, Solvente A - 0,1 % de TFA em 10 % de MeOH/90 % de H2O, Solvente B - 0,1 % de TFA em 90 % de Me OH/10 % de H 2 0 f 0 0 -i. 0 0 t Q Θ B ao longo d< 3 2 minut os, Paragem = n -j min, Caudal = 4 mL/minutos, Compr 1mento de onda = 22 0 nrn, LC/MS (M+H) = 425, 28, Perlo do de retenção = r\ u / 942 minutos.
Prepararam-se mais análogos de um modo semelhante:
Exesrplo Ncxre do Conposto Estrutura Dados 7-5e \-h Preoarado a partir de l-6d RT = 1,37 minutos; LCMS: Análise: Calculado para C25H2ÍÇ 412; determinado: 413 (M+H}1 l-6e d/v, OL. H * ] 1 1 Preparado a partir de l-7d RT = 1,43 minutos; LCMS: Análise: Calculado para CsAsNA 547; detenninado: 547 (M+H)+. l-7e Preparado a partir de l-5d RT = 1,12 minutos; IFMS: Análise: Calculado para C24H2íN6 400,24; determinado: 401,22 (M+H)+. Condições de LC para l-5e a l-7e: Phenomenex LONA. C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 1 injecção de 5 pL. 0 % de água, 90 % de etanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, volume de 190 ΡΕ2049522 Síntese Alternativa do Exemplo 1, Passo e, 5,5 (4,4' -bifenildi- il) bis (2- ( (2S) -2 -pirrolidinil) -1H-imidazole)
Colocaram-se num balão de 1 L com fundo redondo e 3 tubuladuras, ao qual se adaptara uma linha de azoto, um sistema de agitSLção mecânica e um termopar, 20 g (83,9 mmol, 1 equiv.) de 1,1'- (bifenil-4,4'-di-il)dietanona, 200 mL de CH2CI2 e 8,7 mL (27,1 g, 169,3 mmol, 2.0, equiv.) de bromo. Agitou-se a mistura em atmosfera inerte durante 20 h à temperatura ambiente. .Adicionou-se à suspensão resultante 200 mL de CH2CI2 e concentrou-se até cerca de 150 mL por destilação em vazio. Permutou-se então o solvente da suspensão por THF até um . volume de 2 00 mL, por destila em vazio. Arrefeceu-se a suspensão a OO 0 0°^ -x Á \j Á O ·_- CL O longo d< h e agito _ 0 -o 9 n — 0 ^0 r-· w. CL Z. U ii c durante mais uma hora. Filtrou para se separarem sólidos cristalinos branco sujo, que se ΡΕ2049522 lavaram com 150 mL CH2CI2. Secou-se o produto em vazio a 60°C para se obterem 27,4 g (69,2 mmol, 82 %} do produto pretendido: RMN de ±H (400 MHz, CDCI3) δ 7, 95-7,85 (m, 4H) , 7, 60-7,50 (m, 4H) , 4,26 (s, 4H) ; RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) δ 191, 0, 145,1, 133, 8, 129, 9, 127, 9, 30,8; IR (KBr, cm"1}
3007, 2950, 1691, 1599, 1199; Anal. Calculado para CieHi2Br202 : C, 4 8,52 ; H, 3,05; Br, 4 0,34 Determinado: C, 48,53; H, 3,03 ; Br, 40,53, HRMS Cal .cu lado para CieHisB^Cg (M + H; DCI) : 394, 9282. Determinado: 394,9292. P.f, 224-226
Exemplo A-le-2
Num balão encamisado de 500 mL, equipado com uma linha de azoto, um termopar e um agitador mecânico, colocaram-se 20 g (50,5 mmol, 1 equiv.) de Exemplo A-le-1, 22,8 g (105,9 moles, 2,10 equiv7·.} de 1- (fcerc-butoxicarbon.il} -L-prolina, e 200 mL de acetonitrilo.
Arrefeceu-se a suspensão até 20°C e adicionou-se 18,2 mL (13,5 g, 104,4 mmol, 2,07 equiv.) de DlPEA. Aqueceu-se a suspensão até 25°C e agitou-se durante 3 h. Lavou-se a solução orgânica límpida resultante com 3 x 100 mL de - 192 - ΡΕ2049522 solução aquosa a 13 %, em peso, de NaCl. Permutou-se o solvente da solução rica em acetonitrilo para tolueno (volume alvo = 215 mL) por destilação em vazio até restar menos do que 0,5 % em volume, de acetonitrilo.
Exemplo A-le-3
Sae.
Colocou-se a solução toluénica acima do Exemplo A-le-2 com 7 8 g (1,011 moles, 20 equiv.) de acetato de amónio num barão, e aqueceu-se a 95-100 °C. Agitou-se a mistura a 95-100° C durante 15 h. Completada a reacção, arrefeceu-se a mistura a 70-80°C e adicionou-se-lhe 7 mL de ácido acético, 4 0 mL de n-butanol, e 8 0 mL de solução aquosa a 5 %, em volume, de ácido acético. Separaram-se as fases enquanto de mantinha uma temperatura > 50 °C.
Adicionou-se à fase rica em orgânicos 8 0 mL de solução aquosa a 5 %, em volume, de ácido acético, 3 0 mL de ácido acético e 20 mL n-butanol enquanto se manteve a temperatura > 50°C. Separaram-se as fases enquanto de mantinha uma temperatura > 50°C e lavou-se a fase rica em orgânicos com mais 80 mL de solução aquosa a 5 %, em volume, de ácido acético. Permutou-se então o solvente da fase rica em orgânicos para tolueno, com um volume alvo de 215 mL, P°r destilação em vazio. Adicionaram-se 64 mL de MeOH mantendo a temperatura > 60°C. Aqueceu-se a suspensão resultante ΡΕ2049522 70-75°C durante 1 h. Arrefeceu-se a suspensão a 20-25°C ao longo de 1 h e manteve-se a estSL temperatura durante mais uma hora. Filtrou-se a suspensão e lavou-se o bolo com 200 mL de toluer 1 r~·. ° 1 Vj 0 MeOH a 10 * S Sec ou -se O iduto em va z i o . r\ ° / L/ obtendo- se 19,8 g ( 31,7 mrnol r 63 % } do produt prete: ndido • RMN de ^ (400 : MHz, Γ )MSO- d6) 1 δ 13,0 10 -1 1,00 (s 2H) f η ο ίΊ / , 9u- ' r 75 (m, 4H) , 7,’ 75-7 a ! ^ 0 (m 4 H) 7 / ' ! 60“ 7,30 (s 2H) ! 4, 92- 4, 72 (m, 2H) , 3, ' 65-3 A f ^ 9 (m 2H) "d / f 4 9- 3,2 8 (m 2H) ! 2,3 9- . o «4- ! 1 (m, 2H) , 2,1 \J d. / 87 (m ! 6H) f — ! 60- 1,33 (s 8 H) f 1,33- i, 07 (s, 10H) ; R) MN C ie 13p ι 1 V -L .00 MHz, DMSO-ds) 154 ,1 , 153 ,8 f 137,) 5, 12 6 , 6, 125 ,0 , 78 , 9 i Ή r 8,5, ΰ, C •~j f 6, 55,0 47, n w f A p H f ! / 3 3 •“7 f ' f 32,2, 28, ' o f 9 Ω KJ r ^ f 24 ,2, 23, O f IV (KBr cm"1} 2975, 2876, 1663, 1407, 1156, 1125; HRMS Calculado para CsbtUsNeCq (Μ + H; ESIT) : 625,3502, Determinado: 625,3502, P.f, 190-195°C (decomposição).
Exemplo A-le-4 4HCi
Num reactor de 250 mL equipado com uma entrada de azoto e um agitador mecânico, colocaram-se 25,0 g de Exemplo A-le-3 (40,01 mrnol, 1 equiv.) e em seguida 250 mL de metanol e 32,85 mL (400,1 mrnol, 10 equiv.) de solução aquosa 6 M de HC1. Aqueceu-se até 50 °C e agitou-se a 50 °C durante 5 h. Arrefeceu-se a suspensão resultante a 20-25°C e manteve-se sob agitação durante cerca de 18 h. Filtrou-se a suspensão para se obter um sólido que se lavou 94 - ΡΕ2049522 sucessivamente com 100 mL de 90 % metanol em água iem volume) e com 2 x 100 mL de metanol. Secou-se o bolo iiúmiao numa estufa de vazio a 50°C de um dia para o outro para se obterem 18,12 g (31,8 mmol, 79,4 %) do produto pretendxdo.
Recristalização do Exemplo A-le-4
Num reactor de 250 mL equipado com uma linha d« azoto e um agitador mecânico, colocou-se 17,8 g de Exemplo „ „ . ^ 7? mT. de metanol. Agitou-se a A-le-4 em bruto e em seguida 1 - , . . , r-oo„ ] 4 h, arrefeceu-se a 20-/5 C suspensão obtida a 50 C durante - a 20-25°C durante 1 h, Por -se um sólido cristalino que e mantém-se sob agitaçãc filtração da suspensão obteve se lavou cora 60 mL de metanol. Secou-se o bolo de filtração húmido numa estufa de vazio a 50 °C durante 4 dias para
obter 14,7 g (2, .7 1-1 o 0 82, 6 %) do pre iduto pretendido : RMN de 1H (400 MH z, DMSO-d*) δ 10,5- " X W / 25 (lg, 2H) , 10,1 -9,75 tn i—| 21-1), 8 ,19 (s, 2H), ' 7,05 1 k d/ J = = «, 4, 4H), 7,92 (d / U 8,5, 4íi) , 5 ,06 (m, 2H), 3 5-3 35 (m , 4 H) , 2,6-2,3 (m, 4H) , 2,25- 2,15 ( m, 2H), 2,18- 1,96 (m, 2H) ; RMN de 13C (100 MHz, DMSO- d6) δ J ί 5 6, 6, 1 42,5, 139,3 , 128, 1, 127,5, 126,1, 1 16, 9, 53,2, 45,8, 29, 8, 24,3; IR < ;KBr, cm"1 ) 3429, 2627, 1636, 1567, 1493, 1428, 1028 . Anal. Câ leu lad' o para. Coo-R^NgCl 4: C, 54,75 ; H, 5 ,65; Cl , 24,8 6; Ajustado pa: ra ί, 'j 1 de agu a: C, 53,71 ; h, 5 ,76; N, 14,46, ; Cl/ 24, —i r\ . De iterminado; C, 5 3, 74; H, 5 ,72; I SI, 14,0 0; Cl , 24 , 49 ; ] KF = 1,9. P. f. 240 °C (decomposição) ΡΕ2049522 - 195 -
Exemplo 1 (IR, 1 >R) -2,2 ' - (4,4 ’ -bifenildi-ilbis (lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolídinadi-il))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1 -feniletanamina)
Adicionou-se HATU (44,6 mg, 0,117 mi nol) a uma mistura de pirrolidina le (22,9 mg, 0,054 mmol), di- isopropiletilamina (45 uL, 0,259 n nmol) e Cap-r (28,1 mg, 0,13 mmol) era DMF (1,5 rnL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 90 minutos. Removeu-se a componente volátil em. vazio, e purificou-se o resíduo primeiro por MCX (lavagem com metanol; eluição com. NH3 2,0 M em metanol) e depois num sistema de HPLC em fase reversa (H20/metanol/TFA) para se obter o sal de TFA do
Exemplo 1 sob a forma de uma espuma branco-sujo (44,1 mg) . RMN de Hí (DMSO-ds, δ= 2,5 ppm, 400 MHz): δ 10,25 (s lg, 2H), 8,20-7,10 (m, 20H), 5,79-5,12 (m, 4H), 4,05-2,98 (m, 4H), 2,98-2,62 (m, 6H), 2,50-1,70 (m, 14H). [Nota: o sinal do NH do imidazole era largo demais para se lhe atribuir um desvio químico]; LC (Cond. 1): RT = 1,40 minutos; > 98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C/jêHsiNsCh: 747,41; determinado 747,58 ΡΕ2049522 — j 9”
Exemplos 2 a 24~4d
Prepararam-se os Exemplos 2 a 24-4h como sais de TFA substituindo os ácidos respectivos por Cap-1 e utilizando o mesmo método descrito para o exemplo 1, Na tabela que se segue, os Caps sem um número encontram-se comereialmente disponíveis,
Exenvlo Mane do Cfcnposto Λ RT (Cbndições de IC); % de índice de hcmcgeneidade: dados de, MS 2 (IR, 1 !R) -2,2' - (4, 4' -bifenildi-ilbis(1H-inbdazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(2-oxo-l-feniletanol.) ú 1.55 minutos (Cond. 1); >98%; LC/MS: Análise: Calculado rara [M-rtíf* C^FtiNA: 693,32; deterrrinado 693,46; HRMS: .Análise: Calculado nana [MH-Hb C42H41NA: 693,3189; determinado 693,3182 3 (2S, 2 ' S) -1,1' - (4, 4' -bifenildi-ilbis(1H-irridazole-5,2-di-il (2S) -2,1-pirrolidinedi-il))bis(l-oxo-2-fenil-2-propanol) õ "sAf 1,77 minutos (Cond. 1); >98%; LC/MS: Análise: Calcul ado pa^a ΠΧΗ-ΗΓ C44H45NA: 721,35; determinado 721,52; HRMS: Análise: Calculado rara C44H45NA: 721,3502; determinado 721,3515 4 (4,4'bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-il(2S) -2,l-pirrolidinedi-il((IR) -2-oxo-l-fenil-2, 1-etanodi-il))) biscarbarreto de dimetilo à Cap-4 1,64 minutos (Cond. 1); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C46H47NA: 807,36; determinado 807,58 ΡΕ2049522 Q7 - (continuar)
Exenplo Ncrne do Oorposto Λ J?T (Condições de LC); % de índice de harogeneidade; dados de MS 5 (IS, 1 ’ S) -2,2' - (4, 4' - 1,33 minutos (Cond 1); >98%; bifenilci-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-il(2S) -2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina) ent de Cap-1 LC/MS; Anáiise: Calculado para [M+H]+ C^iNgCi: 747,41; determinado 747,64; HRMS: Análise: Calculado rara 747,4135; determinado 747,4103 6 5,5'-(4,4'-bifenildi- 1,65 minutos (Cond. 1); >98%; il)bis (2- ((2S) -1-benzoyl- 2-pirrolidinil)-1H-irnidazole) é LC/MS: Análise: Calculado para C40H37NA: 633,30; determinado 633,51 7 5,5'-(4,4'-bifenildi- 1,71 minutos (Cond. 1); >98%; ilibis (2- ((23)-1-(fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-iraidazole) LC/MS: Análise: Calciuado rara [MtH]+ 661,33; determinado 661,53; HRMS: Análise: Calculado para ÍM+H1 + C^RuNfjOj: 661,3291; determinado 661,3300 8 5,5'-(4,4'-bifenildi- 1,63 minutos (Cond. 1); >98%; il) bis (2- {(2S) -1- ((2R) -2- LC/MS: Análise: Calciu ado rara metaxi-2-fenilacetil)-2-pirroiidinil)-lH-imidazole) i V íM+H]+ C^sNA: "21,35; determinado 721,59; HRMS: Análise: Calculado para ΓΜ+Η1 + C44H43NA: 721,3502; determinado 721,3536 9 (2R, 2 !R) -1,1 '-{4,4'- bifenildi-ilbis(1H- 1,71 minutos (Cond. 1); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para imidazoie-5,2-di-il (2S) -2,1-pirrolidinadi-il))bis(l-oxo-3-fenil-2-propanol) 8H íMfHC C44H4Í!A: 721,35; determinado 721,58; HRMS: Análise: Calcinado para [MH-H1 + C44H45NA: 721,3502; determinado 721,3497 ΡΕ2049522 98 (continuar)
Exenplo Ncxne do Oorposto RT (Qmdições de LO); % de índice de harogeneidade; dedos de MS 5,5’-- (4,4' -bifenildi-il)bis (2- ((2S) -1-prcpionil-2-pirrolidinil)-IH-imidazole) ô 1,47 minutos (Cond 1); >98%; LC/MS: Anáiise: Calculado para [M+H]+ C;bR37NA: 537,30; determinado 537,40; HFMS: Análise: Calculado nara [M+Hp C^H^NgCfe: 537,2978; determinado 537,2952 5,5’-(4,4'-bifenildi-il)bis (2-((23)-1-(ciclcpropilcarbonil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazole) ò 1,48 minutos (Cond 1); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]' C34H37NA: 561,30; determinado 561,44 12 5,5'-(4,4'-bifenildi-iltbis (2- ((23)-1-(ciclcpropilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-iraidazole) 1,57 minutos (Cond. 1); >98%; LC/MS: Análise: Calouado rara [M+H]+ CafttaNA: 589,33; determinado 589,48; HRMS: Análise: Calculado para ΓΜ+Η1+ C36H4iNeft: 589,3291; determinado 589,3268 13 5,5'-(4,4'-bifenildi-11) bis (2- ((23)-1- ((2R) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazole) CÃ 1,44 minutos (Cond. 1); >98%; LC/MS: Análise: Calcuiado rara [M+H]+ C^gH^NA: 621,32; determinado 621,52; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] + CsAiNA: 621,3189; determinado 621,3191 14 2,2’-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-11(23)-2,1-pirrolidinadi-11))bis(N,N-dimetil-2-oxoetanamina) f o 1,27 minutos (Cond. 1); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C34H43NA: 595,35; determinado 595,54; HRMS: Análise: Calcui ado paua [M+í-I] + CmHqNA : 595,3509; determinado 595,3503 ΡΕ2049522 199 (continuar) RT (Qmdições de LO); % de Exenplo Ncrne do Oorposto índice de harogeneidade; dedos de MS 15 (2R, 2R) -1,1' - (4,4' - 0 w m 1,36 minutos (Cond. 1); >98%; bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-il(2S)- LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C;bR37NA: 569,29; 2,1-pirrolidinadi- determinado 569,44; HFMS: il))bis(l-oxo-2- prcpanol) Análise: Calculado rara [M+Hp CAb/NA: 569,2876; determinado 569,2872 16 (2R, 2 !R) -1,1' - (4,4' - 1,51 minutos (Cond. 1); >98%; bifenildi-ilbis(1H- LC/MS: Análise: Calculado para iraidazole-5,2-di-il(2S)- Sm [M+H] ‘ CigFtsNA: 625,35; 2,1-pirrolidinadi- determinado 625,50; HRMS: il))bis (3-metil-l-oxo-2- Análise: Calculado para [M+H] + butanol) C3A15NA: 625,3502; determinado 625,3517 17 5,5'-(4,4'-bifenildi- 1,13 minutos (Corri 1); >98%; il)bis (2- ((2S) --1-- ((2R) -2- IC/MS: Análise: Calouado pana fenil-2-(1- k [M+H]+ ¢50¾^¾: 799,45; pirrolidinil)acetil·)-2- O determinado 799,67 pirrolidinil)-IH-imidazole) Cap-5 18 4,4'-(4,4'-bifenildi-ilbis (lH-imidazole-5,2-dl- Ò 1,11 minutos (Cond 1); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para il (2S)-2,1-pirrolidinadi- y [M+H]+ CaftsNA: 831,44; il((IR) -2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il))) dinorfolina Cap-6 determinado 831,71 19 5,5'-(4,4'-bifenildi- 0 1,17 minutos (Cond. 1); 97%; ilíbis (2- ((2S) -1- (((3S) -3- T ^ LC/MS: Análise: Calculado pa+a fluoro-1- \....../ [M+H]+ CgAsCACb: 835,43; pirrolidinil)(fenil)acetil) -2-pi rrol idinil) -1H-imidazole) % Oiastereâmero 1 de Cap-9a determinado 835,51; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C50H53F2NA: 835,4260; determinado 835,4261 ΡΕ2049522 200 (continuar)
Exenplo Ncxne do Oorposto RT (Qmdições de LO); % de índice de harogeneidade; dados de MS 20 5,5’-- (4,4' -bifenildi- 1,03 rainutos (Cond. 1); >98%; il)bis (2~ ((23)-1-(((33)-3- j ir IC/MS: Análise: Calculado para fluoro-1- [M+H]+ C50H53FpN8Cl: 835,43; pirrolidim.1) (fenil) acetil) -2-pirnoli dini 1) -1H- Diast&reõcvero 2 determinado 835,51; HRMS: Análise: Calculado pana [M+Hp imidazole) de Cap-9b CafeElNA: 835,4260; determinado 835,4266 21 (IR, 1 ’R) -2,2' - (4,4' - Ú 1,13 minutos (Cond 1); >98%; bifenildi-ilbis(1H- LC/MS: Análise: Calculado para iraidazole-5,2-di-il (2S) - [M+H] * C50H59NAp 803,48; 2,1-pirrolidinadi- il))bis(N,N-dietil-2-oxo-l- feniletanamina) Csp-2 determinado 803,56; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] + Cscftádeíi: 803,4761; determinado 803,4728 22 (IR, 1 !R) -2,2' - (4,4' - ô 1,10 minutos (Cond 1); >98%; bifenildi-ilbis(1H- LC/MS: Análise: Calculado para rmidazole-5,2-di-il (2,3) -2,1-pirrolidinadi-il) )bis (N-etil-N-metil-2-oxo-1 -feniletanarrina) Cap-3 [M+H] X QsHkNA: 773,45; determinado 775,52; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ Csft^feQ?: 775,4448; determinado 775,4456 23 N, Ν'-(4,4'-bifenildi- 1,22 minutos (Cond. 1); >98%; ibois(lH-imidazole-5,2-di- O LC/MS: Análise: Calculado para il (23)-2,1-pirrolidinadi- HÊL [Μ+ΗΓ C44H43M3O4: 747,34; il ((IR) -2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))difornamida 1 O determinado 747,38 24 1,1'- (4,4 '-bifenildi- O ¥V 0N 1,77 minutos (Cond. 2); >98%; ilbis (lH-rrridazole-5,2-di- LC/MS: Análise: Calculado para il(2S)-2,1-pirroiidinadi-ilcarbonil))diciclopropanol [ΪΉ-ΗΓ C34H3ÍJA: 593,29; determinado 593,16 ΡΕ2049522 - 201 -(continuar)
Exemplo
Nome do Ocnposto
A
RT (Qmdições de LO); % de índice de homogeneidade; dados de MS 24- 1,1’-- (4,4 ’ -foifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-11(2S)-2,1-pirrolidinadi-11((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodr-il)))dipiperidina
Cao-14 RMN c ]I-I (400 K Hz, EMSO - de) δ 12.18 Vn 0.4H), 1 -.96 ra, 0.4H) , li .79 (m, 1 2H), 7 c 84- 7.70 (r % 4H), 7. 69- -7*65 (ra, 4H), 7.53- n 50 (ra, 2H), 7*43- 7.28 (ra, 4H), n Qc -7.01 ra, 2H), 6.87- 6.85 (r % 2H), 5. - -5.48 (ra, 0.5H) f c; 01- 4.8 58 (m, 1. 5H), 4.29 (r a. 1 · 5H), 4. -6 (ra, 0.5H), 3.98 (r % 2H), 3. 65- -3.49 (ra, 2H), 3.43- q 36 (ra, 2I-I), 2.41- 2.31 (ra, 8H), o 14 -1.82 ra, 8H) i 1.47- 1.31 (ra, 12H); LCMS: Análise: Calculado para CyySfeCfe: 826; determinado: 827 (M+H)t 24-2 1,1'-(4,4'-bifenildl-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-11((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))bis(4-raetil-4-Diceridinol)
& OH
Cap- RMN de Ή (400 MHz, EMSO- (¾) δ 12,02 (s Ig, 1H), 11,82 (s Ig, 1H), 7,90-7,79 (m, 4H), 7,79-7,65 (m, 5H), 7,55 (s lg, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39-7,25 (m, 3H), 7,34 (d, J= 7,6 Hz, 2H), /, 04 (t, J= /, 6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,1Hz, 2H), -4,96 (ra, 2H), 4,31-3,96 (m, 6H), 2,35-2,20 (ra, 2H), 2,05- 1, 94 (ra, 4I-I), 1,94 -1,81 (ra, 4H), 1,50- -1,35 (ra, 9H), 1,35-1,20 (ra, 5H), 1,09 (s, 2H), 1, 05 (s, 4H); LCMS: Análise: Calculado para CsdHgJSleO,]: 886; determinado: 887 (M+H)+. ΡΕ2049522 202 (continuar)
Exenplo Ncxne do Oorposto RT (Qmdições de LO); % de índice de harogeneidade; dedos de MS 24-3 (4,4' -bifenildi-ilbis (1H- NHCÒjlWe· C\ kA LCMS: Análise: Calculado pana imidazole-5, 2-di-il (2S) - C42d44Cl2Ne06 : 874; determinado: 2,1-pirrolidinadi-il {(IR) - 1-(2-ciorofenil)-2-oxo-2,1-etanodi-il))) biscarbarrato de dimetilo O1 875 (MfH)+. 24-4a N!, N" !-(4,4’-bifenildi-iibis(IH-imidazole 4,2-di-il (2S) -2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1- pP RMN de di (500 MHz, EMSO-de) δ ppm 1,89—2,00 (m, J^i/,09, /, 02 Hz, 4H), 2,06-2,13 (m, «M4,95, 3,97 Hz, 3H), 2,24-2,33 etanodi-il)))bis(1,1- (m, J=8,70, 6,56 Hz, 2H), 2,79- ciiríietilureia) Cap-47 2,84 (m, 12H), 3,29 (q, 2H), 3,95-4,03 (m, 3H), 5,26 {õdrJ=8r55, 2,14 Hz, 3H), 5,52 (d,J-=5,80 Hz, 3H), 6,72 (d, J-6,lCHz, 3H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,39 (t,d=7,17 Hz, 4H), 7,46 (d, 7,02Hz, 3H), 7,92 (s, 8H), 8.12 (s, 2H); HPUC XTERRA C-18 4, 6 x 30 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 4 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de Í-I3PO4, RT = 2.13 minutos, 96 % de índice de homogeneidade; LCMS: Análise: Calculado para C^NlA: 832,42; determinado: 833,43 (M+H)+; ΗΡΜ3: Análise: Calculado para 833,4251; determinado; 833,4267 (M+H) +. ΡΕ2049522 2 03 (continuar)
Exemplo
Nome do Ocnposto
A
RT (Qmdições de LO); % de índice de homogeneidade; dados de MS Ν' ,N" ' - (4,4 * -bifenildi-Ibis (lH-imidazole-5,2-di-1 (2S) -2,1-pimolidinadi-il((IR) -2-OKO-l-fenil-2,1-etanodi-il)))bis(1-"030 l õ_ j_u re i 3.)
HH :i-45 RT = 4,45 minutos (Gemini C--18 4,6 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 10,0 minutos, 1 minuto de período cie manutenção, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 rrM era acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 rrM em acetato de amónio); LCMS: Análise: Calculado para C4rf-LiSN10O4 804, 95; determinado: 805,41 (Μ+ΗΓ; HRMS: Análise: Calculado para C46H4cN10O4 805,3938; determinado: 805,3929 (MfH)i 24-4c Ν',Ν'"-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-1-feni1-2,1-etanodi-il)))bis(1-etilureia)
O * O ( jm
Cav-46 RT = 4,20 minutos (Gemini C-18 4,6 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 10,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 nM en acetato cie amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 rrM em acetato de amónio); LCMS: Análise: Calculado para QoHsilA 833,00; determinado: 833,48 (M+H)+. ΡΕ2049522 204 (continuar)
Exemplo
Nome do Qarposto
A
RT (Gndições de LC); % de índice de homogeneidade; dados de MS 24-4d Ν' ,N"' - (4,4'-bifenildi- ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il ((IR) -2-oxo-l-fenil-2,1-etanocii-ii)) )bis (1-ciclcpentilureia) m 0
Cap-48 RT = 4, 92 minutos (Gatiini C---18 4,6 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 10,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 nM em acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 nM em acetato de amónio); LCMS: Análise: Calculado para Ο54Ηβ)Νι0θ4 912,49; determinado: 913,68 (M-í-H)+; HRMS: Análise: Calculado para C^Hal^A 913,4877; determinado: 913,4899 (Mí-H) 1 24-4e 2,2'—(4,4'-bifenildi-ilbis (lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-ii))bis(N-benzil-N-metil-2-oxoetanamina)
Catp-49 RMN de ]Ή (500 MHz, Π1ΒΟ- ct) δ ppm 1,97-2,43 (m, 8H), 2,64--2,91 (m, 6H), 3,45-3, 63 (m, 2H), 3,62-3,76 (m, 2H), 4,14 (dd, 4H), 4,22-4,45 (m, 4H), 5,29 (s, 2H), 7,28-7,65 (m, 10H), 7,90 (s, 8H), 8,06 (s, 2H), 14,62 (s, 2H); HPLC Xterra 4, 6 X 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico. RT = 3,06 minutos; LCMS: Análise: Calculado para: C^oNrC? 746,96; Determinado: 747,41 Ο-Β-ΗΓ. ΡΕ2049522 2 05 (continuar)
Exenplo Ncxne do Oorposto RT (Qmdições de LO); % de índice de harogeneidade; dedos de MS 24-4f (2S, 2' S) -1,1' - (4,4' -bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-il(2S) -2, l-pirrolidinadi-il) )bis (N-benzil-N-rretil-1-oxo-2 -propanarr lina) μβ RT = 2,95 minutos (99%); Í-IPLC Xterra 4, 6 X 50 irm, 0 a 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 %de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; LCM5: Análise: Calouado oara: 048Η5ΛΝο02 775,02; Determinado: 775,45 (M+H)f 24-4g 1,1'-(4,4'-bifenildi-ilbis (lH-imidazole-5,2-di-il (25)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N-benzil-N,3-dirnetil-1 -oxo-2 -butanamina) /-t Cap-5G RT = 3,86 minutos (100%); Í-IPLC Xterra 4, 6 X 50 itm, de 0 a 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; LCMS: Análise: Calculado para: C^H^NeQ? 831,13; Determinado: 831,51 (M+H)+. 24-4h 1,1'-(4,4'-bifenildi-ilbis (lH-imidazole-5,2-di-il (2S)-2,1-pirrolidinadi-il(2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il))di(4-piperidinol) tP Q oh; Cãp~8 RT - 2,86 minutos (100%); HPLC Xterra 4, 6 X 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B — 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; LCMS: Análise: Calculado para: CsH^NaOí 859,09; Determinado: 859,45 (M+H)+, ΡΕ2049522 206
Exemplos 24-5 a 24-18
ΡΕ2049522 207
ΡΕ2049522 208 (c on t i nua ção)
Exarplo Nane do Oarposto Estrutura Eados 24-9 (4,4’ -bifenildi- RT = 2,62 minutos, método ilbis(IH-imidazoie-4,2-di-il((2S)-4,4-difluoro-2,1- C; LCMS: Análise: Calculado para C4fi^F4N806: 878,88; determinado: pirrolidinadi- a partir del-2e~3 e Cap-4 879,81 (M+H)+; HRMS: il) ((IR) -2-oxo-1- Análise: Calculado para fenil-2,1-etanodi- QfeFACt 879,33242; 11)))biscarbamato de determinado: 879,3273 dirretilo (M-fH)l 24--10 1- ((IR) -2- ((2S) -2- RT = 1,54 minutos, método (4- (4' - (2- ((2S) -4,4-dl fluo ro-1- ((2R) -2-fenil-2-(1- B; LCMS: Análise: Calculado para 352¾^¾¾: 862,45; determinado: piperidinil)acetil) - a partir del-3e e Cap-14, 863,46 (M+H)+; HRMS: 2 -pi rrol idin 11) - 1H- Análise: Calculado para imidazol-4-il)-4- CsdtvFyNlgOe 863,4573; bl fenl li 1) -1H- determinado: 863,4572 imidazol-2-il)-1-pirrolidlnil)-2-oxo-1- feniletil)piperidina (M+H)+. 24-11 (4,4’-bifenildi- RT = 8,54 minutos, método ilbis{lH-iraidazole- A; LCMS: Análise: 5,2-di-il ((2S, 4R) -4- j—0~\^ Calculado para Qi-LAOs hidroxi-2,1- 4 * 838,93; determinado: pirrolidinadi- a partir del-le e Cap-4 839,41 (M+H)+; HRMS: 11) ((IR) -2-oxo-1- Análise: Calculado para fenil-2,1-etanodi- C46H47NA 839, 9300; il))) biscarbarrato de determinado: 839,3527 dimetilo (M+H)+, ΡΕ2049522 209 (c on t i nua ção)
Exarplo Afcsns do Oarposto Jl'StZTICLÍZ<3 Dedos 24-12 (3R,5S,3'R,5'S)-5,5'-(4,4'-bifenildi-ilJois (1H-imidazole-5,2-di-11) )bis (1- ((2R) -2-hidroxi-2-fenilacetil)-3-pirrolidinol) a partir del-le e ácido mandélico RT = 6, 92 minutos , método A; LCMS: Análise: Calcinado para C^H^oNgPg 724,81; determinado: 725,43 (M+H)+; HRMS: Análise: Calculado para CAiNA 725,3087; determinado: 725,3088 (MfH)+. 24-13 N,N"- (4,4'-bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-11 ((2S, 4R) -4-hidroxi-2,1-pi rrol idinadi-11 ((IR) -2-oxo-1-fenil-2,1-etanodi-11)))bis(3-metilureia) V % Preparado a partir ae i-ie e ae Cap-45 RT = 3,80 minutos, método C; LCMS: Análise: Calculado para C46H4»Ni0O6 836,95; determinado: 837,52 (M+H)+; HRMS: Análise: Calculado para CíAsNiA 837,3836; determinado: 837,3809 (M+H)+. 24-14 N',N'"-(4,4'- bifenildl-ilbis(1H-rmidazole-5,2-di-il ((2S, 4R) -4-hidroxi-2,1-pirrolidinadi-11) ((IR) -2-oxo-1-fenil-2,1-etanodi-il)) )bis fleti lureia) Preparado a partir de 1-le e Qjp-46 RT = 4,39 minutos, método C; LRM8: Análise: Calcinado para C4oH=;iNio06 865,003; determinado: 865,56 (M+H)+; HRMS: Análise: Calculado para C^hçPe 865,4149; determinado: 865,4139 (M+H) i ΡΕ2049522 210 (c on t i nua ção)
Exarplo Afcsne do Oarposto Jl'StZTICLÍZ<3 Dados 24-15 N’,N'”-(4,4r-bifenildi-iibis(1H-imidazole-5,2-di-il ((2S, 4R) 4-hidroxi-2,1-pirrolidinadi-il) ((IR)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodi-il)) )bis (1-cyclopentilureia) <ψ&οο-άίβ Preparado a partir de 1-le e de Cap-48 RT = 4,88 minutos, método R; LRMS: Análise: Calculado para CsApNj.qO 944,13; determinado: 945,65 (M+H)+; HRMS: Análise: Calculado para 0¾¾¾)¾ 945,477o; determinado: 945,4769 (M+H)+. 24-16 (3S,5S,3'S,5'S)-5,5' — (4,4' — bifenildi-iUois(1H-imidazole-5,2-di-il) )bis (1- ((2R) -2-(dirreti lamino) -2-fenilacetil)-3-pirrolidinol) Preparado a partir de l-2e e de Cap-1 RT = 3,66 minutos, método D; LRMiS: Análise: Calcinado para CíAoNA 778.39 determinado: 779.39 (M+H)+; HRMS: Análise: Calculado para QrfeNA 779,4033; determinado: 779,4021 (M+H)+, 24-17 (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il ((2S, 4S) -4- hidroxi-2,1— pirrolidinadi-il) {(IR) -2-oxo-1-fenil-2,1-etanodi-il)))biscafbamato de dimetilo T Preparado a partir de l-2e e de CSp-4 RT = 5,75 minutos, método C; LRM3: Análise: Calculado para 838,93; determinado: 839,44 (M+H)+; HFi-lS: Análise: Calculado para 839,3517 determinado: 839,3519 (M+H)+, 24-18 (3S, 53, 3'3,5'3)-5, 5' — (4,4’ — bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-il) )bis (1- {(2R) -2-hidroxi-2-fenilacetil) -3-pirrolidinol) a partir del-2e e ácido mandélico RT = 4,41 minutos, método D; LRMS: Análise: Calculado para CpAcNA 724,81; determinado: 725,13 (M+H)+. ΡΕ2049522 - 211 - ι .1. η ό. ο ç d ο} Εκ&τρίο Mane do Oarpasto Estrutura Eados 24-18-1 {4,4' -bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il (13)-1,1-etanodi-il(metilimi-no) ((IR)-2-oxo-l-fenol-2,1-etanodi-11)))hiscarhamato de dirnetilo a partir del-7e e Cap-4 RT - 1,55 minutos1; LRMS: Análise: Calculado para C H /32,33; determinado: 783,37 (M+H)+; HRMS: Análise: Calcuiado para 044)84711306 783,3619 determinado: 783,3630 (M+H)+, 24-18-2 (2R,2'R) -N,N' - {4,4' - imidazole-5,2-di-il (IS)-1,1-etanodi-il) )his (2- (dimetil-araino) -N-metil-2-fenilacetamida) a partir del-7e e Cap-1 RI - 1,16 minutos1; LRMS: Análise: Calculado para CmBxNG! 722,41; determinado: 723,41 (M+H)+; HPMS: Análise: Calculado para C44H51N8Q2 723,4135 determinado: 723,4152 (M+H)+. 24-18-3 (2R,2'R) -N,N' - (4,4' - imidazole-5,2-di-il (13) -1,1-etaaodi-il) )his (N- metil-2-fenil-2-(1-piperidi-nil) acetamida) O a. iDairtiLir qs-l 7θ θ (L3.p~J.-4: RT = 1,28 minutos1; LRMS: Análise: Calculado para O H Irp. 80/, 4 /; determinado: 803,50 (M+H)+; HRMS: Análise: Calculado para CsotissNgQj 803,4761 determinado: 803,4778 (M+H)+, 24-18-4 ((IR) -2- {(23) -2- (5-(4' -(2- {{13)-1-{((2R) -2- ((raetoxi-carbonil) arru.no) -2-fenilacetil) (r;etil) -arnino)etil)-lH-imi- nilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidi-nil)-2-oxo-l-fenil-etil) carbarrato de ^í©lí."í 0 Preparado a partir de l-5e e de Cap-4 RT = 1,53 minutos1; LRMS: Análise: Calculado para C45H4 010; /94,35; determinado: 795,39 (M+H)+; HRMS: Análise: Calculado para CíMMiSlsOg 795,3619 determinado: 795,3616 (M+H)+. ΡΕ2049522 212 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Exemplos 24-19 a 24-2G
213 ΡΕ2049522
Prepararam-se os Exemplos 24-19 e 24-20 como sais de TFA a partir de l-2e-l e dos ácidos respectivos utilizando o método também utilizado para o exemplo 1. S Exemplo bicme do Ooaposto Dados 24-19 {(IR) -2- {(25) -2- (4- (3'- (2- ((25) - s FMN de !H (500 MHz, EMSO-de) δ ppra 1- ((2R) -2- ((metoxicarboml) arai- 1,82- 1,97 (ra, 2H), 1,97-2,17 (ra, no)-2-fenilacetil)-2-pirroli- 4H), 2,18-2,37 (ra, 2H), 3,18 (d, dinil) -lFí-imidazol-5-il) -3- 3=9,11 Hz, 2H), 3,44-3,58 (ra, bifenilil) -lfí-imidazol-2-il) -1- õ Cap-4 6H), 3,79-4,04 (na, 2H), 5,09- pirrolidinil)-2-oxo-l- 5,46 (ra, 2H), 3,45-5,84 (ra, 2H), feniletil)carbamato de metilo 6,97-7,49 (na, 10H), 7,61-7,74 (na, 4H), 7,75-7,93 (ra, 4H), 8,10-8,32 (ra, 4H), 14,48 (s Ig aparente, 2H); RT = 1,34 minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ CdiUgOe: 807,36; determinado 807,40 24-20 (IR) -2- ((25) -2- (4- (3' - (2- ((25) - RMN de lí (500 M-Iz, EMSO-dg) δ ppaa 1- ((2R) -2- (dinaetilanaino) -2- 1,71- 2,32 (ra, 8H), 3,33-3,68 (ra, fenilacetil)-2-pirrolidini1)-1H- 2H), 3,89-4,16 (m, 3=2,15 Hz, iraidazol-5-il) -3-bifenilil) -1H- Cap-1 2H), 4, 96 (s lg aparente, 12H), imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)- 5,26 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,03- N, jY-dirretil-2-oxo-1 - 7,78 (ra, 12H), 7,84 (s, 4H), feniletanamina 8,07-8,43 (na, 4H), 9,90- 10,87 (ra, 2H); RT = 1,10 minutos; LC/MS: Análise: Calculado paira [M+H]+ CídlgiMgOg: 747,41; determinado 747,45
Condições de LC para 24-19 e 24-20:
Coluna = Phenomenex-r .una 3,0 X 50 mm S10 % de B inicial = 0 % de B final = 100 ΡΕ2049522 214 -
Período de qradiente z minut
Paragem Caudal = 3 minutos = 4 mL/minuto
Comprimento de onda Solvente A Solvente B = 220 nm = 0,1 % de metanol/90 = 0,1 % de metanol/10 TFA em 10 % de H20 TFA. em 90 % de H20 de de
Exemvlos 24-21 a 24-22
Prepararam-se os Exemplos 24-21 e 24-22 como sais de TFA a partir de 1 - 4 e e dos ácidos carboxílicos respectivos utilizando o mesmo método des crito para o exemplo 1,
Exeoplo Nane do Ctxrposto Ô Dados 24--21 ((LR) -2- ((2R) -2- (4- (3' - (2- ((2S) - FMN de Ή (500 MHz, EMSO- clg) 1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)- «•vAj δ ppm 1,73- 2,37 (m, 8H), 2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lff- ^ r 3,13 (s, 2H), 3,36-4,29 (m, imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H- T 8H), 5,26 (s, 2H), 5,53 (s, imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2- 0 2H) f 6f 99~Qf bl (τη, 22H), οχο-1-feniletil) carbamato de rnetilo z"»-,·.-, /1 ppáp—i 14,51 (s, 2H); RT = 1,33 minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C46It7N306 : 807,36; ctetenoinado 807,58 ΡΕ2049522 215 .nuaçao)
Exenplo iVote do Cbnposto ô A, Dados 24-22 (li?) -2- ((2R) -2- (4- (3' - (2- ((23) -1- O EMN de Ai (500 MHz, IMSO- dg) ((2R) -2- (diretilarrLi.no) -2- J5L δ ppm 1,84 - 2,32 (m, 8H), fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- 2,92-3,10 (m, 2H), 3,92-4,08 imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H- Cap-1 (m, 2H), 4 ,43 (s la imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)- aparente, 12H), 5,16-5,37 N, Jí-dimetil -2 -oxo-1 - fen i letanamina (rn, 2H), 5 ,39-5,58 (m, 2H), Cd co cò Γ-1 (m, 20H), 9,60- 10,46 (m, 2H); RT - 1,08 minutos; I C/MS: Análise: Calculado ΙλαΓα. [M+H]+ C46fl· l¥f: 747,41; determinado 747,4b Γοη dições de LC para 2- 24-22:
Coluna % de B inicial = Phenomenex-Luna 3,0 X 50 rara S10 = 0
% de B final Período de gradiente Paragem Caudal Comprimento de onda Solvente A Solvente B = 100 = 2 minutos = 3 minutos = 4 mL/minuto = 220 nm r\ i ~ U , Λ. o c cie íyi FA em metanol / 9 0 0, Ό de h2o C·' f 1 O, Ό cie rp FA em m.etan o 1 /10 0, 0 de h2o 10 e de ΡΕ2049522 216
Exemplo 24-23
( (IS) -1- ( ( (2S) -2- (5- (4 1 - (2- ( (2S) -2- ( (2S) -2-((metoxicarbon.il) amino) -3-metilbutanoil-2-pirrolidinil) -1H-imidazol- 5 -i1)-4-bifenilil)-1H-imidazol- 2 -il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
ão de 50 mL
Colocaram-se sequencialmente num b equipado com uma barra de agitação, 2,5 mL de acetonitrilo, 0,344 g (2,25 mmol, 2,5 equiv.) de hidrato de hidroxibenzotriazole, 0,374 g (2,13 mmol, 2,4 equiv.) de N-(metoxicarboni.1)-L-valina, 0,400 g (2,09 mmol, 2,4 equiv.) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e mais 2,5 mL de acetonitrilo. Agitou-se a solução resultante a 20°C durante 1 hora e adicionou-se-lhe 0,501 g (0,88 mmol, 1 equiv.) de Exemplo A-le-4. Arrefeceu-se a suspensão a cerca de 0°C e adicionou-se-lhe 0,45 g (3,48 mmol, 4 equiv.) de di-isopropiletilamina ao longo de 30 minutos mantendo a temperatura a menos do que 10 °C. Aqueceu-se lentamente a solução até 15 °C ao longo de 3 horas e manteve-se a 15°C durante 16 horas. Aqueceu-se a 20°C e agitou-se durante 3,25 horas. Adicionou-se à solução resultante 3, 3 g de solução aquosa ^ 1 *3 2* d -i- O o j e aqueceu-se a 50°C durante 1 hora . Depoi; a 20 °C, adie ionaram-se 2,5 mL de acetat ΡΕ2049522 217
Lavou-se a fase raais rica era orgânicos com 2 x 6, 9 g de um solução 0,5 N de NaOH contendo 13 %, em peso, de NaCl e depois com 3,3 g de uma solução aquosa a 13 %, em peso, de NaCl. Permutou-se então o solvente da mistura para acetato de isopropilo por destilação em vazio até um. volume alvo de 10 mL. Arrefeceu-se a solução turva resultante a 20°C e filtrou-se através de um filtro de 0,45 ym. Permutou-se o solvente da solução límpida por etanol por destilação em vazio a um volume alvo de 3 mL. Adicionaram-se-lhe 1,67 mL (2,02 rrtmol, 2,3 equiv.) de HC1 1,21 M em etanol. Agitou-se e a mistura a 2b°C durante 15 horas. Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se o bolo de filtração resultante com 2,5 mL de acetona:etanol a 2:1. Secou-se o sólido obtido numa estufa de vácuo a 50°C para se obterem 0,550 g (0,68 mmol, 77 %) do produto pretendido.
Recristalização do Exemplo 24-23
Preparou-se uma solução preparado acima dissolvendo 0,520 g 3,65 mL de metanol. Adicionou-se então do Exemplo 24-23 do produto acima em à solução 0,078 g de carbono Cuno Zeta de tipo 3 e agitou-se durante 0,2o noras. Filtrou-se então a mistura e lavou-se com 6 mL de metanol.
Concentrou-se a solução rica em Pr roduto a 2,6 mL por destilação em vazio, adicionaram -se 7,8 mL de acetona e agitou-se a
9 cr ° C C durante 15 h. Separaram-se os sólidos por filtração, lavaram-se com 2,5 mL de acetona.etanol a 2.1 e secou-se numa estufa de vácuo a 70°C para se obterem 0,406
ristais brancos: RMN g (57,0 %) do produto pretendido em c 218 ΡΕ2049522 de XH (400 ΜΗ ζ, DMSO-dg, 80 °C) : 8,02 (d, .7=8,34 Hz, 4 H) ,
7, 9' 1 ( s, 2 H) , ’-Ί i ! 86 (d ,J=8,3Z Ϊ Hz, /1 TT ' 4 Π, >, 6 , 7 5 (s / ^ ^ ) i O i 27 ít. ϋ 6, 44 Hz, 2 H) , 4 ,17 (t , J= 6, 95 Hz, 2 H), 3, 97 Δ -* f 11 (m, 2 H) , 3,74 - 3, 90 (m, 2 n; , 5 , 57 (s, 6 r D , 2,32 - 2, 4 6 (m, 2 H) , 2,09 - 2, 31 (m, 6 Η), 1, 91 ~ 2, - 07 (m , 2 H) , r\ r U r 88 (d, j= 6,57 Hz, 6 H) ! / 0,79 (c i, J= 6 ,32 Hz, 6 H) ; RMN de 13C (75 Ml 4z, DMSO -ds ) : δ 170,9, 15 6, 9, 149, o f -' F i: 59,1, : 131, n ! s 127, .1, 126 , a, 12! - r V. í ' ' ! L15,0, 57 Q 52 ,8, ol p 5, 47,2, 31, ~ F 2« 9 j .2 p 24, 9 d 19 d 6 f 17, 7; IR (tal qua 1, ( om-1 / * 3385, 297 ~ F 2873, 2b 6 9, 1731, 165 0. Anal. Calculado para C40H52N8O6CI2: C, 59,18; H, 6,45; N, 13, 80; Cl, 8, 73. Determii 59, 98; H, 6,80; N, 13, 68; K_, ±. p 8,77. P.f. (decomposição). As posições dos picos característ d i f r a c ç ã 0 (em g r a u s de 2Θ ± 0,1} @ TA, com base nun
267 C de alta qualidade obtido num difractómetro (CuKa) com um capilar em rotação com ο 2Θ calibrado com um NIST ou outro padrão adequado são como se segue: 10,3, 12,4, 12,8, 13,3, 136 1R R 9 n 0 212 224 2?7 2^7
Exemplo 25 N,N’ -(4,4' -bifenildi-ilbis (lH-imidazole-5, 2-di-11(2S)”2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2~oxo~l~fenil-2,1-etanod: 11)))diacetamida
219 ΡΕ2049522
Exemplo 25 Passo a: (4,4 1-bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-ethanedi-il)))biscarbamato de di-terc-butilo, e Exemplo 25 Passo b:
Adicionou-se HATU (96,2 mg, 0,253 mmol) a uma mistura de pirrolidina le (52,6 mg, 0,124 mmol), di-isopropiletilamina (100 yL, 0,57 mmol) e Boc-D-Phg-OH (69 mg, 0,275 mmol) em DMF (3,0 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 25 minutos, e depois diluiu-se com metanol e purificou-se com um sistema de HPLC em fase reversa (H20/metanol/TFA). Neutralizou-se o eluido da HPLC com excesso de NH3 2,0 M em CH3OH e removeu-se a componente volátil em vazio. Retomou-se cuidadosamente o resíduo em CH2C12 e solução aquosa saturada de NaHCO.3. Extraiu-se a fase aquosa com mias CH2C12 (2 x) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter 25a sob a forma de uma película de um óleo semi-sólido (78,8 mg). LC (Cond. 1): RT = 1,99 minutos; >98 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ CsjHsgNgOe: 8 91,46; determinado 891,55.
iTansformou-se o carbamato 25a na amina 25b seguindo o processo descrito para a preparação de le. LC 220 ΡΕ2049522 (Cond. 1) : RT = 1,44 minutos; 97 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise; Calculado para [M+H]+ C42H43NSO2: 691, Jb; determinado 691,32
Exemplo 25 Ν,Ν1 -(4,4 '-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))diacetamida
Adicionou-se anidrido acético (20 yL, 0,21 mmol) a uma solução em DMF (1,5 raL) de amina 2 5b (2 9 mg, 0,042 mmol) e trietilamina (30 yL, 0,22 mmol) e agitou-se durante 2,5 noras. Tratou-se então a mistura reaccional com d noras NH3,/metanol (1 mL, 2 M) e agitou-se durante mais
Removeu-se a componente volátil em vazio e purificou-se o resíduo num sistema de HPLC em fase reversa (H^O/metanol / TFA) para se obter o sal de TFA do Exemplo 2 5 sob a forma de uma espuma branca (28,1 mg). LC (Cond.l): RT = 1,61 minutos; >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C4gH47Ns04: 775, 37; determinado 775,40; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C46H47N3O4: 775,3720; determinado 775,3723.
Exemplos 25-1 a 25-5
221 ΡΕ2049522
Prepararam-se os Exemplos 25-1 a 25-5 a partir de 25b e do ácido carboxilico apropriado utilizando condições padrão para a formação de amidas semelhantes às descritas para a preparação do exemplo 1 a partir de le. Prepararam-se os exemplos 25-6 a 25-8 a partir de 25b e do cloreto de carbamoílo ou isocianato apropriado.
Exemplo Nana do Oarposto R RT (LC-Oond,); % de índice de Núrero haacqeneídade; dados de MS 25-1 (2R, 2 ’R) -N, N' - (4,4' -bifenildi- RT = 5,68 minutos; HPIC Xterra 4,6 ilbis (lH-irnidazoie-5,2-di- X 50 rrm, 0 a 100 % de B ao longo de il(2S)-2,1-pirrolidinadi- CH 10 minutos, um minuto de período de il((IR) -2-oxo-l-fenil-2,1- manutenção, A = 90 % de água, 10 % etanodi-il))) ciitetra-hiciro-2- de metanol, 0,2 % de ácido furancarboxamida fosfórico^ B — lO % d.e ácfUcif 90 '-o de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; LCM5: Análise: Calculado para: 831? 06; Determinado: 887,58 (M+H)+ 25-2 N,N'-(4,4'-bifenildi-ilbis(1H- RT = 3,54 minutos; HPLC Xterra 4,6 imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1- X 50 irm, 0 a 100 % de B ao longo de pirrolldina.di-il ((IR) -2-oxo-l- 10 minutos, um minuto de período de fenil-2,1-etanodi-il)))bis(1- 1 manutenção, A = 90 -s de agua, 10 % metil-lH-imidazole-5- de metanol, 0,2 % de ácido carboxamida.) fosfórico, B = 10 % cite ácpjci, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; KRB: Análise: Calculado para: C^HgffA: 907,06; Determinado: 907,42 (MíH)T ΡΕ2049522 222 (c on t i nua ção)
Exemplo Nârero Ncwe do Ctnpcsto R RT (IC-Oond.); % de índice de hancgeneidade; dados de MS 25-3 (2S, 2'S) -N,N' - (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)) )bis (l-metil-2-pirrolictnacarboxarrída) Çh 1 RT= 3,1 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; K>IS: Análise: Calculado para: 913,14; Determinado: 913,54 (M+H)+ 25-4 N,N'-(4,4' -bifeniidi-ilbis (1H-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR) -2-oxo-l-fenil-2,l-etanodi-il)))bis(2-(3-piridinil)acetamida) RT = 3,37 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; I£MS: Análise: Calculado para: C^íísAA 929,10 Determinado: 929,42 (MfH)+ 25-5 N, N' - (4,4' -bifemldi-ilbis {1H-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,l-etanodi-il)))bis(2-(dirneti lamino) acetamida) (nome não preferido) RT = 7, 07 minutos; HPLC Xterra 4, 6 X 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; LCMS: Análise: Calculado para: 861,07 Determinado: 859,69 (M-í-H) 1 ΡΕ2049522 223 (c on t i nua ção)
Exemplo Nârero Ncwe do Ctnpcsto R RT (IC-Oond.); % de índice de hancgeneidade; dados de MS 25-6 N,N'-(4,4'-bifenildi-ilbis f1H-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirroliclinadi-il ((IR) -2-oxo-l-phenol-2,1-etanodi-il)))di(4-morf olinacarboxamida) 0 RMN de aH (500 MHz, EMSO-dg) δ ppm 1,86-2,18 (m, 6H), 2,23-2,39 (ra, 2H), 3,20-3,40 (m, 8H), 3,40- 3,61 (m, 8H), 3,90-4,19 (m, 4H), 5,27 (dd, J=8,09, 3,51Hz, 2H), 5,37-5,63 (m, 2H), 6,92-7,11 (m, 3H), 7,30-7,45 (ra, 5H), 7,44-7,56 (m, 4H), 7,83-8,04 (m, 8H), 8,15 (s, 2H), 14,29 (s, 2I-I); I-IPLC Xterra 4,6 X 50 rcm, 0 a 100 % de B ao longo de 10 minutos, ura minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, RT = 6,01 minutos; LCMS: Análise: Calculado para: 917,09; Determinado: 917,72 {MtH)+ 25-7 N,N'-(4,4'-bifenildi-ilbis{1H-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR) -2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))bis(4-metil-l -piperazinacarboxamida) i õ H . f RT= 3,74 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; LCMS: Análise: Calculado para: 943,17; Determinado: 943,84 (M+H)+ ΡΕ2049522 224 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Exemplo 26 ( (1R) -1-(( (2S) -2- (5- (4 '-(2-( (2S) -1- ( (2R) -2-((metoxicarbon.il) amino) -3-metilbutanoil-2-pirrolidin.il) -1Η-ímidazol-5-íl)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-1-metilpropil)carbamato de metilo
5 22 5 ΡΕ2049522
Exemplo 26, Passo a (2R, 2 1R) -1,1 1 - (4,4 ’-bifenil di-ilbis(1H-imidazole- 5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(3-metil-l-oxo-2-butanamina)
Preparou-se a diamina 2 6a psLrtirido da pirrolidina le e de BOC-D-Val-OH, seguindo o processo descrito ara a síntese da diamina 25b.
Exemplo 26 ( (IR) -1- ( ( (2S) -2- (5- (4 ’ - (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-((metoxicarbon.il) amíno) -3 -metilbutanoil-2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil) -2-met.ilpropol) carbamato de metilo (18 yL, 0,23 26a (30 mg, }, e agitou-
Adicionou-se cloroformato de metilo mmol) a uma solução em THE (1,5 rnL} da diamina 0,048 mmol) e de trietilamina (30 yL, 0,22 mmol se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas. Removeram-se as componentes voláteis em vazio, e tratou-se o resíduo com NHs/metanol (2 mL, 2 M) e agitou-se â temperatura ambientes durante 15 minutos. Removeu-se por completo a componente volátil em vazio, e purificou-se o
produto em br uto por HPLC preparativa em fase reversa (H 2 0 / m e t a η o 1 / T F •Λ \ para se obter o sal de TFA do Exemplo 2 6 sob a forma de um sóli do branco (13,6 mg) . LC (Cond.2): RT 1-ΡΕ2049522 226 = 2,00 minutos; >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS .Análise : Calculado para [M+H]+ C4oH5iN806: 739, 39; deter minado 7 3 9, 67; HRI 4S: Análise: Calculado para [M+H] C4oH5iN806: 739, 3932; determinado 739, 3966.
Exemplo 27 N- ( (IR) -1- ( ( (2S) -2- (5- (4 ’ (2 - ( (2S) -1- ( (2R) -2- icetamido-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-IH-imidazol il)-4-bitenilil)-lH-imidazol-2-il) honil)-2-metilpropil)acetamida -1-pirrolidinil)car-
Transformou-se a diamina 26a no Exemplo 27 (sal de TFA) seguindo um método descrito na preparação do Exemplo 25. LC (Cond.2): RT = 1,93 minutos; >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]"h C4oH5iN804: 707, 40; determinado 707,59; HRMS: Análise: Calculado para [M+Hj+ C40H51NRO4: 707,4033; determinado 707,4054. 'xemplo 28 ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (2S) -1-(fenilacetil) ~2-pirrolidin.il) - 1H- imidazol - 5 - il) -4-bifeni-lil) ~1H~imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de me-tilo ΡΕ2049522 227
Exemplo 28, Passo a
P**
Adicionou-se HATU (19,868 g, 52,25 mmol) a uma mistura heterogénea de N-Cbz-L-prolina (12,436 g, 49,89 mmol) e sal de HCl de 2-amino-l-(4-bromofenil)etanona (12,157 g, 48,53 mmol) em DMF (156 mL) . Arrefeeeu-se a mistura num banho de gelo-água, e iniciou-se imediatamente a adição gota a gota de N,N-di-isopropiletilamina (27 mL, 155 mmol) durante de 13 minutos. Terminada a adição desta base, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante mais 50 minutos. Removeu-se a componente volátil em vazio; adicionou-se água (125 mL) ao sólido em bruto resultante e agitou-se durante cerca de 1 hora. Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com muita água, secou-se em vazio para se obter a cetoamida 28· sob a forma de um sóiide > branco (20 ,68 g) . RM N de 1fí (DMSO d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 8,30 (m, 1H) , 7,91 (m, 2H) 1,1b (d, J 0,5, Zn.) f 7,38-7,25 (m, 5H), 5,11-5,03 (m 2H) , 4,57-4 ,48 (m, 2H) , 4,33-4,26 (m, 1H) , 3, 53-3,3 6 (m 2H), 2,23-2,05 (m, 1H), 1,94-1,78 (m, 3H); LC (Cond. 1): RT = 1,65 minutos; 98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: 228 ΡΕ2049522 2BrN204: 445,08; deter-
Análise: Calculado para [M+H]+ C2 minado 445,31.
Exemplo 28, Passo b *ο~ότ^ m»
Transformou-se a cetoamida 28a (10,723 g, 24,08 mmol) em 28b seguindo o processo descrito para a síntese de carbamato de lb, com excepçâo de se purificar a matéria-prima por cromatografia "flash" (carregou-se a amostra com solvente de eluição; 50 % de acetato de etilo/hexanos).
Recuperou-se o brometo 28b sob a forma de uma espuma branco-suja (7, 622 g) . RMN de XH (DMSO-d6, δ= 2,5 ppm, 400 MHz) : δ 12,23/12,04/11, 97 (m, 1H), 7,73-6, 96 (m, 10H), 5,11-4,85 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,33-184(m, 4H) . LC (Cond. 1) : RT = 1,42 minutos; >95 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]1 C2iH2iBrN302: 426, 08; determinado 426, 31; HRMS: Análise:
Calculado para [M+H]+ C2iH2iBrN302: 426, 0817; determinado: 426,0829. Avaliou-se a pureza óptica de 28b utilizando os métodos de HPLC quiral que se seguem, observando-se um ee de 99 %.
Coluna: Chiralpak AD, Solvente: 20 % de eta. Caudal: 1 mL/minuto 10 um, 4,6 x 50 mm oi/heptano (iso c rá t i c o) ΡΕ2049522 229
Comprimento de onda: 254 nm
Período de retenção relativo: 1,82 minutos (R) , 5,23 minutos (S)
Exemplo 28, Passo c (2S,2 'S)-2,2 '-(4,4 ’-bifenildi-ilbis(ΙΗ-imidazole-5,2-di-il))di (1-pirrolidinacarboxilato) de benzilo e terc- butilo
Adicionou-se Pd(Ph3P)4 (711,4 mg, 0,616 mmol) a uma mistura do éster boronato 1c (7,582 g, ~ 17 mmol) brometo 28b (7,62 g, 17,8' 1 mmol), NaHC03 (4,779 g, 56,8 mmol) em 1,2 -dimetoxietano (144 mL) e água (48 mL). Purgou se a mistura reaccional com N2 e aqueceu-se com um banho de óleo a 80°C durante 15,5 horas, e depois removeu-se a componente volátil em vazio. Retomou-se o resíduo em CH2CI2 e água, e extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2. Secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgSCg) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Submeteu-se o material resultante a uma cromatografia "flash" (carregou-se a amostra sob a forma de uma adsorçâo sobre silicagel de mesh adequado; utilizou-se acetato de etilo como eluente) para se obter o bifenilo 28c sob a forma de uma espuma branco sujo contendo Ph3P0 como impureza (7,5 g) . RMN de 1H (DMSO-dg, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) : δ 12,24-12,19 (m, 0,36H), 12,00-11,82 (m, ο 9 η Ζ -j \j ΡΕ2049522 1,64Η), 7 , 85-6, 98 (15Η), 5,12-4,74 (4Η), 3, 68-3,34(4Η), 2,34-1,79 (8Η), 1,41/1,17 (dois s lg, 9Η); LC (Cond. 1): RT = 1,41 minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C39H43N6O4: 659,34; determinado 659, 52; HRMS: Análise:
Calculado para [M+H]C39H43N6O4: 659,3346; determinado 659,3374.
Exemple· 28, Passo d (2S) -2 - (5- (4 ·'- (2- ( (2S) -2-pirrolidin.il) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol- 2 -il)-1-Oirrolidinacarboxilato de terc-butilo
Bac ti
Adicionou-se K2CO3 (187,8 mg, 1,36 mmol) a uma mistura de catalisador (Pd a 10 % sobre C; 205, 3 mg}, carbamato 28c (1,018 g, ~ 1,5 mmol), metanol (20 mL) e 3 gotas de água de pipeta. Ligou-se um balão de H2 e agitou-se a mistura durante 6 horas. Em seguida, adicionou-se mais catalisador (Pd a 10 % sobre C, 100,8 mg) e K2C03 (101,8 mg, 0,738 mmol) e continuou a agitar-se durante 3,5 horas. Durante o processo de hidrogenação, substituiu-se o balão de h2 de tempo a tempo, ao todo três vezes. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada cie terra de diatomáceas (Celite4, 521), e concentrou-se o filtrado em - 231 - ΡΕ2049522
Submeteu-se o material em bruto resultante a uma coluna curta vazio. cromatograf ia "flash" através de urna (carregou-se a amostra adsorvida sol mesh apropriada; utilizou-se 0-20 % de raetanol/CH2Cí2 como )re silicagel de uma eluente) pau ca se obter 2 8d sob a fo rma de u amarelo- clara 0 60 5, 6 mg) . RMN de 1H (DM [SO-d 6 / δ - 4 0 0 MH z) : δ _h L·, ( • 18/11,89/ '11, 82 (três s lg, 2H) , (m, 10 H) , 4 ,89- -4,73 (m, 1H) , 4,19 (t apa.!. rente, 1H), 3,5 5 (s Ig aparente, 1H) , 3,40-3 ,35 (m, 1H) , (m, 1H), , 2, 1 CO B j___1 H) , 2 ,30-1,69 (m, 8H) , (dois s lg, 9H) . Nota: 0 sinal cio NH da pir; rolid: H), 3,02-2,96 ter-se sobreposto a sinais na região de 3,6-3,2 ppm; LC (Cond. 1): RT = 1,21 minutos; >95 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C31H37N6O2: 525, 30; determinado 525,40.
Exemplo 28, Passo e-f
Exemplo 28 passo e, (2S)-2-(5-(4 ' - (2-( (2S)-1-((2R) -2- ((methoxicarbon.il) amino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil)-1H-ímidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol- 2 -il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
Exemplo 28 passo f ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5- (4 ! - (2- ( (2S) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-1H-imidazol- 2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de meti lo ΡΕ2049522 232
η •Ç η
Passo e: adicionou-se HATU (316,6 mg, 0,833 mmol) uma solução em DMF (7,0 raL) da pirrolidina 28d (427 mg, ,813 mmol), Cap- -4 (177,6 mg, 0,849 mmol) e di~ sopropiietilamina (0,32 mL, 1,84 mmol) , e agitou-se ^ a istura reaccional durante 45 mi nu10 s. Removeu-se a omponente volátil em vazio, e r etomou-se 0 resíduo em H2CI2 (50 mL) e um meio aquoso (: 2 0 mL de H20 + 1 mL de solução saturada de NaHC03) . Voltou a extrair-se a. fase aquosa com CH2CI2, e secou-se o conjunto das fases "flash" (silicagel; ac etato de a forma de uma espuma amarela 1,68 mi rrutos; 91 % de indic Análise: Calculado para determinado 716,53. orgânicas (MgSO/j) / filtrou se, Purificou-se o óleo amarelo e concentrou-se em vazio, obtido por cromatografia etilo) para se obter 28e sob (336 mg). LC (Cond. 1}: RT - e de homogeneidade; LC/MS: [M+H ]+ C41H46N7O5: 716,35;
Passo f: Transformou-se o carbamato 28e na amina 28fby empregando o processo descrito para a transformação de ld a le. LC (Cond. 1): RT = 1,49 minutos; >98 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] 1 C36H38N7O3: 616,30; determinado 616,37; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C36H38N7O3: 616, 3036; determinado 616,3046. 2 33 ΡΕ2049522
Exemplo 28 ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (2S) -1-(fenilacetil) ~2-pirrolidin.il) - 1H-imidazol -5-il) -4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carhamato de metilo
Transíorma-se a amina28f no sal de TFA do Exemplo 28 empregando o último passo da síntese do Exemplo 1. RMN de U (DMSO-de, δ = 2, 5 pprr 400 MHz) : δ 8,21 , 03 (m, 21 H) , 5,7 8 ” 5,14 (3H) , 3,98 -3, 13 (m, 9H; inc lu i 0 si nal de OCH [3 a 3,5 4 & 3,53), 2,4 5 -. 1,72 (m, 8H) , LC (Cond. :j .) : I 7T = 1 , 66 min 1 1 +- •u ί os, >98 % de índice de homogenei da de ; LC /MS : Análi se: Cal ου lado para [M+H] + O LJ ^ 4 4 ΓΊ, 14N7O4: 734,35 r de te rrn .inad 0 734, 48; HRM kJ * Análise: Cale U1 ci d O para [M+H]" C44H4/ 04: 734,34 55; 734,3455.
Exemplos 28-1 a 28-4 's" o
Prepararam-se os Exemplos 28-1 a 28-4 (listam-se os grupos na tabela adiante) de um modo semelhante ao exemplo 28, passando pelo intermediário 28d. ΡΕ2049522 2 34
Exemplo 28-1 (IR) -N rN-dimetil-2-oxo-l-fenil-2- ( (2S) -2- (5- (4 ' -(2-((25)-1-((2R)-2-Eenil-2-(1-piperidínil)acetil)-2-pirrolidin.il) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-virrolidinil)etanamina
Ligou-se lhe o Cap-1, removeu-se o earbamato de Boc com TFA ou HC1, e ligou-se o Cap-14.
Exemplo 28-2 1- ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2 - ( (2S) -1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-i-pirrolidinil)etil)piperidina
Ligou-se ácido tetra-hidrofuróico, removeu-se o earbamato cie Boc com TFA ou HC1, e ligou-se o Cap-14.
Exemplo 28-3 ( (IR) - 2- (2-clorofenil) -2-oxo-2- ( (25) -2- (5- (4 ’ - (2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidínil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-ímidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)earbamato de metilo
Ligou-se o Cap-40, removeu-se o earbamato de Boc :om TFA ou HC1, e ligou-se o Cap-14. ΡΕ2049522 235
Exemplo 28-4 (IR)-1-(2-clorofenil)-N,N-dimetil-2-oxa-2-((2S)-2- (5- (4 ! - (2- ( (2S) -1- ((2R) -2-fenil-2- (1-piperidin.il) acetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-hifenilil)-IH-imidazol-2-il) -1 -pirrolidiníl)etanamina
Ligou-se o Cap-39, removeu-se o carbamato de Boc com TFA ou HC1, e ligou-se o Cap-14.
Exemplo 28-5 (IR)-1- (2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(41 -(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina j1Q( -se :ap- 38, removeu-se o carbamato de Boc com TFA ou HC1, e ligou-se o Cap-14.
Exenplo Ncms do Composto R Dados 28-1 (IR) -N,N-dirtEtil-2-oxo-l-fenil-2- ((2S) -2- KMS: Análise: (5- (4' - (2- ((23} -1- ((2R) -2-fenil-2- (1- Calculado para piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H- CiaHiiNP?: 786; imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irpidazol-2- deterrriinado: 787 il)-1-pirrolidinil)etanamina (ΝΗ-ΗΓ. 28-2 1- ((IR) -2-oxo-l-fenil-2- ((2S) -2- (5- (4 ’ - (2- IOS: Análise: ((2S) -1- ((2R) -tetra-hidro-2- cK Calculado para furanilcadxml) -2-pirrolidinil) -1H- d )í* C44H49N-/O3 1 /23/ imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2- determinado: 724 il)-1-pirrolidinil)etil)piperidina (M+H)+. ΡΕ2049522 236 (c o n t i η u. a ç ã o)
Exenplo Nome do Composto R Dados 28-3 ((IR) -1- (2-cloroferiii) -2-oxo-2- ((2S) -2- (5-(4' - (2- ((2S) -1- ((2R) -2-fenil-2- (1-piperidinil)acetii)-2-pirrolidinil)-1H-itnidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-iraidazol-2-il) -1-pirrolidinil) etil)carbamato de rnetilo οχ T.CMS: Análise: Calculado para '^:]^A.|CiNia: 85U; determinado: 851 (M+I-I) ’. 28-4 (IR) -1- (2-dorofenii) -N,N-dinetil-2-axo-2-((2S) -2- (5- (4·-(2- ((2S) -1- ((2R) -2-fenil-2-(1-piperidinil)acetii)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -4-foifeniiii) -lH-iraidazol-2- il) -1-pirrolidinil) etanaraina αχ T.CMS: Análise: Calculado para C4çll5:C-lllM/: 82 U; determinado: 821 (KmH)‘. 28-5 (IR) -1- (2-fluorofenil) -N,N-diríetil-2-oxo-2-((2S) -2- (5- (4 ’ - (2- ((2S) -1- ((2R) -2-fenil-2-(1-piperidinil)acetii)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -4-bi feniiil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) etanarriina οχ ICMS: Análise: Calculado para C|(j%sENÍ&: 804; determinado: 805 (M+H);.
Exemplo 29 ( (IR) -2- ( (25)-2- (5- (4 (2- ((25) -2- ( (4-metil-l- píperazinil)carbonil)- 2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo
0,11 mmol) e THF (1,0
Adicionou-se cloreto de 4-metilpiperazina-l-carbonilo/HCl (11,6 mg, 0,58 mmol) a uma mistura de 28f (30 mg, 0,049 mmol), trietilamina (15 yL, 2 37 ΡΕ2049522 mL), e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se a componente volátil em vazio, e purificou-se o resíduo por uma HPLC em fase reversa (H.^O/metSLnol/TFA) para se obter o sal de TFA do Exemplo 2 9 sob a forma de uma espuma amarelo-clara (29,3 mg) . LC (Cond. 2) : RT = 1,82 minutos, >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C42H48N9O4: 742,38; determinado 742,49,
Exemplo 30 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 (2- ( (2S) -l-glicil-2- pirrolidin.il) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo
Exemplo 30, Passo a ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 (2 - ( (2S) -1- (N- (terc- butoxicarbonil)glicil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH.-imid.azol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo
238 ΡΕ2049522
Preparou-se o carbarnato 3Qa ci pcirtir da pirro— lidina 28f e de Boc-Glicina, utilizando o processo descrito para a preparação de 25a a partir de le. LC (Cond. 2) : RT - 2,12 m. inutos, >98 % de inaice de homoger ie idade; LC/MS: Análise : Calculado para [M+H] r* l Í49N806: 773,38; deter- minado 773,46
Exemplo 30 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 1 - (2- ( (2S) -l-glicil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol- 2 -il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbarnato de metilo
Transformou-se o carbarnato 30a no Exemplo 30 seguindo o processo descrito para a preparação de le a partir de ld. LC (Cond. 2) : RT = 1,81 minutos, >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] +C C33H41N3O4: 673, 33; determinado 673,43 HRMS: Análise: Calculado para [M+H]4 C33H41N3O4: 673,3251; determinado 673,3262
Exemplo 30-. ( (IS) -2- ( (2S) -2- (5- (4 ·-(2-( (2S)-1- ( (2R) -2-(dietilamino) -2-fenilacetyl) -2-pirrolidin.il) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol- 2 -il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbarnato de metilo _ Ζ . ΡΕ2049522
Preparou-se ο Exemplo 30-1 três passos a partir do Exemplo 28d. Passo um; Liga-se Cap-2 utilizando o pro- cesso que desci :eve a síntese de 2 8 ! e a p artir 2í 3 d. Passo dois: Hi drolisa- -se o carbamato de Bo c util izando o pr ( ocesso que d p g Q reve a síntese de 281 a pari i r de 2 8e. Pa sso três : Liga- se o Cap- 52 uti! Lizando o processo que de ;ser eve a sinte se de 2 8e a partir de 2 8d. RT = b / '0 minutí 0 s (Cond. 1b) ; >9; 5 % de índice de ri oro.o crθ e' idade. LC/MS: An, alise: Ca leu lad o para [M+H] C 4 3 H 51 N g 0 4 l 743,40; det erm. inado, 7 4 3,5 u · HRMS: Análise :: Calculado p d .ιΓ â [M+H]+ C43H 54N0O4 ^ 743,4 033 ; determinado, 743,4053 S u b st i tu indo pelos cloret o s de acilo ou pelos ácido s c arboxilicos ηοε ; Exemplos 29 ou 30, prepara ram- -se os compo sto s segui ntes (Exemplos 31 a 84-87 } sob f 0 rma de sais de TFA,
Exemplos 31 a 84-88
Exemplo 28d 1)2)3) passo a passo b passo c
O r> a ~
pn H d"
JNÍH passo a - Adiciona-se cap-4 como no Exemplo 28 passo b - Mesmo processo que na transformação do Exemplo 1 d a 1 e passo c - Como no último passo o Exemplo 1, usando 1m1 equiv. do ácido carboxíiico
apropriado e HATU ΡΕ2049522 240
Exemolo
Nane do Ccnposto Λ {(IR) -2- {(23)-2-(5- (4' -(2-{(2S)-l-acetil-2-pir-rolidinil)-lH-imidazol-5-il) --4-bifenilil) -lH-imi-dazol-2-il)-1-pirrolidi-nil)-2-oxo-l-feniletil)-carbamato de metilo Λ
Período de retenção (Condições de LC); % de índice de homogeneidade; dados de MS 1,54 minutos (Cond, 1); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [M+HC CasKWíAí 658,31; determinado 658,42; HRMS: Análise: Calculado para [M-]-H] + C38E;cNAd 658,3142; determinado 658,3135 32 {(IR) -2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5- (4’ -(2-( (2S)-l-prcpionil-2-pirrolidin-il)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-carbamato de metilo 0 1,57 minutos (Cond, 1); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C39E52NA: 672,33; determinado 672,46; HRMS: Análise: Calculado para [Μ+Ή] CAãN-A: 672,32 98; deterndnacb 672,3299 ((IR) -2- ((23)-2- (5-(4' -(2- ((2S) ~1“ (ciclopropil-carfconil)-2-pirrolidi-nil) -lH-iiEiidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo ((IR)-2-((23)-2-(5-(4'- (2- ((2S) -1- (ciclopropil-acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo Λ 1,59 minutas (Cond, 1); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [MfH] + C40H42N-A: 684,33; determinado 684,44; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C40H42NAÍ 684,3298; determinado 684,3324
1,61 minutos (Cond, 1); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C40EAcA3 698,35; determinado 698,48; HRMS: Análise: Calculado para [Μ+Η.Γ C40H42NA: 698,3455; determinado 698,3489 34 ΡΕ2049522 - 241 - (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de ir adice de havogeneidade; dados de PE 35 ((IR) -2- ({23)-2-(5- (4'- o 1,54 minutos (Cond, 1); >98%; IC/MS: (2- ((2S) --1-- {(2R) -2-hidro- vV Análise: Calculado para [M+H] ’ xipropanoii-2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenii il)-IH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-οχο-1-fenileti1) carbamato cie rretilo HÔ Cao/RoNA: 688,33; determinado 688,47 36 ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2-((2S) -2- (5- (4! -- (2- ((23) - 1- ((2R) -tetra-hidro-2-fu-ranilcarbonil)-2-pirroli-dinil)-lH-iraidazol-5-il)-4-b-i fen-i li 1) -1 H-imidazol- 2- il)-1-pirrolidinil) -etil) carbamato de rretilo 1,59 minutos (Cond, 1); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ CfliPlàiA: 714,34; determinado 714,49; HRMS: Análise: Calculado para [M+HC Q1H44NA: 714,3404; determinado 714,3430 37 ((IR) -2- ((23)-2-(5- (4'- i 9 1,48 minutos (Cond, 1); >98%; LC/MS: (2- ((2S) -1- (N,N-dimetil-gl icii) -2-rd rro1, idinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bife-nili 1)-1H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idin il) -2-oxo-1 -feniletil)carbamato de rretilo Análise: Calculado para [M+H]+ C40HA¥\: 701,36; determinado 701,49; HRMS: Análise: Calculado para [M+HÇ A/ANAu 701,3564; determinado 701,3553 38 ((IR) -2- ((23) -2- (5- (4' -(2- ((2S) -1- ((2S) -2- (dime- Ma 0 1,20 minutos (Cond 1); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para ÍM+H1+ tilamino)-2-fenilacetil)- C4eHAA: '/7'/,39; determinado '/77,61; 2-pirrolidinil)-IH-imida- HRMS: Análise: Calculado para [M+H]1 zol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pir-ro’ idinil) -2-oxo-l-t'enil-etil) carbamato de netilo Cap-1 C4AAO4: 777,3877; determinado 777,3909 ΡΕ2049522 242 (c on t i nua ção)
Exenplo Ncxna do Composto Período de retenção (Condições de LC}; % de índice de homogeneidade; dados de MS 39 ((IR)--2--((23)--2--(5-(4'-(2- ((2S) -1- (4-morfolinil-acetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bife-nilil)-lH-imidazol-2-il) -1 -pi rrol idin il) -2-oxo-1 -feniletil) carbarrato de rretilo Qjy 1,79 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para ÍMfHJ + CEE/pOs: 743,37; determinado 743,49; HRM3: Análise: Calculado para [M+H]1 C^EtECI: 743,3669; determinado 743,3672 40 rretil (2- {(23) -2- (5- (4' -(2- ((23) -1- ((2R) -2- ((me-toxicarbonil)amino)-2-fe-nilacetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenili1)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil) carbarrato de metilo Λ H f O 1,92 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para ΓΜ+-Η1+ QoERtOg: 731,33; determinado 731,42; HRMS: Análise: Calculado para [M+I-IJ1 ΕοΕΙ/ΐΕ 731,3306; determinado 731,3333 41 ((IR) -2- {(23) -2-(5- (4 (2- ((23) -1- (N-acetilgli-cil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bife-nilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbarrato de metilo H 9 0 1,86 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+Hí* C4oE±3N805 : 7 15 , 34; determinado 715,49; HRMS: Anáuise: Calculado para [M+H]T ΕοΕ/ΕΟ,: 715,3356; determinado 715,3369 42 ((IR)-2-{(23)-2-(5-(4'-(2- ((23) -1- {(2R) -2- (dirne-ti"i amino) -2-fenil acetil) -2-pirrolidinil)-lH-imida-zol-5-il)-4-bifanilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbarrato de metilo 1,85 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para ÍM+Hl* C4EE;qNs04: 777,39; determinado 777,56 ΡΕ2049522 243 (c on t i nua ção) Εκβψΐο
Nome do Canoosto Λ
Período de retenção (Oondíções de LC); % de índice de havcgeneidade; dados de PE 43 ((IR)-2-((23)-2-(5-(4’- (2- ((2S) -1- ((2R) -2-hidro-xi-2-fenilacetil)-2-pir-rolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irni-dazol-2-il)-1-pirrolidi-nil) --2--oxo--l--fenilet.il) -carbamato de rretilo
Cu. & i 1,96 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [M+HC C^PCN/i : 750,34; determinado 750,51; HRMS: Análise: Calculado para [Μ-ί-Η] + C44Pl44I\tC'5: 750,3404; determinado 750,3437 ((tR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-( (l-metil-4-piperidinil)carbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-rolidinil)-2-oxo-l-fenil-etii) carbamato de metilo XO1* 1,78 minutas (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [M+HC C43H4aM804: 741,39; determinado 741,55; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ CCCCC/: 741,3877; determinado 741,3893 ((IR) -2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5- (4’ -(2-((23) - 1- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol- 2- il) -1-pirrolidinil) -etil)carbamato de metilo
1,87 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [M+HC CeHjiJíAs: 728,36; determinado 728,52; HRMS: Análise: Calculado para [MtH]+ 728,3560; determinado 728,3587 4 b ((IR) -2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5- (4' - (2-((23)-1-(2-piridinilacetil)-2-pirrolidinil)-IH-imida-zoi-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-rolidinil)etil)carbamato de metilo 1,80 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [M+HC CdHdrçA: 735,34; determinado 735,51; HRMS: Análise: Calculado para [MtH]+ Cí/CsNA: 735,3407; determinado 735,3416 ΡΕ2049522 244 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de ir adice de havogeneidade; dados de PE 47 ((IR)-2-oxo-l-fenil-2- {(23)-2-(5- (4’ -(2-((23) -1-(3-piridinilacetil)-2-pirrolidinil)-IH-lmidazo-1-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il) -1-pirro-lidinil) etil) carbarnato de rnetilo OJL, 1,76 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para (M+Hb 735,34; determinado 735,52 48 ((IR) -2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(3-(4'-(2-( (2S)- 1-(4-piridinilacetil)-2-pirrolidinil) -lH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-rcd idinil) etd 1) carbarnato de rretilo cuv 1,77 minutas (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para (M+Hb C43H4:b;p4: 735,34; determinado 735,50; HRMS: Análise: Calculado para ÍM+Hb CbbrNA: 735,3407; determinado 735,3405 49 ((IR) -2- ((23) -2-(5- (4'-(2- ((2S) -1- ((1-metil-lH-imidazol-5-il) carbonil) -2-pirrolidinil)-lH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-roi idinb) -2-oxo-l-f'enil-etil) carbarnato de metilo Cr1' 1,77 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [M+Hb C4]H42N904: 724,34; determinado 724,51; HRMS: Análise: Calculado para ÍM+Hb CbbjNgC^: 724,3360; determinado 724,3380 50 ((IR) -2- ((23) -2-(5- (4'-(2-((23)-1-(dimetilcarba-moil-2-pirrolbdinil)-1H-inddazol-5-il) -4-bi fenili 1)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbarnato de rretilo 1,91 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Aná/ise: Calculado para [M+Hb C39H43MA: 687,34; determinado 687,49; HRMS: Análise: Calculado para ÍM+Hb Cao/bibOb 687,3407; determinado 687,3414 ΡΕ2049522 245 (c on t i nua ção) Εκβψΐο IStma do Ooaposto Λ
Período de retenção (Oondíções de LC); % de índice de haiogeiieídade; dados de MS 51 ((IR)-2-((23)-2-(5-(4’- (2- ((23)-1- (l-metil-D-prolil) -2-pirrolidinil)-lH-iraidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rretilo 1,79 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [M+HC 727,37; determinado 727,34; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ 727,3720; determinado 727,3719 52 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4 ’ -(2-((23)-1-(1-metil-L-prolil)-2-pirrolidinil)- IH-imidazol -5 -11) -4-bife-nilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo Ò** enantiávero de Cnp-10 1,77 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [Mt-HlC^HíTNsP^: 727,37; determinado 727,33; HBM3: Análise: Calculado para [MtH] + C^NA: 727,3720; determinado 727,3738 53 ((IR) -2- ((23) -2-(5- (4'-(2- ((23) -1- (N-acetil-D-alanil) -2-pirrolidinil) -IH-imidazol-5-il)4-bifen-ilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo 1,92 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [M+HC C4]H45N805: 729,35; determinado 729,33; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ 01¾)¾¾: 729,3513; determinado 729,3530 ((CR) -2- ((2S) -2- (5- (4 ’ -(2- ((23) -1- (N-acetil-L-alanil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol -5 -11) -4-bif e-nilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo 1,87 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para [M+HC ¢41¾%¾¾: 729,35; determinado 729,33 54 ΡΕ2049522 246 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de ir adice de havogeneidade; dados de PE 55 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- (2S) ~1“ (metoxiacetil) -2-pirrolidinil)-lH-imida-zol-5-il) -4--bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pir-rolidinil)-2-oxo-l-fenil-etil)carbamato de metilo 1,89 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+HR C3sH^íA: 688,32; determinado 688,28; HRMS: Análise: Calculado para ΓΜ+Η1 + Crfi^A: 688,3247; determinado 688,3231 56 {(IR)-2-((23)-2-(5-(4'-(2- ((2S) -1-- ((2R) -2-hidro-xibutanoil-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-ΙΑ feai li 1) -i H-imidazol-?-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rretilo o ÔH 1,91 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C40H4dtO5: 702,34; determinado 702,30; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C40H44N7O5: 702,3404; deterrrlnado 702,3393 57 ((IR) -2- ((23) -2-(5- (4 '-(2- ((23) -1-- ((4-metil-l-piperazinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pir-rolidinil)-2-oxo-l-fenil-etil) carbarrato de metilo XUy 1,80 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]1 C43H5CNç04 : 75 6,40; determinado 756,36; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C43H5cNA: 756,3986; deterrrlnado 756,3965 58 ((IR)-2-oxo-l-fenil-2- ((23) -2- (5- (4! - (2- ((23) - 1- (1-pirrolidinilacetil) - 2- pirrolidinil)-lH-imi- dazol-5-Π ) -4-b-í fenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pir-olidtnil)etil)carbamato de rretilo 1,82 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]1 C®H{tÍ%04: 727,37; determinado 727,33; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ CAÃMA: 727,3720; detenrinado 727,3696 ΡΕ2049522 247 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de índice de havogeneidade; dados de PE 59 ((IR)-2-oxo-l-fenil-2- 1,94 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) - Análise: Calculado para (M+HÇ 1- ((23)-tetra-hidro-2-fu-ranilcarbonil) -2-pirroli-dinii)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol- 2- iI)-1-pirrolidinil)-etil) carbarrato de metilo o / 714,34; determinado 714,24 60 ((IR)-2-((23)-2-(5--(4'- 1,93 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: (2- {(2S) -1- {(1-hidroxici-clcprcpil) carbonil) -2-pirrolidinil)-IH-imida-zol-5-H)4-bifenilil)-1H-djnidazol-2-il) -1-pirrolidinil) --2 -oxo-1 -fenil-etil) carbarrato de metilo Análise: Calculado para (M+HÇ 700,32; determinado 700,23; HRMS: Análise: Calculado para iM+Hl+ CfloHasNCs: 700,3247; determinado 700,3265 61 ((IR) -2- ((23) -2- (5- (4' -(2- ((23) -1- (IH-imidazol- 1,84 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Análise: Calculado para (M+HÇ 5-ilacetil)-2-pirrolidi- CflH^MA: 724,34; determinado 724,21; nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bi feni li 1) -1 H-imidazol-2-11)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) oarbamato de metilo / HRMS: Análise: Calculado para ÍM+H1+ CflibíjNçpp 724,3360; determinado 724,3365 62 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' -(2- ((23) -1- ((1-metil-lH- O 1,85 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: Aná/ise: Calculado para [M+HC imidazol-4-il)acetil)-2- C42H44MCD4: 738,35; determinado 738,22; pirrolidinil) -lH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-roiidinii)-2-oxo-l-fenil-etil) carbarrato de metilo HRMS: Análise: Calculado para ÍM+Hi+ CbcdiCÇ 738,3516; determinado 738,3539 ΡΕ2049522 248 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de índice de hovogeneidade; dados de PE 63 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- (lH-imidazol-2-ilcarbonil)-2-pirroli-dinil)-lH-iraidazol-5-il) -4-bi tenili 1)-1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil) carbamato de iretilo H f <T* 1,95 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para (M+HÇ C40R41NA: 710,32; determinado 710,17 64 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4'-(2- ((23) -1- {(4-hidroxi-l-piperidinil)(fenil)ace- til) ---2--pirrolidinil) -1H-rmidazol-5-il)-4-bifenil-il)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil) carbarreto de iretilo 0 OH Cap~8a um único diastereónero 1,92 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para (M+HÇ 833,41; determinado 833,32; HRMS: Análise: Calculado para iM+Hl+ C4AAA: 833,4139; determinado 833,4163 65 ((IR) -2-oxo-l-fenil-2-((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1 -- (lH-tetrazol-5-ilace-til)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifeni-lil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbama to de iretilo O 1,92 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [Μ+Ή] ICsAcNiA: 726,33; determinado 726,72; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ CsA/iA: 726,3265; determinado 726,3290 67 ((IR) -2-oxo-l-fenil-2-((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) - 1- - (2-piridinilcarbonil) - 2- pirrolidinil)-lH-imi-dazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pir-rolidinil)eti1)carbamato de iretilo ? jf p 2,03 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C42H41MA: 721,33; deterrrinado 721,31; HRMS: Análise: Calculado para ΓΜ-ΗΗ1+ C^HmNA: 721,3251; determinado 721,3247 ΡΕ2049522 249 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de ir adice de havogeneidade; dados de PE 68 ((IR)-2-oxo-l-fenil-2- 1,91 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) - o Análise: Calculado para (M+HÇ 1- (3-piridinilcarbonil)- 2- pirrolidinil)-lH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil) -1H- imida zol-2-i1) -1 -pirrolidinil)etil)carbama to de rretilo cr* QziySIA: 721,33; determinado 721,31; HRMS: Análise: Calculado para ιΜΐ-Η1 + CAliNAi: 721,3251; determinado 721,3226 69 {(IR)-2-((23)-2-(5--(4'-(2-{(2S)-1-isonicotinoíl- 1,89 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [MiHT 2 -pi rrol idin il) - lH-imida- zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pi r ro lidini 1.)-2 -oxo-1 -feniletil)carbamato de rretilo ΓΎΎ 721,33; determinado 721,29; HRMS: Análise: Calculado para iM+Hl+ CffiHaNÍA: 721,3251; determinado 721,3251 70 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4'- 1,84 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: (2- ((2S) -1- {(4R) -4-fluo- \ 1 Análise: Calculado para [M+H] ro-l-metil-L-prolil) -2- C42H46FNA: 745,36; determinado pirrolidinil)-IH-iraida- y 745,27; HRMS: Análise: Calculado zol-5-il)-4-bifenilil) -1H-imida zol-2-i1) -1 -pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbarrato de metilo Cãp-ll para íM+H]+ QAgFNA: 745,3626; determinado 745,3658 ~! 1 / _l_ ((IR)-2-((23)-2-(5-(4'- 1,97 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: (2- ((2S) -1- (1,3-oxazol-2- Análise: Calculado para [M+H] ilcarbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-11)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbarrato de rretilo C W * CAiilA: 711,30; determinado 711,27 ΡΕ2049522 250 (c on t i nua ção) Εκβψΐο
Nome do Canoosto Λ ((IR)-2-((23)-2-(5-(41- (2- ((2S) -1- (1,3-oxazol-5-ilcarbonil)-2-pirroli-dinil)-lH-iraidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinili)-2-oxo-l-feniletil)carbaraato de iretilo «yS'
Período de retenção (Condições de LC); % de índice de hovogeneidade; dados de PE 1,95 minutos (Cond, 2); >98%; IC/M5: Análise: Calculado para (M+HC CíoHsgNíft: 711,30; determinado 711,27; HRMS: Análise: Calculado para [Mi-H] + C4oH39NgQ3: 711,3043; determinado 711,3078 ((IR) -2- ((23)-2- (5-(41 -(2- ((2S) -1- ((dimetilamin-o)(oxo)acetil)-2-pirroli- dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbaraato de rretilo 1,92 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para (M+HC C40H43NKO5: 715,34; determinado 715,40 ((IR) -2-oxo-l-fenil-2-((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -i-(tetra-hidro-3-furanil-carbonil) -2~pirrolidi-nii)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-l-pirrolidinil)-etil) carbaraato de metilo
1,91 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para (M+HC C4]H44M-,05 : 714,34; determinado 714,39; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C41H44NA: 714,3404; determinado 714,3433 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (41 -(2— ((23) —1— (N- (metoxicar-bonil) -L-alanil) -2-pirro-lidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irni-dazol-2-il)-l-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil) -carbaraato de metilo
O ,o.
Cap-12 1,94 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]" GgHsâNyQs: 745,35 determinado 745,34; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ CePiilsCr: 745,3462; determinado 745,3486 ΡΕ2049522 - 251 - (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de índice de hovogeneidade; dados de PE 76 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - 1,80 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: (2- ((2S) -1- (N, N-dimetil- Análise: Calculado para (M+HÇ L-alanil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol“5~il)-4- bi fenili 1)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de iretilo 1 * Cflâb/NíPolS, 37; determinado 715,35 ; HRMS: Análise: Calculado para iMi-Hl + CfliPlvNeCiplS, 3720; determinado 715,3737 77 (2S) --2-- (5- (4' - (2- ((2S) -1- o vS 1,97 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: ((2R) -2- ((metoxicarbo-nil) arnino) -2-fenilace-til) ---2--pirrolidinil) -1H-rmidazol-5-il) -4-bifeni-lil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de metilo Análise: Calculado para (M+HÇ QsftoN-A: 674,31; determinado 674,66; HRMS: Análise: Calculado para iM+Hl+ CaePLcN-A: 674,3091; determinado 674,3110 78 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - rVS' v 1,95 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: (2- ((23) -1- {4-morfolinil- Análise: Calculado para (M+HÇ carfconii)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol“5~il)-4-bi feni li 1) -1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de iretilo CflHpNtCi: '/29,35; determinado 729,40; HRMS: Análise: Calculado para iM+Hl+ CfliPCbeOs: 729,3513; determinado 729, 3502 79 ((IR) -2- ((23) -2- (5- (4' - 1,80 minutos (Cond, 2); >98%; IC/MS: (2- ((23) -1- ((43) -4-fluo- ItJL Aná/ise: Calculado para [M+HC ro-L-prolil)-2-pirrolidi- nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenili 1)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de iretilo O 7 7 C^H^FNsOu 731,84; determinado 731,26 ΡΕ2049522 2 52 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de ir adice de havogeneidade; dados de PE 80 ((IR)-2-oxo-l-fenil-2- 1,84 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) - Análise: Calculado para [M+HT l-L-prolil-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol“5~il)-4- bi fenili 1)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-etil)carbamato de metilo 713,36; determinado 713,36; HRMS: Análise: Calculado para ÍM+H1 + CfliPPNeCrp 713,3564; determinado 713,3563 81 {(IR)-2-((23)-2-(5-(4'-(2- ((2S) -1- (4,4-difluoro- 1.88 minutos (Cond. 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+HJ+ L-prolil)-2-pirrolidi- tOL, 749,34; determinado nil)-lH-imidazol-5-il)-4- F > 749,31; HFMS: Análise: Calculado bi fenili 1)-1 H-imictezol-?-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rretilo para [M+H] + C41H43F2NA: 749,3375; determinado 749,3390 82 ((IR) -2- ((23) -2- (5- (4! - 1,83 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: (2- ((23) -1- ((4R) -4-fluor- H f Análise: Calculado para [M+H]1 o-L-prolil)-2-pirrolidi- p*y GnH^FNA: 731,35; determinado nil)-lH-imidazol-5-il)-4- bi feniiíi)-i H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rretilo / 731,37; HFMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C41H44ENA: 731,3470; determinado 731,3502 83 ((IR) -2- ((23) -2- (5- (4! - , o 1,82 rrinutos (Cond. 2); >98%; LC/MS: (2- ((23) -1- ((13,33,53) -2- M Si Análise: Calculado para azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilcarbonil)-2-pirrolidi-nil) -IH-irrldazol-S-il) -4-bi fenili 1)-1 H-imidazol-2-11)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rretilo A i / [M+H] Α2Η,15Ν804 : 725 , 36; determinado 725,39; HFMS: Análise: Calculado para : 725,3564; determinado 725,3574 ΡΕ2049522 2 53 (c on t i nua ção)
Exemplo
Nome do Composto
Período de retenção (Condições de LC}; % de índice de harOgeneidade; dados de MS 84 {(IR)-2-({23)-2-(5-(4'-(2- f (2S) -l-L-alanil-2-pi rrolidinil)-lH-imida- zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-rolidinil) -2-oxo-l-fenil-etil)carbamato de metilo «a».
O 1,82 minutos (Cond. 2); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [MH-H] + C39H43N3Q3: 687,34; determinado 687,32; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] +C3aH43í4804 : 687 , 34 07; determinado 687,3435 84-1 ((IR) -2-oxo--l-fenil-2-((23)-2-(5- (4' - (2-((23)-1- {(2R) -2-fenil-2- (1-pi-peridinil)acetil)-2-pir-rolidinil)-lH-imidazol-5-11)-4-bifenilil)-lH-imi-dazol-2-il)-1-pirrolidi-nil)etil)carbamato de metilo
O
Cap-14 RMN de di (400 MHz, CDyOD) 8 7,90-7,85 (m, 9H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 5H), 7,45- 7,32 (m, 6H), 5,51 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,33- 5,29 (m, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,63 (d, J= 4,04 Hz, 3H), 3,59-3,50 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 1H), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,93-2,76 (m, 2H), 2,57- 2,51 (m, 1H), 2, ΙΟΙ, 31 (m, 2H), 2,22-2,06 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,84-1,64 (m, 4H), 1,52- 1,43 (m, 2H); LCMS: Análise: Calculado para 816; determinado: 817 (Mí-H) + , 84-2 {(IR) -2- {(23) -2-(5-(4 '-(2- ((2S) -1- {(2S) -2- (2-fluorofenil)-2-hidroxi-prqpanoil-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenili1)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo
FMI de ]Ή (400 MHz, CDOD) δ 7,89-7,85 (m, 8H), 7,81-7,73 (2H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,45- 7,26 (m, 7H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,94-6,89 (m, 0,5H), 6,72-6,67 (0,5H), 6,09-6,07 (m, 0,4H), 5,51 (s, 1H), 5,32-5,25 (m, 1, 6H), 4,08-3,95 (m, 2H), 3,85-3,79 (1H), 3,64-3,63 (m, 3H), 3,56- 3.49 (1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,59- 2.50 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,21- 2,00 (m, 6H), 1,82-1,74 (m, 1H), 1,66 (d, J= 4,55 Hz, 3H); LCMS: Análise: Calculado para C45H46MM-A: 781; determinado: 782 (MH-H) 2 ΡΕ2049522 254 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Oorposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de índice de hovcgeneidade; dados de PE 84-3 ((IR) -2-oxo-2- ((2S) -2- (5-(4' - (2- {(2S) -1- (5-oxo-D-prolil) -2-pirrolidinil) -IH-imidazol -5 -il) -4-bif e-nilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-1-fenil-etil) carbamato de metilo o I.CMS: Análise: Calculado paira C^HmSigOg: 726; determinado: 727 (M+H)t 84--4 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4'-(2- ((23) -1- {(2R) -2- (4-hidroxi-4-metil-l-piperi-inil)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-IH-imidaz-ol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-fenil-etil) carbamato de metilo Ôç Cap-15 LCMS: Análise: Calculado para CmH.^NsOj: 846; determinado: 847 (MtHbl 84-5 (4R) -4- (((23) -2-(5- (4'-(2- ((23) -1- ((2R) -2- ((me-toicarbonil)amino)-2-fenilacetil) -2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbo-nil)-1,3-tiazolidine-3-carboxilato de terc-butilo s^V-4. U/ Ό Soe LCMS: Análise: Calculado para C4iH5CM806S: 830; detenoinado: 831 (M-fH)l 50 1 GO ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2-((23)-1-((1-{(terc-butoxicarbonil)amino)cicl opentil)carbonil)-2-pir-rol icLinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-IH-imi-dazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)-carbamato de metilo <K 8ecHN LCMS: Análise: Calculado para C47H54n\1eC'6: 826; determinado: 827 (M+H)+. ΡΕ2049522 2 55 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de ir adice de havogeneidade; dados de PE 84-7 ((IR) -2- {(23) -2-(5-(4 '-(2- {(23) -1- (N-benzoilgli-cil)-2-pirrolidinil)-1H-inddazol-5-il)-4-bifeni-lil)-lH-imidazol-2-il)-1-pi rrolidini1)-2-oxo-1-feniletil) carbanato de rnetilo LCMS: Análise: Calculado paira 045ΰ1±4Π\!805 : 77 6; determinado: 777 (MtH)+, 84-8 {(IR) -2- ((2S) -2- (5- (4 ’ -(2- ((2S) -1- (4- (4-metil-l-piperazinil)benzoil-2-pirrolidinil) -IH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-ro’ idirdJ) -2-oxo-l-fenil-etil) carbarreto de metilo Ο'Ο'ζ LCMS: Análise: Calculado para C48H51L04: 817; determinado: 818 (MH-H)+, 84-9 ((IR) -2-oxo-l-fenil-2-{(23)-2-(5-{4’-(2-((23)-1-((5-fenil-2-tienil)car-bonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil) -carbarreto de rnetilo Ptf LCMS: Análise: Calculado para C47R;!pC4S: 801; determinado: 802 (MH-H)+, 84-10 ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1- ((4-fenil-l, 2,3-tiadi-azol-5-il)carbonil)-2- pirrolidinii)-lH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbama to de rnetilo íH LCMS: Análise: Calculado para C^iNAS: 803; determinado: 804 (M+H)+. ΡΕ2049522 256 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de ir adice de havogeneidade; dados de PE ((IR)-2-oxo-l-fenil-2- {(23)-2-(5-(4’-(2-((23)-1-((2-fenil-l,3-tiazol-4-11) carbonil) -2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-11)-1-pirrolidinil)etil)-carbarrato de meti lo M I.CMS: Análise: Calculado paira C46H42N804S: 802; determinado: 803 (MrH)l 84-12 4- (((23) -2-(5- (4'- (2-((23) -1- ((2R) -2- ((metoxi-carbonil) amino) -2-fenil-acetil) -2-o-í rro1' idinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bife-nilil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-4-metil-l-piperidinacar-boxilato de terc-butilo to, _ LOB: Análise: Calculado para C4eH5eNeC'6: 840; determinado: 841 (M+H)\ 84-13 ((IR) -2- ((23) -2- (5- (4' -(2- ((23) -1- (4- (dimetil-araino)butanoil-2-pirro-lidinil)-lH-imidazol-5-11)-4-blfenllil)-IH-imi-dazol-2-il)-1-pirrolidi-ni)-2-oxo-l-feniletil)-carbamato de metilo IíCMS: Análise: Calculado para C^RbiNiCi: 728; determinado: 729 (MH-H) + . 84-14 ((IR) -2- ((23)-2-(5- (4'-(2- ((23) -1- ((3-hldroxi- fenil)acetil)-2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-11)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbarrato de rretilo a Q OH LCMS: Análise: Calculado para C44H4:íN705 : 74 9; determinado: 750 (Μ+Ή) i ΡΕ2049522 257 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Qomposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de índice de havcgeneidade; dados de PE 84-15 ((IR)-2-((23)-2-(5-(41-(2- ((2S) -1- (N, N-dirretil-beta-alanil)-2-pirroli- dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenil il)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)carbamato de rretilo (K / LCMS: Análise: Calculado para C41H4JSÍ3O4: "14; determinado: 715 (M+H) i 84-16 ((IR) -2- ((23)-2- (5- (4'-(2- ((23) -1- (4- (hidroxi-iiietil) benzoil-2-pirroli-ciinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenili1)-1H- imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rretilo LCMS: Análise: Calculado para C44H43N7Q5: 749; determinado: 750 (M+H)i 84-17 ((IR) -2- ((23) -2-(3-(4 (2- ((23) -1- (((3R) -1-benz-il-3-pirrolidinil)carbo-nil)-2-pirrolidinil)-1H-rmidazol-5-il)-4-bifeni-lil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidlnil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo Ph _ o-i LCMS: Análise: Calculado para C4eH5Ct!eC'4: 802; determinado: 803 (M+H) i 84-18 (23)-2-(2-((23)-2-(5-(4'-(2- {(23) -1- ((2R) -2- ((me-toxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenil il)-lH-imidazol-2-11)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)-1-pirrolidina-carboxilato de terc-butilo Λ Γ rí-Bíse LCMS: Análise: Calculado para C47H54M806 : 82 6; determinado: 827 (M+H)+. ΡΕ2049522 258 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Qomposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de índice de havcgeneidade; dados de PE 84-19 {(IR) -2-((2S) -2-(5- (4'-(2- ((2S) -1- {(5-rretil-lH-pirazol-3-il)acetil)-2-pirrolidinil)-IH-imida-zol -5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-nolidini1)-2-oxo-l-fenil-etil) carbamato de metilo A tf LCMS: Análise: Calculado para C^H^RicG;: 737; determinado: 738 (M+H) 1 84-20 {(IR) -2- {(2:3)-2-(5- <4'-(2- {(2S) -1- {((3S) -7-hi-droxi-1,2,3,4-tetra-hiro-3-isoquinolinil)carbo-nil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -4-bifeni-lil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbarrato de rretilo LCMS: Análise: Calculado para 790; determinado: 791 (M+H)+. 84-21 (2R) -2- (((23)-2- (5-(4 '-{2- ((2S) -1- ((2R) -2- ((me-toxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bi+eni li 1)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)car-bonil)-1-piperidinacarbo-xilato de terc-butilo o ° LCM3: Análise: Calculado para C47H54N8O6: 826; detenoinado: 827 (M+H)+. 84-22 ((IR) -2-oxo~l-fenil-2-{(23)-2-(5- (4'- (2-((28)- 1- {(5-fenil-4-isoxazo-lil)carbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenili1)-1H- imidazol- 2- il) -1-pirrolidinil)-etil) carbarrato de metilo Ph LCMS: Análise: Calculado para C46H42N805 : 7 8 6; determinado: 787 (M+H)+. ΡΕ2049522 259 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de ir adice de havogeneidade; dados de PE 84-23 {(IR) -2-((2S) -2-(5- (4'-(2-((23)-1-(((IR, 33)-3-{(tarc-butoxicartonil) - amino)ciclopentil)carboni 1)-2-pirrolidinil)-1H-irnidazol -5 -il) -4 -bifeni-lil)-lH-imidazol-2-il)-1-pi rrolidinil)-2-oxi-1-feniletil) carbamato de rretilo p* Soam Ii3MS: Análise: Calculado para C47H54NBCI: 826; determinado: 827 (M+H)+. 84-24 {(IR) -2-oxo-l-fenil-2-{(23)-2-(5-(4(2-((25)-1-(3-(1-piperidinil)pro-panoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bife-i!il)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de rretilo rk o LCMS: Análise: Calculado para C44H5oii04: 754; determinado: 755 (M+H)+. 84-25 ((IR) -2- ((23)-2-(5- (4’-(2- ((23) -1- (2-benzoil-benzor1-2-rt rrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenii il)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-fenileti1) carbamato de rretilo m LCMS: Análise: Calculado para C50H45NA: 823; determinado: 824 (M+H)i 84-26 {(IR)-2-((23)-2-(5-(4’-(2- ((23) -1- ((2-metoxi-fenoxi)acetil)-2-pirro-lidini1)-1H-imidazol-5-i!) -4-15 fen-i li 1) -lH-irni-dazol-2-il)-1-pirrolidi-nil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rretilo UCMS: Análise: Calculado para C45H45NA: 779; determinado: 780 (M+H)+. ΡΕ2049522 260 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de índice de havcgeneidade; dados de PE 84-27 3-{({23)-2-(5-{4'-(2-{(23) -1- ((2R) -2- ((metoxi-carbonil) amino)-2-fenil-acet.il) -2-pi rroí idinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bife-nilil)-lH-iraidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-1-azetidinacarboxilato de terc-butilo Ii3MS: Análise: Calculado para CflsPtcNeCfe: 798; determinado: 799 (M+H)+. 84-28 {(IR) -2- ((2S) -2-(5-(4 ’-(2- {(23) -1- {((33) -1-ben-zil-3-pirrolidinil)carbo-nil)-2-pirrolidinil)-1H-imdazol-5-il) -4-bifen-iH1)-lH-imidazol -7-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rretilo LCMS: Análise: Calculado para C«Ffeí%04: 802; determinado: 803 (M+H)+. 84-29 ((IR) -2-oxo-l-fenil-2-((23) -2- (3- (4' ~ (2- ((23) -1-(3-(1-pirrolidinil)ben-zoil-2-pirrolidinil)—1H— rrííidazol-S-il) -4-bifenil-il)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbama to de rretilo ÇK 0 LCMS: Análise: Calculado para C47H48NA: 788; determinado: 789 (M+H) 1 84-30 ((IR) -2- ((23) -2- (5- (41 -(2-((2S)-1-(2-( (terc-butcxicarbonil) amino) benz oil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifen-i!i!)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rretilo "“VV Qd NHBíSG IíCMS: Análise: Calculado para C/ibH^oTUsOs: 834; determinado: 835 (M+H) 1 ΡΕ2049522 - 2 61 - (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de ir adice de havogeneidade; dados de PE 84-31 (3R) -3- ({(23) -2-(5-(4 '-(2- {(2S) -1- ((2R) -2- ((me-toxicarbonil)amino)-2-fe-ni lacetJ 1) -2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carcomi) -1-piperidinacar-boxilato de terc-butilo ·***$£. ΟΛ Ii3MS: Análise: Calculado para CflvHjàSleOg: 826; determinado: 827 (M+H)+. 84-32 ((IR) -2-oxo-l-fenil-2-((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- ((1- (trifluorometil) ci-cioprcpil)carbonil)-2-pirrolidinil) -IH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbama to de metilo LCMS: Análise: Calculado para CíiíLoFjNA: 751; determinado: 752 (M+H)+. 84-33 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1- (4- (dimetil-amino) benzoil-2-pirroli-dinil)-lH-iraidazol-5-il)-4-bifenil Π) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-fenileti1) carbamato de rretilo yCr^» LCMS: Análise: Calculado para C45H4^%04: 762; determinado: 763 (M+H)+. 84-34 ((IR)-2- ((23)-2-(5- (4'-(2- ((23) -1- (3-benzoil-benzoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenil il)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-fenileti1) carbamato de rretilo Q-^o °K1 LCMS: Análise: Calculado para C50H45NA: 823; determinado: 824 (M+H)+. ΡΕ2049522 262 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Qomposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de índice de havcgeneidade; dados de PE 84-35 ((IR) -2- {(23) -2-(5-(4 '-(2- {(2S) -1- ((cis-4-((terc-butoxicarbonil)-amino) ciclo-hexil) carbon-il)-2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il) -4-bifen-i ϋ 1) -lH-imidazol -7-il) -1-pirrolidinil)2-oxo-l-feniletil) carbamato de rretilo /"χ > LCMS: Análise: Calculado para CííbbghpK: 840; determinado: 841 (MH-H) + . 84-36 4- ({(23) -2-(5- (4’- (2-((23) -1- ((2R) -2- ((metoxi-carbonil) amino)-2-fenil-acetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bi-fenil il)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbo-nil)-1-piperidinacarboxi-lato de teru-butilo Vpfr· LCMS: Análise: Calculado para QrKySfeOg: 826; determinado: 827 (M+H)C 84-37 ((IR)-2-((23)-2-(5-(4'-(2- ((23) -1- ((cis-4-{(terc-butoxicarbonil) - amino)ciclo-hexil)car-bonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4- bi ferili 1)-1 H-imidazol-7-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rretilo LCMS: Análise: Calculado para Q8H56N806 : 840; determinado: 841 (M-í-H)+. ΡΕ2049522 2 63 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Oomposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de índice de havcgeneidade; dados de PE 84-38 ((IR) -2- {(23) -2-(5-(4 ’-(2- {(2S) -1- (difenilace-til)-2-pirrolidinil)-1H-inddazol-5-il) -4-bifeni-lil)-lH-imidazol-2-il)-1-pi rrolidini1)-2-oxo-1-fe-niletil) carbamato de rnetilo LCMS: Análise: Calculado para CsobidRCi: 809; determinado: 810 (MrH)l 84-39 ((IR) -2-oxo-2- ((25) -2- (5-(41 - (2- {(23) -1- (4-oxo-pentanoi1-2-pirrolidi- nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bi fero li 1) -1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-feniletil) carbamato de rnetilo φ LCMS: Análise: Calculado paira GjiHsN-A: 713; determinado: 714 (M+H)+, O 'sí* 00 ((IR) -2- ((23) -2-(5- (4’-(2- ((23) -1- (2-fluorcben-zoil-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bife-nili 1)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rnetilo QR F LCMS: Análise: Calculado pairai CfôHjoENA: 737; determinado: 738 (M1H)+, 84-41 ((IR) -2- ((23) -2-(5- (4’-(2- ((23) -1- (2-bifenililcarbonil) -2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de iretilo QR LCMS: Análise: Calculado para GwKj^A: 795; determinado: 796 (M+H)+. ΡΕ2049522 264 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de ir adice de havogeneidade; dados de PE 84-42 ((IR) -2- {(23) -2-(5-(4 '-(2- {(2S) -1- {2-benzilben-zoii-2-pirrolidinil)-1H-inddazol-5-il)-4-bife-ni li 1) -1 H-imidazol-2-il) -l-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rnetilo LCMS: Análise: Calculado para CsobidiOd 809; determinado: 810 {MtH)1 84-43 {(IR) -2- ((2S) -2- (5- (4 ’ -(2- {(2S) -1- {(2E) -3- (4-(diiretilamino) fenil) -2-propenoil-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rnetilo yO^ LCMS: Análise: Calculado para C47H48N8O4: 788; determinado: 789 (M+H)+. 84-44 {(IR) -2-oxO“l“fenil-2-((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1-(1,3-tiazol-4-ilcarbo-nii)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifeni-iii)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirroiidinii)etil)carbama to de rnetilo LCMS: Análise: Calculado para C^HaNjpziS: 726; determinado: 727 (M+í-I) + , 84-45 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' -(2- {(2S) -1- (({(IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclo-hexii)oxi)acetil)-2-pir-rolidinil)-lH-iraidazol-5-i1)-4-bifeni!il)-lH-imi-dazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)-carbamato de rnetilo JC r\ yCr LCMS: Análise: Calculado para QgHsjNA: 811; determinado: 812 (M+H)+. ΡΕ2049522 2 65 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Qomposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de índice de havcgeneidade; dados de PE 84-46 ((IR)-2-((23)-2-(5-(4'-(2- {(2S) -1- {(dimetilami-no) (2-tienil) acetil) -2-pirrolidinil) -lH-innida-zol-5-ii)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-ro’ idinil) -2-oxo-l-zenil-etil) carbarrato de metilo o yC. CcTp-32 LCMS: Análise: Calculado paira ¢44^^048: 782; determinado: 782 (MtH)+, 84-47 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4'-(2- ((23) -1- {(dimetilami-no)(3-tienil)acetil)-2-pirrolidinil) -IH-imida-zol-5-ii)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-ro’ idinil) -2-oxo-l-fenil-etil) carbarrato de metilo o -33 UCMS: Análise: Calculado para C^jHj^feQjS: 782; determinado: 782 (M+H)+, 84-48 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4'-(2- ((23) -1- {(dimetilami-no) (2-metil-l,3-tiazol-4-il) acetil) -2-pirrolidi-nii)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo y Cap-31 UCMS: Análise: Calculado para CfliPlvNgC^S: 797; determinado: 798 (M+H)+. 84-49 ((IR) -2- ((23)-2-(5- (4'-(2- ((23) -1- <1,2-benzi-soxazol-3-il(dimetilami-no)acetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenil il)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1- feni leti 1) carbarrato de metilo PVS ItiJ Gap-34 LCMS: Análise: Calculado para CC7H47NA: 817; determinado: 818 (M+H)+. ΡΕ2049522 266 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Composto Λ Período de retenção (Condições de LC); % de índice de homogeneidade; dados de PE 84-50 ((IR)-2-((23)-2-(5-(4'-(2- ((2S) -1- (1-benzotio-fen-3-il (dimeti lamino) -acetil) -2-d-í rrol idinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenii il) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-fenileti1) carbamato cie rretilo to Cap-35 LCMS: Análise: Calculado para C«H«í%Q<S: 832; determinado: 833 (M+H)+. 84-51 ((IR) -2- ((23) -2-(5- (4*-(2- ((23) -1- ((dimetilami-no)(1-naftil)acetil)-2-pi rrolidinil)-lH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil)-1H- imida zol-2-i1)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbarrato de rretilo Cap- 23 LCMS: Análise: Calculado para C5oH5CNb04: 826; determinado: 827 (M+H)+. 84-52 ((IR) -2- ((23) -2-(5- (4'-(2- ((23) -1- ((dimetilami- no)(3-quinolinil)acetil)-2-pirrolidinil)-IH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pi rrolidinil)-2-oxo-1-feniletil) carbarrato de rretilo c ap-31 LCM3: Análise: Calculado para CígtysiA: 827; detenoinado: 828 (M+H)+. 84-53 ((IR) -2-((23)-2-(5-(4·-(2- ((23) -1- ((dimetilami-no) (2-metil--l, 3-benzotia-zol-5-il)acetil)-2-pirro-lidinil)-lH-iraidazol-5-il) -4-bi fen-i H 1) -lH-imi-dazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil) -carbarrato de rretilo & ÇC Cap- 36 LCMS: Análise: Calculado para C^HríiNAS: 847; determinado: 848 (M+H) 1 ΡΕ2049522 267 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); % de índice de havogeneidade; dados de PE 84-54 ((IR)-2-((23)-2-(5-(4'-(2- {(2S) -1- {(dimetilami-no) (3- (trifluororetil) fe-nil)acetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbaraato de raetilo Cr* c ap-24 Ii3MS: Análise: Calculado para C47H47F3NA: 844; deterrainado: 845 (M+H)+. 84-55 ((IR) -2-((23)-2-(5-(4'-(2- ((23) -1- ((dimetilami-no) (2- (trifluoroiTet.il) fe-nil)acetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenii V) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-fenileti1) carbaraato de netilo Cap- 25 LCMS: Análise: Calculado para C47H47F3NA: 844; determinado: 845 (M+H)+. 84-56 ((IR)-2-((2S)-2- (5— (4 * — (2- ((23) -1- ((2-clorofe-ni 1) (diraetil araino) acetil) -2-pirrolidinil) -lH-imi-dazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pir-rolidinil)-2-oxo-l-fenil-etil)carbaraato de raetilo O o. / m CSp-29 LCMS: Análise: Calculado para ι346Η4731Μ804: 810; determinado: 811 (M+H)+. 84-57 ((IR) -2- ((23) -2-(5- (4*-(2- ((23) -1- ((3-clorofe-ni 1) (dimetil araino) acetil) -2-pirrolidi.nil) -IH-imi-dazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l-fenil-etil) carbaraato de raetilo Ç^rCi Ga.p-2.8 LCMS: Análise: Calculado para CíAvClNA: 810; determinado: 811 (M+H)+. ΡΕ2049522 268 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Εχβψΐο Nome do Osmposto Λ Período de retenção (Oondiçces de LC); f de índice de havcgeneidade; dados de NB 84-58 ((IR) -2- {(23)-2- (5— (4' — (2- ((2S) -1- ((4-clorofe-nil) (dimetilamino) acetil) -2-pirrolidinil)-lH-imi-dazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-rolidinil)-2-oxo-l-fenil-etil) carbarrato de metilo & Cap- 30 LCMS: Análise: Calculado para CíbEnClNlb: 810; detenoinado: 811 (M-fH)l 84-59 {(IR) -2- {(23) -2-(5-(4 '-(2- ((23) -1- {(dimetilarai-no) (2-fluorofenil) ace- imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de fTI0L2-"ί O G3p~ 2 6 LCMS: Análise: Calculado para C46H47ENA: 794; detenoinado: 795 (M+H) ^ * 84-60 ((IR) -2- ((23) -2- (5- (4' -(2- ((23) -1- {(dimetilami-no) (3-fluorofenil) ac-e- lil) -lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)-2-oxo-l-fe-niletil) carbarrato de O" Cap-21 LCMS: Análise: Calculado para C46H47Í1%04: 794; determinado: 795 (M+H)+. 84-61 ((IR) -2- ((23) -2-(5- (4'-(2- ((23) -1- ((dirietilami-no) (2-piridinil) acetil) -2-pirrolidinil)-lH-imi-zol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pir-rolidinil)-2-oxo-l-fenil-etil)carbamato de metilo Gap-20 LCMS: Análise: Calculado para C45H47McD4: 777; determinado: 778 (M+H) C ΡΕ2049522 269 (c on t i nua ção) $ Período de retenção (Condições de Exenplo Nave do Cavposto LC); % de índice de haxogeneidaõe; dados de MS 84-62 ((IR) -2-((23)-2-(4-(4'- o (2- ((2S) -1- ((dimetilami-no)(3-piridinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pir-rolidinil)-2-oxo-l-fenil-etil)carbamato de metilo %Á Gap-19 LCMS: Análise: Calculado para 777; determinado: 778 (M+H) 1 84-63 ((lR)-2-( (23)-2-(5-(4'- (2- ((2S) -1- {(4-metoxife-nil)acetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4- bifenil il)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rretilo O UCMS: Análise: Calculado para 3451¾¼¾: 763; determinado: 764 (M+H)+. 84-64 ((IR) -2-((23) -2-(5- (4' - (2- ((23) -1- ((3-metoxife-nil)acetil)-2-pirrolidi- nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenil il)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rretilo ''L LCMS: Análise: Calculado para 763; determinado: 764 (M+H)+. 84-65 ((IR) -2- {(23) -2-(5- (4’-(2- ((23) -1- {(2-metoxife-nil)acetil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenili1)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo LCMS: Análise: Calculado para C45H4ÍÍA: 763; determinado: 764 (M+H)+. 2 / υ ΡΕ2049522 (c ο ηt i ηuação)
Exerrplo Nave do Cavposto Λ Período de retenção (Condições de LC); % de índice de haxogeneidaõe; dados de PE 84-66 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4 ’ -(2— ((2S) —1— ((2-clorofe- nil)acetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rretilo I£MS: Análise: Calculado para C44H42CÍNA: 767; determinado: 768 (M+H) 1 84-67 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' -(2- ((2S) -1- {(3-clorofe-nii)acetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenil il)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rretilo UCMS: Análise: Calculado para C44H42CIM7O4: 767; determinado: 768 (Μ+ΗΓ. 84-68 ((IR)-2-((23)-2-(5-(4'-(2- ((2S) -1- ((4-clorofe-nil)acetil)-2-pirrolidi- nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenil il)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rretilo V LOIS: Análise: Calculado para C44H42CIN7O4: 767; determinado: 768 (M+H)+. 84-69 ((IR) -2- ((23) -2-(5- (4 '-(2- ((23) -1- ((2-metilfe-nil)acetil)-2-pirrolidi-nii)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenili1)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo LCt4S: Análise: Calculado para C45H45LII7O4: 747; determinado: 748 (M+H)+. ΡΕ2049522 2 (c on t i nua ção)
Exenplo Nave do Cavposto Λ Período de retenção (Condições de LC); % de índice de haxogeneidaõe; dados de PE 84-70 ((IR) -2- ((23)-2- (5-(4 '-(2- {(2S) -1- {(4-metilfe-nil)acetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rretilo y LCMS: Análise: Calculado para C45H4JM-A: 747; determinado: 748 (M+H) \ 84-71 ( (j_R) -2- ((2S) -2- (5- (4' -(2- ((2S) -1- {(3-metilfe-nil)acetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenil il)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rretilo UCMS: Análise: Calculado para C45H4SMAi: "47; determinado: 748 (Μ+ΗΓ. 84-72 ((IR)-2-((23)-2-(5-(4'-(2- ((2S) -1- ((2-metil-l, 3-tiazol-4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirr-oiidinii)-2-oxo-l-fenil-til)carbamato de metilo rs V y LCMS: Análise: Calculado para CffiH^QjS: 754; determinado: 755 (M+H)+. 84-73 ((R) -2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5-(4’- (2-((23)-1-(3-tienilacetil)-2-pir-rol idinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-IH-iml-dazol-2-il)-1-pirrolidinil) etil)carbamato de rretilo a V LCMS: Análise: Calculado para CeHrjNAS: 739; determinado: 740 (M+H)+. ΡΕ2049522 (c on t i nua ção)
Exenplo Nave do Cavposto Λ Período de retenção (Condições de LC); % de índice de haxogeneidaõe; dados de NE 84-74 ((IR) -2- ((23)-2- (5-(4 '-(2- {(2S) -1- ((3-metil-5-isoxazolil)acetil)-2-pir-rolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -IH-imi-dazol-2-il)-1-pirrolidi-nil)-2-oxo-l-feniletil)-carbarrato de metilo LCMS: Análise: Calculado para CeHdNyCb: '738; determinado: 739 (M+H) t 84-75 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' -(2- ((2S) -1- (ciclo-hexil-acetil)-2-pirrolidinil)- lH-imidazol-5-il)-4-bife-nil il) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbarrato de rretilo UCMS: Análise: Calculado para C44H49N7O4: 739; determinado: 740 (M+H)+. 84-76 ((IR)-2-oxo~l-fenil-2-{(23)-2-(5- (4!- (2-((23)- 1- ((2R) -2-fenilpropanoil- 2- pirrolidinil)-lH-imi-dazol-5-i1)-4-bifenilil) -lH-iraidazol-2-il)-1-pir-roli dini1)etil)carbaraato de rretilo LCMS: Análise: Calculado para C©H^O}J 747; determinado: 748 (M+H)+. 84-77 {(IR) -2-oxo-l-fenil-2-{(23)-2-(5- (4’ - (2-((23)-1-((1-fenilciclopropil) -carbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bi fenili 1)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-carbarrato de rretilo dP ri? LCMS: Análise: Calculado para CAL+dA: 759; determinado: 760 (M+H)+. ΡΕ2049522 273 (c on t i nua ção)
Exenplo Nave do Cavposto Λ Período de retenção (Condições de LC); % de índice de haxogeneidaõe; dados de PE 84-78 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' -(2- {(2S) -1- {(1- (4-cloro-fenil)ciclopropil)carboni α Ó VfcT 1)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -4-bifen- i li 1) -1 H-imidazol -7-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbarrato de rretilo LCMS: Análise: Calculado para C46H44CINA: 793; determinado: 794 (M+H)+, 84-79 {(IR) -2-((2S) -2-(5- (4' -(2- ( (2S) -1- (2- (4-cloro-fenil) -2-rnetilprcpanoil- 2-pirrolidinil)-lH-imida-zol -5-i1)-4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pir-roli dini 1) -7-oxo-l-fenil-etil) carbarrato de metilo LCMS: Análise: Calculado para CflgPleClNA: 795; determinado: 796 (M+H)+. 84-80 {(IR)-2-((23)-2-(5-(4'-(2- ((2S) -1- ((2R) -2-meto-χι-2-fenilacetil)-2-pir-roi idinii)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-IH-imi-dazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil) -carbamato de metilo O LCMS: Análise: Calculado para CeH^íA: 763; determinado: 764 (Mí-H)+. 84-81 ((IR)-2-oxo-l-fenil-2- ((2S) -2- (5- (4! - (2- ((2S) -1- ((2S) -3, 3, 3-trifluoro- 2-raetoxi-2-fenilpropa-noil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)- 1-pirrolidinil)etil)-carbarrato de rretilo UCMS: Análise: Calculado para C^^FÍSItOs: 831; determinado: 832 (M+H)+. ΡΕ2049522 274 (c on t i nua ção)
Exenplo Nave do Cavposto Λ Período de retenção (Condições de LC); % de índice de haxogeneidaõe; dados de PE 84-82 (IR) -2- ((23) -2- (5- (4' - (2-((2S) -1- ((2R) -2- ((metoxi-carbonil) ar;d_no) -2-fenil-acetil)-2-pirrolidinil)- lH-imidazol-5-il)-4-bife-ml il) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-fenilacetato de etilo 1043: Análise: Calculado para QeHtóNA: 791; determinado: 792 (M+H) r 84-83 (13)-2-( (23)-2-(5- (4 '-(2-((2S) -1- ((2R) -2- ((metoxi-carbonil) amino) -2-fenil-acetil) -2-pirrolidinil) -IH-imidazol-5-il)-4-bife-nilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-fenilacetato de etilo p rn UCMS: Análise: Calculado para C46H^NA: 791; determinado: 792 (M+H)+. 84-84 ((IR) -2-((2S) -2-(5- (4' -(2- ((23) -1- ((2- (4-morfo-linilmetil) fenil) acetil) -2-pirrolidinil)-lH-imi-dazol-5-11)-4-bifenilil) -lH-iraidazol-2-il)-1-pir-rolldinl 1)-2-oxo-l-fenil-etil) carbarreto de metilo < r s Cap-41 LCMS: Análise: Calculado para CflgHrrNgC^: 832; determinado: 833 (M+H)+. 84-85 ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((23) -2- (5- <4' - (2- ((23) -1- ((2- (1-piperidinilme-til)fenil)acetil)-2-pir-rolidinil)-lH-irnidazol-5-il)-4-bi fenl H1)-lH-imi-dazol-2-il)-1-pirrolidinil) etil) carbarreto de metilo <yP> ~ U Cap-42 LCMS: Análise: Calculado para CsoHiiMgO^: 830; determinado: 831 (M+H) i ΡΕ2049522 275 (continuação)
Exemplos 85-94
1) passo a
2) passo b 3} passo c R
Exemplo 28d passo a - Adiciona-se cap-4 como no Exemplo 28 passo b - Mesmo processo que na transformação do Exemplo 1 d a 1 e passo c - Como no último passo do Exemplo 1, usando 1,1 equiv. do ácido carboxílico
apropriado e HATU 276 ΡΕ2049522
Exemplo Nane do Carposto O «-Ν' Período de retenção (Condições de IC-); % de índice de homogeneidade ; dados de MS 85 (IR) -N, N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2- {(2S) “2~ (5- {4 ’ - <2- < (2S) -1- (3-piridinilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imdazol-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina Újiy 1,64 minutos (Cond, 2); >98%; 1C/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C^ftsNA: "05,37; determinado 705,43; HEMS: Análise: Calculado para [MfH] + C43H45NA1 705,3665; determinado 705,3675 86 (IR) -N, N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2- ((2S) -2- (5- (4 ’ - (2- ((2S) -1- {(2R) -tetra-hidro-2-furaaiIcarboni1) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenili 1)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina O CÃ 1,73 minutos (Cond, 2); >98%; bC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C4AAO3: 684,37; determinado 684,44; HEMS: Análise: Calculado para [MtH]* CíiH^ÍA: 684,3662; determinado 684,3671 87 (IR) -N, N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-{(23)-2-(5-{4’- (2-((23)-1-((23)-tetra-hidro-2-furanil-carfconil)-2-pirrolidinil)-1H-irrd.dazol-5-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il)-1-pirroli-din11)etanamina o CÃ 1,12 minutos (Cond, 2); >98%; bC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C4AÍIO3: 684,37; determinado 684,68; HEMS: Análise: Calculado para [MtH] + CíiH^ÍA: 684,3662; determinado 684,3692 88 (IR) -N,N-dimetil-2- ((23) -2- (5-(4 ’ - (2- {(23) -1- {(1-metil-lH-imidazol-4-il)acetil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletanamina -CUy 1,66 minutos (Cond, 2); >98%; bC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ CffiltjNÍA: 708,38; determinado 708,36 ρ ’-η ”j ΡΕ2049522 89 (IR) -Ν,N-dimetil-2- ((2S) -2- (5- 1,70 minutos (Oond, 2); (4' - (2- ((2S) -1- ((2R) -2- (4- >98%; LC/M3: Análise; raorfolinil)-2-fenilacetil)-2- Q Calculado para [M+H]+ pirrolidinil)-lH-imidazol-5- €@p& 701,36; il)-4-bifenili 1)-lH-imidazol-2- determinado 701,34; HRMS: 11)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l- Análise: Calculado para feniletanarriina [Μ+Ή]+ C40H45NA: 701,3564; determinado 701,3576 90 {IR) -N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2- {(23) -2- (5- (4' - (2- {(23) -1-((2R) -2-fenil-2- (- õ 1,80 minutos (Cond, 2); >98%; LC/M3: Análise: Calculado para [M+H]+ pirrolidinil)acetil)-2- C48H5liA: 773,43; pirrolidinil)-lH-imidazol-5- determinado 773,42; HRMS: il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2- Análise: Calculado para il)-1-pirrolidinil)etanamina [M-í-Hb C48H51IA: 773,4291; determinado 773,4309 91 (2- {(23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1- « 0 1,66 minutos (Cond, 2); ((2R) -2- (dimetil amino) -2- >98%; LC/MS: Análise: fenilacetil)-2-pirrolidinil)- Calculado para [M+H]+ lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- CeE-AA: 708,38; lH-imidazol-2-ii)-1- determinado 708,36; HRMS: pirrolidinil)-2- Análise: Calculado para oxoetil)carbamato de metilo [Μ+Ή]+ C42H4ÍJA: 708,3744; determinado 708,3770 92 ((13)-2-((23)-2-(5. (4'-(2- A « 1,73 minutos (Cond, 2); ((23) -1- ((2R) -2- (dimetilamino) - Y T* >98%; LC/MS: Análise: 2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- o&Mi' Calculado para [M+H]+ 1 H-midazoi -5-i 1) -4-bifenilil) - C41H47IIO4: 715,37; lH-imidazol-2-il)-1- determinado 715,41; HRMS: pi rrol idin il) -1 -rnetil-2 - Análise: Calculado para oxoetil)carbamato de metilo [Μ+Ή]+ C41H47MA: 715,3720; determinado 715,3729 93 (IR) -N,N-dimetil-2- ((23) -2- (5- O 1,76 minutos (Cond, 2); (4' - (2- ((23) -1- (4- O / >98%; LC/MS: Análise: rtorfol in iica rbon il) -2 - Calculado para [M+H]+ pirrolidinil)-lH-imidazol-5- C41H47NA: 699,38; il)-4-bi fenili 1)-lH-imidazol-2- determinado 699,45; HRMS: 27 8 ΡΕ2049522 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletanamina Análise: Calculado para [Μ+Ή] + C^HítNA: 699,3771; determinado 699,3803 94 (IR) -N, N-diroetil-2-oxo-l-fenil- 2- ((2S) -2- (5- {4' - (2- ((2S) -1- (1-pirrolidinilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-Π ) -4-bi feni li 1) -lH-irrddazol-?-il)-1-pirrolidinil)etanamina O cA 1,86 minutos (Cond, 2); >98%; LC/M3: Análise: Calculado rara )M+H]+ % llCf-: 68o, >8; determinado 683,46; HRMS: Anal, Calculado for [M+H]+ L-4-ÍpJ4tNg02 t Ό'όό, jdZz; determinado 683,3835 94-1 (2S) -1- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- ((2R) -2- (diraetilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2- (2-fluorofenil)-1-oxo-2-propanol PMST de Ή (400 MHz, CDTjD) δ 7,90-7,84 (m, 9H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,63-7, 52 (m, 5H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,93-6,88 (ra, 0,5H), 6,72-6,67 (m, 0,5H), 5,51 (s, 0,2H), 5,46 (s, 0,8H), 5,33-5,30 (ra, 1H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,84-3,73 (ra, 1H), 3,69- 3.55 (rti, 1H), 3,21-3,04 (ra, 2H), 2,79 (s lg, 6H), 2,39- 2,33 (m, 2H), 2,21-1,93 (m, 5H), 1,65 (d, J = 4.55 Hz, 3H); LCMS: Análise: Calculado para CíCHssEIOA: 751; determinado: 752 (Μ+Ή)+, 94-2 (5R) -5- {((2S) -2- (5- (4' - <2-((2S) -1- ((2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-iraidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- o LCMS: Análise: Calculado para C41H44NA: 696; determinado: 697 (M+H)+, 279 ΡΕ2049522 pirrolidinil)carbonil)-2-pirrolidinona 94-3 1- {(IR) -2- ((23)-2-(5- (4' - (2- {(2S) -1- {(2R) -2- (dimetilamino) - 2- fenilacetil)-2-pirrolidLnil)-1H-imidazol-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) -4-metil-4-piperidinol OH % O LCMS: Análise: Calculado para C50H56!m: 816; determinado: 817 (M+H)+, 94-4 (4R) -4- {({23)-2-(5- (4' - <2-{(2S) -1- ((2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-1,3-tiazolidine-3-carboxilato de terc-butilo ςτζ LCMS: Análise: Calculado para C^^NAS: 800; determinado: 801 (M+H)+, 94-5 (1— í (<2S) -2- (5- {4' - (2- {(2S) -10-{(2R) -2- (dimetil amino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol -5-11)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil) ciclopent il) carbarrato de terc-butilo V LCMS: Análise: Calculado para C47H56ERIA: 796; determinado: 797 (MfH)+, 94-6 N- (2- ((2S) -2- (5- (4 * - (2- ((2S) -1-((2R) —7— (dimeti lamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil) -IH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)benzamida F% H ^ LCMS: Análise: Calculado para C^H^ENA: 746; determinado: 747 (MtH)+, 94-7 (IR) -N,N-dimetil-2- ((2S) -2- (5-(4' - (2- ((2S) -1- (4- (4-metil-l-piperazinii)benzoil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bi ferv> f-i l) -lH-imidazol-?- *ÇrO^ LCMS: Análise: Calculado para C4SH5AA>: 787; determinado: 788 (M+H)+, 280 ΡΕ2049522 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletanamiina 94-8 {IR) -N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2- {(23) -2- (5- (4' - (2- < (23) -1-((5-fenil-2--tienil) carbonil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenili 1)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanaraina LCMS: Análise: Calculado para C47H4AQ;iS : 771; determinado: 772 (Μ+Ή)+, 94-9 (IR) —N,N—dimetil—2— ((23) -2- (5-(4 ’ - (2- ((2S) -1- (4- (4-morfolinil)benzoil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-ii)-4-bi feniiíD-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletanamina C*^ LCMS: Análise: Calculado para ÇrjHajNA: 774; determinado: 775 (M+H)+, 94-10 (IR) -N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2- {(23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-((4-fenil-l,2,3-tiadiazol-5-il)carbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina Pts iXMS: Análise: Calculado para C45H4imS: 773; determinado: 774 (M+H)+, 94-11 (IR) -N, N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2- ((23) -2- (5- (4' - (2- < (2S) -1-{(2-fenil-l,3-tiazol-4- il) carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazoi-5-i1)-4-bifenilil)-1H- imida zol-2-i1)-1-pirrolidinil)etanaraina PH ICMS: Análise: Calculado para C^jNAS: 772; determinado: 773 (Mt-H)+, 94-12 4- (((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-((2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-IH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-4-metil-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo e Boa* LCMS: Análise: Calculado para C4SH58NA: 810; determinado: 811 (M+H)+, ΡΕ2049522 - 281 -
282 ΡΕ2049522 lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo 94-19 (IR) -N,N-dimetil-2- ((2S) -2- (5-(4' - (2- {(2S) -1- {(5-metil-lH-pirazol-3-il)acetil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletanamina Λ J o K>IS: Análise: Calculado para :.....,H ll/d.: / 0 /} determinado: 708 (M+H)+, 94-20 (2R) -2- (((2,3) -2- (5- (4' - (2-((23) -1- ((2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo Vc LCMS: Análise: Calculado para C d IíO : /96/ determinado: 797 (M+H)+, terc-butilo ((13,3R) -3- (((23) -2-(5- (4'-(2-( (23)-1- ((2R) -2-(dimetilamino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2- pirrolidinil)carbonil)ciclopent il) carbamatode LCMS: Análise: Calculado para CL-pípgNoOp* /96; determinado: 797 (MtH)+, 94-22 (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil- 2- ((23) -2- (S- (4' - (2- ((23) -1- (3-(l-piperidinil)propanoil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-itnidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina a o 1043: Análise: Calculado para CppHppNgQ? * /24; determinado: 725 (MtH)+, 94-23 (2- (((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-((2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- Ptf LCMS: Análise: Calculado para c—H—fdO·.: / 9o / determinado: 794 (M+H)+, 2 83 ΡΕ2049522 lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil) fenil) (fe nil)metanona 94-24 (IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1-((2-metoxifenoxi)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenili 1)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-drmetil-2-oxo-l-feniletanamina rS> iCMS: Análise: Calculado para C45H47NA: 749; determinado: 750 (M+H)+, 94-25 3- ((Í2S) -2- (5- {4' - (2- {(2S) -1-((2R) -7- (dimeti lamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol-5-11)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-1-azetidinecarboxilato de terc-butilo ICMS: Análise: Calculado para 768; determinado: 769 (M+H)+f 94-26 (IR) -2- (Í2S) -2- (5- (4 ·- (2- ((25) -1-(((35)-l-benzil-3-Pirrolidinil)carbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-i1)-4-bifenilli)-lH-imidazol-2-11)-1-pirrolidinil)-N,N-dimeti1-2-oxo-1-f eniletanamina ICMS: Análise: Calculado para C48H5Aft>: 772; determinado: 773 (M+H)+f 94-27 (IR) -N, N-dirnetil-2-oxo-l-fenil- 2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- (3-(l-pirrolidinil)benzoil)-2-pirrolidini].) -lH-imidazol-5-1’) -4-bi feni j_-i ]_) -lH-imidazol-7-11)-1-pirrolidinil)etanamina Çr$> 0 ICMS: Análise: Calculado para 047:¾¾1¾: 758; determinado: 759 (M+H)+, 94-28 (2- (((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1-((2R) -7- (dimeti lamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil) -IH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)fenil)car barrato de terc-cutilo NK90C ICMS: Análise: Calculado para C48H5Aft: 804; determinado: 805 (M+-H)+, ΡΕ2049522 284
ΡΕ2049522 2 85 94-34 4- {{(23)-2- (5- (4'- (2- ((23)-1-((2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil) -1-piperidinacarboxilato de terc-butilo ©oe"N,
CH LCMS: Análise: Calculado para C47H56dA: 796; determinado: 797 (M+H)+, 94-35 (cis-4- {({23)-2-(5- (4' - (2-{(2S) -1- {(2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol-5-il)4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butilo LCMS: Análise: Calculado para CASft: 810; determinado: 811 (M+H)+, 94-36 (IR) -2- {(23) -2- (5- (4 ’ - (2- ((23) -1-(difenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanarnina P%.
>^C LCMS: Análise: Calculado para CsoHALQd 779; determinado: 780 (M+H)+f 94-37 5-((23)-2-(5-(4’-(2-((23)-1-((2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil) -IH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-5-oxo-2-pentanona
LCMS: Análise: Calculado para CAbipQi 683; determinado: 684 (M+H)+, 94-38 (IR) -2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-(2-fluorobenzoil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-drmetil-2-oxo-l-feniletanamina
LCMS: Análise: Calculado para C43H42FNA: 707; determinado: 708 (M+H)+, 94-39 (IR) -2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-(2-bifenililcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2- Q-i0 Pfi LCMS: Análise: Calculado para C49H47NA: 765; determinado: 766 (M+H)+f 286 ΡΕ2049522 il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina 94-40 (IR) -2- {(2S) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-(2-benziIbenzoil)-2- pirrolidinil)-lH-imdazol-5-l1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanaraina Crí pí( LCMS: Análise: Calculado para C50H49M-,a: 779; determinado: 780 (MfH)+, 94-41 4- ((1E) -3- ((23) -2- (5- (4 * - (2- ((23) -1- {(2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-IH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-3-oxo-l-prqpen-l-il)-Ν,Ν-dimetilanilina yO* LCMS: Análise: Calculado para C47H50NA: 758; determinado: 759 (M+H)+, 94-42 (IR) -N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenili 1)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanaraina ICMS:: Análise: Calculado para C^liaS: 696; determinado: 697 (M+H)+, 94-43 (IR) -2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-((((IR,23,5R) -2-isopropil-5-metilciclo-hexil) oxi) acetil) -2-pirrolidinil.) -lH-imidazol-5-ii) -4-bi feni i-i D -lH-imidazol-?-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dinBtil-2-oxo-l-feniletanartiina yO" LCMS: Análise: Calculado para CafèsííA: 781; determinado: 782 (M+H)+, 94-44 1- (6-cloro-3-piridinil)-2- ((23) -2- (5- (4 ’ - (2- ((23) -1- (2R) - 2- (dimetilamino) -2- fenilacetii)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-IH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -N,N-dimetil-2-oxoetanamina -Vb Ot Cap-21 ICMS: Análise: Calculado para C®^CMft>: 781; determinado: 782 (M+H)+, ΡΕ2049522 287
288 ΡΕ2049522 il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina 94-51 (IR) -2- {(2S) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1- ((2-fluorofenil) acetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-l1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanaraina LCMS: Análise: Calculado para C44H44Ff\iA: 721; determinado: 722 (M+H)+, 94-52 (IR) -2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-((3—fiuorofenil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenili 1)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-drrnetil-2-oxo-l-feniletanamina $ ICMS: Análise: Calculado para C^FNA: 721; determinado: 722 (M+H)+, 94-53 (IR) -2- ((23) -2- (5- (4 ·- (2- ((23) -1-((4-fluorofenil)acetil)-2-pirrolidini].) -lH-imidazol-5-ii) -4-bi feni j_-i ]_) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina A 9 F I£MS: Análise: Calculado para C44H44ENA: 72:1; determinado: 722 (Mt-H)+, 94-54 (IR.) -2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-(l-benzotiofen-3-ilacetil)-2- pirrolidinil)-lH-imidazol-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanaraina J* 0^ LCMS: Análise: Calculado para C46H45MAS: 759; determinado: 7 60 (M+H)+, 94-55 (IR) -2- ((23) -2- (5- (4'- (2- ((23) -1- (1,2-benzisoxazol-3-ilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-diraetil-2-OXO-1-feniletanamina A LCMS: Análise: Calculado para AANeOp 744; determinado: 745 (M+H)+, 94-56 (IR.) -2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-(lH-indol-3-ilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-iraidazol-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2- af° LCMS: Análise: Calculado para C46H46MA: 742; determinado: 743 (M+H)+, ΡΕ2049522 289 il)-1-pirrolidinil)-N,N-djjretil-2-oxo-l-ieniletanamina
Exemplos 95-103
passo a: Cap c/ cap-5 como no Exemplo 28 passo b: Mesmo procedimento que na conversão do Exemplo ld em le passo c: Como no último passo do Exemplo 1 utilizando 1,1 equiv. do ácido carboxílico apropriado e HATU
Exemplo Nome do Ccnposto 5 RAy Período de Retenção (Condições de LCj;% de índice de homogmeida-de; dados de EB 95 2- ((2S) -1- ((2R) -2-fenil-2- (1- 1,16 minutos (Cond, 1); pirroiidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'- (2- ((2S) -1- {(2S) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazole O / >98%; IjC/MS; Análise: Calculado para [M+H]1 C4:ftNA: 710,38; determinado: 710,60 96 4- ((IR) -2-oxo-l-fenil-2- f (23) -2- (5- Cxi 1,82 minutos (Cond, 1); (4 ’ - (2- ((2S) -1-- ((2R) -2-fenil-2- (1-pirrolidrnil)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-11)-4-bifenilil)-1H- g >98%; LC/MS: Análise: Calculado para ÍM+H1+ Cs3H55N803: 815,44; iinidazol-2-ίΙ) -1- pirrolidrml) etil) morfolina Cap-6 determinado 815,45; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]T CsoHa^eCt: 815,4397; determinado 815,4395 ΡΕ2049522 290 (c on t i nua ção)
Exenplo Nare do Ccaposto Λ Período de Retenção (Cbndíções de LC);% de Índice ue iJUiLyetieiCki-de; dados de MS 97 1- (2-oxo” 1 -fenil-2- {(2S) -2- {5-- (4' - (2-((2S) -1- ((2R) -2-fenil-2- (1-pirrolidinil)acetii)-2-pirrolidinil)- lH-imidazol-5-ii) -4-bi feni ϋ 1) -1H-- 0Λ 9 1,79 minutos (Cond, 2) ; >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ Cúil-Ulid: 829,46; imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-4-piperidinol Um único diastereónero Cap-8 determinado 829,43; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C51H57M803 : 829,4554; determinado 829,4585 98 l-netil-4-(2-oxo-l-fenil-2-{(2S)-2-(5- Qt 1,84 minutos (Cond, 2); (4' - (2- ((2S) -1- ( (2R) -2-fenil-2- (1- >98%; LC/MS: Análise: pirrolidinil)acetii)-2-pirrolidinil)- Q Calculado para [M+H] + 1 H-imidazol -5-i 1) -4-bifenil il) -1H- f C58H58N9Qu 828,47; imidazol-2-il)-1- Um único determinado 828,45; pirrolidinil)etil)piperazina diastereómero Cap-17c HRMS: Análise: Calculado para [M+H]1 CaRgltCi: 828,4713; determinado 828,4722 99 (IR)-N,N-dietil-2-oxo-l-fenil-2-{(2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- ((2R) -2-fenil-2- Ojl ή Cap-2 1,86 minutos (Cond, 2); >98%; LC/MS: Análise: (1-pirrolidinil)acetii)-2-pirrolidiml) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenil il)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina Calculado para [M+H]+ C50H57N8C2: 801,46; determinado 801,44; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C50H5dIA: 801,4604; determinado 801,4595 ΡΕ2049522 - 2 91 - (c on t i nua ção)
Exenplo Nare do Ccaçosto Λ Período de Retenção (Cbndíções de LC);% de índice ae homogeneidade; dados de MS 100 ((IR) --2--oxo" 1-feni1-2- ((2S) --2-- (5- {4' -(2- ((2S) -1- ((2R) -2-fenil-2- (1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)- lH-imidazol-5-i') -4-lu fen^ H 1) -1H--imidazol-2-il)-1- pirrolidinil) etil) carbaraato cie raetilo 0U, ΗίγΟ Cap-4 1, 93 minutos (Cond, 2); LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C4SH51N804: 803,40; determinado 803,47 ; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C48H51M8C8: 803,4033; determinado 8 03,4058 101 metil((IS)-l-metil-2-oxo-2-{(2S)-2-(5-(4' - (2- ((2S) -1- ( (2R) -2-fenil-2- (1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol -5-i 1) -4-bifenil il) -1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidiniJOetilxarbaraato de meti lo H ° ***Y*-y*y 0 s Cap-12 1,80 minutos (Cond, 2); LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ tyyW: 741,39; determinado 741,33; HFMS: Análise: Calculado para [M+H]1 CoHmNA: 741,3877; determinado 741,3 900 (2-oxo-2- ((2S) -2- (5- (4! - (2- ((2S) -1-((2R) -2-fenil-2- (1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-i"i) -4-bi feni Μ 1) -1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil) etil) carbaraato de meti lo O Ο 1,80 minutos (Cond, 2); LC/MS: Análise: Calculado para [M+HJ+ C42H47N804: 727,37; determinado 727,24; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C^PMNA: 727,3720; determinado 727,3743 ΡΕ2049522 292 ;ιη 3 Ç 30 )
Exemplos 103-1 a 103-12
Exemplo 28d 1) passo a 2) passo b 3) passo c
passo a: Cap com ácido (R)-tetra-hidrofuroico como ao Exemplo 28 passo bi Mesmo procedimento que na conversão do Exemplo ld em le passo c: Como no último passo do Exemplo 1 utilizando 1,1 equiv. do ácido carboxílico apropriado e HATU 103-1 1- (2-oxo-l-fenil-2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ζ1„ RT = 4,80 minutos; HPLC ((2S) -1- ((2R) -tetra-hidro-2- OUL Xterra 4,6 X 50 nn, 0 to furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H- xy 100 % de B ao longo de 10 imidazol-4-ii) -4-fc3 fenilil 1 -1H- Diastereânero 1 minutos, um minuto de irtiidazol-2-il) -1-pirrolidinil) etil) - do Cap-17d periodo de manutenção, A — 4-fenilpiperidina 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; ICMS: Análise· ralculado rara: CkHbNA 800,03 Determinado: 800,49 (MtH) + ΡΕ2049522 2 93
ΡΕ2049522 294 (c on t i nua ção) 103-4 1- metil-4-(2-oxo-l-fenil-2-{(2S)-2-(5- (4' - (2- {(2S) -1- ((2R) -tetra-hidro- 2- furaniicarbonii)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazo"! -4-i 1) -4-bifenil 11) -1H-imidazol-2-il)-1- pl rrol idinil) etl 1) rn perazi na -ΟΛ Diastereómero 2 do Cap~T7c RT= 3,47 minutos; HPiC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 to 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; LCMS: Análise: Calculado para: C44H50NsO3 738,94 Determinado: 739,51 (M+H) + 103-5 4- (2-oxD-l-fenil-2- ((2S) -2- (5- (4' - (2-((2S) -1- {(2R) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-iniiciazoi -4-11) -4-bifenil ii) -1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-1-piperazinecarboxilato de benzilo cr^o^ Diastereómero 1 do Cap~T7a RT= 5,00 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 to 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A =90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; LCMS: Análise: Calculado para: C5iH54N805 859,05 Determinado: 859,51 (M+H)+ ΡΕ2049522 2 95 (c on t i nua ção) 103-6 4- (2-oxD-l-fenil-2- {(23) -2- (5- (4 * - (2-((23) -1- ((2R) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol -4-71) -4-bifenil il) -1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-1 -pipera z iria ca rboxi lato de ben z ilo cr^K Diastereómero 2 Cap-17a RT = 5,10 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 ma, 0 to 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de periodo de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácrdo fosfórico; LCMS: Análise: Calculado para: CsiItdfeO 859,05 Determinado: 859,49 (MH-H)+ 103-7 1- (2-oxo-l-fenil-2- ((23) -2- (5- (4' - (2-((23) -1- ((2R) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-4-il)-4-bileni H1)-1H-imidazol-2-i1)-l- pirroliriinil) etil) piperazina "Ggç preparado por hidrogenólise de 103-5 RT= 3,61 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 to 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de periodo de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; LCMS: Análise: Calculado para: CíAsNsOs 724,91 Determinado: 725,47 (M+H)+ 103-8 4- (2-oxe>-l-fenil-2- ((23) -2- (5- (4' - (2-((23) -1- ((2R) -tetra-hidro-2- furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazo" -4-i1)-4-bifenil il)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-2-prperazinona XX^y Cap-r/b RT= 3,97; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 to 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de periodo de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico; LCMS: Análise: Calculado para: C*íJ«l%Q} 738,90 Determinado: 739,56 (M+H)+ ΡΕ2049522 296 ι .1. η ό. ο ç d ο} 103-9 l-metil-3-{(IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S) -2- (4- (4! - (2- {(23) -1- {(2R) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-b-i feni 11) -l H-imidazol -?-i 1) -l -pi rrol idinil) eti 1) urei a HN empregando Cap-45 HPIC XTERRA C- 18 4,6 x 30 mm, 0 to 100 % de B ao longo de 4 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de H3FO4, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % (±2 Η3ΕΌ4, RT = 1,81 minutos, 96 % de índice de homogeneidade,; ICMS: Análise: Calculado rara C44ANA: 712 , 84; determinado: 713,37 (M-fH)l· HRMS: Análise: Calculado para ARAA 713,3564; determinado: 713,3564 (M1H)+, 103- 10 1- etil-3-((IR)-2-oxo-l“fenil“2-((23)- 2- (4- (4! - (2- {(23) -1- ((2R) -tetra-hidro-2-f uranilcarbonil) -2 -pirroli dini 1) -1 H-imidazol -4-i 1) -4-bifenilil) -lH-i:nidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)ureia empregando Càp- 46 HPIC XTEPRA C- 18 4,6 x 30 τππ, 0 to 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de H3P04, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, RT = 1,88 minutos, 95 % de índice de homogeneidade; LCMS: Análise: Calculado oara CeFJA: 726,87; determinado: 727,71 (MrH)+; HRMS: Análise: Calculado para CANA 727,3720; determinado: 727,3695 (M+H)+, ΡΕ2049522 2 97 ι .1. η ό. ο ç d ο}
ΡΕ2049522 298
Exemplos 104-107
passo fc: Mesmo procedimento que na conversão do Exemplo ld em Exemplo le passo c: Como no último passo do Exemplo 1 utilizando 1,1 equiv. do ácido carboxílico apropriado e HATU
Exenplo Nave do aavposto Λ Período de Retenção (Condições da LC); % de índice de homogeneidade; dados de RB 104 l-metil-4-(2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-{5-(4' - (2- ((2S) -1- f (2S) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)piperazina o Pt! Un único diastereórero Cap-17c 1,12 minutos (Cond. 1); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [MfH] + C+túsiNfp}; /39,41; determinado 739,63; HRMS: Anal, Calculado, for [M+-H]' 739,4084; determinado 739,4054 105 4- ((IR) -2-oxo-l-fenil-2- {(2S) -2- (5-(4' - (2- ((2S) -i- ((2S) -tetra-hidro-2-furariilcarbonil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil) norfoiina Cy, Pít Cap-6 1,13 minutos (Cond. 1); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [MfH] + Cí^J^íjQj : 726,38; determinado 726,63; HRbB: Análise: Calculado para [M+H]' · /26,o/6tí; determinado 726,3803 ΡΕ2049522 299 (c on t i nua ção)
Exemplo Ncme do Corposto Jy Período de Retenção (Condições de LC); % de índice cfe homogeneidade; dados de MS 106 (IR)-N,N-dietil-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- ((2S) -tetra-hidro- 2-furanilcarboni) -2-pirrolidinil) -1H-imidazo’ -5-^ 1) -4-bifeni’ i’) -1H-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil) etananiina Cap-2 1,12 minutos (Cond. 1); 97%; LC/MS: Análise: Calculado para ÍM+H]+ C43H50N7O3: 712,40; determinado 712,45; HRMS: Análise: Calcuiado ram Π%ίΉ] + C4;=R50NA: 712,3975; determinado 712,3998 107 (IR)-N-etil-N-metil-2-oxo-l-fenil-2-((2S) -2- (5- (4! - (2- {(2S) -1- {(2S) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina Y* Cap-3 1,10 minutos {Cond, 1); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [Mb-I]' CVPsNA: 698,38; determinado 698,45; HRMS: Análise: Cai culado para ÍM+H)+ C49H48NA: 698,3819; determinado 698,3823
Exemplos 107-1 a 107-30
ácido 1) passo a 2) passo b 3) passo c
Exemplo 28d passo as Cap com cap-14 como no Exemplo 28
passo b: Mesmo procedimento que na conversão do Exemplo ld em le passo c: Como no último passo do Exemplo 1 utilizando 1,1 equiv. do carboxílico apropriado e HATU
ο ro i
CM
CM 05
O
CM
CL
CM Ο ro i
CM
CM 05
O
CM
CL
o <rd o rd 3 -P v_.' O
co ο ro i
CM
CM 05
O
CM
CL
ο ro i
CM
CM 05
O
CM
CL O <f0 o nj G i ! -P c o υ
\0 ο γο i
CM
CM 05 Ο
CM
CL
ΡΕ2049522 307
Exemplos 107-31 a 107-34
Prepararam-se os Exemplos 107-3j. a 107-3¾ de um modo semelhante ao exemplo 28. Ligou-se o Cap-38 ao intermediário 28d, removeu-se o carbamato de Boc com TFA ou HC1 e acoplou-se com o ácido carboxílico apropriado.
Exenplo Λίατκ do Qocnposto Estrutura Daâos (IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- Exerrplo ((2S) -1- {(2R) -2- (dimetilami-no) -2- (2-fluorofenil) acetil) -2-pirrolidinil)-IH-imidazol- jOV τν/Λ-τντ* v? LCMS: Análise: Calculado para 107-31 5-il)-4-bifenilil)-lH-imida-zol-2-11) -l-pirrolidinil) -N, N-dimetil-2-oxo-l-feniletanaraina t /04/ determinado: 765 (M+-H)+. (IR) -1- (2-fluorofenil) -2- Exerrplo 107-32 {(2S) -2- (5- (41 - (2- {(2S) -1-((2R) -2-nnetoxi-2-fenilacet-il)-2-pirrolidinil)-lH-imida-zol-5-31)-4-bifenilil)-1H-imidazol·-2-il) -1-pirrolidi-nil) -N, N-dimetil-2-Qxoetanaraina ICMS: Análise: Calculado para 751; determinado: 752 (MtH)+. (IR) -2- ((2S) -2- (5- (4 ’ - (2-((2S) -1- ((2R) -2- (dimetilami- ICMS: Análise: Exerrplo 107-33 no)-2-(2-fluorofenil)acetil)-2-pirrolidinil)-IH-lmidazol-5-il) -4-bifenilil) --lH--imida-- Calculado para CifJl^FTt/C: 1 determinado: 780 zol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-fenilacetato de etilo (M+-H)+. ΡΕ2049522 308 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Exemplo Ncme do Oomposto Estrutura Da.dos Exenplo 107-34 (IR) -1- (2-f luorofenil) N, N-diraetil-2-oxo-2- ((2S) -2- (5-(4' - (2- ((2S) -1- ((1-fenilci-clcpropil)carbonil)-2-pirro-lidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)- LavE: Análise: Calculado para C46H46M-02: 747; determinado: 748 (M+H)+. 107-35 ã 107-38
Prepararam-se os Exemplos 107-35 a 107-38 cie um modo semelhante ao exemplo 28. Ligou-se o Cap-39 ao intermediário 28d, removeu-se o earbamato de Boc com TFA ou HC1 e acoplou-se com o ácido carboxílico apropriado.
ΡΕ2049522 309 (c on t i nua ção)
Exarplo Afcrre do Ctnposto Estrutura Dados Exemplo 107-36 ((IR) -2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- ((2R) -2- (2-clorofe-ni1)-7-(dimetilamino)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-m 1) -4-hifenP Π ) -lH-imida-zol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo LCMS: Análise: Calculado para C4&H47C1NA: 810; determinado: 811 (M+H)+. Exerrplo 107-37 (IR) -1- (2-clorofenil) -2-((2S) -2- (5- (4! - (2- ((2S) -1-{(2R) -2-metoxi-2-fenilace-til)-2-pirrolidinil)-1H-irnidazol-5-Π) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirroli-dinil) -N, N-dimetil-2-oxoetanaríiina KMS: Análise: Calculado para CPPeClIpd: 767; determinado: 768 (M+H)+. Exerrplo 107-38 (IR) -1- {2-clorofenil) -N,N-ciÍ!iietil-2-oxo-2- ((2S) -2- (5-(4’-(2-((23)-1-( (2R)-tetra-hidro-2-fucaniIcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-b-i feni P1) -lH-ixaidazol-2-il)-1-pi rrolidinil)etanani-na KCMS: Análise: Calculado para C41H44CINA: 717; deteiirlnado: 718 (M+H)+.
Exemplos 107-39 a 107-43
&
Prepararam-se os Exemplos 107-39 a 107-44 de um ΡΕ2049522 modo semelhante ao exemplo 28, Ligou-se o Cap-40 ao intermediário 28d, removeu-se o carbamato de Boc com TFA ou HC1 e acoplou-se com o ácido carboxílico apropriado.
Exenplo Nome do Oomposto Estrutura Dados Exernplo 107-39 {(IR) -1-(2-clorofenil)-2-oxo-2-((2S) -2- (5- (4! - (2- ((2S) -1-((2R) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-Π ) -4-b-i feni P1) -l H-imidazol-?-il)-1-pirrolidinil)etil)carba-rnato de metilo •τ^άοο-άβ-ύ RMN de 3H (400 MHz, CD3OD) 0 7,58-7,77 (m, 8H), 7,42- 7,55 (m, 2H), 7,19- 7,39 (m, 4H), 5,94 e 5,89 (s, 1H, rotârreros, 1:1), 5,80 e 5,61 (s, 1H, rotârneros, 1:1), 5,43-5,47 e 5,35-5,38 (m, 1H, rotârneros, 1:1), 5,20-5,24 (m, 1H), 5,15- 5,18 (n, 1H), 4,67- 4,70 e 4,39- 4,42 (η, 1H, rotârneros, 1:1), 3,92-3,98 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 1H), 3, 69- 3, 84 (m, 2H), 3,64 e 3,63 (s, 3H, rotârneros, 1:1), 3,53-3,59 (m, 1H), 2,35- 2,46 (m, 1Η), 2,21-2,29 (m, 2H), 2,06-2,17 (ra, 3H), 1,84- 2,01 (ra, 4H), 1,66-1,76 e 1,41-1,47 (m, 1H, rotârneros, 1:1); LCMS: Análise: Calcinado rara CPHPCINA: 747; deterrninadC': 748 (RH-H)+, ΡΕ2049522 (c on t i nua ção)
Exemplo Nome do Ocmposto ISsnzxítuzH Da dos Exenplo 107-40 ((IR) -1- (2-clorofenil) -2- ((2S) -2-(5- (4' - (2- {(2S) -1- {(2R) -2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-b-i feni li 1) -IH-imidazol-C-il) -1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de raetilo LCMS: Análise: Calcul ado para C46H4tC1NA: 810; determinado: 811 (MrH) +, Exenplo 107-41 f (IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- ((2R) -2- (2-clorofenil) -2-((rretoxicarbonil) araino) acetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metilo KMS: Análise: Calculado para C4A5C1N806: 840; determinado: 841 (M+I-I) Exenplo 107-42 ((IR) -1- (2-clorofenil) -2- ((2S) 2-(5-(4'-(2-( (2S)-1-((2R)-2-(4-hidroxi-4-metil-l-piperidinil)-2- fenilacetil) -2-pirroliciinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo LCMS: Análise: Calculado para CscftsCINA: 880; determinado: 881 (MfH)+, Exenplo 107-43 ((IR) -1- (2-clorofenil) -2- ((2S) -2-(5- (4' - (2- {(2S) -1- {(2R) -2-metoxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-IH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxoetil)carbamatode metilo LCMS: Análise: Calculado para C45H44CINA: 797; determinado: 798 (MfH)+, Exenplo 107-44 ((IR) -1- (2-clorofenil) -2- ((2S) -2-(5-(4'-(2-( (2S)-1-((2R)-2-(2-clorofenil)-2-(dimetilami-no)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bi fenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo LCMS: Análise: Calculado para C4AêC1ííA: 844; determinado: 845 (MfH)+, ΡΕ2049522
Exemplo 108 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4 ' - (2- ((25) -1- (etilcarbamoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-IH-imidazol-2-il)-1-virrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo
Adicionoi -se isoeianato eu
(5 yL 0,063 mmol) a uma solução de 28f (30 mg, 0,049 mmol) em metanol (1,0 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,8 horas. Tratou-se o resíduo com NH3 2,0 M em metanol (2 mL) e agitou-se durante mais 30 minutos, e removeram-se as componentes voláteis em vazio. Purificou-se o material resultante por urna HPLC em fase reversa (H20/metanol/TFA) para se obter o sal de TFA do Exemplo 108 sob a forma de uma espumõ 1 amar elo-pálida (16,7 mg) LC: 1,95 minutos (Cond, 2) ; >98 % de índice de homo gene idade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H ] H C39H4 3N8O4: 687, 34; determinado 687,53; HRMS: Aná lise: Calculado para [M+f 1]+ C39H43N0O4: 687,3407; determinado 687 ,3417.
Exemplo 109 (25,2 '5) -2,2 ' - (4,4 ' -bifenildi-ilbis (lH-imidazole-5,2-di-il))di (1-OÍrrolidinacarboxilato de dibenzilo) 313 ΡΕ2049522 α* 13.Ο Η \_
“Μ b$«
Exemplo 109, Passo a (2S) ~2~ (5- (4 1 - (2~ ( (2S) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-hifenilil)-1H-imidazol~ 2 -i1) ~1~ pirrolidinacarboxilato de benzilo
O
H
'N r> zando parti
Por desprotecção retirando o Boc de 28c utili-o processo descrito para a síntese da pirrolidina a do carbamato de ld, obteve-se 109a. RT = 1,92 minutos (Corid. 2); > LC/MS: Anal. Calculado 98 % de Índice de homogeneidade; C34H35N6O2 559,28; determinado 5 5 9, 44
Exemplo 109 (25, 2 ' S) -2, 2 ’ - (4,4 ' -bifenildi- ilbis (1H- imidazole-5,2-di-il))di (1-pirrolidinacarboxilato de díbenzilo)
Ctse
Cfc® ΡΕ2049522
Aouciono u -se cloroform ato de benzi .lo (-1.0,0 pF, 0 0 “? /-/ J> 0 mmol) a uma soli ação em T HF (2,0 m .L) de 109a (37,1 mg. 0, 664 mmol} e tri .etilamina / i 5 u L, r, ! 10 7 mmol), e agi tou- se à tempera . t u r cl ambiente ó-U rante s d hora s. Removeu- se a componente vol átil em vazio, - e tratou — C; 0 O resíduo com NH3 2 í em metanol (2 rnL} e agi tou -se durant 0 15 minutos.
Removeu-se a componente volátil em vazio, e purificou-se o resíduo por HPLC em fase reversa (H20/metanol/TFA) para se obter o sal de TFA do Exemplo 109 sob a forma de uma espuma
branco-suja (37,9 mg). LC (Cond. 2) : RT = 2,25 minutos; >9 % de índice de homogenei da de; LC/MS: A n á1i se: Calcu1a d 1 para [M+H]+ C42H4]N604: 69' 3,32; determi n a d 0 693,5 9; HRMS
Análise: Calculado para [M+H]T C42H41N6O4: 693,3189; determinado 693,3220.
Exemplo 110 (2R) -N- ( (IR) ~2-oxo-l-£enil-2- ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2-((2S) -1- ((2S) -tetra-hiãro-2-furanilcarbon.il) -2-pirrolidi nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-virrolidinil)etil)tetra-hidro-2 -furancarboxamida
ΡΕ2049522
Exemplo 110, Passo a 1-2- ( (2S) -2- (5- (4 ·' - (2- ( (2S) -1-carbonil)-2-pirrolidinil)-1H- -1H-imidazol- 2 -il)-1- (IR)-2-oxo-l-feni ((2S) -tetra-hidro-2-furan.il imidazol-5-il)-4-bifenilil) pirrolidinil)etanamina
Sinteti zou-se a arnina 1 1 Oa O. partir de 28d e de ácid (S)-tet ra-hidrof uran-2-carb OXÍ lico empregan do sequ enci almente p rocessos descritos n Q. Ό repara ção de 28f (a part ir d .Θ 2 8 d) e de 25b (a partir de le \ — o (Cond. 1): RT ^ F 13 i ninutos; >98 % de indice de homogeneidade; LC/M 0 * á Ί ise: Calcul .ado para [M4 -H] + C39H42N7 03: 656,3 Λ „ ^ f de te rmin ado 656 P' i9; HRMS: Anáiis ;e: O Ί d .culadc ί para [M+H]+ C 3 9 H 4 2N703 : 656,334 9; determ inado 6í 56,3 377 • Exemplo 110 {2R) -N- ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ( (2S) -2- (5- (4 1 - (2-((2S)-1-((2S)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-, il)-1-OÍrrolidinil)etil)tetra-hidro-2-furancarboxamida
- 316 - ΡΕ2049522
Preparou-se o Exemplo 110 (sax de TE A; a partir do Exemplo 110a e de ácido (S)-tetra-hidrofuran-2-carboxílico, utilizando as condições descritas para a síntese do Exemplo 1 a partir da araina ie· -^C iv-Oud. χ/ · R-*· = 1,28 minutos; >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H ]+ C44H48N7O5: 7b4,o/; determinado 754,60; HRMS: Análise: Carculado para [M+n] C44H48N7O5: 754, 3717; determinado 754, 3690.
Exemplo 111 N- ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ( (2S) ~2- (5- (4 1-(2-( (2S) -1- ((2S) -tetra-hidro-2- furanilcarbon.il) - 2 -pirrolidiml) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-2-pirrolidinil) et. 11) -4 -morpholinecarboxamida
Preparou-se o Exemplo 111 (sal de TFA) a partir da amina 110a e de cloreto de morfoI.ina-4-carbonilo utilizando o processo descrito para a síntese do Exemplo 29 a partir da araina 28f, LC (Cond. 1): RT = 1,28 minutos; >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] ^.441-1491^05: 769, 38; determinado 769, 60.
Utilizando métodos semelhantes aos descritos para a preparação do Exemplo 111, sintetizara-se os seguinte compostos (Exemplos 112-120) como sais de TFA. ΡΕ2049522
Exemplos 112-11/
Exenplo Nome do Cbnposto Õ Período de Retenção (Condições de LC); % de índice de horcgeneidade; dados de MS 112 (2S) -N- {(IR) -2-oxo-l-fenil-2- ((2S) -2-(5- (4 ’ — (2— ((2S) -1- {(2S) -tetra-hidro-2- furanilcarbonil) ---2--pirrolidinil) -1H-imidazol-5-i))-4-bifenili 1)-1H-Íinidazol-2-il) -1-pirrolidinil) - etil) tetxa-hidro-2-furancarboxamida Õ CA 1,28 minutos (Cond, 1); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+Hj1 C44H48N-O5: 754,37; determinado 754,59; HFMS: Análise: Caiculado para [M+H]+ CwHfflNA: 754,3717; determinado 754,3731 113 1-raetil-N- ((IR) -2-oxo-l-fenil-2- ((2S) - 1,14 minutos (Cond, 1); 2- (5- (4' - (2- ((23) -1- {(23) -tetra-hidro- >98%; LC/MS: Análise: 2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-ϋ ) -4-bi feni li 1) -lH-imida-zol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-L- prolinaniida < Calculado para [M+H]1 C44H5]NA: 767,40; determinado 767,68; HFMS: Análise: Caiculado para [M+H] + C44H5]N804 : 767,4 0 33; determinado 767,4035 114 l-rnetil-N- ((IR) -2-oxo-l-fenil-2- ((23) - -X 1,12 minutos (Cond, 1); 2- (5- (4' - (2- ((23) -1- ((23) -tetra-hidro-2-furanilcazbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bi fenili 1)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-4-piperidinacarboxamida >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]1 C4eH5:NA: 781,42; determinado 781,67; HFMS: Análise: Caiculado para [M+H]+ QAAA: 781,4190; determinado 781,4195 ΡΕ2049522 (c on t i nua ção)
Exenplo Nome do Cbnposto Λ Período de Retenção (Condições de LC); % de índice de hctícgeneidade; dados de MS 115 N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4(2- ((2S) -1- {(2S) -tetra-hidro-2- 1,24 minutos (Cond, 1); >98%; LC/MS: Análise: furanilcarbonil) ---2--pirrolidinil) -1H-imidazol-5-i"Í) -4-bi +eni li 1) -lH-imida-zol-2-il)-l-pirrolidinil)etiltetra- hidro-2H-piran-4-carboxamida kJ V Calculado para [M+Hj1 C45H50NA: 768,39; determinado 768,66; HFMS: Análise: Caiculado para [M+H]+ C45H50N7O5: 768,3873; determinado 768,3897 116 (4R) -4-fluoro-l-metil-N- ((IR) -2-oxo-l- 1,16 minutos (Cond, 1); fenil-2- {(23) -2- (5- (4 ’ - (2- {(23) -1- M, r >98%; LC/MS: Análise: ((23) -tetra-bidro-2--furanilcarbonil) -- Calculado para [M+H]1 2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4- C4A0ENA: 785,39; bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1- pirrolidinil) etil) -L-prolinaraida Cap-ll determinado 785,63; HFMS: Análise: Caiculado para [M+H]+ C45H50R\%O4: 785,3939; determinado: 785,3940 1 ί 7 4-raetil-N-((IR) -2-oxo-l-fenil-2-((23)-2- (5- (4! - (2- ((23) -1- ((23) -tetra-hidro- 1,15 minutos (Cond, 1); 97,6%; LC/MS: Análise: 2-furanilcazbanil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-ii) -4-bi feni ϋ 1) -1H-Jmidazol-2-il)-l-pirrolidinil)etil)-1-piperazinecartoxamida Γ f > Calculado para [M+H]1 C45H52NA: 782,41; determinado 782,64; HRM3: Análise: Caiculado para [M+H]+ Η,,τΗΑΑ: 782,4142; determinado 782,4161
Exemplos 118 to 120-9
ΡΕ2049522
Prepararam-se os Exemplos 118 a 12 0-9 tal como descrito na preparação do Exemplo 110a, substituindo o ácido (R)-tetra-hidrofurfurilcarboxílico e o ácido carboxí-lico, cloreto de acilo, cloreto de carbamoílo ou isocianato apropriados,
Exemplo Ncme do Oomposto O rrV Período de retenção (Ccndiçoes de LC); % de índice de homogeneidade; dados de M3 118 N- ((IR) --2-oxo-1 -fenil-2-{(23)-2-(5- {4’ -(2-((23) -1-{(2R) -tetra-hidro-2-furanil-carbonil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifeni-lil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)acetamida O -A, 1,89 minutos (Condi. 2); >98 % de; LC/MS: .Análise; Calculado para [MH-H]+ C41H44N7O4: 698,35; determinado 698,25; HRMS: Análise: Calculado para ΓΜ-fHb C41H4IIO4: 698,3455; determinado 698,3474 119 (2R) -N- ((IR) -2-oxo-l-fenil-2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1-((2R) -tetra-Mdro~2-furanil-carbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifeni-lil)-IH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)tetra-hidro-2-f urancarboxamida O 1,99 minutos (Condi. 2); >98 % de; LC/MS: Análise: Calculado para [M+HJ1 C44H48NA: 754,37; determinado 754,28; HRMS: Análise: Calculado para ΓΜ>Η1+ C44ÍI43N7O5: 754,3717; determinado 754,3705 120 N-((IR) -2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5- (4’ -(2- ((23)-1-{(2R)-tetra-hidro-2-furanil-carbonil)-2-pirrolidinil)-IH-rrmdazol- 5-il) -4-bifeni-lil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-4-morfolinecarboxamida O rVS* 2,00 rainutos (Condi. 2); >98 % de; LC/MS: Análise: Calculado para [Μ+ΗΓ C«íy>%0h: 769,38; determinado 769,32 ΡΕ2049522 320 (c on t i nua ção)
Exemplo Nasse do Oarposto Λ Periodo de retenção (Oondiçces de IC); % de índice de harogeneida.de; dados de PE 120-5 1-rrietil-N- ((IR) -2-oxo-l-fenil-2- {(2S) -2- {5-4' - (2-((23)-1-( (2R) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-piruolidini1)-1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H-lraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-1H-iJTiidazole-5-cartooxandda Kl RT = 4,02 (97 %); HPLC XEERRA C-18 4,6 x 30 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de H3FO4, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de HgBOs, RT = 1,87 minutos, 97 % de índice de homogeneidade; K>!3: Análise: Calculado para: C^1^A763,91; Determinado: 764,52 (MeH)+ 120-6 1-rretil-M- ((IR) -2-oxo-l-fenil-2- ((23) -2- (5- (4' - (2-((23)-1-( (2R) -tetra-hidro-2-fijranilcarbonil) -2-piruoli dini 1) -1 H-imidazol-4-il) -4-bi feni li 1) -1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-L-prolinamida i-ò RT= 3,68 (99 %); HPLC XTERRA C--18 4, 6 x 30 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de H3FO4, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de H3PD4, RT = 1,87 minutos, 97 % de índice de homogeneidade; LCMS: Anáiise: Calculado para: C^HhoNítb /66,95; Determinado: 767,47 (M-í-H)+ 120-7 N-((IR) -2-oxo-l-fenil-2-((23) -2- (5- (4! - (2- ((23) -1-{(2R) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirroli dini1)-lH-imidazol-4-il)-4-bi feni ϋ 1)-ΊΗ-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-2-(3-piridinil)acetamida fl RT= 3,81 (99 %); HPLC XIERRA C-18 4, 6 x 30 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de H3PO4, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de H3BO4, RT = 1,87 minutos, 97 % de índice de homogeneidade; JXMS: Análise: Calcuiado para: C4<JlláNfa04 774,93; Determinado: 775,47 (M+H)+ ΡΕ2049522 - 321 - ι .1. η ό. ο ç d ο}
Exemplo Nome do Composto o Período de retenção (Condições de IC); % de índice de barcgeneidade; dadas de liS 120-8 lf,N2-dimetil-N- ((IR) -2- RMN de 3H (500 MHz, EM30- dg) δ ppn 1,71- oxo-l-fenil-2-{(2S)-2- 2,44 (m, 12H), 2,65-2,89 (ra, 6H), 3,04-3,21 (5- (4 ’ - (2-((2S) -1- ((2R) - (m, *>8,55 Hz, 1H), 3,46-3,68 (m, lí-I), tetra-hidro-2-furanil- 3,64- 4,07 (m, 6H), 4,64 (dd, >8,09, 5,34 carbonil) -2-pirroli- Hz, 1H), 5,09- 5,30 (ra, 2H), 5,66-5,86 (ra, dinil)-lH-imidazol-4- 1H), 7,32-7,49 (m, 4H), 7,82- 8,22 (m, il)-4-bifenilil)-1H- 10H), 9,15-9,38 (m, 1H), 9, 68 (s, 1H), imidazol-2-il)-1- 14,60 (s, 2H); HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a pirrolidinil)etil)gli- 100 % de B ao longo de 10 minutos, ua rainu- cmamida to de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fos- iorico, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, RT = 3,61 rainu- tos; LCMS: Análise: Calculado para: C52H56N10O6 740, 91; Determinado: 741,48 (M+H)+, 120-9 1-((IR)-2-oxo-1-fenil-2-((2S) -2- (5- (4! - (2- ((2S) - 8 RMN de 3H (500 MHz, EMSO- dg) δ ppn 1, 64-2,40 (ra, 12H), 3,11-3,27 (m, 1Η), 3,51-3,65 1- {(2R) -tetra-hidro-2- Λ (m, 1H), 3,80 (dd, *>18,46, 6,87 Hz, 3H), furanilcafbonil) -2- 3,96- 4,11 (ra, 1H), 4,64 (dd, >7,78, 5,34 pirrolidinil)-1H- Hz, 1H), 5,13- 5,23 (m, 1H), 5,21-5,35 (ra, imidazol-4-il)-4- 1H), 5,66 (d, >7,02 Hz, 1H), 7,29-7,57 (ra, bi feni1i1)-1H-imidazol- 7H), 7,82-8,07 (ra, 10H), 8,14 (s, 1H), 8,22 2-iD-l- (d, >4,58 Hz, 1H), 8,68 (s, lí-I), 9,32 (s, pirrolidinil)etil)-3-(3- 1H), 14,46 (s, 2H); HPLC Xterra 4,6 X 50 piridinil)ureia mm, 0 a 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,2 % de ácido fosfórico, B = 10 % de água, 90 % de meta- nol, 0,2 % de ácido fosfórico, RT = 3,83 minutos; LCMS: Análise: Calculado para: C45H45N9O4 775,92; Deteminado: 776,53 (M+H) + ΡΕ2049522 322
Exemplo 121 (IR, 1 ' R) -2,2 ’ - ({2,2' -dimetil-4,4 ' -bifenildi -il)bis (lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il) )bis (N, N-dimet.il-2-oxo-1-feniletanamina)
Exemplo 121, Passos a-b
Adicionou-se PdCl2 (Ph3P) 2 (257 mg, 0,367 mmol) a uma solução de l-bromo-4-iodo-2-metilbenzeno (3,01 g, 10,13 mmol) e tri-n-butil(1-etoxivinil)estanano (3,826 g, 10,59 mmol) em dioxano (45 mL) , e aqueceu-se a 80 °C durante ~ 17 horas. Tratou-se a mistura reaccional com água (15 mL), arrefeceu-se a ~ 0 °C (gelo/água), e depois adicionou-se em porções NBS (1,839 g, 10,3 mmol) ao longo de 7 minutos. Depois de se agitar durante cerca de 25 minutos, removeu-se a componente volátil em vazio, e retomou-se o resíduo em CH2C12 e água. Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12, e secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto resultante por cromatografia (silicagel; 4 % de acetato de 323 ΡΕ2049522 etilo/hexanos) para se obter o brometo 12la sob a foima de um sólido amarelo-acastanhado (2, 699 g) ; a amostra está impura e contém impurezas outras. RMN de 1H (CDCI3, δ 7,63 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H) , derivadas do estanano, entre = 7,24, 400 MHz): 7,83 lH)/ 2,46 (s, 3H) . .Η i p-ι i A.V.A.Í- v_. J_ onou-se aota a gota ao lo ngo de 3 minutos uma soluça 0 de 121a (2,69 g, < 9,21 mmol) em CH3CN (15 mL) a uma solução de (S) —Boc—prolina (2,215 <3' 10,3 mmol) e trietilamina (1,40 mL, 10,04 mmol) em CH3CN (30 mu), e agitou-se durante 90 minutos. Removeu-se a componente volátil em vazio, retomou-se o resíduo em água e CH2OÍ2, e secou-se a fase orgânica (MgSCh) > filtrou-se, e concentrou se em vazio. Purificou-se o material em bruto resultante por cromatografia "flash" (silicagel; 15-20 % de acetato de etilo/hexanos) para se obter 121b sob a forma de urn óleo incolor vi scoso (2, 74 g). RMN de 1H (DMSO-de, δ = 2,50, 400 MHz): δ 7, 98 (m, lH D , 7,78 (d ! J = H 3 ^ r , 1H) , 7, 72 -7,69 (m, 1H), 5, 61- -5,41 (m, 2H ). 4,35 -4,30 (m, 1H) , ^ t r\ 1 '-á J_ -3,30 (m, 2H), 2, 4 3 (s, 3H), 2, 33-2,08 (m, 2H) , 1,93 -1, 83 (m, 2H) , 1,40/1,: 3 6 (s, 9H); LC (Cond. 1) : R' Ti __ 1,91 min iUt os; >95 % de índi ce de homoge mei .da de; L C/MS: Anál ise: Ca] mi - v.- lado para [M+Na]+ Ci9H24BrNNaOs 448, 07; determinado 448,10. de um modo
Podem preparar-se mais ceto-éstere análocro. : Phenomenex LUNA C~ de B ao longo de 3
Condições de LC: Condições 1 18 4, 6 x 50 mm, 0 a 100 % ΡΕ2049522 324 os, 1 mi nu to de período d· e mam j í e n c á o f A = de água. 1 λ q, ± V '0 de metanol, a ^ a V f _i_ O de TFA, B = de agua f qn a J \J 0 de metanol, η 1 0, f _i_ o de TFA, 220 olume de injecção 5 pL.
Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 to 100 % de B ao 1 ongo de 2 minutos , I m inuto de Ό 0 2Γ10 Ò O de m nuten •Ção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, r\ -·] U / J. % de TFA, B = 10 % de agua f 90 % de metanol, o, 1 o "c de TFA, 22 0 nm Τ7Ό f V ^ lume de injecção 5 pL.
Exemplo 121, Passo c
121c
Aqueceu-se uma mistura do cetoéster 121b (1,445 g, 3,39 mmol) e NH4OAc (2,93 g, 38,0 mmol) em xilenos (18 mL) com micro-ondas, a 140°C durante 80 minutos. Removeu-se
- 325 - ΡΕ2049522 a componente voiátil em vazio, e retomou-se cuidadosamente o resíduo em cH2C12 e suficiente de Solução neutralizar a fase aqi CH2C12, e seco u~se 0 cc .gua, adicionando-se a quantidade ruosa saturada de NaHCOs para se >a, Extraiu-se a fase aquosa com conjunto das fases orgânicas (MgSCq) , riltrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o 40 % 121c produto em bruto por cromatografia "flash" (silicagel, de acetato de etilo/hexanos) para se obter o imidazole
sob a forma de um sólido branco sujo (1,087 g). kMN de ±H ( ptyfC O — H r δ = 2,50, 400 MHz) : 12, 15/11,91/11,84 (s lg, 1H) , 7,72 -7,24 (m, 4H) , 4,78 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,38- 3,32 (m, 1H), 2,35 (s, 3H} , 2,28-1,77 (m, 4H) , 1, 40/1,14 ( 3 / 9H) ; LC (Cond. 1) : RT = 1,91 minutos; >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] CigFbsBrNsCP 405, 96; determinado 406, 11 .
Exemplo 121, Passo d
Adicionou-se PdCl2dppf eCHgC^ (50,1 mg, 0,061 mmo1) a um tubo para trabalho sob pressão, contendo uma mistura do brometo 121c (538,3 mg, 1 ,325 mmol), . bis(pinaco- lato)diboro (666,6 mg, 2,625 mmol) , acetato de potássio (365,8 mg, 3,727 mmol) e DMF (10 líiL) . Bor bulhou-se N2 através da mistura reaccional e aqu eceu-se a 80°C durante 326 ΡΕ2049522 2nfb horas. Removeu-se a componente volátil em vazio e retomou-se o resíduo em CI-I2CI2 e água, adicionando-se solução saturada de NaHCCh numa quantidade suficiente para tornar neutro o pH da fase aquosa. Extraiu-se a fase aquosa com CM2C.Í-2, e secou-se o conjunto das fases orgânicas iMgoO/i) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material resultante com um sistema Biotage (silicagel, 40-50 -s de acetato de etilo/hexanos) para se obter o coronaio 121a sob a torma de uma espuma branca (580 mg}. O RMN de 1H revela que a amostra contém pinacol residual, numa razão de produto/pinacol ratio de - 3. RMN de 1H (DMbO do, lj — 2,5'vj, 400 MHz) : δ 12,16/11,91/11,83 (s lg, 1H), 7, 63-7,25 (m, 4H} , 4,78 (m, 1H) , 3,53 (rn, 1H) , 3,39- 3,32 (m, 1H), 2,48/2, 47 (s, 3H) , 2,28-1,78 (m, 4H),
1,40/1,14/1,12 (s lg, 9H}, 1,30 (s, 12H); LC (Cond. 1): RT ~ ±,62 minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]1 C25H37BN3O4 454,29; determinado 454,15
Exemplo 121, Passo e, e Exemplo 121, Passo f
Preparou-se 121c e do boronato dímero ld; LC (Cond. Calculado para [M+H]+ o carbamato 12le a partir do brometo 12 ld de acordo com a. preparação do 1}: RT = 1,43 minutos; LC/MS: Análise: C38H49N6O4 653, 38; determinado 653, 65. 21e, de acordo com
Por desprotecção do carbamato 327 ΡΕ2049522 a preparação da pirrolidina le, obteve-se 121f sob a forma de uma espuma branco-suja. RMN de iH (DMSO-dg, 8= 2,50, 400 MHz) : 11,79 (s Ig, 2H) , 7,66 (s, 2H) , 7,57 (d, J= 7,8, 2H), 7,41 (s Ig, 2H) , 7,02 (d, J = 7,8, 2H), 4,15 (t aparente, J = 7,2, 2H) , 3,00-2,94 (m, 2H) , 2,88- 2,82 (m, 2H) , 2,09-2,01 (m, 2H) , 2,04 (s, 6H) , 1,93-1,85 (m, 2H) , 1,82-1,66 (m, 4H) , Nota : embora apareçam sinai s largos devidos ao NH da pi rrolidina na região de 2,8-3,2 ppm, não foi possível determinar a gama real dos seus desvios químicos. LC (Cond. 1}: RT - 1,03 minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ 28H33N6 453,28; determinado 453, 53.
Exemplo 121 (IR,1 'R)-2,2 ’ - ((2,2 '-dimetil-4,4 '-bifenildi il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il) )bis(N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina)
Sintetizou-se o Exemplo 121 (sal de TFA) a partir de 121f de acordo com sl preparação do Exemplo l, a partir le; LC (Cond. 1): RT = 1,14 minutos; >98 % de índice de [M+H]f para homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para C43H55N3O2 775, 45; 775, 75; HRMS: Análise: Calculado [M+H]+ C48H55NSO2 775, 4448; determinado 775, 4473.
Exemplo 122 ((2, 2 1-dimetil-4,4 1-bifenildi-il)bis(1H-imidazole-5,2-di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,l-etanodi-íl)))biscarbamato de dimetilo 328 ΡΕ2049522
Preparou-se o Exemplo 122 (sal de TFA) a partir d£L pirrolidina 121f e de Cap-4 utilizando o processo descrito para a preparação do Exemplo 1 a partir da pirrolidina le. LC (Cond. 1): RT = 1,35 minutos; >98 % de índice de homogeneidade; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C48H5iN806 835, 3932; determinado 835,3954,
Exemplos 123-125
Prepararam-se os Exemplos 123-125 partindo do boronato 1c e do brometo 121c, utilizando os métodos descritos no Exemplo 1, passo d, no Exemplo 1, passo e, e no passo descrevendo a preparação final do Exemplo 1.
ΡΕ2049522 329 (c on t i nua ção) ΑΧΗϊρΙΟ Nane do Cajposto O ST (Oondições de LC); % de índice de hancgeneidade; dados de AÍS 124 ((2-metii-4,4' --bifenildi-- ζχχ, 1,34 rainutos (Cond. 1); >98%; il) bis (lH-imidazole-5, 2-di- IC/MS: Análise: Calculado Cap-4 li (2S) -2,l-prrrolidinadi- para [M+H]in G^I^NA: 821,38; il((IR) -2-oxo-l-fenil-2,1- determinado 821,45; HRMS: etancdi-il))) biscarfcamato de Análise: Calculado para dimetilo íM+Hj* C47H49NÍA;: 821,3775; determinado 821,3785 125 (IR, 1 ’R) -2,2'-((2-metil-4,4'- π 1,23 minutos (Cond. 1); >98%; bifenildi-il) bis (IH-imidazole- oJL IC/MS: Análise: Calculado 5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi- VJ para [M+H]+ C43H43NA: 707,34; il))bis(2-oxo-l-feniletanol) determinado 707,38; HRMS: .Análise: Calculado para [MfH] + C43H43NA: 707,3346; determinado 707,3356 16-128
Exemplos
Prepararam-se os Exemplos 126-128 a partir do brometo 28b e do boronato 121d, utilizando os métodos descritos no Exemplo 28, a partir do passo c.
''4 o η ^ KJ ΡΕ2049522
Exenplo .Λ/ατκ do Coaposto Λ m' (Ocnd. de LC); % de índice cfe hanxjeneidads; dados de MS 126 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4 ’ - (2- ((2S) -1- ((2R) -2- (dirnetilamino) -2-fenilacetil)-2-plrrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -2' -metil-4-biferiilil) -lH-iraidazol-2-il) -1-pírrolidinil)-2-oxo-l-fenilet.il) carbamato de metilo Ph^Ây sK Cap-1 1,22 minutos (Cond. 1); >98%; LC/MS: Análise: Calculado para [MfHj 047¾¾¼: 791,40; determinado 791,70; HRMS: Análise: Calculado para [MtH] + C47H51Ng04: 791,4033; determinado 791,4061 127 {(IR) -2- ((2S) -2- (5- (2' -metil-4' - 1,19 minutos (Cond. 1); >98%; (2- ((2S) -1- (3-piridiriilacetil) - CXSy IjC/MS: Análise: Calculado 2-pirrolidinil) --lH-imidazol-5” para [M-H] + C44H45N804: 749,36; il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2- determinado 749,62; HRMS: il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l- Análise: Calculado para fenilet.il) carbamato de metilo iM-l-Hj C4JÍ45NA: 5o4; determinado 749,3592 128 {(IR) -2- {(2S) -2- (5- (2'-metil- 1,27 minutos (Cond. 1); >98%; 4' - {2- ((2S) -1- ((2S) -tetra-hidro- oi , LC/MS: Análise: Calculado 2-furanilcarhonil)-2- vi para [MfH]+ 728,36; pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)- determinado 728,59; HRMS: 4-nifenilil)-lH-imidazol-2-il)- Análise: Calculado para 1-pirrolidinil)-2-oxo-l- ί>ΗΉ]+ 728,3560; feniletil)carbamato de netilo determinado 728,3593 ___
Exemplo 129 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 (2- ( (2S)-1- ( (2R) -2- (dime ti lamino) - 2 - fenilacetyl) -2-pirrolidin.il) -lH-imidazol-5-11)-2,21-dimetíl-4-bifenilil)-1H-imidazol- 2 -il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo
ΡΕ2049522
Exemplo 129, Passo a
Adicionou- se HATU (104,: 3 mg, 0,274 rr imo 1) a uma mistura de 121 f, Cap-4 (58,8 mg, 0,281 rnr nol) e di- isopropiletilamina 1 U10 yL, 0, 631 mmol) em DMF (6,0 rriL) , e agitou-se durante 90 minutos. Removeu-se a comp ionente volátil em vazio e purif icou-s e 0 material em bruto resultante por HPLC em fase reversa (HsO/metanol/TFA) , e obteve-se a base livre numa coluna MCX (lavagem com metanol; NH3 2,0 M em metanol) para se obter 12 9a (89,9 mg) . LC (Cond. 1) : RT = 1,22 minutos; 95 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C33H42N7O3 644,34; determinado 644,55.
Exemplo 129 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) -2- fenilacetil) -2~pirrolidin.il) -lH-imidazol 5-il)-2,2 !-dimetil-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il) -1-OÍrrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de meti lo
ΡΕ2049522
Preparou-se o Exemplo 12 9 (sal de TFA) a partir de 129a, pelo método utilizado para transformar o Exemplo le no Exemplo 1. LC (Cond. 1} : RT = 1,27 minutos; 97 % de Índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] f C43H53N3O4805,42; determinado 805, 61.
Exemplo 130 (IR,1 'R)-2,2 ' -((2-(trifluorometil) -4,4'-bifenildi-il)bis (1H-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il)) bis (N, N-dimetil-2-οχο-1-fenilet.anamina)
Exemplo 130, Passo a
Í30a
Adicionou-se glioxal (2,0 mL, a 40 % em água) gota a gota ao longo de 11 minutos a uma solução em metanol de NH4OH (32 mL) e (S)-Boc-prolinal (8,564 g, 42,98 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 19 horas. Removeu-se a componente volátil em vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" (silicagel, acetato de etilo) 3 3 3 ΡΕ2049522 seguindo-se uma recristalização (acetato de etilo, temperatura ambiente) para se obter o imidazole 130a sob a forma de um sólido branco fofo (4,43 g). RMN de ΧΗ (DMSO- d6, δ = 2,50, 400 MHz) : 11,6 8/11,59 (s ( Lg, 1H), 6,94 (s, 1H) , 6, 76 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,48 <m, 1H), 3,35-3,29 (m, 1H) , 2,23-1,73 (m, 4H), 1,39/1,15 1 (s, 9H) . LC (Cond. 1) : RT = 0,87 minutos; >95 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C12H20N3O2 238,16; determinado 238,22. O imidazole 130a tinha uma ee de 98,9 % quando analisado por HPLC quiral nas condições adiante.
Coluna: Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 50 mm
Solvente: 1,7 % de etanol/heptano (isocrática)
Caudal: 1 mL/minuto
Comprimento de onda: 220 ou 256 nm
Período de Retenção Relativo: 3,25 minutos {R) , 5,78 minutos (S)
Exemplo 130, Passo b
Adicionou-se em porções N-bromossuccinimida (838,4 mg, 4,71 mmol) , ao longo de 15 minutos, a uma solução arrefecida (gelo/água) em CH2CI2 (20 mL) do imidazole 130a (1, 0689 g, 4,504 mmol), e agitou-se a uma temperatura semelhante durante 75 minutos. Removeu-se a 334 ΡΕ2049522 componente volátil em vazio. Purificou-se o material em bruto num sistema de HPLC em fase reversa (j^O/raetanol/TFA) para se sep;arar o brometo 130b do seu análogo dibromado e da matéria-prima não consumida. Neutralizou-se o eluido da HPLC com excesso de NHs/metanol e removeu-se a componente volátil em. vazio. Retomou-se o resíduo em. CH2CI2 e agua, e extraiu-se a. fase orgânica, com água. Secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter 130b sob a forma de um solado branco (374 mg) . RMN de XH l Qfi- -d6, ò - 2,50, 400 MHz) : ; 12, 12 (s 0" 1—1 1H) , 7,10 (m, 1H) , 4,70 (m, 1H), 3, 31 (m, 1 - - r sobr eposto ao sinal da ágr ia) , 2, .25-1,73 (m, 4H) , 1,39 /1; I 1 (s, 3, 8H + 5,2 H) . LC (Cond . 1) : : RT = 1,10 mi .nutos ; >95 O. c de índi ce de homogenei daae; LC/MS : Análise: Ca leu lado pa ra [M+H]+ Ci2HigBrN302 316, 07; determinado 316,10.
Exemplo 130, Passo c
i»e m
Adicionou-se Pd(Ph3P)4 (78,5 mg, 0,0679 mmol) a uma mistura de brometo 130b (545 mg, 1,724 mmol), 2- (4- cloro-3- (trifluorometil)fenil-4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolano (542,8 mg, 1,771 mmol) (comercialmente disponível), NaHCCh (477 mg, 5,67 8 mmol) em 1, 2- dimetoxietano (12,5 rnL) e água (4,2 rnL). Purgou-se a mistura reaccional cc >m azot 0, aqu .eceu-se com um banho de ΡΕ2049522 óleo a 80°C durante 27 horas, e depois removeu-se a componente volátil em vazio. Retomou-se o resíduo em CH2CI2 e água, e secou-se a fase orgânica (MgSCc) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto resultante num sistema Biotage (silicagel, 40-50 % de acetato de etilo/hexanos) e em seguida por HPLC em fase reversa (água/metanol/TFA) . Tratou-se o eluído da HPLC com excesso de NH3/metanol e concentrou-se. Retomou-se o resíduo em água e CH2CI2, e secou-se a fase orgânica (MgSO-i) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter 130c sob a forma de uma espuma branca (317,4 mg). RMN de iH (DMSO-dg, ò = 2,50, 400 MHz): 12,36/12,09/12,03 (s Ig, 1H), 8, 15 (d, T — u — " 1, ί 2 n Q ^ U ) , P ^ < 09 (s Ig, 0,07H} , 8, ,01 (dd, J = 8, 3/ 1,3, 0, 9 3 H) 1, 7,93 (m, A (J / ^ -7 -T \ n HA U !n) , 1,1 4 (m, 1H) , 7 , 66 (d F 4 - _ 8,3, - 0, 93H), 7 ,4 6 ( m, 0,0 7 H), 4,80 (m , 1H) , 3 ,53 (m F 1H) , —i J f 3 6 (m, 1H) F 2,3 0-1 ,77 (m, 4h) , L F 40/1,15 í s, —i -3 / 8H- 15,2 l· i) · LC (Cond. 1 ) : RT = 1,52 minu tos ; >95 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado pé [M+H]H C19H22CIF3N3O2 416,14; determinado 416,17.
Exemplo 13Q, Passos d-e
Adicionou-se Pd[P(fc-Bu) 3] 2 (48 mg, 0, 094 mmol) a uma mistura do cloreto 130c (245 mg, 0,589 mmol), boronato - 336 - ΡΕ2049522 lc (277,1 mg, 0,631 mrriol) , KF (106,7 mg, 1,836 mmol) , em DMF (6 mL), e aqueceu-se a 110°C durante ~ 30 horas. Removeu-se a componente volátil em vazio, e retomou-se o resíduo em CH2C12 (50 mL) , água (20 mL) e solução saturada de NaHCOs (1 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (2 x) , e secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgSCq) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material, resultante num sistema Biotage (silicagel, acetato de etilo) para se obter o carbamato de 130d sob a forma de uma espuma branco-sujo (297 mg). LC (Cond. 1): RT = 1,44 minutos; >95 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C37H44F3N6O4 693, 34; determinado 693,34.
Por desprotecção de 130d, conduzida tal como na preparação da pirrolidina le, obteve-se 130e sob a forma de uma espuma amarelo-clara. RMN de (DMSO-dg, δ = 2,50, 400 MHz) : 11, .88 (s ig, 2H) , 8,1b ( r\ , T — f LJ 1 5 ί r-n 8, 0 2 (d, s 7,8, 1H) , , 7,78 (d, T _ u --- 8,1, 2 H) , 7, 66 (s Ig, 1H) f 7,48 Ig, 1H) , 7,37 (d, J - 8 ,1, 1H) H / ' , ,28 (d, J - 8 , 3, 2H :), 4 (m, 2H) , 2, 99- 2, 93 (m, 2H) , 2,8? 3-2 ,83 (m, 2r D , 2, 11-2 (m, 2H) , 1, 94-: 1,85 (m, 2H), 1, 82-: 1,6 7 (m, 4H) . Not -Bl · emb‘ apareçam sinais largos correspondentes ao NH da pirrolidina na região de 2,8-3,2 ppm, não foi possível determinara a gama exacta dos seus desvios químicos. LC (Cond. 1): RT = 1,12 minutos; >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ c27H28F3N6 493, 23; determinado 493,14. ΡΕ2049522 337
Exemplo 130 (IR, 1 !Ri -2, 2 1 - ((2- (trifluorometil) -4,4 ' -bifenildi-il) bis(1H-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrohdinadi-il)}bis(N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanaminã)
Preparou-se o exemplo 130 (sal de TFA) a partir de 130e e de Cap-i o'e acordo com a preparação do Exemplo 1 a partir da pirrolidina le. lc (Cond. 1): RT = I.17 minutos; >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C47H50F3N8O2 815,40; determinado 815,44; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C47H5oF3N8o2 815,4009; determinado 815,4013
Exemplo 131 5,5' (2- (tri íoromet: ) ~4r4 -bifenildi- il)bis (2- ((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazole)
Sintetizou-se o Exemplo 13 (sal de ílA) a partir ΡΕ2049522 de 130e e de Cap-b de acordo corri a preparação do Exemplo 130 .
LC (Cond. 1} : RI 1,19 minutos; >95 de .na ;e de imocreneidade. uC/MS : Ana. 1-i-stí i Cai.cul3.d-0 pa.ra [ i>1 eH j c .: n .:r 'ir.0^ 867,43; determinado 867,51 HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C51H54F3N8O2 867,4322; determinado 867,4315.
Exemplos 131.1-1 e 131.1-2
1) passo a 2) passo b 3) passo c
Exemplo l-6e passo b: Remover o grupo Cbz com H2, Pd/C passo c: Ligar o cap apropriado
Prepararam-se os Exemplos 131.1-1 e 131.1-2 de um modo semelhante ao exemplo 28, passando pelo intermediário l-6e depois cie se lhe ter adicionado o Cap-4.
Exemplo 131.1-1 ( (IR) -2- ( ( (IS) -1- (5- (4 ! - (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino) -2- fenilacetil) -2-pirrolidin.il) -1H-imidazol 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)etil) (metil)amino)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metilo ΡΕ2049522
Ligou-se o Cap- depois de se rernover o carbamato CBz de l-6e com Pd/C/H2.
Condições de LCMS: Phenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de ma nutenção, A = 90 % de agua., íu t d.e metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, volume de injecção de 5 pL. RT= 1,42 minutos. LRMS: An álise : Calculado para C45! H49N3O4 /65,0 9; der erminado: 7 65, 38 (M+H)T. HRMS: Análise: Calculado para C45H49N8O4 "65,3877 determinado: 765,3905 (M+H)T.
Exemplo 131,1-2 ( (IR) -2- (metil ( (IS) -1- (5- (4 ' - (2-( (2S) -1- ( (2R) -2-fenil-2- (1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol- 2 -11)etil)amino)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo
340 ΡΕ2049522
Ligou-se o Cap-14 depois de se remover o carbamato CBz do l-6e com Pd/C/H2.
Condições de LCMS: Phenomenex LUNA C~18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de per iodo de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nrn, volume de injecção de 5 pL. RT= 1,45 minutos (>95 %) . LRMS: Análise: Calculado para C48H52N8O4 805,42; determinado: 805,41 (M+H)+. HRMS: Anal. Calculado C43H52N8O4 805, 4190 deter minado : 805,4214 (M+H}+.
Exemplo 131.2 (2R)-2-(dimetilamino)-N-metil-2-fenil-N- ((IS)-1-(5- (4 ' - (2- ((25) -1- ((2R) -2-fenil-2- (1-piperidinil) acetil) -2-pirrolidin.il) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)etil)acetamida
ao
Preparou-se o Exemplo 131.2 de um. modo semelhante exemplo 131.1-1 e ao exemplo 131.1-2, passando peio - 341 - ΡΕ2049522
intermed iário Ι 6e de pois Ligou- se ο Cap -1 4 dep ois < Pd/C/H 2 · Condiçõí ti Q de LCM: mm, 0 a 100 % de B ao period de manut 0 Ti ção f A de se lhe haver ligado o Cap-1 2 se remover o carbamato CBz co: ; Phenomenex LUNA C-18 4,6 χ 5 ie B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de riodo de manuts de TFA, B = 10 % de água, 90 % de raetí anol, 0,1 % de 220 nm, volume de injecção 5 j. iL. RT= 1,28 minutos Análise: Calcul ado para C48H54N8O2 775,44 ; determinado: 0, 775,45 (M+H)+. HRMS: Anal. Ca determinado: 775,4460 (M+H)+. .adc -48i 4 N g O 2 775,4441
Exemplo 132 (IR) -2- ( (2S) ~2~ (5- (6- (4- (2- ( (2S) -2- ( (2R) -2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)fenil)-3-piridinil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidínil, N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina
er Ν' 132« 132b 342 ΡΕ2049522
Adicionou-se gota a gota uma solução de Br2 (7,63 g, 47,74 mmol) em CH2CI2 (10 mL) ao longo de 5 minutos ’ a uma solução arrefecida (gelo/água) de 1-(6-bromopiridina-3_ i..l)et.anona (9,496 g, 47,47 mmol) e HBr a 48 % (0,4 mL) ^ CH2CI2 (105 mL) . Removeu.-se o banho de arrefecimento minutos mais tarde, e continuou a agitar-se à temperatu»--ambiente durante cerca de 66 h. Filtrou-se o bolo aue -1- lOfj se formou, lavou-se com CH2CI2 e secou-se em vazio para obter 132a impuro sob a forma de um sólido branco-sujo (15,94 g).
Adicionou-se Boc-L-proiina (9,70 g, 45,06 mmol) de uma só vez a uma mistura heterogénea de 132a impuro (15,4 g) e CH3CN (150 mL) , e imediatamente a seguir, adicionou-se gota a gota ao logo de 6 minutos Et3N (13, 0 mL, 93,2 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 50 minutos, removeu-se a componente volátil em vazio e retomou-se o resíduo em CH2CI2 e água. Secou-se a fase de CH2CI2 se (MgSCg) , filtrou-se e concentrou-se em vazio, e purificou-se o material resultante por cromatografia "flash” (silicagel; carregou-se a amostra com solvente de eluição; 25 % EtOAc/hexanos) para se obter 132b sob a forma de u.m. óleo ama .relo al .tamente visco so (11, 4 4g) . rmn de ÍH (DM SO, δ = 2,5 ppm ; 400 MHz): 8, 95 (m, 1H) , 8, 25-8,21 ( m, 1H) , 7,88 (d, , J = 8,3 , 1H) , 5,65-5 ,46 (m, 2H) , 4,36-4, 31 (m, 1H), 3,41- 3,29 (m , 2H) , 2,36-2 ,22 Cm, 1H) , 2,14-2, 07 (m, 1H), 1,93-1 ,83 (m, 2H), 1, 40 & 1 ,36 (do: is s, 9H) LC (C ond. 1} : RT = . 2,01 m: Lnut os; >90 % de indi ce de homogeneidade. ΡΕ2049522 34 3
Ci7H2iNaBrN205 : Calculado para : Análise: Calculado para [M+Na] 435,05; determinado 435,15 HRMS: Análise: [M-fn]' Ci7H22BrN205: 413, 0712; determinado 413,0717
Exemplo 132, Passo c
Aqueceu-se uma mistura do cetoéster 132b (1,318 g, 3,19 mmol) com NH4OAc: (2,729 g, 35,4 mmol) em xilenos (18 mL), com micro-ondas, a 140°C durante 90 minutos. Removeu-se a componente volátil em vazio e retomou-se o resíduo em CH2C12 e água, adicionando-se uma solução saturada de NaHC02 em quantidade suficiente para neutralizar sl fase aquosa. Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12, e secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto resultante num sistema Bíotage (silicagel; 50 % de EtOAc/hexanos) para se obter o imidazole 132c sob a forma de uma espuma branco-suja (1,025 g) . RMN de iH (DMSO, δ= 2,5 pprn, 400 MHz) : 12,33/12,09/12,02 (m lg, 1H) , 8,7 4 (d, J =2,3, 0,93H), 8,70 (s lg aparente, 0,07H), 8,03/7, 98 (dd para o primeiro pico, J = 8,3, IH), 7,69/7,67 (m lg, 1H) , ' 7,58/7, 43 (d para o primeiro pico, J = 8,3, 1H), 4, 80 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H) , 3, 36 (m, IH), 2,33-2,11 344 ΡΕ2049522 (m, 1H), 2,04-1,79 (m, 3H), 3,9H+5, 1H). ,39/1,15 (s lg aparente,
(Cond.l): RT minutos; >98 % de índice de homogeneidade.
[M+H] + Ci7H22BrN402: se: Calculado para 393,0909 LC/MS: Análise: Calculado para 393,09; determinado 393,19 HRMS: Análi [M+H]+ Ci7H22BrN402: 393, 0926; determinado
Exemplo 132, Passos d-e
Adicionou-se Pd(Ph3P) .15, 1 mg, 0, lí mmc uma mistura do brometo 132c (992 mg, 2,52 mmol) , boronato lc (1,207 g, 2,747 mmol), e NaHCOa (698,8 mg, 8,318 mmol) em 1,2-dimetoxietano (18 mL) e água (4 raL) . Borbulhou-se azoto através da mistura reaccional, aqueceu-se com um banho de óleo a 90°C durante 37 h e deixou-se arrefecer até a temperatura ambiente. Firtrou—se a suspensão que se formou e lavou —se com água e em segu_i_da com 1, z—drmeto— xietano, e sobre silica bruto, e (silicagel; i forma de um. secou-se em vazio. Preparou-se uma adsorção gel de mesh apropriado a partir do sólido em suieitou-se a uma cromatografia "flash" EtOAc) para se obter o carbaraato de 132d sob a sólido branco, que amarelecia ligeiramente em 345 ΡΕ2049522 repouso à temperatura ambiente (1,124 g) . 0 RMN de indicava gue a amostra continha resíd' uos de MeOH a uma razão de produto/MeOH de 1,3. LC (Cond. 1) : RT = 1,71 minutos; >98 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C35H44N7O4: 62 6, 35; determinado 626, 64. RMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C35H44N7O4: 626,3455; determinado, 626,3479.
Tratou-se o carbamato 132d (217 mg) com 25 % de TFA/CH2CI2 (3, 6 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 h. Removeu-se a componente volátil em vazio, e preparou-se a base livre do material resultante numa coluna MCX (lavagem com MeOH; eluição com NH3 2,0 M em MeOH) para se obter 132e sob a forma de uma espuma amarela baça que solidificou gradualmente em repouso (150,5 mg; a massa excede o rendimento teórico). RMN de XH (DMSO, δ - 2,5 ppm; 400 MHz) : 1' 1,89 (m ui to largo, 2H) , 9,01 (d, J = 1,8, 1H) , 8,1 3 (dd, J = Q ,3, 2,2, 1H) , 8,07 (d, J = 8,6, 2H) , 7, 92 (d, J = 8,3, IR) ' , 7,83 (d, J = 8,5, 2H) , •, 01 (s 1 g, 1H) , 7,5 0 (s lg, 1H) , r, ^ f 18 (m , 2H), 3,00-2,93 (m, 2H} , 2,90 -2,82 (m, 2H), 2, 11-2 ,02 í m, 2H) , 1,94-1,85 ( m, 2H) , 1,8 3 -1, 67 (m, 4H) . [Nota: não q 0 observaram os hidrog énios permutáveis da pirrolidina]. 346 ΡΕ2049522 LC (Cond. 1) : RT = 1,21 minutos; >98 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise; Calculado para [M+H]+ C25H28N7: 426,24; determinado 426,40. HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C25H23N7: 426,2406; determinado 426,2425.
Exemplo 132 (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino)-2 -fenilacetil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol-5-il)fenil)-3-piridinil)-1H-imidazol- 2 -il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina
Adicionou-se HATU (41,4 mg, 0,109 mmol) a uma mistura da pirrolidina 132e (23,1 mg, 0,054 mmol), (i-
Pr) 2EtN (40 uL, 0,23 mmol) e Cap-1 (25,3 mg, 0,117 mmol) em DMF (1,5 mL) , e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Removeu-se a componente volátil em vazio, e purificou-se o resíduo primeiro por MCX (lavagem com MeOH; eluição com NH3 2,0 M em MeOH) e depois por HPLC em fase reversa (H2OMeOH/TFA) para se obter o sal de TFA do Exemplo 132 sob a iorrna cie uma espuma amarela (39,2 mg). 347 ΡΕ2049522 LC (Cond. 1} : RT = 1,37 minutos; >98 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C45H50N9O2: 748,41; determinado 748,53. ntlgOo HRMS: Análise: Calculado para [M+H] 748,4087; determinado 748,4090
Prepararam-se os Exemplos 133-135 sob a forma dos seus sais com TFA a partir de 132e, utilizando o mesmo método de preparação que no Exemplo 132, e reagentes apropriados.
Exemplos 133-135
n 0 t Aíave do Composto Λ RT (Cond. LC): % de índice de homogeneidadedados de MS 133 (IR) -2- {(2:3) -2- (5- (6- (4- (2- o 1,49 min (Cond. 1); >98 % {(23) -1- ((2R) -2-Lddroxi-2- HÕ LC/MS: .Análise: Calculado fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- para [M+Hj : 694,31; iraidazol-5-il)fenil)-3- determinado 694,42 piridinil)-lH-imidazol-2-il) -1- HRMS: Análise: Calculado para pirrolidin11)-2-oxo-1- [M+H]+ C41H40N-A: 694,3142, feniletanol determinado: 694,3164 ΡΕ2049522 348 (c on t i nua ção)
Exsirplo Aíave do Ocaposto O «Ay RT (Oond. LC): % de índice de hcmcgeneídade; dados de PS 134 {(IR) -2- {(2S) -2- (5- (6- (4- (2-((2S) -1- ((2R) -2-((rretoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) fenil) -3-piridinil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rnetilo o Cap-4 1,60 min (Cond. 1); >98 % LC/MS: Análise: Calculado para [MfH]+ CeH*$A>: 808,36; determinado 808,51 HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C15H4^A: 808,3571; determinado 808,3576 135 5- (2-{(2S) -1·- ((2R) -2-met.oxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -2- (4- (2- {(2S) -1- ((2R) -2-metoxi-2-fenilacetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)fenil)piridina O : 1,60 min (Cond. 1); >98 % LC/MS: Análise: Calculado para [M-Hs] AátJdA: 722,35; determinado 722,40 HRMS: Análise: Calculado para ΓΜ>Η1+ CíjHmN-A: 722,3455; determinado 722,3464
Exemplo 136 (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino) -2- fenilacetil) -2-pirrolidin.il) -lH-imidazol-5-il) -2-metilfenil) -3-piridin.il) -1H-imidazol -2-il) -1- pirrolidinil)-N, N-dimeti1 -2-oxo-1 -feniletanamina
Exemplo 136, Passos a e b
Í3U
349 ΡΕ2049522
Adicionou-se PdCl2(Ph3P)2 (257 mg, 0,367 mmol) a uma solução em dioxano (45 mL) de l-bromo-4-iodo-2-metil- * ,ο γϊi ο- Ί Π 13 mmo-i-) e cri ti 'ouluj- (.l 6toxj-V^.nil}
Denzeno (3, ui y/ iU'iJ . ^ ,ο «οβ σ in,59 mmol> e aqueceu-se a 80°C durante estanano (3,a^° y* 1 ~ 17 h. Tratou-se a mistura reaccional com água (15 mL) , arrefeceu-se a ~ 0°C (gelo/água), e depois adicionou-se-lhe em porções NBS (1,839 g, 10,3 mmol) ao longo de 7 minutos. Depois de cerca de 25 minutos de agitação, removeu-se a componente volátil em vazio, e retomou-se o resíduo em CH2CI2 e água. Extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2, e secou-se o conjunto de fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto resultante por cromatografia (silicagel; 4 % de
EtOAc/hexanos) para se obter o brometo 136a sob a forma de um sólido amarelo-acastanhado (2, 699 g) ; a amostra está impura e contém impurezas derivadas do estanano, entre outras. RMN de XH (CDC13, δ= 7,24, 400 MHz): 7,83 (s, 1H), 5/ 2 K ) , 2, 46 (s, 3H) . :e got cl cl go LcL < ao longo de 3 minu tos (2, r 69 g, < 9, ,21 mmo1) em CH3CN (15 mL) :n (30 mL) de (S) -Boc-prol ina (2,215 g, (1 ,40 mL , 10,0 4 mmo1), e agitou ~se
uma solução de 136a a uma solução em CH3 10,3 mmol) e E13N durante 90 minutos, V cL Z 10 / Ô X 0 tORlO u“SG -lc;o_lu.uu «cm ayua ^ \^L±2^ — 2t ^ —^0 a fase orgânica (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se ern vazio. Purificou-se o material em bruto resultante p0r cromatograf ia "flash" (silicagel; 15-20 % de EtOAc/hexanos \ 350 ΡΕ2049522 para se obter i36b sob a forma de um óleo viscoso incolor dõ, 3 = 2,50, 400 Míiz) : 7, 98 (m 7,72- 7,69 (m, 1H), vD ξ --O f 41 (m ,41-3, 30 (m, 2H) , 2,43 (s 3H) tO ΊΛ ΐ?ΜΓΜ Ho. Irr 2, 33-2,08 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,40/1,36 (s, 9H). JC (Cond. 1): rt = 1,91 minutos; >95 % de índic de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado Ci9H24BrNNa05 448,07; determinado 448, 10. para [M+Na]+
Exemplo 136, Passo c
Aqueceu-se uma mistura do cetoéster 136b (1,445 g, 3,39 mmol) com nh4 OAc (2,y3 Qf 38,0 mmol) em xilenos (18 mL) com micro-ondas, a 1.40 °C durante 8 0 minutos . Removeu-se a componente volátil em vazio, e retomou-se cu i da do s ame n t e o resíduo em CH2C12 e água, adicionando uma quantidade suficiente de solução saturada de NaHCCt para neutralizar a faise aquosa. Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12, e secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo em bruto por cromatografia "flash" (silicagel, 40 % de EtOAc/hexanos} para se obter imidazole 136c sob a forma de um sólido - 351 - ΡΕ2049522 Υ· Ρ3 Κι C* Ks J_ α. χ Ο ο sujo (1, 087 g) . RMN dí (DMSO-de, δ= 2,50, 400 MHz) : 12,15/11,91/11,84 (s lg, 1H), 7,72-7,24 (m, 4H), 4,78 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3, 38-3,32 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,28-1,77 (m, 4H), 1,40/1,14 (s, 9H) .
LC (Cond. 1}: RT = 1,91 minutos; >98 % de índice de homoaeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+Hj+ 0ι9Η25ΒγΝ302 405,96; determinado 406,11
Exemplo 136, Passo d
Adicionou-se PdCl2dppf*CH2Cl2 (50,1 mg, 0,061 mmol) a um tubo para trabalho sob pressão que já continha uma mistura do brometo 136c (538,3 mg, 1,325 mmol), bis (pinacolato)diboro (666, 6 mg, 2, 625 mmol}, KOAc (365,8 mg, 3,727 mmol) e DMF (10 mL) . Borbulhou-se azoto através da mistura reaccional e aqueceu-se a 80°C durante 24,5 h. Removeu-se a componente volátil em vazio e retomou-se o resíduo em CH2CI2 e água, adicionando uma quantidade suficiente de solução saturada de NaHCCç para neutralizar a fase aquosa. Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12, e secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material resultante 352 ΡΕ2049522 num sistema Biotage (silicagel, 40-50 % de EtOAc/hexanos) para se obter o boronato 136d sob a forma de uma espuma branca (580 mg). De acordo com o RMN de 1H a amostra contém resíduos de pinaco1 a uma razão de ρ r 0 du 10 / ρ i n a c 01 de ~ 3 . RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ = 2, ,50, 400 MHz): 12,16/11, 91/3 .1,83 (s 1 g, 1H) , 7,63-7, 25 (m, 4H) , 4,78 (m, 1H), 3,53 (m, 1H) , 3,3 9-3,32 (m, 1H) , 2,48/2 ,47 (s, : 3H), 2,28-1,78 (rn, 4H) , 1,40/1,14/1,12 (s Ig, 9H), 1,30 (s, 12H). LC (Cond. 1): RT = 1,62 minutos, LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C25H37BN3O4 4 54,29; determinado 454,15.
Exemplo 136, Passos e-f
Preparou-se o biarilo 136e a partir do brometo 132c e do boronato 136d utilizando as condições de acoplamento descritas para a preparação do biarilo 132d. LC (Cond. la): RT = 1,32 minutos; >90 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C36H45N7O4 640,36; determinado 640,66. 353 ΡΕ2049522
Conseguiu· S 6 : a desprotecção do biarilo 136e tal como na preparação da pi rroli .dina 132e, para se obter 136i sob a forma de uma espui ma amare lo -clara , RMN de dl (DMSO- 0 , <>' 2, í >0, 400 MH z} : ] 11, 88 (s ig, 2H) , 9,02 (d, iJ = 2, In), 8,12 (dd, J = 8, 4, 2,3, 1H), 7,67 (s, 1H), 7, 64-7,62 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,3, 1H) , 7,4 6 (s Ig, 1H), 7,40 (d, J = 7 / 8 , 1H), 4, 21- 4,14 (m, 2H) , 3,00-2,93 (m, 2H), 2,90-2,82 ( iTl ^ 2n) f 2, 4 0 ( S / 3H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,94- 1,85 (m, 2H) , 1,82- -1, 6 6 (m, 4H), [Nota: 0 sinal _ do NH da pirrolidina aparece na região de 3,22-2,80 e é largo demais peLra se fazer a atribuição de um desvio] . (Cond. 1}: RT = 0,84 minutos, LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]T C26H30N7 440,26; determinado 440,50
Exemplo 136 (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4 - (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino) -2-fenilaceil) -2-pirrolidin.il) -lH-imidazol-5-il)-2-metilfenil)-3-piridinil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina
Sintetizou-se o Exemplo 136 de TFA) a pa ir 354 ΡΕ2049522 preparação do de 13 6± de acordo corri de 13 2 e .
Exernplo 132 a partir RT=1,05 minutos íConri. 1 ): >98 % LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C46H52N9O2 762,42, determinado: 762,77. HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C46H52N9O2 '62,4244; determinado 762,4243
Exemplo 138 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (25) -1- ( (2R) -2-((metoxicarbon.il) amino) -2-fenilacetil) ~2-pirrolidin.il) -1H-imidazol-5-il)-2-metilfenil)-3-pirídinil)-lH-ímidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo
Preparou-se 0 Exemplo 138 de uma forma semelhante a partir da pirrolidina 136f e de Cap-4. 1,60 min (Cond. 1); >98 %. mal 1
Calculado para [M+H] -4 6-1 U3R9O6: 355 ΡΕ2049522 822,37; determinado 822,74, HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C46H48N9C>6: 822,3728; determinado 822,3760,
Exemplo 139 N- ( (IR) -2-acetamido-2 -fenilace il)fenil)-3 -piridini ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2 - ( (2S) -1- ( (2R) -2-til) ~2~pirrolidin.il) - 1H~imidazol -5-1)-1H-imidazol- 2 -il)-1-pirrolidinil) oxo-1-feniletil)acetamida
Ad i c i o nou-se HATU (99, 8 mg, 0,2 62 mmol) a uma ist ura de 132e (54,1 mg, 0,127 mmol), áci .do (R) -2- (t- butoxicarbonilamino)-2-fenilacético (98,5 mg, 0,392 rornol) e i-Pr2EtN (100 pL, 0,574 mol) , e agitou-se a mistura reac-cional durante 70 minutos. Removeu-se a componente volátil em vazio, e purificou-se o resíduo por uma HPLC em fase 3 5 6 ΡΕ2049522 reversa (H20/Me0H/TFA) , tratou-se o eluído da HPLC corri excesso de Ní-13 2,0 N erri MeOH e removeu-se a componente volátil em vazio. Retomou-se o material resultante em CH2CI2 e água, e extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 (2 x) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgSCg) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Obteve-se o carbamato 139a sob a forma de uma película de espuma branca (82,3 mg). LC (Cond. 1}: RT = 1,97 minutos; >95 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C5iH5gN906: 892,45; determinado 892,72
Exemplo 139b, Passo b
Desprotegeu-se o carbamato 139a à amina 139b utilizando o processo descrito para a preparação cia pirrolidina 132e a partir de 132d. LC (Cond. 1): RT = 1,37 minutos; >95 % de índice cie homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C41H42N9O2: 692,35; determinado 692,32 ΡΕ2049522 357
Exemplo 139 N- ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4 -(2-( (2S) -1 - ( (2R) -2-acetamido-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)acetamida
Adicionou-se anidrido acético (20 uL, 0,212 mmol} a uma solução de 139b (31,2 mg, 0,045 mmol) em DMF (1,5 mT \ / r m tnn- aqi se mistura reaccional durante 1 h. Ί Γ' , kJ m.L, 2 N) à m istu: ra reaccional e dur ante 100 min atos Removeu-se a va z j Lo e puri fico u-se o material em r uma HPL r* em fase reversa obt er o sal de TFA do Exemplo 139 -Oruto resultante por sob a lorma de um sólido amarelo-claro (24,1 mg). (Cond. 1): RT = 1,53 minutos; >98 % de indic© de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C^H46N904 ; 776.37; determinado 776,38. - 35 8 - ΡΕ2049522 HRMS: Analise: Calculado para [M+H] C45H46N9O4: 776,3673; determinado 776,3680,
Exemplo 140 ( (IR) -2- ( (2S) -2-(5-(4 - (5- (2- ( (2S) -1- ( (2R) - 2-(dimetilamino)-2-Eenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-íl)-2-píridínil)feníl)-1H-ímidazol-2-il)-1-pirrolídiníl) 2-oxo-l-feníletíl)carbarnatQ de metilo
Adicionou-se HATU (19,868 g, 52,25 mmol) a uma mistura heterogénea de 2V-Cbz-L-prolina (12,436 g, 49,89 mmol} e sal de HC1 de 2-amino-l-(4-foromofenil)etanona (12,157 g, 48,53 mmol) em DMF (156 mL) . Arrefeceu-se a mistura num. banho de gelo-água, e logo a seguir adicionou-se-lhe gota a gota ao longo de 13 minutos N,N-di-isopropiletilamina (27 mL, 155 mmol), Completada a adição da base, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante mais 50 minutos. Removeu-se a 359 ΡΕ2049522 componente volátil ·» adicionou-se água (125 n>L) ao sólido em bruto resultante e agitou-se durante cerca de 1 h. Filtrou-se o sólido branco sujo e lavou-se com grande quantidade de água, e secou-se em vazio para se obter a cetoamida 140a sob a forma de um sólido branco (20,68 g). RMN de *H (DMSO-de, 3= 2,5 ppm, 40 0 MHz): 8,30 (m, 1H) 7,91 (m, : 2H), 7,75 (d, J= 8,5, 2H) / 7,38-7,25 (m, 5H) 5,11-5,03 (m, 2H) , 4,57-4,48 (m, 2H) , 4,33-4,26 (m, 1H) 3,53-3,36 (m, 2H), 2 :,23-2,05 (m, 1H) , 1,94-1,78 (m, 3H) •
Lr’ (Cond. 1) : RT = 1,65 minutos; 98 % de índice de homogeneidade.
Lc/mS: Análise: Calculado para [M+H]+ C2iH22BrN204: 445,08; determinado 44o,31.
Passo b
Exemplo 140,
transformou-se a cetoamida 140a (10,723 g, 24,08 mmol) em 14 0b seguindo o processo descrito para a. síntese do carbamato 132c, com a excepção de se purificar o material em bruto P°r cromatografia "flash" (silicagel; 50 % de EtOAc/hexanos)· Recuperou-se o brometo 140b sob a (DMSO- forma de uma escuma oranco suja (7,62z g) . RMN de de, 5 ppm, 400 MHz): 12,20/12,04/11,97 (m, 1H) 7,73- 360 ΡΕ2049522 6,96 (m, 10 Η) , 5,11-4,85 (m, 3 Η) , 3,61 (m, 1Η} , 3,45 (m, 1H), 2,33-184(m, 4H). LC (Cond. 1): RT = 1,42 minutos; >95 % de índice de homooeneidade. rC/MS : A n s. 1 r s — : L3ic u 1 a d o pcira pyleH j d ^: n v; R r tl - O ': 426,08; determinado 426,31, HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C2iH2iBrN302: 426,0817; determinado: 426,0829.
Avaliou-se a pureza óptica do 140b utilizando os métodos de HPLC seguintes, e observou-se um ee de 99 %.
Coluna: Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 50 mm Solvente: 20 % de etanol/heptano (isocrática) Caudal: 1 mL/minutos Comprimento de onda: 254 nm
Período de retenção relativo: 1,82 minutos (R), 5,23 minutos (S)
Exemple· 14 0, Passo c
- 361 - ΡΕ2049522
Adicionou-se Pd(Ph3P)4 (208 mg, 0,180 mmol) a um tubo para trabalho sob pressão contendo uma mistura de brometo 140b (1,80 g, 4,22 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,146 g, 8,45 mmol), KOAc (1,8 g, 11,0 mmol) e 1,4-dioxano (34 mL). Purgou-se o reactor com azoto, tapou-se e aqueceu- se com um banho d.e óleo a 80°C durante 23 h. Removeu-se a componente volátil em. TT 2 7) O V i.a /íj -i_ O f e retomou-se 0 resid ao cuidadosarnente em C H2CI2 (70 mL) e 1 im meio aquoso (22 raL de água + 5 mL de solução saturada de NaHCOs) . Extraiu-se c om CH2CI2, secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Cristalizou-se o resíduo oleoso a partir de EtOAc/hexanos para se obterem duas colheitas do boronato 140c sob a forma de um sólido amarelo (1,52 g) . Evaporaram-se as águas-mães em. vazio purificou-se o material resultante por cromatografia "flash" (silicagel; 20-35 % de EtOAc/CH2Cl2) para se obter mais 140c sob a forma de um sólido branco sujo, contendo pinacol residual (772 mg). LC (Cond. 1): RT = 1,95 minutos. LC/MS: Análise: Calculado para. i.M+Hj C27H33BN3O4 474,26; determinado 474,31.
Exemplo 140, Passos d-e
" 362 - ΡΕ2049522
Acoplou-se o bromr·- u° de arilo 132c com boronato 140c para se obter 14Od utiij J'12ando o mesmo processo que se descreveu para a síntese cio i~ · ^larilo 132d. A amostra contém a versão desbromada de 132o como impureza. Prosseguiu-se para o passo seguinte sem cm - o-j.quer purificação adicional. LC (Cond. 1) : RT 1/72 minutos; ~ 85 % de índice de homogeneidade. LC/MS: An álise: Calculado para [M+H]+ C38H42N7O4: 660,33; determinado 660,30 Agitou-se uma m istura de 10 % Pd/C (226 mg), biarilo 140d (1,25 g) e MeOH (15 mL) sob um. balão de hidrogénio durante ~ 160 1 h, refazendo-se periodi carnente 0 fornecimento de hidrogénio consoante necessário. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de terra de diatomáceas (Celite®) , e evaporou-se o filtrado em vazio para se obter 140e em bruto sob a forma de uma espuma amarela-acastanhada (911 mg) . Prosseguiu-se para o passo seguinte sem purificação adicional. LC (Cond. 1): RT = 1/53 minutos. LC/MS: Análise
Calculado para [M-t-H]+ C30H36N7O2: 526,29; determinado 526,23. 363 ΡΕ2049522
Exemplo 140, Passos f-g
Preparou-se a pirrolidina 140g a partir de 140e e Cap-4, passando pelo carbamato 140f, empregando sequencialmente os protocolos de formação da amida e de desprotecção do Boc que se utilizaram na síntese do Exemplo 132 . LC (Cond. 1}: RT = 1,09 minutos; ~ 94 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] C35H37N8O3: 617,30; determinado 617,38.
Exemplo 140 ( (IR) -2- ( (2S) -2-(5-(4-(5-(2-( (2S) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil)- 2-pirrolidinil)-IH-imidazol-5-il)-2-piridinil)fenil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) 2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo
Sintetizou-se sai de do
Cl 364 ΡΕ2049522 partir da pirrolidina i40g e de Cap-1 utilizando o processo descrito para a preparação do Exeraplo 132 a partir do intermediário 132e. ae maice de minutos (Cond. i}; >98 homogeneidade, LC/MS: Análise: Calculado para [M+H ]+ C45H40N7O4: 778,38; determinado 778,48. HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C45H40N7O4: 778,3829; determinado 778,3849
Sintetizaram-se os sais de TFA dos Exemplos 141-143 a partir do intermediário I40g e dos reagentes apropriados, de um modo semelhante.
Exemplos 141-143
sM
8 Pff O
ExEirplo Ncms do Oznposto Λ ET (LC-Ctnd.); 1' de índice de hareqaneídade; m data 141 ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2- 1,15 minutos {Cond. 1); >98 % (5- (4- (5- (2- ((2S) -1- ((2R) -tetra- oJL IP/MS: Análise: Calculado hidro-2-furanilcarbonil)-2- Para [M*H]+ C40R43NA: 715,34; Dirroiidinil)-lH-imidazol-5-il)- determinado 715,44 2-piridinil)fenil)-IH-imidazol- HRMS: AnaL Calculado para 2-il) -1-pirrolidinil) etil) -- [M-;-H]+ C40H43N8O5: 715,3356; carfoarrato de metilo determinado 715,3381. — ΡΕ2049522 365 (c o n t i η υ. a ç ã o) E>:enplo Ναιtb do Carposto O RT(LC-Cbnd.); % de Índice de homogeneidade; MS data 142 {(IR) -2- ((2S) -2- (5- (4- (5- (2-((2S) -1- ((l-metil-4-piperidinil)"arboni1)-2-pirroiidinil) -lH-imidazol-5-il) -2-pi ri dinil) fenii) -IH-irnidazol-2-ii)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo ot 1,07 minutos (Cond. 1); >98 % IC/MS: Análise: Calculado para [M+fl]* CdPPÍX: 742,38; determinado '742,48 HFMS: AnaL Calculado tara :MrH] + CffiH48NA: 742,3829; cteterrainado 742,3859 143 ((IR)2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-( (2S)-1-(3-piridinilacetil)-2-pirrolidi-ni’)-lH-imidazoi-5-il)-2-piridinil) fenil) -lH-imidazol-2-il) --1-pirrolidinil) etil) -carbamato de metilo CXjy 1,09 minutos (Cond. 1); >98 % IC/MS: Análise: Calculado para [M+H] ‘ C42R2NA: 736,34; determinado 736,44 HEMS: Análi.se: Calculado para M-il" C52H42NA: 736,3360; determinado 736, 3344
Exemplo 144 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4- (5- (2- ( (2S) -1- (4-morpholinilcarbon.il) -2-pirrolidin.il) - lH-imidazol-5-il) ~2~ piridinil)fenil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-i feniletil)carbamato de metilo
cloreto de morfolina-4-carbonilo (8,5 mg, 0,057 mrnol) } uma mistura de i-Pr2StN (20 uL, 0,115 mmol) e 140g ^7 ? mg, 0,044 mmol), e agitou-se durante 100 minutos. Remove, 366 ΡΕ2049522 se a componente volátil em va z i 0 e pur ificou-se 0 resíduo uma HPLC em fase reversa (H; ?0/Me0H/T FA) para se obt er 0 saLl de TFA do Exemplo 144 sob a forma de uma espuma amarela (34 , 6 mg) . 1,1/ mim (Conci, 1); >9 8 %. ‘M+H' LC/MS: Análise: Calculado pari 30,35; determinado 730,42. HRMS: Análise: Calculado para [M+H] f C40H44N9O5: 730,3465; determinado 730,3477.
Exemplo 145 (2,2' -bipiriãina-5,5'-di-ilbis(1H~imidazole-5, 2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-11((IR)- 2 -oxo-1 -feni1 - 2,1 -etanodi-il)))biscarbamato de metilo
367 ΡΕ2049522
Adi c i ona rara- s e Pd(Ph3P)4 (9, o mg, 0,0u8 miTio 1 > e
LiCl (2 8 mg, 0 ,67 mmol) a 1 ima mistura de brometo de arilo 132c (98,7 mg, 0,251 mmol) e hexametildiestanho (51,6 mg, 0,158 mmol), e aqueceu-se a 80°C durante ~3 dias. Removeu- o material (silicagel; ase reversa excesso de volátil em se a componente volátil em vazio e purificou-se em bruto resultante por cromatografia "flash" 0-10 % de MeOH/EtOAc) e em seguida por HPLC em. f (H20/Me0H/TFA), Neutralizou-se o eluido HPLC com NH3 2,0 N em MeOH, e removeu-se a componente vazio. Retomou-se fase aquosa com C orgânicas (MgS04) o resíduo em CH2CI2 e água, e lavou-se a Í2CÍ2 (2 x). Secou-se o conjunto das fases , fiitrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o carbamato 145a sob a forma de uma película de óleo (8,7 mg). de índice LC (Cond. 1): RT = 1,68 minutos; >98 de homogeneidade. nC/bb: Analise: Calculado para [M+h]+ C34H43N804: 627,34; determinado 627,47. transi armou-se 0 14 5b como na preparação de 1 32e (DMSO, 8 = 2,5 pprn; 400 MHz'.· (d, J = 1,6, 2H), 8,34 (d, j = 2,3, 2H), 7,67 (s Ig, 2,12-2,04 observou . a r d uma. l o 14 5a na. p i r r o 1 i d i n a a Partir de 132d. RMN de Ή 1H)a 4,21(m, 2H), 1a95-1,68 12'02 (sinal lg, 2H) , 9,04 8 / > a 2h) , 8,20 (dcl, J = 8,3a (íTl' 2h), 3, 00-2, 85 (m, 4H) a (m, 6H). [Nota: não se o sinal de NH da
Pirrolidina j . 368 ΡΕ2049522 LC (Cond. 1) : RT = 1,17 minutos; >98 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise; Calculado para [Μ+Η]+ C24H27N3: 427,24; determinado 427,13.
Exemplo 145 (2,2’ -bipiridina-5,5’-di-ilbis(1H-imidazole-5, 2-di-il(2S)~2,l-Oirrolidinadi-il((IR)-2~oxo~l-fenil-2,l-etanodi~il)))biscarbamato de dímetílo
Sintetizou-se o Exemplo 145 (sal de TFA) a partir de 145b de acordo com a preparação do Exemplo 132 a partir de 13 2 e . nC (Cond. 1): RT = 1,63 minutos; 98 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C44H45N10O6: ,35; determinado 809,40. 809 ΡΕ2049522 369
Exemplo 146 (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (5- (4 - (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino)- 2 -fenilacetil)- 2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) fenil) -2-piridin.il) -lH-imidazol-2-il) -1 -pirrolidinil) N, N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina
Exemplo 146, Passo a
Adicionou- se gota a gota n-BuLi (12,0 mL, 2,5 em hexanos, 30 mmol .) ao longo de 15 minutos a uma sem sol ução arrefecida (-78°C) em tol ueno (300 mL) , de 2, por um banho a -60°C,
dibromopiridina (6,040 g, 25,5 mmol), e agitou-se durante 2,5 h. Adicionou-se 2-(rnetoxi(metil)arnino)-2-oxoetilcar-bamato de t-butilo (2,809 g, 12,87 mmol) em porções ao longo de 7 minutos, e continuou a agitar-se durante 1,5 h a -78°C. Substituiu-se o banho a -78 que se deixou aquecer até -15°C ao longo de 2,5 h. Terminou-se a reacção adicionando solução saturada de NH4CI à mistura (20 m.L) , e deixou-se a mistura descongelar até á temperatura ambiente, e separou-se a fase orgânica e evaporou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto ΡΕ2049522 resultante por cromatografia "flash" (silicagel; 15 % de
EtOAc/hexanos) para se obter um semi-sólido castanho avermelhado, que se lavou com nexanos para remover um resíduo cor, Recuperou-se a piridina 146a sob a forma de um sóli do cor de c:ínza (842 mg} . RMN de ‘Ή (DMSO, h 2, 3 ppm; 400 MHz) : 8,89 (d, J = 2,3, : 1H) , 8,30 (dd, J = 8,4, 2,4, 1H) , Η Ω d > f ^ (d, J = 8,3, 1H) , 7, 0 3 (t 1 g, J = 5,7; 0 , 88H) , 5.8 2H) ,
6,63 (s lg aparente, 0,12H), 4,55 (d, J 1,40/1,28 (dois s aparentes, 7,83 H + 1,17H). cte maice LC (Cond. 1}: RT = 2,00 minutos; >9: de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para Ci2HisBrNaN203: 337,02; determinado 337,13.
[M+Na] 1 + mplo 146, Passo b
W,
Adicionou-se gota a gota HBr a 4 8 % (1,0 rnL) a uma solução do carbamato 146a (840 mg, 2,66 rnmol) em dioxano (5,0 mL) , ao longo de 3 minutos, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 17,5 h. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com dioxano, secou-se em vazio para se obter o sal de HBr da amina 14 6b sob a forma de um sólido branco-sujo (672,4 mg; não se determinou ΡΕ2049522 η -0 O equivalent e em mole s do sal de HBr) . rmn de δ - 2,5 ppm; 400 MH z) : 8,95 (d, J = 2,3, 1H) , Ύ U 8,4, 2,3, 1H) , 8,2 (s lg, 3H) , 8,00 (d, J - 4, 61 (s, 2H). T 1.J Vv ( Cond. 1): 1 1T = 0,53 minutos. LC/MS: Análise: Calculado para [M+Hj+ C7HgBrN20: 214,98; de te rrninado 215,00.
Exemplo 146, Passo c
«JvJ O soe
Sr ^ nee
Adicionou-se gota a gota ao longo de 15 minutos i-Pr2EtN (2,3 mL, 13,2 mmol) a uma mistura heterogénea, de amina 146b (1,365 g) , (S) -Boc-prolina (0, 957 g, 4,44 mmol)
e HATU (1,70 g, 4,47 mmol) em DMF (13,5 mL), e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Removeu-se a componente volátil em vazio e retomou-se o resíduo em EtOAc (40 mL) e um meio aquoso (2 0 mL água + 1 mL de solução saturada de NaHCOs) * Lavou-se a fase aquosa com EtOAc (20 mL) , e secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material resultante bruto por cromatografia "flash" (silicagei; 40-50 % de EtOAc/hexanos) para se obter a cetoamida 146c sob a forma uma espuma ligeiramente amarelada (1,4 65 g) . RMN de "H ΡΕ2049522 ( dms 0, ri = = 2,5 ppm, ; 400 MH z} : 8, 90 (d f d 2, 3, 1H), í 3,30 (dd, J = 8,5, 2,4, 1H), 8,0 1-8, 07 (m, 1H) f 7,90 (d, J = 8,3, 1H) , 4, 6 (m, 1H) , 4,64 (dd. d ^ f 5, 5, 1H); - 4,19 (m, 1H) , 3,39 (m, 1H) , 3,32 -3,2 6 (m, 1H) , 2 ,20-2,01 (m, 1H) , 1, 95- -1,70 <m, 3H} ,1,40/1 ,35 (dois s aparei ites, 9H) τη í n i-j Vv v ond. Ί}: RT — 1,91 mi: nutos. LC/MS: Análise: Calculado para [M+Na]
Ci7H22BrN3Na04: 434,07; determinado 433, 96.
Exemplo 146, Passo d
Aqueceu-se uma mistura de cetoamida 146c (782,2 se a fase aquosa com CH2CI2 (2 x), e das fases orgânicas í MgSCq) , filtrou- em vazio. Purificou-s e 0 material em cromatograí :ia "flash" (silicagel; 50 % se obter 0 imidazole 146d sob a forma RMN LH ÍDMSO, <7 = mg, 1,897 rnmol) e NH40Ac (800 mg, 10,4 mmol) em xilenos com micro-ondas (a 140°C) durante 90 minutos. Removeu-se a componente volátil em vazio e retomou-se cuidadosamente o resíduo em C.H2CI2 e água, adicionando-se a quantidade suficiente de solução saturada de NaHCCh para a neutralizar. Extraiu-se de um sólido branco-suio (552,8 rnc 37 3 ΡΕ2049522 2,5 ppm * Δ ψ χ 00 MHz) * 12,49/12 ,39/ 12,1 5/1 2,06 (s 1—1 1H) , 8 , 62 (s Ig apa irente, p 1 2H) , 8, ,56 (d, T _ u - = 2, p , 8H) , , 8, 02 (d igt ϋ 3 f D r\ v , 2 H ), 7,97 (d ig, Ύ r U / f 8, pi l,J / 8H) , H ,77 (d, ϋ 8, 6, 0, 81 i ; 7,72 (d, J - Ω — KJ > 6, 0,2H ) ? 7, 6 1-7, 4 9 (m, 1H) , 4, Q 3 ” - Δ / 72 ( m, 1H), 3, 53 (m, 1H) , 3,41- -3,31 ! (m / H) , 2,33 ” 1 / 77 (m , 4H) / 1,39/1,1 4 (s lg aparente / 3,7H + 5,3 H) . (Cor Ld e 1} : RT = 1, 67 1 mim atos; > 95 % de ind ice cie homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+Na]+
Ci7H2iBrN4Na02: 415, 08; determinado 415,12.
Exemplo 146, Passo e
n r 4 14ft» (R, “ H. % » Sg&Ç ou * SSM,
Adicionou-se NaH (a 60 %; 11,6 mg, 0,2 9 mmol) de uma só vez, a uma mistura heterogénea do imidazole 14 6d (80 mg, 0,203 mmol) com DMF (1,5 mL) , e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adie ionou-se à mistura eacciona 1 acima, gota a gota, SEM-C1 (40 uL, 0,226 mmol) .0 longo de 2 minutos, e continuou a agitar-se durante 14 h. Removeu-se a componente volátil em vazio e retomou-se o resíduo em água e CH2CI2. Extraiu-se a fase aquosa com CH3CI2, e secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o - 374 - ΡΕ2049522 H -p “j . J__L < ash" (si li cagel; 20 4 6e sob a f o rma de um Não se determií íOU a 1 r_T (CDC 13, 7, L. 1 ppm; 90- 7,72 (m / 2H) , n f f 52 0, 54H) f ^ , 1 6 (d, J r = ,42 (m, 4H) 2,5· A Ί i 1 f 84 ^ / I 0, 9' 1 ^ ' u / 81 (m, . 2H) , % de EtOAc/hexanos) para se obter 146c óleo viscoso incolor (87,5 mg) regioquímica exacta de 146e. RMN < 400 MHz) : 8,53 (d, J= 2,2, 1H) , (s, 1H) , 5,87 (m, 0,46H), 5,41 i 10,8, 1H), 5,03-4,85 (m, 1H), 3,7( (m, 4H), 1,38/1,19 (s ig, 4,3H + i -0,03 (s, 9H}, LC (Cond. 1): RT = 2,1 minutos. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]f C23H36BrN403Si: 523,17; determinado 523,24.
[o 146, Passo f
Adicionou-se Pd(Ph3P)4 (24,4 mg, 0,021 mmol) a uma mistura do irnidazole 146e (280 mg, 0,535 mmol), 1c (241,5 mg, 0,55 mmol) e NaHCCg (148,6 mg, 1,769 mmol) em 1,2-dimetoxietano (4,8 rnL) e água (1,6 mL) . Borbulhou-se azoto através da mistura reaccional, aqueceu-se com um banho de óleo a 80 °C durante - 24 h e depois removeu-se a componente volátil em vazio. Retomou-se o resíduo em CH?C1,2 e água, e secou-se a fase orgânica (MgS04) , filtrou-se, e a ΡΕ2049522 concentrou-se era vazio. Purificou-se o material em bruto num sistema Biotage (silicagel; 75-100 % de EtOAc/hexanos) seguido por uma Í-IPLC em fase reversa (H20/Me0H/TFA) . Neutralizou-se o eluído da HPLC com NH3 2 M em Me OH e evaporou-se em vazio, e retomou-se o resíduo em água e CH2CI2. Secou-se a fase orgânica (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter 146f sob a forma, de uma espuma branca (162 mg). LC (Cond. 1): RT = 2,1 minutos. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C41H58N7O5SÍ: 756,43; determinado 756,55.
Exemplo 146, Passo g
Tratou-se o carbamato 146f (208 mg, 0,275 mrnol)
com 25 % de TFA/CH2C12 (4,0 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 h. Removeu-se a componente volátil em vazio e preparou-se em primeiro lugar a base livre do resíduo com uma MCX (lavagem com MeOH; eluição com NH3 2,0 M em MeOH) e depois purificou-se por HPLC em fase reversa (H20/Me0H/TFA) , e preparou-se de novo a base livre do material resultante (MCX) para se obter a pirrolidina 146g sob a forma de uma película de óleo (53,7 mg) . RMN de 1H 376 ΡΕ2049522 (r)jyj 1! O tn = 2, b ppm; 4 0 0 Ml· iz) : 1,88 (s ig apare n i* 0 0. J. ·.- ^ f 0 H) , co co P í H —- \ ci f U 1H) P f w / 07 (dd, J = 8, 3 /2, 3, 1H, Ή 87 f w ' (d. J ^ 8. , 5, 1H), 7 CO (d, J = 8,3, 2H), “? 71 (d, J = 8 P t f 2n) , 7,55 (s, 1H), 7,50 (s lg, 1H), 4,18 (m, 2H) , 3,00 -2 , 94 (m, 2H) , 2, 8 9-2,83 (m, 2H) , 2 ,11-2,02 (m, 2H} , 1, 95 -1 ,86 (m, 2H) , : L, 83 -1, 67 (m, 4H) . 1_jC (Cond. D : RT = 0, ,95 minuto q · 0 f >98 % de i nd ice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C25H28N7: 426,24; determinado 426,27
Exemplo 146 (IP,) -2- ( (2S) -2- (5- (5- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol-5-11) fenil) -2~piridin.il) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) N, N~dimeti1~2 -oxo-1 -f eniletanamina
Sintetizou-se o Exemplo 146 (sal de TFA) sl partir da pirrolidina 146g de acordo com a preparação do Exemplo 132 a partir do intermediário 132e. LC (Cond. 1): RT = 1,42 minutos; 96,5 % de índice de homogeneidade. ΡΕ2049522 LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C45H50N9O2: 748,41; determinado 748,57, HRMS: Análise: Calculado para [M+H]"h C45H50NgO2: 748,4087; determinado 748,4100,
Exemplo 147 ( (IR) -2 - ( (2S) -2-(5-(5-(4-(2-( (2S) -1- ( (2R) -2-( (methoxicarbon.il) amino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)fenil)-2-piridinil)-1H-imidazol-2-il)-1-OÍrrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de meti lo
Preparou-se o sal de TFA do Exemplo 147 de forma semelhante a partir do intermediário 146g utilizando Cap-4. LC (Cond, 1): RT = 1,66 minutos; Índice de homogeneidade 95 %.
Aná1i s e: Ca1cu1ado para -H' hshUehgOf 808,36; determinado 808,55, ΡΕ2049522
Exemplo 148 (IR, 1 !R) -2,2 ! - (4,4 ' -hifenildi- ilbis (1H-imidazole-5,2-di-il(4R)-1,3-tiazolidine-4,3-di-il))bis (N, N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina)
Exemplo 148, Passo a
.yoo-L
Adicionou-se gota a gota uma solução de bromo (1,3 rnL, 25,0 mmol) em 15 rnL de ácido acético glacial a uma solução de 4-4 ' -diacetilbifenilo (3,0 g, 12,5 mmol) em 4 0 mL de ácido SLcético, a 50 °C. Completada a adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Separou-se o produto precipitado por filtração e recristalizou-se de clorofórmio para se obter 1,1'-(bifenil-4,4'-di-il)bis(2-bromoetanona) (3,84 g, 77,5 %} sob a forma de um sólido branco. RMN de iH (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,09 (4 H, d, J=7, 93 Hz) 7,75 (4 H, d, J=8,24 Hz) 4,47 (4 H, s). _ '5' ΡΕ2049522 LRMS Nominal - Análise: Calculado para J63,U7 determinado ; (M+H)T- 397,33, (M-H) ~ 39j,14
Exemplo 148, Passo b
Adicionou~se diformilamida sódica (3,66 g, 38,5 mmol) a uma suspensão de i,i’-(bifenil i, ± di i-)bio(2 bromoetanona) (6,1 Çr lo, 4 mmor) Aaueceu-se a mistura em 85 mL de acetonitrilo. ao refluxo durante 4 horas e x Susoendeu-se o resíduo concentrou-se sob pressão leauZiua. era 30 0 mL de HCl a 5 % em etanol e aqueceu-se ao refruxo durante 3,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e corocou-se no congelador durante 1 hora. Separou-se o sólido precipitado, lavou-se com 200 mL de etanol/éter a 1:1 e em seguida com 200 mL de pentano, e secou-se em vazio para se obter dicloridrato de 1,1!-íbifen..i 1-4, 4 ’-di-iD dis (2-aminoetanona) (4,85 g, 92 %) .
Utilizou-se sem qualquer purificação adicional. RMN de (30 0 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,47-8,55 (4H, m) 8,11 - 8,17 (4 H, m) 8,00 (4 H, d, J= 8,42 Hz) 4,59 - 4,67 (4 H, m) . LCMS - Phenomenex C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100% de B ao longo de 4,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A. = 10 de metanol 90 % de água 0,1 CÍ0 380 ΡΕ2049522 TFA, B = 90 % de metanol 10 % de água 0,1 % de TFA, RT = 0,44 minutos. Análise: Calculado para Ci6Hi6N202 2 68,31 determinado; 269,09 (M+H)+.
Exemplo 148, Passo c
Adi cionou-se a uma solução agitada de diclori- drato de 1,1 ’- (bifenil-4, 4'-d i-i1)b i s(2-ami n oetanona) (0,7 g, 2 mmol), N-(terc-butoxicarbonil)-L-tioprolina (0,96 g, 4,2 rnmo 1} , e HATU (1,6 8 g, 4,4 mmol) ) em 14 mL de DMF, di- isopropiletilamina (1,5 mL, 8,4 mmol) gota a gota ao longo de 5 minutos. Aoitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro (14 horas) a solução límpida amarela resultante, e concentrou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em 20 % de metanol/clorofórmio e água. Lavou-se a fase aquosa uma vez com 20 % de metanol/clorofórmio. Lavou-se o coniunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se (MgSCq) , filtrou-se, e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o produto em bruto a uma cromatografia sobre silicagel eluindo com um gradiente de 10-50 % de acetato de etilo/CH2Cl2 para se obter (4S,4!S)~ 4,4 ' - (2,2 ' - (bifenil-4,4 ' -di-il) bis (2-oxoetano-2,1-cli-il))bis(azanodi-il)bis(oxometileno)dítiazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0,39 g, 27 %) sob a forma de uma espuma cor-de-laranja. 381. ΡΕ2049522 r< ;MN de Hl (4 0 0 MH z / L )MSC )-d6) δ ppm 8,38 (2 H, s) 8, 12 (4 H, d, |J “ = 8,56 Hz) 7, 94 (4 H, d, J=8, 56 Hz) 4,60 - 4, 6 8 (4 H, m) 4, , 33 - 4,38 (2 H, m) 3,58 - 3,68 (2 H, m) 3, 38 (2 H, s) 3,08 - 3 ,18 (2 11 s m) 1,40 (18 H , s) . T jCMS _ Water s-Sunf. ire C- 18 4,6 x 50 mm, gra diente de 0 a 100 % de B ao longo de 4,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 10 % de metanol, 90 % de água 0,1 % de TFA, B = 90 % de metanol, 10 % de água, 0,1 % de TFA, RT= 3,69 minutos, Análise; Calculado para C34H42N4O8S2 698,85 determinado; 699,12 (M+H)+.
Exemplo 148, Passo d
Suspenderam-se (43,4^)-4,4^(2,2^ (bifenil-4,4 ' -di-xl)bis (2-oxoetano-2, l-di-ii} ) Jc, i s (azanodi-il)bis (oxome-tileno)ditiazolidina-3-carboxiiato de terc-butilo (0,39 g, 0,56 mmol} e acetato de amónio (0,43 g, 5,6 ramol) em 8 mL de o-xileno num reactor para micro-ondas. Aqueceu-se a
14 0 0 C mistura com micro-onde nas condições habituais sob pressão reduzida. durante 70 minutos e concentrou-se
Dissolveu-se o resíduo em 30 mL de 20 % de metanol/clo-rotórmio e lavou-se com solução aquosa a 10 % de NaHCCq. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se, e concentrou-se sob pressão reduzida. ΡΕ2049522 382
Sujeitou-se o produto em bruto a uma cromato-grafia sobre silicagel eluindo com um gradiente de 1-6% de metanol/CHjClz para se obter (4S,4'S)-4,4'-(5,5'-(bifenil- ,2-di-il) } ditiazolidma-3- / -1- 5 g, 41 %) sob a f 0 rraa de um fA MH -7 ‘ J ‘ ‘ i , DMSO- de) δ ppra 12, 02 (2 0 f 8 ” 5,37 ( Ά 7 7 Z n r m) 4, 68 (2 n, H, m) 3,46 ( 7 7 Z n f s) 3, 23 (2 H, 4,4 ' - di -11) b 1 s (1H - irai da z o 1 e - 5 carboxilato de terc-butilo (0 sólido amarelo. RMN de 1H (50 H, s) 7,70 - 7,88 (10 H, m) 5 d, J=9, 16 Hz} 4,47 - 4,55 (2 s) 1,26 ~ 1,43 (18 H, m). LCMS - Luna C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 3,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 rriM em acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 rnM em acetato de amónio, RT = 1,96 minutos. Análise:
Calculado para C34H40N6O4S2 660, 85; determinado; 661,30 (M+H)+, 659,34 (M-H)“
Exemplo 148, Passo e
4Η&Ϊ uma solução do }bis(lH-imidazole-de terc-butilo solução 4,0 M de (4 S, 4 ' S} - 4,4 ’ -5,2-di-il))di-em 1 mL de HC1 em dioxano.
Adicionou-se a (5,5'- (bifenil-4,4'-di-il tiazolidina-3-carboxilato dioxano, 0,3 mL de uma 383 ΡΕ2049522
Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Secou-se o sólido acastanhado resultante em vazio para se obter tetracloridrato de 4,4’-bis (2-( (S)-tiazolidin-4-il)-lH-imidazol-5-il)bifenilo (0,12 g, 100 %) sob a forma de um sólido amarelo. RMN de m 1 (500 MHz, i JMSO -dcz ;) δ ppm 8, 0 9 (2 ti ! 8, 01 (4 H, d, J=8, 55 Hz) 7, 90 (4 S 1 f d, J=8,55 Hz) 5, , 08 H, t, <J= 6, 10 H z} 4,38 (2 H, d, T— U" = 9,16 Hz) 4,23 (2 d, J= 9,4 6 Hz) 3,48 - 3,54 (2 H, m, ) i , 35 - 3,41 (2 H, m) LCMS - Luna C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % de B ao longo de 4,0 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 5 % de aceto mi trilo, 95 % de água, 10 mM em acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 mM em acetato de amónio, RT= 1,70 mim: ;tos. Análise:
Calculado para C24H24N6S2 4b0, 62 determinado; 461,16 (M+H)+, 459,31 (M-H)“
Exemplo 148 5,2-di-il (IR, 1 ’R) (4R) -1,3- -2, 2 '-(4,4 '-bifenildi-ilbis (lH-imidazole-tiazolidina-4,3-di-il))bis(N,N-dimetil-2- oxo-1-feníletanamína) 384 ΡΕ2049522 solução agitada de tetra-t i a z o1i di n-4-i1)-1H-imi da z o1-mmol), ácido (R)-2-(dimetil-
Adicionou-se a uma cloridrato de 4,4!-bis (2-( (S) -5-il)bifenilo (0,028 g, 0,046
amino)-2-fenilacético (Cap-1, 0,017 g, 0,10 mmol), e HATU (0,039 g, 0,10 mmol) em 2 mL de DMF, di-isopropiletilamina (0,05 mL, 0,28 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um. dia para o outro (16 horas) e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa em fase reversa para se obter o sal de TFA de (2R,2'R)-1,1'-((4S,4'S)4,4'-(5,5'-(bifenil-4,4'-di-il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il))bis(tiazolidina-4,3-di-il) ) bis (2-(dirnetilamino) -2-feniletanona) (0,012 g, 21 %) . RMN de di (50 0 MHz, DMSO- -dg) δ ppm 7,59 - 7,91 (2 0 H, m) 5,62 (2 H, dd, J= 6,5 6, 2,59 Hz) 4,9 9 (2 H, d, J=8,85 Hz) 4,82/4,35 (2 H, s) 4,22 (2 H, s) 3,42 (2 H, s) 3,25 (2 H, 0; 2 , 3 3 - 2 , £ Ί (12H, m). LCMS - Luna C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 10 0 % de B ao longo de 7,0 minutos, 1 r ninutc > de perí c ;do de manutenção, A = 5 % de acetonitrilo, 95 C„ ... "0 G-ti CL Cj U a, 10 mM em acetato de amónio, B = 95 % de acetoni trilo , 5 % de água, 10 rnM em acetato de amónio; RT= 3,128 minutos. LRMS Nominal - Calculado para C44H8O2S2 783, 03; determinado 7 8 3,28 (M+H) +. 385 ΡΕ2049522 HRMS com precisão - Calculado pc C44H47N8O2S2 783, 3263; determinado 783, 3246 (M+H)+.
Prepararam-se os Exemplos 14 9 e 150 de um modo semelhante ao descrito para a preparação do exemplo 148.
ΡΕ2049522 386
Exemplo 151
Exemplo 151, Passo a
Adicionou-se a uma solução agitada de ld, (2S, 2'S)-2,2’- (4,4'-(bifenil-4,4'-di-il)bis(lH-imidazole-4,2-di-il))dipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,16 mmol) e iodometano (40 uL, 0,16 mmole) em CH2CI2 (2 mL), hidreto de sódio (a 40 %} (21,2 mg, 0,352 mmole).
Passadas cinco horas à temperatura ambiente, concentrou-se sob pressão reduzida. Utilizou-se o produto reaccional em bruto 151a, (2S,2'S)-2,2'- (4,4'-(bifenil-4,4'-di-il)bis(1- 387 ΡΕ2049522 metil-lH-imidazole-4,2-di-il))dipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (~ 90 mg) no passo seguinte sem qusLlquer purificação adicional (pureza - 85 %) LCMS: Análise:
Calculado para: CsstbsNeCb 652,83; Determinado: 653,51 (M+H)+. Deve reconhecer-se que nesta reacção pode ter ocorrido metilação em diversos locais e não se tentou sequer identificar os isómeros.
Exemplo 151, Passo b
Me
Tratou-se o 151a, (2S,2'S)-2,2'- (4,4'-(bifenil- 4,4'-di-il)bis(l-metil-lH-imidazole-4,2-di-il) }dipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,153 mmole) com HC1 4 M em dioxano (20 mL). Passadas três horas à temperatura ambiente, concentrou-se sob pressão reduzida. Utilizou-se o produto reaccional em bruto, 4,4!-bis (l-metil-2- ( (S)-pirrolidin-2-il)-lH-imidazol-4-il) bife-nilo (~ 110 mg, sal de HC1) no passo seguinte sem qualquer purificação adicional (pureza ~ 85 %) LCMS: Análise:
Calculado para: C28H32N6 452,59; Determinado: 453, 38 (M+H)+ . utili
Estavam presentes diversos imidazoles isoméricos, que se aram em conjunto. ΡΕ2049522 388
Exemplo 151
Adicionou-se HATU (58,9 mg, 0,lbO mmol) a uma mistura de 151b, 4,4’-bis(l-metil-2-((S)-pirrolidin-2-il)- lH-imidazol-4-il)bifenilo (45,0 mg, 0,075 mmol), (i-Pr)2EtN (78 pL, 0,451 mmol) e Cap-1, ácido (R)-2-(dimetilamino)-2- fenilacético (0,026 mg í O LO —N ramo1), em DMF (1,0 raL) . Agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente até se completar o acopl .amentc ) tal como se determinava por uma análise em LC/MS. Purificou-se por HPLC preparativa em fase reversa (víaters-Sunfire 30 X 100 mm S5, detecção a 220 nm, caudal de 30 mL/minuto, de 0 a 90 % de B ao longo de 14 minutos; A — 90 % de água, 10 % de ACM, 0,1 % de TFA,, B = 10 % de água, 90 % de ACN, 0,1 % de TFA) para. se obterem dois isómeros do sal de TFA de 151, (2R,2'R)-1,1'- ((25,2'5)-2,2!-(4,4!-(bifenil-4,4!-di-il)bis(1-metil-lH-imidazole-4,2-di-il))bis (pirrolidina-2,1-di-il))bis(2-(dimetilamino)-2-feniletanona).
Isómero 1: (IR,1 1R)-2f 2'-(4,4 '-bifenildi-ilbis- ((l-metil-lH-imidazole-4,2-di-il) (2S)-2,1-pirro-lidinadi-il))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletana-mina) (8 mg, 8,6 %) sob a forma de uma cera incolor, de d :i (500 MHz, DMSO-de ) δ ppm 1,84 - 2, 25 8 H) 2,32 - 2, 90 (m, 12 H) 3, 67 - 3,92 (m, 8 [, 07 (s, 2 H) 5, 23 (s, 2 H) 5,51 (s, 2 H) 7,51 - 7,91 (m, 20 H) HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, ΡΕ2049522 389 cie 0 a 100 % de B ao longo de 10 minutos, um minuto de período de manutenção, A = 9 0 % de água. η n q, X v '0 de metanol, n 9 w f Z. O, O de ácido fo B - 1 0 % de água, 90 0 0 de metanol, 0 ácido f osf óri co, RT = 2 !,74 mi nutos, 98 0 c "íjrico, % de LCMS: Análise: Calculado para: C43H54N3O2 7 75, 02; Determinado: 7 7 5, 50 (M+H) +,
Isómero 2: (IR,1 'R)-2,2 ’ - (4,4 '-bifenildi-ilbis-((l-metil-lH-imidazole-4,2-di-il) (2S)-2,1-pirro-1idinadi-±1))his (N,N-dimetil-2-oxo-2-feniletana-mina) (10,2 mg, 11 %) sob a forma de uma cera incolor, RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,83 - 2,26 8 H) 2,30 - 2,92 (m, 12 H} 3,68 - 3,94 CO £ Δ -1 l 0 6 (s, 2 H} 5,2 5 (d, <J=2,14 Hz, 2 H) 5,50 2 H) •“7 r~ o r\ -1 ι,ο Z - /, a 1 (m, 20 H) . HPLC 2 terra /1 r 4, 0 X 5 0 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 10 mi nutos, um minuto de período de manutenção, A = 9 0 % de água, 10 % de metan 0 1 -X- f 0,2 % Q0 SCI do j Eosfóri .co, B = 10 % de água, 9 f\ 0, u 0 de met anol, 0,2 % de ácido fosfórico, RT = 2 / 7 5 minuto s 9 n 0 z ^ O, 0 » LCMS: Análise: Calculado para: C43H54N3O2 775, 02; Determinado: 775,52 (M+H)'*'. ΡΕ2049522 390
Exemplo 152
Exemplo 152a-1 passo a. 2-Cloro 5 (1 etoxivi- nil)pirimidina
Adicionou-se a cloropirimidina (12,5 g, 64, sob n2, tributil(1-etoxivinil uma solução de 5-bromo-2-62 mmol) em DMF seca (175 mL) _) estanho (21,8 mL, 64, 62 mmol) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (2,27 g, 3,23 romol) . Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 3 h e em seguida à temperatura ambiente durante 16 h. Diluiu-se então a mistura com éter (200 mL) e tratou-se com uma solução aquosa de KF (55 g de fluoreto de potássio em 33 mL de água). Agitou-se vigorosamente a mistura bifásica durante 1 h à temperatura ambiente e filtrou-se através de terra de diatomáceas (Celite®) . Lavou-se o filtrado com. solução aquosa, saturada de NaHCOa e com salmoura antes de se secar (Na2SO/j) . Extraiu-se a fase aquosa original com eter (2 x) e tratou-se a fase orgânica como acima. Repetindo para 13,5 g de 5-bromo-2-cloropirimidina e purificando os produtos em conjunto num sistema Biotage™ de cromatografia "flash" sobre silicagel (gradiente de eluição numa coluna 65M utilizando 3 % de acetato de etilo em ΡΕ2049522 - 3 91 - hexanos até 25 % de aceteLto de etilo em hexanos, com 3,0 L) obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, cristalino (18,2 g, 73 %). RMN de H (500 MHz, DMSO-de) 8 8, 97 (s, 2H) , 5, 08 (d, d~3 , / nZf 1H) , 4,56 (d, J=3,4 Hz, 1H), 3,94 (d/ J=7, 0 Hz, 2H), 1,35 (t, J=7, 0 Hz, 3H). LCMS Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manu tenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, RT = 2,53 minutos, 98,8 % de índice de homogeneidade. LCMS : Análise: Ca leu lado para C8H10C1N; ?0 18 5,05; determinado: 185,04 (M+H)1. HRMS: Análise: Calculado para CsFLoCllhO 185,0482; determinado: 185,0490 (M+H)",
Utiliza-se o mesmo método para a preparação dos Exemplos 152a-2 & 152a-3:
Condições de LC: Condições 1: Phenomenex LUNA C- 18 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de X min utos, 1 mi nut o de período de manu tenção, A = 9 0 3 de água. 1 π X v q, '0 de metanol, 0 7 Q, f X o de TFA, B = 10 % de água, 9 0 0.. de metanol, 0 1 o / X o de TFA, X 20 nm, volume de injecção de 5 yL. ΡΕ2049522 392
Condições 2: Pheno ΙΓΙΘΠ ex LUNA C-18 4, , 6 x 50 i Tiiu, de 0 a 100 % de B ao longo de '-l Z minutos. 1 minuto de pe riodo de manutenção, A — Q ίΊ 9-3 \J o de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, 5 yL de volume de injecção.
Exerplo 152a-2 “ΤφγΓ a partir de diclc-rcpiridazin ΚΓ = 2,24 minutos 96,4%, condições 1 IPMS: Análise: Calculado para CaHioCllí£> 185,05; determinado: 185,06 (M+H)t HRM3: Análise: Calculado para CgHioCllyj 185,0482; determinado: 185,0476 (MfH) + . Exeriplo ΎΧ/ Pd1 = 2,82 minutos {52,7 %, não separável da. 2,5- dibrcrrpirazina (P.T= 1,99 minutos, 43,2 %)); condições 1 152a-3 a partir de dibravefpirazina LRMS: Análise: Calculado para ÇHioBrNp 229,00; determinado: 228,93 (Mt-H)+.
Exemplos 152d-l a 152d-6
Exemplo 152b-1, passo b. (S)-2- (5- (2-cloropirimidin-5-il)-lH-imidazol-2-11)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo ou éster terc-butílico do ácido (S)-2-[5-(2-cloro-pirimidin-5-il)-1H-imidazol-2-il]-pirroli dína-1-carboxílico
Adiei onou-se NBS (16,1 g, 90,7 mmol) numa s porção a uma solução agi 13.da de 2-cloro-5-(1 -etoxivi n i1)p i r imi di na (152a-l, 18,2 9/ 98, 6 mmol) em TKF (2 67 mL ΡΕ2049522 - 393 - e H20 (88 mL) a 0°C e sob N2 · Agitou-se a mistura durant» lh a 0°C e depois diluiu-se com mais h9o e extraiu-se corr. acetato de etilo (2x) . Lavou-se o coniunto aos extrar^^ ^LOs com solução saturada de NaHCCb e com s a 1 m oura, secou-. (Na2S04) , filtrou-se, e evaporou-se o solvente. LCMs Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de r - ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manutenção, ^ 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % d e TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, RT = 1,52 minutos (pico assimétrico) . LCMS: Análise: Calculado p3-r-^ C6H14BrClN20 235, 92; dei zerminado: 236, 85 (M+H)+.
Exemplo 152c-1, passo c.
Dissolveu-se metade do resíduo em bruo (2-bromo-1-(2-cloropirimidin-5-il)etanona, - 14,5 g) em acetonitrj]0 anidro (150 mL) e tratou-se directamente com N-Boc-i,-prolina (9,76 g, 45,35 mmol) e di-isopropiletilamina (7,9 mL, 45,35 mmol}. Agitou-se durante 3 h, depois removeu-se o solvente em vazio e retomou-se o resíduo em acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de HC1 0,1 N, com solução saturada de NaHC03 e com salmoura e secou-se (Na2S04) , filtrou-se, e concentrou-se. LCMS Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, RT = 2,66 minutos.
Utilizou-se o mesmo método para preparar os
Exemplos 152c-2 a 152c-6. ΡΕ2049522 394
Condições de LC: Condições 1: Phenomenex LUNA C- 18 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de periodo de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 o de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, volume de in j ecça o de 5 yL.
Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de periodo de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, 5 yL de volume de injecção.
Exenplo 152c~2 I + ô * ! ΚΓ— 1,81 minutos (condições 2, ~95 %) LRMS: Análise: Calculado para C]5H19BrL4d 386,05 determinado: 387,07 (MH-H)+. Exerplo 152C-3 ο * ϋ ΚΓ— 1,84 rrlnutos (condições 2, 94 %) LRMS: Análise: Calculado para CufyBrtfeCb 386,05; determinado: 387,07 (M+H)+. Exesrplo 152c-3a Υ γ 1 RI- 2,65 minutos; condições 1 LCMS: Análise: Calculado para ÇfftoCINft 369,11 cteterminado: 391,89 (M+Na)+. Exenplo 152C-4 \Ρ f Vo ΚΓ- 1.94 minutos, (condições 2) LCMS: Análise: Calculado para ÇfeBrLft 414,07 deterrninado: 414,11 (MH-H)+. Exenplo 152C-5 \L· CU ο* i γ ^ ο ΚΓ- 2,22 minutos; condições 1 LCMS: Análise: Calculado para CnHieCliSlti 343,09 determinado: não determinado. Exenplo 152c-6 γ- 0ίίγ^Ν ο γ® RL= 2,41 minutos, condições 1 LCMS: Análise: Calculado para ΟηΒ^ΈτΝΑ 389,04 determinado: 412,03 (M+Na)i ΡΕ2049522
Exemplo I52d-1, passo d.
Retomou-se este resíduo, ((S)-1-2-(2-(2-cloropi-rímidin-5-il)-2-oxoetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de terc-butilo) em xilenos (200 mL) e tratou-se com NH4OAc (17,5 g, 0,23 mol). Aqueceu-se a mistura a 140°C durante 2 h num frasco roscado com paredes grossas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se à. trompa. Concentrou-se então o filtrado, retomou-se em acetato de etilo e solução aquosa saturada de NaHC03 e lavou-se com salmoura antes de se secar (Na2S04) , filtrou-se, e concentrou-se. Retomou-se o precipitado original em solução aquosa saturada de NaHCOq e acetato de etilo e sonicou-se durante 2 minutos, depois filtrou-se à trompa. Lavou-se o precipitado com salmoura, secou-se sobre (Na2S04) , filtrou-se, e concentrou-se à secura. Purificou-se o conjunto dos resíduos com uma coluna Biotage™ de cromatografia "flash" sobre silicagel (coluna 65M, previamente equilibrada com 900 mL de B a 2 %, seguindo-se uma eluição em gradiente de 2 % de B até 2 % de B em 450 mL e em seguida co: m. 2 % de B a 4 0 % de B num voi .ume de 3.000 mL era qr qe B=metanol e A=d i c 1 o r orne t a η o) proporcionando o composto em título (7,0 g, rendimento de 44 %, 2 passos, fracção pura) sob a forma de uma espuma cor-de-laranja-amarelada. Sujeitaram-se as fracções com misturas a uma segunda cromatografia em Biotage™ sobre silicagel (coluna 40 M, previamente equilibrada com 600 mL de B a 1 % e seguindo-se uma eluição 3 9 ò ΡΕ2049522 em gradiente de 1 % de B a 1 % de B num volume de 150 rnL seguindo-se de 1 % de B a 10 % de B em 1,500 mL, em que B=MeOH e A=CH2Cl2) , proporcionando mais composto em titulo (2,8 g, 18 %} sob a forma de uma espuma cor-de-laranja-amarelada, RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) δ 12,24-12,16 (m, 1H), 9,05 (s, 2H), 7, 84-7,73 (m, 1H) , 4, 90-4,73 (m, 1H) , 3, 59-3, 46 (m, 1H) , 3,41-3,31 (m, 1H) , 2,32-2,12 (m, 1H) , 2,03-1,77 (m, 3H), 1,39 e 1,15 (2s, 9H) . LCMS Phenomei aex LUNA C-18 4 , 6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto ae perioao de manutenção, A = 90 % de ácjUci f J_ 0 0 de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, RT = 1,92 minutos, 94,7 % de índice de homogeneidade. LRMS: Análise: Calculado para C16H21CIN5O2 350,14; determinado: 350,23 (M+H)' . HRMS: Análise: Calculado para Ci6H2iClN502 35 0,1384; determinado: 350, 1398 (M+H}T.
Utilizou-se o mesmo método para se prepararem os Exemolos 152d-2 a 152d~6.
Condições de LC: Condições 1: Phenomenex LUNA C- 6 x 50 mm, de Ρ'ΐ a 100 % de B ao longo de 3 os, 1 minuto de período d e ma n u t e n ç ã 0, A = de água, lu % de metanol , 0,1 % de TFA, hJ = ΡΕ2049522 3 97 - 1ϋ ο (1θ águci, 9u % de mctc/nol, u, i % de Ti A; 22 u nrn, volume de injecçâo de 5 uL.
Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4, 6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 9 0 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, 5 pL de volume de injecçâo.
Exerrplo 152d-2 ~·4" •Ocj-Cl RT- 1,92 minutos (86,5 %); condições 1 LRMS: Análise: Calculado para ÇdtiCINfí, 350,14; determinado: 350,23 (M1H)+, HFMS: Análise: Calculado para CidFClNsQ. 350,1384; determinado: 350,1393 (M+H)+, Exerrplo 152d-3 a partir de 152c-4 RT= 1,90minutos {>95 %); condições 1 LRMS: Análise: Calculado para Cird2iBrN5CÇ 394,09; determinado: 393,82 (M+H)+, HRMS: Análise: Calculado para Ci6H21B:dÇ02 394,0879; determinado: 394,0884 (M+H)+, Exenplo 152d-4 TM Jhm \L. tf a partir de 152c-3 RT= 1,45 minutos (condições 2, 100 %) LRMS: Análise: Calculado para CptcprNA 366,07 denermunsdo: 367,0/ (ΜΉ; , Exerrplo 152d-5 HK a partir de 152c-6 RT= 1,88 minutos {>95 %); condições 1 LRMS: Análise: Calculado para Ci4Hi8BrN502 367,06; determinado: 368,10 (M+H)+, Exerrplo 152d-6 jm a partir de 152c-5 RT= 1,66 minutos (85 %); condições 1 LRMS: Análise: Calculado para C^HieCllpCt 323,11; determinado: 324,15 (M+H)+, 398 ΡΕ2049522
Exemplo 152e-l, passo e.
Exemplo 152e-l: (S) -2-(5-(2-cloropirimidin-5-il)- 1-((2-(trimetilsilyl)etoxi)meti 1)-lH-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo 1
rlS V
Adicionou-se numa só porção hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,23 g, 5,72 mmol) a uma solução agitada de (S)-2-(5-(2-cloropirimidin-5-il)-1H-imidazol-2 -i 1) pirro 11.dina 1 O 3.1Γ.Ο Ο X ,X lato d.e terc-butilo (152d-l, 2,0 g, 5,72 mmol} em DMF seca (45 mL) à temperatura ambiente e sob N2. Agitou-se a mistura durante 5 minutos e adicionou-se cloreto de SEM (1,01 mL, 5,72 mmox; em axrguotas ae cei ie 0,1 mL. Agitou-se a mistura durante 3 h e terminou-se a reacção adicionando-lhe solução aquosa saturada de NH4C1 e diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de NaHCOs e com salmoura, secou-se sobre (Na2S04), filtrou-se, e concentrou-se. Extraiu-se mais duas vezes a fase aquosa-original e purificou-se o conjunto dos extractos com um sistema Biotage™ de cromatografia "flash" (coluna 40 M, 50 mL/minuto, previamente equilibrada com 750 mL de 5 % de B, eluindo-se em gradiente com 5 % de B a 5 % de B durante 150 mL, 5 % de B a 75 % de B para um volume de 1.500 mL, e depois 75 % de B a 100 % de B para um volume de 750 mL, em que o solvente B é acetato de etilo e o solvente A são 399 ΡΕ2049522 em 85 hexanos). Concentrando o eluído obteve-se o composto titulo sob a forma de uma espuma amarelo-pálida (2,35 g, o, o ). RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-de) δ 9,04 (s, 2H) , 7,98- 7, 95 (m, 1H) , 5,70-5,31 (3m, 2H), 5,02-4,91 (m, 1H) , 3,59- 3,4 9 (m, 3H) , 3,45-3,35 (m, 1H), 2,30-2,08 (m, 2H} , 1,99- 1,83 (m, 2H) , 1,36 e 1,12 (2s, 9H) , 0,93-0, 82 (m, 2H) , - 0, 02 (s, 9H) . LCMS Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 5 0 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 2 minutos de per iodo de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água , 9 0 % de metanol, 0,1 % de TFA, RT = 2,38 minutos, 95 % de índice de homogeneidade. LRMS: Análise: Calculado para C22H35CIN5O3SÍ 480,22; determinado: 480,23 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para C22H35CIN5O3SÍ 480,2198; determinado: 480,2194 (M+H)+.
Utilizou-se o mesmo método para preparar 152e-2 a 15 2 e - 4
Condições de LC: Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A =
de água, 10 % de metanol, 1—1 O % de TFA, B = de água, 90 % de metanol, 0, 1 % de TFA, 220 volume d e injecção de 5 yL ΡΕ2049522 400
Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4, de 0 a 100 % de B ao longo de 2 6 x 50 mm,
minuto de período de manu tenção, A água, η r\ o _L \J "c de metanol, 0,1 % de TFA, água, 90 % de metanol, 0,1 % de T FA minutos, 1 = 90 % de B — 10 % de 220 nm, 5 yL de volume de injecção.
Exesrplo 152e-2 "S + a partir de 152d-2 RR= 2,34 minutos (85,7 %); condições 1 LCMS: Análise: Calculado para CaRgClMASi 480,22; determinado: 480,22 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para C22H35CIJSI5O3SÍ 480,2198 determinado: 480,2198 (M+H)+. Sxerrplo 152e~3 X a partir de 152d-3 RT= 3,18 minutos {>95 %); condições 1 LCMS: Análise: Calculado para cyts^ri^CbSi 526,17; determinado: 525,99 (M+H)'5 HRMS: Análise: Calculado para (¾¾3¾¾¾¾¾ 526,1692; determinado: 526,1674 (M+H)+. RT= 2,14 minutos (condições 2, 96 %) Exernplo IRMS: Anal. Calculado EJara Ç*HrBrN,iOqSi 496,15 152e-4 determinado: 497,13 (M+H)t a partir de 152d-4
Exemplos 152f-l a 152f-2
Exemplo 152f-l (S) -1-2-il)pirrolidin- (2- (5- (2-cloropírimidin-5-il)-lH-imidazol-1-il) -2- (piridin-3 - il) et anona 401 ΡΕ2049522
Adicionou-se através de uma seringa, uma solução fria (0°C) de HCl 4 N em dioxano (5 mL) (S)-2-(5-(2-. cloropirimidin-5-il)-lH-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (152d.-l, 0,50 g, 1,43 mmol) balão de 100 mL em forma de pera, e em seguida Me OH q q mL). Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 4 h antes de se concentrar à secura e colocar em alto vácu0 durante 1 h. Isolou-se o intermediário tricloridrato (S)-2-cloro-5-(2-(pirrolidin-2-il)-lH-imidazol-5- i1)pirimidina sob a forma de tons de cor-de-laranja) que um sólido amarelo-pálido (com se utilizou sem purificação adicional. vez a uma solução agitada do intermediário tricloridrato de
Adicionou-se HATU (0,60 g, 1,57 mmol) de uma só uçi (S) -2 -cl oro-5- (2 - (pir rol idin-2 - i-1) ” 1 H-imidaz i 1) pi riraidina (0,46 g/ 1,43 mmol) , quanti áci do 2- - (piridin-3-i- L ) ciC :ético (0, 25 g, 1,4: (1/ 0 raL, 5 "7 0 ramo 1) em DMF c mi d: ra (10 mL) arab 1 Ί íti nte A.gi tou-se a mistura à temper,
e DIEA durante 2 h, removeu-se a DMF em vazio. Retomou-se o resíduo em CH2CI2 e submeteu-se a um sistema Biotage™ de cromatografia "flash" sobre silicagel (coluna 40M, previamente equilibrada com 600 mL de 0 % de B e utilizando uma eluição em gradiente com 150 mL de 0 % de B a 0 % de B, seguindo-se 1.500 mL de 0 % de B a 15 % de B e por 999 mL de 15 % de B a 25 % de B, em que B= MeOH e A^CH-jCI?.) isolou-se o composto em titulo (0,131 g, 25 %, 2 passos) sob a forma de um. sólido amarelo. 402 ΡΕ2049522 RM N de 9-1 (500 MHz, DMSO-de) δ 9,10- -9, 08 (2s, 2H) , 8,72- -8, 55 (série de m, 2H) , 8,21-8,20 e 8,11- -8, 10 (2m, 1H) , 8,00 e r\ o / f '3 O (2s, 1H), 7,84-7,77 (série de m, 1H) , 5,43- -5,41 e 5, Ί 'n _ -5,15 (2m, 1H) , 4,02-3, 94 (3m, 2H} , 3, 90- J f sj (3m, 2Η), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,16-1,85 (2m, 3H). LCRMS Phenomenex LUNA. C-18 4, 6 x 50 mm, 0 a 100 % cie E ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, RT = 0,92 minutos, 95,1 % de índice de homogeneidade, LRMS: Análise: Calculado para Ci8Hi8C1N60 3 69, 12; determinado: 369,11 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para
CisHifiClNgO 369, 1231; determinado: 369, 1246 (M+H)T.
Condições de LCMS para o Exemplo 152f-2: ph £* nomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de per iodo de manuten ção ( A - q n 9- J 0 de água, 10 % d« a metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 o c de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, volume de i n j ec :ção 5 pL,
- 4 03 - ΡΕ2049522
Exemplos 152g-l to 152g-16
Exemplo 152g-l a partir de 1c e de 152e-l. Éster terc-butílico do ácido (S) -2- [5- (2-{4- [2- ((S) -1-terc-butoxicarboniIpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}~ pirimidin-5 -il)-1-(2-trimetilsilan.il-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico
Adicionou-se Pd (PI13) 4 (0,12 g, 0,103 mmol) de uma só vez, a uma suspensão agitada de (S)—2 — (5— (4—(4,4,5,5— tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (lc, 1,00 g, 2,27 mmol), (3)-2-(5-(2-cloropirimidin~5-il)-1-((2-(trime- tilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (152c-l, 0,99 g, 2,06 mmol) e
NaHC03 (0,87 g, 10,3 mmol) numa solução em DME (20 mL) e H20 (6 mL), â temperatura ambiente e sob N2. Selou- se 0 reactor e colocou-se a mistura nurn banho cie óleo previamente aquecido (80°C) e agitou- se a 80°C durante 16 h antes de se adicionar mais catalisador (0,12 g) . Aqueceu-se a mistura durante mais 12 h a 80°C, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com solução saturada de NaHCCp e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se o 404 ΡΕ2049522 solvente. A purificação do resíduo num sistema Biotaqe™ de cromatografia "flash" sobre silicagel, utilizando uma coluna 4 0M (previamente equilibrada com 4 0 % de μ e seguindo-se uma eluição em gradiente com 150 mL de 40 % de B a 4 0 % de B e 1500 mL de 4 0 % de B a 100 % de B, e por último 1.000 mL de 100 % de B, em que B=acetato de etilo e A=hexanos), proporcionou o composto em titulo sob a forma de uma espuma amarela (1,533 g, 98 %) . Purificou-se ainda mais uma pequena quantidade da espuma amarela para utilizar na sua caracterização, por HPLC em fase reversa (Phenomenex GEMINI, 30 x 100 mm, S10, 10 a 100 % de B ao longo de 13 minutos, 3 minutos de período de manutenção, 40 mL/minuto, A = 95 % de água, 5 % de acetonitrilo, 10 mM em NH4OAc, B = 10 % de água, 90 % de acetonitrilo, 10 mM em NH4OAc) para se obter composto em. titulo com. uma pureza de 95 % sob a forma de um sólido branco. RMN de 1H i (500 MHz, DMSO-de) δ 12 , 30-1 1,88 (3m 1H '· 9 ,17-9, 16 (m, 2 H) , 8, 43-8 , 31 (m, 2 H) , 7,99' -7,3, (s eries de m, âW.) R 72 — 5 >, 30 (3m, 2H) , 5, 03- 4,7 6 (2m, 2H) 3, 64-3, 50 (m, 4H) , 3 ,48- 3,31 (m, 2H) , 2, 36- 2, 07 (m, 2H) 2, 05-1, 80 (m, 4H), 1, 46-1 ., 08 (2m, 18 H) , 0 , 95 -0,84 (m, 2H) -0,01 (s, 9H). HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 t cie b cio longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 9 0 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 9 0 % de metanol, 0,1 % de TFA, RI : = 2,91 minutos, 95 % de índice de homogeneidade. 405 ΡΕ2049522 LRMS: Análise: Calculado para C40H57N3O5SÍ 757,42; determinado: 7 57,42 (M+H) +. HRMS: Análise: Calculado para C40H57N8O5SÍ 757,4221; determinado: 757,4191 (M+H)+.
Utilizou-se o mesmo processo para se prepararem os Exemplos 152g-2 a 152g-17:
Condições de LC: Condições 1: Phenomenex LUNA C- 18 4,6 > : 50 mm, de η L/ a 100 % de B ao lo ngo de minutos, 1 minuto de periodo cie manuten ção, A 90 % de 3. Çj U 3. ; 1 U "O de metanol, 0,1 % de TFA, B 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 22 nm, volume cie injecção de 5 uL.
Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, de 0 a 10 0 % de B a 0 longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A - 90 % de água, 1 n 0, >J 'ç de metanol, 0,1 % de TFA, B — 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, 5 yL de volume de injecção.
ΡΕ2049522 406
ΡΕ2049522 4 07 (c on t i nua ção)
Exemplo 152g- 10 Preparado a partir de 152d-l e l-10c RT = 1,71 minutos {>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para 646,33; determinado: 646,37 (M+H)+. HRMS: Anádise: Calculado para 0¾¾¾¾ 646,3254; determinado: 646,3240 (M+H)+. Exemplo 152g- 11 Preparado a partir ae i- RT = 2,12 minutos (>93,9 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para CMANA 600,33; determinado: 600,11 (M+H)+, HRMS: Análise: Calculado para C3iANA 600,3298; 6c e 152e-4 determinado: 600,3312 (M+H)+. Exemplo RT = 2,13 minutos (97,3 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para CjHpNA 601,33; 152g- 12 Preparado a partir de 1c determinado: 601,36 (M+H)d HRMS: Análise: Calculado para CARiiSlA 601,3251 ; e 152d-5 determinado: 601,3253 (M+H)+. Exemplo 152g~ 13 Preparado a partir de 1c RT = 2,11 minutos (98,5 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para CjANA 601,33; determinado: 601,36 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para C32H43NA 601,3251 ; e 152d-6 determinado: 601,3253 (M+H)+, RT = 2,18 minutos (>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para C3ApNA 615,34; Exemplo 152g- 14 Preparado a partir de 1- determinado: 615,38 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para Cs^MfeOj 615,3407; 8c e 152d-l determinado: 615,3433 (M+H)+, Exemplo 152g- 15 Preparado a partir de 1c RT = 2,20 minutos (97,7 %); Condições 1 LPMS: Análise: Calculado para CALgNA 635,31; determinado: 635,36 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para C35H3oNA 635,3094; e 152d-l determinado: 635,3119 (M+H)+. RT = 2,26 minutos {>95 %); Condições 1 Exemplo 152g- 16 Í)V Preparado a partir de 1- LRMS: Anal, Calculado ΑΗΑΑ 649,33; determinado: 649,39 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para AENA 649,3251; 9c e 152d-l determinado: 649,3276 (M+H)+. ΡΕ2049522 408 (continuação)
Exemplos 152h-l-152h-7 j η r-·- -j ( (S) de 15zg-l. ' [4- ((S) -2-pirrolidm~^
Exemplo 152h-l a partir Pirrolidin-2 -il-3H-imidazol-4 -11)-2- il-3H-imidazol-4 -il)-fenil]-pirimidina
Adicionou-se TFA (8 mL) de uma só vez, â UiTlt" solução agitada de éster terc-butílico do ácido (2- { 4- [2- ( (S) -l-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il) imidazol-4-il]-fenil}-pirimidin-5-il)-1-(2-trimetilsilanxl etoximetil) -lír-imidazol-2-il] -pirrolidina-l-carboxílic0 (1,50 g, 1,98 mmol) em CH.2C.I2 seco (30 mL) à. temperatura ambiente. Selou-se o reactor e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 16 h, e removeram-se os solventes em vazio. Retomou-se o resíduo em metanol, filtrou-se através de um filito seringa PVDF (13 mm x 0,45 pm), distribuiu-se por 8 frascos para HPLC em fase reversa e submeteu-se à cromatografia (eluição com um gradiente de 10 % de B a 100 % de B ao longo de 13 rninutos numa coluna Phenomenex Cl8, 30 x 100 mm, 10 pm, em que A = 90 % de 409 ΡΕ2049522 água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA). Depois de concentrar os conteúdos dos tubos de ensaio seleccionados, por evaporação rápida em vazio, dissolveu-se o produto em metanol e neutralizou-se passando a solução através de um cartucho de permuta aniónica UCT CHQAX 110M75. Isolou-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo cor de mostarda (306,7 mg, 36 % de rendimento) por concentração do eluente. RMN de JH (500 MH z, DMSO- •d6) I r 12,50-11, 80 (m lg, 2H) , 9,1 (s, 2H) , 8,36 (d, J=8,5 Hz / 2 π ) , 7,89 (d, J= 8,2 Hz, ; 2H) , 7,77 (5, 1H) , 7, 61 (s, 1H) / 4,34 -4,24 (m, O H) , 3,0 9- 2,8 9 (rn, 4H) , 2,18- 2,07 (m, 2 H) / 2, 02 -1, 89 (m, 2H) , 1,88- '1 ·“? ' 1 ! ! O (m, 4H) . LCMS Phenomenex LUNA C-18 4, r O x 50 mm, de 0 a 100 % de B cl 0 longo de 3 minut OS, 1 mi nu to de perío do de manut :enç ãO, A = 90 % de água , 10 0, "0 de meti anol, 0,1 0, "0 de TFA, B - 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, RT = 1,33 minutos, >95 % de índice de homogeneidade. LRMS: Análise: Calculado para C24H97N8 427,24; determinado: 427,01 (M+H)+ . HRMS: Análise: Calculado para C24H27N8 427,2359; determinado: 427,2363 (M+H}+.
Utilizaram se as mesmas condições para preparar os Exemplos 152h-2 a 152h-14. ΡΕ2049522 410
Condições de LC: Condições 1: Phenomenex LUNA C 18 4, 6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B slo longo de 5 mi nu tos, 1 minuto de periodo de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, 3 = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, volume de injecção de 5 pL.
Condições 2: Pheno menex LUNA C-18 4, 6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de periodo de manutenção, A = 90 % de águaL, 10 "6 de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % < de água, 90 o. "0 de metanol, 0, r % o.e TFA, u2 0 nm, 5 pL de vol .uru e de injecção.
ΡΕ2049522 ι .1. η ό. ο ç d ο}
ΡΕ2049522 ι .1. η ό. ο ç d ο} hiKejTpio :52h- 11 "ΎΗ3 Preparado a partir de 152σ-9 RT = 1,26 minutos (>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para C31H32NÍ) 546,27; determinado: 546,28 (MH-H)+. HPMS: Análise: Calculado para C3iH:sN£> 546,2730 determinado: 546,2739 (MrH)+. ixempio 152h- 12
RT = 1,39 minutos (95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para 546,27; determinado: 546,32 (M-í-H)l HPMS: Análise: Calculado para C31H32N90 546,2730; determinado: 546,2719 (M+H)c
Hxempio 152h- 13
RT =1,42 minutos; Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para C23H2iNs 414,24; determinado: 415,27 (ΜίΉ)Η HRMS: Análise: Calculado para Czfteit 415,2359; determinado: 415,2371 (M1H)+. jrxempio 152h- 14
RT = 1,30 minutos; Condições 1 IRMS: Análise: Calculado para Cyjy% 400,21; determinado: 401,24 (Μ+Ή) ’ HRMS: Análise: Calculado para Qafl^Níi 401,2202; determinado: 401,2198 (M+H)+.
Exemplo 1521-1 to 1521-3
Exemplo 1521-1 a partir de 152g-8
Ester terc- butllico do ácido (S) -2- (5-(2- [4- ((S) imidazol-4-11)-fenil}-pirimidin-5-il} OÍrrolidina-1-carboxílico -2-pirrolidin-2-H-3H--1H-imidazol-2-11) -
413 ΡΕ2049522
Adicionou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido (S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-Benziloxicarbonil- pirrolidin-2-il)-3fí-imidazol-4-il]-fenil}-pirimidin-5-il)-lH-imidazol-2-il]-pirrolidina-l-carboxílico (317,1 mg, 0,48 mmol) em MeGH (1 mL) a uma suspensão agitada de paládio a 10 % sobre carbono (60 mg) e K2C03 (70 mg) numa solução em Me OH (5 mL) e H20 (0,1 mL) à temperatura ambiente e sob azoto. Carregou-se e evacuou-se o reactor por três vezes com H2 e agitou-se durante 3 h à pressão atmosférica. Adicionou-se então mais catalisador (20 mg) e agitou-se a mistura reaccional durante mais 3 h antes de se filtrar à trompa através de terra de diatomáceas (Celite®) , e concentrou-se. Diluiu-se o resíduo com MeOH, filtrou-se através de um filtro seringa PVDF (13 mm x 0,45 um), distribuiu-se por 4 frascos para HPLC em fase reversa e cromatografou-se (eluição em gradiente de 20 % de B a 100 % de B ao longo de 10 minutos, sobre uma coluna Phenoraenex-Gemini Cl8 (30 x 100 mm, 10 pm) em que A = 95 % de água, 5 % de acetonitrilo, 10 mM em NH4OAc, B - 10 % de água, 90 % de acetonitrilo, 10 rnM em NBbOAc) . Depois de se concentrar o conteúdo dos tubos cle ensaio seleccionados por evaporação raprda em vazio, isol0u_se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (142,5 mg, 56 % de rendimento).
kMN de XH 1 / / 9,17 (s, 2H) , (400 MHz, DMSO-dg) δ 12,35-12,09 (m lg, ,35 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,87 (d, j=8,3Hz, 2H) , 4,21 2,37 7, 80-7,72 (m, 1¾) , 7,5 6 (s, 1H), 4,92-4,77 (m 4,13 (m, 1H), 3,61- 3, 0 5 (2m, 4H) , 3,02-2,80 (2m 1,67 (uma série cie 1 η, 6H) , 1,41 e 1/17 (2 s, S »H) . 1H) , 2H) , 414 ΡΕ2049522 LCMS Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A - 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B - 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, RT -1,77 minutos, >95 % de índice de homogeneidade. LRMS: Análise: Calculado para C29H35N8O2 o27,29; determinado: 527,34 {M+H)T, HRMS: Análise: Calculado para C29H35N8O2 527,2«83; determinado: 527,2874 (M+H)+.
Utilizou-se o mesmo processo opara se preparem os Exemplos 1521-2 a 152Í-3.
Condições de LC: Condições 1: Phenomenex LUNA C- 18 4, 6 x 50 mm, de 0 a .00 % de B ao longo de 3 .tos, 1 mi nuto de período < ie manutenção, μ·’"' il de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 volume de inj ecçã! 0 de 5 yL #
Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A ~ 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, 5 yL de volume de injecção. ΡΕ2049522
a 152j-28
Exemplos 152j-1
Isolaram-se os Exemplos 152j sob a forma cios seus sais com TFA ou com AcOH, preparados utilizando o processo para transformar o Exemplo 148e no 148.
Condições de LC: Condições 1: Phenomenex LUNA ΟΙ 8 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo cie 3 minutos, 1 minuto cie período de manutenção, A = 9 0 % de água. 1 Λ O, ± V 'O de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, Q (Ί 9- J \J 0 de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, volume de injecção de 5 μ
Condições 2 : Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 5 0 de 0 a 1 00 % de B ao longo de 2 minutos minuto de •QD rí o do cie manutenção, A = 9 0 % água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, 5 yL de volume de injecção. ΡΕ2049522 - 416 - (c on t i nua ção)
Exeaplo Neme do Qsnposto Estrutura Dados cKVi 9 RT = 1,61 minutos; {>95 %); Condições 1 IRMS: Análise: Calou- (IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (4- (2- lado para C44H49N10O2 Exemplo {(?S) -1- ((2R) -2- (diraetil amino) - Preparado a partir de 749,40 determinado: 152j-1 2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 152h-l e Cap-1. 749,32 (Μ+ΗΓ. HRMS: lH-iraidazol-5-il)fenil) -5- Análise: Calculado piriraidinil) -lH-imidazol-2-il) - para C44Hi;lÃ(ft> 749,4040 1-pirrolidinil) -N,N-dirnetil-2- determinado: 749,4042 αχό-1. - fen iletanamina (M-í-H)+. RT = 1,99 minutos {>95 %); Condições 1 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (4- (2- LRMS: Análise: Calou- ((2S) -1- ((2R) -2“ lado para Exerrplo {(metoxicarbonil) amino) -2- 809,35 determinado: 152j-2 fenilaceti1)-2-Pirrolidinil)-1H- Preparado a partir de 809,17 (M+H)+. HRMS: iraidazol-5-il) fenil) --5-- 152h--l e Cap-4 Análise: Calculado piriraidinil) -lH-imidazol-2-il) - para QpídhPe 8 0 9,3524 1-pirrolidinil)-2-oxo-1- determinado: 809,3505 feniletil) carbamato de raetilo (M-í-H) 1 RT = 1,65 minutos „ T (92,3 %); Condições 1 IRMS: Análise: Calculado para {(IR) -2-oxo-l-fenil-2- ((2S) -2- C41H41N1(ft> 737,33 Exemplo {5-- (4- {5-- (2- {(2S) -1- (3-- determinado: 737,49 152j-3 pi ri dinu iacet^ i) -2- Preparado a partir de (M+H)+. pirroiidinri)-lH-umdazol-5-il)- 152h-ll e Gap- 4 HRMS: Análise: 2-pirimidinil) fenil) -1H- Calculado para imidazol-2-il) -1- CtfWNiA 737,3312 pirrolidinil) etil) carbarnato de raetilo determinado: 737,3342 (M-í-H)+. ΡΕ2049522 417 (c on t i nua ção)
Exeaplo Neme do Qsnposto Estrutura Dados RT - 1,64 minutos (>95 %); Condições 1 Q **«' & LRMS: Análise: Calcu- {(IR) -2-oxo~l-fenil-2- {(2S) -2- lado para C«H«lN«P4 Sxerrp lo 152j-4 (5-(2-(4-(2-((2S)-1-(3-piriclini í acetii) --2--pirrolidinil)-lH-imidazol-5- Preparado a partir de 152Π-12 e Gap- 4 737,33 determinado: 737,75 (M+H) + . HFMS: Análise: Calcu- il) fenil) -5-pirirTiidinil) -1H- lado para QiEyStiA imidazol-2-il) -1-pirrolidi- 737,3312 determinado: nil) etil) carbaniato de metilo 737,3284 (M+H)+. Exemplo 152j-5 O 5- (2- ((2S) -1- ((2R) -2-fenil-2- (1-piperidinil) acetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -2- (4- (2- ((23) -1- ((2R) -2-fenil-2-(1-piperidinil) acetil) --2--pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)fenil)pirimidina Preparado a partir de 152h-l e Cap-14 RT = 1,70 minutos {>95 %); Condir;ões 1 LRMS: Análise: Calcu-lado para C50H57N10O2 829,47 cjeterminado: 829,39 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para 829,4666 determinado: 829,4658 (ΜΗ-ΗΓ. CP RT = 1,66 minutos {>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calcu- (2R) -N-metil-2-fenil-N- ((IS) -1- lado para 18491½¾¾ Exerrplo 152j-6 (4- (4- (5- (2- ({2,3) -1- ((2R) -2-fenil-2-(l-piperidinil)acetil)-2--pirrolidinil) -lH-imidazol-5- Preparado a partir de 152h-13 e Cap-ΛΑ 817,47 determinado: 817,44 {MtH) + , HRMS: Análi se: Calcui ado il) -2-pirimidinil)fenil)-1H- para CékMfo 817,4666 Ímidazol-2-il) etil) -2- (1- determinado: 817,4673 piperidinii) acetamida (M+I-I) *. ΡΕ2049522 418 (c on t i nua ção)
Exeaplo Neme do Qsnposto Estrutura Dados CXlys 0 RT = 1,60 minutos (>95 Ο %); Condições 1 LRMS: Análise: Calcu- (IR) -2- ((2S) -2- (5- (5- (4- (2- lado para 041¾¾¾ Exerrplo 152j-/ ((2S) -1 - ((2R) -2- ídirretl lamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)fenil)-2- Preparado a partir de 152h-2 e Cap-1 749,40 determinado: 749,31 (Mt-H) 1. HRMS: Análise: Calcu1 ado ρίτ-azinil) -lH-imidazol-2-il) -1- para 749,4040 pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-οχο- determinado: 749,4031 1-feniletanamina (M+H) *. RT = 2,01 minutos {>95 %); Condi.ções 1 Sxerrp lo 152j-8 {(IR) -2- ((2S) -2- (5- (5- (4- {2-((2S) -1- <(2R) -2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)fenil)-2-pirazinil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)cafbamato de metilo Preparado a partir de 152h-2 e Cap-4 IRMS: Análise: Calculado para 809,35 cJeterminado: 809,24 (M+H)+. HRMS: Análise: Cal culado para 809,3523 deterrrinado: 809,3493 (M+H)+. O RT= 1,76 minutos {>95 %); Condições 1 IRMS: Análise: Calcu- (IR) -2- ((2S) -2- (5- (6- (4- (2- lado para C44PI9N10O2 Exenplo 152j-9 ((2S) -1 ~ ((2R) -2- ídirretl lamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) fenil) -3- Preparado a partir de 152h-10 e Cap- 1 749,40 determinado: não observado {M+H)i HRMS: Análise: Calcu- piridazinil)-lH-imidazol-2-il) - lado para 044¾^¾¾ 1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2- 749,4040 determinado: oxo-1-feniletanamina 749,4056 (MiH)+, ΡΕ2049522 - 419 - (c on t i nua ção)
Exeaplo Neme do Qsaposto Estrutura Dados Exemplo 152j-10 ((IR) -2- ((2S) -2- (5~ (6~ (4- (2-((2S) -1- ((2R) -2-((metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-piridazinil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbarrato de rretilo Preparado a partir de 152h-10 e Cap-4 RT = 2,17 minutos (>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calcu-lado para QdbipA 809,35 determinado: 809,59 (M+-H) + . HRMS: Análise: Calculado para C44H4à\'10O6 809,3524 determinado: 809,3499 (M-hH)f. Exerrplo 152j-ll (2R) -2- (dimetilamino) -N- {(IS) -1-(5~ (4- {5~ (2- {(2S) -1- ((2R) -2-(dimeti lamino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-2-piridinil)fenil)-IH-imidazol-2-il)etil)-2-fenilacetamida Preparado a partir de 152h~7 e Cap-1 RT = 1,56 minutos (>95 %); Condições 1 1RMS: Análise: Calcu-lado para (¾¾^¾¾ 722,39 determinado: 722,89 (M+-H) + . HRMS: Análise: Calculado para C43H49EA 722,3931 determinado: 722,3930 (M-hH)f. Exerrplo 152j-12 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- {6- (4- (2-((IS) --1-- (((2R) -2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacet.il) amino) etil) -1H-imidazol-5-il) fenil) --3--piridinil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo Preparado a partir de 152h-7 e Cap-4 RT = 1,95 minutos (>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para C42i44NA 782,34 determinado: 782,93 (M-hH)+. HRMS: Análi se: Calcui ado para QANA 782,3415 (determinado: 782,3398 (M+H) ‘. ΡΕ2049522 420 (c on t i nua ção)
Exeaplo Neme do Qsaposto Estrutura Dados o-oy, 9 O ' RT - 1,55 minutos (>95 %); Condições 1 IRMS: Análise: Calcu- (2R) ---2--- (dimetd lamino) -N- ((IS) ---1--- lado para C42R17N1CP2 Exerrplo 152j-13 (5- (4- (6- (2- ((2S) -1- {(2R) -2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)- Preparado a partir de 152h-3 e Cap-1 723,39 determinado: 723,88 (MtH) + . HRMS: Análme: Calcui ado 3-piridazinil)fenil) -1H- para 723,3883 inLdazol-2-il) etil) -2- detenrinado: 723,3903 fenilacetamida (M+H) *. RT = 1,95 minutos {>95 %); Condições 1 ((IR) -2- (2S) -2- (5~ (6- (4- (2- IRMS: Análise: Calcu- ((IS) -1- ({(2R) -2- lado para GqH^iqQs Exerrplo 152j-14 ((rnetoxicarbonil) amino) --2--fenilacetil)amino)etil)-1H-imidazol-5-il)fenil)-3- Preparado a partir de 152h-3 e Càp-4 783,34 determinado: 783,95 (M+H)+. HEMS: Análise: Ca ou- piridazinil)-lH-imidazol-2-il)- lado para 1-pirrolidinil)-2-oxo-l- 783,3367 determinado: feniletil) carbamato de rretilo 783,3337 (M+H)'. cmi n RT = 1,97 minutos {>95 %); Condições 1 V s* ' IRMS: Análise: ((IR) -2- ((2,3) -2- (5- (2- (4- (2- Calculado para Exemplo 152j-15 ((IS) -1- (((2R) -2-{(rnetoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil) amino)etil)-1H- Preparado a partir de 152h-4 e Cap-4 C42E;:liio06 7 83,34 determinado: 783,97 ÍM+H) t HRMS: Análise: imidazol-5-il)fenil)-5- Calcu’ ado rara pirimidinil) -lH-imidazol-2-il) - (;Oi /8-2', 23.36 / 1-pirrolidinil)-2-oxo-l- detenrinado: 783,3357 feniletil)carbamato de metilo (M+H)+. ΡΕ2049522 - 421 - (c on t i nua ção)
Exeaplo Neme do Qsaposto Estrutura Dados Exemplo 152j-16 O (2R) -?- (dirreti lamino) -N- ((IS) -1 -(5- {2- (4- {2- ((2S) -1- ((2R) -2-ídimeti lamino) -2-fenilacet.il) --2--pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)fenil)-5-pirimidinil)-1H-imidazol--'2--il) etil) -2-fenilacetamida Preparado a partir de 152h-9 e Gap-1 RT = 1,61 minutos (>95 %); Condições 1 IKMS: Análise: Calcu-lado para 0420¾¾¾ 723,39 determinado: 723,52 (Mt-H) 1. HRMS: Análme: Calcui ado para 0¾¾¾¾ 723,3883 determinado: 723,3893 (M+H) *. Exerrplo 152j-17 ((IR) -2- ((23)-2-(5- (4-(5-(2-((IS) -1- ({(2R) -2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)amino)etil)-1H-imidazol-5-il)-2-pirirridinil) fenil) -IH-imidazol-2-il) -1·-pirrolidinil) -2~oxo~ pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rretilo Preparado a partir de 152h-9 e Cáp-4 RT = 1,99 minutos (95,6 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calcu-lado para 783,34 determinado: 783,44 {M+H)l HRMS: Análise: Calculado para 783,3367 determinado: 783,3328 (Mt-H)f. Exerrplo 152j-18 CHV» 0 (2R) -2- (dimetil amino) -N- ((IS) -1-(5- (5- (4- (2- ((2S) -1- ((2R) -2-(dirretil amino) -?-fenilaoetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) fenil.) -2-pirazinil) -1H-imidazol-2-il)etil)-2-fenilacetamida Preparado a partir de 152h-8 e Cap-1 RT = 1,60 minutos {>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calcu-lado para C42R17Ni<A 723,39 determinado: 723,47 (M-í-H)+. HRMS: Anái ise: Cai culado para C42H47N](A 723,3883 determinado: 723,3861 (M-rH)t 422 ΡΕ2049522 (c on t i nua ção)
Exeaplo Neme do Qsnposto Estrutura Dados Exemplo 152j-19 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4- (5- (2-((IS) -1- (((2R) -2-((rretoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil)amino)etil)-1H-imiciazol-5-il) -2-pirazini 1) fero 1) -1 H-imidazol -2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo Preparado a partir de 152h-8 e Cap-4 RT = 1,97 minutos (94,7 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calcu-lado para C42Fy+o06 783,34 determinado: 783,69 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para 1. ;FLti Ό- /83,3c>67 determinado: 783,3345 (MFH) i Exemplo 152j-20 (2R) -2- (dimetil amino) -N- ((IS) -1-(5- (4- (5- (2- ((2S) -1- ((2R) -2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirroiidinil)-lH-imidazol-5-il)-2-pirimidinil)fenil)-1H-imidazol-2-il)etil)-N-metil-2-fenilacetamida Preparado a partir de 152h-13 e Cap-1 RT = 1,54 minutos (>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para (¾¾¾^¾ 737,40 determinado: 737,54 (M+H)ç FFRMS: Análr se: Calcu 1 ado para 737,4040 determinado: 7374066 (M+H)+. Exerrplo 152j-21 f (IR) -2- ((2S) -2- (5- (2- (4- <2-((15) -1- (((2R) -2-((rretoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil)(metil) amino)etil) -lH-imidazol-5-il)fenil)-5-pirirridinil) -lH-fmidazoi-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo Preparado a partir de 152h-13 e Cap-4 RT = 2,00 minutos {>95 %); Condições 1 HRMS: Análise: Calcu-lado para CeHsWhA, 7 97,35 determinado: 797,38 (M+H)+. HRMS: Aná’ise: Cal culado para CcftiPoCt 797,3524 determinado: 797,3528 (M+H)+. ΡΕ2049522 423 (c on t i nua ção)
Exeaplo Aí~ar& do Oovposto Estrutura Dados Exenplo 152j-22 JC o?. CHXfX {(IR) -2- (2S) -2- (5- (4- (5- (2-{(1S) -1- (((2R) -2- {(netoxicarbo-nil) aniino) -2-feriilacetil) ami-no)eetil)-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil) fenil) -m-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo Preparado a partir de 152h-5 e Càp-4 RT = 1,46 minutos (Condições 2, 98 %) IRMS: Análise: Calculado para 781,33; determinado: 782,34 (M+H)+', HRMS: Análise: Calculado para C^HIíIOk 782,3415 determinado: 782,3417 (Μ+ΗΓ. Exemplol 52]-23 V í (IR) -2- (((IS) -1- (5- (6- (4- (2-((IS) -1- (((2R) -2- ((metoxicar-bonil) amino) -2-fenilacetil) arri-no)etil)-lH-imidazol-5-il)fenil)-3-piridinil)-1H-imidazol -2-i1)etil) amino)-2-oxo-1-feniletil) carbamato de metilo Preparado a partir de 152h-6 e Cap-4 RT = 1,44 minutos Condições 2, 90 %) IRMS: Análise: Calculado para GqHnMk 755,32; determinado: 756,35 (M+H)+" HRMS: Análise: Calculado para C^R^Ndi 756,3258 determinado: 756,3239 (MH-H)V Exemplo 152j-24 (2R) -2- (dimetr lamino) -N- ((IS) -i-(5-(6-(4- (2- ((IS) -1- (((2R) -2-(dirretilariiino) -2-fenilacetil) -amino)etil)-lH-imidazol-5-il)fenil)-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il)etil)-2-fenilacetamida Preparado a partir de 152h-6 e Capl RT= 1,18 minutos (Condições 2, 91 %) IRMS: Análise: Calculado para CflRVNçfi 695,37; determinado: 696,37 (M+-H) +‘. HRMS: Análise: Calculado para (¾¾^¾¾ 696,3774 determinado: 696,3806 (M+H)+.' ΡΕ2049522 424 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Exeaplo Narie do Qoaposto Estrutura Dados Exerrplo 152j-25 Ui , Preparado a partir de 152Í-3 e Cap-4 RT - 2,08 minutos (95,8 %); Condições 1 IKMS: Análise: Calcu-rado para a. >jlr 0 706,35; determinado: 706,53 (M+H)+'. HRMS: Análise: Calculado para G^NA 706,3465; determinado: 7 0 6,34 92 (M+H) *.' Exerrplo 1521-26 -o- » jf*YS 'f' Preparado a partir de 152 i-2 e Cap-4 RT = 2,04 minutos (96,4 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calcu-raao para C 1-110 692,33; determinado: 692,49 (MtH)VHRMS: Análise: Calculado para C. l/i :0 692,3309; determinado: 692,3322 (M+H) V Exenplo 1521-27 O- Preparado a partir de 152Í-1 e Cap-4 RT = 2,04 minutos {>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calcu-raoo para Cl ir-, I; O 718,35; determinado: 718,49 (M+H)+', HRMS: Análise: Calculado para (1 .11 ί .0 /i8,c465; determinado: 718,3483 (M+H)+.· 425 ΡΕ2049522 i.cor ;inuação)
Exenplo Afane db Cbnpoeto Estrutura Dadas RT = 2,00 minutos (>95 10 Xh> %); Condições 1 ((IR) -2- ((2S) - 2- (5- (5- (4- (2- LRMS: Análise: Calcu- ((IS) -1- (((2R) -2- lado para C^^oOe Exesrplo ((metoxicarbonil) amino) -2- Preparado a partir de 783,34 determinado: 152j-28 fenilacetil) aniino) etil) -1H- 152h-14 e Càp-4 783,96 (Md-l) i HPMS: imidazol-5-il)fenil)-2- Análise: Calculado pirazinil)-lH-iraidazol-2-i)-1- para 783,3367 pirrolidinil)-2-oxo-l- determinado: 783,3375 feniletil) carbarrato de raetilo (Μ+ΗΓ.
Exemplos 152k-l to 152k-3
Exemplo 152k-l a partir de 152j-27. Éster metilico do ácido (R) ~2-oxo~l-fenil~2-[(S)-2-(5-{4-[5-((S)-2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol- 4 -il)-pirimidin-2 -il]-fenil}-lH-imidazol-2-il) -pirrolidin-l-il]-etil}-carbâmico
Adicionou-se por intermédio de uma seringa, HC1 4 N em dioxano (4 mL) frio (a 0°C) a éster terc-butílico do áciao (S)—2—|5—[2—(4—{2—[(S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetxl)-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il}-fenil)-pinmidin-5-il]-lH-imidazol-2-il}-pirrolidina-l-carboxílico (104,6 mg, 0,146 mmol) num balão de 100 mL em forma de pera, e em seguida MeOH (0,5 mL) . Agitou-se a. mistura 426 ΡΕ2049522 homogénea à temperatura ambiente durante 15 minutos e observou-se um precipitado. Depois de se agitar durante mais 1,75 h, diluiu-se a suspensão com éter e hexanos. Por filtração à trompa de uma pequena porção da suspensão obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo que se utilizou para caracterização. Concentrou-se 0 resto Q 8. suspens; ão à secura e colocou-se em alto vácuo durante 16 h. isolou-se 0 resto do composto em título também s ob a forma de um sólido amarelo (137,7 mg, 123 %) que se u til izou sem qualquer purificação adicional. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 15 20 e 14 66 (2m, 1H) , 10,29 (s lg, 0,7H} , 9 38-9,36 (m, 2H} , 8 55-8 00 (uma série de m, 4H), 7,42-7,28 (2m, 3H), 5,53-4,00 (uma série de m, 7H), 3,99-3,13 (uma série de m, 4H), 3,57 e 3,52 (2s, 3H), 2,50-1,84 (uma série de m, 8H). LCMS Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA_, B =10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, RT -1,79 minutos, >95 % de índice de homogeneidade. LRMS: Análise: Calculado para C34H36N903 618,29; determinado: 618,42 (M+H) determinado: 618 HRMS: Análise: Calculado para C34H36N9O3 ,2958 (M+H)+. 1,2921; 427 ΡΕ2049522
Utilizou-se o mesmo processo para preparar os Exemplos 152k-2 e 152k-3.
Condições de LC: Condições 1: Phenomenex LUMA ΟΙ 8 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A -
% de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA % de água, 9 0 % de metanol, 0,1 % de TFA nrn, volume de injecção de b p.L,
Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, 5 pL de volume de injecção.
Exemplos 1521-1 a 1521-3 428 ΡΕ2049522
Isolaram-se os Exemplos 1521-1 a 1521-3 sob a forma de sais com TFA ou AcOH, preparados utilizando o mesmo processo que para transformar o Exemplo 148e no 148.
Condições de LC: Condições 1: Phenomenex LUNA ΟΙ 8 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 0, 0 de TFA, b = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 Q, 'O de TFA, 220 nm, volume de injecção de 5 yL.
Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4,6 x t»0 mm, de 0 a 1 00 % de B ao longo de 2 mi nutos, 1 minuto de P eríodo de manutenção, A = Q f) O, ’ y kj % ae água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, 5 yL de volume de injecção.
Exenplo isfcme do Qonposto Estrutura Exemplo {(IR) -2- (rostil {(IS) -1- (4- (4- <5-(2- ((2S) -1- {(2R) -2-fenil--2-- <1-piperidinil)acetii)-2- pirrolidinil)-lH-iraidazol-5-il)- 2-pirirriidinil) fenil) --1H- ΚΓ = 1,87 minutos (>95 %); Condições 1 LPMS: Análise: Calculado para Ο46Η51Ν10θ4 807,41 deteiTfúnado: 1521-1 iraidazol-2-il)etil)amino)-2-oxo- Preparado a partir de 807,57 (MfH)+. 1-feniletil)carfoamato de netilo 152k-3 e CSp-14 HRMS: Análise: Calculado para C46H5iN10O4 807,4095 determinado: 807,4128 (M+H)+. ΡΕ2049522 42 9 - ;-ao) (continuaç
Exemplo
Exemplo 1521-2
Exenplo 1521-3
Nana do Composto ((IR) -2-oxo-l-fenil-2-(((IS) -1-(4- (4- (5- (2- ((2S) -1- ((2R) -2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil) -lH-imiciazol-5-il)-2-pirimidinil)fenil)-1H-iirddazol-2-il) etil) atnino) etil) -carbarrato de metilo
Preparado 152b- a partir de e Cap-14
Da.ds.-js RT =1,83 minutos (>95 %); Condições 1 IjRMS: Análise: Calculado para CíAgNiA 793,39 determinado: 793,52 (MfH)+. HEMS: Análise: Calculado para GjaUgNxA 793,3938 determinado: 793,3934 (M+H) \ ((IR) -2-oxo-l-fenil-2- {(2S) -2-(4- (4- (5- (2-{(23)-1-( (2R) -2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -2-j5irlml.dl.ni;.) fenil) -1H-iríiidazol-2-ii) -1-pirrolidinil) -etil) carbarrato de rretilo
Preparado 152b- a partir de e Câp-14 RT =1,87 minutos (>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para CWfcNxA 41 determinado: 819,50 (MfH) + . HRMS: Análise: Calculado para 047Η5ιΝ1(Α 819,4095 determinado: 819,4127 (MfH)C_ de l53a-4.
Exemplo 153a-1 a partij
Exemplo 153a 1 pxeparado a partir de 252e-l, Éster terc-hutilico do ácido (S)-2-[5-Í51 -[2-((S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2 -íl}-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-[2,2 ']bípirimidinil-5-il}-i-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-imidazol-2-il]-pirrolidina-l-carboxílico 430 ΡΕ2049522
Adicionou-se a uma solução agitada de (S)-2-(5-(2-ch 1 oropyrirnidin-5-i 1} -1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil} -lH-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 2,08 mmol) e diclorobis(benzonitrilo)paládio (40 mg, 0,104 mmol) em DMF seco (10 mL) à temperatura ambiente e sob árgon, tetraquis(dimetilamino)etileno (1,0 mL, 4,16 mmol), tal e qual. Aqueceu-se a mistura a 60°C durante 15 h 0 depois dilui .u-se com acetato de etilo e filtrou-se tr orapa através de terra de diatomáceas (Ce Lite®) . Lavou -s o filtrado com solução saturada de NaHCC>3 e com salmoura secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se o solvente. Uma 'purificação do resíduo por uma cromatograf ia "flash" Biotage™ sobre silicagel (eluição em gradiente por passos com 15 % « ie B a 15 % de B para os primeiros 150 mL, 15 % de B a 75 % de B para 1.500 mL, 75 % de B a 10 0 % de B para 1.000 mL, e 100 % de B a 100 % de B para 1.000 mL, em, que B=acetato de etilo e A= hexa.no, seguida por uma segunda eluição em gradiente com 10 % de B a 100 % de B para 700 mL em que B=metanol e A=acetato de etilo), proporcionou o composto em título sob a forma de um óleo viscoso com cor de caramelo (487,8 mg, rendimento de 26 %). (s, 4H), 8,09-5, 0 6-4, 93 (m, 2,00-1, 85 (m, 8,06 2 H ^ 11 ! f RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (m, 2H) , 5, 73-5, 66 e 5, 50-5,44 (2m, 2H) , 3, 60-3, 39 (2m, 8H) , 2,32-2,08 (3m, 4H) , - 4 3: ΡΕ2049522
4Η) , 1, Ο 7 Θ 1,14 (2s, 18η) , 0,9b -U,84 (rri, 4Η) , — 0,01 (s, 18Η) . LCMS Phenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100 % de Β ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 0, '0 de TFA, B - 10 9- H < água, 90 % de metanol , 0,1 % de TFA, RT = 3,37 minutos, >9 % de índice de homogeneidade. LRMS: Análise: Calculado para C44H69Nio06Sí2 889, 49; de terminado: 8 8 9,57 (M+H) +. HRMS: Análise: Calculado para C44H69Nio06Sí2 889,4940; determinado: 889,4920 (M+H)+.
Utilizou-se o mesmo processo para se prepararem os Exemplos 153a-2 a 153a-4.
Condições de LC: Condições 1: Phenomenex LUNA C-18 4, 6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B £lo longo de 3 minutos, 1 mir luto de período c íe manuten Ção, Sr^j ií 9 0 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B - 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, volume de injecção de 5 yL.
Condições 2: Phenomenex LUNA C -18 Λ ^ f 6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, 5 yL de volume de injecção. - 4 32 - ΡΕ2049522
Exenplo Ntme do Obnposto Estrutura Dados Exemplo 153a-2 i m * * Preparado a partir de 152e--2 RP= 3,37 minutos (89,6 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para 044¾]¾¾¾ 889,49; determinado: 889,56 (MtH)+. HRMS: Análise: Calculado para Cí^feJ^ASij 889,494; determinado: 8 8 9,4 951 (MUI)1. Exmplo 153a-3 * g. ,'xQ-b Preparado a partir de 152e-3 FU?» 3,37 minutos (95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para €44¾^¾¾¾ 889,49; determinado: 889,51 (MtH)L HFMS: Análise: Calculado para 889,4940; determinado: 889,4915 (I4fH) + . Exemplo 153a-4 v Preparado a partir de 152e-4 KP= 2,3 minutos (condições 2) LRMS: Análise: Calculado para 834; determinado: 835 (M+H)+.
Exemplos 153b-l a 153b-3
Levaram-se a cabo as reacções de hidrólise tal como acima para o exemplo 152h.
Condições de LC: Condições 1: Phenomenex LUNA C~ 18 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 3 minutos, 1 minuto de período de manutenção, & 90 % de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B ^ 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de cmA, 220 nm, volume de injecção de 5 yL. Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4, 6 x 50 nun, ΡΕ2049522 433 cie 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de manutenção, A = 9 0 % de água. 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, 5 yL de vol ume de injecção.
Exemplo Nane do Qornposto Estrutura Dados Exerplo y.-j.jxu j. <7 Preparado a partir de 153a-l RT = 1,18 minutos {>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para (¾¾^½ 429,23; determinado: 429,01 (MtH) + . HRMS: Análise: Calculado para C^HasNio 429,2264; determinado: 429,2259 (MtH)+, Exenplo 153.0-2 Preparado a partir de 153a-2 RT = 1,26 minutos {>95 %) ; Condições ~ί LRMS: Análise: Calculado para C41A±iN10Q2 737,33 determinado: 737,49 p.ppp HRMS: Análise: Calculado para C41H41NKP4 737,3312 determinado: 737,3342 {M4H} + Exenplo 153b~3 Preparado a partir de 153a-3 RT = 1,0 minutos {>95 %); Condições "ΐ LRMS: Análise: Calculado para C22H2ÇI0 429,23; determinado: 429,20 (MfH) + . HRMS: Análise: Calculado para C22H25N10: 429,2264; Determinado: 429,2254 (M+H) + ΡΕ2049522 A Ο Λ h. -j .nuaçao)
Exenplo Nome do Carposto ES ί',Τ'ϋ Dados RT = 0,85 minutos (condições 1) Exemplo LCMS: Análise: Calculado para 153b-4 Preparado a partir de 153a-4 C20H22N0 374; determinado: 375 (M+H)+.
Exemplos 153c~l a 153c-7
Isolaram-se os Exemplos 153c-l a loac-V sob a seus sais com TFA ou AcOH, utilizando o processo se transformou o Exemplo 148e no 148. forma cios pelo qual
Condições de LC: Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 3 minu tos, 1 minuto de período de manuten ção, A q n % J \j c de água, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, p Ί O O .1. \J Ό de água, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 22 nra, volume de injecção de b μη.
Condições 2: Phenomenex LUNA C-18 4, 6 x 50 mm, de 0 a 100 % de B ao longo de 2 minutos, 1 minuto de período de man- atenção, A = ^ 90 % de água, -1 r\ 0, -LO P de metanol, 0,1 % de TFA, B - 10 % de água, 90 % de metanol, 0, 1 % de TFA, 220 nm, 5 yL de volume de injecção. ΡΕ2049522
Exemplo Nane do Oosrposto Dados Exemplo 153c-l {IR, 1 'R) -2,2' - (3,3' -bipiridazina-6,6’-di-ilbis(lH-lraidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il) )bis (N, N-dimetil-2-oxo-l-feniletananiina) Preparado a partir de 153b-2 e Cap-1 RT = 1,55 minutos {>95 %); Condições 1 LPMS: Análise: Calculado para 751,39 determinado: 751,64 (MtH) + I-IRMS: Análise: Calculado para 751,3945 determinado: 751,3936 (MfH)+ Exemplo 153c-2 (3,3'-bipiridazina-6,6'-di-ilbis(lH-imidazole-5,2-di- il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR) -2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il))) biscarbarnato de diiretilo '*§*%$*' Preparado a partir de 153b-2 e Cáp-4 RT = 1,95 minutos (>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para 811,34 determinado: 811,22 (M+H)+ HRMS: Análise: Calculado para QAAA; 811,3429 determinado: 811,3406 (M+H)+ Exemplo 153c-3 (IR, 1 'R) -2,2 ' - (2,2' -bipirimidina-5,5'-di-ilbis {lH-rmidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il) )bis (N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina) Preparado a partir de 153b-1 e Cap-1 RT = 1,51 minutos (>90 %); Condições 1 HRMS: Análise: Calculado para (¾.¾^¾¾ 751,39 determinado: 751,21 (M+H)+ HRMS: Análise: Calculado para (¾.¾^¾¾ 751,3945 determinado: 751,3921 (M-l-H)+ Exenplo 153c-4 (2,2'-bipirimidina-5,5'-di-ilbis (lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR) -2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il))) biscarbarnato de dirretilo Preparado a partir de 153b-1 e Cap-4 RT = 1,88 minutos (>95 %); Condições 1 LRMS: Análise: Calculado para CANiA 811,34 determinado: 811,10 (M+H)+ HRMS: Análise: Calculado para C«ftUiA 811,3429 determinado: 811,3401 (M+H)+ ΡΕ2049522 436 : .1. ΠUgÇcíO )
% de metanol/90 % de ente B: 90 % de % de TFA; Coluna:
Secção Condições de LS LC:
Condições 1: Solvente A: 10 água/0,1 % de TFA; Solv metanol/10 % de água/0,1 ΡΕ2049522 - 4 37 -
Phenomenex-Luna 3,0 x 5,0 mm S10; Comprimento de onda: 220 nM; Caudal: 4 mL/minuto; 0 % de B a 100 % de B ao longo de 4 minutos com 1 minuto de período de ma nu t e n ç ã o.
Condições 2: Solvente A: 10 % de metanol/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B: 90 % de metanol/10 % de água /0,1 % de TFA; Colu na: Phenomenex lOu Cl8 3,0 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220nM; Caudal: 4 mL/minuto; 0 % de B a 100 % de B ao longo de 4 minutos co m 1 minuto de período de manutenção.
Condições 3: Solvente A: 5 % de acetonitrilo/95 % de água/10 mmol de acetato de amónio; Solvente B: 95 % de acetonitrilo/5 % de água/10 mmol de acetato de amónio; Coluna: Phenomenex lOu Cl 8 4,6 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 22 0 nM; Caudal: 4 mL/minuto; 0 % de B a 100 % de B ao longo de 4 minutos com 1 minuto de periodo de manutenção.
Condições 4: Solvente A: 5 % de acetonitrilo/95 % de água/10 mmol de acetato de amónio; Solvente B: 95 % de acetonitrilo/5 % de água/10 mmol de acetato de amónio; Coluna: Luna 4,6 x 50 mm S10;
Comprimento de onda: 220 nM; Caudal: 4 mL/minuto; 0 % de B a 100 % de B ao longo de 3 minutos com 1 minuto de período de manutenção. ΡΕ2049522 - 4 3 8 -
Condições 5: Solvente A: 10 % de metanol/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B: 9 0 % de metanol/10 % de água/0,1 % de TFA; Coluna:
Pnen omenex lOu Cl8 3,0 x 5,0 mm; Comprimento de onda : 220 nM; Caudal: 4 mL/minuto; 0 % de B a 100 % Qfcí 3 ao lonao de 3 minutos com 1 minuto de período de manutenção.
Condições 6: Solvente A: 5 % de acetonitrilo/95 % de água/'10 rarnol de acetato de amónio; Solvente B: 95 % de acetonitrilo/5 % de água/10 mmol de acetato de amónio; Coluna: Phenomenex-Luna 3,0 x 50mm S10; Comprimento de onda: 220 nM; Caudal: 4 mL/minuto; 0 % de B a 100 % de B ao longo de 8 minutos com. 2 minutos de período de manutenção.
Condições 7: So: Lvente A: : 10 % de im etan o 1 / 9 0 % de água/0,1 % de TFA; S< Dl· ve n t e B: 90 % de metanol/10 % c ie águ; a/0, 1 % de TFA ; Col una: Phenomenex -Luna 3, 0 x 5,0 mm S10; < Comp riment o de onda: 220 nM; Caudal: 4 ml j/minutc >; o % de B a 100 % de B ao longo de 3 minutos com 1 minuto de período de manutenção.
Condições ç< * vv * Solvente A: 10 % de metanol, 90 % de água/0, O % de H3PO4; Solvente B: 9 0 % de metanol/10 'O de água/0,2 % de H3PO4; Coluna : YMC ODS-A 4,6 X 5 0 mm S5; C· omprimento de onda : 220 nM; Caudal : 4 mL/minuto; 0 % de B a 10 0 % de B ΡΕ2049522 ao longo cie 4 rninutos com 1 minuto de período de manutenção.
Condições 9: Solvente A: 10 % de metanol/90 % de água/0,2 % de H3P04; Solvente B: 90 % de me t a η o 1 /10 % de água/0,2 % de Η 3 P O 4; C o 1 u n a : YMC ODS-A 4,6 x 50 mm S5; Comprimento de onda: 220 nM; Caudal: 2,5 mL/minuto; 0 % de B a 50 % de B ao longo de 8 minutos com 3 minutos de período de manutenção.
Condições 10: Xbridge C18, 150 x4, 6 mm de D. I. S-3,5 μηι; Fase móvel A: 95 % de Água, 5 % de Acetonitrilo com 10 mM de acetato de amónio (pH=5) ; Fase móvel B: 95 % de Acetonitrilo 5 % de água com 10 mM cie acetato cie amónio (pH=5) ; Isocrática 30 % de B durante 20 minutos; Caudal: 1 mL/minuto; Detecção no UV: 220 nm.
Condições de água/0, metanol/10 Phenomenex onda: 220 100 % de B período de 11: Solvente A: 10 % de metanol/90 % 1 % de TFA; Solvente B: 9 0 % cie % de água/0,1 % de TFA; Coluna: 1 Ou Cl 8 3,0 X 5,0 mm; Compi cimento de nM; Caudal: 4 rnL / m inuto; 30 % de B a ci O longo de 4 mi nu tos com 1 minuto de manutenção.
Condições 12: Solvente A: 10 % de metanol/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B: 90 % de ΡΕ2049522 440 metanol/10 c, '0 de água /0 , 1 % de TFA; Coluna: Pnenomenex 1 Ou Cl8 3,0 X 5,0 mm; Cornpr irnento de onda: 220 nM; Caudal: 4 mL/minuto; 20 % de B a 10 0 % de B ao lonao de 4 minutos com 1 minuto de período de manutenção.
Condições 13: Solvente A: 10 % de metanol, 90 % de agua/ 0, z '0 de H3PO4; Solv ente B: 90 % de met anol/10 % de água/0,2 % de H3PO4; r lo 1 una: YMC ODS -A 4,6 x D U mm S 5; Compr imen10 de onda: 220 nM ; Caudal: 2,5 mL/minuto; 0 % de B a 100 % de B ao longo de 8 rr iinutos com 3 rr iinuto s de período de manutenção.
Secção Condições LS Preparativas de HPLC:
Condições 1: Solvente A: 10 % de metanol/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B: 90 % de metanol/10 % de água/0,1 % de TFA; Coluna:
Phenomenex-Luna 3 0 x 10 0 mm S10; Comprimento de onda: 220 nrn; Caudal: 30 mL/minuto; 0 % de B a 100 % de B ao longo de 10 minutos com 2 minutos de período de manutenção.
Condições 2: Solvente A: 10 % de metanol/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B: 90 % de metanol/10 % de água/0,1 % de TFA; Coluna:
Xterra Prep MS C18 30 x 50 mm 5μ; Comprimento de ΡΕ2049522 - 441 - onda: 220 nra; Caudal: 30 mL/minuto; 0 % de B a 100 % de B ao longo de 8 minutos com 3 minutos de período de manutenção.
Condições 3: Solvente A: 10 % de metanol/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B: 9 0 % de metanol/10 % de água/0,1 % de TFA; Coluna: Xterra Prep MS Cl8 30 x 50 mm 5μ; Comprimento de onda: 220 nrn; Caudal: 25 mL/minuto; 10 % de B a 100 % de B ao longo de 8 minutos com 2 minutos de período de manutenção.
Condições 4: Solvente A: 10 % de metanol/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B: 9 0 % de metanol/10 % de água/0,1 % de TFA; Coluna: Xterra 19 x 100 mm S5; Comprimento de onda: 220 nm; Caudal: 20 mL/minuto; 30 % de B a 100 % de B ao longo de 5 minutos com 3 minutos de período de manutenção.
Condições 5: Solvente A: 10 % de metanol/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B: 9 0 % de metanol/10 % de água/0,1 % de TFA; Coluna: Phenomenex-Luna 30 x 100 mm S10; Comprimento de onda: 220 nm; Caudal: 30 mL/minuto; 10 % de B a 100 % de B ao longo de 8 minutos com 2 minutos de período de manutenção. ΡΕ2049522 442
Condições 6: Solvente A: 10 % de Acetonitrilo/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B: 9 0 % de Acetonitrilo/10 % de água/0,1 % de TFA; Coluna: Phenomenex-Luna 21 x lOOmm S10; Comprimento de onda: 22 0 nrn; Caudal: 25 mL/minuto; 0 % de B a 60 % de B ao longo de 10 minutos com 5 minutos de período de manutenção. Experi menta is:
Composto LS2 1S,1 ’S) -2,2 '
(4,4 '-bifenildi-ilbís(lH-imidazole-
Passo a: Adicionaram-se a Id (1,4 g; 2,24 mmol) , 30 mL de HC1 4 N em dioxano. Ao fim de 3 h, adicionaram-se 6 0 mL de éter e separou-se o precipitai do por filtração, e secou- se em â 1. L C 3 vácuo proporcionando 1,02 g (80 %) do intermediário LSI sob a forma de um pó amarelo claro. RMN de ΧΗ (DMSO-de, Ô = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 10,41 (s, 2H) , 9,98 (s, 2H), 8,22 (s, 2H) , 8,06 (d, J = 8,54Hz, 4H) , 7,92 (d, J= 8,5 5 Η z, 4H), 5,07 (s, 2H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 2H} , 2, 43-2,59 (m, 4H) , 2,16-2,28 (m, 2H}, 1,94- ΡΕ2049522 - 4 43 - 2,09 (m, 2H) . Calculado para C (Cond. 1): RT = 1,28 minutos; MS: Análise: [M+H]+ C26H28N6: 42b,24; determinado 425,56.
Passo b: Adicionou-se a intermediário LSI (200 mg; 0,35 mmol} em 2 mL de DMF, DIPEA (0,30 mL; 1,75 mmol), ácido (S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxiacético (61 mg; 0,39 mmol), e em seguida HATU (147 mg; 0,38 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 18 h, repartiu-se a mistura reaccional em duas porções e purificou-se por HPLC preparativa (Condições 1). Juntaram-se as fracções contendo o produto pretendido e passaram-se por um cartucho MCX (Oásis; 6g; previamente acondicionado com dois comprimentos de coluna de metanol). Lavou-se o cartucho com dois comprimentos de coluna de metanol e eluiu-se o produto com amoníaco/metanol. Por concentração obtiveram-se 65 mg de LS2 (26 %) sob a forma de um pó i .ncol ,or. RMN de XH (500 MHz , DMSO- d6) δ ppra υ / 87- 1,30 (m, 12H) , 1 ,38- 1,53 (m, J==24,72 , 11,90 Hz, 4H) / i ,54-1 , 75 (m, 8H) / 1 ,95- 2,21 (m, 6H), 3, 72-3,86 (m, 6H) , r 5, 13 (t, J-- = 6,56 Hz , 2H) , 7, 87 (d, J=7,93 H z, 4H) , 7,96 (d / J- = 6, 41 Hz, 4H) , 8 , 13 (s, 2H) (os protões do NH de im: Ldaz ;ole e os de hidroxilo n ao e S t âo inc luídos). LC íCondiç ões 2) : RT = 3,07 m. inut os; MS: ΑΠα lise: Ca -L CUl sdo para [M+ H] + C42H52 Ntí04: 705,9; det ermi nado 705,6. usando o
Os análogos que se seguem foram preparados de modo similar à preparação de LS2 a partir do intermediário ácido carooxilico apropriado: ΡΕ2049522 444
445 ΡΕ2049522
Exemplo LS6 (23,218)-1,11 -(4,41-bifenildi-ilbis{IH-imidazolo-5 f 2-di-il{28}-2,2-pirrolidinadí-íIj)bis(N-metil-l-oxo-2-propanamina) n
Intermediário LS1 □
Intermediário LSS: R - Boc 2TFA
Passo a: ao intermediário LSI (64mg; 0,11 mmole) em 1 mL de DMF foi adicionado ácido (S)-2-(terc-butoxicar-bonil (metil) amirio) propanóico (48 mg; 0,24 mmole), base de Hunig (0,12 mL; 0,67 mmole) e HATU (90 mg; 0,24 mmole). Após 3 n, a mistura reaccional foi purificada via HPLC preparativa (Condições 2). As fracções contendo o L5 ! 5 f oram agrupadas e concentra. cia s 0 0 in termediáru L 0 L S 0 sc ;b a forma de pó mg; 48 %) após secagem s ob a .lto vácuo. LC : TR 2, 12 mini atos; MS: Anál ise: Calcul ado i ntermed i á ri o - yl-para [M+H]T C44H58N8O6: 795,4; determinado 795,5
Passo b: Deixou-se o intermediário LSS agitar em 2 mL de HCl/dioxano (4N) durante 18 h, altura após a qual foram, adicionados 10 mL de éter e o precipitado resultante foi filtrado e seco sob alto vácuo proporcionando LS6 (45 mg; 155 %) sob a forma cie sólido incolor, RMN de XH (500 - 4 4 6 - ΡΕ2049522 Μ DMSO-dg) δ ppm 2,00-2,11 (m, 2H) 2,12-2,27 (m, 4H) 2,38-2,47 (m, 2H) 2,39-2,48 (m, 2H) 2,58 (t, J=5,19 Hz, 2H) 3,78-3, 85 (m, 2H) 3,91-4,02 (m, 21-1} 4,21-4,32 (m, 214} 5,26 (t, J—l, 17 Hz, 2H) 7,93 (d, J=7,32 Hz, 4H) 8,02 (d, J=7, 94 Hz, 4H} 8,12-8,21 (m, 2H) 8,69-8,81 (m, 2H) 9, 09 — 9, 1 / (m, 2H); protões N-Me obscurecidos pelo pico de DMSO com outros 2 protões não contabilizados. LC (Condições 5): RT = 1,71 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C34H42N8O2: 595,3; determinado 595,6.
Exemplo L811 (48,4 !8) -4,4 1 - (4,4 ' -bifenildi-ilbis (lH-imidazolo-5,2-di- il (28)-2,1-pirrolidinadí-ilcarhonil))bis(l,3-oxazinan-2-ona)
Λ CT^NH OTS NHSoc - OH NHSOC ts^'''COíH I n terrned.1 ár i o LS7 'COz8n ^ 'yC02Bn InteiTOJ&dlá.r i o LS9 Interrsediário LS8
Intermediário LS1 +
O Λ
Cr^H u —
COjH : iiter.r ι·-:<; í ãrí o LS10
Passo a: Ao intermediário LSI (65 mg; 0,11 rarnole) em 1 ml. de DMF foi adicionado HATU (91 mg ; 0,24 mmole), ácido (S )-2-oxo-l,3-oxazinano-4-carbo xilico (intermediário LS10; 35 mg; 0,24 mmole) , seguido de Dl PE A (0,12 mL; 0,68 447 ΡΕ2049522 mmole), Após 3h, a mistura reaccional foi purificada duas vezes via HPLC preparativa (Condições 3). As fracções apropriadas foram agrupadas e concentradas sob alto vácuo sob a forma cie δ ppm 1,99-2 ,43 95 (m, 4H) 4, 17- 23-5,41 (m, 2 H} e carbamato não = 2,2 8 minutos;
propor c i 0 nandc í 8 mg (10 %) de bis TFA LS11 óleo incolor. RMN de (500 MHz, CH3OD) (m, 10 H) 2,48- 2, 66 (m, 1,98 Hz, 2H) 3,82-3, 4,4 0 (m, 4H) 4,57 (t, J=5,80 Hz, 2H) 5,; 7,73-7,97 (m, 10H) ; protões NH de imidazol foram contabilizados. LC (Condições 6): RT MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C34H42N8O2: 679,3; determinado 679,4.
Passo b: Realizado tal como em Baldwin et al, Tetrahedron 1988, 44, 637
Passo c: Realizado tal como em Sakaitani e Ohfune, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 115 0 para a conversão do composto 1 em 5. Purificação via Biotage (cartucho 40M; éter/acetato de etilo 1:1) posteriormente HPLC preparativa (Condições 4} proporcionou 77mg (8 %) de intermediário LS9 sob a forma de óleo viscoso. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,02-2, 21 (m, 1H) 2,23-2,41 (rr ι, 1H) 4,11-4,38 (m, 3H} 5,11-5,31 (m, 2H) 6,15 (s, 1H) 7,27-7,46 (m, 5H), LC (Condições 7) : RT = 1,24 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C34H42N8O2: 236, 1; determinado 236, 4.
Passo d: O intermediário LS9 foi hidrogenado sob I atm de H2 em 3 mL de metanol com 10 mg Pd/C (10 %) durante 18 h. A mistura reaccional foi filtrada através de 448 ΡΕ2049522 urna camada de terra diatomácea (Celite®1) e concentrada para proporcionar o intermediário LS10 (40 mg; 83 %) sob a forma de pó incolor, RMN de 1H (500 MHz, CH3OD) δ ppm 2,08-2,18 (m, 1H) 2,26-2,38 (m, 1H) 4,19 (t, J=5,95 Hz, 1H) 4,25-4,40 (m, 2H} .
Exemplo L814 ( (IS) -2- ( (23) -2- (5- (41- (2- ( (23) -1- ( (2R) -2-(dietilamino)-2 -fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lE-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)-2-ox.o-1-(tetra-hídro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de metilo
Passo a: A 28 (1,5 g; 2,86 mmole) em 25 mL de DMF foram adicionados sequencialmente Cap-2 (697 mg; 2,86 mmole), HATU (l,2g; 3,14 mmole) e base de Hunig (1,5 mL; 8,57 mmole). Após 3 h, a solução foi concentrada até 10 mL e fraccionada entre clorofórmio e água, A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo até um óleo âmbar o qual foi sujeito a cromatografia sobre silicagel (Biotage; carregado em 40 amostras com diclorometano; eluído em cartucho 40M com 0 a 12 % de diclorometano/metanol em 1,200 mL) . As fracções 449 ΡΕ2049522 contendo intermediário LS12 foram agrupadas e concentrou-se parai se obter material que continha DMF residual. Este material foi redissolvido em diciorometano e lavado com água (3 x 50 raL) e pos teri ormente cora salmoura. A. fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter 761 mg de pó o qual foi purificado de novo por crornatograf ia sobre silicagel (Biotage; :arreaada em 40 amostra com diciorometano; eluida em cartucho 40M com 0 a 80 % de clorofórmio:metanol/acetato de etilo a 4:1 em 1.500 mL) para proporcionar o intermediário LSI2 (501 mg; 25 %) sob a forma de pó incolor. LC (Condições 8): RT = 1,24 minutos.
Passo b: Ao intermediário LS12 (490 mg; 0,69 mmole) foi adicionado 6 mL de HCl/dioxano seguido de 25 mL de diciorometano. Após 24h, foram adicionados 75 mL de éter, a mistura reaccional foi filtrada e o precipitado foi seco sob vácuo proporcionando o intermediário LSI 3 4HC1 (434 mq; quantitativo} sob a forma de sólido acastanhado. RMN dc ΧΗ (300 MHz, CH3OD) δ ppm 1,16-1,29 (m, 3H) 1,37 (t. 95 Hz , 3H) 1, 89-2,0 6 (m, 6,9 5 Hz , 1H) 2,12 -2,51 (m, 5H) -2, 85 (m, 4H) 3, 02- -V t 2 4 (m, 2H) 3, 42 - 3, 55 (m, 1, u2 Hz, 3,58- 3, 71 (m, 2H) 4, 26-4,41 (m, 1H) 5,18- 0 f .j > (m, 2H) (s, 1H) i h 57 ’-7, 66 (r π, 3H) 7,67- -7,75 (m, 1H) , 8 6- 8,04 10 H) 8, 14 (s, 1H) , LC (Condi ções 8} : RT = 1,92 minu tos. Passi 0 c: : Ao i ermediário : LSI 3 4HC1 (75 m g; 0 , 099 mmole) em 0,7 mL de DMF foram adicionados sequencialmente intermediário LS 16 (26 mg; 0,118 mmole), HATU (45 mg; 0,118 mmole} e base de Hunig (0,10 mL; 0,591 mmole). Após - 4 50 - ΡΕ2049522 2h, a mistura reaccional foi filtrada através de terra diatomáeea (Celite®) , a camada foi lavada com 0,3 mL de metanol e o filtrado resultante foi purificado por HPLC preparativa (Condições 5) em duas injecções separadas. As fracções contendo o produto pretendido foram passadas através de um cartucho MCX (Oásis; 1 g; pré-condicionado com dois comprimentos de coluna de metanol). 0 cartucho foi lavado com dois comprimentos de coluna de metanol e o produto eluiu com amoniaco/metanol. A_ concentração proporcionou 3 6 mg de LSI4 sob a forma de pó incolor o qual foi doseado como apresentando 82 % de pureza diastereomérica (muito provavelmente epimérico no carbono
Uma nova purificação estereogénico no intermediário 16) por HPLC preparativa (2x) proporcionando LS14 (13 mg; 16 %) sob a forma de sóli do i ncolor. RMN de *H (b 0 0 MHz, 1 CH3OD) δ ppm 0,99 (q, J- = 6, 92 Hz, 6H) 1,25- 1,72 (m, 5H) 1,80-2 !, 42 (m, 10H) 2,47-2,61 (m, 3H) 2,66-2,78 (m, 2H) 3, 35 -3, 43 (m, 2H) 3, 6b -3,71 (rn, 3H) 3 ,89- 4,01 (m, 4H) 4,01- -4,10 (m, 1 • H) - 3,32 (d, J=8,24 Hz , 1H) 5, 11-5,22 ( m, 1H) 6, 95- 7,17 (m, 3H) / , OU -7,44 (m, 3H) 7,53 (d, J=7, 02 Hz, 1H) 7,62-7 ,89 (m, 8H), LC (Condições 9): RT = 5,31 minutos.
Passo d: O intermediário LSI 6 roi preparaao de modo análogo ao procedimento que descreve a síntese de Cap-51 substituindo o ácido (S)-2-amino-2-(tetra-hidro-2H-piran—4 —il) acético (disponível junto da Astauecu) ^'-r L-Valina. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15-1,63 (m, 5H) 1,75-2, 03 (m, 1H) 3,54 (s, 3H) 3,76-3, 98 (m, 4h) 7,45 (d, J=8,42 Hz, 1H) ; um protão obscurecido pelo pico da água. ΡΕ2049522 451
Exemplo LS2Õ ( (IS) -2-metil-l- ( ( (2S) -2- (5- (4 (2- ( (2S) -2- (N- metilglicil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifeni-lil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)- carbamato de me ti lo SSrf
Intermediário LSt· R= Boc
Passo a & b: 0 intermediário LS18 foi preparado de modo análogo ao procedimento que descreve a síntese do intermediário LS13 substituindo Cap-51 por Cap-2.
Passo c: Ao intermediário LSJ. o (iOu mg; 0, 14 mrnole) em l,4mL de DMF foram adicionados sequencialmente N-Boc Sarcosina (30 mg; 0,16 mmole), base de nunig (0,i3 mL; 0,72 mmole) e HATU (60 mg; 0,16 mmole). Após 2h a mistura reaccional foi fraccionada em diclorometano, lavada com NaHCOs (aq), salmoura, seca em sulfato ae magnésio, fptrada e concentrada obtendo-se o intermeoiário nS19 eru bruto o qual foi utilizado directamente no passo seguinre. LC (Condições 5): RT = 2,42 minutos; MS: Analise: Calculado para [M+H] + C4iH52N306: 753, 4; determinado 753, 9. LS19 em bruto foi
Passo d: O intermediário 4 52 ΡΕ2049522 dissolvido em 0,o rnL de metanol e 5mL de HCl/Dioxano 4N. Apos agitar durante lh, a mistura reaccional foi concentrada e purificada via HPLC prepsirativa (Condições 6) e as fracções contendo o produto pretendido foram feitas passar através de um cartucho MCX (Oásis; lg; pré-condicionado com dois comprimentos de coluna de metanol). 0 cartucho toi lavado dois comprimentos de coluna de metanol e o produto foi eluído com amoníaco/metanol. A concentração proporcionou LS20 (32 mg; 34 %) . RMN de 1 H (! 500 MHz , DMSO- d6) δ ppm 0,74-0,98 (m , 6H) 1, 79-2,24 (m, 9H) 2,29-2 , 38 (m, 2H) 3, 19- 3,51 (m, 8 H) 3,50-3, 5 6 (m, 3H) 3,59-3,71 (m, 1H) ,—| co θ') (s, 1H) 3,97- 4,17 (m, 1H) 5,01- 5, 16 (m, 2H) 7 , 30 (d, J= 7, 93 H 2 1H) 7, 51 (s, 1H) 7,59-7 ,74 (m, 4H) 7, ,79 (d, J=7, 6 3 K z , 4H) 11, 78 (s, 1H), LC (Condições 5) : RT = 2.00 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H]T C36H44N8O4: 653,4; determinado 653,7.
Os análogos que se seguem foram preparados de modo similar à preparação de LS20 a partir de LS18 substituindo o ácido carboxílico apropriado por N-Boc Sarcosina:
Exenplo Núr&ro IfcíTje do Ocnposto Estrutura Cados Analíticos LS21 <(IS) -1- (((2S) -2- (5- (4! - (2- {(2S) -1- (N-etiíglicil)-2-pirro'idinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il) -1-pirrolidinil) caibonil)-2-meti Ipropi I) caibairato de rnetilo ÇAdral IC/MS: 2,34 minutos (Condições 2); Análise: Calculado para [M-í-H]+ CsvílgNgO,,: 667,4; determinado 667,7. ΡΕ2049522 453 (c on t i nua ção)
Exemplo Nbme do Qomposto Estrutura Dados Analíticos Numero LS22 ((IS) -1- (((2S) -2- (5-(4- (2- ((2S) - Quiral LC/MS: 2,34 minutos 1-(N-benzilglicil)-2- (Condições 5); pirrolidinil)-m-irnidazol-5-il)- Análise: Calculado 4-bifenil il)-lH-imidazol-2-il)-1- para [tbH]+ QMft: pirrolidinil)carbonil)-2- 729,4; determinado metilprcpil)carbamato de metilo 729,8. LS23 ((IS) -1- (((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) - Ouiral 1C/MS: 2.07 minutos 1-(N-iscbutiiglicil)-2-pirroiidinii)-lH-imidazol-5-il) -4-bi feni 111) -1 H-imidazol -7-1 1) -1 - 0 >« (Condições 5); Análise: Cal culado para [MfH] : pirrolidinil)carbonil)-2- 695,4; determinado metilpropil) carbamato de metilo 695,8. LS24 ((IS) -1- (((2S) -2- (5- (4! - (2- ((2S) - LC/MS: 2,03 minutos 1-(N-sec-butilglicil)-2- (Condições 5); pirrolidinil)-lH-imidazol-5-ii)- Análise: Calculado 4-bifeniH1)-lH-imidazoi -2-11)-1- para [M-í-HC Css^NA: pirrolidinil)carbonil)-2- 695,4; determinado metilprcpil)carbamato de metilo 695,9. LS25 ((IS) -1- (((2S) -2- (5- (4(2- ((2S) - Quiral LC/MS: 1,97 minutos 1-(N-isoprcpilglicil)-2-pirrolidini-il)-lH-imidazol-5- v0 % (Condições 5); Análise: Calculado il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2- para [M+H]+ ¢33¾¾^ il) -1-pirrolidixiil) carbonil) -2- 681,4; determinado metilprcpil)carbamato de metilo 681,7.
Exemplo LS26 ( (13) -1- (((23) -2- (5- (4 *- (2- ( (23) -1- (N,N-d±-isopropilglicil)-2-pirroliãínil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirroliãínil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo 454 ΡΕ2049522
Passo a: 0 composto tS2 6 foi preparado de moao similar à. preparação do intermediário LSI9 usando ácido 2-(di-isopropilamino)acético como ácido carboxílico parceiro no acoplamento. RMN de 1H (50 0 MHz, DMSO-de) δ ppm 0, /4-1,04 (m, 18 H} 1,74-2,21 (m, 13H) 2,86-3, 09 (m, 3H) 3,54 (s, 3H) 3,71-3,89 (m, 3H) 4,06 (t, J= 8,55 Hz, 1H) 4,98-5,13 (m, 2H) 5,56 (d, J=8,55 Hz, 1H) 7,21-7,34 (m, 1H) 7,42-7,54 (m, 1H) 7,61-7,87 (m, 8H), LC (Condições 5): RT = 1,98 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C4iHS4N804: 723, 4; determinado 723,4.
Exemplo L827 Diastereõmero 1 ((IS) -1-(((23) -2-(5- (4 ‘ - (2- ( (2S) -1-( (2R) -2-((metoxicarboníl) amino)-2- (3-oxetanil)acetil)-2-pirro-lidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropíl)carbamato de metilo
Exemplo L327 Diastereõmero 2 ((13) -1-(((23) -2-(5- (4 · - (2- ( (2S) -1-((23) -2-( (metoxicarbonil) amino)-2-(3-oxetanil)acetil)-2-pirrolidinil)-IH-ími-dazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil) -2 -metilpropíl) carbamato de metilo 455 ΡΕ2049522
Infcermediár i o LS28
Passo a: 0 composto LS27 foi preparado de modo similar à preparação do intermediário LSI9 usando ácido 2-(metoxi carb o n i1amino)-2-(o xe t a n-3-iI)a cé t i c o (i n t e rrne d i á r i o LS29) como ácido carboxilico parceiro no acoplamento. Os dois diastereómeros de LS27 foram separados via via HPLC preparativa (Xbridge C18, 100 x 19 mm I.D. S-5um; Fase Móvel A: 95 % Água - 5 % Acetonitrilo com 10 mM de acetato de amónio (pH=5) ; Fase Móvel B: 95 % Acetonitrilo - 5 % Água com 10 mM de acetato de amónio (pH=5); Isocrático 30 % B durante 7 minutos; Caudal: 25 mL/minutoutos; detecção UV: 220 nm; Quantidade de amostra: 5 mg/cada injecção, 300 ul sol ução a mo st ra em metan ,ol (~ 17 mg /mL)). Di .as ter e ómero 1 : RMN de (50 0 MHz , DMSO -de) δ ppm 0,80-0,96 (m, 6H} 1, 91- 2,0 6 (n / 6H) 2,09- -2,21 (m, "·} TT M ) 3,5 4 (s, 3Hj i 3,5 9 (s, 3H) 3,7 7-3, 83 (m, 2H) 3, 87 (t, J= d, 63 Hz, 1H) 4,06 / t, J= 8 ,24 Hz, 1H) 4 O 1 / (t, ff = 6, 41H: 2, 1. H) 4,4 3 (t, J= 6,:j .0 Hz, 1H) 4 ,49 (t, τ n U — ! f '1 ’—ι ! ! li Z f 1H) 4,51-4 , 57 (m , 1H) 4,80 (t J= 8,5 5 Hz, 1H) 456 ΡΕ2049522 5,00-5,05 (m, 1H) 5,06-5,11 (m, 1H) 7,30 (d, J=8,55 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H) 7,58-7,89 (m, 8H) 11,77 (s, 2H), LC (Condições 10): RT = 7,14 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H ]+c< ioIlágNgO?: 753, 4 ; de te rminado 753, 9 . Dic istereómero 2: RMN de Mi (500 MHz, DMSO-de ) δ ppm 0,7 9- 0, 98 (m, 6H) 1, 91- 2,06 (m , 4 H) 2 Π *-7 O r- , V 1 ~Zr Z !3 (m, 4H) 3, 5] L-3,69 1 (m, 8 H) 3,74-3 ,90 (m, 2H) 4,06 (t - ϋ / f 4 8 Hz, 1H) ' 4,2 0-4,33 (m, 1H) 4,36-4 ,49 (m, 2H) 4,55 1 (s, 2H) 4,71 (s, 1H) 4, 97- -5,05 (m, 1H) 5 ,08 (s, 1H) 5,53 ( s, 1H) 7,30 (d, J=1, 93 Hz , 1H) 7 £ / — 11 (s, 1H) 7,58 -7, 91 (m, 8H) 11,53 (s , 1F I) 11 ,78 (s, 1H) . LC (Cor. diç ões 10) : RT = 8,79 min' 1 ί i- r·) c * U UVW f MS : Análise: ca1cu1 a.df) VA para [M +H ] + C4oH U6N807: 753,4; de termi nado 753, 9 .
Passo b: Uma solução de 2-(benziloxicarbonil-amino)-2-(oxetan-3-ilideno}acetato de metilo (intermediário LS28; Fonte: Moldes et al., II Farmaco, 2001, 56, 609 e
Wuitschik et al, Ang. Chem. Int. Ed. Engl, 2006, 45,7736; 200 mg, 0,721 mmole) em acetato de etilo (7 rnL) e CH2CI2 (4,00 mL) foi desgaseif içada fazendo borbulhar azoto durante 10 minutos. Foram posteriormente adicionados dicarbonato de dimetilo (0,116 mL, 1,082 mmole) e Pd/C (20 mg, 0,019 mmole), a mistura reaccional foi provida com um balão de hidrogénio e deixou-se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®) e concentrou-se. O residuo foi purificado via Biotage (carga com diclorometano em 25 amostras; elui-se em coluna 25S com diclorometano durante 3 CV depois 0 a 5 % metanol/di- - 4 57 - ΡΕ2049522 ,-u ^rnmetano durante 25n T . ca. inL aepois mantém-se a ^ ° rne^a nol/diclorometano durante 250 mL; fracções de 9 mL) . As fracçoes contendo o produto pretendido foram concentradas para proporcionar 157 mg de 2-(metoxicarbonilamino)-2- (oxetan-3-il)acetato de metilo sob a forma de óleo incolor o qual solidificou em repouso> RMN de iH (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ Ppm 3, 29-3,40 (m, 1H) 3,70 (s, 3H) 3,74 (s, 3 H) 4,55 (t, J=6,4lH2/ iH) 4,58-4, 68 (m, 2H) 4,67-4,78 (m, -H) 5,ol (s largo, ;ÍH) . MS. Análise: Calculado para [M+H]+ C8Hi3N03: 204, l; determinado 204, 0. A 2- (metoxicarooniiaminoi-2-(0xetan_3_il)acetat0 de metilo (50 da até à secura para proporcionar a f 0 rma de ρό incolor. RMN de d 38-3,50 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) /1 4,79 (m, 4H) . mg, 0,246 mmole) em THF (2 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidroxido de nti0 monohidratado (10,33 mg, 0,246 mmole). Deixou-se a solução resultante em agitação de um dia pa^a o outro à temperatura ambiente sendo posteriormente concentrada até à
Ir
Exemplo LS36 ((IS) -1- ( ( (2S) -2-(5- (4'-(2-((23) -1-((23) -2-((metoxicarbonil)amino)- 3-metilbutanoi1-2-pirrolidinil)-1H-ímidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-2-metil-l-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo ΡΕ2049522 - 4 5 8 -
i rst.erxsedi ári o I.&33 R *< β*« Soe 3 c
Passo a: A ácido (S)-1-( ( ( 9H-fluoren-9-il)rneto- xi)carbonil)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (intermediá- rio LS30; 1,5 g; 4,3 mmole) em 5 0 mL de DMF f oram adicionados sequencialmente cloridrato de 2-amino-l / /1 “ 4 — brornofenil) e- tanona (1,2 g; 4,7 mmole ) , HOA' T (29 0 mg ; 2,1 mmole), Base de Hunig (0,7 mL; 4,3 r nmol e) e EDCI (1, ! 2 g; 6,4 mmole). Após 1 h, a mistura reac cional foi vertia. a em 150 raL de água e deixou-se em agitação durante 15 minutos antes de filtrar o precipitado resultante o qual foi dissolvido em diclorometano e seco em sulfato de magnésio, A mistura em diclorometano foi filtrada e aplicada num samplet BiotSLge 40. A cromatografia numa coluna 40M (25 a 60 % acetato de etilo/hexano em 1200 raL) proporcionou (S)-(9H-fluoren-9-il)metil 2-(2-(4-bromofenil}-2-oxoetilcarba-moil-2-metilpirrolidina-l-carboxilato (intermediário LS31; 2,4 g; quant) sob a forma de espuma amarela. LC (Condições 11): RT = 3,75 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H] +C29H27BrN204: 547,1; determinado 547, 0. 459 ΡΕ2049522 de acetato de amónio (844 fluoren-9-il)metil 2- (2- (4-2-metilpirrolidina-l-carbo-1,00 g; 1,83 mmole) foi leno durante 2,5h tempo após
Passo b: Uma mistura mg,; 10,97 ramole) e (S)-(9H-bromofenil)-2-oxoetilcarbamoil-xilato (intermediário LS31; aquecida a 140°C em 25 mL de xi o qual a mistura reaccional foi concentrada e carregada com di clorometano num samplet Biotage 40. A purificação via Biotage (5 a 60 % acetato de etilo/hexano em 1000 mL com 4 00 mL de tempo de retenção) proporcionou (S) - (9H-fluoren-9-il)metil 2-(5-(4-bromofenil)-lH-imidazol-2-il)-2-metilpirrolidina-l-carboxilato (intermediário LS32; 469 mg; 4 9 %) sob a forma de líquido âmbar. LC (Condições 12) : RT = 3,09 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H] ^gHzeBrNsCp: 528,1; determinado 528,5. 0,62 mmole) em 3 mL de
Passo c: A (S)-(9H-fluoren-9-il)metil 2-(5-(4-bromofenil)-lH-imidazol-2-il)-2-metilpirrolidina-l-carboxi-lato (intermediário LS32; 329 mg; DMF foram adicionados 1,5 mL de piperidina. A mistura reaccional foi concentrada via uma corrente de azoto de um dia para o outro. O resíduo resultante foi lavado com hexano e feito passar através de um cartucho MCX (Oásis; 6g; pré-condicionado com. dois comprimentos de volume de metanol). 0 cartucho foi lavado com dois comprimentos de coluna de metanol e o produto foi eluído com amoníaco/metanol. A concentração proporcionou 193 mg de (S)-5-(4-bromofenil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-imidazol o qual foi dissolvido em 6 mL de diclorometano e combinado com di-t-butildicarbonato (413 mg; 1,89 mmole), DMAP (15 460 ΡΕ2049522 mg; 0,13 mmole) e TEA (0,17 rnL; 1,30 mmole) . Após 48h, a mistura reaccional foi concentrada e purificada via cro-matografia num sistema Biotage proporcionando 5-(4-bromofenil)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)~2-metilpirrolidin-2-il)-lH-imidazolo-l-carboxilato de (S)-terc-butilo (intermediário LS33; 150 mg; 48 %) sob a forma de sólido quase branco. LC (Condições 5): RT = 3,75 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H] +C2.iH32BrN304: 50 6, 2; determinado 50 6,4
Passo d: 2-(5-(41 -(2-((S)-1-(terc-butoxicarbo-til) pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4-il) -lí-l-imi-dazol-2-il)-2-metilpirrolidina-l-carboxilato de (S)-terc-butilo (intermediário LS34) foi preparado de modo similar à Preparação de ld utilizando o intermediário LS33 em lugar de lb. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds; 100° C) δ ppm. 1,18- 1,29 (m, 9H) 1,29-1,40 (m, 9H) 1,75-1,82 (m, 3H) 1,81-2.39 (m, Ή CO 3,35-3,75 (m, 4H) 4,81-4,92 (m, 1H) 7,36-7,45 (m, 1H) 7,57-7,74 (m, 5H) 7,76-7,89 (m, 4H) 11,29-11,63 (m, 2H). LC (Condições 5) : RT = 2,4 9 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H]' C37H46N6O4: 639, 4; determinado 639, 9.
Passo e : 2- ( (S) -2-metilpirrolidin-2-.il.) -5- (4 ' - (2-((S)-pirrolidin-2-il)-lH-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imiaazoi (intermediário LS35) foi preparado de modo similar à preparação de le utilizando o intermediário LS34 em lugar de ld. RMN de bi (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76-1,83 (m, 3H) 1,92-2,23 (m, 6H) 3,31-3,49 (m, 4H) 4,88-4,97 (m, 1H) 7,76-7,88 (m, 5H) 7, 90-8, 04 (m, 5H) 9,72-9, 82 (m, 1H) 10,04-10, i6 (m, 1H) ; protões NH de imidazol e pirrolidina não - 4 61 - ΡΕ2049522 contabilizados. LC (Condições 5): RT = 1,79 minutos; MS: .Análise: Calculado para [M+H]+ C27H30N6: 439,2; determinado 439,5.
Passo f: 0 composto LS36 foi preparado de modo similar à preparação do exemplo 1 utilizando o intermediário LS35 em lugar de le e Cap-51 em lugar de Cap-1. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72-0, 97 (m, 12H) 1,7" / ( Í3 i -3 il ) 1,86-2, 0 8 (n α, 8H) 2,0 9 -2, 19 (m, 2H) 2,2o 2 ,39 (m, 2 H} 3, 49-3,59 (m, fs f-T 3 , 81 (d, J= 6,71 Hz, 4 H) /1 ,06 ip, iJ= 7,83 Hz, 2 H} O f 0 8 (dd, J= 7, Π2 3, 05 Hz, 1H) <1 / ,12 (d, J=8,85 Hz, 1H) 7, 27 -7,34 (m, 1H) 7,46- 7,55 (m, 1H) 7,5: 1-7,73 (r η, 4H} 7, 7 5- ' / 8 6 (m, 3H) 11, 66 (s, 1H) 11, 77 (s, 1H) , LC ÍC( ondições 5) * RT = 2,25 mi nutos; MS : Anál i se:
Calculado para [M+H] C41H52N8O6: 753,4; determinado 754,0
Exemplo LS37 ((1S,2R) -2-metoxi-l- { ( (2S) -2- (5- (4! - (2- { (2S) -1-(N- (metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil)-2-pirroliãinil)-1H-imiãazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-2-metil-l-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo
462 ΡΕ2049522 0 composto L S37 foi pre iparado ò θ ΓΠ. O CÍ O S i rft Ί lSLr à p Γ Θ p 3. Γ 3. C ã O de LS36 a partir do i ntermediário LS30 usando Cap-86 em lugar de Cap-51. RMN de 1H (50 0 MHz, DMSO- dg) δ ppm 0, 99 1 / . 17 (m, 6H) 1,7 6 (s, 3 H) 1,87 -2,09 (m, 4 H) 2,10- o O O Δ. f Δ -J (m, 2H) 2, 34- -2,3 8 (rn, 2H) 2,5 6 -2, 60 (m, 1H) 2 , 63 (d, J ~ f 8 3 H z l ^ H) 3, 1 7 (s, —1 r Ύ - 3 li , > 3,19 (s, 3H) 3,3' 7-3,51 (m, 2H) 3 ,54 (s, ( 5H) 3,' 75- 3,96 (m, 4 H} 4,13- -4,36 (m, Z i! / ,07 (dd, U - f , 48, 3 ,20 Hz í H) 7, 20 (d, J- = 8,54 : HZ , 1H) 7,24-7 ,34 (m, 1 H) ' 7,50 (dd , J -7, 17, J 98 Hz, 1H) 7,59- -7,7 3 (m, 4 H) 7,76- 7 Pt (m, 3 H) L, 65 (s, 1H) 11 ,77 (s, 1H) . LC (Cond içõe s 13} : RT = = 4 ,30 n li nu tos; MS : Análise: Calcul a do para [M+H ]+ c4i hl 52N «Oh ’—ι * ! 85,4; determir: i p ri o i CL 785,4 .
Secção F Condições de LC para determinação de tempo de retenção
Condições 1
Coluna: Phenomenex-Luna 4,6 X 50 mm S10 Inicio % B = 0 Final % B - 100
Tempo de Gradiente = 4 minutos Caudal = 4 mL/minuto Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10 % metanol - 90 % H20 - 0, 1 % TFA Solvente B = 90 % metanol - 10 'O H2O “ 0, 1 % TFA
Condições 2
Coluna: Águas-Sunfire 4,6 X 50 mm S5 463 ΡΕ2049522
Final % B = 100
Tempo de Gradiente = 2 minutos Caudal = 4 mL/minuto Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10 % metanol - 90 % H20 - 0, 1 0. '0 TFA Solvente B = 90 % metanol - 10 % h2o - 0, 1 0, 0 TFA Coridiçõe s 3 Coluna: Phenomenex lOu 3,0 X 50 mm Inicio % B = 0 Final % : B = 100 Tempo de Gradiente = 2 minu tos Caudal = 4 mL/minuto Comprimento de onda = 220 Solvente A = 10 % metanol - 90 "o ti 2 0 “ 0, 1 0, TFA Solvente B = 90 % metanol - 10 % h2o - 0, 1 0. '0 TFA
Condiçõe s 4 Coluna: omenex-Luna 3,0 X 5 0 mm S10 Inicio % B = n u Final % B = 1 no ± v u Tempo de Gradiente = 3 m inu tos Caudal = 4 m L/minuto Comprimento de onda = 22 u Solvente A — 10 % metano 1 - 9 0 % H20 - 0,1 % TFA Solvente B = 90 % metano 1 - 10 % h2o - 0,1 % TFA Condiçõe s 5 Coluna: Phen omenex-Luna /i r 4, D X 50 mm S 10 464 ΡΕ2049522
Final %B = 100
Tempo de Gradiente = 3 minutos Caudal = 4 mL/minuto
Comprimento de onda =220 Solvente A = 10 % metanol - 90 % h2o -- - 0,1 % TFA Solvente B : = 90 % metanol - 10 % H20 - - 0,1 % TFA
Condições 6
Coluna: Xbridge C18 4,6 X 50 mm S5 Inicio % B = 0 Final % B - 100
Tempo de Gradiente = 3 minutos Caudal = 4 mL/minuto Comprimento de onda = 220
Solvente A = H20 : ACN 95 % : 5 % 10 mM Acetato de
Amónio
Solvente B = H20 : ACN 5 % : 95 % 10 mM Acetato de .Amónio
Condições 7
Coluna: Phenomenex C18 lOu 4,6 X 30 mm I n í c i o % B = 0 Final % B = 100
Tempo de Gradiente = 3 minutos Caudal = 4 mL/minuto
omprimento de on da = 220 o1vente A : _ η ΓΝ _i_ U q, '0 metanol - 90 "o ti 2 0 o, 1 0, TFA o1vente B : “ Q ΓΊ J V/ o 0 metanol - 10 % H2O 0, 1 0 0 TFA 465 ΡΕ2049522
Condições 8
Coluna: Phenomenex LunaCIS lOu 4,6 X 30 mm Início % B = 0 Final % B = 100
Tempo de Gradiente = 2 minutos Caudal = 5 mL/minuto Comprimento de onda = 220
S 01 υθπ 1" 0 A = •1 λ O, J_ U 0 metanol - 90 1 o C\l lT-\ o\° 0, 1 % TFA Solvente B = π n 2- J 0 metanol - 10 % h2o - 0, 1 % TFA
Condições 9
Coluna: Phenomenex C 18 lOu 4,6 X 30 mm Início % B = 0 Final % B = 100
Tempo de Gradiente = 10 minutos Caudal = 4 mL/minuto Comprimento de onda = 220
Solvente A = H20: ACM 95 % : 5 % 10 mH .Acetato de
Amónio
Solvente B = H20 : ACN 5 % : 95 % 10 mM Acetato de
Amónio
Condições 10
Coluna: Phenomenex lOu 3,0 X 50 mm Início % B = 0 f mal % B = 10 u
Tempo de Gradiente = 3 minutos Caudal --= 4 mL/minuto Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10 % metanol - 90 % n20 - 0,1 % TFA 4 66 ΡΕ2049522
Solvente metano. 0.1
TFA
Condições 11
Coluna: Xterra 4,6 X 30 mm S5 Início % B = 0 Final % B = 100
Tempo de Gradiente = 2 minutos Caudal = 5 mL/minuto Comprimento de onda =220
Solvente A = H2O: ACN 95 % : 5 % 10 mM Acetato
Amónio
Solvente B = H20 : ACN 5 % : 95 % 10 mM Acetato
Amónio
467 ΡΕ2049522
0 Composto Fl foi preparado de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar la com. a seguinte modificação: foi usado ácido (2S,5R)-1-(terc-butoxicar-bonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico em lugar de N-Boc-L-prolina. 0 Composto F2 foi preparado de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar 1b. 0 Composto F3 foi preparado de modo análogo ao procedimento usado paira sintetizar Id. 0 Composto F4 foi preparado de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar le.
Os Compostos F5, F6 foram preparados de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar o exemplo 1 a pairtir do Composto F4.
Os compostos F7? F6 foram preparados de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar F5 com a 468 ΡΕ2049522 seguinte modificação: foi usado ácido (2S)-1-(terc-butoxi-carbonil)octahidro-lH-indole-2-carboxílico em lugar de ácido (2 S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenilpirrolidina-2- c a rb o x i 1 i c o ,
Entrada Mane da Ctnposto Tempo de Retenção (Gondições de LC); índioe de homogeneidade dados de MS F1 RT = 3,838 minutos (Condições 1, 94 %); LRMS: AnáUse: Calculado para CidtyBrUA 486,12; determinado: 487,26 (M+H) ’. F2 RT = 3,175 minutos (Condições 1, 83 %); LRMS: Análise: Calculado para 4 67,12; determinado: 468,26 (M+H)+. F3 RT = 2,965 minutos (Condições 1, 93 %); IRMS: Análise: Calculado para C42R10NA 700,37; determinado: 701,49 (M+H)+. F4 RT = 2,083 minutos (Condições 1, 98 %); LRMS: .Análise: Calculado para CalANg 500,27; determinado: 501,40 (M+H)C F5 RT = 1,222 minutos (Condições 3, 98 %); LRM3: Análise: Calculado para G52H54NA 822,44; deterrrinado: 823,5 (M+H)+. F6 ( (li?) -2- (21?) -2- (5- (4' - (2- ((2,S, 5R) -1- ((2R) -2-((iretoxicarbonil) araino) -2-fariilacetii) -5-fènil-2-ο·> rrol idinil) -lif-iMdazol-5-il) A-bi+eni i il)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbaraato de metilo RT = 1,512 minutos (Condições 3, 98 %); LRMS: Análise: Calculado para CARAJÁ 882,39; determinado: 883,45 (M+H)+. ΡΕ2049522 469 (c on t i nua ção)
Nitrada Nome do Gomposto Tempo de Retenção (Condições de LC); índice de horcge-neídade dados de MS F7 rei- (1R) -2- ((28) -2- (4- (4'-(2-( (2S) -1- {(2H) -2- RT = 1,223 minutos (Condições (dimetil amino) -2-fenil acetil) octahidro-lfí-i ndol - 3, 98 %); LRMS: Análise: 2-il) -lAbimidazol-5-il) -4-bifenilil) -líf-imidazol- Calculado para 2-il) -1-pirrolidinil) AV,A^dimetil-2-oxo-l- C5CR56N8C2 800,45; determinado: feniletanamina 801,51 (ϋΗ-Η}+. F8 rei-{(LR) -2- ((28 -2- (4- (4' - (2- {(28 -1- ((2R) -2- RT = 1,513 minutos (Condições ((metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil) octahidro- 3, 98 %); LRMS: Análise: Uí-indol-2-i 1) -1H-imidazol-5-il) 4-bifeni li 1) -1H- Calculado para inddazol-2-il) ---l--pirroliciinil) -2-oxo-l- 050¾^¾¾ 860,40; determinado: feniletiltcarbamato de metilo 861,42 (M+H)+.
ΡΕ2049522 - 4 7 u
Composto F 12 (Boc) 2O (2,295 g, 10,20 mmole) foi adicionado a uma rnistura de Composto F9 (1,0 g, 4, 636 mmole), base de Hunig (1,78 mL, 10,20 mmole) em CH2CI2 (12 mL), e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. A componente volátil foi removida in vacuo, e o resíduo foi purificado através de um sistema de HPLC em fase reversa (EbO/metanol/TFA) para proporcionar o Composto F12 sob a forma de cera límpida (0,993 g). LC (Cond. 3): RT = 1,663 minutos; >95 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C15H21N04: 279,33; determinado [M+Na]+ 302,30 O Composto F13 foi preparado de modo análogo ao ΡΕ2049522 - 471 - procedimento usado para sintetizar o exemplo 1 a partir do Composto le e F12. 0 Composto F 14 foi preparado de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar 132e.
Os Compostos F15, F16 e F 17 foram preparados de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar F14.
Entrada Nane do Ctmposto Tempo de Retenção (Condições de LC); índice de homogeneidade dados de KG F9 RT = 0,580 minutos (Condições 1, 94 %); LRMS: Análise: Calculado para C10H13NO2 179,09; determinado: 180,26 (M+H)C FIO RT = 0,563 minutos (Condições 3, 94 %); LRMS: Análise: Calculado para C11H15N02 193,11; determinado: 194,26 (M+H)+, FU RT = 1,023 minutos (Condições 3, 94 %); LRMS: Análise: Calculado para C12H17N02 207,13; determinado: 208,31 (M+H)C F12 RT = 1,663 minutos (Condições 3, 95 %); LRMS: Análise: Calculado para C15H21N04 279,15; determinado: 302,30 (Na+H)C ΡΕ2049522 (c on t i nua ção)
Entrada F/erns do Oorposto Terrpo de Retenção (Condições de LC); índice de homogeneidade dados de MS F13 RT = 2,595 minutos (Condições 4, 94 %); LRMS: Análise: Calcinado para C56H66N806 946,51; determinado: 947,64 (M+H) + , F14 (1F) -ÍJ-etil-2- {(23) -2- (4- (4 ’ - (2- {(23) -1- ((2R) -2-(etó lamino) --2--fen^ laceti 1) -2-ρίη·πο1·ί ciinil) -1J-J-imidazol-5-il) -4-bi fen-i H 1) ~1 íf-iiridazol -7-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletanarrina RT = 1,55 minutos (Condições 5, 90 %); LRMS: Análise: Calculado para C46H50N8O2 746,41; determinado: 747,72 (M+H)+. F15 (1F) -N-metil-2- (2S) -2- (4- (4' - (2- {(23) -1- ((23 -2-(metilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lff- imidazol-5-i> ) -4-bi feni U 1) -Iff-imidazo) -2-11) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletanar;d_na RT = 1,50 minutos (Condições 5, 94 %); LRMS: Análise: Calculado para C44H46N802 718,37; determinado: 719,69 (M+H)+. F16 N- ((1F) -2-cxo-l-fenil-2- {(23) -2- (4- (41 - (2- ((23 -1- ((2F) -2-fenil-2- (prcpilamino) acetil) -2-pirrolidinil) -ltFimidazol-5-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-1-propanamina RT = 1,63 minutos (Condições 5, 90 %); LRMS: Análise: Calculado para C48H54N802 774,43; determinado: 775,76 (M+H)+, F17 N- ((1F) -2- ((23) -2- (4- (4'- (2- {(23) -1- {(2F) --2--(buid lamino) -2-feni lacet^ 1) -7-pirrolidinil) -lfí-imidazol -5-i 1) -4-bifenil il) -lH-iiridazol-2-il) -1-pirroii dini1)-2-oxo-1-fenileti1)-1-bntanamina RT = 1,81 minutos (Condições 5, 85 %); LRMS: Análise: Calculado para C50H58N802 802,47; determinado: 803,79 (M+H)i 4 73 ΡΕ2049522
Os Compostos F18 e F23 foram preparados de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar o exemplo 1 com a seguinte modificação: Foram usadas N-Boc-L-alanina e N-Boc-L-valina respectivamente em lugar de N-Boc-L-prolina. 474 ΡΕ2049522 0 Composto F22 foi preparado de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar o exemplo 1 a partir do Composto F19.
Os Compostos F 19, F24 foram preparados de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar 132e.
Composto F25 ( (IS) -l-(( (2S) -2-(4-(4·- (2- ( (23) -1-( (23) -2-( (etoxicarbon.il) amino) -3 -metilbutanoi 1 -2-pirrolidini 1) -1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lE-imidazol-2-il)-1-pírrolidínil)carbonil)-2-metílpropil)carbamato de etilo 0.074 mmo1e) em DMF 05 mL, 0,593 mmole) 0,163 mmole) tendo- A urna solução de F24 (0.06 g, (1 rnL) foi adicionado Base de Hunig (0, e carbonocloridrato de etilo (0,016 mL, se posteriormente agitado à temperatura ambiente. Duas horas mais tarde, foi verificada por LCMS. Havia três picos principais que indicavam o composto pretendido, o composto tri-acoplado e tetra-acoplado. A reacção foi terminada e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo castanho claro o qual foi tratado com 10 mL de NH3 2M em metanol durante 20 minutos tendo posteriormente sido novamente concentrado até sólido amarelo o qual foi purificado por LC preparativa para proporcionar o Composto F25 sob a forma de sal de TFA branco (57,6 mg). ΡΕ2049522 - 475 - LC (Conci.6) : RT = 1, 932 minutos, LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C42H54N806: 766,42; determinado 767,55. RMN de d-l (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0, 69-0, 94 (m, 12H) 1,16 (t, 0 = 7, 02 Hz, 6H) 1, 90-2,26 (m, 8H) 2,40 (d, J=4,88 Hz, 2H) 3,73-3,92 (m, 4H) 3,94-4,08 (m, 4H) 4,12 (t, J=7,78 Hz, 2H) 5,15 (t, J= 7,02 Hz, 2H) 7,26 (d, *7=8,54 Hz, 2H) 7,85-7,93 (m, 4H) 7,93-8,01 (m, 4H) 8,13 (s, 2H) 14,68 (s, 2H)
Os Compostos F2 0, F21, e F2 6 foram preparados de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar o exemplo 1.
Entrada Nctve do Omrposto lènpo de Retenção (Oondições de LC); índice de homogeneidade dados de MS F18 RT = 2,257 minutos (Condições 5, 96 %); LRMS: Análise: Calculado para C42H54N806 766,42; determinado: 767,88 (FH-H)". F19 RT = 1,462 minutos (Condições 5, 95 %); LRMS: Análise: Calculado para C32H38N802 566,31; determinado: 567,79 (FH-H)". F20 {(IS) -l-r;etil-2-oxo-2- ((2S) -2- (4- (4 ’ - (2- ((2S) -1-(N-(propoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)- 1-pirrolidinil)etil)carbamato de propilo RT = 1,338 minutos (Condições 3, 89 %); LRMS: Análise: Calculado para C40H50N806 738,39; determinado: 73 9, 95 (FH-H)T. ΡΕ2049522 - 476 - (c on t i nua ção)
Entrada Nocve do Cajposto Tfenpo de Retenção (Oondições de LC); índice de homogeneidade dados de MS F21 {(IS) -2- ((2S) -2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- (N- RT = 1,447 minutos (Condições (butoxic.arbo.nii) -L-alanil) -2-pirrolidinil) -1H- 3, 96 %); LRMS: Ziálise: irnidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1- Calculado para pirrolidinil) -l-metil-2-oxoetil) carbarnato de C42H54N806 766,93; butilo determinado: 768,02 (M+H)+. F22 (2S) -2-hidroxi-N- ((IS) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) - RT = 1,703 minutos (Condições 1- (N- ((23) -2-hidroxi-3-rnetilbutanoil-L-alanil) -2- 4, 98 %); IFMS: Análise: pirrol·' dini 1) -lH-itnidazol-4-il) -4-bi feri li 1) -i I-I-- Calculado para C47H54N80 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2- 766,93; determinado: 768,02 oxoetil) -3-rr'etilbutanamida (M1H)+. F23 RT = 2,881 minutos (Condições 7, 93 %); LRMS: Análise: Calculado para C46H62N806 822,48; determinado: 823,95 (M+H)+. F24 RT = 1,743 minutos (Condições 7, 98 %); LPMS: Análise: Calculado para C36H46N802 622,37; determinado: 624,07 (MfH)+. F25 ((IS) -1- (((2S) -2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- ((2S) -2- RT = 1,932 minutos (Condições ((etoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2- 6, 97 %); LRMS: Análise: pirrolί dini 1) -l H-imidazol-4-il) -4-bi fera li 1) -1H- Calculado para imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2- C42H54N806 766,42; raetilprcpil) carbarnato de etilo determinado: 7 67,55 (M+H)+. F26 ((IS) -1- (((23) -2- (4- (4 ’ - (2- ((2S) -1- (23) -2- RT = 2,122 minutos (Condições ((isopropoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2- 6, 98 %); LRMS: Análise: pirrolidini1)-1H-imidazol-4-il)-4-bi fenili 1)-i H- Calculado para imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2- C44H58N806 794,45; rnetilprcpil) carbarnato de isopropilo determinado: 795,58 (M-i-H)+. 477 ΡΕ2049522
Entrada Nome, do Qomposto Ifenpo de Retenção (Gonclíções de LC); índice de homogeneidade dados de MS F27 (2S) -1- ((2S) -2- (4- (4 ’ ~ (2- {(2S) -1- {(2S) -2- RT = 1,03 minutos (Condições hidroxiprcpanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5- 3, 98 %); LRMS: Análise: il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- Calculado para C32H36N604 pirrolidinil)-l-oxo-2-propanol 568,28; determinado: 569,76 (M4-H)+. ΡΕ2049522 - 478 - (c on t i nua ção)
Entrada A/erns do Cteposto Uarpo de Retenção (Condições de LC); índice de homogeneidade dados de MS F28 í (IS) -1- (((2S) -2- (5- (4'- (2- ((2S) -1- ((2S) -2- RT = 1,847 minutos (Condições ((terc-butoxirarbonil) (meti!) amino) -4- 3, 95 %); LRMS: Análise: metilpentanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)- Calca ado rara 4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1- C50H70N806 878,54; pirrolidinil) carbonil)-3- metilbutil) metilcarbamato de terc-butilo determinado: 87 9,53 (MFH)+. F29 ((IS) --1-- (((2S) -2- (5-- (4' -- (2- ((2S) -1- ((2S) -2- RT = 2,202 minutos (Condições ((terc-butoxicarbonil) (metil) amino) -3- 8, 98 %); LRMS: Análise: metilpentanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)- Calculado para 4-bit'enii a ) -lH-imidazol-2-Π ) -1- C50H70N806 878,54; pirrolidinil)carbonil)-2- metilbutil) metilcarbamato de terc-butilo determinado: 879,57 (M+H)+. F30 {(IS) -1- (((2S) -2- (5- (41 - (2- ((2S) -1- {(2S) -2- RT = 1,743 minutos (Condições ((terc-butoxicarbonil)(rnetil)amino)-3- 8, 96 %); LRMS: Análise: metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)- Cad culado para 4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- C48H66N806 850,51; pirrolidinil) carbonil) -2- metilpropil) metilcarbamato de terc-butilo determinado: 851,52 (M+H)+. F31 ((1S,2R) -1- (((2S) -2- (4- (4'-(2- (<2S) -1- (N-(terc- RT =1,82 minutos (Condições butoxicarbonil)-N-metil-L-aloisoleucil)-2- 8, 98 %); LRMS: Análise: pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H- Calculado para imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2- C50H70N806 878,54; metilbutil) metilcarbamato de terc-butilo determinado: 879,54 (M+H)+. F32 (2S) -N, 4-dimetil-l- ((2S) -2- (4- (4 ’ - (2- ((2S) -1- RT ----- 3,715 minutos (Condições ((2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoil-2- 9, 98 %); LRMS: Análise: pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H- Calca ado rara imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-oxo-2- C40H54N8O2 678,44; pentanamina determinado: 679,46 (M+H)+, F33 (2S) -N, 3-diiretil-l- ((2S) -2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- RT = 3,058 minutos (Condições ((2S)-3-metil-2-(metilamino)pentanoil-2- 9, 99 %); LRMS: Análise: pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H- Calca ado rara imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -l-oxo-2- C36H46N802 678,44; pentanamina determinado: 679,61 (M+H) + , ΡΕ2049522 ΔΊΩ Η / 3 (cοη t i ηυa ção)
Entrada Nane do Composto Tdmpo de Retenção (Condições de LC); índice de homogeneidade dados de MS F34 {23} -N, 3-dimetil-l- {(23) -2- (4- (4' - (2- {(23) -1- RT = 3,206 minutos (Condições ((23) -3-metil-2- (metilamino)butanoil-2- 9, 99 %); LRMS: Análise: pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H- Calculado para imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -l-oxo-2-butariamina C38H50N8O2 650,41; determinado: 651,41 (M+-H)+. F35 (2S, 3R) -N, 3-dimetil-l- {(23) -2- (4- (4' - (2- ((23) -1- RT = 3,43 minutos (Condições ((2S, 3R) -3-rnem 1-2- (metC amino) nentancu 1-2- 9, 98 %); LRMS: Análise: pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -1H- Calcul ado nara imidazoi-2-ii)-1-pirrolidinil)-οχο-2-pentanaraina C40H54N8O2 678,44; determinado: 679,44 (M+H)+. análogo
Os Compostos F27 a ao procedimento usado F31 foram preparados de modo para sintetizar o exemplo 1. análogo
Os Compostos F32 a ao procedimento usado F35 foram preparados para sintetizar le. de modo
F37 F3 β
F3S 480 ΡΕ2049522 O Composto F3 6 loi preparado de modo análogo slo procedimento usado para sintetizar Cap-52.
Os Compostos F37, F38, e F39 foram preparados de modo análogo respectivamente ao procedimento usado para sintetizar o exemplo 1 a partir do Composto F36 e LSI 6.
Entrada Cfcrrposto Tstço de Retenção (Condições de LC); índice cfe homogeneidade dados de /*© F36 RT = 1,55 minutos (Condições 10); LRMS: Análise: Calculado para C10H13NO2 189,1; determinado: 190,13 (MfH)+. RMn) de d-I (500 MHz, EMlD-dg) δ pprri 0,71-1,00 (m, 6H) 1,16-1,41 (ιη, 3H) 1,75-2,09 (m, 1H) 3,39-3,64 (m, 3H) 7,13 (s, 1H) 12,27 (s, 1H) F37 {(IS) -1- (((2S) -2- (4-(4’-(2-( <2S)-I- (<2S)-2-((metoxicarbonii) amino) -2,3-dirretilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -1,2-diiretilpropil) carbairato de metilo RT = 2,572 minutos (Condições 4, 98 %); LRMS: Análise: Calculado para C42H54N806 766,42; determinado: 767,48 (MfH)+. F38 {(IS) -2- ((2S) -2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- ((2S) -2-{(metoxicarbonii) amino) -2- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) acetil) -2-pirrolidinil) -lH-lraidazol-5-il) ~4·-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1- (tetra-hidro-2H-pir3ii-4-.il) etil) carbamato de metilo RT = 2,128 minutos (Condições 7, 98 %); LR4S: Análise: Calculado para C44H54N808 822,41; determinado: 823,45 (M+H)+. F39 (2- ((2S) "2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- (((nrjtoxicartenil) -arrino) (tetra-hidro-2H-piran-4-il) acetil) -2-Pirrolidini.l·) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -Í.H-iioidazol-2-il) -pirrolidinil) -2-oxo-l- (tetra-hidro-2H-PÍran-4-il)etil)carbamato de metilo RT = 2,162 minutos {Condições 7,98 %); LRvís: Análise: Calculado para C44H54N808 822,42; determinado: 823,49 (MtH)+. - 48: ΡΕ2049522
Ρ41 0 Composto F41 foi preparado de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar o exemplo 1. 0 Composto F42 foi preparado de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar le.
Entrada Nome do Cbnposto Tfenpo de Retenção (Oondições de LC); índice de homogeneidade dados de MS F40 RT = 2,72 minutos (Condições 10); LRMS: Análise: Calculado para C46H54N806 814,42; determinado: 815,98 (M+H)+. F41 {(IS) -2- ((2S) -2- (4- (4' - (2- {(2S) -1- {(2R) -2- RT = 2,048 minutos (Condições (etilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- 10, 95 %); LRMS: Análise: jjnidazol-5-il) --4--bifenilil) -lH-imidazol~2-il) -1- Calculado para pirrolidinil) -l-metil-2-oxoetil) carbarrato de C41H46N804 714,36; rretilo determinado: 715,84 (M+H)+. 482 ΡΕ2049522
0 Composto F42 foi preparado de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar o exemplo 28f utilizando Cap-2 em lugar de Cap-4. 0 Composto F4 3 foi preparado de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar 2 a partir do Composto F42 .
Entrada Nane do Composto Tferrpo de Retenção (Condições de LC); índice- de homogeneidade dados de MS F42 RT = 2,0 minutos (Condições 10, 95 %); IRMS: Análise: Calou’ ado rara C38H43N70 613,35; determinado: 614,40 (M-hH)+. F43 í (IS) -1- (((2,8) -2- (5- (4'- (2- ((28) -1- ((2R) -2- RT = 2,308 minutos (Condições (clieti lamino) -2-feni lacero 1) -l-pirroli dinil) -1H- 10, 98 %); IRMS: Análise: imidazol-4-il)-4-fo-ífen^li 1)-l H-imidazol -2-il)-1- Calou’ ado rara pirrolidinil)carbonil)-1,2- C50H70N806 784,44; deter- diinetilprcpil)carfaamato de metilo minado: 785,49 (M+H)+.
O
OH
KiX
OH F44 F45 4 83 ΡΕ2049522 seguindo a foi utilizada 0 Composto F4 4 foi prepsLrado publicação infra com sl seguinte modificação: glicina em lugar de leucina.
Um métc >do simples para preparar os α-am i η o á. c i dos JNF- m ο η o a 1 qu. i 1 a d o s e N,N- dialqui .lados, está em Yuntao Song et al., Tetrahedron Lett. 41, Ou tibro de 2000, Página s 8225- 8230 . 1,62 (m, KMN de H (bOO MHz , DMSO-dg) δ ppm .,86 (dd, J=12,3b, 1,98 Hz, 2H) 3,01-3,12 (m, 1H) 3,86 (dd, J= 11,44, 4,12 (s, 2H) 3,25 (t, J= 11,75 Hz,
Hz, 2 H} 7, 67-8,48 (m, 1H) .
Composto F45 Á eido 2- (te tra-h1dro-2H-p1ran-4-11am1η o)acé 11c o (0,2 g, 1,256 mmole) F44 foi dissolvido em DMF (22,5 mL) e EtsN (2,5 mL, 17,94 mmole). Após 5 minutos foi adicionado BOC20 (0,583 mL, 2,51 mmole) e a solução reaccional foi aquecida a 60 °C durante 1 h. Ά mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida proporcionando um óleo amarelo claro ao qual foram adicionados 20 mL HC1/H20 que foi ajustado a pH3 a 0°C e agitou-se durante 10 minutos. A mistura reaccional foi extraída com 3 X 20 mL de acetato de etilo, seca (MgS04) , filtrada e concentrada até à secura. Foi adicionado éter e a mistura foi sonicada e filtrada 484 ΡΕ2049522 proporcionando um sólido branco F45 ácido 2 —(terc butoxicarbonil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino) acético
(0,14 g, 0,540 mmole, rendimento 43,0 %). RMN de dl (300 MHz, DMSO-d6; i δ ppm 1,27-1,44 (m, 9H) 1, 43 1, 6: ) (m, 4H) 3,19-3,39 (m, 2H) 3,74 (s, 2 H) 3,7 9-3,92 (m 2H) 3,97-4,16 (m, 1H) 12,46 (s, 1H) . 0 Composto F46 foi preparado seguindo o procedimento abaixo com a seguinte modificação: foi utilizado (S)-terc-butil 2-amino-3-metilbutanoato em lugar de 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-3-metilbutanoato de (S)-metilo.
Hans-Joachim Knõlker, et al, Synlett 1997; 925-928 RMN de 1 (500 MH z, DM SO-dg) δ ppm O f ! '7- 0, 97 (m, 6H ) 1, 32 -1,45 (m, 9H) 1,45- -1,56 (m, 2H ) 1,74- -1, 91 (m, zn) 1, 94 -2,1. 1 (m, 1H) 3,3 6-3,53 (m, 2H) 3,7 6 (dd, J= = 8, 09, 6,26 Hz í 1H) 3,77- -3, 90 (m, 2H) 4, 69 (dd, J= - Q O O 4, 73 Hz, 1H) 7, 35 (d, 00 4 24 Hz, • 1H)
Composto F47
Cornposto 46, (S)-3-me t i1 — 2 —((tetra-hidro-2H- 485 ΡΕ2049522 piran-4-iloxi) carbonilamino) butanoato cie terc-butilo (0,21 g, 0,697 mmole) foi adicionado HC1 em dioxano (15 mL, 60,0 mmole) e a mistura foi SLgitada à temperatura ambiente sob atmosfera cie azoto durante três horas. A reacção encontrava-se completa e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar F47 ácido (S)-3-metil-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-iloxi)carbonilamino)butanóico (0,1694 g, 0,691 mmole, 100 % rendimento) sob a forma de cera límpida. RMN de XH (500 MHz, DMSO- -de) δ ppm 0,8 8 (t, J= 6, 71H z , 6H) 1,41- 1,60 (m u 2H) 1,85 (d, iJ=12,21f [z, 2 H) 1, 97-2, 08 (m, 1H) 3,41 (t, J =10,68 Hz, 1H) 3,45-3, 52 (m, 1H) 3,64-3,74 (m, 1H) 3,77-3, 8 9 (m, 2 H) 4,63-4,72 ( m, 1H) 7,32 (d, J=8 f z j 5 Hz, 1H) 12,52 (s, 1H ) ·
:F5.05. 486 ΡΕ2049522
Os Compostos F48 a F58 com excepção do F5'l foram preparados cie modo análogo ao procedimento usado para sintetizar o exemplo 1 a partir de LS18. 0 Composto F51 foi preparado de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar le a partir de F50.
Entrada Ncoe do Cbmposto T&tvo de Retenção (Ctndições cfe LC); índice de homogeneidade ciados de MS F48 {(IS) -2-metil-l- ({(2S) -2- (4- (4' - (2~ ((2S) -1- (N- RT - 2,103 minutos {Condições (tetra-hidro)-2H-piran-4-il)-L-alanil)-2- /,98 %) / LRMS: Análisei pirrolidinil) -lH-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -1H- Calculado para C41H52N805 imidazol-2-il)-1- 736,41; determinado: 737,07 pirrolidinil)carbonil)propil)cartamato de metilo (Mi-H) + . F49 {(IS) -2-rnetil-l- (((2S) -2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- (N- RT - 2,117 minutos (Condições (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-L-valil)-2- 7, 98 %); LRMS: Análise: pirrolidinil) -lH-imidazol-4-il) --4-bifenilil) -1H- Calculado para C43H56N805 irfiidazol-2-il) -1- 764,44; deterrrinado: 765,75 pirrolidinil)carbonil)prcpil)carbamato de mstiio (>t-H) C ΡΕ2049522 487 (c on t i nua ção)
Entrada Atese do Cteposto Tarpo de Retenção (Oendiçces de LC); índice cfe harcge-neidade dados de M? F50 RT = 2,547 minutos (Condições 7, 98 %); LRMS: Análise: Calculado para C45H58N807 822,44; determinado: 823,17 (MfH)+. F51 {(IS) -2-rretil-l- (((2S) -2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- (N- RT = 2,138 minutos (Condições (tetra-hidro-2H-piran-4-il)glycil)-2- 7, 96 %); IFMS: Análise: pirroli dini 1) -lH-irnictezol-4-il) -4-bi fero li 1) -1H- Calculado para C40H50M805 irridazol-2-il)-1- 722,39; determinado: 723,63 pirrolidinil) carbonil) propil) carbamato de metilo (MtH)+. F52 ((IS) -2-rretil-l- (((2S) -2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- (N- RT = 2,083 minutos (Condições (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-D-valil)-2- 7,98 %); LRMS: Análise: pirnoli dini 1) -1 H-imidazol-4-il) -4-bi fero li 1) -1H- Cai culado para C43H56N8C5 irridazol-2-il)-1- 764,44; determinado: 765,78 pirrolidinil) cafbonil) propil) carbamato de metilo (MfH)+. F53 ((IS) -2-metil-l- (((2S) -2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- (N- RT = 0,963 minutos (Condições (tetra-hidro-2H--piran-4-il) -D-alanil) -2- 11, 95 %); LRMS: Análise: pirnoli dini 1) -1 H-imidazol-4-il) -4-bi fero Hl) -1H- Caiculado para C43H54N807 irridazol-2-il)-1- 736,41; determinado: 737,54 pirrolidinil) carbonil) propil) carbamato de metilo (ΜΗ-ΗΓ. F54 (3S)-tetra-hidro-3-furanil ((IS)-1-(((2S)-2-(4- RT = 2,378 minutos (Condições (4' - (2- ((2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-valil) -2- 7, 95 %); LRMS: Análise: pirnoli dini 1) -1 H-imidazol-4-il) -4-bi feni li 1) -1H- Cai culado para C43H54N807 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2- 794,41; determinado: 795,94 raetilprcpil) carbamato (MrH)+. F55 tetra-hidro-2H-piran-4-il {(1S)-1-(((2S)-2-(4- RT = 2,447 minutos (Condições (4' - (2- ((2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-valil) -2- 7, 99 %); IFMS: Análise: pirnoli dini 1) -1 H-imidazol-4-il) -4-bi feni li 1) -1H- Cai culado para C44H56N8C7 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2- 808,43; determinado: 809,42 rretilprcpil) carbamato (MH-H)+. ΡΕ2049522 488 (c on t i nua ção)
Entrada Ncme do Ctnposto Tarpo de Retenção (Oendiçces de LC); índice de homogeneidade dados de MS F56 (3R) -tetra-hidro-3-furanil {(IS)-1-(((2S)-2-(4- RT = 2,398 minutos (Condições (4' - (2- {(2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-valil) -2- 7, 96 %); LRMS: Análise: pirrolidinil)-lH-iraidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H- Calculado para C43H54N807 imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2- 794,41; determinado: 7 95,3 6 raetilpropil) carbamato (M+I-I) *. F57 ((IS) -1- ({(23) -2- (4- (4(2- ((23) -i- ((2R) -2- RT = 2,272 minutos (Condiçbss ((metoxicarbonil) amino) -2- (tetra-Mdro-2H-piran- 7, 98 %); LRMS: Análise: 4-il)aoetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4- Calculado para C42H52N807 bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- 780,40; determinado: 781,34 pirrolidinil) carbonil) -2-metilprcpil) carbamato de (Mt-H) u F58 ((13) -1- (((23) -2- (4- (4' - (2- ((23) -1- ((23) -2- RT - 2,225 minutos (Condições ((metoxicarbonil) amino) -2- (tetra-Mdro-2H-piran- 7,98 %); LRMS: Análise: 4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4- Calculado para C42H52N8C7 bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- 780,40; determinado: 781,27 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil) carbamato de 3_Ί O (MfH)+.
ΡΕ2049522 489
Composto F59 modo análogo ao com a seguinte lugar de Boc-D- 0 Composto F59 foi preparado de procedimento usado para sintetizar 26a modificação: foi utilizado Boc-L-val-OH em val-OH.
Os Compostos F60 a F62 foram, preparados de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar o exemplo 29 a partir de F59,
Os Compostos F63 e F64 foram preparados de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar Cap45.
Entrada Nome do Composto Vampo de Retenção (Otndiçces de LC); índice de homogeneidade dados de MS F59 RT = 1, 743 minutos {Condições 7, 98 %) ; LRMS: Análise: Calcule do para C36H46N8Q2 622,37; determinado: 624,07 (M+H)+. ΡΕ2049522 - 4 90 - (c on t i nua ção)
Entrada Nam do Ctnposto Ifenpo de Retenção (Oendições de LC); índice de haroge- neidade dados de MS F60 N- ((1:3) -1- {{(23) -2- (4- (4' - (2- {(2S) -1- ((2S) -2- RT = 2,047 minutos (Condições acetamido-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil) -1H- 10, 98 %); IPMS: Análise: imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)- Calculado para C40H50N804 pirrolidinil) carbonil) -2-Tretilprqpil) acetamida 706,44; determinado: 707,77 (M+H) *. F61 N- ((IS) -2-metil-l- ({(23) -2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- RT = 2,215 minutos (Condições ((23)-3-metil-2-(propionilaraino)butanoil-2- 10 98 %); ISMS: Análise: pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H- Calculado para C42H54N804 imidazol-2-il)-1- 734,43; determinado: pirrolidinil) carbonil) prqpil) jaxipanamida 735.87 (MaH)f, F62 2-metoxi-N- ((13) -1- (((23) -2- (4- (4' - (2- ((23) -1- RT = 2,232 minutos (Condições ((23) -2- ((metoxiacetil) amino) -3-rnetilbutanoil-2- 10, 99 %); LRMS: Análise: pirrolidinil) -lH-imidazol-4-il) -4-bifeniIii) --1H- Calculado para C42H54N806 irridazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2- 766,93; determinado: 768,05 rretilpropil) acetamida (MeH)+. F63 l-metil-3- ((13) -2-metil-l- (((23) -2- (4- (4' - (2- RT = 2,082 minutos (Condições ((23)-1-(N-(metilcarfaamoil-L-valil)-2- 10, 95 %); LRMS: Análise: pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-biieniiil)-1H- Calculado para C40H52N 1004 1JTlLCící2!Oj-”^”j--l) ~J-~ 736,42; determinado: 737,86 pirrolidinil)carbonil)propil)ureia (MrH)l F64 l-etil-3- (IS) -1- (((23) -2- (4- (4 ’ - (2- ((23) -1- ((23) - RT = 1,617 minutos (Condições 2-- ((etilcarbamoil) amino) -3-metilbutanoii--2-- 12, 93 %); LRMS: Análise: pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil-lH- Calculado para C42H56M10O4 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil)-2- 764,45; determinado: 765,57 jTiRti J prOO‘i J ) U'3'0Í ri (MfH)+. - 4 91 - ΡΕ2049522
Composto F65
A urna solução de F5 9 (0, 06 g, 0, 074 mmole em DMF (1 mL) foi adicionado cloreto de dimetilsulfamoílo (0,016 mL, 0,148 mmole} e base de Hunig (0,078 mL, 0,445 mmole) tendo-se posteriormente agitado à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter um óleo castanho claro o qual foi purificado por HPLC preparativa proporcionando F65 N-((S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(N,N-dimetilsulfamoílamino)-3-rnetilbutanoil)pirrolidin-2-il}-lH-imidazol-5-il)bifenil-4- ΡΕ2049522 - 4 92 - il)-lH-imidazol-2-il)pirrolidin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2- il)propano-2-sulfonamida (19,0 mg, 0,018 mmole, 24,08 % rendimento} , RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,65-1,03 (m, 12H) 1,87-2,08 (m, 4H) 2,06-2 , 27 (m, 4H) 2,3/-2,46 (m, 2H) 2,56· -2, 69 (m, 12H} 3,66-3,92 (m, 6H} 5,14 (t, J=7,63 Hz, 2 H} /,49 (d, J= 9, 16 Hz, 2H) 7 « / ^ 9 (d, J= 8,24 Hz, 4 H} 7,96 (s, 4H) 8,14 (s, 2H) 14,72 (s, 2H). RT = 2,047 minutos (Condições 10, 98 %} ; LRMS: Análise: Calculado para C40H50N804 706, 38; determinado: 707,77 (M+H)+. 1b Fret (EC5o, μΜ) - 0,21
Os Compostos F66 a F69 foram preparados de modo análogo ao procedimento usado para sintetizar F65 a partir do Composto F5 9.
Entrada Ncme do Cfcnposto Tarpo de Retenção (Oendições de LC); índice de homogeneidade dados de MS F66 N- {(IS) -2-rretil-l- (((2S) -2- (4- (4'- (2- ((2S) -1- RT = 2,02 minutos (Condições ((2S)-3-metil-2-((metilsulfonil)amino)butanoil-2- 10, 98 %); IRMS: Análise: pirrolZ dinZ 1) -1 H-imidazol-4-il) -4-bZ fenZ 1/1) -ZH- Ca/culado para C38H50N8O6S2 imidazol-2-il)-1- 778,38; determinado: 779,60 pirrolidinil)carbonil)propil)metanossulfonamida (MrH)t F67 N- ((IS) -1- (((2S) -2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- ((2S) -2- RT = 2,172 minutos (Condições ((etilsulfonilamino) -3-Tretilbutanoil-2- 10 98 %); LRMS: Análise: pirnDli din/1) H-imidazol-4-il) -4-b/ fen/1/1) -1H- Ca/culado para C40H54N8O6S7 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2- 807,04; determinado: 808,42 raetilpixpil·) etanossulfonamida (MfH)C F68 N- ((IS) -1- (((2S) -2- (4- (4' - (2- ((2S) -1- ((2S) -2- RT = 2,217 minutos (Condições ((ciclopropilsulfonil) amino) -3-metilbutanoil--2-- 10, 93 %); LRMS: ftnál/se: ριπόΙ/ din/1) -1 H-imidazol-4-il) -4-b/ fen/1/1) -1H- Ca/culado para C42H54N806S7 imidazol-2-il)-1-pirimLidinil) carbonil)-2- 831,06; determinado: 832,49 rretilprcpil) cicloprcpanossulfonamida (MfH)C ΡΕ2049522 493 continuação)
Entrada Nane do Carposto Ttenpo 'de Retenção (Ctndiçces de LC); índice de homogeneidade dados de MS F69 N- ((IS) -l-metil-2- {(2S) -2- (5- (4'- (2- ((2S) -1- (N- RT = 1,983 minutos (Condições únetilsulfonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1H- 10, 95 %); IPM3: Análise: imidazol-4-il) -4-bifenilil) --lH--iraidazol--2-il) -1- Calculado para C34H42N806S2 pirrolídinil)-2-oxoetil)metanossulfonamida 722,27; determinado: 723,68 (Mi-H)+. 0 Composto F70 foi preparado seguindo o procedimento descrito por Anna Helms et ãl., J. Am. Chem. Soc. 1992 114(15} páas, 6227-6238. 0 Composto F71 foi preparado de ín°d° análogo ao procedimento usado para sintetizar o Exempl° 1· RMN de 1H í (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,69-0,95 (m, 12H) 1,92 (s, 12H) 1,97-2,27 (m, ! 3H) 2,4C ! (S, 2H) 3,55 (s, 6H) 3, 73- 3,9'; 1 (m, 4H) 4,12 ít, j-7,7 8 Hz, 2H) 5,14 (t, J=7, 02 Hz , 21 i) 7,3 4 (d, J = «, 2 4 H z, 2H) 7,49 -7,70 (m, 4 H) "vT o co (s, : 2H) 14,59 (S, 2H) RT zl , 523 min'1 atos (Condições 7, lado n 4 4H5 8N806 794, 4 5; 9 6 : 1) ; η RMS: Anál ise: Calcu para determinado: 795,48 (M+H)+. ΡΕ2049522 494
Secção cj: Síntese de Substituições de Carbamato
Exemplos cj-2 e cj-3
íf
Ej-1 HASUÍDMP PljWEt
<£2
MõOH
2} Hs I Pd-C MvOH
Preparação de (S)-2-(5-(4!-(2-((S)-l-((S}-2-amino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-lH-imidazol-5 -il)bifenil-4-il)-lH-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (cj-2)
A uma solução de (S)-2-(5- (4 ' -(2-((S)-pirrolidin- 2-i1)-1H- imi da z o1-5-i1)b i fen i1-4-i1)-1H- imi da z o1-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (cj-1) (1,00 g, 1,91 mmole) , íP^NEt (1,60 mL, 9,19 mmole) e N-Z-valina (0,62 g, 2,47 mmole) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (0,92 g, 2,42 mmole). Deixou-se a solução agitar à temperatura ambiente durante lh e foi posteriormente vertida em água gelada (ca. 250 mL) e deixou-se em repouso durante 20 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido - 4 95 ΡΕ2049522 lavado com água e foi posteriormente seco in vacuo de um dia para o outro para proporcionar um sólido incolor (1,78 g) que foi utilizado tal qual o passo seguinte. LCMS: Análise: Calculado para C^H^NvO,: 757; determinado: 758 (M+H)+.
Uma mistura deste material (1,70 g) e Pd-C 10 % (0,37 g) em MeOH (100 mL) foi hidrogenada (pressão de balão) durante 12 h. A mistura foi posteriormente filtrada e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre silicagel (sistema Biotage/MeOH-CH2Cl2 0-10 %) para proporcionar o composto em título sob a forma de espuma amarelo claro (0,90 g, 76 %). RMN de ]'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 0,35H), 11,7 3 ( s, 0, 651 1) , 11,89 (s, 0 ,65H), 11,82 (s, 0,35H), 7,77- 7,81 (n u 3H) , 7,57-7, 71 (m, 5H) , 7,50-7, 52 (m, 2H) , 5,17 (dd, J = 3,6, 6,5 Hz, 0,3H) , 5,0 8 (dd, J = 3, 6, - 6, 5 Hz, 0,7H \ / I 4, 84 (m , 0,3H), , 4,76 (m, 0,7H} , 3 ,67- *3, 69 (m, 1H) , 3,50 - '5 r 62 (m, 1H), 3, 34-3,47 (m, 2H), 2, ,22- 2,28 (m, 2H) , 2, 10 “Z / 17 (m, 2H), 1, 74-2,05 (m, 6H) , 1, 40 (s, 4H) , 1,15 (s, 5H) / 0,85 - 0,91 (m, 4H) , 0,7 9 (d, J = 6, 5 Hz, 2H) . nCMS: Análise: Calculado para C36H45N7O3: 623; determinado: 624 (M+H)+.
Preparação de (3)-2-(5-(41-(2-(( 5)-1-((.8)-2-amino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol- 5 -il)bifenil-4-il)-1H- imidazol-2 -i1)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (cj-3} 496 ΡΕ2049522
(S) -2- (5- (4 ' - (2 - ( (S) -1- ( (R) -2-amino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-líf-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-líf-imidazol-2-il) pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (cj-3) foi preparado usando o mesmo método utilizado para preparar cj-2 para se obter uma espuma incolor (1,15 g, 76 %) . RMN de ]H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 0,35H), 12,04 (s, 0,65 H), 11,89 (s, 0,65H), 11,81 (s, 0,35H), 7,78- 7, 83 (m. 3H) , 7, 60 -7, 71 (m , 5H) , 7,43-7 ,52 (m, 2H) , 5,22- 5, 25 (m, 0,4 H} , 5, 05- 5, 07 (m, 0,6H), 4, 83-4 ,86 (m, 0 , 5H) , 4, 72 ! ,4^ co (m, 0,5H) r 3,78-3 í, 84 (m, 1H) , 3,4 9 -3, 64 (m, 2H) , 3, 35 -3,43 (m, 2H) , 2, 19 -2 ,32 (m, 1H) , 2,04· -2, 17 (m, 3H) , 1, 95 -2,04 (m, 2H} , 1, 76-1, 90 (m, 3H) , : 1,40 (s , 4H) , 1,15 (s f 5H) , 0,85- 0, 91 (m , 4H) , 0, 67 (d, J= 6,5 Hz , 1H) , 0,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H) . LCMS: Análise: Calculado para C36H45N7O3: 62 3; determinado: 62 4 (M+H)+.
Exemplos cj-4 e cj-5
- 4 97 - ΡΕ2049522
Preparação de (S)-2-(5-(4' -(2-((8)-1-((S)-3-metil-2-(pirimidin-2-ilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il) bifenil-4-il) - 1H- imidazol - 2 - il) pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (cj-4)
Uma mistura de (S)-2-(5-(4'-(2-((S)-l-((S)-2-amino-3-metilbutanoil) pirrolidin-2-il) -lff-imidazol-5-i 1) bifeni 1-4-il.) -lH-imidazol-2-il) pirrolidina-l-carboxi 1 ato e terc-butilo (cj-2) (0,45 g, 0,72 mrnole) , 2-bromopirimidina (0,37 g, 2,34 mmole) e iPr2NEt (0,20 mL, 1,18 mmole) em tolueno-DMSO (4:1, 5 mL) foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (YMC Pack C-18, 30X100 mm/MeCN-H20-TFA). o composto em título (0,56 g, 74 %) , na forma de sal de TFA, foi obtido em forma vítrea amarelo-alaranjada. RMN de (400 MHz, DMSO-de) δ 14,56 (s largo, 2H) , 8,28 (d, ij 5, 0 Hz, 1H) , 8, 1 2 - 8, 20 (m, 2 H) , 7, 94 - 7,97 (m, 3H) •n f 1 í 83 - 7, 91 (m / 5H) , 7, 06 (d, < J - 8,: LHz, 1H) , 6, 62 (t apar ente, J = = 5, 0 Hz , 1H) , 4 , 99 _ 5 /10 í ru, 2li) , 4/5( 3 (t apar ente, J= 7,7 Hz, 1H) , 4,0' 7 _ / 4,12 (m, 2H), 3,83 - 3, 87 (m, 1H) , 3,5 6 - ^ / 62 (m, 1H) , / 40 - 3,47 (m, 2H) O ! ^ / se 2,41 (m, 1H) f -L / 94 - 2,22 (m, 6E 0, 1 /40 ( s, 4H), 1, 17 is, 5H) , 0, 8: 8 ( t clp arente, J = 6, 5 Hz, 6H) , . LCMS: Anál ise:
Calculado para C40H47N9O3: 701; determinado: 702 (M+H) 4 98 - ΡΕ2049522
Preparação de (S)--2-(5-(4!-(2-{(8)-1-((R)-3-metil-2-(pirimidin-2-ilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-li-f-imidazo!-5-il)bifenil-4-il} -lH-iiaidasol-2 -il) pirrolidina-1-carboxilato de Èerc-butilo (cj-5)
0 sal d .e TFA do compo sto em titulo foi prep, seguindo 0 mesmo método u s cí d 0 psLra ρ reparar cj- -4 pau obter um sólido a mareio claro (í. 3,375 g , 59 %) . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d e) δ 14,67 (s 1, 2 H), 8,30 (d, J = : 4,3 Hz, 1H) , 8,04 - 8,19 (m, 2 H) , 7 7,96 (m, 8H), 6,88 ( d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,6] aparente, J = 4,5 Hz, 1H) , 5,17 (dd, u = 4,4, 8, 0 Hz, -H) , 5, 00 - 5,0 i ^ <m, 1H), 4,S 57 (d d, j ' F 7 « - / ^ f 1Hz f — H), 3, . 91 “ 3, 9 6 (m f ~ H) O r f f 70-3,75 (m, 1H) , 3,56 --1 f 62 (m, 1H) , Ο Δ F x 2 - ^ F -L (m, Ί H) , 2,39 - 2,43 (m, 2 H) , 2,04 - 2, 1 6 (m, 5H) F 1, 94 - ! 97 (m, 2H) , 1,40 (s. 4 H} , 7 ( ^ f 5 H) , c\ 0 u , 2 5 (d , u = r v > , 6 Hz, 2,5 H} , 0, 91 (d. u 6, 6 Hz, O , 5H) , (Ί Q 6 (d , J - 6, 6 Hz, C ),5H), 0 , 81 í !d, J = 6, 6 Hz, 0, 5H) . LCMS: Análise: Calculado para C40H47N9O3: determinado : 7 02 (M+H) "h. 701; ΡΕ2049522 499
Exemplos cj-β e cj-7
Preparação de iodidrato de l-metil-2-(metiltio)-4,S-di-hidro-lH- imidasol SMê
I q-3a 0 composto em titulo foi preparado de acordo com: Kister, J.; Assef, G.; Dou, H. J.-M.; Metzger, J. Tetrahedron 1976, 32, 1395. Assim, urna solução de N- metiletilenodiamina (10,8 g, 146 mmole) em EtOH-HjO (1:1, 90 iíiL) foi pré-aquecida até 60 °C e foi adicionado CS2 (9,0 mL, 150 mmole) gota a gota. A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 3 h e posteriormente foi lentamente adicionado HC1 conc. (4,7 mL) . Aumentou-se a temperatura até 90°C e a agitação continuou durante 6 h. Após a mistura arrefecida ter sido armazenada a -20°C, foi filtrada e o sólido resultante foi seco in vacuo para proporcionar 1-metilimidazolidino-2-tiona (8,43g, 50 %) sob a forma de sólido bege. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 5.15 (s largo, 1H) , 3.67 - 3.70 (m, 2H) , 3.53 - 3.58 (m, 2H) , 3.11 (s, 500 ΡΕ2049522 3Η) . A uma suspensão de l-metilimidazolidino-2-tiona (5,17 g, 44,5 mmole) em acetona (50 mL) foi SLdicionado Mel (2,9 mL, 46,6 mmole). Deixou-se a solução em agitação à temperatura ambiente durante 4 h e o sólido resultante foi rapidamente filtrado e posteriormente seco in vacuo para se obter iodidrato de l-metil-2-(metiltio)-4,5-di-hidro-lH-imidazol (8,79 g, 77 %) sob a forma de sólido bege, RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 9,83 (s largo, 1H) , 3,99 - 4,12 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
Preparação de (S)-2-(5-(4!-(2-((8)-1-((S)-3-me-til-2- (l-iaetil-4-5-di-hidroiiaidasol-2-ilamino)butanoil) -pirrolidin-2-il) -lH-imida2;ol--5"il)bifenil“4-il) -IH-imida” zol“2»il)pirrolidina»l“Carboxilato de terc-butilo (cj-6) /^NMe
Uma mistura de (S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-a m i nο-3-meti1butaη o i1)pirro1i di n-2-i1)-1H- imidazol-5- i1)b i fe n i1-4-i1)-1H- i mi da z o1-2-i1)-pirro1i di na-1-carboxilato de terc-butilo (cj-2) (0,280 g, 0,448 mmole) e iodidrato de l-metil-2-(metiltio)-4,5-di-hidro-lH-imidazol (cj-3a) (0,121 g, 0,468 mmole) em CH3CN (5 mL) foi aquecida a 90°C durante 12 h. Foram adicionados outros 0,030 g de iodidrato de l-metil-2-(metiltio)-4,5-di-hidro-lH-imidazol - 501 - ΡΕ2049522 e 0 aquecimento con tinuou durante ma is r2 h, A re accional em bruto foi directamen te purificada de HPLC preparativa (Luna C-18/MeCN- -H2O-TFA) para (cj-3a) mistura através se obter forma de passos C40H51N9O3 o sal de TFA do sólido amarelo subsequentes. 7 0 5; de t e rm i na composto em titulo (0,089 g) sob a o qual foi utilizado como tal nos LCMS: Análise; Calculado para Io: 70 6 (M+H} + .
Preparação de (S)-2-(5-(4-(2-( (S)-1-( (J?)-3-metil- 2 -(1-meti1-4-5-di-hidroimidazol-2-ilamino)butanoil)pirroli-din-2-il)-lH-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-lH-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (cj-7)
O composto em titulo foi preparado a partir de cj-3 de acordo com < d método descrito para a síntese de c i - 6, excepto que a mistura reaccional foi inici a1mente purificada através de HPLC preparativa (YMC-Pack 25X250 mm/MeCN-H20-NH40Ac) e posteriormente purificada de novo por HPLC preparativa (Luna Fenil-hexil//MeCN-H20-NH40Ac) . Isto deu origem ao produto pretendido (0, 005 g) sob sl forma de espuma o qual foi utilizado como tal nos passos s ub seque n t e s. 502 ΡΕ2049522 LCMS: Análise: Calculado para C40H51N9O3: 7 05; determinado: 7 0 6 (M+H} +.
Exemplos cj-8 e cj-9
Preparação de {8)-2-(5-(4!-(2-((S)-1-{(8)-3-me-til-2-(3,4-di-hidroimidazol-2-ilamino)butanoil)pirrolidin-2-il) -lír-Í3nidasol-5-il}bifenil-4-il) -lH-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de Èerc-butilo (cj-8)
Uma mistura de (S) -2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-11)-lff-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-lff-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo (cj-2) (0,298 g, 0,480 mmole), ácido 4,5-di- hidro-lH-imidazolo-2-sulfónico (AstaTech) (0,090 g, 0,60 mmole) e iPr2NEt (0,083 mL, 0,48 mmole) em EtOH (4 mL) foi 503 ΡΕ2049522 aquecida a 100 °C durante i - t-, . . uIdnte 1^ h. A mistura arrefecida foi evaporada até à secura e o resíduo foi purificado através de HFLC preparativa (Luna 5u C18/MeCN-H20-TFA, x2) para proporcionar o sal de TFA do composto em título (0.390 g, 73 %j sob a forma de sólido amarelo claro. RMN de ! H (40 0 MH 5 DMSO -de) δ 14,6 6 (s 1 argo, 2H) , 8, 51 (s 1 argo, li 0 / 8,2 0 (d, r J- = io, 1 Hz, 2H), 8, 1 n -L \j (s larg o, 1H), 7, 82 - 7,Ç il ím, ' 7H), 7 ; ; 30 (s 1 argo, I H) , 5, 12 (t, j = 7 , 1H z , 1H>, 4, 97 - 5, 03 (m, 2 H} , 4, 37 (dd, J = = 4, 3, 10,1 Hz, 2 H} , 3 /82 - 3f 86 (m. 2H) , o -1 ! 73 - 3, 77 (m, 2H), 3, 59 (s, 4H) , 3,39 - 3,48 (m / 2H) / 2, 15 - 2, 25 (m, 2H) , 1 / 93 - 2,07 (m 5H), 1/40 (s, 4H) , 1,17 (s / 5H) f 0,93 (d, J - 6 / 6 Hz, .3 H) , 0, 69 (s largo / 3H) . LCMS : Análise * d lcul ado para C39H49N9O3: 69 1; determinado: 692 (M+H)+.
Preparação de {8)-2-{5-(4'-(2-((S)-1-((R)-3-me-til-2-(3,4-di-hidroimidazol-2-ilamino)butanoil)pirrolidin-2-il) -lJEí-imidazol-5-il)bifenil-4-il) -lH-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (cj-9)
504 ΡΕ2049522 O composto em título foi preparado a partir de cj-3 de acordo com o mesmo método utilizado para preparar cj-8 para proporcionar o sal de TFA (0,199 g, 57 %) em forma vítrea amarelo. RMN de (400 MHz, DMSO-de) δ 14.58 (s largo, 4H) , 8, 23 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 8,11 (s, 1H), 7,87 - 7,89 (m, 6H) , 7,25 (s largo, 1H), 5,17 - 5,20 (m, 1H), 4, 96 - 5,04 (m, 1H) , 4,37 (dd, J = 5,5, 9,6 Hz, 1H) , 3,91-3,95 (m, 2H) , 3, 37 - 3,46 (m, parcialmente obscurecido por H20, 4H) , 2,39 - 2,42 (m, parcialmente obscurecido por solvente, 2H), 2,01 - 2,09 (m, 4H) , 1, 94 - 1 , 98 (m, 2H) , 1,40 (s, 3H) , 1,17 (s, 6H) , 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 2,5H), 0,85 (d, J= 6,5 Hz, 2,5 H) , 0,66 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H), 0,54 (d, J= 6,5 Hz, 0,5H). LCMS: Análise: Calculado para C39H49N9O3: 691; determinado: 692 (M+H)+.
Exemplo cj-11
505 ΡΕ2049522
Preparação de (S)-3-Metil-2- {piriinidin~2~ilami~ no) -1- {{S) - 2- (5 - (4 1 - (2 - ((g) -pirrolidin-2~il) ~lH-iiaidazol-5-il)bifenil-4-il)-lH-imidazol-2-il)pirrolidin-l-il)butan-l-ona (cj-lGa).
Passo 1: Uma solução do sal de TFA de (S) -2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-3-metil-2-(pirimidin-2-ilamino)bu-tanoil) pirrolidin-2-il) -lH-imidazo.l-5-.il) bifenil-4-il) -1H-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (cj — 4) (0,208g, 0,199 mmole) nurna mistura de CH2CI2 (4 mL) e TFA (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Os solventes foram posteriormente removidos in vacuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Luna 5u C18/MeCN-H20-TFA) obtendo-se o sai de TFA do composto em título (0,391 g) sob a forma de goma cor-de-laranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d e) δ 14 , 53 (s largo, 3H) , • 9, 52 - 9,57 (m, t 2H) , 8, 98 - 9,04 (m, 2 H) , 8, 2 8 (d, J = 4, 6 Hz, 2 H), 8,13 ( s largo, lr I), 7,79 - 7 , 91 (m, 7 H) i 7 m J = 8 ,1Hz, 1H), 6, 62 (t ap arente, J .= 4,8 Hz, 1H) f 5,07 (t, J - 7 ,1Hz, 1H), 4, 72 - 4, 7 8 (m, 2H) , 4, 48 - 4, 51 (m, 1H) , 4, 08 -4,12 (m, 2H> , 3,28 - 3,36 (m, 2H) r í 37 _ 2,42 (m, 2H) f 1,97 - 2,2 2 (m, 6.H) , 0,88 (t. aparente, J= 4 / 0 Hz, 6 H) . ΡΕ2049522 506 LCMS: Análise: Calculado para C35H39N9O: 601; de terminado: 602 (M+H)+. preparado
De modo similar, s de acordo com o os exemplos que se seguem foram método representativo supra.
Exemplo Estrutura LCMS cj-10a (a partir de cj-3) Q LCMS: Análise: Calculado para 601; determinado: 602 (M+H)t cj-lOb (a partir de cj-2) LCMS: Análise: Calculado para C35H43NP: 605; determinado: 606 (M+H)+. cj-lOc {a partir de cj-3) LCMS: Análise: Calculado para CsApNcíO: 605; determinado: 606 (M+H)+. cj-lOd (a partir de cj-2) Cr ycyooçyç LCMS: Análise: Calculado para CaJ-LuNp: 591; determinado: 592 (M+H)+. cj-lOe (a partir de cj-3) LCMS: Análise: Calculado para CaH«NkP: 591; determinado: 592 (M+H)t
Preparação de ( (IS) ~2~metil~l~ ( { (28) ~2~ (5- (4 1 - (2-((2S) -1-(N-2-pirimidinil~L-valil)-2-pirrolidinil)~1H~ imidazol-5-il)-4-hifenilil}-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carhonil)propil)carbamato de metilo (cj-11) 507 ΡΕ2049522
( (IS) -2-metíl-l-( ( (23) -2-(5- (4'-(2-( (23) -1-(N-2-pírimídinil-L-valíl)- 2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)pro-pil)carbamato de metilo
Passo 2: A uma solução do sal de TFA de (S) -3-metil-2-(pirimidin-2-ilamino)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S) -pir-rolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4-il) -líí-imidazol-2-il)pirrolidin-l-il)butan-l-ona (oj —10) (0,208 g, 0,197
mmole) em DMF (4 mL) foi adicionado iPr^NEt (0,20 mL, 1,15 mmole), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0, 049 g, 0,28 mmole) e HATU (0,105 g, 0,276 mmole). A soluça o foi agitada durante 1,5 hi à tírimp hi ente, eratura ambien dilui&a oom MeOH (2 mL) e purificada directamente através de HPLC preparativa (Luna 5u C18/MeCN-H20~NH40Ac) . Este material foi purificado de novo através de cromatografia "flash" (SÍO2/2-IO % MeOF-CHo0! \ ^ ^n2v.l2) para se obter um solido o qual foi liofilizado em CH3cn-h20 obtendo-se composto em titulo <48,o mg, 32 -s) sob a forma de sólido incolor. RMN de Í40u MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s largo, 1H), 8,28 (d, J= 4,5 Hz, iH) , 7,48-7,51 (m, 2 Hl 7,69 (m, 4H) 7,76-7,79 7,29 (d, (m, 4H) , 7,66 - J = 8,6 Hz, 1H) , 508 ΡΕ2049522 6,93 (d, J = i—1 CD 1 z, i H} , o, 6 u (t ap iarente, J = 4,5 Hz, 1H) , 5,03 - 5, 09 (m, 2H), 4,48 (t, J= 8 , 1Ηz , 1H), 3,99 - 4,08 (m, 2H), 3,78 - 3,85 (m, 2H) 3,53 (s, 3H), 2,12- 2,21 (m, 4H), 1,87 - 2,05 (m, 7H) , 0,83 - 0, 97 (m, 12H) . LCMS : An á1i se: C a1 cu1a < do para C42H50N10O4: 7 5 8; determina do: 7 5 9 (M+H)+.
De modo similar, os exemplos que se seguem foram preparados de acordo com o método representativo supra.
ο
LD i
CM
CM 05
O
CM
CL
o <rd o rd 3 -P v_.' O
LD
CM
CM 05 -*$
O
CM
CL
ΡΕ2049522
Exemplo- cj -13
MeOjCHN HOjC^NBCta HATU t DMF iPTjNei
DHjfPd-C MeOH
Preparação de {S)-l~{(S)-2~{5~(él~{2-{{S)~l-{(S}~ 2-amino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-11}-IH-imidasol-5 -il)bi£enil-4-il)-lH-imidasol-2-il)pirrolidin-l-il)-3-mefcil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de xaetilo (c j -13)
A uma solução de (S)-3-metil-l-oxo-l-((S)-2-(5- (4!-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-lH-imidazol-5-il)bifenil-4- } -1H- imidazol -2 -il )P- irro. i ΐ H -j J--L- V-l. .n- -1- -il)butan-2-i ICqI :b arriai t O de tilo ( c j -12 / ( 1, 16 g, 1, 9 9 mmole) , Z-Val- -OH ( 0,712 g, 0 / 8 3 ole) 0 Ί Pr2NE it (0, -7 n / u mL, R ^ í 42 mmole) ei m DMí 7 ( 4 0 mL) p oi icionado em por çõe :S HATU ' d , 1 η q, 2,89 mmol e} , Deixo U. ” se misti ira agit. ar à temper atu: ca a mbiente durante Ih e f oi steri ormente ve rti O cL em águ; Cj ge rada (40 10 mL ) e deixo (J. se repouso durant .e 20 minutos • A mistura foi fil trada p 0 lido foi lava i H 0 <- O-Λ. Pv cc iRl água fr JL cl e deixou- -se s> ecar cio â r de um dia para o outro para se obter o intermediário Z-protegido, LCMS: Análise: Calculado para C46H54N8O6: 814; de t e rmi nado: 815 (M+H} 1. 0 sólido obtido foi dissolvido em MeOH (80 mL) , foi adicionado Pd-C 10 % (1,0 g) e a mistura foi 513 ΡΕ2049522 hidrogenada à temperatura ambiente e pressão atmosférica durante 3 h. A mistura foi posteriormente filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado através de cromatografia "flash" (SiCg/ 5-20 % MeOH-CfhCl?) para proporcionar o composto em título (1,05 g, 77 %) sob a forma de espuma incolor. RMN de iH (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H) , 7,75 - 7,79 (m, 3H) , 7,61 - 7,67 (m, 5H) , 7,49 (s, 1H) , 7,26 - 7,28 (rn, 1H) , 5,05 - 5, 09 (m, 2H) , 4,03 - 4, 09 (m, 2H) , 3,77 - 3, 80 (m, 1H) , 3,66 - 3,70 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,40 - 3,47 (m, 2H), 2,21 - 2,26 (m, 1H), 2,10 - 2,17 (m, 3H), 1,81 - 2,02 (m, 6H) , 0,77 - 0,92 (m, 12H). LCMS: Análise: Calculado para C3oH4gNo04: 680; determinado: 681 (M+H) +.
Exemplo cj-15
HjN
Preparação de (5)-1-((5)-2-(5-(4^(2-((5)-1-((5)-2-({Z/E}-(cianoimino)(fenoxi)metilamino)-3-metilbutanoil)-pirrolidin-2-il) -líf-imida2;ol-5-il)bifenil“4-il) -1H-itnidasol-2 -il) pirrolidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de xnetilo (cj -14) ΡΕ2049522
Uma mistura de (S)-1-((S) -2-(5-(4!-(2-((S)-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-Ifí-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-líf-imidazol-2-il)pirrolidin-l-il) -3- metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo(cj~13) (0.329 g, 0.527 mmole) e cianocarbonilimidato de difenilo (0,128 g, 0,537 mmole} em iPrOH (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. O sólido resultante foi filtrado e seco ao ar para se obter o composto em titulo (0,187 g, 43 %) sob a forma de sólido de cor creme. Este material foi usado como tal no passo seguinte sem qualquer purificação. LCMS: Análise: Calculado para C46H52N10O5: 824; determinado: 825 (M+H}+.
Preparação de ( (IS) -I- ( { (28) -2- (5- (4 1 - (2- ( (28) -1-(N- (5-amino-l-metil-lE-l,2,4-triazol-3-il)-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-hifenilil)-lE-imídazol-2-il)-1-pirrolídiníl)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo(cj-15af R=H)
H2N
515 ΡΕ2049522
Uma solução de (s)-1-( (S) -2-(5-(4 ' - (2-( (S)-i-((S)-2-((Z/E}-(cianoimino)(fenoxi)metilamino)-3-metilbu-tanoil)pirrolidin-2-il)-lH-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-l-ii)-3-metil-l-oxobutan-2-ilcar~ bamato de metilo (cj-14) (0,074 g, 0,090 mmole) e hidrato de hidrazina (0,05 mL, 0,88 mmole) em iPrOH (2 mL) foi aquecida a 75°C durante 7 h. o solvente foi posteriormente removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Luna 5u CIS/MeCN-HaO-NFUOAc) para se obter uma espuma a qual foi liofilizada em CH3CN-H2O obtendo-se o composto em título (0,032 g, 46 %) sob a forma de sólido incolor. RMN de lu (400 MF ? *7 . / DMSO- -d6) δ ? Ί 1~J / (S r 1H) , 11 ,75 ( m, 2H) , 10, , 66 10, 84 (n 1, 2H) , 7,76 - 7, 79 (m 1 / 3H) , =“7 / ' / 62 - 7, 74 (m, 4 H) , 7, 49 - n t f 51 (m, r 1H), ' , 24 - 7, 29 (m, 2H \ / / 5, 2 8 - 5,32 (m, ih; V ' / 5, 05 - 5,0 8 (m, 2 H) / 4, 04 - 4,0 9 (m / 3 " / Q Q 7 _ 7¾ / ^ r O ! f 94 (m, 2i h) , , 3 ,72 - 3, 81 { 21 -7 \ 1 / / 7> / 5 3 (s, 3H \ / / P 0 9 - 2,17 (m, 2k; k ’ / 1, 90 - 2,02 (m, 6K) / 0, 81 - 0,99 (m i 12] H) · LCMS : Análise: Calculado para C4 OH; >qNi 2O4 • 7 62; determinado: 763 (M+H)1.
Preparação de (S)-1 -((S)-2-(5-(41 -(2-((S)-1-((S) -2 -(5-amino-l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-ilamino)-3 -metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-lH-imidazol-5-il)bifenil-4-il) -1H~imidazol-2- il)pirrolidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo(cj ~15b, R= Me) - 516 - ΡΕ2049522
Uma solução de (S)-l-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-l-((S)-2-((Z/E}-(cianoimino)(fenoxi)metilamino)-3-metilbu- tanoil)pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4-il) -1 H~ i midazo1-2-i1)pi rro1idiη-1-i1}-3-me t i1-1-o xobu tan-2-ilcarbamato de metilo (cj-14) (0,105 g, 0,128 mmole) e N- metil-hidrazina (0,010 mL, 0,188 mmole) em iPrOH (2 mL) foi aquecida a 75 °C durante 3 h. Foi adicionadsL uma segunda porção de N-metil-hidrazina (0,010 mL, 0,188 mmole) e o aquecimento continuou durante 7 h. Os voláteis foram posteriormente removidos in vacuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAC) para se obter uma espuma que foi novamente purificada através de cromatografia "flash" (S1O2/0-20 % MeOH-CH2Cl2) . O material resultante foi liofilizado em CH3CN-H2O para se obter o composto em título (0, 029 g, 29 %) s ob a forma de só.' Lido incolo r, RMN de (400 MHz, DMSO-ds) δ 13,79 ( s, 0 ,4H) , 12 í 9 ís. 1H) , 11 f i O (m, 1, 6H), 7,77 - 7, 8 5 (m, 41 ] \ Ή 1 / ! ' ,62 - 1 ' , n 1 (m, 4H) , i f 4 9 _ Ί ' f 51 (m, 1H) , 7 , 24 - 7,29 (m, 1H) , 6, 31 (d, J - 9 i, 1Hz, 0,5H) , 6,0 b í (d, J 9 , j. H z , j., 5H) , 5, 87 (s / 1H) , 5, 34 - 5 , 3 6 (m, 1H), 5 n 4 _ s / v rt / . 08 (m, 2H), 4,8 9 (s, 1H / f 4,75 (s, 2H) ! 3 ,53 (s, 3H) O 1 ίΊ í 2- f .1 U - 2 ,17 (s, 3H) , 1, 94 - 2, 02 (m , 6H) í ^ ,81 - 0, 98 (m, 12H) , 517 ΡΕ2049522 LCMS: Análise: Calculado para C41H52N12O4: 776; de t e rmi nado: 7 7 7 (MlH} +. HRMS: Análise: Calculado para C41H52N12O4: 7 7 6, 4234; determinado: 777,4305 (M+H}+.
Exemplo cj-15c ((18) -1-(((28) -2-(5- (4 1 - (2 - ( (28) -1- (N- (4,5-di-hidro-1,3-tiazol-2-il)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bi£enilil)-1H~imídazol~2-i1)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
O Exemplo cj-15c foi preparado pela condensação do intermediário cj-13 com 2-(metiltio)-4,5-di-hidrotiazol (Aldrich) usando condições análogas às da preparação do intermediário cj-4. LCMS: Análise: Calculado para C41H51N9O4S: 7 65; determinado: 7 66 (M+H)T.
Exemplo 15-d ((IS) -2 -metil-l- ( ( (28) -2-(5- (4S - (2-( (28) -1- (N-4-pirimidinil-L-vralil) -2 -pirrolidinil) - 1H-imídazol - 5 - i 1) -4-bifenilil)-1H-imídazol-2-il)-1-pirrolidinil}carbonil)-propíl)carbamato de metilo ΡΕ2049522
Ns=í\ ΜεΟ,ΟΗΝ u M
0 Exemplo cj-15d foi preparado pela condensação do intermediário cj-13 com 4,6-dicloropirimidina (Aldrich) usando condições análogas às da preparação do intermediário cj-4, seguido de hidrogenaçâo com Pd-ClO %. LCMS: Análise: Calculado para C42H50N10O4: 758; determinado: 759 (M+H)+.
Exemplo cj-16 e cj-17 HjN
Preparação de ( (IS) -1-( ( (2S) ~2~ (5- (4 1 - (2-{ (23) -1-(N-(5~amíno~lf 2,4~oxadiazol~3-il)-L-valil}-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifeniliI}-IH-imidazol-2-il)-1-pirroli-dinil)carhonil)-2-metilpropil)carhamato de metilo (cj-16) h2n
- R' ΡΕ2049522
Uma solução de (S)-1-((S) -2-(5-(4'-(2-((S)-1-((5)-2-((Z/E)-(cianoimino)(fenoxi)metilamino)-3-metilbu-tanoil)pirrolidin-2-il)-lH-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (cj-14) (0,120 g, 0,205 mrnole) e cloridrato de hidroxilamina (0,0213 g, 0,307 minole) em iPrOH (5 mL) foi aquecida a 75°C durante 3 h. Foi adicionada uma segunda porção de cloridrato de hidro-xilamina (0,0213 g, 0,307 mmole) e o aquecimento continuou durante 7 h. Os voláteis foram posteriormente removidos in vacuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Luna 5u C18/MeCN-H20-NH40Ac) para se obter uma espuma que foi novamente purificada por cromatografia "flash" (Si02/5 % MeOH-CH2Cl2) . A cera incolor resultante foi liofilizada em CH3CN-H20 obtendo-se o composto em título (0.0344 g, 22 %) sob a forma de sólido incolor. RMN de iH (400 MHz, DMSO-de) 5 12, 18 - 12,22 (m 1H) , li L,80 (s, ] LH) r 11,75 (s, lh) , 8,03 - 8, 06 (m, 1H) 7,77 (« app d, J = 3,1Hz, 2H) , 7,62 - 7,73 (m, 4H) , 7,5! (dd, J = 2,0, 5, 5 Hz, 1H) , 7,24 - 7 ,29 (m, 2H), 5, 69 (s, 1H) , R f 06 - 5,11 / m., 2H) , 4,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,0 (dd não resolvido, J = 8, 0, 8,6Hz, 1H), 3, 78 - 3,90 (m 3H) , 53 (s, 3H) / 3,01 (S largo, 2H) , 2,10 - 2,19 (m, 3H) , 1, 90 - 2,04 (m, 5H ), 0,81 - 0,9 6 (m. , 121-1) . LCMS: Anál ise
Calculado para C40H49N11O5: 7 63; determinado: 7 64 (m+H) + .
Preparação de ( (13) -1-(((23) -2-(5-(4· - (2- ( (23) -1- 520 ΡΕ2049522 {Ν- (ciano(dimetil)carbamimidoil-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H~ imidazol~ 5 ~ i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2~il)-1-pirro-lidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo (cj-17)
Uma solução de (S)-1-( (S)-2-(5-(4'- (2-( (S)-1-( (S) "2~ ( (Z/E} - (ciar mino)(fenoxi)metilamino)-3-metilbu- }pi rrolidi η-2-i 1) -lff- imidazol-ò- i 1 ) bi fenil-i - i 1 - 4 - 1 H~ ol - 2-il)pi rroli din-1- il)-3-meti] -1 -ox obutan- -2 - ama to de metil 0 (cj -14) (0,11 ‘λ gf 0,198 mmole) e .rat 0 de dimetil amina ( u , U 2 0 / g, o, 315 mmole) em iPrOH f 0 1 cLCfUGC ida a 9 0 0 C durante 12 n» Fo i adie: mnada uma segunda porção de cloridrato de dimetilamina (0,0257 g, 0,315 mmole) e o aquecimento continuou durante 4 8 h. Os voláteis foram posteriormente removidos in vacuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (tuna ou C18/Me CN-H 2 0-N H 4 0 A c) e posteriormente purificado de novo por cromatografia "flash” (Si02/5 % MeOH-CH2Cl2) . A cera incolor resultan obter o composto sólido incolor. :e foi liofilizada em CH3CN-H2O para se em título (0,0318 g, 21 %) sob a forma de RMN de ΧΗ (400 MHz, 11,81 (s, 1H) , 11,75 (s, 1H) 11,99 - 12,04 (m, 0,5H), 11,7
DMSO-de) δ 12,22 (m, 0, 6H), 12,17 - 12,22 (m, 0,5H), 11,81 (m, 1H), 7,76 - 7 7 Q 521 ΡΕ2049522 ira, 3H) , 7, 62 - 7,73 (rn, 5H) , 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,23 - 7,29 (m, 1H) , 6,64 (d, J = 8 , 1Hz, 1H), 5, 06 ~ 5, 08 (m, 2H), 4,47 (t, J = 8 , 1Hz , 211} , 4,0 6 (dd não resolvido, J = 8,0, 8,6 Hz, 1H) , 3, 84 - 3, 90 (m, 2H) , 3,76 ~ 3,82 (m, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 3,00 (s, 6H} , 2,11 - 2,20 (m, 3H) , 1, 90 - 2,04 (m, 5H) , 0,97 (d, J= 6,5 Hz, 3H) , 0,89 -0,91 (m, 6H) , 0,84 (d, J= 6,5 Hz, 3H) . LCMS: Análise: Calculado para C42H53N11O4: 775; determinado: 776 (M+H)+
Exemplo cj-20
Preparação de ( (18)-2-metil-l-( ( (23)-2-(5-(4 1 - (2-((28) -1-(N-3-piridinil-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imídazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imídazol-2-il)-1-pirrolidiníl)carbonil)propil)carbamato de metilo (cj-20)
A uma solução de (S)-3-metil-l-oxo-l-((S) -2-(5- (4'-(2-((S)-pirro1idi n-2-11)-1 Η-1m1da z o1-5-i1)b1f e n11-4-i1- ΡΕ2049522 líf-imidazol-2-il)pirrolidin-l-il)butan-2-ilcarbamato de me- tilo (cj -13) (0,060 g, 0,103 inmole) em DMF (2 mL) foi adi cionado iPrgNEt (0,18 mL, 1,02 mmole), ácido (S)-3-metil-2-(piridin-3-ilamino)butanóico (Cap-88) (0,040 g, 0,206 mmole) e HATU (0,078 g, 0,205 mmole), A mistura reaccional foi agitada durante 1,5h à temperatura ambiente e foi posteriormente directamente purificada através de HPLC preparativa (Luna 5u Cl8/MeCN-H20-NH40Ac). O sólido resultante foi purificado de novo por cromatografia "flash" (SiO2/0-10 % MeOH-CH2Cl2) e o produto obtido foi liofilizado em CH3CN-H?0 para se obter o composto em titulo (0,044 g, 56 %) sob a forma de sólido. R MN de (400 MH -7 DMSO -de) δ 12,: 1 Q ί o -L ^ K'-’ ? 1H) , 11, 76 (s, IH) , 8, 07 (d, J = 2, 6 Hz, 1H) , 7, 62 - 7,85 (m, 8 H) / 7,49 ·' f 51 (m, 2 H) , 7,24 - 7,2 9 (m, 1H) , 6,99 - 7,06 (m, 21 1 / F 6, fl f~ 3 b - 6, 4 9 (m, 0 , 5 H) , 5, 97 — 5,99 (m, 0 , 5 H) , 5,71 (d. iJ" - 9, 0 H D7 — — í—‘ f 1H) 5,55 (d, J - 10, 6 Hz, 1H) , 5,22 - 5,44 (m. 11 1) , 5, 03 “ 5 , 09 (m, 2H) , 4,04 - 4,13 (m, 2H), 3, 78 - 3, 90 (m, "·} í | D , "·} r o, c i6 ^ F 71 (m, 1H) , 3,53 (s, 5 π i í ^ ( 03 - 2,19 (m, 2H ) , Ί «4 A. f kj '-1 - 2, 01 (m, 4 Π ) , u , 81-1 ,01 (m, 12 H) • j CMS : A nál .ise: Calculado Ό 3. Τ' 3. C 4 3 H 51N9O4: 757; de terminado: 7 58 (M+H) +.
De modo similar, os exemplos que se seguem foram preparados de acordo com o método representativo supra;
524 ΡΕ2049522
Preparação de (S) -3-metil-l-oxo-l-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-lH-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-l-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (cj-12)
Sintetizado a partir do Intermediário-28d e Cap-51 tal como no Exemplo 28e, seguido de remoção de Boc com TFA/CH2CI2 e formação da base livre com resina MCX. RMN de (400 MHz, MeOH- -d4) δ 7, 79 ~ 7,82 (m, 3H) , ' i 65 - 7, 75 (m. 5H) , 7,4 8 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 5,19 (dd, J = 5,5, c; - 7 Hz, • 1H), 4, 75 (t, u = = 7 R Hz, 1H) , 4,25 (d, J = 7,3 H *7 i.· f 1H) , 3,88 - 4,04 (m, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 3,35 - 3,51 ( m, 3H) , 2,43 - 2,51 (m, 1H) , 2,02 -2,38 (m, 7H) , 0, 97 (d, J = 6, 5 Hz, 3H), 0, 92 (d, J = 6 , 9 Hz 3H) LCMS: Análise: Calculado para C33H39N7O3: 581; determinado: 582 (M+H)+.
Preparação de (3)-1-oxo-l-((8)-2-(5-(4'-(2 -((S) -pirrolidin-2-il)-1H- imidazol-5 -il)bifenil-4 -il)-1H-imida-zol-2-il)pirrolidin-l-il)propan-2-ilcarbamato de metiloCcj-22) .
525 ΡΕ2049522
Sintetizado a partir do Interrnediário-28d e Cap-52 tal corno no Exemplo 2 8e, seguido de remoção de Boc com TFA/CH2CI? e formação de base livre com resina MCX. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,68 - 7,79 (m, 4H) , 7,59-7, 65 {m, 4H) , 7,44 (d, J = 6, 6 Hz, 1H) , 7,37 (s, 0,3? τ \ Ή 1 ' f ' ,27 (s, 0,7H}( - -J f 18 (dd, d = 43* O / 6 Hz, 1H), 4, 74 í t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,4 6 (dd, J = 6,8, 13 ,9 Hz, 1H), 3, 84 (dd não resolvido, J = = 6, 1, 6,5 Hz, 1H), 3, 62 (s, 3H), f 54 (s, 1H) , 3,32 - 3,46 (m, 3H), 2,40 - 2,46 (m .. 1H), 2, .26 - 2,3 í ) (m, 2H), 2,14 - 2, 24 (m, 2H) , z , u 1 - 2,12 (m, 2H ) , 0,32 (d, J = 7,1Hz, 3H) LCMS: Análise: Calculado para C31H35N7O3: 553; determinado: 554 (M+H}+.
Preparação de (2S,3J?)-3-metoxi-l-oxo-l-((S)-2-(5-(41 -(2 -((S)-pirrolidin~2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4- il)-lfi-imidazol-2-il)pirrolidin-l-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (cj-23) .
WôOjjOHN
OM
n ’N H cj-23
Sintetizado a partir do Intermediário-28d e Cap- 8 6 tal como no Exemplo 2 8e, seguido de Remoção de Boc com TFA/CH2CI2 e formação de base livre com resina MCX. RMN de dl (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,72 (m, 4H) , 7,64 52 6 ΡΕ2049522 - 7 , 6 9 (m, 4H) , . 7,48 (d, J= 4, 1 Hz, 1H) , 7, 38 (s, 0, 3H) , 1 ' , 33 ss, 0,7H) f O f D -L - 5,54 (r Cl, 0,2H) f 3 f Δ Z (dd, J = ã Q j. f -· / 1 ' , 6 Hz, 0, 8H) , 4,76 (t, J = X ^ / Π T-T ^ \J LI Δ , : IH) , 4,48 (d, j = 5, 1H z, 0, 8H) , 4,35 - 4,36 (i Tl, 0, 2H) , 3, 9 3,99 (m, 1H) , 3, 6 8 (s, 3H) , 3,54 (s, 1H) , 3, 35 - 3, 4 8 (m, 4H) , 3,2 9 (s, 3H :), 2,42 - 2, 50 (m, 1H), 2, 0 n -j \j - 2,37 (m, , 2H ), 2,19 - 2,26 (m u 2H) , 2,05 - 2,15 (m, 2H) , i .,1 9 (d, J = 6, 1Hz, 3H), LCMS: Análise: Calculado para C33H39N7O4: 5 97; determinado: 598 (M+H)+.
Preparação de (R)-2-(dietilasd.no)-2-fenil-l-{{8}-2- (5- {-4 8 - (2- ( (8) -pirrolidin-2-il) -lH-imidazol~5-il)bi£enil-4-il) -llf-inddazol-^-iDpirralidin-l-il) etanona (cj -24) .
Sintetizado a partir do Intermediário-28d e Cap-2 ;al como no Exemplo 2 8e, seguido de Remoção de Boc com TFA/ Cn?( Θ 1 ormação dl 5 base 11 vre com resi na MCX * RI ΊΝ de ΧΗ (4 00 MHz / MeOH-d.4 ) δ 7,5 9 - 7, 82 (m, 1 0H) , 7 , 3 6 - 7,51 (m, 4H) , 7 ,0 1-7,15 (m, 1 H) , 0, 0 9 - 5,13 ( m, 2H) f 4, 77 (t, J = LO co Hz / 1H), 4, 03 - 4, , 0 5 (m, I H) , 3 , 67 - f 93 \ m, 1H), 3 , 35 - r ^ í 47 (m, 2H) , ó f 18 - O í 23 (m. 1 H) , 2, 91 — 3 ΓΝ 1 f ^ 7 (m, 2H), - 2, 70- 2, CO μι-i. F 2H) , 2, 34 - ^ ΐ 60 (m. 2 H) , 0 ’Ί - 2 ; ,24 (m, 5n / / 1,0' 7 - 1,17 (m, 63 Hl) . - 52' ΡΕ2049522 LCMS: Análise: Calculado para C33H43N7O: 613; determinado: 614 (M+H} +.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento no exemplo 2 8 partindo de 28d. Os caps são apresentados na tabela na ordem pela qual foram apensos a 28d. Quando não é dado um número de cap o correspondente ácido carboxilico encontra-se comercialmente disponível.
ί
CN lT)
CM
CM 05
O
CM
CL
ί ro
lD
CM
CM 05
O
CM
CL
cn
CM
CM 05 -*$
O
CM ο *cd (_} ra 3
ί ro
lD
CM
CM 05
O
CM
CL
ί
LO ro
lO
CM
CM 05
O
CM
CL
ο
LO 04 04 m 05 ο 04 ο *cd (_} ra 3
ί
L-O
CM
CM 05 Ο
CM
CL
ΡΕ2049522 54 5
Exemplos cj-111 a cj-113.
Para os Exemplos cj-111 a cj-113 os compostos dos Exemplos cj-105 a cj-107 foram hidrogenados sob condições análogas às utilizadas no Exemplo 28, Passo d (com a excepção que não foi usado K2CO3) .
Preparação da exemplos cj-103f cj-114 a cj-115,
HAty/OWF/íPrjWEt
0 Intermediário cj-124 foi preparado por acoplamento do intermediário cj-12 e Cap-122, tal como descrito no Exemplo 28, Passo e, LCMS: Análise: Calculado para CeoHeslNbOs: 1037; determinado: 520 (1/2M+H)T. Isto corresponde ao ião molecular duplamente carregado. 54 6 ΡΕ2049522
Exemplo cj-103.
0 Intermediário cj-124 (83,0 mg, 0,08 mmole) foi dissolvido em DMF (5 raL) e foi adicionada à temperatura ambiente piperidina (1 mL) . Após 2h os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (YMC-Pack C-18, 30X100 mm, CH3CN-H20-TFA) para se obter o sal de TFA da amina (87,0 mg, 94 %}. LCMS: Análise: Calculado para C43H53N9O6 815; determinado: 816 (M+H)+.
Exemplos cj-114 a cj-115.
O produto do Exemplo cj-103 foi acilado com anidrido acético ou isocianato de etilo tal como representado no esquema adiante sob condições análogas às do Exemplo 25. Exemplo cj-114, LCMS: Análise: Calculado para C47H55N9O7 857; determinado: 858 (M+H) + . Exemplo cj-115, 547 ΡΕ2049522 LCMS: Análise: Calculado para C/^HsgNioCd 88 6; determinado: 887 (M+H) +,
Os exemplos que se seguem foram preparados a partir do intermediário le utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 1. 0 cap apenso é indicado na Tabela e quando não é dado um número de cap o correspondente ácido carboxílico encontra-se comercialmente disponível,
ί σ>
lD
CM
CM 05
O
CM
CL
ί
CN
LO
lD
CM
CM 05
O
CM
CL
ΡΕ2049522 553
Exemplo cj-142.
0 Exemplo cj-142 foi preparado a partir do produto obtido no Exemplo cj-140 por tratamento com TFA a 4 0 % em CH2C12, Deixou-se a mistura agitar durante 3 h à temperatura ambiente e posteriormente concentrou-se in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (YMC-Pack, Cl8 30X100 mm, CH3CN-H20-TFA) ,
Exemplo cj-156. o
O Composto do Exemplo-cj-156 foi preparado por carbamoilação do composto preparado no Exemplo-cj-142 de acordo com o método representado para Cap-51.
Secção JG Método Ά: LCl 'IS - Xterra MS C -18 ^ f 0 x 50 mm, gradie nte de 0 a 100 % E ; durante 30 , 0 minutos, tempo em est aeionário 1 minuto, A = 5 % de aceton i tri lo, 95 % de águ ia, 10 mM em acetato de ΡΕ2049522 554 amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 mM em acetato de amónio. Método B: HPLC - X-Terra C-18 4, 6 x 50 mm,
gradiente de L/ a 100 % B durante 10,0 minut ΓΝ O ^ ( tempo em es tacionário 1 minuto, A = 10 % de metanol 90 0.. de água 0,1 % de TFA, B = 9 0 % de metanol 10 0, "0 de água 0,1 % de TFA Método C d HPLC - ub* O 0 1 CO Δ 6 r '-t x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % B durante o o minutos, tempo em estacionário 1 m inuto, A ^ 1 n -L e/ % de met anol 90 % de água 0,2 % de H3P04, B ~ Q ΓΊ J e/ % de me t anol 10 % de água 0.2 % de H3P04. Método D: HPLC - Phenomenex C-18 4, 6 x 150 mm, gradiente de 0 a 100 % B durante 10,0 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, A = 10 % de metanol 90 % de água 0,2 % de H3P04, B = 90 % de metanol 10 % de água 0,2 % de H3P04 Método E: LCMS - Gemini C-18 4, 6 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % B durante 10,0 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 mM em acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 mM em acetato de amónio. Método F: LCMS-Luna C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % B durante 7,0 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 mM em acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 mM em acetato de amónio, Método G: HPLC - Phenomenex Gemini C-18 4,6 x 150 mm, gradiente de 10 a 80 % B durante 35 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 mM em acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 mM em acetato de amónio Método H: HPLC __ rgl lenome nex Ge imini C-18 4,6 x 15 0 mm, gradien te de 10 a 8 0 % B durante 25 minutos, tempo e. m e s ta cionário 3 _ minuto, A = 5 % de acett snitrilo, 95 '0 ô Θ ciCílaci. f 10 mM em acetato de amón i o, B = Q '0 de aceto nitrilo, 5 % de água, 10 mM em acetato de amónio Método I: HPLC -Águas-X-Bridge C-18 4,6 x 150 mm, gradiente de 10 a 70 % B durante 30 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 mM em acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 mM em acetato de amónio ΡΕ2049522 556
JB-a R = H --I
CU,NH
Passo a: (3S, 3 ! S, 5S, 5 ' S) -terc-butil 5,5’-(5,5f-(bifenil-4,4'-di-il)bis(lH-imidazolo-5,2-di-il))bis(3-hidroxi-pirrolidina-l-carboxilato) (1,40 g, 2,1o mmole) toi adicionado sob a forma de sólido a uma solução de trifluoreto ae bis(2-metoxietil)aminoenxofre (0,87 mL, 4,69 mmole) em ±4,0 mL de CH2CI2 arrefecido a -7 8°C. A mistura reaccionai roi agitada a „0o~ , ^ posteriormente C durante duas noras , , ·,λι tou-se durante 2 aqueceu-se ate temperatura ambiente e golução saturada horas. A mistura reaccionai foi vertida em de bicarbonato de sódio ag itou-se
Lte cessar fase aquosa foi efervescência. As fases foram separadas e d -aãnicas combinadas lavada uma vez com CH2CI'
As :ase S orga iiltrou-se, e foram lavadas com salmoura, secou-se (MgSCb) < v- p 1 o · O óleo foi concentrou-se para se obter um óleo amaro-*- riturado com pentano para se obter -il)bis(1H- (3R,3·R,5S,5'S)-5,5·-(5,5'-(bifenil-4,4!-di im.idazolo-5,2-di-il) ) bis (3-f luoropirrolidina'1 carboxnato
Ho #-0-^-. v-n-h-i η ο\ τρ > , x- , ui -ido acastanhadc
de Cerc-butiiO) uG-i sob a forma de sobJ (0,98g, 71 %) . 557 ΡΕ2049522 RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,10 (2 H, m) 7,60-7,82 (8H, rr í) 7,35 (2H, m) 5,45 (1H, s) 5,35 (1H, s) 4,85-4,90 (2H, m ) 3, 69-3, 79 (4H, m) 2,53-2,61 (2 H, m) 2, 28- 2,37 (2 H, m) l,4i 0 (8H, s) 1,12 (10H, s) . LCMS - Phenomenex C-18 3,0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % B durante 4,0 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, A _ 1 n O. — J- U Ό de metanol 90 % de água 0.1 % de 1. i. J- -V f B = 9 0 % de metanol 10 % de água 0.1 % de T! RA, ( tp= 3 ,04 minutos) Análi se: Calculado para C36E42F2N6O4 660, 70; determinado 661,68 (M+H)
Passo b: A uma solução de (3R, 3R, 5S, 5 ’ S)-5, 5 ' - (5, 5 ' -(bifenil-4,41-di-il)bis(lH-imidazolo-5,2-di-il)}bis(3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo) (0,098 g, 1,48 mmole) em 4 mL de dioxano foram adicionados 2,0 mL de uma solução 4 M de HCl em dioxano. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O sólido acastanhado resultante foi seco sob vácuo para se obter tetracloridrato de 4,4'-bis(2-((2S,43)-4-fluoropirrolidin-2-il)-lH-imida-zol-5-il)bifenilo JG-2 (0,89 g, 100 % rendimento). Sem mais purificações. 8,18 (2H, RMN de hl (500 MHZ, uMSO-d6) δ ppm 9,05 (2H, s) , s), 8, 00-8, 09 (4 H, m) 7,89 (4H, d, J=7,63Hz) 5,7l 558 ΡΕ2049522 (1H/ s) 5,61 (1Η, s) 5,24-5, 33 (2H, m) 3,92 (2H, d, J-10,68HZ> 3,63-3,71 (2H, m) 2,79-2,89 (2H, m) LCMS ” Phenomenex C-18 3.0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % B durante 4,0 minutos, tempo em estacionário 1 a ^ 10 % de metanol 90 % de agua 0,1 % de TFA, B - 90 % de metanol 10 % de água 0,1 % de TFA, (tR= 2,12 minutos)
Análise: Calculado para C26H26F2N6 460,52; TT\ + determinado 4 6.1.,3/ iM+n) passo c: A uma solução em agitação de tetracloridrato de lzo1-5- 4,4'-bis(2-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)-lH-im: il) bifenilo (0,Q60g, 0,10 minoxe) , ácido (S) 2 (iiG^oxi. carbonilamino)propanóico (0,03 g, 0,21mmole), e HATU (0,0ol g, 0,21 mmole) em 3mL de DMF foi adicionado di-isopropil-etilamina (0,11 rnL, 0,61 mmole). A mistura reaccional foi agitada à temperatura, ambiente de um dia para o outro u6 horas) e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa em. fase reversa e em segundo lugar fazendo passar através um cartucho MCX de extracção da Waters para proporcionar (2S,2'S)-1,1'-((3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(bifenil-4,4'-di-il)bis(lH-imidazolo-5,2-di-il))bis(3-fluoropirrolidina-j,1 di-il))bis(l-oxopropano-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo JG-3, base livre (0,0097 g, 7,5 %). - 55: ΡΕ2049522 RMN de LH (5i 30MHz, DM SO-dg) δ ppm, 11, 91 (2 H, m) , 7 ' t 76-1 t, 8 4 (3 H, m) r 7 ' í 64-7,84 (5 H, m), 7,48 -7,58 (2 H, m) , 5, 55 (1H, s) , o, _ LI 11 V -L H, s), 4 ,29-4,38 (21-1, m) , 4,13 (2 H, d, J— i .2,51 Hz) , 3, 8 9- 3, 98 (2H, : m) , 3,53 (6H, s) , 2,54- 2, 64 4H , m) r r 21 ( 6H, s) LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mm !., gradiente de 0 d 10 0 % B durante 7,0 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, Τ' — R r\ — D 0 de acetonitrilo, 95 % de água, 10 mM em acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 mM em acetato de amónio, (tR=2,40 minutos) LRMS/Nominal - Calculado para CasH^FoNsOe 718.30; determinado 719,24(M+H)+
HRMS/Preciso - Calculado para C36H41F2N8O6 719,3117; determinado 719,3114(M+H)T
ΡΕ2049522 - 5 60 - (c o n t i n u a ç ã o)
Estrutura Nona do Ooirposto Data JG-4 ((iS) -2- ((2S,4R) -4-hidroxi-2- (5- RT = 9,27 minutos, % A (4 ’ - (2- {(2S, 4R) -4-hidroxi--l- (N- Método H (iretoxicarbonil) -L-alanil) -2- 1SMS: Análise: 'r pirroiidinii) -lH-irnidazol-5-il) - Calculado para ¢36¾)¾¼ A partir de 1-le e Cap-12 4-bifenilil) ~lH-imidazol~2--il) -1-^j-rroiidinii) -i-metir-C- 714,77 determinado: 715,33 (M+-H)+ oxoetil) carbaroato de metilo HRMS: Análise: Calculado para ¢36¾^¾¾ 715,3204 determinado: /15,3.1.86 (ryl+iti)+ JG-5 ((IS) -1- ({(2S, 4R) -4-hidroxi-2- (5- RT = 15,08 minutos, (4' - {2- ((2S, 4R) -4-hidroxi-l-((23) -2- ((metoxicarbonil) amino) --3-metiIbutanoil-2-pirroiidinii) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil.) - Método G IRMS: Análise: Calculado para C®HhííA 770,88 determinado: A partir de 1-le e Gap-51 lH-irnidazol-2-il) -1- 771,76 (HUI)' pirroiidinii)carbonil)-2- HRMS: Análise: metilpropil)carbamato de netil Calculado para CacfeNA, 771,3830 determinado: 771,3798 (MtH)+ JG~6 (4,4!-bifenildi-ilbis(1H- RT = 13,67 minutos, S T n o ittiidazolo-5,2-di-il ((23,4R) -4- Método G hidraxi-2,1-pirrolidinadi- LRM3: Análise: V -í il)((IS)-l-ciclopropil-2-oxo-2,1- Calculado para CjoI-LieNsOs A partir de i-ie e C^p-54b etanodi-il)) Jbiscarbamato de 766,85 determinado: 767,65 (Mt-H) + HRMS: Análise: Calculado para ¢,¾¾)¾¾ 767,3517 determinado: 767,3483 (M+H) + ΡΕ2049522 - 561 - (c on t i nua ção)
Jl'StZTICLÍ2f<3 Mane do Carposio Data JG-7 (3S, 53,3' S, 5' S) -5,5 ’ - (4,4 ’ - RT = 15,88minutos, fct feni ddi-ilid s (lH-iiEiidazolo-5, ?- Método H di-il) )bis (1- ((2R) -2- IRMS: Análise: Λ 7i (dietilamino)-2-fenilacetil)-3- Calculado para C5oH5»Ne04 A partir de l-2e e Cap-2. pirroiiciinai) 834,45 determinado: 835,38 (M+H)+ HRMS: Análise: Calculado para Csl-RaNgCl 835,4659 determinado: 835, 4627 (M+H)+ JG-8 f(S)-2-{(2S,4S)-4-hidroxi-2-(5- RT = 9,99 minutos, "h X {4' — (2— ((23,43) -4-hidroxi-l- (N- Método H \^ú-o<xtU (metoxicarbonil) -L-alanil) --2-- IRMS: Análise: V V A partir de l-2e e Cap-52 pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)- Calculado para 4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1- 714,77 determinado: pirrondinn) -1-metil --2 -- 715,71 (M+H)+ oxoetil)carbamato de rretilo HRMS: Análise: Calculado para 0¾¾^½¾ 715,3204 determinado: 715,3188 (M+H)+ JG--9 ((IS) --1-- (((2S, 4S) -4-hidroxi-2- (5- RT = 14,12 minutos, V (4' - (2- ((2S, 4S) -4-hidroxi-l- Método H {(23) -2- {(metoxicarbonil) atnino) - LRMS: Análise: /-Y r ·> 3--metilbutanoil--2 --pirrolidinil) - Calculado para C^I-toNeOs 1 H-rmidazol -5-i 1) -4-bifenilil) - 770,88 determinado: A partir de l-2e e CSp-51 lH-imidazol-2-il)-1- 771,74 (MtH) + pirrolidinil)cafbonil)-2- HRMS: Análise: rnetilpropil) carbamato de rretilo Calculado para CwEfcNyCfe 771,3830 determinado: 771,3799 (M+H)+ ΡΕ2049522 (c on t i nua ção) isSCZTítUXcí Ncxna do Cbrrposto Data JG-10 {(15) -1- {((25,45) -4-fluoro-2- (5- RT = 17, 66 minutos, F f (4' - (2- ((25,45) -4-fluoro-l- ((25) - Método I 2- ((rnetoxicarbonil) amino) -3- LRMS: Análise: -^y>0-C><I metilbutanoil-2-pirrolidinil) -1H- Calculado para rmidazol -5-1 1) -4-bifenil il) -1H- C40H48F2MA 774,86 A partir de l-2e2 e Câp-51 iraLdazol-2-il)-1- determinado: 775,49 pirrolidinil) carbonil) --2-- (M+H)+ rnetilpropil) carbarrato de metilo HRMS: Análise: Calculado para C40H49F2MA 775,3743 determinado: 775,3717 (M+H)+ JG-12 {(15) 1- ({(25,4R) -4-fluoro-2- (5- RT = 9,69 minutos, V ^ (41 - (2-- ((25,4R) -4-fluoro-l- ((25) - Método I 2- ((rnetoxicarbonil) amino) -4- LRM3: Análise: iretilpentanoil-2-pirrolidinil) - Calculado para A partir de ácido (S)-2- lH-irnidazol-5-ii) -4-bi feni lil) - C^FaNA 802, 92 iH-unidazoi-2-il) -1- determinado: 803,42 (metoxi ca rbo n il amino) - 4 - pirrolidinil)carbonil)-3- (M+H)+ rnetilpentanóico e JG-2 metilbutil) carbarrato de metilo HRMS: Análise: Calculado para C42H53F2NA 803,4056 determinado: 803,4018 (M+H)+ JG-13 ((15) -2- ((25,45) -4-fluoro-2- (5- RT = 13,60 minutos, v 1 (4' — (2— ((25,45) -4-fluoro-l- (N- Método I n4iVO-0"-CíTÍ^ (rretoxicarbonil) -L-alanil) -2- LRMS: Análise: ^-N çf> nv “ <w r ^ pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)- Calculado para 4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- C36H4oF1J806 018,30 A partir de l-2e2 e G^p-52 pirrolidinil)-1-metil-2- determinado: 719,45 oxoetil) carbarrato de metilo (M+H)+ HRMS: Análise: Calculado para CARIMA: 719, 3117 determinado 719,30 90 (M+H)+ ΡΕ2049522 5 63 (continuação)
Estrutura Mane da Oonpceto Data JG-14 ((13)-2-( (23,43) -2- (5- (41 - (2- ΚΓ = .15,13 minutos, k Λ ((25,43) -1- ((2R) --2--- (dietilamino) - Método I 2-fenilacetii)-4-fluoro-2- LCMS: Análise: jr\ /-< Ο *£ pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-4- Calculado para CíJtsFzNA 778,91 A partir de JG-25 e C^p-52 fiuoro-1-pirrolidinil) -1 -netil-2-oxoetil) carbamato de netilo determinado: 779,79 (Mf-H)+ JG—1 r\ ((IS) -1- (((23,4S) -2- (5- (4 ’ - (2-((23,43) -1- ((2R) -2- (dietilamino) - RT - .17,51 minutos, Método I 2-fenilacetil)-4-fluoro-2- LCMS: Análise: Λ ^ A partir de JG-25 e Càp-51 pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)- 4-bifenilil) -lH-itnidazol-2-il) -4-fluoro-l-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de netilo Calculado para C45H52F2NA 806,96 determinado: 807,50 (M+H)+ líG-16 ((13) -1- (((25,4R) -4-f luoro-2- (5- RT =16,51 minutos, ^íV<KKr^' (4 · - (2 - ((23, 4R) -4-fluoro-l- ((23) -2- ((netoxicarbonii) amino) -3- Método I LRMS: Análise: *· *í netiIbutanoil-2-pirrolidinil) -1H- Calculado para A partir de JG-2 e Cap-5l imirlazo! -5-i1) -4-bifenilil) -1H- CtníioqFçNoCV,774, 86 imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil) carbamato de rretilo determinado: 775,39 ÍM+H)+ HRMS: Análise: Calculado para CALANA 775,3743 determinado: 775,3740 (MfH)+ 564 ΡΕ2049522 - .1. ΠUgÇcíO )
Estrutura Nane do Oarposto Data JG-17 (IR, 1 !R) -2,2' - (4,41 -bifenildi- RT = 8,13 minutos, ilbis (lH-iiriidazolo-5,2-di- Método I 11f(2S,4R) -4-fluoro-2,1- LCMS: Análise: n pirrolidinadi-il)) )bis (N,N- Calculado para A partir de JG-2 e Cap-2 CdleWl 839, 04 determinado: 839,46 (M+H)+ HRMS: Análise: Calculado para Cs)F57F2N802 839,4572 determinado: 839,4543 ÍM-rH)+ Síntese de JG-18 tal como no Exemplo 28 passo a, usando hidroxiprolina em lugar de prolina.
RMN de (500 MHz, DMS0“dg } δ ppm 7,89 (2 H, t, J=8 ,3 9 Hz ) 7,74 ( 2H , t, J= 8,2 4 Hz) 7 , 28-7 ,37 (5 H, m) 5,0 1- O LO Q (3 H, m) 4,27 -4 ,57 (4H, m) 3,44-3 PO LO (1H, m) 3,37 (1 jTj. / d, J= 10, 99 Hz) : 1,1 .2 (1H, d, J= 11, 60 Hz) 1,93 (1H, dd, J= 12, 0 5 Hz, 6,56 Hz \ LCMS - Phenomenex C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 5 65 ΡΕ2049522 0 a 100 % Β durante 4,0 minutos, tempo era estacionário 1 minuto, A = 10 % de metanol 90 % de água 0,1 % de TFA, B = 90 % de metanol 10 % de água 0,1 % de TFA fase móvel, tR= 3,62 minutos, Análise: Calculado para C2iH2iBrN205 461,32; determinado 4 62, 64 (IvJ4-H}f. Síntese de JG-19 a partir de JG-18 tal como no Exemplo 28 Passo b.
JG-19 LCMS - Luria C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % B durante 4,0 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 mm de acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 mm de acetato de amónio, tR= 1,88 minutos, Análise:
Calculado para C21H20BN3O3 441, 07; determinado 442,22 (M+H) +
F
3,4 (2S,4R)“2”(5-(4-bromofenil)-lH-imidazol-2-il)-4-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de benzilo (1,5 g, 5 6 6 - ΡΕ2049522 mmole) foi adicionado sob a forma de sólido a uma solução de trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (0,98 mL, 5,1 mmole) em 15 mL de CH.2C.I2, arrefecida a -78°C. A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante duas noras e foi posteriormente aauecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas em solução saturada de b cessar a efervescência. A mistura reaccional foi vertida [carbonato de sódio e agitou-se até As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada combinadas foram filtrou-se, e conc uma vez com CH2CI2. As fases lavadas com salmoura, secou-se :entrou-se para se obter um óleo orgânicas (Mgí amarelo. O óleo foi triturado com CH2CI2 e pentano para proporcionar (2S,4S)-2- (5-(4-bromofenil)-lH-imidazol-2-il)-4-fluoro-pirrolidina-l-carboxilato de benzilo JG-20 sob a forma de sólido amarelo (0,96g, 62 %). RMN de *Η (50 0 MHz, DMSO-dõ) δ ppm ^ ^ r\ 1 , I ‘0 (2H, d, j=7,02 Hz) 7,48- 7,55 (3H, m) 7,41 -7,35 (3H, m) 7,19-7,11 (2H, m) c; 1 c _ c ^ / -L d f 02 (3 H, m) 3, 84 -3,78 (2H , m) 3,33 (2 H, s) 2,53-2,61 (1H, m) 2,33-2,42 (1H, m) LCMS - Luna C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 1.00 % B durante 4,0 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 mM em acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, l0 mM em acetato de amónio, tR= 2,10 minutos, Análise: Calculado para C2iHigBriFiN302 443, 06; determinado 444, 05 (M+H)+ 567 ΡΕ2049522
F
(2S,4R)-4-hidroxi-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-lH-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo, l-2c (l,5g, 3,3mmole) foi adicionado sob a forma de sólido a uma solução de trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (0.,91 mL, 5,0 mmole) em 15 mL de CHjClj arrefecida a -78°C. A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante duas horas e posteriormente aquecida até à temperatura, ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura reaccional foi vertida em solução saturada de bicarbonato de sódio e agitou-se até cessar a erervescência. As fases foram separadas e a fase aquosa for lavada uma vez com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se para se obter um óleo castanho. O óleo for cromatografado sobre silicagel com MeOH 5 %/CH2C12 para proporcionar ácido 4-(2-((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-il)-lH-imidazol-5-ii)fenilboronico sob a forma de sólido acastanhado (0,46 g, 37 %) . LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mr a, gradiente de 0 a 10 0 % B durante 4,0 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, A = 5 % de acetonitril 0 q s â de água, 10 mM em acetato de amónio, B = 95 % de acetoni trilo, 5 % de água, 568 ΡΕ2049522 10 mM em acetato cie amónio, tR= 1,46 minutos, Análise: Calculado para C18H23B1F1N3O4 375, 18; determinado 37 6, 12 (M+H)+ JG-22 é sintetizado a partir JG-20 e JG-21 tal como descrito no Exemplo 28 passo c.
JG-22 LCMS - Luna C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % B durante 4,0 minutos, tempo em estacionário 1
minuto, A = ^ % de anetonitril n Q S % r ie água, 1 0 mM pr acetato de amóni O, B = 95 % de acetonitr ilo, 5 % de ãCTUci. 10 mM em acetal 30 de amónio í tP= 2,27 minutos, An álise Calculado para C 3 9 H 4 0 £ 2 N 6 0 4 69 4,31; de terminado 695,3 (M+H)+. k JG-23 é sintetizado a partir JG-22 tal com descrito no Exemplo 28 passo d. JG-23 LCMS - Phenomenex C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % B durante 4,0 minutos, tempo em estacionáLrio 1 569 ΡΕ2049522
minuto, A = 10 % d e metanol 90 % de água 0,1 % de TFA, B = 90 % de metanol 10 'o cie agua 0,1 % TFA fase móvel, tR= 2, 62 minutos, Análise « Caiculaao para C31H34F2N6O2 5 60 ,27; determinado 561,52 (M + H)f. JG-24 é sintetizado a partir JG-22 e Cap-2 tal como no Exemplo 28 passo e. JG-24 LCMS - Luna C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % B durante 4,0 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, A = 5 % de acetonitrilo, 95 % de água, 10 mM em. acetato de amónio, B = 95 % de acetonitrilo, 5 % de água, 10 mM em acetato de amónio, tR= 2,30 minutos, Análise:
Calculado para C41H45F2N7O3 721,3 6; determ inado 722,42 (M+H)+ JG-25 é sintetizado a partir J G—2 4 viã reacção com HC1 metanólico tal como descrito em Exemplo LS 14 passo b.
JG-25 ΡΕ2049522 LCMS - Luna C-18 3, 0 x 50 mm, gradiente de 0 a 100 % B durante 4,0 minutos, tempo em estacionário 1 minuto, A = 5 % de acetonitriio, 95 % de água, 10 mm de acetato de amónio, B = 95 % de acetonitriio, 5 % de água, 10 mm de acetato de amónio, tR= 1,98 minutos, Análise: Calculado para C36H37F2N7O1 621,30; determinado 622,48 (M+H) r
Secção OL Condições de LC:
Condições 1: Solvente A: 5 % de acetonitriio/95 % de água /10 ramo 1 e de acetato de amónio; Solven te B: 95 % de a cetonitrilo/5 % de água/10 mmole de acetato de amónio; Coluna: Phenomenex
GEMINI 5u Cl8 4,6 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 22 0 nM; Caudal: 4 mL/minuto; 0 %B a 10 0 % B durante 3 minutos com um de tempo em estacionário de 1 minuto.
Condições 2: Solvente A: 5 % de acetonitriio/95 % de água/10 mrnolar em acetato de amónio;
Solvente B: 95 % de ac:etonitrilo/5 % de água/10 mmolar em acetato de amónio; Coluna: Phenomenex GEMINI 5u Cl8 4,6 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nM; Caudal: 4 mL/minuto; 0 % B a 100 % B em 2 minutos com um tempo em estacionário de 1 minuto.
Condições 3: Solvente A: 5 % de acetonitriio/95 % de água/10 mmolar em acetato de amónio; ΡΕ2049522 - 571 -
Solvente B: 95 % de acetonitrilo/5 % de água/10 mino lar em acetato de amónio; Coluna; Phenomenex GEMINI 5u Cl8 4,6 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nM; Caudal: 4 mL/minuto; 0 % B a 100 % B em 4 minutos com um tempo em estacionário de 1 minuto.
Condições 4: Solvente A: 10 % de MeOH/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B: 90 % de MeOH/ln % de água/0,1 % de •ΊΡ ΤΓ Λ * Γ'.-.Ί ν, -. * — J_ f h— O -L CX Π d » Phenomenex lOu C18 3,0 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nM; Caudal: 4mL/minut o; 0 % B a 1 00 % B em 4 d •i-l Ei utos :om um tempo em estacionário de 1 minuto.
Condições 5: Solvente A: 5 % de acetonitrilo/95 % de água/10 mmolar em acetato de amónio; Solvente B: 95 % de acetonitrilo/5 % de água/10 mmolar em acetato de amónio; Coluna: Phenomenex GEMINI 5u Cl8 4,6 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nM; Caudal: 4 mL/minutos; 0 % B a 100 % B em 9 minutos com um tempo em estacionário de 1 minuto.
Condições 6: Solvente A: 10 % de MeOH/90 % de água/0,2 % de H3P04; Solvente B: 90 % de MeOH/10 % de água/0,2 % de H3P04; Coluna: Phenomenex 5u C-18 4, 6 x 50 mm; Comprimento de onda: 220 nM; Caudal: 1,5 mL/minuto; 0 % B a 100 % B em 14 minutos com um tempo em estacionário de 1 minuto ΡΕ2049522
Condições 7: Solvente A: 10 % de MeOH/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B: 90 % de MeOH/10 % de água/0,1 % de TFA; Coluna: Phenomenex lOu Cl8 3,0 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 22 0 nM; Caudal: 4mL/minuto; 0 % B a 100 % B em. 3 minutos com um tempo em estacionário de 1 minuto
Condições 8: Solvente A: 10 % de MeOH/90 % de água/0,1 % de TFA; Solvente B : 9 0 % de MeOH/10 % de água/0,1 % de T t n; Coluna: Pne nomenex lOu C18 3,0 x 5,0 mm; C omprimento de onda: 220 nM;
Caudal: 4mL/minuto; 0 % B a 100 % B em 2 minutos com. um tempo em. estacionário de 1 minuto.
Caps Experimentais:
Intermediário CapOL-1 CapOL-2
Passo a: Foi adicionado lentamente cloreto de dimeti Icarbamoilo (0,92 m.L, 10 irunole) a urna solução de cloridrato de (S)-2-amino-3-metilbutanoato de benzilo (2,44 g; 10 mrnole) e Base de Hunig (3,67 mL, 21 mmole) em THF (50 mL). A suspensão branca resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro (16 horas) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi fraccionado - 5/3 ΡΕ2049522 entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 óleo amarelo resultante foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo:hexanos (a 1:1). As fracções recolhidas foram concentradas sob vácuo proporcionando 2,35 9 (85 %) de
Intermediário Gap OL —1 sob a rorma de oxeo ximpido. RMN ae d-i (30 0 MHz, DMSO- •d6) δ ppm 0,84 [ (d, J=6, 95 Hz, 3H) 0,8 9 (d, J-6,59 Hz, 3H) 1,98-2,15 (m, 1H) 2,80 (s, 6H) 5,01 -5,09 (m, J-12,44 Hz, 1H) 5,13 (d, J= 12,44 Hz, 1H) 6, 22 (d, J=8,05 Hz, 1H) 7,26-7,42 (m, 5H), LC (Cond. 1) : RT = 1,76 minutos; MS: Análise: Calcu lado para [M+H]T CigH2 2N2O3: 279,17; determinado 279,03. colocada sob .ário CaE ) OL-1 ( z f 35 g; 8,45 Icionado Pd/C (1 vj O. . '0 f 200 mg) f Ο i : subm e t i da a un na corr ente atra de H2. A mi st ;ura foi : de um dia p >ar a 0 O U t ] co e de N2 (3x) 'iltrada através de um filtro de microfibras para remover o catalisador.
A solução límpida resultante :oi posteriormente concentrada sob pressão reduzida para se obter 1,43 g (89 06 Ccí-p ΛΤ or-z sob a fo rma de espuma ilizado sem mais purifi cações. RMN de δ ppm 0 / 87 (d, J=4,27 Hz, 3H) 0,88 93-2,11 (m, 1H) 2,80 (s, 6H) 3,90 1H) 5,93 (d, J=8,54 Hz, 1H) 12,36 (s, : RT = 0,33 minutos; MS : Análise: determinado 1898,12; 1H),), LC (Cond. 1): RT Calculado para [M+H]"h C8H17N20 189,04. ΡΕ2049522 - 574 -
ύ"μ νη2 HCI Βη γζ, ΗΝ^Ο
CapOL-3 0 Cap OL-3 foi preparado a partir de cloridratc de (S) -2 -amino propanoato de benzilo, de acordo com . o método des crito para Cap OL-2. I 2MN de iH (500 MHz, DMSO” d6) δ ppm 1,2 7 (d, J=7,32 Hz, 3H) 2,8 0 (s, 6H) 4,0 6 (qt, 1H) 6,36 (d, J=7, Q O u v 11 Z , 1H) 12,27 (s, 1H) , LC (Cond. 1) : 1 -<T — 0,15 min U t, O S ψ MS : Análise: Calculado para [M+H]+ CgH! .3N2O3: 161 ,09; deteria rnado r 6 r, u 0. nh2 HCI °^f Cap OL-4 0 Ca p OL-4 foi preparado a partir de c lori drato de (S) -2 -arnino -3-raetilbut .anoato de terc-butil .o e C i. O T. of or- mat o de 2-fluoroetilo c ie acordo com o mé todo des crito par a Cap -4 7, R MN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0, 87 (t, J— 6, 71Hz, 6H} 1,97-2, 10 (m, 1H) 3, 83 (dd, J= 8 /39, 5, 95 Hz, 1H) 4,14—4 1,18 (m, 1H ) 4,20-4,25 (m, 1H) 4,50 4,5 4 (m, 1H) 4,5 9 - 4, 65 (m, 1H) 7,5 (d, J= 8,54 Hz, 1H) : L2,54 (s, 1H)
OH O
HN^O Λ1- —d/ nh2
Cap OL-5 ΡΕ2049522 0 Cap OL-5 foi preparado a partir de (S)-dietil alanina e cloroformato de metilo de acordo com o método descrito para Cap-51. RMN de ‘H (50 0 MHz, DMSO-de) δ ppm / Z - u , ò 9 (m, 6H) 1 ,15-1,38 (m, 4H) 1,54-1, 6 6 (m, 1H) 3,4 6- 63 (m, 3H) 4 ,09 ( dd, J=8,85, 5,19 Hz, 1H) 7, 24 (d, J= 8, 8 5 , 1H) 12,55 (s, 1 H}, LC (Cond . 2) : RT = 0 ,66 minutos; SM álise: Calei ilado para [M+H]+ C g H i sN04:2 04 .12, ; determina r~i r\ . Ci 204.02
Novos Exemplos:
Os análogos que se seguem foram preparados a partir de le de modo similar à preparação do Exemplo 1 e usando o Cap. Apropriado
Exenplo Nane do Carposto Estrutura. Lados Analíticos Numero OL-1 3- ((13)-1-( ((23)-2-(4- (4'-(2- ((2S) -1- ((2S) “2~ ((dirre- LC/MS: 2,16 minutos tilcarbairoil) ami no)-3-rre- (Condições 3); ti]butanoil-2-pirrolidinil)- A partir de le e Cap OL-2 Análise; Calcu- lH-imidazol-4-il) -4-bifeni- lado para lil) -lH-irrldazol-2-il) -1- pi rr-ηΊ i Hi n i Ί ) m -rhnn i Ί ) 765,45; deter- tilprcpil) -1,l-dimetilureia minado 765,47. OL-2 3- {(IS) -2- {(2S) -2- (4- (4 (2-((2S) --1-- (N- (dimetilcarba-raoil-L-alanil) -2-pirrolidi- LC/MS: 1,86 minutos (Condições 3); Análise: Cal- nil)-lH-imidazol-4-il)-4- culado para bifenilil)-lH-imidazol-2- A partir de le e Cap OL-3 [M+Hj 'CasIiálA: il)-1-pirrolidinil)-1-metil- 709,39; deter- 2-oxoetil)-1,l-dimetilureia Γΐίι..Π3.0.υ /09, > ΡΕ2049522 576 (c o n t i n u a ç ã o)
Exarplo Nare do Ocnposto Estrutura Dados Analíticos Número OL-3 {(IS)-1-(((23)-2-{4-(4'~(2- ff LC/MS: 2,83 ((2S) -1- ((2S) -2- (((2-fluoro- minutos etoxi) carbonil) aromo) -3- (Condições 4); rnetilbutanoil-2-pirrolidi- ff Análi se: ni1) -lH-imidazol-4-il) -4-bifenii ±i) -lH-iroidazol-2- A partir de le e Cap OL-4 Calculado para [MrH] +Ci2H53F2Ngpb: ii)-1-pirrolidinil)carbo- 803,40; nii) -2-metilprop il) carbanato determinado de 2-fluoroetilo 803,47. 0L--4 ((IS) -2-etil-l- (((2S) -2- (4- M f\ / LC/MS: 2,64 (4' - (2- ((23) -1- ((23) -3-etil- minuotos OL-5 2- ((metoxicarbonil) amino) - > cπ í> (Condições 3); OL-6 pentanoil-2-pirrolidinil)-!H-imidazo!-4-i1)-4-bifeni- A partir de le e Cap OL-5 Análise: Calculado para lil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirrolidirrii) carbonil) foutil) 795,45; deter- carbairato de instilo minado 795,48. 1,1:-(4,4'-bifenildi- CF. . o LC/MS: 2,95 minu- iibis (lH-imidazolo-4,2-di- tos (Condições il (2S) -2,1-pirroiidinadi-· 4); Análise: il((2S)-3-netil-l-oxo-l,2-butanodi-il)))ditetra-hidro-2 (1H) -piriraidinona A partir de le e ácido (S)-3-iretil-2- (2-oxotetra-hidropi.idmidin- 1 (2H) -ii)butanóico Calculado oara ÍMfHltbdym: 789,46; deterrrdnado 789,52. ((IS) -IS- (((23) -2- (4- (4'- (2- h r> LC/MS: 2,95 ((2S) -1- ((23) -2- ((iretoxicar- minutos bonil)amino)-4-metilpenta- ^ nC (Condições 3); noi1-2-pi rralidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)- lH-imidazol-2-il) -l-pi''roli-dinil)carbonil)-3-metilbu-til)carbamato de metilo A partir de le e ácido (S) —2— (netoxicarbonilamino) -4- mstil-pentanóico o qual foi preparado a partir de L- Isoleucina e metil-clorofonrato de modo similar à preparação de Gap-51 Análise: Calculado para 767,42; determinado 767,43. 577 ΡΕ2049522 Ο-ΟΟ-ζΧ i-2e-3 Exemplo ÕL-7
((13) -1-(((23) -2-(4- (4' - (2- ( (2S) -4,4-difluoro-l-((23)-1-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbulanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidasol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -4,4-difluoro-l-pirrol±dinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo 0 Exemplo OL-7 foi preparado a partir de 1-2 e-3 de modo similar à preparação de Exemplo 1, usando Cap-51 como parceiro no acoplamento. RMN de XH (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,80 (dd, J=6,41, 2,44 Hz, 12H) 1,87-1, 98 (m, 2H) 2,79-2,91 (m, 2H) 3,01-3,13 (m, 2H) 3,54 (s, 6H) 3,98 (t, J=7, 93 Hz, 2H) 4,22-4,37 (m, 2H) 4,52 (t, J=14,19 Hz, 2H) 5,31 (t, J= 8,39 Hz, 2H) 7,50 (d, J=7,93 Hz, 2H) 7,82-7,87 (m, 4H) 7,88-7,97 (m, 6H) 8,08 (s, 2H), LC (Condições 6): 7,64 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H ]+ C40H47F4N8O6: 811,35; determinado 811,46. HRMS: .Análise: Calculado para (M+H)+ C40H47F4NRO6 811, 3549 determinado 811,3553.
Os análogos que se seguem foram preparados a partir de l-2e~3 de modo similar à preparação do Exemplo \ e usando o Cap. apropriado ΡΕ2049522
Exemplo Número Nave do Ctnposto EstniLUfâ Dados Analíticos OL-8 (IR, 1 !R) -2,2' - (4,4' -bifenildi-ilois (lH-imidazolo-4,2-di-il((2S)-4,4-difluoro-2,1-pirrolidinadi-il)))bis(N,N-dirae ti1-2-oxo-1-feniletanaraina) A partir de l-2e-3 e Cap-1 LC/MS: 3,98 minutos (Condições 5); Análise: Calculado para [ΜΑΗΙ^,Λ^Α: 819,37; determinado 819,78. OL-9 (IR, 1 !R) -2,2' - (4,4' -bifenildi-ilbis (lH-imidazolo-4,2-di-il{(2S)-4,4-difluoro-2,1-pirrolidinadi-il)))bis(N,N-dieti1-2-oxo-1-feniletanamina) A partir de l-2e-3 e CSp-2 LC/MS: 4,58 minutos (Condições 5); Análise: Calculado para ÍMbi]+Ca«55FMsA: 875,449; determinado 875,90, OL-10 ((lS,2R)-l-(((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S) -4,4-difluoro-l- (N-(metoxicarbonil) -O-metil-L-treonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-i:)-4-bifeniϋ1)-1H-imidazol-2-il)-4,4-difluoro-l-pirrolidinil)carbonil)-2-metoxiprcpil) carbarrato de raetilo A partir de l-2e-3 e Cap-86 LC/MS: 2,18 minutos (Condições 7); Análise: Calculado para [MfH] dAcftvFdÇCfe: 843, 84; determinado 844,04. OL-11 ((IS) -2- ((2S) -2- (4- {4(2- ((2S) - 4.4- difluoro-l-(N-(rretoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirrolidinil)-lH-iraidazol-4-il)-4-bifeni^ il) -lK-diEiidazol-2-il) - 4.4- dif'i uoro-" -pirnali dini 1) -1-metil-2-oxoetil) carbarrato de raetilo A partir de l-2e-3 e Cap- 52 LC/MS: 2,04 minutos (Condições 7); Análise: Ca/culado para [MtH] +C36H3ciFifOe: 755,29; determinado 755,78.
Os análogos que se seguem foram preparados a partir de l-3e de modo similar à preparação do Exemplo 1 e usando o Gap apropriado. 579 ΡΕ2049522
Exemplo Numero Nome do Oonposto Estrutura Dados Analíticos OL-12 ((IS) -1- {((2S) -2- (4- (4' - {2- <<2S) -4,4-difluoro-l- {(23) -2- {(metoxicar-bonil) araino) -3-iretilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-iraidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo Ί V * >· <·*» A partir de l-3e e Cap- 51 LC/MS: 2,33 minutos {Condições 3); Análise: Calculado para [MtH]+GioHeF^feCfe: 775,37; determinado 775,37. OL-13 rac- (IR) -2- ((25) -2- (4- (4' - (2- ((25) --1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilace-til)-4,4-difluoro-2-pirrolidinil)-IH-iraidazo i -4-i 1) -4-bifeni í il) -1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -N,N-dietil-2-oxo-l-feniletanamina A partir de l-3e e Cap-2. IC/MSi 3,93 minutos (Condições 5); Análise: Calculado parti [M-ití] HC^.o!-I57F2N8a: 839,40; determinado 839,93.
Exemplo OL-19 ((IS) -1- ( ( (2R,3S) -3~hiâroxi-2- (4- (4S -(2-((23) -1-((2S)-2-((metoxicarboníl)amíno)-3-metilbutanoil-2-pírroli- dinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil}carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo 580 ΡΕ2049522
Passo a: O Intermediário OL-15 foi preparado de modo similar ao intermediário la, em que a N-Boc-L-prolina foi substituída por íY-Boc:-trans-S-hidroxi-L-prolina. RMN de iH (500 MHz, DMSO-dfi) δ ppm, 1,34/1,4) (2 s largo, 9H) 1,65-1,77 (m, 1H) 1,83-1,95 (m, 1H) 3,33-3,42 (m, 1H) 3,43- 3,51 (m, 1H) 3,96-4,07 (m, 1H) 4,16 (s, 1H) 4,44-4,65 (m 2H) 5,22-5,28 (m, 1H) : r- (d, J=8,54 Hz, 2H) 7,86-7,94 (m 2H) 8,15-8,32 (m, 1H), LC ( Cond. 4): RT = 3,3 3 minutos; MS Anál ise: Cal c u 1 a d o P cLITcL [2M+Na] +C36H46Br2N4]> JaOio: 8 / 7, 57 determinado 877,11.
Passo b: O Intermediário OL-16 foi preparado a partir do intermediário OL-15 de modo similar ao interme- diário 1b. RMN de iH (500 MHz), DMSO -de) δ ppm 1,1 6/1,39 (2 s largo , 9H) 1 >—7 f ' ~ 1,81 (m, J=6,10 Hz , IH) 2,01-2,1 7 (m, IH) 3,37-3, 5 0 (m, 1H) 3,50-3, 62 (m, 1H) 4,15 (s, IH) 4,49-4 ,70 (m, 1H) 5,36 i (dd, <•7=6, 71, 3,66 Hz, IH) 7,44-7,62 (m, 3 H) 7,68 (d, 02
2H) 11,96/11,99/12,26/12,30 (m, 1H), LC (Cond. 8) : RT = 1,87 minutos; MS: Análise: Calculado para [M4-H] f CisHuaBrNsCq: 408, 08; determinado 408, 09.
Passo c: O Intermediário OL-17 foi preparado por acoplamento do intermediário OL-16 com 1c de modo similar à preparação cie Id. RMN de 1H (50 0 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,0 9- 1,49 (m, 18H) 1,71· -2,04 (m, 4 H) 2,0 6-2,28 (m, 2 H) 3, 33-3, (m, IH) 3,41-3,65 (m, 3H) 00 (s, IH) 4,52-4,69 (m, 1 4,70-4,88 (m, IH) 5,38 (s, IH) 6, 64-7,35 (m, IH) 7, 39-7, (m, 9H) 11,71 - 12,0/12,10 - 12,36 (m, 2H), LC (Cond. 2): ΡΕ2049522 RT = 1,36 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H] H C36H45N6O5: 641,77; determinado 641, 39.
Passo d: 0 Intermediário OL-18 foi preparado por desprotecçao do intermediário OL-17 com HC1 de modo similar à preparação de 1-le. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,92-2,07 (m, 2H) 2,14-2,25 (m, 1H) 2,35-2,44 (m, 1H) 3,15 { s f 4 H} 3,32-3, 41 (m, T_H U- ! , 02, 7,02, 7,0 0 ti z / 1H) 3,41- 3,51 (rn f J= 7,32 Hz, 2H) 3, 54-3 , 66 (m, 1H) 4, 68 (d, J=4,27 Hz, 1H ) 4,78-4,89 (m, J=4 ,88 Hz, 1H) 5,04 (s, 1H) 6,89/ 7,73 (2d , J= 8,70 Hz 1 H) 7, 89 (dd , J=8,24, 4 , 58 Hz, 4 H) 7 , 9 6- 8, 0 7 (m, 4H) 8 r 15 (d, J=23,19 Hz, 2H) 9 , 62 "10,12 (m, 2H) 10 / 21-10,74 (m, 2H) , } , LC (Com i. 8): RT = 1,3 S0 minutos; MS < An 3 lise: CalcuL a do para [M- +H ] + C26.H29N6O: 4' 41,2 !4; deterrai nado 441,18.
Passo e: O Exemplo Ol-19 foi preparado por acoplamento de intermediário OL-18 com Cap-51 de modo simi lar à preparação de Exemplo 1. RMN de (500 MHz DMSO -ds) δ ppm 0,78 (d, J—6,41Η z, 6H) 0,83 (d, Ch II N 6H) 1, 92 “2, 12 (m, 5 H) 2,12-2,21 (m, 1H) 2,31 (dd, j :2,2: 5, 80 Hz, 1H) 2,35- 2,4 3 (m / 1H) LO ΓΟ J= 4,27 Hz, 6 H} 3, / fS -3, 89 (m, 3H) 3, 91- 4,02 (n n, j \—1 i O 9 (ra, 2H) 4 Q Ç. _ , O 4, 50 (rn, 1H) 4,81 {ri \ V,i f J=3, 6 6 Hz , 1H) 5,13 (t, J- = 7,17 Hz, 1H ) 5,79 (s, 1H) 7, 34 (dd, J= 11, 29, 8, 85 Hz , 2H) 7,83- 7, 90 (m, 4H) 7,90-8,01 (m, 4H) 8,12 (s, 2H) [Nota: o sinsLl do NH do imidazol era demasiado amplo para atribuição de um desvio químico]. LC (Cond, 4): RT = 2,76 minutos; MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C40H51N8O7: 755,39; determinado 582 ΡΕ2049522 755,38, HRMS: Análise: Calculado para 755,3881 determinado 755,3873. (M+H)
CAjoHsiNgO 0 análogo seguinte foi preparado a partir do intermediário OL-18 de modo similar à preparação de Exemplo 1 e usando Cap-52.
0 análogo seguinte foi preparado de modo similar à preparação de OL-19 mas utilizando N-Boc-cis-3-hidroxi-L-prolina como matéria-prima.
Exenplo ISfãnsro iVcme do Qonposto Estrutura Dados Analíticos OL-21 ((IS) -1- (((2R) -3-hidroxi-2- (4- (4' - LC/l-E: 2,74 minutos {2- ((2S) -1- ((2S) -2- 1 cr# w o, (Condições 4); ((metoxicarioonil)amino)-3- A partir de W-Boc- Análise: Calculado metilfcutanoil-2-pirrolidinil)-1H- cis-3-hidroxi--L-- para [M+H] tPoPtiNeC·?: iraidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-rretilpropil)c.arbamato de metilo prolina e CSp-51 755,39; determinado 583 ΡΕ2049522
Exemplo Número Natb do Oarposto Heterociclos ccm Novos Caps Dados Analíticos (CEnd 1: 3 minutos de gradiente, 4 minutos de execução; Ccnd 2: 2 minutos de gradiente, 3 minub^s de execução) D71 (2S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1- ((2R) -2-(dietii amino) -2-fenilacetil) -2--Pirrol-i dini 1) -1 H-imidazol-5-il)fenil)-5-piriraidinil)-1H-itsi dazol~2~il) -1-P^rrolidinacarboxilato de terc-butilo Preparado a partir de 1521-1 (em vez de 148e) e Gap-2 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148 t*. = 1,82 minutos, (97,7%), (Condi) IPMS: Análise: Calculado para C41H5CN9Q3 716,40; determinado: 716,44 (M+-H)+, HFMS: Análise: Calculado para C41H50NA 716,4037; determinado: 716,4056 (M+H)+, D72 (iR) -N,N-dietil-2-oxo-l-fenil-2-< <2S) -2- {5- <4- (5- <2- {(2S) -2-pirroli din-i 1) -i H-iraidazol-5-il) --2-pirirrvidil-iil) fenil) -lH-iraidazol-2-i--1-) -1-pirrolidinil) etananãna ^CHK Preparado a partir de Enteada 71 (em vez de 152j-27) usando as condições experimentais delineadas no Exemrdo 152k-l . tR - 1,56 minutos, (~ 95,3 %, com. um ombro) , (Cond 1) LBMS: Análise: Calculado para C:*feNdO 616,35; determinado: 616,37 (ΚΗ-ΗΓ, HBMS: Análise: Calculado para C^H^D 616,3512; determinado: 616,3540 (Mt-H)+, D73 ((IS) -2- ((2S) -2- (5- (4- (5~ (2- <(2S) -i- (N- (ríEtoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirrolidinil)-lH-iraidazol-5-il)-2-Piriíràdinil) fenil) -lH-imidazol-2-1J-)~l-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoeti].) carbamato de metilo Preparado a partir de 152h-l (em vez de 148e) e Cap-52 usando condições ejqperdmentais delineadas no Exenplo 148 1¾ = 1,52 minutos, (96,2%), (Condi) LFMS: Análise: Calca-lado para ΰ14ΜΞΝ1(ρ6 685,32; determinado: 685,21 (Mt-H)+, HBMS: Análi se: Calculado para 0¾¾]¾¾ 685,3211; determinado: 685,3196 (Mt-H)+, ΡΕ2049522 584 (c o n t i n u a ç ã o) BXBOplo Numôto Mane do Ccnposto Heterocidos aan Novos Cdps Dadas Analíticos (Ccnd 1: 3 núnutos da gradiente, 4 minutos de execução ; Ccnd 2: 2 minutos de gradiente, 3 minutos de execução) {(IS) -1- (((2S) -2- (5- (2- (4- (2- í (2S) - tR = 2,09 minutos, (95 %), (Cond 1) LRMS: Análise: 1- {(2S) -2- {(metoxicarbonil) amino) - Preparado a partir Calculado para C3H49N10O6 74.1,38; D74 3-iretirfcutanoil-2-pirrolidinil) -iH- de 152h-l (ara vez detenrinado :741,26 -tmidazol-5-ιΐ) fenil) -5- de 148e) e Cào-51 (M+H)+, pirimidinii)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-HBtilpropil) carbamato de raetilo usando condições experimentais delineadas no Exemplo j.4 ti HFMS: Análise: Calculado para n 'j μ n mui OQC7· < ar, 000/, determinado: 741,3824 (KH-H)", ((IS)-l-ciciopropil-2-((2S)-2-(5- tEÍ = 1,98 minutos, (95 %), (Cond 1) LRMS: Análise: {2- (4- (2- ((2S) -1- ((2S) -2- rt Calculado para ciclopropil-2 - Preparado a partir CisHc-NiqOê 737,35; 075 (. (netoxicarbonil) amino) acetil) -2- deteiTninado: 737,22 pirroiid:ini 1) -lH-imidazol-5- de 152h-i (em vez de 148e) e Càp-54b (M+H)+, n) fenii) --5-Dirirradinil) -1H- HRMS: Análise: imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2- usando condições experimentais Calculado para oxoetil) carbamato de metilo delineadas no C;«H45Ni(P6 737,3524; Exemplo 148 determinado: 737,3555 (M+H)+, ΡΕ2049522 585 (c o n t i n u a ç ã o)
Exenplo íJumeno Mane do Oarposto Heterociclcjs ccjh Novos Caps Dados Analíticos (Ctnd 1: 3 minutos ds gradiente, 4 minutoe de execução; Cond 2; 2 minutos de gradiente, 3 minutos de execução) {(IS) ~1- ({(2S) -2- (5- (2- (4- {2- ((2S) - Ír = 1,69 minutos, (95 %), (Cond 1) LRT4S: Análise: 1- ((2R) -2- (dietilaralno) -2- o Calculado para fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- Preparado a partir Cyfc^P«773,43; 076 imidazol-5-il) fenil) -5- de Entrada D72 (em determinado: 773,30 pirimidinil) -lH-imidazol-2-il) -1- vez de 148e) 8 Ccip- (Mffl)+, pirrolidinil)carbonil)-2-nfôtilpropil) carbamato de metilo 51 usando condições experimentais HRMS: Análise: Calculado para delineadas no Exemplo 148 3/ι'·;Ηγ:ι·1:;11 / /u, 420r; determinado: 773,4280 (M+H)4, ((IS) -2- {(2S) -2- (5~ (2- (4- (2- ((2S) - tR = 1,81 minutos, (97,5 %), (Cond 1) LRMS: Análise: 1- ((2R) -2- (dietilamino) -2- -Η" ò Calculado para feniiaoetil) -2^irrolidinil) -] H- Preparado a partir C41H4ÍI10O4745,39; D77 imidazoi-5-il) renil) -5- de Entrada D72 (era determinado: 745,27 piriírddinil) -lH-iraidazol~2-il) -1- vez de 148e) e Gap- (M+H)+, pirrolidini1)-l-metil-2- 52 usando condições HRMS: Análise: oxoetil) carbamato cte metilo experirrentais Calculado para delineadas no Exerrplo 148 ¢4:^11(,04745,3 938,-determinado: 745,3939 (M+H)4,
Secção J
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ΡΕ2049522
Cond 1: Condições de LCMS: Phenomenex-Luna 4,6 x 5 0 mm S 10, 0 a 100 % B durante 3 minutos, 4 minutos de tempo de paragem, 4 m .L/minuto, 220 nm, A: 10 % MeOH-90 % H20 - 0,1 % TFA; B: 90 % MeOH-10 % H2 p»_ (Λ Ί Ο, Γρ·[7<21
Cond 2: Condições de LCMS: Phenomenex-Luna 4,6 x 50 mm S10, 0 a 100 % E durante 2 minutos, 3 minutos de tempo de paragem, 4 mL/minuto, 220nm, A: 10 % MeOH-90 % H20 - 0,1 % TFA; B: 90 % MeOH-10 % H20-0,1 % TFA
Exemplo J2, 1-terc-butilpirrolidina-1,2-dicar-boxilato de (2S)-2-(1-(4-bromofenil)-3-etoxi-l,3-dioxopro-pan-2-ilo) o o
τ
U J2 O 3-(4-bromofenil)-3-oxopropanoato de etilo (15 g, 55 mmole) foi dissolvido em CH2CI2 (600 mL) e foi adicionada NBS recentemente recristalizada (9,8 g, 55 mmole) e a solução foi agitada durante 18 h. A mistura reaccional foi lavada com solução de NaHC03 , salmoura, e seca (MgSO-d , filtrada e concentradapara se obter um resíduo o qual não foi purificado. 2-Bromo-3-(4- bromofenil)-3-oxopropanoato de etilo (16,5 g, 48 mmole) e ΡΕ2049522 N-Bo c-L-proli na (10 g, 48 mmole) foram colocados em acet onitrilo (450 mL) e foi adie ionada base de Hunig (16 mL, 95 mmole) i e a sol .uçã o agitou durante 18 rO 0 solvente foi removido por ev aporação ra tativa e o V esiduo foi colo cado em acetato de etilo, lavado com HC 1 0,1 N e salm oura. RMN ' de XH ( 300 MHz, DMí 50-0.6) δ 7,9 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,79 (d, J = 8, 4 Hz, 2H), 6,68-6,65 (m, 1H), 4,39- 4,30 (m, 1H) , 4,21-4, 12 (m, 2H) , 2,27-2,21 (m, 1H), 2,0- 1, 95 (m, 1H) , 1/90-1, , 7 6 (m, 2H) , 1,39 (s, 2 H) i 'n f ς f — / -L \ ^ f 9 H) , -i., r -i- (t, J 7,31- íz. 3H) . LRMS: Análise: Calculado para C2iH26BrN07 484, 09; determinado: 410,08 (M+H)+.
Exemplo J5, CS)-5-(4-bromofenil)-2-Cl-(terc-butoxicarbo-nil)pirrolidin-2-il)-lH-imidazolo-4-carboxilato de etilo
Um frasco de 1L pressurizável foi carregado com (2 S)-1-terc-butilpirrolidina-l,2-dicarboxilato de 2-(1-(4-bromofenil)-3-etoxi-l,3-dioxopropan-2-ilo) J2 (7 g, 35 mmole) e 11 g de NH4OAc em 125 mL de xileno e a mistura reaccional foi aquecida a 140 °C durante 3,5 h. Após ser - 616 - ΡΕ2049522 arrefecida a solação foi fraccionada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo resultante aplicado nurn cartucho de sílica gel Biotage 40 m e eluído com gradiente 20 -100 %, acetato de etilo/ hexanos para se obterem 3 g (45 %) . RMN de 1H (300 MHz , CDCls) δ 12,75 (s laigO; / / '0 2} , (s, largo, 2H) / ' / 50 (d, J ‘ = 8,4 Hz, 2H) , 4,9 6-4,92 (m, 1H) , 4,23 (q, J = 6, 6 Hz, 2H), 3,68-3,50 (m, 1H), 3,40-3,32 (ir d 1H), 2,19 -2, 15 (m, 1H), 1,99-1,89 (rn, 3H) , 1,48/1,13 (s, 9H), 1,23 í t, J = '/, 3Hz, 3H) , LRMS:
Análise: Calculado para C2iH26BrN3C>4 464,12; determinado: 4 64,15 e 4 66, 15 (M+H) + .
Exemplo J7. (S)-2-(5-(4-bromofanil)-4-(metilcarbamoil-lH-ixnidaiol-2-il) pirrolidina-1-carboxilato da terc-butilo
(S)-5-(4-bromofenil)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-lH-imidazolo-4-carboxilato de etilo(lg, 2,1 mmole) foi dissolvido em metilamina 2 M em MeOH (35 rriL) e aqueceu-se num recipiente pressurizável a 70°C durante 48 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo aplicado cartucho de sílica gel Biotage 25 m e eluída com gradiente de 10-100 % de acetato de 617 ΡΕ2049522 etil o/hexanos p< ara se obter 556 mg (57 %) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (s largo, 1H), 7,86· -7,82 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J = 8,7 ! co 'χΓ1 CN N -4,7 0 (m, 1H) , 3,69-3 , 52 (s largo, 1H), 3,42- 5,32 (m, 1H) , 2,71 (d, 4,8 Hz, JH) , 2, 30-1, 78 (m, 4H) , 1,19-1,14 (m, 9H} , LRMS: Análise: Calculado para C2oH26BrN403 44 9.12; determinado: 449,15 e 451,14 (M+H)+.
Exemplo Jll.a.
Colocou-se J9 (1,1 g, 1,58 mmole) em etanol (60 mL) , foi adicionada solução concentrada cie hidróxido de amónio a 28 % (10 mL), e a mistura reaccional foi aquecida num recipiente pressurizável a 75°C durante 48 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi colocado em acetato de etilo e lavado com água, salmoura. A concentração e aplicação num cartucho Biotage 9 κ M, eluição com gradiente de 10 g. g r-, r\ q, 0 1 U υ Ό acetato de eti I0/CH2CI?, deu origem a J' 11.a 90 mg (8,5 %) e material de partida recuperado J9 696 mg í !63 5- \ 0 ; » ΡΕ2049522 618
Exemplo J32.a. (S)-2-(5-(4-bromofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo
3-(4-bromofenil)-3-(2,2-dimetilhidrazono)-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (2,0g, 6,2 mmole) foi suspendido em ácido sulfúrico 5N (60 mL) e aqueceu-se a 45°C durante 6 h. Aumentou-se a. temperatura para 85 °C durante 2h, e após arrefecimento formou-se um precipitado. Este material foi isolado por filtração para dar origem a 1-(4-bromofenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diona 1,6g (92 %) sob a forma de sólido amarelo. A diona (l,6g, 5,7 mmole) foi colocada em metanol (30 mL) , foi adicionado N-(terc-butoxicarbonil)-L- prolina (1 g, 5,0 mmole), seguido de adição de solução de hidróxido de amónio a 28 % (10 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durar ite 18h, ‘vertida em diclorometano (200 mL), 1 avada com. água e seca em MgS04. A filtração, concentração e aplicação num cartucho Biotage 40 M, eluiçâo c om gradient '-s de 5 % 30 % acetato de etilo/hexanos, deu origem a J32.a l,3g (50 %) . RMN de 1l-l (300 MHz, DMSO-de) δ 12,8 8 (s largo, 1H) , 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 4,84- 4,70 (m, 1H) , 3,57- 3,49 (m, 1H) , 3,39-3,29 (Iti, 1H), 2,31-2 :, 20 (m, 1H), 1,98- ΡΕ2049522 - o j .y - 1,78 (m, 3H) , 1,39/1,13 (m, 9H) , LRMS: Análise: para Ci9H2oBrF3N302 458, 07; determinado: 4 5 8,06 e 4 H)HRMS: Análise: Calculado para Ci9H22BrF3N302 determinado: 460,0866 e 462,0840 (M+H)+.
Secção D
Calculado 60, 06 (M-460.0847;
ΡΕ2049522 620 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Com posto Nome do Osrnposto Estrutura ***Dados D3 a— Preparado a partir de 2-brano-1- (5-brcmo-2-metoxi fenil) etanona (Andersh et al„, Synt h. Comm. 2000, 30 (12), 2091-98) usando condições de brcmaçao aenneadas m. D5. tR = 2,57 minutos, (95 %) IjCMS: Análise: Calculado para CgHqBrii 228,99; determinado: 229,00 (Μτ-H)+, D4 Preparado a partir de Entrada Dl e CBz-L-prolina (em vez de Boc-L-prolina) usando condições experimentais delineadas em D5. tfi = 2,38 minutos, (95,0 %) LRMS: Análise: Calculado para C19H2o79BrFMA 444, 07; determinado: 444,04 (MtH)+. HRMS: Análise: Calculado para Ciito^dFt^CR 444,0721; determinado: 444,0736 (MtH)+ D5 r> -Q-CrV» ' 4- Condições experimentais em D5 Pr = 2,27minutos, (95 %) LRMS: Análise: Calculado para CisIfeBrENA 410,09 e 412,08; determinado: 410,08 e 412,08 (MtH)+. HRM8: Análise: Calculado Ciífe7^rFN;A410,0879; determinado: 410,0893 (MtH) i ΡΕ2049522 - 62: ι .1. η ό. ο ç d ο}
Com posto Nome do Osrnposto Estrutura ***Dados D6 )=o Preparado a partir de Entrada D3 (an vez de Entrada Dl) usando condições experimentais delineadas em D5, tp. = 2,26 minutos, (95 %) HRMS: Análise: Calculado para C 1; Çõ l.0. 4x2, li e 424,11; determinado: 422,10 e 424,10 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para C19H25?9BrNA422,1079; determinado: 422,1089 (M+H)+, D? ' -h Preparado a partir de Entrada D2 (em vez de Entrada Dl) usando condir;ões experimentais delineadas nos ensaios inclusos. tR = 2,28 minutos, (95 %) 1RMS: Análise: Calculado rara CieH2iClF2ÍSlA 384,13; determinado: 384,13 (MtH) + . HRMS: Análise: Calculado para CigfeClE-NA: 384,1290; determinado: 384,1301 (M+H) 1 D8 Preparado a partir de Entrada D5 (em vez de lb) usando condições experimentais delineadas no Exarplo 1, Passo c. tfi = 2,62 minutos, í ~ 50 %} e 1,95 minutos (~ 50 %, á c i d o b o r ó n i co) LRMS: Análise: Calculado para C24H34BENA 458,26; determinado: 458,23 (M+H)T. HRMS: Análise: Calculado para C24H34BENA 458,2626; determinado: 458,2610 (M+H)t ΡΕ2049522 622 (c on t i nua ção)
Com posto Nome do Composto ESÍZIUlUI'3. '“Dadbs (2S) --2-- (4- (4' - (2-- {(2S) -1- rU\ O p = 2,28 minutos, (95 %) (terc-butoxicarbonil)-2- PVcx LRMS: Análise: Calculado pirrolidinil)-lH-iraidazol-5- h * para CjAtNA 655, .36; i 1) -4-metoxi-3-bi fenilil) -1H- Preparado a partir de determinado: 655,37 D9 imidazol-2-il) -1- Entrada D6 (em vez de (Μ+ΗΓ. pirrolidinacarboxilato de di- 152e-l) e lc usando HRMS: Análise: Calculado terc-butilo condições experimentais delineadas no Exemplo 152g-l. para ¢378478¾¾ 655,3608; determinado: 655,3627 (M+H)+, (2S, 21S) -2,2! - {(3-fluoro- 3 t« = 2,21 minutos, (99,2 4,4’ -bifenildi-il)bis(1H-imidazolo-4,2-di-il))di(1-pirrolidinacarboxilato) de c^ò-o-it0 %) ICMS: Análise: Calculado para C^HmENA 643,34; D10 di-terc-butilo Preparado a partir de Entrada D5 (em vez de 152e-l) e lc usando condições experimentais delineadas no Exemplo 152a-l. determinado: 643,51 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para C3A4FNA 643,3403; determinado: 643,3390 (M+H)+ , (2S) -2- (4- (4' - (2- {(2S) -1-{terc-butoxicarbonil·)-2- tç = 2,24 minutos, (95 %) LRMS: Análise: Calculado Dll pirrolidinil) - lH-iinidazol-5- il)-2,5-difluoro-4- bi fenili 1)-1 H-imidazol-2-il)- Preparado a partir de para CsdbpNA 661,33; determinado: 661,35 (M+H)+. 1-pirrolidinacarboxilato de di- terc-butilo Entrada D7 (em vez de 152e-l) e lc usando condições experimentais delineadas no Exaiplo 152g-l. HRMS: Anábse: Calculado para C3A3F2NA 661,3314; determinado: 661,3336 (M+H)+ , ΡΕ2049522 - 62: ι .1. η ό. ο ç d ο}
Com- Nome do Gcrnposto Estrutura ***Dados posto (2S, 2'S) -2,2' - ((3,3' - t* = 2,20 minutos, (95 %) difluoro-4,4'-bifenildi- LRMS: Análise: Calculado 11)bis(lH-imidazolo-5,2-di- >=o para C36H43F2NA 661,33; il)) di (1- V determinado: 661,22 D12 pirrolidinacarboxilato) de Preparado a partir de (Μ+ΗΓ. di-teru-butilo Entrada D5 (em vez de HRMS: Análise: Calculado 152e-l) usando condições para C3A3D2NA 661,3314; experimentais delinearias determinado: 661,3307 no Exemplo 153a-l. (M+H)+, (2S) -2- {5- (2- {4- (2- ((2S) -1- tç = 2,27 minutos, (95 %) (terc-butoxicarbonii)-2- F LRMS: Análise: Calculado pirrolidinil)-lH-iraidazol-4- para C34H42ÍÍPO4ò 4 0 f 3a/ il)-3-fluorofenil)-5- V determinado: 645,34 Dl 3 pirimidinil)-lH-imidazol-2- Preparado a partir de (MH-H) ^. i1)-1-pirrolidinacarboxilato Entrada D8 (em vez de lc) HRMS: Análise: Calculado de di-terc-butilo e 152b-l usando condições para C34í^FNA 645,3313; experimentais delineadas determinado: 645,3323 no Exemplo 152q-l. (MtH) +, (2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-l- Cq, ^JTY>\-CS-ír^> tç. = 2,26 minutos, (95 %) {(benziloxi) carbonil) -2- LRMS: Análise: Calculado pirrolidinil) -- lH-imidazol-5- para 677 f 33/ il)-3-fluoro-4-bifenilil)-1H- X* determinado: 677,33 Dl 4 imidazol-2-il) -1- Preparado a partir de (MaR)T. pirrolidinacarboxilato de Entrada D5 (em vez de HRMS: Anal, Caicd, for tarc-butilo 152e--l) e l-5c usando CbsHffiENA 677,3252; condições experimentais determinado: 677,3278 delineadas no Exerrplo (M+H) + , 152g-l. ΡΕ2049522 624 (c o n t i n u a ç ã o)
Cfcm- posto Nana do Qocqposto Estrutura Dados Dl 5 (2S) -2- (4- (4 '-(2-((23) -1-((benziloxi)carbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-S-il)-3,3'-difluoro-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinacarboxilato de teru-butilo yc V Preparado a partir de Entrada. D8 (em vez de lc) e Entrada D4 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 152q-l, ρ = 2,36 minutos, (97,3 %) LRMS: Análise: Calculado para 695,32; determinado: 695,33 (M+H)+, HRM8: Análise: Calculado para 03^^695,3157; determinado: 695,3151 (M+H)+. Dl 6 (2S) -2- (5- (3-fluoro-4' - (2-((2S) -1- {(2R) -2-((rretoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-iniidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-hutilo Qv c^b-O^r0 Vo V Preparado a partir de Entrada D21 (era vez de 148e) e Gaa-4 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. Ir = 2,16 minutos, (91,0 %) LRMS: Análise: Calculado para 73^, ro, determinado: 734,36 (M+H)'. HPMS: Análise: Calculado para QiífeÇNA 734,3466; determinado: 734,3474 (M+H)l D.17 (23)-2-(5-{4'- (2-((23)-1-((2R) -2- (dietilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol -5 -il) -3-f luoro-4-bifenilii) -lH-ir;d_dazol-2-il) -1-pirroiidinacarboxi.lato de terc-but-iio X Preparado a partir de Entrada D21 (em vez de 148e) e Cqp-2 usando condições e>çxanlmen1:ai5 delineadas no Exemplo i48. tfi = 1,95 minutos, (95 IFMS: Análise: Calculado para C43H51EN-03732,4O; determinado: 732,44 (M+H)l HEMS: Análise: Calculado para CcHsiFHtC^SC, 4037; determinado: 732,4065 (M+H)+. ΡΕ2049522 - 625 - (continuação)
Ctrn- DOStO Nana do Composto Estrutura ***Dados (2S) -2- (5- (3-fluoro-41 -- (2- 4 V t*. = 2,14 minutos, (95 %) ((2S) -1- (N- (iretoxiccirbonil) - LRM3: Análise: Calculado L-vaiil) -2-pirrolidinil) -1H- c pers / OU, imidazol-5-il)-4-bifenilil)- K determinado: 700,37 '018 lH-imidazol-2-il) -1- Preparado a partir de (ΚΗ-ΗΓ. pirrolidinacarixKilato de Entrada D21 (em vez de HFJyB: Análise: Calculado terc-butilo 148e) e Cap-51 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. para C3^7ENtQí 700,3623; deterr;iinado: 700,3596 (M+H)\ (2S)-2-(5-(3,3’-difluoro-4'-(2- ((23) -1- {(2R) -2- xjry Ir = 2,23 minutos, (95 %) IRM3: Análise: Calculado ((raetoxicarbonil) amino) --2-- o^-O-Q-ir^ >- para C41H44F2N7O5 752,34; fenilacetil)-2-pirrolidinil)- x- determinado: 752,35 Dl 9 lH-imidazol-5-il)-4- Preparado a partir de (K+H)+. bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)- Entrada D22 (era vez de I-1EMS: Análise: Calculado 1-pirrolidinacarboxilato de 148e) e Gap-4 usando PSíTo. 751,3372; teirc-butilo condições experimentais delineadas no Exenplo 148. determinado: 752,3385 (M-r-H)+. (2S) -2- (5- (3,3' -difluoro-4' - /'Λ·· Ír = 2,16 minutos, (90 %) (2- ((2S) -1- (N- r ¢==( IPMS: Análise: Calculado (iiKtoxicarbonil) -L-valil) -2- ρβΧά 038^:6¾¾¾ 718,35; pirrolidinii)-lH-imidazol-5- λ* determinado: 718,36 D20 il) -4-bifenili.l.) -IH-imidazol- Preparado a partir de (ΡΡ-ΗΓ. 2-il)-1- Entrada D22 (era vez de HRMS: Análise: Calculado pirrolidinacarboxilato e terc-butilo r48e) e Cáp-51 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. determinado: 718,3505 (M+H)". ΡΕ2049522 - 62 6 - (continuação)
Com posto Nome do Composto Estrutura ***Dadoe triacetato de (23)-2-(5-(3- lr - 1,94 minutos, (95 %) fluoro-4' - (2- ((23) -2- £ IEMS: Análise: Calculado pirrolidinil)-lH-imidazol-5- il)4-bifenilil)-IH-imidazol- para 543,29; determinado: 543,30. TNO-j 2-ϋ) -1- Preparado a partir de HPM3: Análise: Calculado pirrolidiriacarfcoxilato de Entrada D14 (era vez de para 031Η3εΕΜΑ 543,2884; terc-butilo 152g-8) usando condições experimentais de"i ineadas no Exemplo 1521-1. determinado: 543,2872 (Μ+Ή)+. (2S) -2- (5- (3, 3' -difluoro-4' - 1¾ = 2,14 minutos, (95 %) (2-((2S)-2-pirroiidinil)~1H~ Cri IRM5: Análise: Calculado imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- V para o6-t,2o/ determinado: 561,29 - Preparado a partir de (MH-H) V HRMS: Análise: Calculado para C3iH®F^Í? 561,2790; determinado: 561,2766 (MH-l) u D22 pirrolidinacarboxilato de terc-butilo Entrada D15 (an vez de 152g-8) usando condições experimentais delineadas no Exemplo 152Í-1. ((IR) -2- ((23) -2- (5- (3' - Qv tR = 1,90 minutos, (94 %) fluoro-4'-(2-((23)-2- >- LRMS: Análise: Calculado pirrolidinil) - lH-imidazol-5-i1)-4-bifenilil)-IH-imidazol- para Lss^çFNtCI 634,2^/ determinado: 634,2 9 D23 2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil) carbarrato de Preparado a partir de Entrada Dl6 (em vez de 152j-27) usando condições (Mt-H) +. HRMS: Análise: Calculado para 036Η37Πν1Α rretiio experimentais delineadas no Exemplo 152k-l. 634,2942; determinado: 634,2948 (MH-Í-I)+. ((IS) -1" (((23) -2- (5- (31 -fluoro-4'- (2-((2S)-2- u V Jnm j»n λ. ti Λ tp = 1,89 minutos, (95 %) LRMS: Análise: Calculado D-i rrolidinil) -lH-imidazol-5-j _4-bifenilil) -IH-imidazol- para for C3?H39H\í7Q3 600,31; determinado: 600,32 D24 2-iD-1- Preparado a partir de (M+H)+. HRMS: Análise: ,0prrolidinil) carbonil) -2- Entrada D18 (era vez de Calculado para C33H39EÍN7Q3 rtp.tilpropi1) carbarrato de 152j-27) usando condições 600,3098; determinado: metilo experimentais delineadas no Exemplo 152k-l. 600,3121 (Μ+Ή)+. ΡΕ2049522 627 (c on t i nua ção)
Cari- Nome do Gcrnposto ESÍZIUlUI'3. '“Dadbs posto (IR) -N,N-dietil-2- ((2S) -2- (5- 8c t* = 1,72 minutos, (90 %) (3' -fluoro-4' - (2- ((2S) -2- ír^ iTti ÍL Ji\ LRMS: Análise: Calculado pirrolidinil)-lH-iraidazol-5- para 632,35; i 1) -4-hifenii Π ) -Ift-lmidazol- Preparado a partir de determinado: 632,36 D25 2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo- Entrada D17 (em vez de (Μ+ΗΓ. 1-feniletanamina 152j-27) usando condições HEMS: Análise: Calculado experrmentais delineadas para CasIisFKLO 632,3513; no Exemplo 152k-l. determinado: 632,3527 (M+H)+, ((13)-1-( ((23)-2- (5- (3,3'- tR = 1,96 minutos, (95 %) difluoro-4 ’ - (2- {(23) -2- C/ s LRMS: Análise: Calculado pirrolidinil) - lH-imidazol-5- para CafeFaNA 618,30; il) -4-bi feni ϋ 1) -1 H-imidazol- Preparado a partir do determinado: 618,31 D26 2-il)-1- Composto D20 (em vez de (M+H)+, pirrolidinil)carbonil)-2- 152j-27) usando condições I-IRM8: Análise: Calculado rretilpropil) carbarrato de experimentais delineadas para OxfisFWh 618,3004; metilo no Exemplo 152k-l. determinado: 618,3024 (M-í-H)l ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (3,3' - tfi = 1,63 minutos, (95 %) difluoro-4' - (2- ((23) -2- Vo LRMS: Análise: Calculado pirrolidinil)-lH-imidazol-5- pera 652,28; il) -4-bifenilil) -lH-imidazol- determinado: 652,2 9 D27 2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo- Preparado a partir do (M+H)+. 1-feniletil) carbarrato de Composto Dl 9 (em vez de HRMS: Análise: Calculado rretilo 152j-27) usando condições para Cz&PWh 652,2848; experimentais delineadas determinado: 652,2858 no Exemplo 152k-l. (M+H)+. ΡΕ2049522 628 (c on t i nua ção)
Com- Nome do Gcrnposto EstraVara ***Dadbs posto 5,5’-- (4-metoxi-3,4' - t* = 1,53 minutos, (98,2 bifenildi-il) bis (2- {(2S) -2- %) pirrolidinil)-lH-iraidazol) ua LRMS: Análise: Calculado Preparado a partir do para C^ttO 455,26; D28 Composto D9 (em vez de determinado: 455,26 152j —27) usando condições (M+H)+, experimentais delineadas HRMS: Análise: Calculado no Exemplo 152k-l. para C27H3ltD 455,2559; determinado: 455,2576 (M+H)+. tetra-acetato cie 5,5’-(3- tfi = 1,55 minutos, (95 %) fluoro-4,4'-bifenildi- LRMS: Análise: Calculado il) bis (2-((23)-2- Preparado a partir do para C2Eft8R\'6 443,24; pirrolidinil)-lH-iraidazol) Composto 10 (em vez de determinado: 443,24 D29 152j —27) usando condições (M+H)+. experimentais delineadas HRMS: Análise: Calculado no Exemplo 152k-l. para C26H28FN6 443,2359; determinado: 443,2371 (M+H)+. tp. = 1,72 minutos, (77,5 Preparado a partir do LRMS: Análise: Calculado Composto D12 (em vez de para C2Hi7F2N6 461,23; D30 152j-27) usando condições determinado: 461,25 experimentais delineadas (M+H)i no Exemplo 152k-l. HRMS: Análise: Calculado para C2Ea7E+N6461,2265; determinado: 461,2272 (M+H)+. ΡΕ2049522 629 ;ιη 3 Ç 30 ) Cfcm- posto Noirae do Ccnposto .Estrutura "'Dadas D31 5,5! (2,5~difluoro-4,4' -bifenildi-il)bis (2- ((2S) -2-pi rrol idinil) - IH-imidazol) Preparado a partir do Gcrrposto Dll (ara vez de 152j-27) usando condições ex[X:;rimentai.s delineadas no Exarpio 152k-l. tf,. = 1,67 minutos, (95 %} 1RMS: Análise: Calculado para 0^,^461,23,-determinado: 461,23 (Μ+ΗΓ. HRMS: Análise: Calculado parra C-líH JpNf, 461,2265; determinado: 461,2287 (MrH)+. D32 2- (3-fluoro-4- (2- ((2S) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -5- (2- ((2S) -2- pirrolidinil) lH-imidazol-5-il)pirimidina Preparado a partir do Composto D13 (era vez de 152j-27) usando condições experiraentais delineadas no Exerrpio 152k-l. tf, = 1,63 minutos, (95 %) 1RMS: Análise: Calculado parra 44b, /b; determinado: 445,23 (MtH)+. HRMS: Análise: Calculado para 445,2264; determinado: 445,2268 (ΙΊτΗ)+. D33 (IR, 1Ή) -2,2' - ((4-rretoxi-3,4'-bifenildi-il)bis(1H-imidazolo-5,2-dL-n (2b) -2,1-pirrolidinadi-il))bisÍN ,N-dimetil-2-oxo-l-fen i letanamina) rW\ O v- Preparado a partir do Ccnposto D28 (em vez de 148e) e Cap-1 usando condições experimentais delineadas no Exerrpio 148. tp. = 1,71 minutos, (95 %) IRMS: Análise: Calculado parra C4/H,ii/li /7 /, 4o; determinado: 777,41 (MH-HC. HRMS: Análise: Calculado para C47H53NA 777,4241; determinado: 777,4254 (MrH)+. D34 {(4-!iietoxi-3,4' -bifenildi-il)bis(lH-imidazolo-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR) -2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-ii)))biscarbamato de dimetilo Preparado a partir do Ccnposto D28 (em vez de 148e) e Cap-A usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tf, = 2,09 minutos, (95 %) IRMS: Análise: Calculado parra C^/H/lÍ^I.I, 80 /, 3 /; determinado: 837,34 (MfH)+. HRMS: Análise: Oiculado oara 837,3724; determinado: 837,3690 (MtH)+. ΡΕ2049522 íontmuaçao)
Cbrriposto ifcme do Oorposto Estrutura ***Cedce ((IS) -1- ({(2S) -2- (5- (4' ·· {2- & tp_ = 1,85 minutos, (97,2 {(2S) -1- ((2R) -2-(dietilamino)-2-fenilacetil)- Preparado a partir do %) IRPjS: Análise: Calculado 2-pirrolidinil)-IH-iraidazol- Composto D25 (em vez de para Q5H54ENA 789,43; D35 5-^2) -3-^1 uoiO-4-bifenilil) - 148e) e Cao~51 usando determinado: 789,43 lH-::mj-dazoi-2-ii) -1-pirrolidinil)carbonil)-2- condições experimentais delineadas no Exemplo 148. (Mt-H)+. HRMS: Análise: Calculado rretiipropii) carharrato de para C4AAÍA 789,4zsr; determinado: 789,4225 (MrH)+. ____ ((IS) -2- ((2S) -2- (5- (4'- (2- 1¾ = 1,76 minutos, (9//9 ((2S) -1- ((2R) -2-(dietilaniino) -2-fenilacetil) - Preparado a partir do 2Λ LRMS: Análise: Calculado D36 2-pirroiidinil)-lH-imidazol-5-il)-3-fluoro-4-bifenilil)- Composto D25 (em vez de 148e) e Cap-52 usando ρβϊ'α 7θ-<-/2^/ determinado: 761,26 lH-imidazol-2-il)-1- (M+H)+. pirrolidinil)-l-metil-2-oxcetil)carbamato de nietilo condições experimentais delineadas no Exarrplo 148. HRMS: Análise: Calculado para C43IijQFN804 761,3939; determinado: 761,396/ {(IR) -2- {(2S) -2- (5- (4' - (2- 9 o tç - 1,90 minutos, (98, o ((2S) -1- ((2R) -2- %) (dietilamino)-2-fenilacetil)- LRM8: Análise: Calculado 2-pirrolidinil)-IH-iraidazol- Preparado a partir do para C^ENA 823,41; 5-il)-3-fluoro-4-bifenilil)- Composto D25 (em vez de determinado: 823,42 jJO / lH-inddazol-2-il)-1- 148e) e Cap-4 usando· (>ΚΉ)+. pirrolidinil)-2-oxo-l- condições experimentais HRt4S: Análise: Calculado feniletil)carbamato de metilo delineadas no Exemplo 148. para QbBsENA 823,4096/ determinado: 823,41u2 (Μ+Ή)+. ___ ΡΕ2049522 - 631 - vcontinuação)
03T5-DOStO l<ícme do Ccnposto
Estrutura
Dados D38 ((IR) -2- ((23)-2- (5-(3*-fluoro-4' - (2- < (2S) -1- (N-(metoxioarbonil) -L-alanil) -2-pirroiidinil) -IH-imidazol·- 5-il)-4-bifenilil)-IH-imidazol-2-il) -l^>irrolidinil) -2-oxo-1-feniietil)carbamato de rretilo V-Λ' Preparado a partir do Ccnposto D23 (em vez de 148e) e Cáp-52 usando condições experimentais delineadas no Exanplo 148. tf, = 1,89 minutos, (98,2 %) IfMS: Análise: Calculado para C/nifllO/ / 6.1, r4 ; determinado: 763,32 (MtH) +, I-1EM5: Análise: Calculado para /c3,3368; determinado: 763,3358 (>ΚΉ)+. D39 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4 ’- (2-((2S) -1- ((2R) --2--(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -3 ’ -fluoro-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feruletil)carbamato de metilo
Preparado a partir do Composto Π23 (em vez de 148e) e Cap-2 usando condições experimentais delirieadas no Exarrpio 148. 1¾ = 1,88 minutos, (98,7 &Λ o ) LRMS: Análise: Calculado para C^R^Rtílii 82o, 4.i.; determinado: 823,39 (Μ+ΗΓ. HPMS: Análise: Calculado para 823,4096; determinado: 823,4127 (MtH)+. _ D40 ((IS) -1- {((2S) ~2~ (5~ (3'~ fluoro-4 ’ - (2- ((2S) -1- ((2S) -2-((raetoxicazfoonil) amino) -3-metiibutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)“4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirroiidinil)carbonil)-2-iretilpjropil) carbamato de rretilo
Preparado a partir do Corposto D29 (am vez de 148e) e CSp-51 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. ír = 1,97 minutos, (98,4%) LRMS: Análise: Calculado para C^oH^rPN^ug /5/, 3ò; determinado: 757,32 (>K-H)+. HPMS: Análise: Calculado para C^)R/;Ff;lb. 7o /, 080 /, determinado: 757,3815 (MH-H) f. ΡΕ2049522 632 ; continuação) 037!- posto Ncrne do Ccnposto Estrutura “Badhs D41 ((IS) -1- {{(2S) -2- (5- (3' -fiuoro-4' - (2- ((2S) -1- (N-(iretoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirroiidinil) -IH-imidazol-- 5--il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- rretiiprcpil) carbarrato de rnetilo Preparado a partir do Ccmposto D24 (era vez de 148e) e Cap~52 usando condições experimentais delineadas no Exeraplo 148. tf, = 1,82 minutos, (95,0 %) IRMS: Análise: Calculado para 729,35; determinado: 729,29 (Mh-H) + , I-1EM5: Análise: Calculado para C^fli^ll/i, /2a, 3324: determinado: 729,3523 (ΡΚ-ΗΓ. D42 ((IS, 2R) -1- {((2S) ~2” (5- (3-fluoro-4' - (2-- ((2S) -1- (N-(metoxicarbonil) -L-valil) -2-pirrolidinil)-lH-iraidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol·--2-11)-1- pirrolidinil)carbonil)-2-rretoxipropil) carbarrato de rnetilo 6^-/ji i Preparado a partir do Ccraposto D24 (em vez de 148e) e 'Cap-86 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. 1¾ = 1,91 minutos, (94,0 bl ERPE: Análise: Calculado para Qo^oENyO; 773,38; determinado: 773,31 (KH-H) % ΗΡΙΥΕ: Análise: Calculado para C^bo.FííA 773,3786; determinado: 773,3759 (MtH) +, ((IS) -1- ((<2S) -2- (5- (4' - (2-((23) -1- (N,N-dietil-D-alanil) -2-pirrolidinil) irnidazol-5-il) -3' -fluoro-4-bifem:i:)-iH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil) -2-metiiprcpil) carbarrato de rnetilo Preparado a partir do Composto D24 (em vez de 148e) e Gap-69b usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. Ir = 1,72 minutos, (97,6 %) IEM5: Análise: Calculado para C.riHf,;!!!/.),; /2/,4r; determinado: 727,35 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para 727,40uo; determinado: 727,4091 (M+H)f. ΡΕ2049522 633 nuação)
Com posto Nome do Composto Estrutura ***Dados rnetil ((IS) -1- ({(2S) --2-- (5-- & tp = 1,83 minutos, (96,9 D44 (4' - (2- ((2S) -1 ((2R) -2- (dietilaiTii.no) -2-fe.nilacetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-3'-fluoro-4-bifenilil)-lH-iirddazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) --2--rretilprcpil) carbamato de Preparado a partir do Composto D24 (em vez de 148e) e CSp-2 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. %) LRMS: Análise: Calculado para C^ENA 789,43; determinado: 789,36 (M+.H)+, HRMS: Análise: Calculado para C45H54EISÍ8O4 789,4252; determinado: 789,4225 (M+H)+. í (IS) -2- ((23)-2- (5- (3 t« = 1,69 minutos, (9/, 7 fluoro-4' - (2-((2S) -1- (N-(rnetoxicarbonil) -L-alanil) -2- t t .V P·- %) DBMS: Análise: Calculado pirrolidinil)-lH-iml.dazoJ.-5- Preparado a partir do para for 70-l / 32, il)-4-Difeniiii)-ltí-imidazol- Composto D29 (em vez de determinado: 701,30 04 j 2-il)-1-pirrolidinil)-1- 148e) e Cap-52 usando (KH-H)+. metil-2-oxoetil)carbamato de condições experimentais HRMS: Análise: Calculado o delineadas no Exaipi.o 148. para C36H.u^A 701,222^/ determinado: 701,3211 (Μτ-H)+. __—- ((3-fluoro-4,4'-bifenildi- lr - 2,05 minutos, (99>J Τ~\ Λ jj*±b il) bis (lH-imidazolo-5,2-di- il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR) -2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il))) biscarbamato de dinetilo Preparado a partir do Composto D29 (su vez de 148e) e Cap-4 usando condições experimentais delineadas no Exenpio 148. %) LRM5: Análise: Calculad° r para ror 32·^/^ determinado: 825,35 (M-rH) í HRMS: Análise: Calculad° para c>2t, determinado: 825,3522 (Kh-H) '. ___——— ΡΕ2049522 634 [continuação)
Com posto Nome do Composto Estrutura M'Dados (IR,1Ή)-2,2'-((3-fluoro- 9 t* = 1,72 minutos, (99,5 4,4'-bifenildi-ii)bis(1H-imidazolo-5,2-di-il(2S)-2,1- Ò *Xhò ^ P^ca^ado a partir do %) LFMS: .Análise: Calculado pirroiidinadi-ri) )bis(N ,N- Ccmoosto D29 (em vez de para for 82i,47; feniietanamina) 148e) e Cap-2 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. determinado: 821,44 (Ka-H) + . HRMS: Análise: Calculado para 821,4667; determinado: 821,4636 (M-í-H)+. ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- tfi = 1,76 minutos, (99,7 {(23) -1- (N,N-dietil-D-alansl)-2-pirrolidinil) -1H-iniidazol-5-il) -3' -fluoro-4- Preparado a partir do Ccmposto D23 (em vez de %) LEMS: Análise: Calculado ρβ.ΐα n> Ό-i-1 ^! D48 bifeniiii) -lH-ixtddazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-axo-l- 148e) e Gap-69b usando determinado: 761,2/ (Μ+ΗΓ. feniletil)carbamato de metilo condições experimentais delineadas no Exemplo 148. HRMS: Análise: Calculado para 043¾¾¾.¾ 76i,39o9; determinado: 761,-^952 (MfH)+. ((IS)-l-ciclopropil-2-((23)- 4/-' ta = 1,92 minutos, (98,7 2- (5- (4 * — <2— (<2S) -1- ((2R) -2- %) (dietilamino) -2-fenilacetil) - v τχ>-ύ IKMS: Análise: Calculado 2-pirroiidinir) -IH-imidazol- Preparado a partir do pdiTâ. 787,-4^, Composto D25 (em vez de 5-i i) -3-fiuoro-4-pi ferulil) - determinado: 787,3o u49 1486) e Cap-54’o usando lH-umdazoi-2--il) -1- (MrH)T. pirrolidinil)-2- condições experimentais HRt4S: Análise: Calculado oxoetil) carbamato cte metilo delineadas no Exemplo 148. para CeffeENyCU 787,4096, determinado: 787,4o74 (Μ+Ή)+. ΡΕ2049522 635 nuação) ί /"· ν*ϊ -t~ \ ’--χ ν.·1 >. >. ^
Com posto Jfcnie do Composto Estrutura “Dados D50 ((IS) ---l-ciclopropii-2- {(2S) -2- (5- (3-fluoro-4' - (2- {(2S) -1-(N- (metoxicarbonil) -L-valil) -2-pirrolidinil) -IH-iraidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H- pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo Preparado a partir do Composto D24 (em vez de 148e) e Cap-54b usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tp_ = 1,94 minutos, (99,0 %) IPMS: Análise: Calculado para (¾¾]¾¾¾ 755,37; determinado: 755,32 (K+H)+. HRMS: Análise: Calculado ycLLd L^orXisTlNgMS ' determinado: 755,3670 (MrH)+. {(IR) -2- {(23) -2- (5- (4'- (2- 1¾ = 1,92 minutos, (98,3 ((2S) -1- (N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1H- 2-Λ IRMS: Análise: Calculado imidazol-5-il)-3'-fluoro-4- Preparado a partir do p0£'c; biferiilil) -lH-imidazol-2-il) - Corrposto D23 (em vez de determinado: 761,35 D51 1-pirrolidinil)-2-oxo-l- 148e) e Cap-69b usando (M+H)+. feniletil)carbamato de metilo condições experimentais delineadas no Exemplo 148. HRMS: Análise: Calculado para C^oENA 761,3939; determinado: 761,3956 (M+H)+, {(IS) "2- {(2S) -2- (5-(2' ,5'- tp; = 1,69 minutos, (99,2 rf-i fluoro-4' - (2- {(23) -1- (N- ~s b· %) (metoxicarbonil) -L-alanil) -2- *ΤΚ) LRM8: Análise: Calculado Dirrolidinil)-lH-imidazol-5- Preparado a partir do para C^F^Cte 719,31; il)-4-bifenilil)-lH-imidazol- Composto D31 (em vez de determinado: 719,29 D52 2-il)-1-pirrolidinil)-1- 148e) e Cap-52 usando (M+H)+. netil'2-oxoetii)carbamato de condições experimentais HRMS: Análise: Calculado delineadas no Exercei o 148. „ iio 01 17: metiro UciLd CcgrL j £ i-i-sf'-1 determinado: 719,3109 (M-H)'. ΡΕ2049522 636 :ont.muaçao)
Cfcm- posto Nome do Carposto Estrutura "rbcfos ((2,5-difluoro--4,4 te - 2,08 minutos, (100,0 t)ifeniidi-il)bis (1H- %) imidazo.lo-5,2-di-il (2S) -2,1- 9 \j Precerado a partir do IRMS: Análise: Calculado pirroiidinadi-il ((IR) -2-oxo- Composto D31 (em vez de para CíePV^NA 843,34; D53 l-fenii-2,1-etanodi- il)))biscarfoamato de dimetilo 148e) e Cap--4 usando condições experimentais delineadas no Exaiplo 148 de 10889PSP. determinado: 843,34 (M+H)\ HRM5: Análise: Calculado para C^ibró4j, z>4ou; cfetenrdnado: 843,3458 (MlH) +. (IR, l'R)-2,2'-((2,5-difluoro- t« = 1,76 minutos, (99,8 4,4' -tairanildi-il)bis (1H-- O Ç.\ 0,1 imidazolo-5,2-di-il (2S) -2,1- ^ * *·Γΰ LRMS: Análise: Calculado pirrolidinadi-il) )bis(N ,N- Preparado a partir do para C^E^p,; 839,46; dietil-2-oxo-1- Composto D31 (em vez de determinado: 839,43 D54 feniietananiina) 148e) e Cap-2 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. (Μ+ΗΓ. HPMS: Análise: Calculado para (¾¾¾%¾ 839,4573; determinado: 839,4585 (M+H)+, ((IS)-l-ciclopropil-2-((2S) - ír = 1,93 minutos, (98,5 2- (5- (3/ 3' -dif iuoro-4' - (2- > - b %) ((2S) -1- (N- (metoxicarbonil) - i LRM8: Análise: Calculado L-valil)-2-pirrolidinil)-1H- Preparado a partir do para Csft-ím 773,36; jjrd-dazol-5-il) -4-bifenilil) - Composto D26 (em vez de determinado: 773,31 D55 i íI-imidazol-2-il) -1- 148e) e Cap~54b usando (M-í-H)+. Dirroiidinii)-2- condições experimentais HRMS: Análise: Calculado oxoetil) carbamato cte metilo delineadas no Exemplo 148. para /73,-o6/, determinado: 773,3ob/ (MtH) \ ΡΕ2049522 :ontmuaçao)
Com posto Nana do Carqposto Estrutura “Badhs ((IS, ZR) -1- (((2S> -2- (5- (3,3' - OiXJL i tp = 2,00 minutos, (98,0 dif iuoro-4 ’ - (2- < (2S) -1- <N- %) (iretoxicarbonil) -L-valil) -2- IfMS: Análise: Calculadb FrPToarado a partir do pirroiidinil) -iH-iraidazol-5-- p3Xâ 79jl,3/; Composto D26 (em vez de -i-i) -4-biremlii) -iH-imidazol- determinado: 791,32 D56 148e) e Cao-86 usando -1- (K+H)+. condições experimentais pirroiidinil) carbonil) --2-- HRMS: Análise: Calculado de"i ineadas no Exemplo 148. rrecoxipropii) carbarnato de pdiTa. 79l/06^2/ rretilo determinado: 791,3682 (M+H)+. ({13)-1-( {(23)-2-(5-(3,3'- 1¾ = 1,86 minutos, (95,6 difluoro-4' - (2- ((2S) -1- (N- %) (raetoxicarbonil) -L-alanil) -2- LRMS: Análise: Calculado pirroiidinil)-IH-iraidazol-5- para 0#15Ε2Ν.ρ6 747,34; il)-4-bifenilil)-lH-imidazol- Preparado a partir do determinado: 747,30 2-iD-l- Composto D26 (em vez de (M+H)+. pirroiidinil)carbonil)-2- 148e) e Cap-52 usando HRMS: Análise: Calculado metilpropil) carbarnato de condições experimentais para C38tb5F2M806 747,3^30; netilo delineadas no Exemplo 148. determinado: 747,õ425 (M+H)+, (dS)-l- {({23)-2-(5- (3,3'- tp - 2,02 minutos, (96,3 Ml %) 2- {(rnetoxicarbonil) amino) -3- LRMS: Análise: Calculado rretiibutanoil-2- TVú para C40H19F2NA; 775,37, pirroiidinil)-IH-iraidazol-5- Preparado a partir do determinado: 775,31 D58 il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol- Composto D26 (em vez de (M+H)+. 2-il)-l- 148e) e Cap-51 usando HRMS: Análise: Calc,uladD pirroiidinil)carbonil)-2- condições experimentais para C40H49F2NA 775,3743; metilpropil) carbarnato de delineadas no Exemplo 148. determinado: i ter- rnetilo (M+H)f, ____ ΡΕ2049522 (c on t i nua ção)
Com posto Nome do Composto ESÍZIUlUI'3. '“Dados D59 ((13)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2-((23) -1- (N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-ii)-3,3'-difluoro-4-pl fenili 1)-l H-imidazol-2-11)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-raetilpropil) carbamato de rretilo Preparado a partir do Composto D26 (em vez de 148e) e Cap-69b usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tp. = 1,78 minutos, (98,2 %) LRMS: Análise: Calculado para ΑΗ,ΑΝΑ 745,40; determinado: 745,34 (M+H)+, I-IRM8: Análise: Calculado para C40HA+NA 745,4001; determinado: 745,4008 (M-í-H)+. D60 ((13)-1-(((23)-2-(5-(3,3’-difluoro-4' - (2- ((23) -1- ((2R) -2- ((rretoxicarbonil) amino) -2-fenilaceti1)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenili 1)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de rretilo Preparado a partir do Composto D26 (em vez de 148e) e Cap-4 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tfi = 2,08 minutos, (99,1 %) LRMS: Análise: Calculado para C4:A7F2NA 809,36; determinado: 809,29 (M+H)+. HPMS: Análise: Calculado para C43R47F11806 80 9,3587; deterrrinado: 809,3568 (M+H) i tR = l,71minutos, (94,3 %) LRMS: Anáoise: Calculado Ana C3AiW)6719,31; rJeterminado: 719,19 (M+H) i .HRMS: Análise: Calculado rara CÃblçNA 719,3117; determinado: 719,3115 (M+H)+. D61 ((13) -2- ((23) -2- (5- (3,3' -dif i UOro-4 ' - (2— ((23) -1- (N-(inetoxicarbonii) -L-alanil) -2-pirrolidinil) - lH-irnidazol-5-ri) -4-bi feni li 1) -1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil) carbamato de rretilo Preparado a partir do Composto D30 (em vez de 148e) e Cap-52 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. ΡΕ2049522 - 639 - (c o n t i n u a ç ã o)
Com- Afcme do Cbmposto Estrutura ***Dados posto ((IR) -2- {(2S) -2- (5- (3,3' - tf, = 1,94 minutos, (98,3 difluoro-4' - (2- ((2S) -1- (N- %) (inetoxicarbonil) -L-alanil) -2- 1RMS: Análise: Calculado pirrolidinil) - lH-imidazol-5- para Ο^ί^Ε,ΝΑ; 781,33; il)-4-bifenilil)-lH-imidazol- determinado: 781,26 D62 2-i.L) -1-pirrolidinil) -2-oxo- (R+H) + , 1-feniletil)carbamato de HRMS: Análise: Calculado rretilo Preparado a partir do po-fcL 78i, 3274; Composto Π27 (ern vez de determinado: 781,3264 148e) e Cap-52 usando (M+H)+. condições experimentais delineadas no Exemplo 148. ((IR) -2- < (2S) -2- <5- (4'- (2- tR = 1,44 minutos, (99,0 ((2S) -1- (N,N-dietil-D- %) aianoi)-2-pirrolidinil)-1H- 1HMS: Análise: Calculado umidazol-5-il) -3,3' -dif luoro- Preparado a partir do para C^RjcaF^NA 779,38; Composto D27 (a:n vez de D63 4-oifenilil)-lH-imidazol-2- 148e) e Cap-69b usando (isterminado: 779,32 ~-i--pirrolidinil) -2-oxo-l- (M+H)+. femoetil) carbamato de metilo condições experimentais HRMS: Análise: Calculado delineadas no Exemplo 148. ρθ.Γ3 C43H49F2NQO4 / 79,3845; determinado: 779,3842 (M-tH) \ {(lR)~2-( (23)-2-(5- (4 '-(2- ((2S) -1- ((2R) -2- %) ^ T K>-\J (dietilamino) -2-fenilacetil) - IfMS: Análise: Calculado Preparado a partir do 2-pirrolidinil)-lH-imidazol- para O^gHrjiF2N3O4 841,40'/ Composto D27 (em vez de D64 5-il)-3,3'-difluoro-4- determinado: 841,33 brfenilii)-lH-imidazol-2-il)- 148e) e Cap-2 usando (M+H)+, condições experimentais -L-pirrolidinil) -2-oxo-l- HFMS: Análise: Calculado feniietil) carbairato de netilo delineadas no Exemplo +48. parra b4i,400l; determinado: 841,3991 (M+H)+. ΡΕ2049522 640 (c o n t i n u a ç ã o) Q3TÍ- posto Norma do Qocnposto Estrutura “Dados D65 bis(trifluoroacetato) de ((IS, 2R) -1- (((23) -2- (5- (3,3' -dlfiuoro-4 * - (2- {(2S) -1- ((2R) -2- ((iiKtoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil) -2-rrsscoJiipropil) carbanato de ' O Preparado a partir do Ccmposto D27 (em vez de 148e) e Cap-86 usando condições experimentais delineadas no Exarplo 148. tf, = 2,00 minutos, (96,2 %) IiM3: Análise: Calculado para C43H47F2N3O7 825,35; determinado: 825,28 (M+H)\ HEM5: Análise: Calculado para C - :ϋ, HifO7 625, o5o6; determinado: 825,3527 (M-r-H)+. ((IS)-l-ciclopropil-2-((2S)- 1¾ - 2,01 minutos, (99,5 2- (5- (3,3' -dif luoro-4' ~ (2-- %) ((2S) -1- í (2R) -2- LRMS: Análise: Calculado D66 ((iretoxicarbonii) amino) -2-fenilacet.il) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil) carbanato de metilo Preparado a partir do Ccmposto D27 (em vez de 148e) e Cap-54b usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. para 807,34; determinado: 807,29 (Μ+ΗΓ. HFM3: Análise: Calculado para 807,3430; determinado: 807,3409 (Μ*Ή) + . ((IS) -2- ((2S) -2- (5- (2-fluoro- rvO 1¾ - 1,58 minutos, (91,1 4- (5- (2- ((2S) -1- (N- o,\ (iretoxicarbonii) -L-alanil) -2- LPM5: Analise: Calculado pirrolidinil) -lH-imidazol-5- Preparado a partir do para 703,31; D67 i 1) -2-prrimidinij.) fenilj -lri- Composto 032 (em vez de determinado: 703,27 .IjnLCtoox **2 "j—l) — j.** 148e) e Cap-52 usando (M+H)T. Dirrolidinil)-l-metil-2- condicões ej^erimentais HRMS: Anál-ise: Calculado oxoetil) carbamato de metilo delineadas no Exemplo 148. rara CaUoENyA; 703,3116; daterminado: 703,3101 (KH-H)+ . ΡΕ2049522 641 (continuação)
Cbm- Ncma do Qomposto Estrutura “Qadbs posto ((IS) -1- ({(2S) -2- (5- (2- tR = 1,95 minutos, (99,3 fluoro-4- (5- (2- ((2S) -1- ((2S) -2- ((metoxicarbonil) amino) -3- yp· %) IRMS: Análise: Calculado metilbutanoil-2- Jr •J. r para C38H48R+cp6 759,37; D68 pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-2-pirimidinil)fenil)-1H-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil) carbamato de instilo /* Preparado a partir do Composto D32 (em vez de 148e) e Cap-51 usando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. determinado: 759,30 (M+H)+, I-1KM5: Análise: Calculado para C^sENioOe 759,3742; determinado: 759,3715 (M+H)+. ((IR)-2-((23)-2-(5-(2-(3- t« = 2,05 minutos, (99,3 fluoro-4-(2- ((2S) -1- ((2R) --2--((metoxicarbonil) amino) -2- V ò %) LRMS: Anál-isp; Calculado fenilacetil)-2-pirrolidinil)- Preparado a partir do pG2Tci qOç 83 / f 34,* D69 lH-imidazol-5-il)fenil)-5-pirimidinil)-lH-imidazol-2- Composto D32 (em vez de 148e) e Cap-4 usando determinado: 827,27 (M+H)". il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l- condições experimentais HFMS: Análise: Calculado feniletiljcarbamato de metilo delineadas no Exemplo 148. para C^H^Fi+rjOg 827,3429; determinado: 827,3407 (M+H)+. ((IS,2R) -1- (((2S) -2- (5- (2- ír - 1,79 minutos, (93,0 fluoro-4- (5- (2- ((23) -.1- (N- ♦ O %) (rnetoxicarbonil)-C-metil-L- o-ç-o-o-ct/p o LRMS: Análise: Calculado treonil)-2-pirrolidinil)-1H- para 79i, 36; D70 imidazol-5-il)-2-pirimidimi) fenil) --1H-imidazol-2-ii) -1-pirrolidinii)carbonil)-2-metoxipropil) carbamato de metilo Preparado a partir do Corposto 032 (em vez de 148e) e Cap-86 usando condições ejqperimentais delineadas no Exemplo 148. determinado: 791,31 (M+H)+. HRMS: Análise: Calculado para 03118Μ+;303 /21,36+r; determinado: 791,3636 (Mh-H) f.
Condições de LCMS: Phencmenex-Luna 4, 6 x 50 rrm S10, 0 a 100 % B durante 3 minutos, tempo de paragem de 4 minutos , 4 mL/minuto, 220 nm, A: 10 % MaOH-90 % H20 - 0,1 % ΤΗΆ; B: 90 % MsQH-10 % H2Q-Q,1 % TEA __ ΡΕ2049522 642
Exemplo D5. CS)-2-(5-(4 -bromo-2 -fluoro feni1)-lH-imidazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo
oa
Foi adicionado bromo (0,54 mL, 10,6 mmole) gota a gota, a uma solução arrefecida (0 °C) de 4-bromo-2-fluoroacetofenona (2,30 g, 10,6 mmole} em dioxano (80 mL) e tetra-hidrofurano (80 mL) . A mistura foi agitada durante 1 h a 0°C e aquecida à temperatura ambiente durante 15 h. A mistura foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução saturada de NaHC03, solução de tiossulfato de sódio a 5 % e salmoura antes de secar (Na2S04) . Isolou-se 2-bromo-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanona (Dl) sob a forma de um filme incolor o qual solidificou após nova concentração sob alto vácuo. Este sólido foi dissolvido em acetonitrilo anidro (50 mL) e tratado com N-Boc-L-prolina (2,28 g, 10,6 mmole) e di-isopropiletilamina (1,85 mL, 10,6 mmole). Após agitar-se durante 3h à temperatura ambiente, o s olvente foi removido in vácuo o resíduo foi fracci onado em acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,IN, solução saturada de NaílCCh e salmoura antes de secagem (Na2S04) , filtração e concentração. Este resíduo foi colocado em xilenos (50 mL) e tratado com 643 ΡΕ2049522 NH4OAc solido 140°C durante (4,1 g. 53,0 mmole). A : mistura foi aquecida a : 2 h num balão de paredes espessas e rosca no topo antes de ser arrefecida à .biente, diluída com dC8 tato de etilo e lava da com solução saturada de NaHCCP e salmoura antes de secagem (Na2S04) e concentração. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" sobre siiicagel Biotage1® (Coluna 65M, pré-equí librio com 16 %B para 1.800 mL seguido de eluição em gradiente com 16 %B a 16 %B para 450 mL, 16 %B a 50 %B para 2.199 mL e finalmente 50 %B a 100 %B para 2.199 mL) proporcionou o composto em título (D5) (3,61 g, 83 %} sob a forma de óleo de cor acas tanhada / car ame 1 o. Uma pequena porção (40 mg) do composto em título foi novamente purificada por HPLC preparativa (20 %B a 100 %B em 14 minutos em que B é NH4OAc 10 mM em 10:90 H20/ACN e A é NH4OAc 10 mM em 95:5 H20/CAN usando uma coluna Phenomenex-Gemini 30 x 100 mm S10 com caudal de 40 mL/minuto) para proporcionar o composto em título puro (31,8 mg) sob a forma de sólido branco. DMSO-de) δ 12,13- -11,95 (m, (d, j - 10,7 Hz, 1H), 7,42 ím, 1H), 4,86-4,77 (2m, 1H), , 2,28-2 , 14 (2m, 1H), 2,05- 9H) . x 50 mm, 0 a 10 0 % B em 3 1 minuto, • A = 90 % de água. B - 10 % de água, 90 % de minutos, 95 % de índice de RMN de XH (500 MHz, 1H) , 7,94 (s : largo, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz / 1H) , 7,36-7,34 3, 54 (m, 1H), 3,38-3, 32 (m, 1H) 1,78 (2m, 3H), 1,39 e 1,14 (2s, HPLC Phenomene x LUNA C-18 4,6 minutos, tempo em estacionário η r\ o, X \J Ό de metanol, 0,1 % de TFA, metanol, 0, 1 % TFA, RT = 2,27 homogeneidade. 644 ΡΕ2049522 LRMS: Análise: Calculado para CisE^BrFNsCb 410,09 e 412,09; determinado: 410,08 e 412,08 (M+H)*. HRMS: Análise: Calculado para CisH22BrFN302 410, 0879; determinado: 410, 0893 (M+H)'\
Exemplos M1-M27
Os Exemplos M1-M2 7 foram preparados a partir de le e dos respectivos ácidos usando o método descrito no exemplo 1. Os produtos foram preparados sob a forma de sais de TFA, salvo indicação em. contrário. As condições de LC foram tal como se seque:
Condições 1
Coluna Inicio %B Final %B Tempo de gradiente Tempo de paragem Caudal Comprimento de onda Solvente A Solvente B = Phenomenex-Luna η L/ = 2 minutos = 3 minutos = 4 mL/rnin = 22 0 nrn 3,0X 50 mm S10 10 % metanol/90 % H20 1,1 % TFA em 90 % metanol/10 % H20 ΡΕ2049522 64 5 -
Condições 2
Coluna = Phenomenex-Luna 4,6X50 mm SI Início %B = n Final %B = 100 Tempo de gradiente = 2 minutos Stop de paragem = 3 minutos Caudal = 5 mL/minuto Comprimento de onda = 220 nm Solvente A = 0,1 % TFA em 10 % metanol/90 Solvente B =0,1 % TFA em 90 % metanol/10
Condições 3
Coluna = HPLC XTERRA Cl8 3,0 x 50 mm S Início %E = 0 Final %B = 100 Tempo de Gradiente = 3 minutos Tempo de paragem = 4 mi nutos Caudal = 4 mL /minuto C o mpri me n ito de onda _ p ο Γ) Ή ffl Solvente A C·' f 1 % TFA em 10 % metanol/90 Solvente B r\ τ “ U / -L % TFA em 90 % metanol/10
Condições Ml
Coluna: Luna 4?6X 50 mm S10 646 ΡΕ2049522
Início %B = 0 Final %B - 100 Tempo de Gradiente = 3 minutos Tempo de paragem = 4 minutos Caudal = 4 mL/minuto Solvente A: = 95 % H20: 5 % CH3CN? 10 mM em acetato de amónio Solvente B: = 5 % H2iO: 95 % CH3CN; 10 mM em acetato de amónio
Exemplo Nome do Oonposto O "A* (Fonte) RT (LC-Cond.) ; % de índice de hcmogeneidade; dados de M3; dados de RMSí de 1τή Ml 7,7' - (4,4' -bifenildi-ilbis (1H-imidazolo-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il(2-oxo-l-fenil-2,1- etanodi-il)) )bis (7-azabiciclo[2.2.1] heptano) "vV Λ (Gap-77a) 1,04 minutos (Cond. 1) ;>98 %; LC/MS: Análise: Calculado para ίΜ+Η]+05Λ148α: 851,48; determinado 851,55; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] bsAlia: 851, 4761; determinado 851,4780 M2 7,7'-(4,4'-bifenildi-ilbis(1H-imidazolo-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il(2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))bis(7-azabiciclo[2,2.1]heptano) Λ (Gap- 77b) 1,13 minutos (Cond, 1) ;>98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [M+HJ +C5«iH5çI\ls(t: 851,48; determinado 851,57; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] +C54H59NA: 851, 4761; determinado 851,4792 ΡΕ2049522 647 (c on t i nua ção) O (Fcnte) RT (LC-Oond.); % de Exenplo Ncma do Ctwposto limce cie liu.ioytKieiddde; dados de MS; dados de RMM de r‘H M3 N,N'-(4,4'-bif enildi-ilbis(1H-lmidazolo-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenii-2,1-etanodi-il)))bis(N-etilciclopropanamzna) "’Ά' (Gap- 78) 1,13 minutos (Cond. 1) ;>95 %; LC/MS: AnáUse: Calculado para [M+H]A2H59NA: 827,48; determinado 827,69; HRMS: Análise: Calculado para [M+-HJ U52I-I59NA : 827,4761; determinado 827,4782 M4 ((IR) -2- ((2S) --2-- (5- (4 ’ - (2-- ((2S) -1- (N-íetoxicarbonil)-D-alanil)-2-pirrolidinil) -lH-irnidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil) carbamato de etilo (Cap- 59a) 1,20 minutos (Cond. 1) ;>97 %; LC/M3: AnáUse: Calculado para (M+H] +038Η47Ν806 : 711,36; determinado 711,46; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]Ϊ38Η47ΝΑ: 711,3619; determinado 711,3638 M5 í (IS) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- (N-(etoxicarbonil)-L-alanil)-2- pirrolidinil) -lH-irnidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irfiidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de etilo (Càp-59b) 1,16 minutos (Cond. 1) ; 97 %; LC/MS: Análise: Calculado para [MRH]+C3!ft7NA: 711,36; determinado 711,48; HRMS: Análise: Calou ado para [Μ6Η]+ΟΛ7ΝΑ: 711,3619; determinado 711,3621 M6 (4,4'-bifenildi-ilbis(ΙΗ-imidazolo-5,2- di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-ilcarbonil-1,1-ciclcpropanedi-il)) biscarbarrato de dimetilo (CSp-60) 1,12 minutos (Cond. 1) ; >98 %; LC/MS: AnáUse: Calculado para [M+H] Ϊ38Η43ΝΑ: 707,33; determinado 707,45; HRMS: Análise: Calcul ado para [M+H] +C38H43NA: 707,3306; determinado 707,3309 ΡΕ2049522 648 (c on t i nua ção)
Exenplo Nane do Cbaposto O (Fonte) ST (LC-Oond.) ; % de índice de hcxrogeneídade; dados de SE; dados de ESN de Ti M7 (2- ((2S) -2- (5-- (4! -- (2- ((2S) -1- (2-{(metoxicarbonil) amino) -2-rnetilprqparioil-2-pirrolÍdlnil) -1H- (Cap-61) 1,21 minutos (Cond. 1) ;>98 %; LC/IE: Análise: Calculado para imidazol-5-il) -4-bi feni H 1) -i H--imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1, 1-dirtetil-2-oxoetil) carbamato de metilo íM+H]+C38H47NA: 711,36; determinado 711,53; HRMS: Análise: Calculado para ÍRHHJtlATNA: 711,3619; determinado 711,3652 M8 (2R, 2'R)-1,1'-(4,4' -bifenildi-ilbis (1H- imidazolo-5,2-di-il(23}-2,1-pirrolidinadi-il) )bis (N,N-dimetil--i- 0, 91 minutos (Cond, 1) ;>80 %; LC/M3: Análise: Calculado para oxo-2-prcpanamina) [Cap- 83) [M+H] +236Η47ΝΑ: 623, 38; determinado 623,46; HRMS: Análise: Calculado para ÍM+H]ΐ3Α7ΝΑ: 623,3822; determinado 623,3819 M9 (2R, 2 ’R) -1,1' - (4,4' -bifenildi-ilbis (1H-imidazolo-5,2-cli-il (2S) -2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dietil-l-oxo- 1,00 minutos (Cond. 1) ; >95 %; LC/MS: Análise: Calculado para 2-prcpanamina) (Càp-69a) ιΜ+Η]^*^: 623,38; determinado 679,67; HKMS: Análise: Calcul ado para [MtH]+C40H55NA: 679,4448; determinado 679,4432 RIO (2R, 2 ’R) -1,1' - (4,4' -bifenildi-ilbis (1H-imidazolo-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dietil-3- 1,03 minutos (Cond. 1} ; >98 %; IC/MS: Análise: Calculado para inetil-l -οχο-2-butanarnina) (Cap-72) [M6H]+CW%Cfe: 735,51; determinado 735,76; HRMS: Análise: Calcul ado para ÍM+H] +C44HqNA: 735, 5074; determinado 735,5060 ΡΕ2049522 649 (c on t i nua ção)
Exenplo Nane do Composto O (Fonte) ST (LC-Oond.) ; % de índice de homogeneidade; dados de SE; dados de ESN de Ti MU ((IS) -1- (((2S) -2- (5- (4! - (2- ((2S) -1-{(2S) -2- {(metoxicarbonil) (rretil) amino) -3-Tretilbutanoil-2-pirrolidinil) -lH-imdazol-ÍH 1) -4-bit'enii il) --1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil)-2-metilpropil)metilcerbamato cie rretilo 'Ti** (Cap- 62) 1,46 minutos (Cond. 1) ;>98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [ΜΐΗΙΐ^ΒβΝΑ: 767,42; determinado 767,38; HRMS: Análise: Calculado para ÍMHÍ]A2H55NSU: 767,4245; determinado 767,4252 M12 (4,4'-bifenildr-rlbls(lH-imidazolo-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il{(IS)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi” il))) biscarbamato de dimetilo (Cap-82) 1,32 minutos (Cond, 1) ;>9S %; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] +C16H47NA: 807, 36; determinado 807,32; HRMS: Análise: Calculado para ÍM+H]ΪΛΗΑ: 807,3619; determinado 807,3651 Ml 3 N,N'-(4,4'-bifenildi-ilbis(1H-imidazolo-5,2-cli-il (2S) -2,1- pirrolidinadi-il((2R)-1-oxo-l, 2-propanodi-il)})bis(N-propil-1-propanaraina) (Cap- 70a) 1,09 minutos (Cond. 1);>98 %; LC/MS: Análise: Calculado para íMH-H]+C44HsHA!: 735,51; determinado 735,46; HRMS: Análise: Calcul ado para [ΜΗ-ΗΙΑ,Η^ΝΑ: 735,5074; determinado 735,5063 Ml 4 ((IS) -2-hidroxi-l- (((2S) -2- (5- (41 - (2-((2S) -1- (<2S) -3-hidroxi-2-((metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil-2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bitenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil) --2--metilprqpil) carbamato de metilo (Cap- 65) 1,13 minutos (Cond. 1) ; >98 %; LC/MS: Análise: Calculado para ÍM+H] +C4CHoiN80s: 771,38; determinado 771,21 ΡΕ2049522 650 1 .1. ΠUgÇcíO )
Exeniplo
Ncme do (Imposto O (Fcnte)
RT (LC-Ocnd. j ; % de índice de harcgeneídade; dados de MS; dados de RMN de :lH mi.; ((IS, 2R) -2-hidroxi-l- (((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- ((2S, 3R) -3-hidroxi·--2--((metoxicarbonil) amino)butanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-linidazol-2-ϋ) -1-pirrolidinil) carbonil) propil) carbamato de metilo
0 '-'' 'OH \Cap- 1,10 minutos (Cond. 1);>98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [MtH] llsíft-NgOs: 743,35; determinado 743,23; RMN de ΧΗ (EMSO-dg, δ = 2, 5 pprn, 400 MHz), -14,5 (s largo, 4H), 8,15 (s, 2H), 7,97 (d, 8,5, 4H), 7,89 (d, J= 8,4, 4H), /, 10/ /, 05 (dois ci em sobreposição, J= 8,0, 8,4, 1,82H), 6,57 (s largo aparente, 0,18H), 5,78 (br d, 7, 9, 0,18H) ! ^ t 16 (m, A.f 82H), 4,27 dd, j = 8, C 5,3, 1, 82H) , 4, 10 (m, 0, 18H), 3, 96-3 ,81 (m, 6H) r 3f OÍD (s, 5, 46H) , 3 ,37 (£ ! 0,54H) f f 41 (m, 21- 0, 2,17-2 f\r| f \)\j (m, 6H) f 1,10 (d, J = 6, õf \)f 54H) S 1,04 (d, J = 6, 3, 5,46 H) ΡΕ2049522 - 651 - (c on t i nua ção) O (Fcnte) RT (LC-Oond.); % de Exenplo Ncme do Ctwposto limce cie liUAíJ^tKieiddde; dados de MS; dados de RMM de r‘H Ml 6 {(IS, 2S) -2-hidroxi-l- (((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- ((2S, 3S) --3--hidroxi--2--((metoxicarbonil)amino)b utanoil-2-pirrolidinil) -lH-irnidazol-5-il) -4- bifenilil) -lH-imidazoϊ -2-·> 1) -1 --pirrolidinil) carbonil) propil) carbamato de metilo {Cap-61) 1,11 minutos (Cond. 1) ;>98 %; LC/MS: AnáUse: Calculado para [M1H] +C38B4,NA: 743,35; determinado 743,23 Ml 7 ((IS) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- f (2S) -1- (N-(metoxicarboni 1) -L-alaiil 1 ) -2 -pirrolidinil)-lH-iraidazol-5-il) --4--bibenilil) -lH-imidazol-2-rl) -1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil) carbarnato de metilo (Cap-52) 1, 64 minutos (Cond. 2) ; 99 %; LC/MS: Análise: Calculado para [MtH]+C36H43NA: 683,33; determinado 683,30; HPMS: Análise: Calculado para [M+H] +C36H43NA: 683,3306; determinado 683,3305. Ml 8 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- (N-(metoxicarboni1)-D-alani1)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) --4--bitenilil)~lH~imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo (Cap-85) 1,70 minutos (Cond. 2); 97 %; LC/MS: Análise: Calculado para [M+HlArAACi: 683,33; determinado 683,32; HPMS: Análise: Calculado para [M+H] ArAsNA: 683, 3306; determinado 683,3318. Ml 9 (2S, 2' S) -1,1' - (4,4' -bifenildi-iibis (1H-imidazolo-5,2-di-il(2S)-2,1-pirroliciinacii-il) )bis (N,N--dirrietil--l--oxo-2-prcpanamina) (Gap-13) 1,43 minutos (Cond. 2); >99 %; LC/MS: .Análise: Calculado para [M+H] +C36H47NA: 623, 38; determinado 623,43; HPMS: Análise: Calculado para [M+H] +C36H47NA: 623, 3822; determinado 623,3837. ΡΕ2049522 652 (c on t i nua ção)
Exenplo Nane do Cbnposto O (Fonte) RT (UC-Cand.) ; % de índice de hcxrogeneídade; dados de RE; dados de RMtl de Ti M20 (4,4' -bifenildi- ilbis (lH-imidazolo-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((2R)-1-oxo-1,2-butanodi-il)} ) biscarbarnato de dimetilo (Càp-53a) 1,82 minutos (Cond.2) ;>99 %; LC/MS: Análise: Calculado para íM+H]+C38H47NA: 711,36; determinado: 711,35; HRMS: Análise: Calculado para [Μ+ΗΙΐ^ΝΑ: 711,3619; determinado 711,3649, M21 (4,4'-bifenildi-ilbi s(lH-imidazolo-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((2S)-1-oxo-1,2-butanodi-il))) biscarbarnato de dimetilo Vk?' (Càp-53b) 1,81 minutos (Cond.2); >99 %; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] +C3;j.H47N805 : 711,36; determinado 711,35; HRMS: Análise: Calcul ado para [Mt-H]+C38H43NA: 711,3619; determinado 711,3643, M22 (4,4' -bitenildi-i Ibis (IH-imidazoi o-5,2-di-il (2S) -2,1-pirrolidinadi-il ((IR) -1-ciclcpropil-2-oxo-2,1-etanodi-il))) biscarbarnato de dimetilo '°τγ (Càp-54a) 1,83 minutos (Cond. 7);>99 %; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] +C40H47NA: 735,36; determinado 735,44; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] +C40H47NA: 735,3619; determinado: 735,3614, M23 (4,4' -bitenildi-i Ibis (1 H-imidazol o-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IS)-1-ciclopropil-2-oxo-2,1-etanodi-il))) biscarbarnato de dimetilo 'if (Cap-54b) 1, 81 minutos (Cond. 7);>99 %; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] Ϊ40Η47ΝΑ: 735,36; determinado 735,43; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] +G1CH47NA: 735, 3619; determinado 735,3651. ΡΕ2049522 653 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Exemplo Nane do Qanposto O (Fonte) RT (LC-Oond.) ; % de índice de homogeneidade; dados de RE; dados de FMN de Í1 Μ24 ((IS) -1- (((2S) -2- (5-- (4'-- (2- ((2S) -1- 2,11 minutos (Cond. {(2S) -2- {(metoxicarbonil) arrd.no) -3,3- 2);>99 %; LC/MS: Análise: dimetilbutanoi 1-2 -pi rrol idin i 1) - 1H- imidazol-5-il) -4-bifenilil) -1I-I--imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil)-2,2-dimetilpropil) carbaniato de rnetilo 0 ^ Calculado para [Μ+Η]ΐ42Η55ΝΑ: 767,42; determinado 767,58; HRMS: Análise: Calculado para CísHhNA: 767,4245; determinado 767,4230. Μ25 (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazolo-5,2- Η f 1, 91 minutos (Cond. 2); di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il{(4S)-5- 96 %; LC/MS: Análise: oxo-l-pentene-5,4-di-il))) biscarbamato o d 1 Calculado para de dimetilo (Gap--55) [M+H] +CjcH47NA: 735, 36; dete.rrrd.nado 735,47; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]Ϊ40Η/17ΝΑ4 735,36i9; determinado 735,3630. Μ26 í (IS) -2- {(2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- (N- a p g i 1,72 minutos (Cond. 2); (metoxicarbonil) --(>-rretii--L--serii) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4- 97 %; LC/MS: Análise: Calculado para bifenilil)-lH-imidazoi-2-il)-1-pirrolidinil)-1- (metoximetil) --2--oxoetil) carbamato de rnetilo (Cap-56) íM+H] Ϊ38Η47Ν.Α»: 743,35; determinado 743,49; HRMS: Análise: Calculado para [Μ+ΗΙΑΛτΝΑ: 743,3517; determinado 743,3489. Μ27 ((IS) -1- ({(2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- 1, 98 minutos (Cond. 2); ((2S)-2-((metoxicarbonil) aminotp 98 %; LC/MS: Análise: entanoil-2-pirrolidinil)-iH-imidazol-5- Calculado para il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)butil) carbamato de rnetilo (Cap-57) [M+H] ticHaNA: 739,39; determinado 739,52; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] +C40HaNA: 739,3932; determinado 739,3904. 654 ΡΕ2049522
Exemplo M28 ( (IS) -1- ( ( (2R) -2- (5- (4S~ (2- ( (2R) -1- { (28) -2-{(metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-IH~ imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol- 2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
Exemplo M28, Passo a
0 brometo M28a foi preparado a partir de D-Prolina de acordo com o procedimento descrito para o seu enantiómero 28b.
Exemplo M28, Passo b
0 éster boronato M28b foi preparado a partir do brometo M2 8a cie acordo com o procedimento descrito para o 655 ΡΕ2049522 intermediário lc. LC: RT = 1,57 minutos (Cond. 1); LC/MS: .Análise: Calculado para [M+H]+ C27H33BN3O4: 474,26; deter- minado 474,24.
Exemplo M28, Passo c
M2 8a e descrit (Cond. 693,32; 0 bifenilo M28c: foi preparado a partir do brometo do boronato M28b de acordo com o procedimento o para o intermediário Id. LC: RT = 1,4 3 minutos 1) ; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]T C42H41N6O4: determinado 693,38.
Exemplo M2 8, Passo d
A pirrolidina M28d foi preparada a partir do carbamato M28c de acordo com o procedimento descrito para o intermed iário 28d. RMN de (DMSO - H r' Ό / δ = - 2,5 ppm, 40 MHz): δ 11,83 (s 1 .argo, 2t i), 7,80 (d, J = 8,3, 4H) , n r ! f Ό (d, J = 8,J, ‘i ti) r i d 4 6 ( s 1 argo, 2H) A i x ! 16 1 (t aparente, J - 7,2, 2 H) , 0,00-2,9 4 (m, 2H }, 2,88-2 ,82 (m, 2H) , 2,10- O f\ f ^ (m, 21-1} , 1,94-1,8b (m, 2 H) , 1,82-1, 66 (m, 4H) . [ N O t Sl região entre 3,2-2,6 ppm existe um sinal amplo na linha de ΡΕ2049522 - 65 6 -
λ Γ\ Q base que se erê ser o de NH da pirrolidina] . LC: RT = υ minutos (Cond. 1); LC/MS: Análise: Calcuiaao Parci [M+H] 1 C26H29N6: 425,25; determinado 425,27.
Exemplo M28 0 Exemplo M28 foi preparado sob a forma de sal ae TFA a partir do intermediário M28d e Cap-51 de acorao eom procedimento descrito para 0 exemplo 1. LC: RT = 1/33 minutos (Cond. 1); 96 % de índice o.e homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ CíoHsiNsOs: 739,32; determinado 739,43; HRMS: Análise: Calculado para [M+H ] + C40H51N3O6: 739,3932
Exemplo M28-1
0 sal de TFA do Exemplo M28-1 foi preparado sob a forma de uma mistura de três estereoisómeros a partir do intermediário M28d e da versão racémica de Cap-51 de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1. Foram observados três picos com tempos de retenção de 21,74 minutos, 22,62 mmutos e 23, 40 minutos, e apresentando o peso molecular correcto quando a amostra foi analisada nas seguintes conaições: ΡΕ2049522 657 HPLC Wa ters Acquity C1 om Microma ss ZQ MS (sonda de electro-p ulveriza çã o} e detecção W ater s 2 9 9 6 PDA. (d? stecç ão UV Θ : 31 ·_/ li m) Coluna: Acqu ity UPLC f BEr í Cl 8; j -, 7um; 100 X 2,1 mm ID ; (a approx. 0C) Fase mó ve 1 A: água, acetato de a: mónio 25 m M, a pH=5
Fase móvel B: acetonitrilo
Caudal: 0,50 mL/minuto
10- -50 %B 50- -98 %B Estaci onário 98 %B 98 Ο. T-. -C.D” 100 %B Estaci onário 100 %B 0-35,0 minutos 35.0- 45,Ominutos 45.0- 48,0 minutos 48.0- 48,Sminutos 48,5-50,Ominutos
Exemplo M28-2 ((IS) -1-(((23) -2-(5- (4 1 - (2- ( (2R) -1-((23) -2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil~2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-hifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
ΡΕ2049522 - 65 8 -
Exemplo Μ28-2, Passo a
0 carbamato M2 8 - -2a foi preparado d p d .ΊΓ L i r do éster boronato M28b e do brometo 28b de acordo com. 0 procedimen10 descri 10 para 0 intermediário ld. RMN de d (DMSO-de, δ = 2,5 ppm. 400 MHz) : δ 12,25/12, 01/11,93 (três s largos, 2H) , 7,86-6, 98 (r n, 2 0H), 5,13-4,8 8 (m, 6H) , 3,63 (m, 2H) , 3, 47 (m, 2H) , 2, 35-1, 84 (Μ, 8H} , LC: RT = - 1,46 minutos (Cond. 1); LC/MS: Análise: Calculado p d .ιΓ 0 [M+H]+ C42H41N6O4: 693,32; determinado 693,34.
Exemplo M28-2, Passo b
A pirrolidiria M28-2b foi preparada a partir do carbamato de M28-2a de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 28d. RMN de ‘H (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) : Ô 11,84 (s largo, 2H) , 7,80 (d, J = 8,3, 4H) , 1 1 f 66 (d, J = 8 7 ! "J f 4H), 7 ,46 (s largo, 2H), 4 «7 f · (m, 0 ,05H), 4, 16 (t a paren r 0 k- f J = 7, 2, 1,95H), 3,00-2,94 (m, 2H) , 2,88- 2, 82 (m, 2H) , Ο Ί f 0-2,01 (m, 2H) , 1,94-1,85 (m, 2H) , 1,82- 1, 6 6 (m, 4 H) . [No ta: na região entre ~ 3,1- -2,6 ppm existe um si nal amp 10 na linha de base, que se crê ser 0 de NH da pirrolidiria]. LC: RT = 0,96 minutos (Cond. 1); LC/MS: 659 ΡΕ2049522
Análise: Calculado para [M+H]+ C2gH29N6: 425,25; determinado 425,28.
Exemplo M28-2 0 Exemplo M28-2 foi preparado sob a forma de sal de TFA a partir do intermediário M28-2b e Cap-51 de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1. LC: RT = 1,96 minutos (Cond. 2); 98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: C4oH5iN806 739, 39; determir
Análise: Calculado para [M+fT 739,47.
Exemplo M28-3
0 sal de TFA de Exemplo M28-3 foi preparado sob a forma de mistura de quatro estereoisómeros a partir do intermediário M28-2b e versão racémica de Cap-51 de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1. Foram observados três picos com. tempos de retenção de 21,28 minutos, 22,19 minutos e 23,01 minutos, e apresentando o peso molecular correcto, quando a amostra foi analisada sob as condições de LC/MS descritas para o exemplo M28-1. ΡΕ2049522 660
Exemplo M29 (4f4l -bifenildi ~ilbis (lH-imidazolo~5f 2~di ~il (2R) -2,1-pirrolidinadi-íl{(IR)-1-ciclopropi1 - 2-oxo-2,1-etanoãi-il)))biscarbamato de dimetilo
0 Exemplo M29 foi preparado sob a forma de sal de TFA a partir do intermediário M2 8d e de Cap-54a de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1. LC: RT = 1,21 minutos (Cond. 1);>98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C4oF47N806: 735, 36; determinado 735,42; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C40H47N8O6: 735,3619; determinado 735,3598.
Exexnplo M30-M62
Os Exemplos 30- M62 foram prepa: : o rma de sais de TFA a partir de CJ-24 e dos respectivos cap usando o mesmo método descrito no exemplo 28. - 66: ΡΕ2049522
Exarplc· Nane do Carposto Λ (Pente) RT (LC-Oend.); % de índice de homogeneidade; dados de MS mo ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4! -- (2- ((2S) -1 - ((2R) ~2~ (dietil amino) -2- 1,13 minutos (Cond, 1); >98 %; LC/MS: Análise: Calculado fenilacetil)-2-pirrolidinil) -1H-imidazoi -5-1 1) -4-bifenii Π ) --1H-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil) carbamato de etilo (Gap- 5 9a) para [M+H] A4H5jNA: 757,42; determinado 757,50; HRMS: Análise: Calcul ado para [ΜΑΗ]ΐ44Η53ΝΑ: 757,4190; deterrainado 757,4181 M31 ((IS) -2- ((2S) -2- (5- (4! -- (2- ((2S) - 1,07 rainutos (Cond, 1); >98 1 - ((2R) ~2“ (dietil amino) -2- o - %; LC/MS: Análise: Calculado fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazoi -5-1 1) -4-bifenii Π ) -1H-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil) carbamato de etilo (G3p-59b) para [M+H] +C44H5Aft: 757,42; determinado 757,55; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]A4H5SNA: 757,4190; deterrainado 757,4225 M32 (5S) -5- ({(2S) -2- (5- (4' - (2- {(2S) -1 - ((2R) -2- (dietil araino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imrdazo’ -5-1 1) -4-bifenii Π ) -1H-imidazol-2-il)-1-pirrol idinil)carbonl1)-2-pirrolldina H f 1,02 minutos (Cond. 1); >98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+C4A=NA: 725,39; determinado 725,48; HRMS: Análise: Calcul ado para [M+H] +C4?ANA: 725,3928; deterrainado 725,3926 M33 (1-(((23)-2-(5-(4!-(2-((23)-1-((2R) -2- (dietilaraino) -2- '"y "ϊΛ' 1,12 minutos (Cond. 1); >98 %; LC/MS: Análise: Calculado fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pi rrol idinil) carboni 1) ci cl opropi 1 )carbamato de refilo (Cap-60) para [M+H] +C44H5]NA: 755,40; determinado 755,61; HRMS: Análise: Calcul ado para [M+H] +C44H5]NA: 755,4033; deterrainado 755,4066 M34 (2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1- 1,16 minutos (Cond. 1); >98 ((2R) -2- (dietilaraino) -2- T %; LC/MS: Análise: Calculado fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1, l-dimetil-2-oxoetil)carbaraato de metilo (Câp-61) para [M+H] A4HSNA; 757,42; deterrainado 757,63; HRMS: Análise: Calcul ado para [M+H] +C44H5A(04: 757,4190; determinado 757,4164 ΡΕ2049522 662 (c on t i nua ção)
Ssrpio Nane do Oenposto O (Fonte) RT (LC-Ctnd.); % de índice de homogeneidade; dados de MS M35 (2R) -1- ((2S) -2- (5- (4 ’ - (2- ((2S) -1- 3- JL 1,06 minutos (Cond. 1); >98 ( PR) -2- (dieta lamino) -2- %; LC/MS: Análise: Calculado fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H- (Câp-69a) para [MH]+Crft7Níft: 741,46; imidazo" -5-i 1) -4-bifenil il) -1H- determinado 741,64; HRMS: irnidazol-2-il) -l--pirrolidinil) Análise: Calculado para N,N-dietil-l-oxo-2-prqpanamina [M+H]P45H57NsQp 741,4604; determinado 741,4597 M36 (2S) -1- ((2S) -2- (5- (4' - (2- {(2S) -1- ^ ff 1,04 minutos (Cond. 1); >98 ((2R) ”2“ (dietiiamino) -2- 1 v %; LC/MS: Análise: Calculado fenilaoetil) ---2--pirrolidinil) -1H- (Cáp- 69b) para [M+H] : 741,46; imidazol-5-C) -4-R feni ϋ 1) -1H- determinado 741,63; HRMS: imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)- Análise: Calcul ado para N, N- dietil-1·-oxo-2·-propanamina [M+H] ti45H57N8Q>: 741, 4604; determinado 741,4581 ypp (IR) -N,N-ciietiI-2-- ((2S) --2-- (5- (4' - 0 Λ 11 1,11 minutos (Cond. 1); >98 (2- ((2S) -1- (1,3~oxazol-2- (Λ %7 LC/MS: Análise: Calculado ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H- Vn para [M+H] RCRRA: 709,36; irardazo’ -5-+ 1) -4-bifenii Π ) -1H- determinado 709,51; HRMS: imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2- Análise: Calculado para oxo-l-feniletanarrina [M+H] tAAC: 709,3615; determinado 7 0 9,3615 M38 (IR)-N, N-dietil-2-oxo-l-fenil-2- ff 1,09 minutos (Cond. 1); >98 ((2S) -2- (5- (41 - (2- ((2S) -1-(3- n-vV %; LC/MS: Análise: Calculado piridinilcarbonil)-2- para [Μ+Η]ΐ44Η47ΝΑ·: 719,38; pr rroi idinil) -lH-imidazol-5-ii) - determinado 719,51; HRMS: 4-b-i feri li 1) -1 H--imidazoi -2-i 1) -1- Análise: Calculado para pirrolidinil)etanamina [M+H] +C44H47NA: 719, 3822; determinado 719,3829 ΡΕ2049522 663 : .1. ΠUgÇcíO )
Asrpio
Aferra do Carposto OA/ (Fonte)
RT(LC-Oond.); % de índice de homogeneidade; dados de MS M39 (2R) -1- ((2S) -2- (5- (4 ’ - (2- ((2S) -1- ((2R) --2-- (dietilaraino) --2--fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -1H-lmidazoi-2-ϋ) ---l--pirrolidinil) -1-oxo-2-propanol 1,09 minutos (Conci. 1); >98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [Μ+ΗΙΐΑΑΑ: 686,38; determinado 686,58; HRMS: Análise: Calculado para [MfH]+C41H48NA: 686,3819; determinado 686,3843 M40 (2S) -1- {(2S) -2- (5~ (4' -- (2- {(2S) -1-((2R) -2- (dietilamino) -2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-OXO- 2 --propanol 1,09 minutos (Cond. 1); >98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]''RIHAA: 686,38; determinado 686,57; HRMS: Análise: Calculado para [MHíJtlAgNA: 686,3819; determinado 686,3832
M4J (1- (((2S) -2- (5- (4' - (2- {(2S) -1-((2R) -2- (dietilamino) -2-fenilaoetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -4--bifenilil) -1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)ciclobutil) carbamato da instilo (Cap- 64) 1,19 minutos (Cond. 1); >98 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H] +C4MA: 769,42; determinado 769,66; HRMS: Análise: Calculado para ÍRRH]+C45H5SNA: 769,419; determinado 769,4155 M42 (1- (((23)-2-(5- (4(2- ((23)-1-((2R) -2- (dietilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinii)carbonil)ciclopentil )carbamato de metilo (Cap-63) 1,25 minutos (Cond. 1); >98 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+C4eR55NA: 783,43; determinado 783,69; HRMS: Análise: Calculado para (M+H] +C4AAA: 783,4346; determinado 783,4357 664 ΡΕ2049522 (c on t i nua ção)
Ssnpio Nane do Caiposto o (Fonte) RT (LC-Qcnd.}; % de índice de homogeneidade; dados de NE M43 N- ((IS) -2- {(2S) -2- (5- (4 ’ - (2- S ° 1,10 minutos (Cond. 1); >98 (Í2S) --1-- ((2R) --2-- (rJietJ lamino) --2-- %; LC/MS: Análise: Calculado femlacetil) -2-pirrolidinil) -1H- 1 para [M+H] +C*^; 769,49; (Gap-70b) rmidazol -5-i D -4-bifenil il) -1H- determinado 769,69; HRMS: imidazol-2-il) -l--pirrolidinil) Análise: Calculado para metil-2-oxoetil)-N-prcpil-1- (M+H] +G17H&NsQ2: 769,4917; propanamina determinado 769,4925 M44 (4S) -4- {{(2S) ~2~ (5- (4 ’ - (2- ((2S) - UL 1,08 minutos (Cond. 1); >98 1- ((2R) -2- (dietilamino) “2-- %; LC/MS: Análise: Calculado fenilacetil) -2--pirrolidinil) -1H- (cap-8i) para [M+H] : 727,37; imidazol-5-rl)-4-blfenlH1)-l H- determinado 727,56; HRMS: imidazol-2-il)-1- Análise: Calcul ado para pirroliciinil) carbonil) --Ί, 3- [M+H] +C42H47N804: 727,3720; oxazolldin-2-ona determinado 727,3740 M45 (2R) -1- ((2S) -2- (5-- (4! - (2- ((2S) -1- i I 1,08 minutos (Cond. 1); >98 í Í'/R) ídl et" 1 ami no) -2- %; ΤΠ/MS: Anál i se: Calculado fenilacetil)-2-pirrolidinil) -1H- X para [Μ+Η]07Η61ΝΑ: 769,49; rmidazol -5-)1)-4-bifenii Π)-1H- (Cap-72) determinado 769,73; HRMS: imidazol-2-rl) -1-pirrolidinil) - Análise: Calculado para N, N-dietil-3-metil-l-oxo-2- [M+H] +C47HaNA: 769,4917; butanamina determinado 769,4898 M46 N- ((IR) -2- {(2S) -2- (5- (4 ’ - (2- S 0 1,12 minutos (Cond.l); >98 ((?S) -1- ((2R) -2- (dietd lamino) -2- %; LC/MS: Análise: Calculado fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- ) para [M+H]+C47H61NA: 769,49; rmidazol -5-) 1) -4-bifenil il) -1H- determinado 769,45; HRMS: imiciazol-2-il) -Í--pirrolidinil) -1- Análise: Calculado para metil-2-oxoetii)-N-prcpil-1- [M+H]OnHaNA: 769,4917; propanamina determinado 769,4915 ΡΕ2049522 6 65 : .1. ΠUgÇcíO )
Exs~nplo
Aferra do Carposto Λ (Fonte)
RT(LC-Oond.); % de índice de homogeneidade; dados de MS M47 ((IR) -2- {(2S) -2- (5- (4' - (2- {(2S) -1- ((2R) --2-- (dietilaraino) --2--fenrlacetil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -1H-lmidazoi-2-ϋ) ---l--pirrolidinil) ---2--oxo-l-feniletil)carbamato de metilo
Ou (Cap-4) 1,85 minutos (Cond.2); 97 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H] tlAAA: 805,42; determinado 805,4; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+: C48H52JMA805,4190; determinado 805,4196. M48 (IR) -N,N-dietil-2- {(2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1- ((2R) -2- (4-morfolinil)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletanamina OA ô O (Cap- 6) 1,69 minutos (Cond. 2); 98 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H] lAH.AA: 817,45; determinado 817,48; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] +C5CH57NA: 817,4554; determinado 817,4589. M49 ((IS) -2- ((2S) -2- (5- (4(2- ((2S) -1- ((2R) -2- (dietilaraino) -2-fenrlacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo (Cap- 52) 1,67 minutos (Cond. 2); 92 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H] tfábiNA: 743,40; determinado 743,42; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] +C43H5iNA' 743,4033; determinado 743,4053. M50 (2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) -1-((2R) -2- (dietilaraino) -2-fenilacetii)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)-2-oxoetrl) carbarrato de metilo 1,63 minutos (Cond. 2); 99 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+CAií%Op 729,39; determinado 729,39; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] A2H49NA: 729,3877; determinado 729,3888. ΡΕ2049522 666 (c on t i nua ção) Eásrpio Nane do Oenposto O (Fonte) RT (LC-Ctnd.}; % de índice de homogeneidade; dados de NE M51 (IR) -N,N-dietil-2- {(2S) -2- (5- (4' - 1,67 minutos (Cond.2); 99 %; (2- ((2S) -1- (4-rnorfolinilcarbonil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenili 1)-lH-lraidazol-2-il)-1-pirroli dini 1) -2-oxo-l -feniletanamina O' IC/MS: Análise: Calculado para [M+H] +C43H51NA: 727,41; determinado 727,40; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] t4*iNA: 727,4084; determinado 727,4117, M52 (IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- {(2S) -1- n í? 1, 65 minutos (Cond. 2); 92 ((2R) ”2“ (dietilamino) -2- %; IjC/MS: Análise: Calculado fenilaoetil) ---2-pirrclidinil) -1H-imidazol-5-r!) -4-bi feni li 1) -1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimstil-2-oxo-1-feniletanamina (Cap-1) para [M+H] "θ48Η55ΝΑ: 775,44; determinado 775,48; HRMS: Análise: Calcul ado para [M+FÍ] +C48Ha5NA: 775,4448; determinado 775,4433. M53 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4 *-{2-( (2S) -1- ((2R) -2- (dieti lamino) -2- 1,68 minutos (Cond.2); 98 %; IC/MS: Análise: Calculado fenilaoetil) ---2--pirrolidinil) -1H-imidazol-5-rl) -4-bi feni li 1) -1R-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo (Cap-85) para [M+H]+C43H51N804 : 7 43 , 40; determinado 743,42; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] +C43HaNA: 743,4033; determinado 743,4055. M54 ((IR) -1- (((2S) -2- (5- (4' - (2- {(2S) -1- ((2R) -2- (dieti lamino) -2-fenilaoetil)-2-pirrolidinil)-1H- 1,78 minutos; (Cond. 2); >99 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H] +C44H53N804 : 757 , 42; imidazoi-5-ii)-4-bi fenilil)-IR-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)cario amato de rretilo (Gap- 53a) determinado 757,42; HRMS: Análise: Calcul ado para [M+H] +C44Hfi3N6p4: 757,4190; determinado 757,4216. 667 ΡΕ2049522 í c" 0 Γ31 .. η u o ç d o} o (Fonte) Exaiplo Nane do Oenposto RT (LC-Ctnd.); % de índice de homogeneidade; dados de MS M55 ((IS) -1- {((2S) -2- (5- {4' — (2— ((2S) - 1,74 minutos (Cond. 2); >99 1- ( PR) --2-- (dieti lamino) --2-- I i %; LC/MS: Análise: Calculado femlacetil) -2-pirrolidinil) -1H- (Cap-53b) para [MHi]+C«ffc3NA: 757,42; imidazoi -5-i1)-4-bifenil il)-1H- determinado 757,41; HRMS: imidazol-2-il) ---1--- Análise: Calculado para pirroli dini 1) carcomi) proci 1) cano [M+H] +C44H5Aft: 757,4190; amato de rnetilo determinado 757,4212. M56 ((IR) -l-ciclcprcpil-2- {(2S) --2-- {5- /OyNj/, 1,74 minutos (Cond. 2); >99 (4' - (2- ((2S) -1- {(2R) -2- ΪΓ %; LC/MS: Análise: Calculado (dietil amino) -2-fenil acetil) -2-pi rrol idinil) -lH-imidazol-5-il) - / \ (Càp-54a) para [M+H]+C45H5:NA: 769,42; determinado 769,52; HRMS: 4-bi feni ϋ 1) ~i H--imidazoi -2-i 1) -1- Análise: Calculado para pirroli dini 1) -2-oxoetil) carbamato [M+H] AjARA: 769,4190; de rnetilo determinado 769,4188. M57 ((IS)-l-ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(4! - (2- {(2S) -1- ((2R) -2- ^°γΝγ% 1,72 minutos (Cond. 2); >99 %; LC/MS: Análise: Calculado (dietilamino)-2-fenil acetil)-2- Δ para [M+H]+C4AAA: 769,42; pi rrolidinil)-lH-imidazol-5-il)- (Gap- 54b) determinado 769,53; HRMS: 4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- Análise: Calculado para pirroli dini1)-2-oxoeti!)carbamato [M+H]+C45H52NA: 769,4190; de rnetilo determinado 769,4218. M58 ((IS) -1- (((2S) -2- (5- (4(2- ((2S) - 1,76 minutos (Cond. 2); >99 1- ( PR) -2- (dieti lamino) -2- %; LC/MS: Análise: Calculado femlacetil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol -5-i1)-4-bifenil il)-1H- (Cap- 51) para [M+H]+C45HKNA: 771,43; determinado 771,54; HRMS: imidazol-2-il)-1- Análise: Calculado para pirroli dini 1) carcomi) -2- [M+H] +C4AAA: 771,4346; metilpropil) carbaraato de rnetilo determinado 771,4379. ΡΕ2049522 668 (c on t i nua ção) Λ RT(LC-Ctnd.); % de índice de Asrpio Aferra do Carposto (Fonte) homogeneidade; dados de MS M59 ((IS) -1- ({(2S) -2- (5- (4' - (2- {(2S) - 1,92 minutos (Cond. 2); 99 1-- ((2p.) --2-- (dieti lamino) -2-- %; LC/RS: Análise: Calculado fenilaoetil)-2-pirrolidinil)-1H- para [M+H]7c4CH57NA: 785,45; imidazoi -5-i 1) -4-bifenil ϋ ) -1H- determinado 785,63; HRRS: imidazol-2-i1)-l- Análise: Calculado para pirroli dini 1) carbomJ) --2,2-- íMi-H]+C42H57NA: 785,4503; dimetilprcpil) carbarrato de metilo determinado 785,4515. M60 ((IS) -1- (((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) - 1,81 minutos (Cond.2); 99 %; 1 ~ (f/RS ídi efi 1 ami rm) -2- I L T C/MS; Aná 1 i se: Ca 1 ei ilado fenilaoetil)-2-pirrolidinil)-1H- para [Μ]ΪΑ«Α: 769,42; imidazoi -5-i 1) -4-bifenii ϋ ) --1H- (Cãp-55) determinado 769,55; HRRS: imidazol-2-il) -1-- Análise: Calcui ado para pi rroi idinil) carboni 1) -3-buten-1 - [M+H]Í34ANA: 769,4190; il) carbamato de metilo determinado 769,4157. M61 ((IS) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((2S) - 1,73 minutos (Cond. 2); 99 1- ((2R) -2- (dietilamino) -2-- Ϊ l O %; LC/MS: Análise: Calculado fenilaoetil) -2-pirrolidinil) -1H- 1 para [Ri-H] ΐ44Η52ΝΑ: 773,41; imidazol-5-ii ) -4-bi feni li 1) -1H- (Càp-56) determinado 773,55; HRRS: imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1- Análise: Calculado para (metoximetil) --2-oxoetil) carbarrato ΓΜ+Η] +C4d-l53Ns05 : 773,4139; de metilo determinado 773,4107. M62 ((IS) -1- (((2S) -2- (5- (4(2- {(2S) - 0 s 1,73 minutos (Cond. 2); 99 1- ((2R) -2- (dietilamino) -2-- %; LC/MS: Análise: Calculado fenilacetil) -2--pirrolidinil) -1H- ] para [Ri-H] ΐ45Η55ΝΑ: 771,43; imidazol-5-ii ) -4-bi feni li 1) -1H- (Gap-57) determinado 771,56 (M+H)"; imidazol-2-i1)-l- HRMS: Análise: Calculado pirrolidinil)carbonil)butil)carba para [Ri-H]+C45H55NA: mato de metilo 771,4346; determinado 771,4315. ΡΕ2049522 669
Exemplos M63-M66
Os Exemplos M63-M66x foram preparados a partir de 28f e dos respectivos ácidos usando o método descrito no exemplo 28, Os produtos foram preparados sob a forma de sais TFA salvo indicação em contrário.
Exemplo Nome do Cbrrpasto Λ (Ponte) RT (LC- Ccnd.); % de índice de homogeneidade; dados de MS M63 ((IR) -2- ((2S) -2- (5-(4'~ (2-((2S) -1- (N,N-ciietil-D- 1,17 minutos (Cond. 1); >98 %; LC/MS: .Análise: Calculado rara alanil)-2-pirrolidinil)-1H-rmrdazo! -5-1 1) -4-bifeml il) -lH-imidazol-2-il)-1-pi rrol idini 1) -2 -oxo- 1 -feniletil)carbamato de rnetilo (Cáp+69a) [M+H] ΡβΗ51Μ804 : 743,40; determinado 743,41 ; HRMS: Análise: Cal culado para [M+H] : 743,4033; determinado 743,4017 M64 ((IP.) -2- ((2S) -2- (5— (4' — (2-((2S) -1- (N,N-dipropil-D- 1,22 minutos (Cond. 1); >98 %; UC/MS: Análise: Calculado rara alanil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol -5-i 1) -4-bifem! il) -lH-imidazol-2-il)-1-pi rrolidini1)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de rnetilo (Clip- 70a) (fl+H] P45H5PI3O4: 771,43; determinado 771,39; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] tC45H55l\t804 : 771,434 6; determinado 771,4361 ΡΕ2049522 (c on t i nua ção)
Exemplo Nare do Oonposto 0 (Fonte) RT (LC- Cbnd.); % de índice de harcaeneidade; dados de MS M65 ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2-((2S)-1-(lH-imidazol-5- ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bi feni li 1) -i H-iraidazol -2-11)-1-pirrolidinil)-2-axo-l-feniletiljcarbamato de metilo «5Λ· 1,15 minutos (Cond. 1); >90 %; LC/MS: .Análise: Calculado para [M+-H]+C4oH4oNA: 710,32; determinado 710,31; HRMS: Análise: Calculado para [MiH]+CcH4rNã04: 710,3203; determinado 710,3180 M6 6a & M66b M66a: ((IR) -2- ((2S) -2- (5-(4'-(2-( (2S)-1-(4-(di etil amimo) -2 -((rretoxicarbonil) araino) butan oil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-i1)-4-bifenil 11)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de raetilo ^DyNv X, 0 s (Cap~ 76) Foram i soladas duas fraccões enriquecidas com um de dois compostos apresentando dados espectrais muito similares, M66a: >19 minutos (Cond, 1); 97 %; LC/MS: Análise: Calculado para [Μ+ΗΙΤΙ^ΝΑ: 830,44; deterrainado 830,39 M66b: 1,21 minutos (Cond. 1); >97 %; LC/MS: Análise: Caiculado para ίΜίΗίΐ^Η^Ορ: 830,44; determinado 830,39; HRMS: Análise: Calculado para [Mt-H]+C46H56NçjC%: 830,4354; determinado 830,4316 M66x (AcOH) ((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2-((2S) -1- ((2R) -2-(dietilamino)butanoi1-2-pi rrol idini 1) -1H-inicia zol-5-i 1) -4-bibeni ϋ ) -1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbaraato de raetilo 0 r ί 1,80 minutos (Cond.2); (98 %); LC/MS: Análise: Calculado para [MH-H] +C44H5;M804757,42; determinado 757,48; HRMS: Anal, Calcd para [M+H] ,C44H53N804 : 757,4 1 90; determinado 757,4156 ΡΕ2049522 - ο
Exemplos Μ67-Μ91
Os Exemplos M67-M91y foram preparados a partir de 28d e dos respectivos ácidos usando o método descrito no exemplo 28. Os produtos finais foram preparados sob a forma de sais de TFA, salvo indicação em contrário.
Exemplo Noae do Oomposto Λ (Fonte) RT(LC--Qond.); % de índice de homogeneidade; dados de MS M67a: í (13) -1- {((2S) -2- (5- (4' - y H § Foram isoladas duas fracções (2- ((2S) -1” (4- (dietilaraino) -2- s enriquecidas ccxn um de dois carpostos ((netoxicarfoonil) araino) butanoi (Csp-76) apresentando dados espectrais muito 1-2-pirrolidinil)-IH-imidazol- similares 5-il) -4-bifenilil) -1H- M67a: imidazoi-2-il)-1- 1,16 minutos (Cond. 1); >98 %; LC/MS: pirrolidinil) carbonil) -2- Análise: Calculado para netiipropil)carbarnato de [M+I-IJ ν43Η58Ν906 : 796,45; determinado iretilo 796,40 M67b: 1,17 minutos (Cond. 1); >96 %; LC/MS: Análise: C3icuo_âcio pcUci [M+HUtdsgNgOg: 796,45; determinado 796,40; HRMS: Análise: Calculado para [M+HECíiHfâNgOe: 796,4510; determinado 796,4537 ΡΕ2049522 672 'ΟΠ L.i.nuâçâo) 0 Εκαιρίο Afcme db Carposto RTÍLC-Oond.); % de índice de (Ftn te) hcKOoeneídade; dados de A£> Μ68 ((13)-1-( ((23)-2--(5~ (4'-(2-- 1,10 minutos (Cond. 1); >96 %; IC/MS: {.AcOH) ((2S) -1- ((2S) -2- ô Análise: Calculado para ((ríetoxicarbonil) amino) -3-iretilbutanoil-2-pirrolidinil) - Ncr (Gap-79) ÍM+H]A3H5^90;,: 810,43; determinado, 810,44; HRMS: Análise: Calculado para lH-irtiidazol-5-il) -4- [M+H] 810,4303; determinado bifenilil) -lH-iraidazol-2-il.) - 810,4333 1-pirrolidinil) carbonil)-3-(4- morfolinil)prcpil)carbamato de netilo Μ69 ((IS) -1- (((23) -2- (5- (4'- (2- 1,72 minutos (Cond. 2); 98 %; IC/MS: ((2S) -1- (N, N-dietil-- L-- alanil) - ή Análise: Calculado para 2-pirrolidinil)-lH-iraidazol-5- [M+H1 'CuífeifeQ,: 709,42; determinado il)-4-bifenilil)-lH-imidazol- (Càp-69b) 709,56; HRMS: Análise: Calculado para 2-il)-1- [M+HjiCíoH^NA: 709,4190; determinado pirrolidinil)carbonil)-2-rretilpropil) carbamato de metilo 709,4219. Μ70 ((13)-1-( ((23)-2-(5-(4'-(2- 0 νΛι 1,75 minutos (Cond. 2); 99 %; IC/MS: ((23) -1- (N,N-dietil-D~alanil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5- ..ÍL Γ Ί Análise: Calculado para [M+H] "tíoIfeNA: 709,42; determinado il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol- (Cap-69a) 709,55; HRMS: Análise: Calculado para 2-il)-1- [MtH]AoH:aHft: 709,4190; determinado pirrolidinil)carbonil)-2- 709,4184. iretilpropil) carbamato de netilo Μ71 ((IS) -2- ((2S) -2- (5- (4'- (2-((2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L- η f * i 1,81 minutos (Cond. 2); 97 %; IC/MS: Análise: Calculado para valil)-2-pirrolidinil)-1H- (Gap-56) [M+H] Ϊ39Η49ΝΑ: 741,37; determinado iraidazol-5-il)-4-bifenilil)- 741,48; HRMS: Análise: Calculado para lH-imidazol-2-il)-1- [M+HlAAíiNsCf: 741,3724; determinado pirrolidinil)-1-(metoximetil)- 741,3738. 2-oxoetil)carbamato de metilo ΡΕ2049522 (c on t i nua ção)
Ex.arp.lo Nave do Qonposto 0 (Rente} RT(LC-Ccnd. ); % de índice de hcncgeneida.de; dados de MS K72 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-fê- Í^SJ-l-^S)^- ((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetiIbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-11)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2—il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2-iretllpropll) cafbamato de rretilo 0 .vp. 2,07 minutos (Cond. 2); 97 %; IC/MS: Anal, for 753,41; determinado 753,53; HRM8: Análise: Calculado para iMiH!+C4]H2'bOE:: 753,4088; determinado 753,4111. j\t/j7 o (2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-((23) -2- ((metoxicarbonil) amino) -3-iretllbutanoil-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) carbarrato de metilo 1,80 minutos (Cond. 2); 97 %; IC/MS: Análise: Calculado rara ÍMeH]+C37R;iI806: 697,35; determinado 697,32; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]'ClvPlàáeOg: 697,3462; determinado 697,3443. M74 ((IS) -1- (((2S) -2- (5- (4 ’ - (2-((23) -1- í (23) -2-((metoxicarbonil) amino) b utanoil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-ii)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil) -2-rretilpropil) carbamato de rretilo H ? ο Ύ (Cap-5 3b) 1,90 minutos (Cond. 2); 98 %; IC/MS: Análise: Calculado rara [M+-H] +C3ç)FySIíps: 725,37; determinado 725,36; HRMS: Análise: Calculado para [Μ+Ή] 'CagR^Og: 725,3775; determinado 725,3742. 674 ΡΕ2049522 V C033. L .1.n uclÇâο) Εκαψίο Mane do Carposto Λ (Rnte) RT (LC-Ocnd.); % de índice de harogeneida.de; dados de RE M75 ((13)-1-( ((23)-2-(5-(4'-(2-((2S) -1- ({2S) -2- {(metoxicar-bonil) arnino) -3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -l-pir>:olidinil) carbo-nil)butil)carbamato de metilo ° s (Gap- 57) 1,96 minutos (Cond. 2); 98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [Mí-H] +04οί·ί5ΐΝ806: 739,39; determinado 739,37; HRMS: Análise: Calculado para ΓΜΐΗΊΐ^Η^Νίβκ: 739,3932; determinado 739,3953. K76 ((IS) -1- ({(2S) -2- (5- (4' - (2-{(2S) -1- ((2S) -2~ ((metoxicar-bonil) arnino) -3-metilbatanoil-2--pirroiidinii) -lH--imidazol·· 5~ íl)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carfoo-nil)-3-buten-l-il)cafbamato de metilo ° s (Cap-55,i 1,91 minutos (Cond. 2); 98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [NlfHlUíbJSiípK: 737,38; determinado 737,38; HRMS: Anal, Calculado C^gt^Cg: 737,3775; determinado 737,3744. M77 ((IS) -1- ({(2S) -2- (5- (4'- (2-((2S)-1-((2S)-2-ciclopropil-2-((metoxicarbonil) arnino) a cetil) -2-pirrolidinil) — 1FÍ— imidazol-5-il)-4-bifenilil)-IH-imidazol-2-il)-1-pirrolidi-nil)carbonil)-2-metilpropil)-carbarrato de metilo ® Á (CSp- 54b) 1,90 minutos (Cond. 2); 98 %; LC/MS: Análise: Calculado oara [ΚΗΉ] CCyftgNgPg 737,38; determinado 737,34; HRMS: Análise: Calculado para :M-r-tl: 737,3775; determinado 737,3764. M78 ((13) -1- (((2S) -2- (5- (4' - (2-((23) -1- ((2R) -2- (etil (metil) -arnino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil) -lH-irnidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil.) -2-metilprcpil) carbamato de metilo OU A] (Gsp-3) 1,82 minutos (Cond. 2); 98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [ΚΗΉ] ΐ,ΜΗ53Ν^)4 757,42; determinado 757,42; HPMS: Análise: Calculado para [Mt-H] UttJsIA 757,4190; determinado 757,4188. ΡΕ2049522 (c on t i nua ção)
Exenplo
At*ne do Oaiposto Λ (Fonte)
RT(LC-Ccnd.); % de índice de homogeneidade; dados de MS M79 {(IS) ~l~({(2S)-2- (5- (4' -<2-((2S) -1- (N,N-dietil-D-valil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-E il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil) carbonil) --2--rretilpropil) carbamato de raetilo ΛΛ ή (Cap-12) 1,78 rainutos (Cond. 2); 94 %; IC/MS: Análise: Calculado para [119-1111142115711)04 737,45; determinado 737,45; HBM3: Análise: Calculado para [M+H] +C2H57N804 737,4503; determinado 737,4488. M80 ((IS)-1-(((23)-2-(5-(41-{2- ((2S) -1- ((2R) -2-((metoxicarbonil)amino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol~5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilprcpil)carbamato de rretilo
OkA T (Gap- 4) 2,05 minutos (Cond, 2); 99 %; IC/MS: Análise: Calculado para [MH-H] 773,37; deterrrinado 773,40; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] Ϊ43Η49Ν806 773,375; determinado: 773,3759. M81 ((13) -2-metil-l- (((2S) -2- (5-(4' - (2- ((2S) -1- (3- metilbutanoil-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -l.H-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)propil) r arbamato de rretilo 2,05rrinutos (Cond. 2); 99 %; IC/MS: .Análise: Calculado para [M+H] +C3»H48N704 666,38; deterrrinado 666,37; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]ΤίκΕκΝ-Α 666,3768; determinado 666,3785. M82 ((13) -2-metil-l- (((2S) -2- (5-(4' - (2- ((2S) -1- ((4-met.il-l-piperazinil)carbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)prcpil)c arbamato de metilo 1,75 minutos (Cond. 2); 98 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H]TCailscNCt 708,40; determinado 708,38; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]TCsHsoNA 708,3986; determinado 708,3974. ΡΕ2049522 ι .1. η υ. ο ç d ο}
Ex.arp.lo Nave do (Jarposto 0 (Rente} RTÍLC-Ocnd.); % de índice de hcncgeneida.de; dados de MS Μ83 ((13)-1-( ((23)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(N,N-dipropil-D-alanil) -2-pirroliciinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirroli-dinil)carbonil)-2-metilpro-pil) carbarnato de metilo S í (C&p- /Oo.) 1,81 minutos (Cond. 2); 98 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H]"ΐ^Η^Ν^ 737,45; determinado 737,47; HRMS: Análise: Calculado para [MfH] 737,4503; determinado 737,4480. Μ84 ((IS) -1- (((2S) -2- (5- (4 ’ - (2-((2S) -1- (N, N-diprcpil-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1H-iraidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirroli-dinil)carbonil)-2-metilpro-pil) carbarnato de metilo / ‘ (Cap-70b) 1,78 minutos (Cond. 2); 99 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H]CC^H^NgCl; 737,45; determinado 737,47; HRM3: Análise: Calculado para ÍM+H]HCffiH51N804 737,4503; deterrrinado 737,4491. Μ85 ((IS) -1- ({(23) -2- (5- (4 * - (2- ((23) -1- ((2R) -2- (dietilarnino) -butanoil-2-pirrolidinil)-1H-iraidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirroli-dinil)carbonil)-2-metilpro-pil)carbarnato de metilo O (Càp-71a) 1,76 minutos (Cond. 2); 98 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H]hC4iH55NA 723,43; deterrrinado 723,47; HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+C4iH5çjS!04 723,4346; determinado 723,4335. Μ86 ((13)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2- ((23) -1- ((23) -2- (dietilami-no) butanoil-2-pirroliciinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifeni-lil)-lH-imidazol-2-il)-1-pir-rolidinil)carbonil)-2-metil-propil)carbarnato de metilo 0 rNo (Op--71b) 1,73 minutos (Cond. 2); 98 %; IC/MS: Análise: Calculado para [M+H] +C4iH55N804 723,43; determinado 723,47; Í-IRM3: Análise: Calculado para [M+H] 723,4346; determinado 723,4343. ΡΕ2049522 (c on t i nua ção)
Ex.arp.lo Nave do (Jarposto 0 (Rente} RT (LC-Oond.); % de índice de homogeneidade; dados de MS M87 ((13)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(lH-imidazol-4-ilcar-bonil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirroli-dinil) carbonil) -2-metilpro-pil)carbamato de metilo 1,67 minutos (Cond. 2); 99 %; LC/MS: Análise: Calculado para ÍMH-H1 +Οϊ7Η4?Νι»04 676,34; determinacJo 676,45; HRMS: Análise: Calculado mra ΓΜ+-Η] 676,3360; determinado 676,3344. M88 ((13)-1-( ((23)-2-(5- (4'- (2-((23) -1- (N, N-dietil-O-netil-L-seril)-2-pirrolidinil)-1H-iraidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirroli-dinil)carbonil)-2-metilpro-pil) carbamato de metilo S (Càp-73) 1,67 minutos (Cond. 2); 97 %; LCMS: Análise: Calculado rara (M+Hj"CíiH^lSIgCt 739,43; determinado 739,54; HRMS: Análise: Calculado para [M+H] 739,4295; determinado 739,4327. M89 ((IS)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2- ((2S) -1- (tf,ISp-dietil-D-asparaginil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifeni-lil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-rretilpropil) carbamato de metilo 0 Vi '\Cap~ 74) 1,76 minutos (Cond. 2); 97 %; ICMS: Análise: Calculado para for [M+H] "CíiífejNA 752,42; determinado 752,43; HRMS: Análise: Calculado para [MfH]t;41H54N905 752,4248; determinado 752,4263. M90 ((IS)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2- ((2R) -1- ((2R) -2-((netoxicarbonil)amino)-3-metiIbutanoil-2-pirrolidinil) -lH-irrbdazol-5-il) -4-bi fenili 1)-l H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo (Cáp-84) 2,00 minutos (Cond. 2); 98 %; IC/MS: Análise: Calculado para ίίνΗΉ1 ΐ4ηϋ;Ν806 739,39; determinado 739,46; HRMS: Anal, Calcd para [MH-H] 739,3932; determinado 739,3901. ΡΕ2049522 678 (continuação)
Exemplo Nane do Oaiposto Õ (Rn te) RT(LC-Qand.); % de índice de hcKOgeneidade; dados de ftS M91 ((13)-1-( ((23)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-0-metil-D- OJ* N> 1 1,73 minutos (Cond. 2); 99 %; IC/MS: Análise: Calculado para [MrrtlJ 'Gglfe^A seril)-2-pirrolidinil)-1H- 739,43; determinado 739,39; ΗΕΦΕ5: imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H- irr lida zol-2 -il) -1 -pirrolidinil)carbonil)-2-rretiipropil) earbamato de metilo (Cap-75) Anal, Calcd para [MtH] 739,4295; determinado 739,4277. M91x ((13)-1-( {(23) -2- (5- (4’ -(2- 1,78 minutos (Cond. 2); (97 %); ((23)-1-(N,N-dietil-3-metil-D-valil)-2-pirrolidinil)-1H-irnidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-raetilprqpil) earbamato de rretilo Γ*Ί IC/MS: Análise: Calculado para [M+H] +C43H5çNe04 751,47; determinado 751,50; HRMS: Anal, Calcd para [Μ+Η]11ιΗ5^804 : 751,4659; determinado: 751,4648. M91y ((13) -3-amino-l- (((23) -2- (5- Η^,Ο 0 LÁ, 1,92 minutos (Cond. 2); (>97 %); (4 (2- ((23)-1- ((23)-2-((metoxicarbonil) amino) -3- Y' 'T IC/MS: Análise: Calculado para [MHÍ] 754,37; determinado metilbutanoil-2·-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-3-oxopropil)carbamato de metilo (designação não preferida) (Cãp-58) 754,42; HRMS: Anal, Calcd para [MfKi C39H43NC.O7: 754,3677; determinado: 7$4fAS1 6·
Exemplos M92-M103 28d e exempl de s a i
Os Exemplos M92-M103 dos respectivos ácidos i o 28. Os produtos fina-g s de TFA, salvo indiCação foram preparados usando o método foram preparados em contrário. a partir de descrito no sob a forma ΡΕ2049522
Εχεαρίο Nane do Oonposto R (Ponte) Dados Analíticos Μ92 ((IS) -l-metil-2- {(2S) -2- (5- <4’-<2-((2S) -1- (1,3-oxazol-2-ilcarbonil) -2-pirrolidinil) -lH-iiEiidazol-5-il) -4-bifenil il) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) carbarrato de metilo 1,70 minutos (Cond. 2); 95 %; LC/MS: Análise: Calculacb para [M+H] +C35H37N805 6 4 9 , 29; determinado 649,41; HRMS: Anal, Calod para [M+H]‘035H37N0O5 649,2887; determinado 649,2867 Μ93 ((IS) -l-ciclcprcpil-2- ((2S) -2- (5- (4' -(2- ((2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L- 1,76 minutos (Cond. 2); 98 %; LC/MS: Análise: ai anil) -2-tyi rroí idinil) -lH-iiítídazol-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) carbarrato de metilo (Gap- 54b) Calculacb para [MfH]+C3íft5NsA 709,35; determinado 709,50; HRMS: Anal, Calod para [M+H]"peHacNoOg 709,3462; determinado 709,3478 Μ94 ((IS) -1- {{(2S) -2- {5- (4' - (2- ((2S) -1-((2S) -2- 1,84 minutos (Cond 2); 99 %; LC/MS: Análise: ((metoxicarbonil) araino) propanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bi feni ϋ 1) -l H-imidazol -2-i 1) -1 -pirrolidinil) carbonil) butil) carbarrato de metilo (Cap-57) Calculado para [M+H] +038Μ±7Ν806 711,36; determinado 711,54; HRMS: Anal, Calod para [M+H] 711,3619; determinado 711,3590. ΡΕ2049522 680 (c on t i nua ção)
Exenplo Nane do Carposto R (Fonte) Fados Analítioos M95 ((IS) -1- (((2S) -2- (5- (4 · - (2- {(2S) -1- (N- 1,91 minutos (Cond. 2); 99 (metoxicarbonil) -L-alanil) ---2---pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil) -2,2-dimetilprcpil) carbarrato de rretilo 0 %; LC/MS: Análise: Calcul ado rara [MfH]+C19H49NA 725,37; determinado 725,54; HRMS: Anal, Calcd para [M+H] AAiliA 725,3775; determinado 725,3809. M96 ((IS) -2- {(2S) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1- 1,61 minutos (Cond. 2); 99 (N,N-dietil-D-alanil) --2--pirrolidinil) - ,|\L %; LC/MS: Análise: 1 H-irridazol -5-1 1) -4-bifenil il) -1H- r o Calcul ado rara jjaidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1- metil-2-oxoetil) carbarrato de rretilo (Gap-69a) [MtH]+C38H49NA681,39; determinado 681,54; HRMS: Arai, Calcd para [M+H] +C;ígH4ciNgP4 681,3877; detenrinado 681,3867. M97 ((IS) -2- {(2S) -2- (5- (4 ’ - (2- {(23) -1- (7- 1,72 minutos (Cond. 2); 98 azabiciclo Γ2.2.i1hept-7- il(fenil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imiciazol---2-il) -Í--pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil) carbarrato de rretilo õ (iCap-Tih) %; LC/MS: Análise: Calcul ado rara [Μ7Η]ΐ45Η53ΝΑ 767,40; detenrinado 767,59; HRMS: Anal, Calcd para íMfHj+C45H5]NA 767,4033; detenrinado 767,4067. M98 ((13) -2- ((2S) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-((2R) --2--hidrOxi--2--fenilacetil) --2--pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -1 -rretil --2 --oxoetil) carbarrato de rretilo 1,80 minutos (Cond. 2); 99 %; LC/MS: Análise: Calcul ado rara í MfH] AgH^NA 688,32; detenrinado 688,48; HRMS: Anal, Calcd para líAHlAíioNA 688,3247; detenrinado 688,3263. ΡΕ2049522 - 68: (c on t i nua ção)
Exenplo Nora do Carposto R (Fonte) Fados Analíticos M99 ((IS) -2- ((23) -2- (5- (4 ’ - (2- ((23) -1-((2R) --2-- (etil (rretil) amino) ---2---fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- op (Gap-3) 1,70 minutos (Cond. 2); 99 %; LC/MS: Análise: Calcul ado rara imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H- imiciazol---2-il) -l--pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil)carbarrato de rretilo [M+H] +C42H49N£p4 729,39; determinado 729,56; HRMS: Anal, Calcd para [M+H] 729,3877; determinado 729,3887. Ml 00 ((IS) -2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1- (N-(metoxicarbonil) -L-alanil) ---2--- Vx}1 1,75 minutos (Cond. 2); 99 %; LC/MS: Análáse: pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-iitidazol-2-il) -1- pirrolidinil) -1- (rretoxirretil) --2--oxoetil) carbarrato de netilo (CSp-56) Calcul ado rara íM+Hí+C37H45NA713,34; determinado 713,34; HPMS: Anal, Calcd para [M+H] tb-AsNA 713,3411 ; determinado 713,3386. Ml 01 ((IS) -2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1-(N, N-dietil-D-valil) -2-pirrolidinil) - 1,66 minutos (Cond. 2); 94 %; LC/MS: Análise: 1 H-irridazol -5-1 1) -4-bifenil il) -1H-Jjfádazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1- rcetil-2-oxoetil) carbarrato de rretilo (Cap-12) Calcul ado rara [M+H] ΐ40Η53ΝΑ 709,42; determinado: 709,42; HRMS: Anal, Calcd para [M+H] AoHsAA 709,4190; determinado 709,4166. Ml 02 ((13) -2- ((23) -2- (5- (4' - (2- ((23) -1- 1,71 minutos (Cond. 2); 98 (N, N-ciiprcpil--D--alanil) --2 --pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-iraidazol-2-il)-1- pirrolidinil) -1 --rretil --2 --oxoetil) carbarrato de rretilo {Cap-70a) %; LC/MS: Análise: Calcul ado rara [M+H] AqH53NA 709,42; determinado 709,48; HRMS: Anal, Calcd para [M+H] +C40H53NA 709,4190; determinado 709,4191. ΡΕ2049522 682 ι .1. η ό. ο ç d ο}
Exemplo ΜΙ Ο4 ((18) -1-(((28} -2- (5- (4! - (2- ( (28) -1- (3-hidroxi-L-valil)-2-pirrolidinil)-ΙΕ-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil}carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
Exemplo M1Q4, Passo a
683 ΡΕ2049522 A pirrolidina Ml04a foi preparada a partir de intermediário 28d e Cap-51 de acordo com o procedimento descrito para a síntese da pirrolidina 28f.
Exemplo M1Q4
Foi adicionado HATU (96,3 mg, 0,253 mmole) a uma solução em DMF (5,0 mL) da pirrolidina Ml04a (150 mg, 0,217 mmole), ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxi-3-metilbutanóico (65,8 mg, 0,282 mmole) e i-Pr2EtN (180 uL, 1.03 mmole), e a mistura reaccional foi agitada em condições ambientes durante 35 minutos. A componente volátil foi removida in vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (MeOH/FbO/TFA) e as f racções foram concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi tratado com TFA a 25 %/CH2Cl2 (6,0 mL) e agitou-se durante 3,25 h. A componente volátil foi removida in vacuo e o resíduo obtido sob a forma de base livre (MCX; lavagem de MeOH; eluição com NHa/MeOH a 2,0 M) para proporcionar o Exemplo Ml0 4 sob a forma de espuma quase branca (107 mg). LC (Cond. 2): RT = 1.03 minutos; >95 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [Μ+ΗΓ1 C33H49N3O5 = 697,38; determinado 697,28.
Exemplo Ml05 ( (13) -1- (((23) -2- (5- (4 1 - (2- ( (23) -1- ( (23) -3-hidroxi-2-((metoxicarhonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirro-lidinil)~1H~imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2~il)-1-pirrolidínil)carboníl)-2-metilpropil)carbamato de metílo 684 ΡΕ2049522
Foi adicionado cloroformato de rnetilo (20 pL, 0,258 rnmole) a uma solução em THF (2,0 mL) de Exemplo M104 (82,9 mg, 0,119 rnmole) e i-Pr2EtN (50 uL, 0,287 rnmole) e agitou-se durante 65 minutos. A mistura foi posteriormente tratada com NH3/MeOH 2,0M (3 mL) , agitou-se durante 2,75 h, e a componente volátil foi removida in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC em fase reversa (M e Ο Η / H 2 O / T F A) para proporcionar o sal de TFA do Exemplo Ml0 5 sob a forma de espuma branca (64,1 mg) , LC (Cond. 2) : RT = 1,17 minutos; >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS:
Aná1i s e: Calculado determinado 755,25. p; [M+H ] + C4oH5iN807= 7 5 5
Exemplo Ml06 ( (13) -1- (((23) -2- (5- (4’ - (2- ( (23) -1- ( (23f3R) -4-hidroxi-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirro-lidinil)-1H-ímidazol- 5 -i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pírrolídinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo 685 - ΡΕ2049522 solução mmole), 0,515
Fc
adicionado HAT (69 mg, 0,181 mmole) a em DMF (3,0 mL) da pirrolidina Mlu4a Cap-80b (55,9 mg, ~ 0.183 mmole) e i-í mmole) e a. mistura reaccional foi (101 mg, 0, Pr2EtN (90 agitada uma 173 yL, em condições ambientes durante 70 minutos. A componente volátil foi removida in vácuo e o resíduo toi purifiuacto por HPLC. em fase reversa (H 2 O / Me O H / T F A) para recuperar o sinal dominante. Deixou-se a fracção recolhida em repouso nas condições do ambiente durante algumas horas e posteriormente a componente volátil foi removida vácuo, altura, em que foi conseguida a dessiiilaçao do produto acoplado. O produto resultante foi submetido a uma purificação por HPLC em fase reversa (ACN/H2O/NH4OAC) para proporcionar Exemplo Ml 0 6 sob a forma de espuma quase branca (32,2 mg). LC (Cond. 2): RT - 1,19 minutos; >9o % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C40H51NSO7 = 755,39; determinado 755, 85.
Exemplo Ml07 ((13) -1-(((23) -1-(5- (4'-(2-((23) -1-((23,33) -4-hidroxí-2-((metoxicarbonil) arnino)- 3-metilbutanoi1-2-pirro-lidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -IH-imidazol-2-H) -1-pirrolídinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo 686 ΡΕ2049522
0 E ixemplo Ml 0 7 foi preparado CÍ partir da pirrolidiria Ml 04a e de Ccip" -80a de acordo com O procedimento descrito para a síntese de Exemplo Ml 0 6. LC (Co nd. 2): RT - 1,20 minutos; ~ 95 % de índice de homogeneidade; LC/MS:
Análise: Calculado para [M+H1+ C40H51N8O7 = 755,39; determinado 755,78.
Exemplo Ml08 ( (13) -2 ~metil-l~ {((28) -2- (5- (4 1 - (2- {(28) -1-L-valil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imiãazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo
687 ΡΕ2049522 agitada nas condições cio ambiente durante 65 minutos, A componente volátil foi removida in vacuo e o resíduo foi purificado com um Biotage (60-100 % EtOAc/hexanos) para proporcionar 116,6 mg do produto acoplado. O produto anterior (112 mg) foi tratado com TFA/CH2CI2 a 25 % (2 rnL) e a mistura reaccional foi agitada durante 6 h. A componente volátil foi removida in vacuo e o material em bruto foi purificado com uma combinação de resina MCX (lavagem co MeOH; eluição com NH3 2,0 M em MeOH) e HPLC em fase reversa (H20/Me0H/TFA) para proporcionar o sal de TFA do Exemplo M 108 sob a forma de espuma branca (98,5 mg). LC (Cond. 2): rt = 1,14 minutos; >98 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para
[M+H ]+ C38H49N8O4 = 681,39; determinado 681,36. HRMS
Calculado para [M+H] C38H49N8O4: 681,3877; determinado 681,3865.
Exemplo M109 (R = Bn) & M110 (R = Me) MIO9: (3S) -3- ( (metoxicarhonil) amino) -4- ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (28) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-valil) -2-pirrolidinil) -lE-ixaidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-4-oxobutanoato de benzi lo M110: (33) -3- ( (metoxicarhonil) amino) -4- ( (23) -2- (5- (4 ' - (2- ( (23) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-valil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-4-oxobutanoato de metilo 688 ΡΕ2049522
Foi H í C- Ί fd Tl 7: H O Ca Ra. i. v x C ί ! Ca Pa HATU (109 mg, 0 .287 mmole) a uma sole ;çã 0 em DMF (1,5 mL) de pir rolidina Ml 04a (151 mg, 0 ,260 mmo] Le) , Cap~ 6 8 (10 9 mg, 387 mmole), e í -Pr 2EtN (100 yl. 0,57 4 mmole) e a mis tura reaccional foi agitada nas condições do ambiente durante 3 h. A componente volátil foi removida in vacuo o material em. bruto foi purificado com um a comb inação de resin; a M CX (lc ivaqe m Me OH ^ 0 J_ UI Ç 3. 0 0 om NH3 2, 0 M er Pl Me OH) e HPLC em fase revers ;a (H: 2 0 / Me 0 H / T F A) para Ό1Γ oporei onar 0 s al de TE Ά do Exeri pp lo M 109 (88, . 0 mg) e Exemplo M 110 (! 3 a -> ^, 2 mg) , . E xemplo MIC ) 9 : LC { 0 Ο ΓΊ 0j 2) : RT - 16; 9' 7 % de 4 .ndice de homo gene: Idade; LC/MS: Ainálise:
Calculado para [M+H]+ C46H53N808: 845,40; determinado 845,51. HRMS Calculado para [M+H]T C46H53N808: 845,3986; determinado 845,3983. Exemplo M110: LC (Cond. 2}: RT = 1,92; 97 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C40H49N8O4: 769,47; determinado 769, 46. HRMS Calculado para [M+H]+ C40H49N8O4: 769,3673; determinado 769,3682.
Exemplo Ml11 Ácido (33) -3- ( (metoxicarbonil) amino) -4- ( (23) -2- (5- (4 ' - (2- ( (23) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-valil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)-4-oxobutanóico 689 ΡΕ2049522
Uma mistura i cie Exemplo Ml 0 9 (69,7 mg, 0,082 mrnole) e Pd/C 10 % (1 0 mg) em metanol (5 mL) foi agitada à temperatu ra ambiente sob í jm balão de rÍ2 durante 1,5 h. A mistura reaccional foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®) e concentrada in vacuo, e o material resultante
foi purificado por HPLC em fase reversa (H20/Me0H/TFA) para proporcionar o sal de TFA de Exemplo Ml 11 sob a forma de espuma quase branca (54,0 mg). LC (Cond. 2}: RT = 1,18; 99 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C39H47N8O3: 755, 35; determinado 755,32. HRMS
Calculado para [M+H]T C39H47N8O8: 755,3517; determinado /33, J 3 2 O .
Exemplo Ml 12 ((IS) -1-(((23} -2-(5- (41 - (2-( (23) -1-((23) -2-((metoxicarbonil)amino)-4- (4-metil-l-piperazinil)-4-oxobutanoil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol- 5 -i1)-4 -bifenilil) -lH-imidazol-2 ~il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metUpropil) carbamato de metilo ΡΕ2049522 690
\
Foi gQIC 1.0 vt pi H r~, 1.1.0 vJ HATU (30,6 mg, í ), 080 rm rrí d\ (D QJ uma solução em D MF (1,5 mL) de Exemplo Ml 11 (55,3 mg, 0, Π H ^ 2 mmole), ,¥-me1 silpiper azín a (11,0 mg, 0,11 mrno 1 e) e i-Pr 2EtN (25 pL, 0,14 mmole), Θ ci mistura rea .ccion al foi agitada nss condições do ambiente durante 1,5 h. Todos os componentes voláteis foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado com a combinação de resina MCX e HPLC em fase reversa (EbO/MeOH/TFA) para proporcionar o sal de TFA de Exemplo M112 sob a forma de espuma quase branca (51,4 mg). LC (Cond, 2) : RT = 1,75; 91 % de índice de homogeneidade; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C44H57N10O7: 837,44; determinado 837,59. HRMS Calculado para [M+H]+ C44H57N10O7: 837,4412; determinado 837,4453.
Exemplo Ml13 ((18) -3- (dimetilamino) -1-(((23) -2- (5- (4* - (2- ( (23) -1-((23)-2-((metoxicarbonil)amíno)-3-metilbutanoil-2-pirro-lidinil) -lH-imidazol-5-il) -4 -bifenilíl) -lH-imidazol-2-il) 1-pirrolidinil)carboníl)-3-oxopropil)carbamato de metilo ΡΕ2049522 - ο 91 -
Ο Exemplo Ml18 foi preparado a partir de Exemplo Ml 11 e Me2N. HC1 de acordo com o procedimento descrito no exemplo Ml 12. LC (Cond. 2) : RT = 1,89; 9 9 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C41H52N9O7: 782,40; determinado 782, 47. HRMS Calculado para [M+H] H C41H52N9O7: 782,3990; determinado 782,4008.
Exemplo Ml14 Ácido 4,4-bis(2- ( (2S)-1-(N- (metoxicarboni1)-L-va-lil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-2-bifenilcarboxílíco
Exemplo M114, Passo a
692 ΡΕ2049522 (l,84g, 18,4 mmole) e ácido 2-bromo-5-iodobenzóico (4,99 g, 15,3 mmole) e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos. Foi adicionado gota a gota brometo de benzilo (2,4 mL, 20,2 mmole) durante 5 minutos e continuou-se a agitar nas condições ambientes durante -20 h. A maior parte do componente volátil foi removida in vacuo e o resíduo foi fraccionado entre CH2CI2 (50 mL) e água (50 mL), e a fase )rgânica foi lavada com água (50 mL), seca (MgSCg) , filtrada e concentrada. O material em bruto resultante foi puri ficado com cromatografia " 'flash" (EtOAc a 7 %/hexanos) para proporcionar 0 éster M 114a sob a forma de óleo viscoso ir; icolor (6,01 g) . RMN de Ή (DMSO-dg, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) : δ 8,07 (d, J = 2,0, 1 H ' 7 , 81 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H) , 7, 53 (d, J = 8,4, 1H) , 7,48 ( m, 2H) , 7,43-7,34 (m, 3H) , 5,34 (s, 2H). LC (Cond. I) : RT =1 2,1 minutos; LC/MS: Anál ise: Calculado para [ M-í-Na ]+ Ci4H10BrINaO2: 438,88; determinado 438,83.
Exemplo M114, Passo b-d
O éster Ml14a foi transformado no éster Mll4d
usando um protocolo brometo 121c a pa Mll4d: RMN de ΧΗ 12,04/11,97 (s larg (s largo aparente, em três passos uti. rtir de l-bromo-4- (DMSO-de, 5 = 2,o 0, 1H), 8,12 (d, J 0,08H), ' 7,81 (dd, J 0,92H), -1;zado na síntese do iodo-2-metilbenzeno, PPra, 400 MHz): δ = 2,0, 0,92H) , 7,99 = 83 ? n 693 ΡΕ2049522 7,74-7,62 (m, 2,Q8n; ) , 7,50 (d largo aparente, J = 7,44-7,35 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 4,79 (m, 1H) , largo aparente, 1H ’} , 3,36 (m, 1H), 2,24-1,79 1,39/5,11 (dois s, 9H) . LC í ;Cond. 1) : RT = 1,6 6 7,0, 2 H} , 3,52 (s (m, 4H), minutos; : 526,13; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C26H2gBrN304 determinado 526,16.
Exemplo M114, Passo e
O éster Mll4e foi preparado a partir do brometo M114d e do boronato 1c de acordo com a preparação do dímero Id. RMN de JH (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) : δ 12, 18/12,00/11, 91/11, 83 (quatro s largos, 2H) , 8,11-7,03 (m, 14H) , 5,10 (s, 2H) , 4, 85-4,78 (m, 2H) , 3,55 (s largo aparente, 2H) , 3,37 (m, 2H), 2,29-1, 80 (m, 8H), 1,41/1,16 (dois s, li 3H) . LC (Cond. 1) : RT = 1,54 minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H] + C/HnsiNgOe · 759,39; determinado 759,63.
Exemplo M114, Passo f
0-^2° N ,
O H 694 ΡΕ2049522
Uma mistura de éster benzilieo Mll4e (1,005 g, 1,325 mmole) e Pd/C 10 % (236 mg) em MeOH (20 mL) foi agitada sob balão de Ho durante 5 h. A mistura reaccional foi posteriormente tratada com uma mistura 1:1 de MeOH e CH2CI2, filtrada através de uma camada de terra diatomácea (Celite®-521) , e o filtrado foi evaporado rotativamente para proporcionar o ácido Mll4f (840 mg), contaminado com Ph3PO o qual era proveniente do passo de acoplamento de Suzuki. RMN de 1H (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,17/11,98/11, 89/11, 81 (quatro s largo aparentes, 2 H} , 8,04-7,31 (m, 9Η) , 4,85-4,78 (m, 2H), 3,55 (s largo aparente, 2H), ~ 3,37 (m, 2H, sobreposto com sinal de água) 2,27-1,84 (m, í 3H), 1 ,41/1,16 (dois s, 18H). LC (Cond . 1) : RT = 1,37 minutos; LC/MS: Análise: Calculado para [M+h] +C37H45N606: 669, 34; determinado 669,53.
Exemplo M114f Passo g
Ad icionaram-se sequencialmer ite HC1 . 4 N em dioxano (8, π 1 nL) e CH2CI2 (2,0 mL) ao carbamato Ml14 f (417 mg, 0, 6 2 3 ΓΡΓΠ.0 le), a mistura foi vigorosa mente agitada durante 5,5 h, e p 0 s t e r i 0 rme n te a componente volát il foi removida in vacuo para proporc ionar 0 sal de í iCl (.4 x) da - tu ΡΕ2049522 pirrolidina Mll4g (487 mg) , contaminado com a impureza Ph2PO. RMN de 1H (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) após permuta de 1 D20: δ 8,23 (d, J = 1,7, 1H) , 8,09- -8, 04 (m, 3H) 7,92 (d, J = 8,3, 2H) , 7,53 (d, J = 8,1, 1H ) , 7, 48 (d, = 8,3 , 2H) , 5, 00 (t largo aparente, T —- Q O u — 0 , o ? 1H) , 4,90 ( largo aparente, J = 8,4, 1H) , 3,6-3,3 (m, 4H) , 2,5-1,99 (m 8H) . LC (Cond. D : RT = 0,92 minutos; LC/MS: Análise Ca leu lado para [M+H ]+ C27H29N602: 469,24; de terminado 469,31,
Exemplo Ml14 F 01 3.0.1 Cl O nado HATU (79,9 mg, 0,21 mmole) a uma solu ção em DMF (3,0 mL) de pirrolidina Mll4g .4HC1 (80 mg, 0,13 mmole) f CcLp~OÍ. (92,4 mg, 0,527 mmole) e í-Pr2EtN (160 y l , 0,919 mmole) e a mistura reaccional foi . agitada nas
condições do ambiente durante 2 h. A componente volátil foi removida in vacuo e o resíduo foi purificado com a combinação de MCX (lavagem com MeOH; eluição com NH3 2,0 M
MeOH) e HP LC em fase reversa (CH3CN/H2 0/NH40Ac) para )orcionar o sal Ge ácido acético Exemplo t 3114, LC (Cond. RT = 1,20 minutos ; >98 % de índice de homogeneidade. LC/MS: .Análise: Calculado para [M+H]+ C4iH5iNs08: 7 83, 38; determinado 7 83, 34. HRMS Calculado para [M+H]+ C4iH5iN808 : 783,3830; determinado 783,3793.
Exemplos M115-M116
Os Exemplos M115-M116 foram preparados usando o ΡΕ2049522 696 mesmo método descrito no exemplo M114 e substituindo os ácidos apropriados por Cap-51. Os produtos foram isolados sob a forma de sal de ácido acético ou sob a forma de sslI de TFA dependendo da natureza da fase móvel do passo de purificação por HPLC. ãierrpio Nome do Ctxqposto 0 (Fonte) RT (ijC-Oond,); % de índice de Ixxnogeneidade; dados de FE Ml15 (AcOH) ácido 4,4’-bis(2- 1,17 minutos (Cond. 1); >98 %; ((2S)-l-((2R)-2- IC/MS: Análise: Calculado para ciclopropil-2- o o [M-fHl "PjplnNeOe: 779,35; ((rnetoxicarbonil) arai o  determinado 779,33; HRMS: no)acetil)-2- /\ Análise: Calculado para pirrolidinil) --1H- (Gap- 54a) [Mí-Hp C41H47N8O8: 779,3517; imidazol-5-il)-2- determinado 779,3498 bifenilcarboxilico Ml 16 {2.TFA) ácido 4,4’-bis(2- H ft 1,13 minutos (Cond. 1); >98 %; ((2S) -1- {(2S) -2- IC/MS: Análise: Calculado para ciclopropil-2- ΓΜ+Η] +C41fti7N80e: 779,35; (Cáp~54b) ((metoxicarbonil) arai determinado 779,33; HRMS: no)acetil)-2- Análise: Calculado para pirrolidinil)-1H- [MfHC Cdf/SlgOg: 779,3517; irridazol-5-il) -2- determinado 779,3551 bifenilcarboxilico ,, O Ml 17 (2. TFA.) ácido 4,4’-bis(2- 1,29 minutos (Cond. 1); >98 %; ((2S) -1- {(2R) -2- I I Y ô Ph IC/MS: Análise: Calculado para ((raetoxicarbonil) arri (Cap-4) íMrHftggRjijsOs: 851,35; no)-2-fenilacetil)-2- determinado 851,33; HRMS: pi rrolidini1)-1H- Análise: Calculado para imidazol-5-il)-2- [Mí-HC ¢4711493303: 851,3517; bifenilcarboxilico determinado 851,3480 697 ΡΕ2049522
Exemplo Ml 18 ((13) -1-(((23) -2- (5- (2 1 -carhamoíl-4 1 - (2- ( (23) -1-((23)-2-((metoxicarbonil) amino)-3-metilbutanoil-2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenili1)-lE-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
Foi adicionado EtsN mistura de ácido Μ 114 f (198,2 mg, 0, 697 mmole) , EDCI (0,66 mmole) em DMF (8,0 inL) e condições do ambiente. A mi através de um filtro de 0,45 removida in vacuo e o resíd' e água. A fase orgânica fo bruto resultante foi purifi (300 μ] -J s 2,15 mmol e) a uma mg, 0,2 (97 mmole), H OBt ( 94,2 mmole), N H4C1 (101 mg, 1,89 agitou- -se durante 17h nes ura rei ICC iorial foi filt rada ym, sl componente volátil toí foi fraccionado entre CH n 1 concentrada e o material em ado por HPLC em fase reversa (M e O H / H 2 O / T F A} . 25 25 698 ΡΕ2049522 a cional foi 0,5 ^ agitada durante componente volátil foi ret^v obtido na 1 i forma de base Luição com NH3/MeOH 2,0M) Para (67,2 mg). a δ RMN de J H (DMSO-^6' 83 (s largo, 2H) , 7,81-7,80 1 , 7,65 (s largo, 1H) , 7,52 ls 1H), 7,41 ( d, J = 8,3, 2H) , 1 <36 0 produto anterior foi tratado com TFA/CH2< % (4,0 mL) e a mistura r< in vacuo e o = 2,5 ppm, 400 MHz): δ : 2H) , 7,73 (d, J= 8,3, largo, 1H) , 7,4 4 (s largc (d, J= 8,3, 1H), 7,31 (s largo, 1H), 4,16 (t aparente, J ' 7,2, 2H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,10-2,81 (m, 2H) , 1, 94-1,85 (m, 2H) , 1,83-1, 66 (m, 4H) . LC (Cond 1): RT = 0,89 minutos; >95 % de indice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C27H30N7O: 468,25; determinado 468,24.
Exemplo Ml 18 O sal de TFA de Exemplo Ml 18 foi preparado a partir do intermediário Mll8a e Cap-51 de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1. LC (Cond. 1): RT = 1,16 minutos; 97 % de indice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C41H52N9O7: 782,40; determinado 782,40. HRMS: Análise: Calculado para [M+H]+ C-41H52N9O7: 782,3990; determinado 782,3979. 699 ΡΕ2049522
Exemplo Ml19 ((13} -1-(((23) -2- (5- (2- (hidroximetíl) ~4! - (2- ( (23) -1- { (23)-2-((metoxicarbonil) amino)-3-metilbutanoil-2-pirro-lidinil)-1H-imidazol- 5 -i1)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
Exemplo M 119f Passo a
Foi adicionado gota a gota DIBAL-H (8,0 rnL, de 1,0 M/CH2CI2, 8,0 mmole) a urna solução em CH2CI2 (20 mL) de éster benzilico Mll4e (1,216 g, 1,60 mmole} arrefecida com água gelada, e a mistura reaccional foi agitada durante lh e foi adicionado uma quantidade extra de DIBAL-H (0,5 mL de 1,0 M/CH2CI2, 0,5 rri] uole) e conti: nuou S Θ d dG j. tar durante ~2,5 h. A reacção f 0 i t erminada com excesso de s 01 u ç a 0 saturada de NH4C1 Θ cl J mistura foi diluída com áoua e extraída com CH2CI2 (3 x} · As £ a S Θ s orgânicas co mbinadas foram secas (MgSCq) , f iltr ou-se e conc entrou-se in vácuo. 0 700 ΡΕ2049522 material em .bruto resultante foi purificado com um Biotaqe (100 g sílica gel; 2-6 % MeOH/EtOAc) para proporcionar o álcool Ml19a sob a forma de espuma quase branca (610 mg}. RMN de 1H (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MH z) : Ô 12,23 (s largo, 0, 19 H) , 12,17 (s largo, 0,19H), 11,89 (s largo, 0, 81H) , 1 1,82 (s largo, 0,81H), /,97 (s, 0,81H) , 7,84 (s, 0, 19H) , 7,78 (d, J= 8,1, 1,62H), 7, 69-7,20 (m, 6,38H), 5,21-5,15 (m, 1H) , 4,86-4,78 (m, 2H) , 4,49-4,45 (m, 2H) , -3,54 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,30-1,80 (m, 8H), 1,41/1,17 (dois s, 18H). LC (Cond. 1): RT = 1,36 minutos. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C37H47N603: 655, 36; determinado 655,34.
Exemplo M 119, Passo b
Foi adicionado TFA/CH2C12 a 2b % (3,0 mL) ao carbamato Mll9a (105 mg, 0,160 mmole) e a mistura foi agitada nas condições do ambiente durante 4,5 h. A componente volátil foi removida in vácuo e o resíduo foi obtido na forma de base livre (MCX; lavagem de MeOH; eluição com NH3/MeOH 2,0M) para proporcionar a pirrolidina Mll9b, contaminada com o seu derivado trifluoroacetilado de regioquímica desconhecida. A amostra foi dissolvida em MeOH (1,5 mL) e tratada com Na0H/H20 1,0M (300 pL, 0,3 mmole) e - 701 - ΡΕ2049522 agitou-se a mistura durante 2,75 h. Foi posteriormente directamente submetida a purificação por MCX (lavagem de Me OH; eluição com NH3/MeOH 2,0M) para proporcionar M119b sob a. rorma de uma película de sól_i_do branco (63, 8 tig) PMN de H-l (DMSO-de/ δ - 2,5 ppm, 400 MHz) : δ 11,82 (s largo, 2r Ί ) f 7, 96 (s, 1H) , 7,77 ( d, J = 8, 0, 2H), 7, 66 (d, OO lí i) , 7, 4 6 (s largo , 1H) , H ' / 42 (s largo, 1H) , 7,36 (d, j 8, 0, 2E 0 , 7, 2 :1 (d, II co ,0, Iri) , 5,16 (s 1 argo aparente lf j \ 1 / / 4, 46 (s, 2H) , 4,16 (t aparente, J = 7 , 1, 2H) , 3, 00 2, , 82 (d ίο i s m, 4H; existe um. sinal amplo na linha de bas< nesta r egião, proveniente de : NH da pirrolidi na NH, que nã foi incluído na integração), 2,10-2,01 (m, 2H) , 1,94-1,85 (m, 2H), 1,83-1,67 (m, 4H). LC (Cond. 1); rt = 0,78 minutos. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C27H3iN60: 455,26; determinado 455,27.
Exemplo M 119 O Exemplo M 119 foi preparado a partir de Ml19b e Cap-5i de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, com a excepção que foi utilizado HPLC em fase reversa com sistema de solvente ACN/H20/NH4OAC no passo de purificação. tC (Cond. 1); rt = 1,15 minutos; 98 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C41H53N8O7: 7 69, 40; determinado 769, 40. HRMS: Análise: Calcuxado para [M+H] i C41H53N8O7: 76y,40u/; determinado 769,4023. 702 ΡΕ2049522
Exemplo Ml2Ο ( (IS) -1-(( (28) -2-(5- (2- ( (dimetilamino)metil) -4 1 -(2- ( (23) -1- ( (23) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lE-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lE-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
Exemplo M12Q, Passo a
Foi adicionado 0Η?01? (6,0 mL) a urna mistura de álcool Ml19a (501 mg, 0,765 amole), TPAP (29.1, 0,083 mrnole) e N- óxido de 4-metilmorfolina (135,8 mg, 1,15 9 mmole), e a mistura heterogénea resultante foi vigorosamente agitada nas condições ambientes durante 14,5 h. Foram adicionadas quantidades adicionais de (11,0 mg, 0,031 mmole) e de N-óxido de 4-metilmorfolina (39 mg, 0,33
mmole) e continuou-se a agitar durante 24h adicionais. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®) , o filtrado foi evaporado rotativamente e o material em bruto resultante foi purificado com um Biotage (MeOH/EtOAc 7 03 ΡΕ2049522 a 2 %) para proporcionar o aldeído Ml2 0a sob a iorrna de óleo viscoso amarelo (195,6 mg) . LC (Cond, 1) : RT = 1,37 mim ;os C/MS: Análise: .ado para ÍM+Hl' C^H^NsCb: 653,35; determinado 653,40,
Exemplo M120, Passo b
Foi adicionado NaCNBH3 (53 mg, 0,50 mmole) de uma s ó vez a uma si olução em MeOH (3, 0 mL) de O.. ide. ido M120 (195, 6 mg , 0,30 mmole} e Μβ2ΝΗ (200 yL de s 01 uç ão a 40 i % e. H20) , Θ agitou- se a mistura reac icional du ra nte 4 h. compo η θ n t e volát : i 1 f 0 i remo v i d a ín vácuo e 0 re siduo fo purif icad 0 por crornatografia -f lash" (a amo stra fo carre gada sob £l forma de 1 Jillci malha de si 1 ica gel MeOH/ ch2c: i_2 a 3-15 %) para proporei! onar a ami na Ml 20b sob f o rma de Θ spunici quase branca ( 120 mg) , LC (Coí id. 1) : RT 1.32 mir lUtOS . LC/MS: Anális 0 1 Calcul ado par a. [M+H] C39H52I 37O4: 682,41 ; determinado 6 82,4 2 .
Exemplo M120, Passo c
N— / 704 ΡΕ2049522 O carbamato Ml20b ioi convertido errL Ml20c usando 0 prot OCOlO descrito para a prepara çãO de le a partir ld. RMN de (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 4 0 C ) MHz): δ 11,82 (s largo, 2H) , ' f 87 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8, 0, 2H) , 7,65 (d f ϋ = 7,8, 1H) , 1 , 45/7,43 (do: is s largo em sob repos ição, 2H), 707 1 í f / l d, J = 7,8, 2H), 7 f Z b (d / u = 7 , 8, 1H) , 4, 87 (m, 0 , 1H} , 4,1 / (m, 1,90H) - 7 7 f f O (sin aí de Me2NCH2 em sobreposição com o da água), 3,01-2,94 (m, 2H) , 2,89-2,83 (m, 2H) , 2,10 (s, 6H), 2,1 0-2,01 (m, 2H) , 1,94- -1,85 (m 2H) , 1,81-1,67 (m, 4H) . LC (Cond. 1) : RT - 0,79 minutos LC/MS: Análise Calculado para [M+H ] + C29H36N7: 482,30 determinado 482 , 35
Exemplo M 120 O sal de TFA de Exemplo M12 0 foi preparado a partir da pirrolidina Ml20c e Cap-51 de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1. LC (Cond. 1): RT = 1,06 minutos; 96 % de índice de homogeneidade. LC/MS: Análise: 796,45; determinado 796,48. [M+H ] + C43H53N9O6: 796,4510;
Calculado para HRMS: Aná1i s e; [M+ H ] ' C43H58N9O6: C a 1 c u 1 a d o p a r a determinado 796,4515.
Exemplo Ml21 ((2-((ãimetilamino)metil)-4,41-bi£@nildi-il)bis-(lH-imidazolo-5,2-di-il(28)-2,Ipirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-£@nil-2fl-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo - 7 05 - ΡΕ2049522
O sal de TFA de Exemplo M121 foi preparado a partir de Ml20e e Cap-4 de acordo com o procedimento descri to no exemplo 1. LC (Cond. D : RT = 1,15 minutos; > % de indice de homogeneidade. LC/N IS 1 Análise: Calcula* para [M+H ]+ C49H54N9O6: 796, 45; dete rmi .nado 864,46. HRM,
Análise: Calculado para [M+H]T C49H54N9O6: 664,4197; determinado 864,4222.
Exemplo Ml22 ((IS) -1- ( ( (13,33,53) -3- (5- (4 1 - (2- { (IS, 3S, 53) -2- ((23)-2-((metoxicarhonil)amino)-3-metilbutanoil-2-azabiciclo[3.1.0]h@x-3-il)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
ΡΕ2049522 706
Exemplo M122, Passo a
Boc
Foi lentamente adicionada di-isopropiletilamina (1,81 mL, 10,4 rnmole) a uma solução em acetonitrilo (20 mL) de ácido (IS, 3S, 5S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carboxílico (2,36 g, 10,4 rnmole) e (2 — (4 * — (2-bromoacetil) bifenil-4-ix) -2-oxoetil) bromónio (2, 0 g, 5,0o rnmole), e a mistura reaccional foi agitada nas condições do ambiente durante 16 h. o solvente foi evaporado e o resíduo foi fraccionado entre acetato de organica toi xavada etilo e água (1:1, 40 mL cada). A fase com NaHC03 sat. (2 x 10 mL) , salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vácuo para proporcionar cetoester Ml22a (3,58 g) sob a rorma de óleo viscoso âmbar o quai so-i-ioificou após armazenagem num frícjorífico. rí4N de (i DMSO- d6, δ — 2,5 ppm, 400 MHz) : δ 8,20 (m, 4H), 7, 97 (d, J - 8,5, 4H), 5,71-5,48 (m, 4H) , 4,69 (m, 2H), 3, 44 (m, 2 H) , 3,3 (m, 2Η), 2,76-2 , 67 (m, 2 H), 2,27 (m, 2 H ) , 1/ 60 (m, 2H) / 1,44/1,38 (dois s, 18 H) , 0,78 (m, 2H), 0, *"( r\ / U (m, 2 H) . LC (Cond. 1): rt = 1,70 minutos; LC/MS: O ião molecular não foi detectado. ΡΕ2049522 707
Exemplo Μ122, Passo b
Foi adicionad mmole) a. uma solução em (2,58 g, 3,75 mmole), e 120°C durante 4,5 h, o acetato de amónio (2,89 g, 37,5 tolueno (20 m.L) do cetoéster M 122a, a mistura resultante foi aquecida a ao mesmo tempo que se destilava :uraao azeotropicarnente a água que se forma através de um aparelho de Dean-Stark. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e a componente volátil foi removida in vacuo. Foi adicionada solução saturada de NaHCCb (10 mL) ao sólido e agitou-se a mistura durante 30 minutos, e o sólido foi filtrado, seco in vacuo e submetido a uma purificação em Biotage (28-100 % EtOAc/hexanos) para. proporcionar o imiaazol Ml22b sob a forma de sólido amarelo claro (0,6 g). LC (Corid. 1): RT = 1,52 minutos; LC/MS: Análise: Cal< para [M+H]+ Cssí^sNeCu: 649,35; determinado 649,78.
Exemplo M122, Passo c HC1
4 N em dioxano (5 mL) foi adicionado a uma 708 ΡΕ2049522 solução em dioxano, arrefecida com agua gelada (16 mL), do carbamato M 122b (0,8 g, 1,2 mmole), removeu-se o banho de áaua gelada e agitou-se mistura nas condições do ambiente durante 4 h. Os aglomerados grandes de solido que se formaram durante a reacção foram desfeitos com uma espátula. A remoção da componente volátil ín vácuo proporcionou a ρ irrolid. ina Ml22c (.4 HC1} sob a forma de s ólido amarelo (0, 73 g) . RMN de "dí (DMSO-dg, â= 2,5 ppm, 400 MHz) : δ —? r\ rs / f 2l) (d, J = 8, 3, 4H) , 7 ,84 (s largo , 2H) , 7,79 (d, J = 8,3, 4H) , 5,24 (m, 2H) , 3 ,38 (m, 2H) , 2,71 (m, 2H) O / “ / 50 (2 H, era sobrepo sição coar o sinal, do solvente), 1 , 93 (] m, 2H) , 1,3 8 (rn, 2H) , 0,96 (m, 2H). LC (Cond. 1) : RT = 's n 3 minutos; : LC/MS: Análise: Calcu lado para [ M+H] + /“1 l—28 H29N6: 449,25; determinado 449,59.
Exemplo M122
0 sal de TFA dO partir de Ml22c e Gap- -51 descrito no exemplo _j_ * T.C LC/MS: Análise: Calculado determinado 763,73.
Exemplo M122 foi preparado a de acordo com o procedimento (Cond. 1): rt = 1,34 minutos; para [M+H]+ C^HsiNgOe: 763,39;
Exemplos M123-M130
Exemplos M123-M130 foram preparados de acordo
Os com o procedimento descrito M123-M129 foram preparados enquanto o Exemplo M 130 foi livre. no exemplo M122. Os Exemplos sob a forma de sais TFA, preparado sob a forma de base 709 ΡΕ2049522
Exenplo Nem9 do Cbnposto (Fcnte) ΕΓ (LC-Cond. j : % de índice de harogeneidade; Dados de MS M123 ((IR) -1- (((IS, 3S, 5S) --3-- (5-- (4! -- (2- ((S, 3S, 5S) -2-((2R) -2-((metoxicarbonil) amino)-3-iretilfcutanoil-2-azabiciclo [3.1.0] hex-3-il) - lH-imidazol-5-il)-4-bifenrlil)-lH-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)-2---riietilpropil) carbamato de metilo «3° {Gap-8 4.) 1,372 minutos (Cond. 1); >98 %; I.C/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ CeHaNA: 763,39; determinado 763,73 M124 {4,4' -bifenildi-ilbis (lH-iraidazolo-5,2-di-il (IS, 3S, 5,3) -2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3,2-di-ii {(IR) -2-oxo-1 -fenil-2,1-etanodi-il))) biscarbamato de dimetilo (Cap-4) 2,28 minutos {Cond Ml); >98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ ΟΛιΝΑ: 831,36; determinado 831,36 M125 {(IS) -2-hidroxi-l- {((IS, 3S, 5S) -3- (5- (4' - (2-{{IS,3S,5S)-2-{(2S)-3-hidroxi-2-({metoxicarbonil) amino)-3-metifeutanoil-2-azabicicio[3.1.0]hex-3-il)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-itnidazol-2-ϋ) -2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)-2-metiipropil)carbamato de metilo {Gap- 65) 1,76 minutos {Cond. Ml); >98 %; LC/MS: Análise: Calcinado para [M+H] +CffiHs.NA: 795,38; determinado 795,37 M126 {4,4' -bifenildi-ilbis (lH-iiaidazolo-5,2-di-il(IS,3S,53)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3,2-di-ii{{23)-1-oxo-l,2-butanodi-il)))biscarbamato de dimetilo ΗΛρ n (Cbp-SSb) 1,25 minutos {Cond. 1); >98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [M+H]+ C4oH47MA: 735,36; determinado 735,68 M127 {4,4' -bifenildi-ilbis {lH-feiidazolo-5,2-di-il(IS,33,53)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3,2-di-il{(IS)-l-ciclopropil-2-oxo-2,1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo J- H (G3p-54b) 1,27 minutos {Cond. 1); >98 %; LC/MS: Análise: Calculado para [M+Hlt^NA: 759,36; determinado 759,72 ΡΕ2049522 710 (continuação)
Exemplo Nave do Ctnpcsto (Fcnte) RT (IC-Cbnd.): % de índice de homogeneidade; Dados de AS ML28 ((IS) -1- {{(IS, 3S, 5S) -3- (5- (4'- (2- 2,48 minutos (Cond. ((IS, 3S, 5S)~2- {(2S) -2- M 1); >98 %; IC/MS: -- sP í (r;etoxicarbonil) amino) -3,3-dimetilbutanoil- yCt Análise: Calculado 2-azabiciclo [3.1.0] hex-3-il) -lH-imidazol-5- / \ tr para [Μ+Ή]+ il) -4---bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -2- C4 J‘A55^Pb * 7 9i / Az *, azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)-2,2- determinado 791,41 dimetilprcpil) carbamato de metilo M129 (2- f (IS, 3S, 5S) -3- (5- (4' - (2- ((IS, 3S,5S) -2- o' 1,10 minutos (Cond. ({(metoxicarbonil) amino) acetil) -2- ηΛ° .1); >98 %; IC/MS: azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-lH-imidazol-5- Análise: Calculado il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-2- > paXci [M+H] azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)-2- c* 0 ma , czi0 41, oxoetil)carbamato de metilo determinado 679,77 <7 RI 30 ((IS) -2- ((IS,3S, 5S) -3- (5- (4'- (2- ((IS, 3S, 5S) - >*o 1,16 minutos (Cond. 2-(N~(metoxicarbonil)-L-alanil)-2- H*í o 1); >98 %; IC/MS: azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-lH-imidazoi-5- Análise: Calculado il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -2- para [MfH] + (Cap- 52) azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)-l-metii-2- Csá-tr^A: 707,33; oxoetil)carbamato de metilo determinado 707,69
Exemplo Ml31 ((IS)-l-(í (IR, 3R,5R) -3- (S- (4· - (2- ( (IR, 3R, 5R) -2-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbulanoil-2-azabiclclo[3.1.0]hex-3-il)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- lH-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo - 711 - ΡΕ2049522
0 Exemplo Μ 131 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o seu diastereómero Exemplo M122 partindo de ácido (IR,3S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico, o qual foi, por sua vez, sinte tizado utilizando um pro tocolo da literatur (Hancssian et al., Angew. Chem Int . Ed. Engl. 1997, 36 1881-1884). LC (C ond. I) : RT = i ,273 minutos; LC/MS Análise: C 3. .1 C U1.3. do para [M+H] + C42H5oN806: 763,39 determinado 7 63, 94.
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
Utilizou-se um ensaio o replicão do VHC na descrição presente, que se preparou, conduziu e validou tal como descrito no nosso documento PCT/US2006/022197 e em 0'Boyle et al. , Antimicrob, Agents Chemother. 2005, Abril; 49 (4) :1346-53.
Utilizaram-se células com replicão do VHC lb-377-neo para testaLr a série de compostos descritos neste documento, bem como células resistentes ao composto A devido a uma mutação Y2065H na NS5A (descrita no pedido 712 ΡΕ2049522 PCT/US2006/022197). Determinou-se que os compostos testados apresentavam uma actividade inibidora mais do que 10 vezes menor em células resistentes ao composto A do que era células de tipo selvagem, indicando um mecanismo de actuação relacionado entre as duas série de compostos. Deste modo, os compostos da descrição presente podem ser eficazes na inibição da. função da proteína NS5A de VHC 6 entende-se que são tão eficazes em combinações como se descreveu anteriormente no pedido PCT/US2Q06/Q22197 e no nosso documento WO/04014852. Além disto, os compostos da descrição presente podem ser eficazes contra o genótipo lb de VHC. Também se deve entender que os compostos da descrição presente conseguem inibir múltiplos genótipos de VHC. A Tabela 2 mostra os valores de EC$o de compostos representativos da descrição presente against contra o genótio lb de VHC. Numa concretização, os compostos da descrição presente são activos contra os genótipos la, lb, 2a, 2b, 3a, 4a, e 5a. As gamas dos valores de EC5o contra o lb de VHC lb são como se segue: A = 1-10 μΜ; B = 100-999 nM; C = 1-99 nM; e D = 10-999 pM.
Os compostos da descrição presente podem inibir: 0 VHC por mecanismos adie ionais em relação ou além. do cie inibição da NS5A. Numa concretização, os compostos da descrição presente inib em o replicon de VHC e nou t Τ'· concretização os compostos da descrição presente inibem a NS5A. ΡΕ2049522 713
Tabela
2
ΡΕ2049522
714
ΡΕ2049522
- 715 -
ΡΕ2049522 716
ΡΕ2049522
717
ΡΕ2049522 718 M3S € M59 C s € MM C mi c um € ! M64 c ms c M6&S B ! M&ife & M6é* .........c......... Mfi?« B MOTí B MS8 B ms B MM € "mi € mi C un B M?4 C j ms c ......mH........ c M77 ........í ..... MM c m9 € ! um C . mi B MM d mi € MS4 c MSS c M8« ........ç ..... MS? c..... MM c mm c MM Á M91 .........c ..... j M91* c Mfly B j M92 Ã .....MM C I MS4 c | M$5 i e i i mi ' c MM c MM c Mim C ! Μ10Ϊ s Mi 02 c Ml <3 B Ml 04 B MIOS C mm ... c mm c Mim c Ml'# ç 1 MUÓ c Mm A Μ.ΙΪΙ c Mm c Ml 14 >A ... MH$ >A Mliê >A MU? >A Ml 18 >Ã Ml 19 B Mtm a Μ11-Ϊ B Mi 22 C Ml 23 À MÍ24 ....... C........ .....MUS .. c... um c um c MUS .........C....... mm A Ml 3« c
Os compostos da descrição presente podem inibir: o VHC por mecanismos diferentes ou além do de inibição da NS5A. Numa concretização os compostos da descrição presente inibem o replicão do VHC e noutra concretização os compostos da descrição presente inibem a NS5A. Os compostos da descrição presente podem inibir múltiplos genótipos do VHC.
LlSbOcL^ 11 de agosto de 2014

Claims (35)

  1. ΡΕ2049522 REIVINDICAÇÕES Um composto com a fórmula (I) Y-t J f '^1 H * ¥ MvIJ. h* Rf ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ;ί o l qual m e n se j am independentemente 0, 1, ou ^ F q e s se j am independentemente 0, r ^ ΐ 3, ou 4; u e v se j am independentemente 0, 1/ 2, ou n . r X se j a seleccionado de entre 0 , s, S (0) , S02, CH2, CHR°, e C (Pl) 2; desde que quando n for 0, X seja seleccionado de re CH2, CHR5, e C(R5}2; Y seja seleccionado de entre O, S, S (O) , S02, CH?, CHR6, e C(R6}2; desde que quando m for 0, Y seja seleccionado de entre CH2, CHR6, e C{R6)2; os R1 e R6 sejam seleccionados independentemente ΡΕ2049522 2 cie entre alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarboni-lo, alquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxilo, for-milo, halo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxial-quilo, -NRaR°, (NRdRb) alquilo, e (NRaRb) carbonilo; R3 e R4 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio e R9-C(0)e R9-C (S) os R° e R6 sejam seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alquilo, ar ilo, halo haloalquilo, hidroxilo, e -NRaRb , eir í que o al quilo possa opcionalmente formar com um átomo d' carbono adjacente um anel fundido com três a seis membros, em que o anel fundido com três a seis membros seja substituído opcionalmente com um ou dois grupos alquilo; R7 e R8 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilo, (NRaRb) -carbonilo, e trialquilsililalcoxialquilo; e os Rd sejam seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonil-alquilo, arilo, arilalcenilo, arilalcoxilo, aril-alquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (eicloal-quil)alcenilo, (cicloalquil)alquilo, cicloaquil-oxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, hetero-ciclilalcenilo, heterociclilalcoxilo, heteroci-clilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxial-quilo, -NRcR'a, (NRcRd) alcenilo, (NRcRd) alquilo, e (NRc'Rd) carbonilo; Ra e Rb sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, aleenilo, e alquilo; Rc e Rd sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alceniloxicarbonilo, alcoxi-alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, al-qu i1carbo n i1o, a1qui1s u1fon i1o, a ri1o, ar i1a1-c o x i carb o n i1o, a r i1a1qu i1o, a r i1a1qu i1ca rbo n i1o, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloaquilsulfonilo, formilo, ha-loalcoxicarbonilo, heterociclilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heterociclilalquilo, heteroci-clilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, he-terocidiloxicarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NReRf) alquilo, (NReRf} alquilcarbonilo, (NReRr) - carbonilo, (NReRr) sulforiilo, -C(NCN)OR', e -C (NCN)NRXRY, em que R' seja seleccionado de entre alquilo e fenilo não substituído, e em que a parte alquilo do arilalquilo, do aril-alquilcarbonilo, do heterociclilalquilo, e do heterociclilalquilcarbonilo sejam também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e em que o arilo, a parte arilo do arilalcoxicar-bonilo, do arilalquilo, do arilalquilcarbonilo, do arilcarbonilo, do ariloxicarbonilo, do aril-sulfonilo, do heterociclilo, e da parte heterociclilo do heterociclilalcoxicarbonilo, do heterociclilalquilo, do heterociclilalquilcarbonilo, do heterociclilcarbonilo, e do hetero- )xicarPoni_ sej am também nalmente ΡΕ2049522 4 substituídas cora ura, dois, ou três substituintes seleccionados independentemente de entre alco-xilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxilo, halo-alquilo, e nitro; Re e Rf sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, arilo não substituído, arilalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, (ciclolalquil)alquilo não substituído, heterociclilo não substituído, hetero-ciclilalquilo não substituído, (KRxRy)alquilo, e (NRXRY) carbonilo; Rx e Ry sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, al-quilcarbonilo, arilo não substituído, arilalco-xicarbonilo não substituído, arilalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, heterociclilo não substituído, e (NRx'Ry') carbonilo, em que Rx' e Ry' sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio e alquilo.
  2. 2. Um composto da reivindicação 1, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que m e n sejam 1. sslI aceitáve Um composto da reivindicação 1, ou um seu .o ponto de vista farmacêutico, em que: u e v sejam independentemente 0, 1, ou 2; e 5 ΡΕ2049522 os Rz e Rz sejam seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alcoxiaiqUii0, alquilo, arilalcoxi-carbonilo, carboxilo, formilo, halo, haloalquilo# hidroxi-alquilo, (NRaRb) alquilo, e (NRaRb) carbonilo .
  3. 4. Um composto da. reivindicação 1, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual u e v sejam xnciependentemente 0 ou 1, e quando pres R1 R2 sejam halo. sal aceitáve seja fluoro. Um composto da reivindicação 4, ou um seu do ponto de vista, farmacêutico, em que o halo
  4. 6. Um composto da reivindicação 1, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que pelo menos um de entre X e Y seja s.
  5. 7. Um composto da reivindicação 6, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que X e Y sejam ambos S. Um composto da reivindicação 1, ou ura seu em que X seja a seleccionado sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, seleccionado de entre CliPU, e C(R5)2; e Y sej de entre CH2, CHRb, e C(R°)2. 6 ΡΕ2049522 sal aceitáve R8 £
  6. 9. Dm composto da reivindicação 1, ou um seu do ponto ae vista farmacêutico, em que R' e -31íl seieccionados independentemente de entre hidrogénio, aicoxicaroonilo, alquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilo, e (NRaRb)carbonilo. iO. Um composro da reivindicação 9, ou um seu sal aceitável ao ponuo ae vista farmacêutico, em que R7 e R8 sejam ambos hidrogénio. sal ace
  7. 11. Um composto da reivindicação ávei do ponto de vista farmacêutico, 1, ou um em que seu q e s sejam maependentemente 0, 1, ou 2; e os RJ e R6 sejam seleccionados independentemente de entre alquilo, arilo, halo, e hidroxilo, em que o alquilo possa formar opcionalmente com um átomo de carbono adjacente um anel fundido com três a seis membros, em que o anel fundido com três a seis membros seja substituído opcional-mente substituído com um ou dois grupos alquilo.
  8. 12. Um composto da reivindicação 1, ou um. seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que q e s sejam independentemente 0 ou 1; e quando presentes, R5 e/ou R° sejam halo.
  9. 13. Um composto da reivindicação 12, ou um seu 7 ΡΕ2049522 sal aceitáve sejci fluoro. do ponto de v lsta farmacêutico, em que o Um composto . ua reivindicação 1, ou um seu sal aceitável do ponto menos um de entre P3 e R em que pelo vista farmacêutico, 4 SeDa hidrogénio. 15. sal aceitável R4 sejam ambos Um composto do ponto de R3-C(0) da reivindicação 1 vista farmacêutico, ou um seu em que R3 e
  10. 16. Um composto da reivindicação 15, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que os R9 sejam seleccionados independentemente de entre alcoxilo, a a. a. coxialquilo, alquilo, cenilo, arilalcoxilo, a 1 qu i 1 c a r b o n i 1 a. 1 qu i 1 o, a r i 1 o, arilalquilo, ariloxialquilo, quilo, (cicloalquil)alquilo, cloalquiloxialquilo, aril -ciclo-hete- roc .ilo, heterociclilalquilo, hidroxialqui; -NRCR (NRcRd) alcenilo, (NRcRd) alquilo m =Rd) ;arbonilo,
  11. 17. Um composto da reivindicação 1 com a Formuxa
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista em que farmacêutico 2;ΡΕ2049522 8 q e s sejam independentemente 0, 1, ou u e v sejam independentemente 0, 1, ou X seja seleccionado de entre S, Cfb? C (R5) 2; Y seja seleccionado de entre S, CH,?, C (R6) 2; os Pi e R2 sejam seleccionados independ de entre alcoxilo, alcoxialquilo, 2; CHR5, e CHR e entemente alquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxilo, formilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, (NRaRb)alquilo, e (NRaRb) carbonilo; e R4 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio e R9-C(O)-; os Ra e RD sejam seleccionados independentemente de entre alquilo, arilo, halo, e hidroxilo, em que o alquilo possa formar opcionalmente com um átomo de carbono adjacente um anel fundido com três a seis membros, em que o anel fundido com três a seis membros seja substituído opcionalmente com um ou dois grupos alquilo; RÍ e R8 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alcoxicarbonilo, a1qu i1o, a r i1a1c o x i ca rb o n i1o, ca rb o x i1o, halo a1-quilo, e (NRaRb) carbonilo; e os Ra sejam seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alcoxialquilo, aLlquilo, alquil-carbonilalquilo, arilo, arilalcenilo, arilalco-xilo, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquil loalquiloxialquilo, he- 9 ΡΕ2049522 terociclilo, heterociclilalquilo, hidroxial- quilo, -NRcRd, (NRcRd) alcenilo, (NRcRd) alquilo, e (NRcRd) carbonilo.
  12. 18. Um composto da reivindicação 1, com a Fórmula (III)
    ou um seu sal β C Θ1 tdV81. do ponto de vi sta f a rma c ê u t i c o, em que q e s sejam independentemente 0, 1, ou 2; u e v sejam independentemente 0 ou 1; X seja seleccionado de entre CH2, CHR°, e C(R5}2; Y seja seleccionado de entre CH2, CHR°, e C(R6)2; quando presentes, R1 e/ou Ri sejam halo, em que o halo seja fluoro; R3 e R4 sejam ambos R9-C (O) quando presentes, Rb e/ou Rb sejam halo, em que o halo seja fluoro; e os Ry sejam seleccionados independentemente de entre alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonil-alquilo, arilo, arilalcenilo, arilalcoxilo, a r i 1 a 1 qu i 1 o, a r i 1 o x i a 1 qu i 1 o, c i c 1 o a 1 qu i 1 o, (c i - ΡΕ2049522 cloalquil)alcenilo, (cicloalquil)alquilo, ciclo-alquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalcenilo, heterociclilalcoxilo, he-terociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hi-droxialquilo, -NRcRd, (NRcRa) alcenilo, (NRcRa) -alquilo, e (NRcRd) carboni lo .
  13. 19. Um composto da reivindicação 1 seleccionado de entre (2S,2'S)~2,2!-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole- 5.2- di-il))di(l-pirrolidinacarboxilato de di-terc-butilo); (2S)—2—(4—(3*—(2—((2S)—1—(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -3-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; 5,5'- (4,4'-bifenildi-il)bis (2-((23)-2-p i rro1id i n i1)-1H-imidazo1e); 2-((2 S)-2-pirrolidinil)-4-(3'-(2-((2 S)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-3-bifenilil)-lH-imidazole; (lR,l’R)-2,2!-(4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole- 5.2- di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina); (IR,1!R)-2,2’-(4,4’-bifenildi-ilbis(iH-imidazole- 5.2- di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il))bis (2-oxo-l-feniletanol); (23,2'3)-1,1’- (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole- 5.2- di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(l-oxo-2-fenil-2- propanol); ΡΕ2049522 (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S)- 2.1- pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (IS,1'S}-2,2’-(4,4 *-bifenildi-ilbis(IH-imidazole- 5.2- di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dimetil-2-οχο-1-feniletanamina); (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((R)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (13,1'3)-2,2 * - (4,4’-bifenildi-ilbis(iH-imidazole- 5.2- di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dimeti1-2-oxo- 1- feniletanamina); 5,5! - (4,4i-bifenildi-il)bis(2-((2S)-1-benzoí1-2-pirrolidinil)-lH-imidazole); 5,5’ - (4,4'-bifenildi-il)bis(2-((23)-1-(fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazole); 5,5'-(4,4'-bifenildi-il)bis(2-((2S)-1-((2R)-2-metoxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazole); (2R,2'R)-1,1'-(4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole- 5.2- di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(l-oxo-3-fenil-2-propanol); 5,5’-(4,4'-bifenildi-il)bis(2-((23)-1-propionil- 2- pirrolidinil)-lH-imidazole); 5,5’ - (4,4’-bifenildi-ilibis(2-((23)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazole); 5,5'- (4,4'-bifenildi-il)bis(2-((23)-1-(ciclopropilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazole); 5,5’-(4,4'-bifenildi-il)bis(2-((23)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazole); ΡΕ2049522 -αι- 2,2’ - (4,4' -bifenildi-ilbis (1H-imidazole-5 , il (2S) -2, 1-pirrolidinacii-il) )bis (N,N-dimetil-2-oxoetanamina); (2R,2’R)-1,1'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5.2- di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(l-oxo-2-propanol); (2R,2’R}-1,1'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5.2- di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(3-metil-l-oxo-2-butanol); :enil-2- 5,5!-(4,4’-bi±enildi-il)bis{2-((2S}-l (1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil) ((2 R)-2-1H- imidazole); 4,4’ - (4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il (2 S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi i 1) ) ) d i mo r f o 11. n a ; • i 1) bis (2 — ( (2S) —1— ( ( (3S) -3-:etil)-2-pirrolidinil)-1H- 5,5 ' - (4,4'-bifenildi-fluoro-1-pirrolidinil)(fen: l } a c imidazole); 5,5'- (4,4'-bifenildi-il)bis(2-((2S)-1-(((3S)-3-fluoro-l-pirrolidinil) (fenil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-ímiaazoie); (IR,1'R)-2,2'-(4,4'-bifenildi-ilbis(1H-imidazole 5.2- di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dietil-2-oxo-l feniletanamina); (IR, 1 ’R) -2,2 ' - (4,4 ' -bifenildi-ilbis (iH-imidazole 5.2- di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N-etil-N-metil-2-οχο-1-feniletanamina); N,N'-(4,4’-bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-il (2 S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi il)))diformamida; ΡΕ2049522 1,1'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S)~2f1-pirrolidinadi-ilcarbonil)}diciclopropanol; 1,1'-(4,4'-bifenildi-ilbis(1H- -imidazole-5,2-di- il (2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-L il)))dipiperidina; L-fenil-2,1-etanodi 1,1' - (4,4'-bifenildi-ilbis(1H- -imidazole-5,2-di- i 1 (2 S) - 2, 1 - p i r r o 1 i d i n a d i - i 1 ( (IR) - 2 - o x o -' il)))bis(4-metil-4-piperidinol); L - f e n i 1 - 2,1 - e t a η o d i (4,4 ' -bifenildi-ilbis (1H-imidazole-5, 2-di-il (2S 2,1-pirrolidinadi-il((IR)-1- (2-clorofen: etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; LI)-2-oxo-2,1- Ν’ , N" ’ - (4,4'-bifenildi-ilbis(1 .H-imidazole-4,2-di il (2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-L i1}))b i s(1,1-d ime t i1urei a}; L-fenil-2,1-etanodi Ν' ,N"' - (4,4'-bifenildi-ilbis(1 .H-imidazole-5,2-di il (2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-I il))}bis(1-metilureia); L-fenil-2,1-etanodi N',N"'-(4,4'-bifenildi-ilbis(J .H-imidazole-5,2-di il (2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-L il)))bis(1-etilureia); I_fQTiil_2 1_^1" r[n odi Ν' , N" '- (4,4'-bifenildi-ilbis(1 .H-imidazole-5,2-di il (2 S) - 2, 1 - p i r r o 1 i d i n a d i - i 1 ( (1R) - 2 - o x o -' i1)))b is(1-c i c1ope nt i1ureia); L - f e n i 1 - 2,1 - e t a η o d i 2,2' - (4,4'-bifenildi-ilbis(1H- -imidazole-5,2-di- il (2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N-benz: oxoetanamina); Ll-N-metil-2- (2 S,2'S)-1,1'-(4,4'-bifenildi- -ilbis(lH-imidazole 5,2-di-il (2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis oxo-2-propanamina); (N-benz i1-N-met i1-1 14 ΡΕ2049522
    .1. ^ 1) } il)))di i 1 ( (2 S, feni1-2 5.2- di-dietil- 5.2- di- dimetil il ( (2S) fenil-2 il ( {2S) fenil-2 ((2 R)-2 imidazo pirroli ilí (2S, fenil-2 1,1'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N-benzil-N,3-dimetil-l-utanamina) ; 1,1'- (4,4!-bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-2,1-pirrolidinadi-il(2-oxo-l-fenil-2, 1-etanodi-(4-piperidinol); 1,1’-(4,4’-bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-4S)-4-fluoro-2,1-pirrolidinadi-il)((IR)-2-oxo-l-,1-etanodi-il)))dipiperidina; (IR,1'R)-2,2'-(4,4'-bifenildi-ilbis(IH-imidazol il((2S,4S)-4-fluoro-2,1-pirrolidinadi-il)})bis(N,N 2-oxo-1-fenile tanamina); (IR,1'R)-2,2'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazol il ( (2S,43}-4-fluoro-2,1-pirrolidinadi-il)))bis(N,N -2-oxo-l-feniletanamina); 1,1’ - (4,4!-bifenildi-ilbis(1H-imidazole-4,2-di--4,4-difluoro-2,1-pirrolidinadi-il)((IR)-2-oxo-l-,1-etanodi-il))}dipiperidina; (4,4!-bifenildi-ilbis(ln-imidazole-4,2-di--4,4-difluoro-2,1-pirrolidinadi-il)((IR)-2-oxo-l-,1-etanedi-i1)))biscarbamato de dimeti1o; 1-((R)-2-((2S)—2—(4—(4 * — (2—((2S)-4,4-difluoro-l -fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H 1-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-dinil)-2-oxo-l-feniletil)piperidina; (4,4 *-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-4R)-4-hidroxi-2,1-pirrolidinadi-il)((IR)-2-oxo-l-,i-etanodi-i1)))biscarbamato de dimeti1o; ΡΕ2049522 imida (3R,5 S,3'R,5'S ole-5,2-di-il))bis 1-5,5’-- (4,4 (1-((2R)-2- -bifenildi-ilbis(1H-.idroxi-2-fenilacetil) - 3-pirrolidinol); N, N"- (4,4 ' -b il((2S,4R)-4-hidroxi-2 fenil-2,1-etanodi-il)} N',N" '-(4,4' il((2S,4R)-4-hidroxi-2 ifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-,1-pirrolidinadi-il) ( (IR)-2-oxo-l-)bis(3-metilureia); -bifenildi-ilbis (lH-iraidazole-5,2-di ,1-pirrolidinadi-il)((R)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))bis(1-etilureia); Ν’,N"'- (4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di il((2S,4R)-4-hidroxi-2,1-pirrolidinadi-il) ( (IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))bis(1-ciclopentilureia); (3S,5S,3 ' S,5 ' S)-5,5'-(4,4'-bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-il))bis(1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-3-pirrolidinol); (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il ((2S,4S)-4-hidroxi-2,1-pirrolidinadi-il)((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (3S,5S,3 ' S,5'S)-5,5'-(4,4'-bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5,2-di-il))bis(1-((23)-2-hidroxi-2-fenilacetil)-3-pirrolidinol); N, N ' - (4,4’-bifenildi-ilbis (lH-irnidazole-5,2-di-il (2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodi il)))diacetamida; (4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S) 2.1- pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il) )) biscarbamato de di-terc-butilo; (2R,2'R)-N,N'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5.2- di-il(2 S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-1-fenil-2, 1-etano d i-i1)))ditet ra-hidr o-2-fu rano ca rb o xami da; 16 ΡΕ2049522 Ν,Ν' - (4,4' -bifenildi-ilbis (lH-irnidazole-5,2 — di — il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi il)})bis(l-metil-lH-imidazole-5-carboxamida); (25,2'S)-Ν,N'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5,2-di-il (23} -2,1-pirrolidinadi-il ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2, 1-etanodi-il)))bis(l-metil-2-pirrolidinacarboxamida); Ν,N'-(4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il (2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi il)))bis(2-(3-piridinil)acetamida); N,N'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di- il (23)-2,1-pirrolidinadi-il((R)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il))}bis(2-(dimetilamino)acetamida); Ν,N'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il (23)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi 11}})di(4-morfolinacarboxamida); Ν,N'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il (23)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi il)}}bis(4-metil-l-piperazinacarboxamida); Ν,N"-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il (23)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenol-2,1-etanodi i 1) ) ) b i s (3 - (3 - p i r i d i n i 1) u r e i a) ; ( (1R) — 1 — ( ( (2S) —2 — (5 — (4 * — (2 — ( (23)-1-( (2R) -2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-1H imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; (2R,2'R)-1,1'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5,2-di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il)}bis(3-metil-l-oxo-2-butanamina); 17 ΡΕ2049522 Ν-((IR)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-acetamido-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)acetamida; ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5-(4 '-(2-((2S)-1-(fenilacetil) -2-pirrolidin.il) -lH-imidazol-5-i.l) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-.il) -1-pirrolidinil) etil) carbamato de metilo; (23,2'S)-2,2'-(4,4'-bifenildi-ilbis(IH-imidazole-5,2-di-il))di(1-pirrolidinacarboxilato de benzil-terc- butilo); (2S)-2- (5- (41 -(2-((23)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (23)-2 - (5- (4'-(2-( (2S)-1- ( (2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (2- ( (23)-2- ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ( (23) -2- (' pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; (IR)-N,N-dimeti1-2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5-(4’-(2-((2 S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2' pirrolidinil)-lH-imidazoi-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina; l-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazoi-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidmil) etil) piperidina; ΡΕ2049522 ((1R)-1-(2-clorofenil)-2-oxo-2-((2S)—2—(5—(4' — (2 ( (2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil} -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil) etil) carbamato de metilo; (IR)-1“(2-clorofenil)-N,N-dimetil-2-oxo-2-((2S)-2- (5- (4'- (2- ( (2S)-1“((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil) 2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol 2-i1)-1-p i rr o1i d in i1)etanamina; (IR)-1-(2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-oxo-2-((2S) 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil) acetil) 2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol 2-il)-1-pirrolidinil)etanamina; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2 S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etanamina; 1-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4* — (2—((2 S) — 1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-p 1 r r o 1 i d i n i 1) e t i 1) p i p e r i d i n a ; ((IR)-1-(2-clorofenil)-2-oxo-2-((2S)-2-(5- (4 ! - (2 ((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; (IR)-1-(2-clorofenil)-N,N-dimetil-2-oxo-2-( (2 S)-2 - (5 - (4'- (2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil) acetil) 2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol 2-il)-1-pirrolidinil)etanamina; 19 ΡΕ2049522 2-(: (4 2-pirr d (IR)-1-(2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-oxo-2-((2 S) 2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil) inil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol 2-il)-1-pirrolidinil)etanamina; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4*-(2-((2S)-1-((4-metil-l-piperazin.il) carbonil.) -2-pirroli.dinii) -lH-rmidazol-5-.il) -4-bifenil.il.) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2 S)-2-(5-(4' — {2-((2S)-l-glicil-2-pirrolidinil) -lí-l-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR)-2 -( (2S )-2-(5-(4'-(2-( (2S)-1-(N-(terc- butoxicarbonil)glicil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4 b i f e n i 1 i 1) -1H - i m i d a z o 1. — 2 — i 1) -1 - p i r r o 11 d i η i 1) - 2 - o x o -1 -f e η i1e t i1)c a rbama to de me t i1o; ( (IS) -2-( (2S) -2-(5-(4'-(2-( (2S) -1-( (2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil 2-oxoetil)carbamato de metilo; ((IR)—2—((2S)—2—(5—(4' — (2—((2S)-l-acetil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 i1)-1-pirro1idini1)-2-oxo-l-feni1eti1)carbamato de metilo; ((IR)-2-oxo-1-fenil-2-((2 S)-2-(5- (4 !-(2-((23)-1-propionil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ( (IR)-2- ( (2S)-2- (5- (4!- (2 - ( (2S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; ΡΕ2049522 - 20 - ( (IR) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (2S) — il)-lH-imidazoi-5 il) 4 irrolidinil)-2-oxo-l- (ci c1opropilace ti1)-2-pirrolidin bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-p feniletil)carbamato de metilo; ( (lR)-2-( (2S) -2-(5-(4 '-(2-( (23)-1-( (2R)-2-hidroxipropanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)~l-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletíl)carbamato de metilo; ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ( (2S)~1~ ((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1h imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ( (lR)-2-( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (2S)-1-(N,N- dimetilglicil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2-( (23)-2-(5-(4' -(2-( (2S)-1-( (2S)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-f e ni1e t i1)ca rbama t o de me t i1o; ( (1R) -2- ( (2S)-2-(5-(4 !-(2-( (23)-1-(4-m o r f o 1 i n i 1 a c e t i 1) - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i d a z o 1 - 5 - i 1) - 4 -bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; (2- ( (2S)-2- (5- (4(2-( (2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-ixnidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; - 21 - ΡΕ2049522 ( (1R) — 2 — ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (2S)-1-(N-acetilglicil) -2-pirrolidinil) -lH-irnidazol-5-il) -4- bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2 S) - 2 - (5- (4 ' - (2- ( (2S)-1-( (2R) -2“ (dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo 1-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2 - ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (2R) - 2 -h idroxi-2-feni1acetil)-2-pi r r o1i din i1)-1H-imi da z o1-5-i1)-4 bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (lR)-2-( (2S)-2-(5-(4'-(2-( (23)-1-( (l-metil-4-piperidinil) carboriil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-oxO“l-fenil“2-((2S)—2—(5—(4T — (2—((2 S)—1 — (tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ((IR)-2-oxo-1-fen11-2-((2S)-2-(5- (4'-(2- ( (2S)-1-(2-pirid1n i1a ce 111)-2-pirro1i di n i1)-1H-imida z o1-5-11)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(41 — (2—((2S) -1-(3-piridinilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ΡΕ2049522 ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2 - ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-(4-piridinilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S)-2-(5-(4'-(2-( (23)-1-( (1-metil-lH- imidazol-5-il)carbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2 -((23)-2 - (5 - (4S - (2 - ( (23) -1-(dimet i1c a rbamoi1-2-pirro1i di n i1)-1H-imida z o1-5-i1)-4 -bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pinrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((23)-2-(5-(41-(2-((23)-1- (1-metil-D-prolil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)—2—(5—(4'—(2—((23)-1-(1-metil-L- prolil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de me t i1o; ((IR) -2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((23)-1-(N-acetil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((23)-1- (N-acetil-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)“4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ΡΕ2049522 - 2 3 - ( (IR) -2-pirrolidinil)-2-il)-1-pirrolid 2- ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (2S} — 1 — (rnetoxiacetil} -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-.iriil) -2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2 S) - 2 - (5- (4 ' - (2- ( (2S)-1-( (2R) -2“ hidroxibutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (1R) — 2 — ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (4-metil-l-p i p e r a z i n i 1) a c e t i 1) - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i da z o 1 - 5 - i 1) - 4 -bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((2 S)—1 — (1-pirrolidinilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ((IR)-2-oxO“l-fenil“2-((2 S)— 2 — ¢5-(4' — (2 —((2 S)—1 — ((2 S)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidiriil) etil) carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (1 -hi dr o x i c i c1op r opi1)carbo ni1)-2-pi r r o1idi ηi1)-1H-1mi da z o1-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((23)-1-(lH-imidazol-5-ilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; - 24 - ΡΕ2049522 ((lR)-2-((2S)-2-(5-(4' - (2-((23)-1-( (1-metil-lH-imidazol-4-il) acetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bífenílil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletii)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((25)-1-(lH-imidazol-2-ilcarbonil)-2-pirrolidini1)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imida z o1-2-i1)-1-pirro1i diη i1)-2-o x o-1-feniletii) carbamato de raetilo; ((IR)-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((25)-1-((4-hidroxi-l-piperidinil)(fenil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletii)carbamato de metilo; ( (IR.) -2-OXO-l-fenil-2 - ( (2S) —2 — (5 — (4* — (2 — ( (25)-1-(IH-tet ra z o1-5-i1acetil)-2-pir r ο1i di ηi1)-1H-imida z ο1-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5- (4 ' -(2-((2S)-1-(2-piridinilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4* — (2—((2 S)—1 — (3-piridinilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-b i f e n i 1 i 1) -1H - im i da z o 1 - 2 - i 1) -1 - p i r r o 1 i d i n i 1) e t i 1) c a rb ama t o de metilo; (IR)-2-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-l-isonicotinoíl-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR)-2-( (2S)-2 - (5- (4!-(2-( (25)-1- ( (4R)-4-fluoro-1-metil-L-prolil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4- - 2 5 - ΡΕ2049522 bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-feniletil) carbarrLato de metilo; ( 1 IR) -2- ( (2S)-2 - 15-(4!- (2-( (23)-1-(1, ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4 1H-imi da z o1-2-i1)-1-pi r ro1idi η i1)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2 - ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-(1, ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4 lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-((di me t i1ami ηo) (oxo)aceti1)-2-pi rro1i di ni1)-1H -il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidin feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5 —(4' — (tetra-hidro-3-furaniIcarbonil)-2-pirrolidinil) imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1 p i rro1i d i n i1)e t i1)ca rbama t o de me t i1o; ( (IR) -2 - ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-i il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidin feniletil)carbamato de metilo; ( (1R)-2- ( (2S)-2-(5- (4'- (2- ( (23)-1-(N, a1ani1)-2-pirr o1i di n i1)-1H-im i da z o1-5-i1)-4-b i f imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-fenileti de me tilo; (2S)-2- (5- (4 '- (2- ( (2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrol imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1 p i rro1i di na carboxi1ato de me t i1o; oxo-1- 3-oxazol-2 -bifenilil 3-oxazol-5 -bifenilil imidazol-5 il)-2-oxo- (2- ( (23)-1 -1H- midazol-5-.il) -2-oxo- N-dimetil-'enilil) -1H 1)carbamat idinil)-1H 26 ΡΕ2049522 ( (1R)-2-( (23)-2-(5-(4 '-(2-( (23)-1-(4-morfolinilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; - ( (43) - 4-flúor· -4-bifenilil)- ( (IR) -2 -((23)-2 - (5- (4* - (2- ( (2S)-L-prolil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4* — (2—((2 S)—1 — L-prolil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1- (4,4-difluoro-L-prolil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4R)-4-fluoro L-prolil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2 - ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (13,33,53)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-L-alanil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (lR)-2-oxo-l-fenil-2-( (23)-2 - (5-(41-(2-( (23)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H- ímiaazí il) -bifenilil)-lH-imidazol-2-il) pirro1idini1)eti1)carbamato de met i1o; 27 ΡΕ2049522 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 ' — (2- ( (2S)-1-( (2S)-2-(2-fluorofenil)-2-hidroxipropanoil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2-OXO--2- ( (2S) -2- (5- (4 1 - (2- ( (2S) -1- (5~oxO'D prolil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-feniletil)carbamato de me tilo; ((IR)-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-hidroxi-4-metil-l-piperidinil)-2-fenilacetil)-2- pirrolidin il)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-iH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; (4R)-4-(((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-( (metoxicarbonil) arnino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carboriil) -1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butilo ( (IR) -2 - ( ^2S)-2-(5-(ft'-(2-( (2S) —1— ( (1- ( (terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil) lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l_feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 ! - (2- ( (2S) (N_ benzoilglic.il) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-ii) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-i-(4 - (4-metil-l-Piperazinil)benzoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; ΡΕ2049522 - 2 8 - ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2 - ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-( (5-fenil-2-tienil) carbonil) -2-pirrolidinil) -lH-irnidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)carbamato de rnetilo; ((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((4-fenil-l,2,3-tiadiazol-5-il)carbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pi rro1idini1)eti1)carbamato de met i1o; ((IR)-2-oxo-1-fe n i1-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-( (2-f enil-1,3-tiazol-4-.il) carbonil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)carbamato de rnetilo; 4- ( ( (23)—2 — (5— (4! — (2—((2S)—1—((2R)-2-((metoxi-carbonil)arnino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil) -4-metil-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo; ( (IR) -2- ( (23) - 2- (5 - (4 ' - (2 - ( (23)-1-(4-(dimetilamino)butanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4 bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)carbamato de rnetilo; ( (IR) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (3-hidroxifenil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rnetilo; ((IR)-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((2S)-1-(N,N-dimetil-beta-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rnetilo; 29 ΡΕ2049522 ( (1R) — 2 — ( (2S)-2- (5 - (4'- (2-( (2S)—1—(4 — (hidroximetil)benzoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4 bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4’ — (2 — ( (2S) —1— ( ( (3R) -1 -benzil-3-pirrolidinil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; (2S)-2- (2- ( (2S)-2- (5- (4’- (2- ( (2S)-1- ( (2R)-2-( (metoxicarbon.il) amino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidi nil)-2-oxoetil)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; ((IR)-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((23)-1-((5-metil-lH-pirazol-3-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((3S) - 7-hidroxi-1,2,3, 4-tetra-hidro-3-isoquinolinil)carbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo (2R)-2-( ( (2S)-2 - (5- (4!-(2-( (2S)-1- ( (2R)-2-( (meto x i c a rb o n i 1) ara i no) - 2 - f e n i 1 a c e 111) - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H imidazol-5-ii)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-ii)-1-pirrolidi nil)carbonil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo; ((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(41 — (2—((2S)-1 ( (5-fenil-4-isoxazolil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H- ímiaaz: -il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; 30 ΡΕ2049522 ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((IR, 3S) -3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4*-(2-((2S)-ΙΟ— (1-piperidinil)propanoil-2-pirrolidinil)-lH-iraidazol-o-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ( (IR)-2-( (23)-2-(5-(4’-(2-( (23)-1-(2-b enzoi1benzoi1-2-pi r r o1i di n i1)-1H-imi da z o1-5-i1)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de me ti1o; ((IR)-2-((23)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2-metoxifenoxi)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo; 3-( ( (23)-2-(5- (4' -(2-( (2S)-1-( (2R)-2- • ί \ -1 H — ((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidmxr/ imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolid-nil)carbonil)-1-azetidinacarboxilato de terc-butilo; ( (lR)-2-( (2S)-2-(5-(4 !-(2-( (23)-1-( í (33)-1 " benzil-3-pirrolidinil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-i-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ( (2o) (3-(1-pirrolidinil)benzoil-2-pirrolidinil)-iH-imidazol 5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; - "51 - ΡΕ2049522 ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S) 1 (2 ((terc butoxicarbonil) amino) benzoil-2-pirrolidinj.l) 1H ^uaazol 5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-i-pirrolidmix)-2-oxo-l feniletil)carbamato de metilo; (3R) - 3- ( ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (2S}~1"( (2R)-2-( (metoxicarbon.il) amino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinii) 1H imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol"2-il) 1 pirrol-dj. nil)carbonil)-1-piperidinacarboxilato de fcerc-ououo, ( (IR) - 2-oxo-l-.feni.l-2 - ( (2S)-2-(3"(4,-^2-( (2S) -1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbonil)-2-pirrolioin^l, H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-rl)~i~ pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (2S) -1- (4-(dimetilamino)benzoil-2-pirrolidinil)-lH-rmidazol-5-iD bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l" feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2-( (2S)-2-(5-(4*-(2-((2S) -1- (3-benzoilbenzoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l" f e n i1e t i1)c a rbama to de meti1o; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4!-(2-((2S)-1-((cis-4-((terC butoxicarbonil) amino) ciclo-hex.il) carbonil.) -2-pi irrox- .idiniD lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; 4 - ( ( (2S)-2 - (5- (4'- (2-((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidiní1)"1H" imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-oirrolidi" nil)carbonil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo; - 3? - ΡΕ2049522 ((lR)-2-((2S)-2-(5-(4!-(2-((2S}-l-((ci s-4-(( tere butoxicarbonil)arnino)ciclo-hexil)carbonil)-2-pirrolidinil) lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil} -2-oxo-l-feniletil) carbamato de rrLetilo; ( (IR) -2- ( (2S} -2- (5- (4 ' - (2- ( (2S)-1-(difenilacetil}-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il}-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo; ( (IR)-2-oxo-2-( (2S)-2- (5- (4 ! - (2- ( (2S)—1— (4 — oxopentano i 1 - 2 - p i rro 1 i d i n i 1) -1H - i m. i d a z o 1 - 5 - i 1) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -1-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) —2 — ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-(2-fluorobenzoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil )carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-bifenililcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-(2-benzilbenzoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2 S) - 2-(5 - (4 ' - (2 - ( (23)-1-( (2E) —3— (4 — (dimetilamino)fenil)-2-propenoil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; (4 (4 - C' ΡΕ2049522 ’ - (2-((2S)-1-imidazol-5- ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2- (5-(1/3-tiazol-4-ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 il) -4-bifenilii) -lí-i-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; S}-1-((((IR,2S,5R)-.il) -2-pirrolidinil) ( (lR)-2-( (2S) -2- {5- (4 ’ - (2- ( C 2-isopropil-5-metilciclo-hexil)oxi)ace lH-imidazoi-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4·- (2- ( (2S)-1-( (dimetiiamino) (2-tienil) acet.il) -2-pirrolidinil) -1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lK-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ( (2S)-1-((dimetilamino) (3-tienil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2-( (23)-2-(5-(4’ -(2-( (23)-1-((dimetilamino)(2-metil-l,3-tiazol-4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil.) carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4! - (2 - ( (23)-1-(1,2-benzisoxazol-3-il (dimetilamino) acetil) -2-pirrolidini 1.) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((23)-2-(5-(4"-(2-((23)-1-(1-benzotiofen 3-il (dimetilamino) acetil) -2-pirrolidinil) -lí-I-imidazol-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l feniletil)carbamato de metilo; 34ΡΕ2049522 ((IR)-Ο- ((2S)-2-(5-(4!-{2- ( {23}-1- ((dimetxxamino)(l-naftii)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazox-o ix,> ~4-~3o±fenilil) -lH-imidazol-2-il) -1- pirroxicixnxl) ~2~oxo-l-feniletil) Garbamato de metilo; ( (iR}~2-( (2S)“2 — (5 — (4F — (2 — ( (2S) — 1 — ( (dimeLuamino) (3-qUinolinil) acetil) -2-pirrolidinil) -1H- imiaazox-5-ix)~4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirroiicu-nil) ~2~oxo-l-feniletil) carbamato de metilo; ((IR)~2-((23)-2-(5-(4'-(2-( (23)-1- ( (dimetilamino) (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-.il) acetil) -2- pirrolidrnxl)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR)-2-((23)-2-(5- (4'- (2- ( (23)-1- ((dimetilamino)(3-(trifluorometil)fenil)acetil)-2- pirrolíbiall)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)_i-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5- (4'-(2 - ( (23)-1- ((dimetilamino)(2-(trifluorometil)fenil)acetil)-2- 'oirroli^-^0·^^· ~lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-t j l ) _-j -pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo; ( (IR) -2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-((2- clorofeniD (dimetilamino)acetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- PirrolidiniD-2-°x0-1-feniletil)carbamat0 de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-( (2S)-1-((3- dorofenil) (dimetilamino) acetil) -2-pirrolxdmix) -ln imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-n)-l- PÍrrolidinil)"2“oxo“1"fenÍletÍ1)carbamât° de rRetilo; 35 ΡΕ2049522 ( (IR) -2 - ( (2S) —2 — (5 — (4’ — (2 — ( (2S) —1— ( (4 - cloroíeni .1)(dimetilamino)acetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol- -5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-- "C -' 2Γ y* 0 '' 1 Cl _nil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2 S} ~ 2 - (5 - (4 ' - (2 - ( (23)-1- ((dimeti] .amino) (2 — fluorofenil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H imidazol- -5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pi rrolid: .nil) -2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo; ( (IR) -2-((23) -2 - (5- (4* - (2- ( (2S) -1- ((dimeti] .amino) (3-f 1 uorofeni 1) acetil) -2-pirro 1 idini 1) -1H imidazol- -5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirrolidj .nil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2 - ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1- ((dimeti] .amino)(2-piridinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol- -5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirrolid] .nil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S) -1- ((dimeti] .amino)(3-piridinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol- -5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirrolid] .nil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (4- .etoxifeηi 1) aceti 1) -2-pirro 1 idiηi 1) -1H-imidazo 1 -5-i 1} -4- bifenili] .)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l- f7 Θ Γ1 j_ 101‘ j_ í .)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) — 2— (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (3- metoxifer lil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4- bifenili] _)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l- fenileti] .)carbamato de metilo; ΡΕ2049522 - 3 6 - metoxife bifenili fenilet i c _L o ~£ o f 0 n bifenili fenileti clorofen bifenili fenileti clorofen bifenili fenileti metilfen bifenili fenileti metilfen bifenili f Θ Γ1 j_ 101‘ j_ meti1fen bifenili ( (1R) — 2 — ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (2S) —1— ( (2 -nil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) 1)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-1)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S} -2- (5- (4 ' - (2 - ( (2S)-1-( (2-il}acetil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-1)-lH-imidazol-2-il}-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-1)carbamato de metilo; ((lR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-((3-i1)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-1)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-1)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) — 2— (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-1)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-1)carbamato de metilo; ( (IR) —2 — ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (2-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-1)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-1)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (4-i1)aceti1)-2-p i rro1i d i n i1}-1H-imidazol-5-i1)-1} -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-1)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) — 2— (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (3-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-1)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; 37 ΡΕ2049522 ( (1R) — 2 — ( (2S)-2- (5 - (4'- (2- ( (23)-1-( (2-metil-l, 3-tiazol-4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4- bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4* — (2—((2 S)—1 — (3-tienilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) etil) carbamato de metilo; ( (1R) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4’ — (2 — ( (23)-1-( (3-metil-5-isoxazolil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR)-2-( (2S)—2 — (5 — (4' — (2—( (2S)—1—(ciclo-hexilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-oxO“l-fenil“2-((2S)—2—(5—(4T — (2—((2 S)—1 — ((2 R)-2-fenilpropanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4 bifenilil)-ln-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de me t i1o; ( (IR) - 2 - o x o -1 - f e n i 1 - 2 - ( {2 S) - 2 - (5 - (4 ’ -(2-((23)-1-((1-feni1c i c1opr opi1)ca rb o ni1)-2-pi rr o1i di n i1)-1H-im i da z o1 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ( (IR) -2 - ( (2 S) - 2-(5 - (4 5 — (2 — ( (23)-1-( (1-(4-clorofenil)ciclopropil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ΡΕ2049522 ( (1R) — 2 — ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-(2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((2S)—1—((2R)-2-metoxi 2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2-oxo-1 - f e n i 1 - 2 - ((2S)-2-(b-(4'-(2-((2S)-l-((2S) -3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; acetato de (IR)-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amirio) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletilo; acetato de (1S)— 2 — ( (2S)— 2 —(5 —(4' — (2 —((2S)—1 ((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2 i1)-1-pi rr o1i d i n i1)-2-oxo-1-fe n i1e t i1o; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 s - (2- ( (2S) -1-((2-(4-morfolinilmetil)fenil)acetil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo 1-feniletil)carbamato de metilo; ((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(41 — (2—((2S)-1-((2-(1-piperidinilmetil)fenil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; - 3 9 - ΡΕ2049522 ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-((2-(1-pirrolidinilmetil)fenil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de rnetilo; ( (IR) -2- ( (2 S) - 2 - (5 - (4 ' - (2 - ( (23)-1-( (2-((dimetilamino)metil)fenil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rnetilo; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-1-feni1-2-((23)-2-(5-(4!-(2-((23)-1-(3-pir i d i n i1acetil)-2-pirr o1i di ηi1)-1H-imida z o1 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4* — (2-((23)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etanamina; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-((2 S)-2-(5- (4 ! -(2- ( (23)-1-((23)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2 i1)-1-pi rr o1i d i n i1)etanami na ; (IR)-N,N-dimetil-2-((2S)-2-(5-(4!-(2-((23)-1-((1 metil-lH-imidazol-4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo 1-feniletanamina; (IR)-N,N-dimetil-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((23)-1-((2R)-2-(4-morfolinil)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- ímiaazí -il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletanamina; 40 ΡΕ2049522 (IR)-M,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'" (2-((2 S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol'2 il)-1-pirrolidinil)etanamina; (2-((23)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l~(( 2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidaz 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoeti1)carbamato de meti1o; ( (13)-2-( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (2 R) - 2 -(dimeti1ami η o)-2-fen i1a ce t i1)-2-p í r ro1i di n i1)-1H-imi dazol" 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de rnetilo; (IR)-N,N-dimetil-2-((23)-2-(5-(4!-(2-((23)-1-(4-morfolinilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletanamina; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4 ! -(2-((23)-1-(1-pirrolidinilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-ii)-4-brtenrlil)-lH-inndazol-2-ii)-i-pirrolidinil)etanamina; (23)-1-í (23)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) - 2-(2-fluorofenil)-l-oxo-2-propanol; (5R)-5-(((23)-2-(5-(4'-(2-( (2S)-1- ( (2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-i-pirrolidinil)carbonil)-2-pirrolidinona; ΡΕ2049522 1-( (1R )-2-( (23)-2-( 5-(4'-(2-( (23)-1-( (2R)-2 -(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo 1-feniletil)-4-metil-4-piperidinol; (4R) -4- ( ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (2S) -1 - ( (2 R) - 2 -(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbo-nil)-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butilo; (1- ( ( (2S)-2- (5- (4'- i (d i m e t i 1 ara i no) - 2 - f e n i 1 a c e t i 1) -5-il)-4-bifenilil)-iH-imidazo) pirrolidinil)carbonil)cicloper N- (2- ( (2S)-2- (5- (4'-(dimetilamino)-2-fenilacetil) -5-il)-4-bifenilil)-In-imidazo) oxoetil)benzamida; (IR)-N,N-dimetil-2-i (4-me t i1-1-p ipe ra z i n i1)ben z o i I 5-il)-4-bifenilil)-In-imidazo) 1 - f e n i 1 e t a n am. i n a; ;2- ( (25) -1- ( (2R) -2- - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i da z o 1 -L-2-il)-1- vtil)carbamato de terc-butilo - (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2--2-pirrolidinil)-lH-imidazol-L-2-il)-1-pirrolidinil)-2- ; (2S)-2-(5-(4'-(2-( ¢25)-1-(4-L-2-pirrolidinil)-ln-imidazol L-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo (IR)-N,N-dime t i1-2-o xo-1-fe n i1-2-((2 S)-2-(5-(4’-(2-((2 S)-1-((5-fenil-2-tienil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etanamina; (IR)-N,N-dimetil-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((23)-1-(4-(4-mo r f o1i n i1)ben z o i1-2-p i rro1i di n i1)-1H-imi da z o1-5-i1)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-f en i1e t anamina; ΡΕ2049522 (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(b-(4'- (2-((23)-1-((4-fenil-l,2,3-tiadiazol-5-il}carbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etanamina; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-((2 S)-2-(5- (4 ' -(2-((2S)-1-((2-fenil-l,3-tiazol-4-il)carbonil)-2-p irro1i din i1)-1H-imidazo1-5-i1)-4-b ife η i1i1)-1H-imida z o1-2 il)-1-pirrolidinil)etanamina; 4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)-4-metil-l-piperidinacarboxilato d terc-butilo ; 3 - (2 - ( (2 S) - 2 - (5 - (4 ' - (2 - ( (2 S) -1 - ( (2 R) - 2 -(d imeti1am i no)-2-fe n i1a ce t i1)-2-pi r ro1i d i n i1)-1H-i midazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxoetil)fenol; 3~ ( (2S)-2 - (5- (4'-(2-((2S)-1-( (2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-3-oxo-l-propanamina; (dimetil 5-il)-4-pirrolid (4- ( ( (2S) —2 — (5 — (4 5 — (2 — ( (23)-1-( (2 R) - 2 -am1no)-2-feηi1aceti1)-2-p1r ro1i di ni1)-1H-imi da z o1-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-dnil)carbonil)fenil)metanol; (IR)-2-((23)-2-(5-(41-(2-((23)-1- (lH-indol-3-ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil“2-oxo-l“ f en i1e tanamina; ΡΕ2049522 (IR)-2-( (2S)-2 - (5 - (4 ' - (2 - ( (2S)-1- ( ( (3R)-1-benzil 3- pirrolidinil) carbonil) -2-pirrolidinil) -lH-irnidazol-5-il) 4- bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil 2-oxo-l-feniletanamina; (2S) —2— (2— ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (23)-1-( (2R) -2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 — i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) - 2-oxoeti1)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (IR) -N, N-dimetil-2- ((23)-2-(5-(41-(2-((23)-1-((5 meti1-1H-piraz o1-3-i1)aceti1)-2-p irro1idini1)-1H-imidaz o1- 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo 1-feniletanami na; (2R)-2-(((23)-2-(5-(41-(2-((23)-1-(( 2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo; ((13,3R)-3-(((23)-2-(5-(41 -(2-((23)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)“4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirroli-dinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de terc-butilo; (IR)-N,N-dimet i1-2-o xo-1-fe n i1-2-((23)-2-(5-(41 -(2- ( (2 S)-1-(3-(1-piperidiη i1)propaη oi1-2-pirro1idini1)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina; (2 - ( ( (2S) —2 — (5 — (41 — (2 — ( (23)-1-( (2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)fenil)(fenil)metanona; - 4 4 - ΡΕ2049522 (IR)-2-((23}-2-(5-(41-(2-((23)-1-((2-metoxifenoxi)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il}-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2 oxo-l-feniletanamina; 3- ( ( (23)-2- (5- (4'- (2-((23)-1-((2R)-2-(dimetilami no)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil) -1-azetidinacarboxilato de terc-butilo; (IR)-2-((2S)—2—(5—(4 *—(2—((2S)-1-(((3S)-1-benzil 3 - p i r r o 1 i d i n i 1) c a r b o n i 1} - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i d a z o 1 - 5 - i 1} 4- bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil 2-oxo-l-feniletanami na; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4 ' - (2- ( (23)-1-(3- (1-pirrolidinil)benzoil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-p i r r o 1 i d i n i 1} e t a n a m i n a; (2- ( ( (23)-2- (5- (4'- (2- ( (23)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol- 5- il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidiriil) carbonil) fenil) carbamato de terc-butilo; (3R) -3- ( ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (2 R) - 2 -(d imeti1amino)-2-fe n i1a ce ti1)-2-p i r ro1i d i n i1}-1H-i mi dazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2-il} -1-pirrolidinil) carbonil) -1-piperidinacarboxilato de terc-butilo; (IR) -N, N-dimetil-2 -oxo- l-fenil-2 - ((2S)-2-(5-(4'~ (2-((23)-1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbonil)-2-pirrolidinil)-H-imidazol-5-il}-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina; ΡΕ2049522 4-(((23} -2 -(5- (4 f - (2 - ( (2 S) -1 - ( (2 R) -2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol .1) -: -il) -4-bifenilil} -iH-imidazc pirrolidinil}carbonil)-N,N-dimetilanilina; ¢3-(((23) -2 -(5-(41 - (2-((23)-1-(( 2R) -2-(dirneti 1 araino) -2-feηi 1 aceti 1) -2-pirro 1 idiηi 1) -1H-imidazo 1 -5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil}carbonil)fenil)(fenil)metanona; (cis-4- ( ((2S)—2—(5—(4*—(2—((2S)—1—((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil}carbonil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butilo 4- ( ( (23)-2- (5- (4'- (2-((23)-1-((2R)-2-(dimetilami no)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4- b i f en i 1 i 1) -1H - imi da z o 1 - 2 - i 1) -1 -p i rro 1 i di η i 1) carbon i 1} -1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo; (cis-4 -( ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (2 R) - 2 -(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil}carbonil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butilo (IR)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((2 S)-1-(difenilacetil} 2-pirrolidinil)-lH-iraidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol 2 - i 1} -1 - p i r r o 1 i d i n i 1) -N, N - d i me t i 1 - 2 - o x o -1 - f e n i 1 e t a n arn i n a ; 5- ((23)-2-(5-(41-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino} -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-irnidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-5-oxo-2-pentanona; (1R) — 2 — ( (2S) —2 — (5 — (4 (2 — ( (23)-1-(2- fluorobenzoi1-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4- - 4 6 - ΡΕ2049522 bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)-N,N aimetxl 2 oxo-l-feniletanamina; (IR) -2- ( (2S) -2 -(5-(41 -(2-((23 )-1-(2-bifenililcarbonil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol-t-ii)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-aimetil-2-oxo-l-feni1e t an ami na; (IR)-2-((2 S)-2-(5-(4!-(2-((2S)-1-(2-benzilben-zoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-iH-imidazol-2-il) - l-pirrolidinil) -N, N-dimetil-2-oxo-l-f en i1e t anamina; 4- ( (1E)-3- ( (2S)-2- (5- (4'- (2- ( (23)-1-((2R)-2-(d i raeti1am i no)-2-fe n i1a ce t i1)-2-pirro1i d i n i1)-1H-imidazo1-5 — i1)-4-bifenilit)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)-3-oxo-1-propen-l-il)-N,N-dimetilanilina; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2 - ( (2S)-1- (1,3-tiazol-4-ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirro1i d in i1)etanamina; (IR)-2-( (2S)-2- (5— (4'—(2—((2S)—1—(( ((1R,2S,SR)-2-isopropil-5-metilciclo-hexil)oxi)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina; 1- (6-cloro-3-piridinil)-2-((2 S)-2-(5-(4!-(2-( (23) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacet.il) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxoetanamina; 2- ( (2S)-2- (5-(4'-(2-((23)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2-fenílacetif)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-iH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)-N, N-dimeti.1-2-oxo-1 - (3-piridini 1) etanamina; ΡΕ2049522 - 4 7 - 2 - ( (2S)-2 - (5 - (4!- (2 - ( (2S)-1-( (2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -N,N-dimetil-2-oxo-l- (2-piridinil) etanamina; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5-(41-(2-((2S)“1"(2-tienilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-p irro1i din i1)etanami na; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-1-feni1-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ( (2S)-1-(3-tieni1aceti1)-2-pirro1idini1}-1H-imidazo1-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etanamina; (IR)-N,N-dimetil-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(1-naftilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletanamina; (IR)-2-((2 S)-2-(5-(41 -(2-((2S)-1-(lH-imidazol-5-ilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina; (IR)-2-( (23)-2- (5- (4’-(2-( (23)-1- ( (2-f1uoro fen i1)a ce t i1)-2-pirro1i din i1)-1H-imida z o1-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2 oxo-l-fenilet anami na; (IR)-2-( (25)-2 - (5 - (4’-(2-( (2S)-1- ( (3-fluorofenil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -N, N-dimetil-2 oxo-l-feniletanamina; ΡΕ2049522 (IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-fluorofenil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2 oxo-l-feniletanamina; (IR) 3-ilacetil)-2-lH-imidazol-2- -2- ( (2S)—2 — (5 — (4 *—(2—((2S)—1—(1-benzotiofen-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-l- f e n i 1 e t a n a m i n a; (SR)-2-( (2S)-2- (b - (41 -(2-( (2S)-1- (1,2-b enzis o xa z o1-3-i1ace t i1)-2-pirr o1id i η i1)-1H-imi da z o1-5-i1} 4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil 2-oxo-l-feniletanami na; (1R)-2-( (2S)—2 — (5—(4'—(2—( (2S)—1—(lH-indol-3-ilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimeti1-2-oxo-l-feniletanamina; 2- ( (2S)-1- ( (2R)-2-fenil-2-(1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-5-(4!-(2-((2S) -1-((2S) -tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazole; 4- ( (IR) - 2 - o x o -1 - f e n i 1 - 2 - ((2S)-2-(5-(41-(2-((2S)-1- ( (2R)-2-fenil-2-(1-pirro1idini1)aceti1)-2-pirro1idini1)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)morfolina; l-(2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((2 S)— 1 — ((2R)-2-fenil-2- (1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H ímiaaz: -il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) pirrolidinil)etil)-4-piperidinol; - 4 9 - ΡΕ2049522 l-metil-4-(2-oxo-l-fenil-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2 S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etil)piperazina; (IR)-N,N-dietil-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)“1"((2R)-2-fenil-2-(1-pirrolidinil)acetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 i 1) -1 - p i r r o 1 i d i n i 1) e t a n ara i n a ; ((IR)-2-oxo ((2 R)-2-fenil-2-(1-pi imidazol-5-il)-4-bife -l-fenil-2 - ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-rrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H nilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ((IS)-1-meti1-2-oxo-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((2 S)—1 — ((2R)-2-fenil-2-(1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; f enil (2-oxo-2 - ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (25)-1-( (2R) -2 2 - (1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-iH-imidazo il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; (2 S)-N,N-dimeti1-1-oxo-1-((25)-2-(5-(41-(2-((25) 1- ( (2R)-2-fenil-2-(1-pirro1idini1)aceti1)-2-pirro1idini1)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-p i r r o 1 i d i n i 1) - 2 - p r o p a n a m i n a ; l-(2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((25)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)-4-fenilpiperidina; ) -1- ΡΕ2049522 1- (2-oxo-l-fenil-2 - ( (2S)-2-(5-(4'-(2-( (2S ((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil irnidazol-4-il) -4-bifenilil) -ln-imidazol-2-ii) -1-pirroliainil}etil)-4-fenilpiperidina; l-metil-4-(2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4! ((2 S}-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imi i1)-1-pi r r o1i di n i1)e t i1}piperazi na ; l-metil-4-(2-oxo-l-fenil-2-((2S) -2-(5-(4 ’ ( (2S)-1- ( (2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imi il)-1-pirrolidinil)etil)piperazina; 4-(2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((2 S ((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-1-piperazinacarboxilato de benzi 4-(2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((2 S ((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-1-piperazinacarboxilato de benzi 1-(2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S ((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)piperazina; 4-(2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((2 S ((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)-2-piperazinona; da z o1-2 - (2- da z o1-2 ) -1-) -1H- lo; )-!-) -1H- lo; ) -i- ) -í-) -1H- '"'ι ”"j ΡΕ2049522 l-metil-3-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2 S)-2-(4-(4'-(2-((2 S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-l-pirrolidinil)etil)ureia; l-etil-3-((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(4~(4 (2 ( (2S}“1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil} -lH-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etil)ureia; l-ciclopentil-3-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(4 (4 ! - (2- ( (2S)-1- ( (2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil) -2- pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etil)ureia; 1,l-dimetil-3-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2 S)-2-(4-(4 ' -(2-((2S) -1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etil)ureia; l-metil-4-(2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4' - (2-( (2S)-1-((2S)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2 i 1) -1 - p i r r o 1 i d i n i 1) e t i 1) p i p e r a z i n a ; 4- ( (IR) - 2 - o x o -1 - f e n i 1 - 2 - ((2S)-2-(5-(41-(2-((2S)-1-((2 S)-te tra-hidro-2-fu rani1c a rbo n i1)-2-pirro1i di n i1)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)morfolina; (IR)-N,N-dietil-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4!-(2- ( (2S)-1- ( (2S)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etanamina; ΡΕ2049522 (IR)-N-etil-N-metil-2-oxo-l-fenil-2-((2S) -2-(5-(4 ' - (2- ( (2S)( (2S)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2- (13)-2-oxo-l-fenil-2-( (23)-2- (5 - (4 pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-l-pirrolidinil)etanamina; acetato de (2-((23)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil) -lH-irnidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2 il)-l-pirrolidinil)etilo; 4-metil-l-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4'— (2-((23)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-l-pirrolidinil)etil)-4-piperidinol ; 1- ( (R )-2-( (23)-2-( 5- (4 ' -(2-( (23)-1- (2-fluoroben-zoil“2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) ~1H-i midazo1-2-i1)-1-pi rro1i di n i1)-2-o x o-1-fe n i1e t i1)pipe-ridlna; N, N-dimetil-4 - (((2S)-2-(5-(4!-(2-((2S)-l-((2R)-2 fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)anilina; 5-OXO-5-((23)-2-(5-(4 * -(2-((23)-1-((2R)-2-fenil-2 - (1 - ρ i p e r i d i n i 1) a c e t i 1) - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i d a z o 1 - 5 - i 1) 4-b i fe n i1i1)-1H-imi da z o1-2-i1)-1-pi rro1i di ni1)-2-pentaη o na l-((lR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-(difenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)piperidina; (3-oxc - 3 - ( (23) - 2 - (5 - (4 ' - (2 - ( (23) -1 - ( (2 R) - 2 -:enil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol ΡΕ2049522 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)propil)piperidina; 1 - ( (1R) - 2 - ( (2S )-2-(5-(41-(2-( (2 S) -1 - ( (2 -metoxifenoxi)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-b i f e n i 1 i 1) -1H - i m i da z o 1 - 2 - i 1) — 1 —p i r r o 1 i d i n i 1) - 2 - o x o -1 -f e n i 1 e t i 1) p i p e r i d i n a; 4- ( ( (2S)—2 — (5—(4' — (2—((2S)-1-((2 R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carboriil) -1-piperidinacarboxilato de terc-butilo; 4- (4- ( ( (2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4 bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)fenil)morfolina; l-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-i 1) -4-bifenilil) —1h—ímidazoi—2—il) — i — pirrolidinil)etil)piperidina; 3- ( ( (2S)-2- (5-(4(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1- piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-1-azetidinacarboxirato de terc-butilo; ((2R)-2-fenil- (cis-4- ( ( (2S)-2-(5-(4!-(2-((2S) 2-(1-piperidim1)acetil)-2 pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) terc-butilo 4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)ciclo-hexil)carbamato de 4-metil-4-(((2S)-2-(5-¢4’-¢2-((2s)-1-((2R)-2-fenil-2-(l-piperidinil)acetil)”2-pirrolidinil)-lH-imidazol 5-il)-4-bifeniiil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil) -i-piperidinacarboxilato de terc-butilo; 54 ΡΕ2049522 1-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2 S)-2-(b-(4'-(2-( (2 S)-1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)carbonil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-l-pirrolidinil)etil)piperidina; 1- ( (R )-2-( (25)-2-( 5- (4 ' -(2-( (25)-1-( (5-metil-lH-pirazol-3-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-f e n i 1 e t i 1) p i p e r i d i n a; 1- ( (IR) -2- ( (2S)-2-(5-(4'-(2-( (2S)-l-( ( (3R)-1- benzil-3-pirrolidinil)carbonil)-2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)piperidina; l-( (R) -2- ( (25) -2- (5- (4 ’ - (2- ( (25)-1-( ( (3S)-1-benzil-3-pirrolidinil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil}piperidina; 1-((IR)-2-((25)-2-(5-(4!-(2-((25)-1-((2R)-2-metoxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-irnidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-f e ni1e t i1)piperi di na ; 1- ( (IR) -2- ( (25) -2 - (5 - (4 ’ - (2 - ( (25)-1-( (25)-2-metoxi-2-fenilaceti1)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)piperidina; acetato de (IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4' (2-((25)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etilo; ΡΕ2049522 - 55 - 1-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ( (1-fenilciclopropil)carbonil)-2-pirrolidinil) -1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)piperidina; N,N-dimetil-1-(2-(2-oxo-2-((2S)—2—(5—(4' — (2 — ((2 S}-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)etil)fenil)metanamina; 1-((IR)-2-((2S)—2—(5—(4 *—(2—((2S)-l-((3-metil-5-isoxazolil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-f eni 1 e ti 1) pipericlina; 1-((1R)-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((2 S}-1-((2-metil-1,3-tiazol-4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)- 4- bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)piperidina; 4 - (2 - (2-oxo-2- 1 (2S)-2-(5-(4'-(2-( (23)-1-( (2 R) - 2 -fenil-2- (1-piperidinil) acetil) -2-pirrolidinil) -lH-irnidazol 5- il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)benzil)morfolina; 1- ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2 - ((2S)-2-(5-(41-(2-((2S)-1-((2-(1-pirro1idini1meti1)feni1)aceti1)-2-p irro1idin i1)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)piperidina; l-( (IR) -2-( (23)-2-(5-(4 ! -(2-( (23)-1-( (2-fluorofenil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l- -56- ΡΕ2049522 1-((IR)-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2S}-l-acetil-2-pirroliciinil} -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -ln-imidazol-2 11}-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)piperidina; 1-((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S}— 2 —(5 —(4 * — (2 —((2S) — 1- (2-tienilacetil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il} -1-p1rro11d1n11}et11)piper1d1na; (IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R) -2-(dimetilamino)-2-(2 — fluorofenil}acetil)-2-pirrolidinil)-1H irnidazol-5-il) -4-bifenilil) -ln-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina; (IR)-1-(2 — fluorofenil)-2-((2 S)-2-(5-(41 -(2-((2 S) 1-((2R)-2-metoxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidiriil) -N,N-diinetil-2-oxoetanamina; acetato de (IR)-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 ((2R)-2-(dimetilamino)-2-(2 — fluorofenil)acetil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletilo; (IR)-1-(2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-oxo-2-((2S} 2-(5-(41-(2-((23)-1-((1-fenilciclopropil)carbonil)-2-p i rro1i d i n i1}-1H-imidazo1-5-i1)-4-b i fe ηi1i1)-1H-imida z o1-2 i 1) -1 - p i r r o 1 i d i n i 1) e t a n ara i n a ; (IR) -1- (2-clorofenil) - 2- ( (23)-2-(5-(41-(2-( (2 S) — 1- ( (2R) -2- (dirnetilamino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H iraidazol-5-il) -4-bifenilil) -ln-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxoetanamina; ( (IR)-2-( (2S)-2 - (5- (4!- (2 - ( (23)-1- ( (2R)-2-(2-clorofenil) -2- (dirnetilamino) acetil) -2-pirrolidinil) -1H- 57 ΡΕ2049522 imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de raetilo; (lR)-l-(2-clorofenil)-2-( (2S)-2 -(5-(4'-(2-( (2S) — 1- ((2R)-2-metoxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-ii)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- p ir r o1i d i n i1)-N,N-d imetil-2-oxoetanami na ; (IR)-1-(2-clorofenil)-N,N-dimetil-2-oxo-2-((2S)- 2- (5-(4'-(2-((2 S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -li-i-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina; ((IR)-1-(2-clorofenil)-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-( (2S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ((IR)-1-(2-clorofenil)—2—((2S)—2—(5—(4*—(2—((2S)— 1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirroiidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-( (2S)-1- ( (2R)-2-(2-clorofenil)-2-((metoxicarbonil)amino)acetil) -2-pirroiidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-ir)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-1-(2-clorofenil)-2-((2S)-2-(5-(4·-(2-((2S)- 1- ( (2R) -2- (4-hidrox.i-4-metil-l-piperid.inil) -2-fenilacetil) - 2- pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-i1)~l-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((IR)-1-(2-clorofenil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)~2-metoxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazoi-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-ii)~i~ pxrrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ΡΕ2049522 ((IR)-1-(2-clorofenil)-2-((2S)-2-(5-(4 9 -(2-((2S) -l - ( (2r)-2-(2-clorofenil)-2-(dimetilamino)acetil) -2-OÍrrolidinil)-lH-ircidazol-õ-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-i-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2 S)~2“(5-(4'-(2-((2 S)-1-(etilcarbamoil-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifen i 1 i 1) -1H - i m i d a. z o 1 · 2-ii)-l-oirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; (23,2'S)“2,2'-(4,41-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il))di(l-pirrolidinacarboxilato de dibenzilo); (2S)—2 — (5— (4(2 — ( (2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bnenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinacarboxilato de benzilo; (2R)-N-((IR)~2-oxo-l~fenil“2-((2S)-2-(5-(4!-(2-((2 S)-1-((23)-tetra-hidr o-2-fura η i1ca rb o n i1)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)tetra-hidro-2-furanocarboxamida; (IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina; (2R)-N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4 ’ -(2-((2S)-1-((2S)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-i)-1-pirrolidinil)etil)tetra-hidro-2-furanocarboxamida; N-((IR)-2-ox0-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ( (23)-tetra-tidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazoi-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidiml) etil) -4-morfolinacarboxamida; 59 ΡΕ2049522 (2S)-N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-{(2S)-2-(5-(4!-(2-((2S)“1-((2 S)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2 il)-l-pirrolidinil)etil)tetra-hidro-2-furanocarboxamida; 1-metil-N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2 S)-1-((2S)-tetra-hidro-2-furan.ilcarbonil)-2-p irro1i diηi1)-lH-imzdazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-l-pirrolidinil)etil)-L-prolinamida; 1-metil-N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-(í 2 S)-2-(5-(4'-(2- ( (2S)-1- ( (2S)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-Dirrolidiriil) —lH-imidazol-5-il) -4-bifenxlil) —lh-xmxdazol—2 il) -l-pirrolidinil) etil) -4-piperidinacariooxamida; N-((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((25)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinii)-1H-x midazol-5-i1)-4-b ife n i1i1)-1H-imida z o1-2-i1)-1- pirrolidinil)etil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida; (4R)-4-fluoro-l-metil-N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-( (25)-2- (5-(4'- (2-((25)-1-((25)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazoi-o-ix)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) - l-pirrolidxnxl)etxl) -X;-prolinamida; 4-metil-N-((IR)-2-oxo-l-fenil'2-((2b)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((25)-tetra-hidro-2-furanilcarbonxl)-2-pirroxidxnxl)—iH-imidazol-5-il)-4-bxfenilbl)-lw-xmidazol-2 il)-l-pirrolidinil)etil)-1-piperazinacarboxamida; N-((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanxlcarbonxl)-2-pirrolidinil)-1H-xmidazol-5-xl)-4-bifenilil)-ln-imidazol"2-ix)-x-pirrolidinil)etil)acetamida; ΡΕ2049522 (2R)-N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-(<2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)tetra-hidro-2-furanocarboxamida; N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)~2—(5—(4 * — (2—((2S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- p irro1idi n i1)etil)-4-mo rfo1inacarboxamida; 1-metil-N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2 S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-lH-imidazole-5-carboxamida; 1-metil-N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2 S)-2-(5- (4'-(2-((2 S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-Oirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-L-prolinamida; N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pi rrolidinil)etil)-2-(3-piridinil)acetamida; N2, N2-dimetil-N-((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4i_(2- ( (2S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furani1carboni1)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)glicinamida; 1-((R)-2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5-(41-(2-((2S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-ii)-ιοί rrolidinil)etil)-3-(3-piridinil}ureia; ΡΕ2049522 (1κ,1 ’R) -2,2'- ((2,2'-dimetil-4,4'-bifenildi-il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il) )bis(N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina); ((2,2'-dimetil-4,4'-bifenildi-il)bis(1H-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (IR,R,1'R)-2,2'-((2-metil-4,4'-bifenildi-il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il) )bis(N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina); ((2-metil-4,4'-bifenildi-il)bis(lH-imidazole-5,2 di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (lR,l'R)-2,2'-((2-metil-4,4'-bifenildi-il)bis(1H imidazole~5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(2-oxo-l-feniletanol); ( (IR)-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-2'-metil-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(2'-metil-4'-(2-((23)-1- (3-piridinilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifeη i1i1)-1H-imidazol-2-i1)-1-p i rro1idinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(2'-metil-4'-(2-((2S)-1- ( (2S) tetra-hidro-2-furani1carboni1)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo 1-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR.) -2- ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (23) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol- r ο ΡΕ2049522 5-il)-2,2'-dimetil-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil) carbamato de rrLetilo; (IR,1'R)-2,2'- ((2-(trifluorometil)-4,4'-bifenildi-il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S)-2, 1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina); (IR,IR)-2,2!-((2-(trifluorometil)-4,4'-bifenildi il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina); 5,5'-(2-{trifluorometil)-4,4'-bifenildi-il)bis{2 ((2 S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazole); (IR,1'R)-2,2'-(4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5,2-di-il(4R)-1,3-tiazolidina-4,3-di-il))bis(N,N-dimetil-2 oxo-l-teηιletanamιna); (4,4'-bifeni1di-i1bis(1H-imi dazole-5,2-di-i1(4 R) 1,3-tiazolidina-4,3-di-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi- il}))biscarbamato de dimetilo; (4R,4'R)-4,4!-(4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5.2- di-il))bis(3-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-1,3-tiazolidina); (IR,1'R)-2,2'-(4,4'-bifenildi-ilbis((1-metil-lH- i m i d a z o 1 e - 4,2 - d i - i 1) (2 S) - 2,1 - p i r r o 1 i d i n a d i - i 1) ) b i s (Μ, N -dimeti1-2-oxo-1-feniletanamina); (IS,1'S)-2,2'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5.2- di-il{2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(l-ciclo-hexil-2- oxoetanol); (2 S, 2 5,2-di-il(2 S)-2 pentanol); S)-1,1'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 1-pirrolidinadi-il))bis(4-metil-l-oxo-2- ΡΕ2049522 (2S,2'S)-1,1'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5.2- di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il)}bis(3-metil-l-oxo-2-butanol); (Í1S)-1-(((23)-2-(5-(41-(2-(( 23 )-1-((23)-2-(((3-b u ten-1-i 1 o x i) c a rb o n i 1) a rn i η o) -3-met i 1 buta η o i 1-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de 3 buten-l-ilo; ( (13) -2-metil-l- (((23) -2 -(5- (4 1 - (2-((23)-1- (N-metilglicil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-b ife η i1i1)-1H-imida z o1-2-i1)-1-p irro1i din i1)carbo-nil)propil)carbamato de rnetilo; (2S,2'S)-l,l'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5.2- di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N-metil-l-oxo-2-propanamina); (4S,4'S)-4,4'-(4,4'-bifenildi-ilbis(IH-imidazole 5.2- di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-ilcarbonil))bis(1,3-oxazinan-2-ona); ((13)-2-((23)-2-(5-(41-(2-((23)-1-(( 2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l (tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de metilo; ( (1S)-1- ( ( (23)-2- (5- (41 - (2 - ( (23)-1-(N-etilglicil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) lK-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; benzilglicil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-me t i1ρ rop i1)c a rbama to de me ti1o; 64 ΡΕ2049522 ( (lS)-l-( ( (2S) —2 — (5— (4 * — (2— ( (2S)-1- (N- isobutilglicil}-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (IS) -1- ( ( (2S) — 2— (5 — (4 ’ — (2 — ( (2S)-l-(N-sec- butilglicil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-meti1ρ r opi1)c a rbama to de me t i1o; ( (13)-1-( ( (2S) - 2- (5 - (4 ' — (2 — ( (25) -1- (N-i s o p r o p i1g1i c i1)-2-pi rro1i di n i1)-1H-im i da z o1-5-i1) - 4 -bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (15)-1-( ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (2 S)-1-(N,N-diisopropilglicil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ¢(15)-1-(((25) -2 - (5 - (4 ' - (2-(( 25 )-1-(( 2R) -2-((metoxicarbonil)amino)-2-(3-oxetanil)acetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidiriil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; ((IS) -1-(((25) -2 -(5-(45 - (2-(( 25 )-1-((25)-2-( (metoxicarbonil} amino)-2-(3-oxetanil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((15)-1-(((25)-2-(5-(4?-(2-(( 25 )-1-((25)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-2-metil-l-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; 65 ΡΕ2049522 ((IS,2R)-2-metoxi-l-(((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2 S)—1 — (N- (metoxicarbon.il) -O-metil-L-treonil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-2-metil-l-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2R) -2- (5 - (4 ! - (2 - ( (2S, 5R) -1- ( (2R) -2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-5-fenil-2-pirrolidinil} -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 i1)-1-pirro1idini1)-2-oxo-l-feni1eti1)carbamato de meti1o; rei-(IR)-2-( (23)-2 - (4 - (4!- (2 - ( (2S)-1-( (2R)-2-(dimeti1ami no)-2-feηi1aceti1)o c t ah i dro-1H-i ndo1-2-i1)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-p i r r o 1 i d i n i 1) - N f N - d i m e t i 1 - 2 - o x o -1 - f e n i 1 e t a n a m i n a ; rei-((IR)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)octahidro-lH-indol-2 il)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; (IR)-N-etil-2-((2S)—2—(4—(4' — (2—((23)-1-((2 R)-2-(etilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l ieniie ranamina; (metil il)-4- (IR)-N-metil-2-( (2S)-2-(4-(4’-(2-( (2S)-1-( (2R)-2 amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l feniletanami na; N- ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2 - ((23)-2-(4-(41-(2-((23)-1-((2R)-2-fenil-2-(propilamino)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-1-propanamina; 66 ΡΕ2049522 Ν-( (IR)-2-( (2S)—2 — (4 — (4' — (2 — ( (2S)—1— ( (2R)-2 -(butilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l feniletil)-1-butanamina; ¢(13)-1-(((23} -2-(4-(41 - (2-((23 )-1-((23} -2-((etoxica rb ο η i1)amino)-3-met i1butanoi1-2-p i r ro1idi η i1)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de etilo; ((1S)-1-meti1-2-oxo-2-((2S)—2—(4—(4*—(2—((23)-1-(N- (propoxicarbonil}-L-alanil)-2-pirrolidinil)-ln-imidazol 5-il)“4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)carbamato de propilo; ( ¢13)-2-( (2S) —2 — (4 — (4' — (2 — ( (23}-1-(N-(butoxicarboni. 1) -L~a 1 ani 1) -2-pirro 1 idini 1) -1H-imida z o1-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil 2-oxoetil)carbamato de butilo; (2 S)-2-hidroxi-N-((13)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S) 1- (N-((23)-2-hidroxi-3-metilbutanoil-L-alanil) -2-pirrolidinil}-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-: il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)-3-metilbutanamida; ¢(13)-1-(((23}-2-(4-(41-(2-(( 23 )-1-((23}-2-((etoxi ca rb o n i1)ami no)-3-met i1butano i1-2-p i r ro1i di n i1)-1H imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de etilo; ( dS)-l-( ( (23)-2-(4-(4 !-(2-( (2S)-1-( (2S)-2“ ( (isopropoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de isopro pilo; 67 ΡΕ2049522 (2S) —1— ( (2S}-2- (4- (4!- (2- ( (2S)—1— ( (2S)-2-hidro-xipropanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-oxo-2-propanol; ( ( (2S} -2“ (5- / /i ? (2- ( (2S) -1“ ( (2S} -2- ((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpentanoil-2- pirro 1 iciiηi 1} -1H-irnidazo 1 -4-i 1) -4-bifeηi 1 i 1) -1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-3-metilbutil)metilcarbamato de terc-butilo ; ((lS)-l-(((2S)-2-(5-(4!-(2-((2S)-l-((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-metilpentanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilbutil)metilcarbamato de terc-butilo ; ((13)-1-((( 2S) -2 -(5-(4! - (2-((23 )-1-((23) -2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)metilcarbamato de terc-butilo; ((13,2R)-1-(((23)-2-(4-(4'-(2-((23)-1-(N-(terc-butoxicarbonil ) -N-metil-L-alloisoleucil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2-metilbutil)metilcarbamato de terc-butilo; (23) -N, 4-dimetil-l- ((23)-2-(4-(4^(2-((23)-1-((23)-4-metil-2-(metilamino)pentanoil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-oxo-2-pentanamina; (23) -N, 3-dimetil-l- ( (2S)-2-(4-(4'-(2-( (2S)-1-( (23)-3-metil-2-(metilamino)pentanoil-2-pírrolidinil)-1H- ΡΕ2049522 imida^ol o ir) 4-bifenilil)-lH-imidazol-2-ii)_ι _ pirroxidxnil)-ι-οχο-2-pentanamina; (2S)-N,3-dimetil-l-((2S)-2-(4-(4._(2_((2s}_ ( (2S) -3-metii-2- (metilamino)butanoil-2-pirrolidin:i_j_^ _lH_ imiaazol-5-ίι)-4-bifenilil)-lH-imidazol~2-i1)-p±rro±id±nil)-Ι-οχο-2-butanamina; (2S,3R)-N,3-dimetil-l-((2S)-2-(4-(41_(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-metil-2-(metilamino)pentanoil-2-pirrolidinil)-ln-imidazoi-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-.il) -] -p i r r o1i d i n i1}-1-oxo-2-pentanami na; ((ls) (((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-l-((2S)-2-((me-toxicarbonil)amino)-2,3-dimetilbutanoil-2-pirrolidinil)-1H imidazoi-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidi-nil)carbonil)-1,2-dimetilpropil)carbamato de metilo; ( (lS)-2-( (2S)-2-(4-(4'-(2-( (2S)-l-( (2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) et.il) carbamato de metilo; (2- ( (2S)-2- (4- (4 * - (2-((2S)-1-(((metoxicarbonil) amino) (tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de metilo; ((lS)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-l-((2R)-2-(etilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imxdazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil 2-oxoetil)carbamato de metilo; 69 ΡΕ2049522 ( (lS)-l-( ( (2S) —2 — (5— (4 * — (2— ( (2S)-l-( (2R) -2- (dieti il) -4-nil)-1 (tetra irai da z pirrol (tetra irai da z pirrol (tetra imidaz pirrol (tetra imidaz pirrol (tetra imidaz pirrol (4 ' - (2 nil)~1 lamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4 bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbo-,2-dimetilpropil)carbamato de metilo; ((IS)-2-meti1-1-(((2 S)-2-(4-(4'-(2-((2 S)-1-(N--hidro-2H-piran-4-il)-L-alanil)-2-pirrolidinil}-1H-ol-4-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2-il) -1-idinil}carbonil)propi1)carbamato de meti lo; ( (IS) -2-me ti 1-1- (((2S)-2-(4-(4!-(2-((2S)-l-(N--h i dro-2 H-pi ran-4-i1)-L-va1i1}-2-pirro1i di n i1}-1H-ol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-idinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ( (IS) -2-me ti 1-1- ( ( (2S) -2 - (4 - (4 s - (2-((23)-1- (N--hidro-2H-piran-4-il)glicil)-2-pirrolidinil)-1H-ol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-idinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ( (1S) -2-metil-l- ( ( (2S) -2 -(4 - (4 ! - (2-((25)-1- (N--hidro-2H-piran-4-il)-D-valil)-2-pirrolidinil)-1H-ol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il} -1-idinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ( (1S) -2-metil-l - (((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-l-(N--hidro-2H-piran-4-il)-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1H-ol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-idinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; (3S)-tetra-hidro-3-furanil((IS)-1-(((2S) -2-(4--((2 S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidi-H-imidazol-4-il}-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il} -1-idinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; 70 ΡΕ2049522 ( (IS)“1“ ( ( (2S)-2-(4-(4’-(2-(<2S)-1-(N-(metoxi-carbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-meti 1 p r op i 1) c a r b ama to de tetra- h i d r o - 2 Η - p i r a. n - 4 - i 1 o; ((IS)-1-(((2 S)-2-(4-(4!-(2-((2S)-1-(N-(metoxi-carbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-XH-imidazol-4-il)-4-bifenilil) -lH-irnidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2- metilpropil)carbamato de(3R)-tetra-hidro-3-furanilo; ( (IS)-1-( ( (2S)-2-(4-(4'-(2-( (2S)-1- ( (2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- i1)a ce t i1)-2-pi rro1i di η i1)-1H-imi da zol-5-il)-4-b i fe n i1i1) lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (IS)-1-( ( (2S)-2-(4- (4'- (2- ( (2S)-1- ( (2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-i1)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifeniliD ln-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; N- ( (IS )-1-( ( (2S) —2 — (4— (4 * — (2 — ( (2 S) — 1 — ( (2 S) - 2 -acetamido-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)acetamida; N- ( (IS)-2-metil-l-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S>-1" ((2 S)-3-metil-2-(propionilamino)butanoil-2-pirrolidínii) lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)propanamida; 2-metoxi-N-((IS)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S) -1" ((2S)-2-((metoxiacetil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol 11 )-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropi )acetamida; ΡΕ2049522 l-metil-3-((IS)-2-metil-l-(((2S)—2—(4—(4' — (2 — ( (2S)(N-(metilcarbamoil-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)propil)ureia; l-etil-3 - ( (IS)-1- ( ( (2S)-2 - (4 - (4(2 - ( (2S)-1-({2S) -2-((etilcarbamoil)amino)-3-metilbutanoil-2-pi rro 1 id iηi 1} -1H- irn ida z o 1 - 4 - i 1) - 4 -b ifeηi 1 i 1) -1H- im ida z o 1 - 2 il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)ureia; N- ( (IS) -2-metil-l - (((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-l-( (2S) -3-metil-2- ( (metilsulf oriil} amino) butanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)metanossulfonamida; N- ( (1S) -1 - ( ( (2S) —2 — (4— (4 ' — (2 — ( (23)-1-( (2S) — 2 — ( (etilsulfonil) amino) -3-metilbutanoil-2-pirrolidin.il) -1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)etanossulfonamida; N- ( (IS )-1-( ( (2S) —2 — (4 — (4 ' — (2 — ( (2 S) — 1 — ( (2 S) - 2 -( (ciclopropilsulfonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-me t i 1 p r op i 1) c: i c 1 op r op a η o s s u 1 f o n am i da; N- ( (IS)-l-metil-2-((2S)-2-(5-(4 * -(2-((2S)-1-(N-(metilsulfonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazoi-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)metanossulfonamida; ((IS)-2-metil-l-(((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2 S)-1-(N-2-pirimidinil-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ΡΕ2049522 ( (IS) -l-metil-2-oxo-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-(Ν-2-pirimidinil-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)carbamato de rnetilo; ((lR)-2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(Ν-2-pirimidinil-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pi rro1idini1)eti1)carbamato de met i1o; N- ( (IS)-1- ( ( (23)-2- (5- (4!- (2 - ( (23)-1-( (2R)-2-(d i e t i 1 am i no) - 2 - f e n i 1 a c e t i 1) - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i da z o 1 - 5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)-2-pirimidinamina; ( (13) -2-me ti 1-1- ( ( (2S) -2 - (5 - (4 s - (2-((23)-1- (N - (1 metil-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-L-valil) -2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de rnetilo; ((lS)-l-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-(N- (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidiriil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de rnetilo; ( (IS)-2 - ( (2S)-2 - (5- (4!-(2-( (23)-1-(N-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -l-metil-2-oxoetil) carbamato de rnetilo; N- ( (13)-1-( ( (2S) —2 — (5— (4 ' — (2 — ( (23)-1-( (2R) - 2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil) -2-metilpropil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina; — / "S — ΡΕ2049522 ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2 (o (4' (2 ( (2S) r (Ν-2-pirimidinil-D-valil) -2-pirr oiidini.*. / ln imidazor il) -4-bifenilil) -lH-imidazo±-x-il) ~i-~ pirrolidinil) etil) carbamato cie metiro; ((IS)-2-meti1-1-(í(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)~1~(N-2-pirimidinil-D-valil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidin.il) carbonil) propil) carbamato de me rir o; ((S)-l-metil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-({23)-1-(Ν-2-pirimidinil-D-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; N-((IR)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)“2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)-2-pirimidinamina; ((IS)-2-metil-l-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(1 metil-4, 5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-D-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ( (IS)-1- ( ( (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-D-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; í (IS)-l-ciclopropil-2-¢(23)-2-(5-(41-(2-((23)-1-(N-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-D-valil)-2-pirroliclinil) -lH-imidazol-5-ii) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidmil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; - 74 - ΡΕ2049522 Ν-( (IR)-1-( ( (2S)-2 - (5- (4'- (2 - ( (2S)-1- ( (2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbo-nil)-2-metilpropil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina; ( (IS) -1- ( ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (2S)-l-(N-(5-amino-l metil-lH-1,2,4-triazol-3-il)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (13)-1-( ( (2S) — 2— (5 — (4 ' — (2 — ( (23)-1-(N-(4,5-di-hidro-1,3-tiazol-2-il)-L-valil)-2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (13) -2-me ti 1-1- ( ( (2S) -2 - ( 5 - (4 s - (2-((23)-1- (N-4-pirimidinil-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ( (IS) —l — ( ( (23) -2- (5 - (4 ' - (2 - ( (2S)-l-(N-(5-amino-1,2, 4-oxadiazol-3-il)-L-valil)-2-pirrolidinil)-ln-imidazol 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (IS)-1- ( ( (23)-2- (5- (4!-(2-( (23)-1-(N-(ciano(dimetil)carbamimidoil-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((13)-2-meti1-1-(((23)-2-(5-(4 s-(2-((23)-1-(N-3-piridinil-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbon: pi1)carbamato de metilo; 75 ΡΕ2049522 ((lS)-l-metil-2-oxo-2-((2S)-2-(b-(4'-(2-((2S)-1-(Ν-3-piridinil-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)~ 4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; ((1S,2R)-2-metoxi-l-(((2S)-2-(5-(4'-(2-( (2S)-1-(Ν-3-piridi ni1-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)- propil)carbamato de metilo; N- ( (IS)-1- ( ( (2S)-2-(5-(4 '-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-lH'^idazol-2-il)-1-pirrolidinil)- carbonil)-2-metilproPi:L)-3-piridinamina; ((1S)_2_metil-l-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-5- , . ... -η ~2-bi rrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4- pirimid.inii-L-va.ii i ' ' - bifenilil)-lH-imidazol 2 il) 1 , -K-nil) propil) carbamato de metilo; pirroiiamil) caroom- Jr i ( (ls)_2_( (2S)-2-(5-(4’-(2-( (2S)-1- ( (2R)-2- (die ti lamino) -2-f gH i il) - 4- bi f ÔH1 i il) - 1H- (1H- 1, 2, 3™tri azol -4- ((1 S)-2 - ( t (met oxic arbon il) - L-a il)- 4- bi f eni 1. il) - 1H- (1H- 1, 2, 3-tri azol -4- - R- _4-ilmetil)etil)carbamato de metilo; )-2-(5-(4'-(2-( (2S)-1-(N- n i 1) - 2 - p i r r o 1 i d i η i 1) -1H - i m i d a z o 1 - 5 ( (ls)-1 - ( ( (2S) —2 — (5— (4 *— (2— ( (2S) —1— ( (2S) -2 no)-3- (1H-1,2,3-triazol-4-il)propanoil ((metoxicarbonil)ami 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol" de 2-pirrolidinil) 2-il)-l-pirrolidiniDcarbor'il)'"2“metilpropilS carbamato metilo; 76 ΡΕ2049522 ( (13)-2 - ( (23)-2 - (5 - (4e~(2-( (2S) -1- ( (2S, 3R)-3-metoxi-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-(1H-1,2,3-triazol-4-i1meti1)e t i1)carbama t o de me t i1o; ( (1S) -2- ( (2S) -2- (5- (4 ' — {2- ( (23)-1-( (2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il) -4-bifenilil) -H-i-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l (H-pirazol-l-ilmetil)etil)carbamato de metilo; ((1S)-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(N-(metoxicarbon i1)-L-a1aηi1)-2-p i rro1i di η i1)-1H-imi da z o1-5- i )-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l H-pirazol-1 —ilmetiD etil) carbarnato de metilo; ( (IS)—1—(((2S)—2—(5—(4* (2 - ( (23)-1-((2S)-2-((me toxicarbonil) amino) -3- (lH-pirazol-l-il)propanoil-2-pirro-lidinil)-lH-imidazol-5-iD-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carboniD-2-metilpropil)carbamato de metilo ((IS) -2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(N-(metoxicarbonil) -O-metil-L-treonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -]_H-ir^idazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l (IH-pirazol-l-ilmetil)carbamato de metilo; (4’- (2- ( (23)-1-((2R)-2-(di-.1. rro 1 idi n i 1) -1H- im.i da z o 1 - 5 - 2-il)-1-pirrolidinil)-1-((1--2-oxoetil)carbamato de meti ( (1S)-2-((2S)"2 (5 etilamino)-2-fenilacetiD-2-p il)-4-bifenilil)-iH-imidazoi-me ti 1 -1H-imiciazo 1 -4-i 1 L1 x ' lo; bonil)-L-alanil)-2-pir ( (is) -2- ( (23)-2- (5 - (4 ' - (2 - ( (2S) -1- (N- (metoxica: crolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol"2-il)-1-pirrolidinil)-1-((1-metil 1H-imidazo1-4-i1)metiD-2-oxoeti1)carbamato de meti1o; 77 ΡΕ2049522 ((15)-1-(((23} -2 - (5- (4 5 - (2- ( (23)-1-((23} -2-((metoxicarbonil)amino)-3-(l-metil-lH-imidazol-4-11}propanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metilo; ((IS) -2 - ( (2S) -2-(5-(41 - (2-((23)-1- ( (2S, 3R) -3-metoxi-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil-2-pirrolidinil) lH-imidazol-5-il}-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-((l-metil-lH-imidazol-4-il)metil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((13}-2-((23}-2-(5-(41-(2-((23)-1-(( 2R)-2-(di-etilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-((1 me t i1-1H-imi da z o1-5-i1)meti1)-2-oxoeti1)ca rbama t o de me lo; ( (15)-2-( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23) -1- (N- (metoxica bonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-ln-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-((1-metil lH-imidazol-5-il)metil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ¢(13)-1-(((23}-2-(5-(41-(2-(( 23 )-1-((23}-2-((metoxicarbonil)amino)-3-(l-metil-lH-imidazol-5-il)propanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (IS) -2-( (2S)-2-(5-(4 ! -(2-( (23)-1-( (2S,3R) -3-metoxi-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil-2-pirrolidinil) lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil}-1-((l-metil-lH-imidazol-5-il)metil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ΡΕ2049522 ( (IS) -l-metil-2-οχο-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-(((23)-4-oxo-2-azetidinil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de rnetilo; (23)-2-( ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (2S)-l-(N-(metoxi-carbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-1-azetidinacarboxilato de rnetilo; (23) -2 -(((23)-2 - (5 - (4S - (2 - ( (23) -1- ( (2R) - 2-(d i e t i 1 am i no) - 2 - f e n i 1 a c e t i 1) - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i da z o 1 - 5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-1-azetidinacarboxilato de rnetilo; ( (13)-3-( (2S) — 2— (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil 3-oxopropil)carbamato de rnetilo; ((IR)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -1- isopropi 2-(dieti 5-il)-4- 1-3-oxopropil)carbamato de rnetilo; ( (1S) -1 -benzi 1-3 - ((23)-2-(5-(41-(2-((23)-1-((2R) 1ami no)-2-feni1a ce t i1)-2-pi rr o1i di n i1)-1H-imida z o1 bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-3-oxopropil)carbamato de rnetilo; ( (IR) - 3- ( (23) - 2-(5 - (4 1 - (2 - ( (23)-1-( (2R) - 2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -3-oxo-l (2-tienilmetil)propil)carbamato de rnetilo; 79 ΡΕ2049522 ( (1R) — 3 — ( (2S)-2- (5 - (4'- (2- ( (2S)—1— ( (2R)-2 -(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5- il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -3-oxo-l-(3-tienilmetil}propil}carbamato de metilo; ( (IS)-3 - ( (2S}-2-(5-(4'-(2-((2S}~1-((2R)-2“ (dietilamino)“2-fenilacetil)“2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-11)“4-bifenilil)“ln-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -3-oxo-l-(2-tienilmetil)propil)carbamato de metilo; ( (IS,3R)-3-(((23)-2-(5-(4 5 -(2-( (2 S)-1-((2 R)-2-(di e ti1ami no)-2-feni1ace t i1)-2-p i rr o1i di n i1)-1H-im i dazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metilo; ( (IR) -l-benzil-3 - ( (2S) -2 - (5 - (4 s - (2-((23)-1-(( 2R) -2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -3-oxopropil)carbamato de metilo; ((IR)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -1-(2-fluorobenzil)-3-oxopropil)carbamato de metilo; ( (IR, 3S )-3-(((23) -2 -(5-(4'-(2-((2S)-l-((2R) -2-(d i e t i 1 am. ino) - 2 - f e n i 1 acetil) - 2 - p i r r o 1 i d i η i 1) -1H - i m i d a z o 1 - 5 -il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metilo; ((13)-1-(((23) -2 -(5-(4?-(2-(( 23)-1-((( IR, 3S) -3-((metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; 80 ΡΕ2049522 ((IS)-1-{((2S)-2-(b-(4 5 -(2-((2S)-1-(((IS,3R)-3-((metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazoi-2-xl)-i-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de rnetilo; ((IR)-2“((2S)-2-15-(4!-(2-((2S)-1-(((IR, 3S) -3-((metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirroli-dinil)-lH-xmxdazol-5-il)-4~bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirroiidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rnetilo; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2 - ( (2S) ~1~ ( ( (1S,3R) -3-((metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de rnetilo; ( (13)-1-(( (2S) -2-(5- (4’ -(2-( (23)-1-( (23)-2-( (metoxicarbonil) amino)-3-(2-piridinil)propanoil-2-pirroli-dinil)-lH-imxdazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de rnetilo; ((IS)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2 S)-1-(N-(metoxicarbonil) -L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-xmidazol-5-xl)-4-bxxenxlxx) -ln-xm±aazol-^-ii) -]_-pirrolidínil) -2-oxo-l- (2-pxr jldxnixiDtítj. 1) erxr) Cdj.bama.to be met i ] o; ((IS)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-me-toxx-2-((metoxxcarbonil)amino)butanoil-2-pirrolidini1)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidi-nxl)-2-oxo-l-(2-piriainiimetil)etil)carbamato de rnetilo; ( (IS) —2— ( (2S) —2 — (5— (41— (2— ( (23)-1-( (2 R) - 2 -(dietxlamino)—2-fsnilacetix)—2—pirrolidinil)—1H—imxdazol-5 ii)-4-bxfeniiil)-lH-xmidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l (2—pirxQxnxlmetix/eui1)carbamato de rnetilo; ΡΕ2049522 ( (1S) -1-(((23)-2-(5- (4 ' -(2-((23)-1-( (cis-4- ( (me toxicarbonil) amino) cicio-hexir; carboml) -2-pirroiidini±) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((IS)-1-(((2S}~2~(5~(4'-(2 -((2S>-1-( (trans-4-((metoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbonil)-2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-iD-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (IS)-!-{{ (2 S )-2-(5 - (4 ' - (2 - ( (2S) -1 - ( (cis-4-(dietilamino)ciclo-hexil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((1S,2 R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((cis-4-(dietilamino)ciclo-hexil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metoxipropil)carbamato de metilo cis-4- ( ( (2S)-2-(5—(4 * —(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-iH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)carbonil) -N,N-dietilciclo-hexanamina; ( (IS)-2- ( (2S)-2-(5-(4*-(2-((2S)-1-((cis-4-(dietilamino)ciclo-hexil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-i-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((IS)-i-((l-benzil-lH-imidazol-4-il)metil)-2-( (2S)-2- (5-(4'- (2- ( (2S)-1-((2S,3R)-3-metoxi-2- ((metoxicarbonil)amino)butanoil-2-pirrolidinil)-1Η- imidazol-5-il)-4-bifen ilil)-lH-imidazol-2-il) 1- de metilo; pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamat 82 ΡΕ2049522 benzi ( C im. 3)-1-(( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ((23)-1-((23)-3-(1-dazol-4-il)-2-((metoxicarbonil)amino)propa- noil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)- arbamato de metilo; ( (IS)-2- ( (2S)-2- (5- (4'-(2-((23)-1-((2S)-3-(1-benzil-lH-imidazol-4-il)-2-((metoxicarbonil)amino)-propanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ( (S) -2 -((23 )-2-(5-(41 - (2-( (2S)-1-((2S,3R) - 3-metoxi-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-(1,3-tiazol-4-ilmetil)etil)carbamato de metilo; ( (13)-1- ( ( (23)-2-(5-(4>-(2-((23)-1-((23)-2-((metoxicarbonil) amino)-3-(1,3-tiazol-4-il)propanoil-2-pirroli dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; ((lS)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l (1,3-tiazol-4-ilmetil)etil)carbamato de metilo; ( (IS)-2- ( (2S)-2-(5-(4!-(2-((23)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-íl)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l (1,3-tiazol-4-ilmetil)etil)carbamato de metilo; ( (IS) -2 - ( (2S) -2 -(5-(41 - (2-((23)-1-((23,3R) -3-metoxi-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil-2-pirrolidinil)- ΡΕ2049522 lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol~2-il)-1-pirroli-dinil) -2-oxo-l- ( 3-piridniij-natxl) carbamato de metilo; ( (13)-2-( (2S) —2 — (5— (4* — (2 — ( (23)-1-( (23)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metxlbutanoil-2~pirrolidinil)-1H-i m i d a z o 1 - 5 - i 1) - 4 - b i f e η i 1 i 1) -1H - i m i α a z o 1 - 2 - j χ \ _ χ _ p ± r r 0 ]_ p -dinil)-2-oxo-l-(3-piridinilmeti1)etil)carbamato de metilo; ( (IS)-2- ( (2S)-2-(5-(4'-(2-((23)((2r)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinii)-m-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-(3-piridinilmetil)etil)carbamato de metilo; ( (13)-2-( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (2S)-l-(N_ (metoxicarbonil) -L-alan.il) -2-p.irrolidinil) -lH-im.idazo.l-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil·)-2-oxo-l-(3-piridinilmetil)etil)carbamato de metilo; ( (IR, 3S) - 3- ( ( (23) -2- (.5- (4 ! - (2- ( (23) -1- ( (23) -3- metoxi-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metilo; ( (13)-2- ( (23)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-metoxi-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil-2-pirrolidinil)-ln-xmidazoi-5-il)-4-bifeniril)-iH-imidazol-2-il)-1-pirroli-dxnil) -2-oxo-l - (4-piridinilmet.il) etil) carbamato de metilo; ( (IS)-2-((2S)-2-(5-Í4'-(2-((23)-1-((23)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-1H-iraíQdZox-o-ii) -4-birenilil) -lH-irnifiazol-2-il) -1-pirroli-dinil)-2-oxo-l-(4-piridinilmetil)etil)carbamato de metilo; ( (13)-2-( (23)-2-( 5 “(4!-(2-( (2S) -1 “ ( (2R) - 2 -(dietilammo) -2-fenilacetil) -2-ρίΓΧ0ΐίζχίηί1) -lH-imidazol-5-íl)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-ii)-l-pirrolidinil)-2-oxo-l-(4-piridinilmetil)etil)carbamato de metilo; 84 ΡΕ2049522 ( (13)-2-( (2S)-2- (5- (4!- (2- ( (2S)-1- (N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l (4-piridinilmetil)etil)carbamato de metilo; ((IS) -1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(O-(hidroxi-(metoxi) fosforil) -N- (metoxicarbonil) -L-t.iro8.il) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo ((1S,2R)-1-(((2S)-2-(5-{4!-{2-((2S)-1-(Q-(hidro-xi(metoxi)fosforil)-N-(metoxicarbonil)-L-tirosil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metoxipropil)carbamato de meti lo; ((13)-1-(( (23) -2- (5- (4 1 - (2- ( (23)-1- ( ( (lS,2R)-2-((metoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbonil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (1R,2S)-2-( ((2S) -2-(5-(4 (2-( (2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)ciclo-hexil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((IS,2R)-2-((metoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbonil)-2-pirroiidi-nil) -lH-irnidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR, 23) -2 - ( ( (2b) -2 - (o- (4 ! - (z - ( (zS) - χ- (íSÍ (metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil) ciclo-hexil) carbamato de metilo; ΡΕ2049522 ((IR, 2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-( (cis-4- (dietilamino)ciclo-hexil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)ciclo-hexil)carbamato de metilo; ((IR, 2S)-2-(((2S)-2-(5-(4(2-((2S)-1-(<2R)-2-acetamido-2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) 4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)ci-clo-hexil)carbamato de metilo; ( (13)-1-(( (2S)-2-(5-(4'-(2-( (23)-1-( (2S)-3- (1H-indol-3-il)-2-((metoxicarbonil)amino)propanoil-2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-Pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((IS)-1-(lH-indol-3-ilmetil)-2-((2S)-2-(5-(4'- (2 ( (2,3)-1-( (23,3R) -3-metoxi-2- ( (metoxicarbonil) amino) buta-noil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imi dazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ( (13)-2-( (23)-2-(5-(4'- (2-( (23)-1-( (2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ( (IS)-2-{ (2S)-2-(5-(4 !-(2-( (23)-1-( (2S)-3-(lH-indol-3-il)-2-((metoxicarbonil)amino)propanoil-2-Pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il) -1-pirrolidinil) -l-metil-2-oxoetil) carbamato cie metilo; ((IS)-1-(4-(aminometil)benzil)-2-( (23)-2- (5-(4!-(2-((23)-1-((23)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil 2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol 2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; 86 ΡΕ2049522 (<1S)-1-(((2S)-2-(b- (4'- (2 - ( (2S)-1-(O-benzil-N-(metoxicarbonil)-L-tirosil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbo-nil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((1S,2 R}-1-(((2 S)-2 ~(5-(4!-(2-((23}-1 -(O-benzil-N-(metoxicarbonil)-L-tirosil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbo-nil)-2-metoxipropil)carbamato de metilo; ((IS)-1-(4-(benziloxi)benzil)-2- ( (2S)-2- (5- (4 '-(2-((2S) -1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ( (IS)-1- (4 - (benziloxi)benzil)-2-((2S)-2-(5-(41 -(2-((2 S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidini lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; (N- idazol-5-1)car- ((2R)-2- ((IR,2R)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- (metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-IH-im il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l-pirrolidini bonil)ciclopentil)carbamato de metilo; ((IR,2R)-2-(((2 S)-2-(5-(4!-(2-((2 S)-1- (d i e t i 1 am. i η o) - 2 - f e n il)-4-bifenilil)-1H i 1 aceti 1) -2-pirro 1 idιml) -1H- im.rdazol 5 -imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbo- nil)ciclopentil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((IR, 2R)-2- í(metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imrdazol-i il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; 87 ΡΕ2049522 ((13)-1-- (4-hidroxibenzil) -2 - ( (2S) -2 - (5 - (4 ' - (2-((2S) -1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 i1)-1-pirro1idini1)-2-oxoeti1)carbamato de meti1o; ( (IS) -2- ( (2::)-2- (5- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-(4-hidroxibenzil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((IS)“1-(4-hidroxibenzil)—2—((2S)—2 — (5— (4 (2 — ( (2S)-1“(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((IS) -1-(4-(acetamidometil)benzi1)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2 S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolídinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ( (1S)-1-(4-(( (etilcarbamoil)amino)metil)benzi1)-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((2 S)-1-((23)-2-((metoxicarbonil)amino) -3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ( (1S,2S)-2- ( ( (2S)-2 - (5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)car-bonil)ciclopentil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 * - (2- ( (23)-1-( ( (lS,2S)-2-((metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-Pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; 88 ΡΕ2049522 ( (1S, 2S) -2- ( ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (2S} -1 - (N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -carbonil)ciclopentil)carbamato de metilo; ( (13)-1-( ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-homoseril)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((IS)-3-metoxi-l-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbon i1)-L-a1ani1)-2-p irro1idiη i1)-1H-imidaz o1- 5 -il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil) propil)carbamato de metilo; ( (IS, 2R) -2-metoxi-l- ( ( (2S)-2-(5-(4'-(2-( (2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-homoseril)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ( (IS, 2S) -2-(((25) -2 -(5-(45 - (2-((23)-1- (N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-homoseril)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metilo; ( (1S) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (2S) -2-((metoxicarbonil)amino)-3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propanoil 2-pirrolidinil)-ÍH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol 2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-(lH-l,2,3-triazol-4-ilmetil)etil)carbamato de metilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S) 2,1-pirrolidinadi-il((2 S)-4-oxo-4,2-butanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; 89 ΡΕ2049522 (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S) 2,1-pxrrolidxnadx-il((3R)-4-metil-l-oxo-l,3-pentanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; ((IR)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-(1-((3R) -3-((metoxicarbonil)amino)-3-fenilpropanoil-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirroiidmil) -3-oxo-l-fenilpropil) carbamato de inetilo; ( (lS)-3-( (2S)-2-(5-(4'-(2-(l-((3S)-3-((metoxicarbonil)amino)-3-fenilpropanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-3-oxo-l-fenilpropil)carbamato de metilo; ((IS) -2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ( (23)-2- dazol-) car- ((metoxicarbonil)amino)-3-(2-piridinil)propanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imi il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-(2-piridinilmetil)etil) bamato ae meti ( (13)-2-( (23)-2-(5-(4’-(2-( (23)-1-( (2S)-3-(lH-imidazol-4-il)-2-((metoxicarbonil)amino)propanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-1-(lH-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; (63,6'3)-6,6'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5,2-di-il. (2S) -2,1-pirrolidina.di-ilcarbonii) ) didi-hidro-2,4 (1H, 3H) -pirirnidinadiona; (4 a, 5R, 4 ' S, 5 ' R) - a, 4 ' - (4,4 ' -bif em ldi-ilbxs (1H-imidazole-5,2-di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-ilcarbonil))bis(5-metil-l,3-oxazolidin-2-ona) ; N- (3- ( (23)-2-(b-(4’-(2 ( (2S)-1-(3-acetamidopro" panoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -ÍH" imidazol-2-.il) -1-pirrolidinil) -3-oxopropi.l) acetamida; - q η - ΡΕ2049522 (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S) 2.1- pirrolidinadi-il((3R)-l-oxo-5-fenil-l,3-pentanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S) 2.1- pi r ro1i d1nad1-il((2 R)-4-o x o-1-(2-1 i e n i1)-4,2-bu t a ηo di-il})}biscarbamato de dimetilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5, 2-di-il(2S) 2.1- pirrolidinadi-il((2R)-4-oxo-l-(3-tienil)-4,2-butanodi-il})}biscarbamato de dimetilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S} 2.1- pirrolidinadi-il ( (2S)-4-oxo-l-(2-tienil)-4,2-butanodi-11})}biscarbamato de dimetilo; (4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S) 2.1- pirrolidinadi-ilcarbonil(IR,2R)-2,1-ciclo-hexanodi-il})biscarbamato de dimetilo; (4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S) 2,1 - p i r r o 1 i d 1 n a d 1 - i 1 ( (2 S) - 4 - (d i me t i 1 ara i no) -1 - o x o -1,2 -butanodi-il)})biscarbamato de di-terc-butilo; (4,4 ' -bifenildi-ilbis (lH-imidazole-5,2-di-il (2S} 2.1- pirrolidinadi-ilcarbonil(IR,2S)-2,1-ciclo-nexanodi-il)}biscarbamato de dimetilo; (35,3 ' S}-4,4 ' - (4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5.2- di-il(2 S)-2,1-pirrolidinadi-il)}bis(N~l~,N~l~-dimetil-4-oxo-l,3-butanodiamina); (4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S) 2,1-pirrolidinadi-il((2R)-4-oxo-l-fenil-4,2-butanodi-il))}biscarbamato de dimetilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S) 2,1-pirrolidinadi-ilcarbonil(IR,3S)-3,1-ciclopentanodi-il))biscarbamato de dimetilo; ΡΕ2049522 ( (IR)-l-benzil-2-( (23)-2-(5-¢41-(2-( (23)-1-( (2R) 2- ( (metoxicarboriil) amino) - 3-fenilpropanoil-2-pirrolidinil) lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-ίΊ)-i-pirrolidin.il) -2-oxoetil) carbamato de metilo,· (4,4 ! -bifenildi-ilbis (lH-.imidazole_5 2-di-il (2S) 2.1- pirrolidinadi-il((2S)-4-(dimetilamino)~l-oxo-l,2-butanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (2R,2'^)-1,1^(4,4' -biienilai-ilpíg (iH-imidazole 5.2- di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dimetil-l-oxo-3~fenil-2-propanamina); ((IS)-l-benzii-2-((23)-2-(5-(4'-(2- ( (2S)-1- ( (2S) 2-((metoxicarbonil)amino)-3-fenilpropanoil-2-pirrolidinil) lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; (4,4 *-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(23) 2,1-pirrolidinadi-ilcarbonil(IR,3S)-3,1-ciclopentanodi-il))biscarbamato de dimetilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S) 2,l-pirrolidinadi-ilcarbonilcis-4,1-ciclo-hexanodi-il))biscarbamato de dimetilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(ln-imidazole-5,2-di-il (2S) 2.1- pirrolidinadi-ilcarboniltrans-4,1-ciclo-hexanodi-il))biscarbamato de dimetilo; ((eis)-4,4'-(4,41-bifenildi-ilbis(IH-imidazole- 5.2- di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-ilcarbonil))bis(N,N-dietilciclo-hexanamina); ( ( .3) -2- ( (23) -2- (5- (4'- (2-((23)-1-((23)-2- ((metoxicarbonil)amino)-3-(l,3-tiazol-4-il)propanoil-2 pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-. il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l- (1,3-tia.zol.-4- 9ζ ΡΕ2049522 ilmetil) etil) carbamato de metilo; ( (IS) -2- ( (2S) -2-(5-(4 5 - (2- ( (2S) -1 ~ ( í2s) -3- (1 -benzil-lH-imidazol-4-il)-2-((metoxicarboniDamino)pro-panoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bitenilil)-1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -1- ( (l-benzil"lH-:’-m:’-c^azoi-4-il)metil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazoie-o,2-di-il(2S) 2,1-pirrolidinadi-ilcarbonil(IS,2S)-2,1-ciclopentanodi-il))biscarbamato de dimetilo; ((IS)-3-metoxi-l-(((2S)-2-(5-(4 (2-((2S)-1-(N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-homosseril) “2-pírrOJ-idinii) -1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)"2” pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de dimetilo; ( (IS)”2-((2S,4R)-4-fluoro-2-(5-(4'-(2-((2S,4R)-4 fluoro-1-(N-(metoxicarboniD-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((IS)-2-((2S,4R)-4-hidroxi-2-(5-(4'-(2-((23,4R)-4-hidroxi-l-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ( (IS)-1-(((2S,4R)-4-hidroxi-2-(d-(4'-(2-((2S, 4R) 4-hidroxi-l- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino,· -.3-met ilbutano i1-2-pi rro1idi ni1)-1H-imi da z o1-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidmil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; (4,4 ' — bifenildi — ilbis (1H — ímidad, 2 di — j_1 — ((23,4R)-4-hidroxi-2,l-pirrolidinadi-il)((IS)-1-ciclopro-pil-2-oxo-2,1-etanodi-i1)))biacarbamato de aimetrlo; 93 ΡΕ2049522 (33,5S,3'Sf 5'3)-5,b1 -(4,4’-bifenildi-ilbis(1H-imidazole-5, 2-di-il) ) bxs (1- ( (2R) -2- (dietilamino) —2 — fenilacetil)-3-pirrolidinol); ( (IS)-2- ( (2S,4S)-4-hidroxi-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-4-hidroxi-l- (N- (metoxicarbonil) -L-alan.il) -2-pirro.lidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -l-metil-2-oxoetil) carbamato de rnetilo; ( (13)-1-(( (23, 43}-4-hidroxi-2-(5 —(4'-(2-((23,43)-4-hidroxi-l-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de rnetilo; ( (IS)-1- ( ( (2S,4S)-4-fluoro-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-4-fluoro-1-((23)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de rnetilo; ((IS)-1-(((2S,4R)-4-fluoro-2-(5-(4!-(2-((2S,4R)-4-fluoro-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-4-metilpentanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-3-metilbutil)carbamato de rnetilo; ((IS)-2-((2S,4S)-4-fluoro-2-(5-(4’-(2-( (2S,4S)-4-fluoro-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-ii)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-prrrolidinil)-i-metil-2-oxoetil)carbamato de rnetilo; ( (IS)-2- ( (2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((23, 43)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-b-ii)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-4-fluoro-l-pirroiidmil)-i-metil-2-oxoetil)carbamato de rnetilo; 94 ΡΕ2049522 ((13)-1-( ({2S,45)-2-( 5-(4'-(2-((2S,4S )-1-(( 2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-4-fluoro-2-pirrolidxnxl)-xH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -4-fluoro-1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de merixo; ((IS)-1-(((2S,4R)-4-fluoro-2-(5-(4(2-((2S,4R)-4-fluoro-l- ( (2S) -2- ( (metoxicarbon.il) amino) -3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; H-imidazole-.) ) ) bis (N, N- (IR,1’R)-2,2'-(4,4'-bifenildi-ilbis( 5,2-di-ii((2S, 4R)-4-fluoro-2,1-pirrolidinadi-i dietil-2-oxo-l-feniletanamina); 3-((15)-1-(( (2S) -2“ (4- (4’- (2- ( (2S) -1- ( (23)-2-((dime t i1carbamoi1)amino)~3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)-1,1-dimetilureia; 3- ( (1S) -2- ( (2S) —2 — (4 — (4 ' — (2 — ( (2S)-1-(N-(dimetilcarbamoil-L-alanil)-2-pxrrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol_2-xl)-i-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)—1,1-dimetilureia; ¢(13)-1-(((23) -2 -(4-(41 - (2-((23 )-1-((23) -2-(((2-fluoroetoxi)carbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-Dirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2- de il)-1-pirrolidinil)carbonil)_2 metixpropii)carbamat fluoroetilo; ( (13)-2-etil-l-(((23)-2-(4-(4!-(2-((23)-1-((23)-3-etil-2-((metoxicarbonil)amino)pentanoil-2-pirrolidinil)-lH-imxdazol-4~il)-4-bifeniliD-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)butiD carbamato de2-fluoroetilo; 95 ΡΕ2049522 l,l'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-4,2-di-il(2 S)~2, 1-pirrolidinadi-il(í 2 S)-3-metil-l-oxo-l, 2-butanodi-il)))ditetra-hidro-2(1H)-pirimidinona; ( (1S)-1~(( (23) ~2~ (4-(4'-(2-( (23)-1-((23)-2-((metoxicarbonil)arnino)-4-metilpentanoii-2-pirroxidinii)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-3-metilbutil)carbamato de metilo; ( (IS)-1-( ( (2S)—2—(4—(4' — (2—((2S>-4,4-difluoro-1-((23)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoii-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bi±enilxl)-lw-imidazol-2 il)-4,4-difluoro-l-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; (IR,1’R)-2,2'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 4.2- di-il((23)-4,4-difluoro-2,1-pirrolidinadi-il)))bis(N,N dimetil-2-oxo-l-feniletanamina); (IR,1’R)-2,2!- (4,4 '-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 4.2- di-il((23)-4,4-difluoro-2,1-pirrolidinadi-il)))bis(N,N dietil-2-oxo-l-feniletanamina); ((IS,2R)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-difluoro 1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil)-2-pirrolidinii)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-ii)-4,4-di f 1 u o r o -1 -p i r r o 1 i d i n i 1) ca rb o n i 1) - 2 -me t o x i p r ορ 11) c a r b ama t o de metilo; ( (IS)-2- ( (2S)-2- (4- (4'-(2-((2S)-4,4-difluoro-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-4,4-difluoro-i-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((13) -1-(((23)-2-(4-(4(2-((2S)-4,4-difluoro-1-((23)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2- - 9 6 - ΡΕ2049522 pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato ae metilo; rac-(IR)-2-((2S)-2"(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-4,4-difluoro~2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)~1~ pirrolidinil.} -N,N-dietil-2-oxo-l-feniletanamina; ((13)-1-(((2R,33)-3-hidroxi-2-(4-(4'-(2-((2 S)~x~ ((23)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoii-2- pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-íl)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de me tilo; ( (13)-2- ( (23)-2-(4-(4'-(2-((2R,3S)-3-hidroxi-l-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol- 4- il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((13)-1-(((2R)-3-hidroxi-2-(4-(4'-(2-((23)-1-((23)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirroli~ d i ni1)-1H-imi da z o1-4-i1)-4-b i f e n i1i1)-1H-imi dazol-2-i1)-1~ pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; 2-((2 S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)~ 5- (4'-(2-((2 S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazole-4-carboxilato de metilo; 2-((2S)-1-{terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((23)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-1H~ imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazole-4-carboxilato de metilo; 97 ΡΕ2049522 2—((2S)—1—(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2 S)~1“(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazole-4-carboxilato de benzilo; (2S)-2-(5-(4 * -(2-((2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-4-(metilcarba-moil-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc- butilo; 2-((2 S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)arnino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4!-(2-((23)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazole-4-carboxilato de metilo; 2-((23) -1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((23)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bi feni1i1)-1H-imidazole-4-carboxi1ato de met i1o; 2- ( (23)-1- ( (2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2 S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazole-4-carboxilato de metilo; 2-((23)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4!-(2-((23)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo; 2-((23)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5“(4!“(2“((23)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo; 98 ΡΕ2049522 2-((2 S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)—1—((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-i mi da z o1-5-i1)-4-b i fe ni1i1)-1H-imi da z o1e-4-ca rboxi1ato de benzilo; 2-((2 S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)—5—(4f — (2—((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazole-4-carboxilato de benzilo; 2-pirro piperid 2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-fenil· ..dinil)-5-(4'-(2-((23) -1-ii1)acetil)-2-pirrolidini -2-(1-piperidinil)aceti ((2R)-2-fenil-2-(1-1)-lH-imidazol-5-il)-4- bifenil imidazole-4-carboxilato de benzilo; 2-((23)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((23)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazole-4-carboxilato de benzilo; ( (IR)-2-( (2S)-2 - (5- (4!- (2 - ( (23)-1- ( (2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-4-(metilcarbamoil-lH-imidazo 1-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de meti-lo; 2-((23)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((23)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-N-metil-lH-imidazole-4-carboxamida; N-metil-2-((23)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((23)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-1. m i d a z o 1 - 5 - i 1) - 4 - b i f e n i 1 i 1) -1H - i m i dazole-4-carboxam i da; - 9 9- ΡΕ2049522 ({15)-2-((2S)—2—(5—(4'—(2—((2S)-1-(N-(metoxicar-bonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-4-(metilcarbamoil-lH-imidazol-5-il) -4-foifenxlxl) -lH-xmxdazol-2-il) -±-pirrolidinil)-i-metil-^-oxoetil)carbamato de metilo; ((1R)-2-((2S)-2-(4-carbamoí1-5-(4 * -(2-((2S)-1-( (2R) -2” ( (metoxicarbonil) amrno) -2-renilace'cix) — 2 — pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-i1}-1-pirro1idiηi1)-2~oxo-l-£eni1eti1)carbamato de meti1o; ácido 2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinxl)-5-(4'-(2-((23)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenxlacetxl)-2-pirroiidinil)-1H-xmxdazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-xmidazole-4-carboxxlxco; ácido 2-((2 S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)-acetil) -2-pirrolidinil) ~5 - (4 ' - (2 - ( (2S,) -1- ( (2R) -2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolxdxnil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-xmidazole-4-carboxxlxco; (2S)-2-(5-(4(2-((2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)~lH-imidazol~5-il)-4-bifenilil)-4-(trifluoro- metil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (2S)-2- (5- (4'- o1i di ni1)-1H-imida z o 1)-H-imidazol-2-il) - pir met 2 ((23) i ( (benziloxi) carbon.il) -2-,-o-ii) -4-bxtenxl.xl) -4- (trifluoro--p i r r o1idinacarboxi1at o de terc- butilo; ((IR)-2"((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil) amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imida-zol-5-il)-4-bifenilil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; 100 ΡΕ2049522 ((S) — 2 —((2S)—2—(5—(4(2—((2S)-1"(N-(metoxicarbonil) -L-alanii_2-pirrolidiml) "4 ^L-rifluoro-metil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- de metilo; “1- ( (2S)-2-pirro.lidin.il) -1H-t i1)-1H-imida z o1- pirrolidinil) “l~metil-2-oxoet.il) carbamato ((1S)~1~(((2s)-2-(5-(4'“(2 - ( (2S) ( (metoxicarbon.il) amino) -i-metrlbutanorl-2-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-4-(tritiuorome oe 2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamai metilo; (2- ( (2S) -1 “ ( (2R) -2-irrolidiníl)-lH-imidazol-il)-lH“imidazol~2“il)-1- (IR)-2-((2 S)-2“(5~(4'-(dietilamino)-2-fenilacetii)-2-p il)“4-bifenilil)-4-(trifluoromet pirrolidinil)-N,N-dietil-2-oxo-l-f eniletanamma; ((IS)-l-ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(41 -(2- ( (2S)-1-((2S)-2-ciclopropil-2-((metoxicarbonil)amino)acetil)-2- pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; í(IS,2R)-2-metoxi-l-(((2S)-2-(5-(4!-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil)-2-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-iH-imida-zol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( í2S) anil)-2-pirrolidinil)-4-(trif] )-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-j -1-(N-(metoxicarbonil)-L-uorometil)-lH-imidazol-5-1)-1-pirrolidinacarboxilato de benz (diet ( (13)-2-( (2S)-2-(5-(4'-(2-( (23)-1-( (2R)-2-lamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5- - 101 - ΡΕ2049522 il)-4-bifeniiil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidmil)-l-metil-2-oxoetil) carbamato de metilo; (2S)—2—(4—(4(2—((2S)—1—(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-metoxi-3-bifenilil)-1H-imidazoi-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (2o, 2 ' bj ~2,2 1 ~ ( (3 — tluoro — 4,4 ' — .Difgníldi — ίχ; bis (xH-xmiaaz ole — 4,2—di —il) j di (1 “pirroiidinacarboxílato de di-terc-butilo); (2S)-2- (4- (4'-(2-((2S)-x-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-2,5-diflUOro-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (2S,2'S)-2,2'-((3,3'-difluoro-4,4'-bifenildi-il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il))di(1-pirrolidinacarboxilato de di-terc-butilo); (2S)-2“(4-(4!-(2-( (2S)-1-((benziloxi)carbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-3-fluoro-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (2S)—2 — (4 — (4(2—((25)-1-((benziloxi)carbonil)-2-pirrolidin.il) -lH-imidazol-5-il) -3,3 ' -difluoro-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (2S)-2- (5- (3-fluoro-4!-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (2S)—2 — (5 — (4(2 — ( (2S)—i—((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-ii) -3-fluoro-4-bitemlil)-lH-imidazol-2-i!)-x“pirr°lrdinacarboxilato de terc-butilo; 102 ΡΕ2049522 (25)-2 - (5 - (3-fluoro-4!-(2-((25}-1-(N-(metoxicar-bonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bife-nilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; í (2S)-1-((2R)-2-pirrolidinil)-1H--il)-1- (2S)-2- (5- (3,3'-difluoro-4' - (2-((metoxicarbonil)amino}-2-fenilacetil}-2-imidazol-5-il)~4-bifenilil)-lH-imidazol-2 pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; luoro-4'-(2-((2S)-1-(N-i r r o1i di n i1)-1H-imi da z o1-5-2-il)-1-pirrolidinacarboxila (2S) -2- (5- (3,3' -dif. to (metoxicarbonil)-L-valil)-2-p il)-4-bifenilil)-lH-imidazol- de terc-butilo; triacetato de (2S)-2-(5- (3-fluoro-4'-(2-((2S)-2-pirrolidinil}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil}-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; (2S)-2- (5-(3,31-difluoro-4'-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo; ((IR)-2-((25)-2-(5-(3'-fluoro-4(2-((2S)-2-pirrolidinil) -lH-irnidazol-5-i 1) -4-bifemlil) -ln-imidazol-2-il)-1-pir r o1idi n i1)-2-oxo-l-fen11e ti1)carbama to de metalo; ((IS)-1-(((25)-2-(5-(31-fluoro-4'-(2-((25)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-d-il)-4-bifenilil)-lH-rmidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de me-tilo; ' - (2-} -1H-na; (IR)-N,N-dietil-2-((25)-2-(5-(3'-fluoro-4 ( (25) -2-pirrolidinil) -IH-imidazol-O-ii) -4-bii.enixia imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletanami 103 ΡΕ2049522 5- (3,3!-difluoro-4!-(2-((23) -2-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2--2-metilpropil)carbamato de ( (IS)-1- ( ( (23}-2- ( pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-1-pirrolidinil)carbonil) metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(3,3'-difluoro-4'-(2-((2S)-2-p irro1i din i1}-1H-imidazo1-5-i1)-4-b ife η i1i1)-1H-imidazol-2-i1)-1-pirro1idini1)-2-oxo-l-feni1eti1)carbamato de meti1o; 5,5'-(4-metoxi-3,41-bifenildi-il)bis(2-((23)-2-pirrolidinil}-lH-imidazole); to de 5,5' -(3-fluoro-4, olidinil) -1H -imidazole); 5,5’-(2,5-difluoro-4,4’-bifenildi-il)bis(2-((23)-Lrrolidinil)-IH-imidazole); 1”p-t rpi -ppf 2 (IR,1!R)-2,2'-((4-metoxi-3,4!-bifenildi-il) bis(lH-imidazole-5,2-di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina); ((4-metoxi-3,4'-bifenildi-il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il ( (IR)-2-ox o j- fenir 2, r etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; ¢(13)-1-(((23} -2-(5-(41 - (2-(( 23 )-1-(( 2R) -2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-3-fluoro-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (IS) —2 — ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (2R} -2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-3-fluoro-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2 S) - 2 - (5 - (4 ' - (2 - ( (23)-1-( (2R) - 2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5- - 10' ΡΕ2049522 il)-3-fluoro-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2 S)—2 —(5-(3'-fluoro-4' - (2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenili.l) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l feniletil)carbamato de metilo; ( (IR)-2-( (2 S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-3!-fluoro-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)“2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IS)-1- ( ( (23)-2- (5- (3!-fluoro-4(2-((2S)-1-((2 S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((IS)-1-(((2S)-2-(5-(3'-fluoro-4 ?-(2-((23)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1- pirro.lidin.il) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; ((IS,2R)-1-(((23)-2-(5-(3-fluoro-4'-(2-((3)-1-(N (metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-i1)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil) -2-metoxipropil)carbamato de metilo; ( (13)-1- ( ( (23)-2-(5-(4’-(2-((23)-1-(N,N-dietil-D alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-3'-fluoro-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-me t i1p r op i1)ca rbama t o de me t i1o; ( (13)-1-( ( (23)-2-(5-(4'-(2-( (2S)-1- ( (2R) -2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-3'-fluoro-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -l-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; - 105 ΡΕ2049522 ( (15)-2-( (2S)—2 — (5—(3'-fluoro-4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-iH-imxdazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil 2-oxoetil)carbamato de metilo; ((3-fluoro-4,4'-bifenildi-il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il. (2S) -2, 1 -pirrolidinadi-il ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il))}biscarbamato de dimetilo; (IR,1’R)-2,2' - ((3-fluoro-4,4'-bifenildi-il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidxnadx- il))bis (N,N-dietil-2-oxo-l-feniletanamina); ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4*-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D- alan.il) -2-pirrolidinil) -lH-imidazo.l-5-il) “3 ! -fluoro-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidmxl)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IS)-l-ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-x-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imxdazol-5-il)-3-fluoro-4-bifenilil)-iH-imiaazol-2-ii)-1-Dirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metxxo; ( (IS)-l-ciclopropil-2-((2S)-2-(o-(3-fluoro-4’-(2 ((2s)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil; -lu-imxdazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-oirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D- alandI)-2-pirrolidinil)-lH-imxdazol-5-il)“3 -iluoxo-4-bifendlil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolxdxnil)-^-oxo-1- feniletil)carbamato de metilo; ((IS)-2-((2 S)-2-(5-(2',5'-difluoro-4'-(2-((2S)-1 (metoxicarbonil) -L-alanil) -2-pirroxidiiiix; -xH-imidazox-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-H)-x-pirrolidinix)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; 106 ΡΕ2049522 ((2,5-difluoro-4,4’-bifenildi-il}bis(1H-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (IR,1’R)-2,2'- ((2,5-difluoro-4,4'-bifenildi-il)bis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S)-2,1-pirrolidinadi-il) )bis(N,N-dietil-2-oxo-l-feniletanamina); ((IS)-l-ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(3,31-difluoro-4'-(2-((2 S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil) lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil}-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((1S,2R)-1-(((2S)-2-(5-(3,3'-difluoro-4' - (2-((2 S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metoxipropil)carbamato de metilo; ( (IS)-1- ( ( (2S)-2-(5-(3,31-difluoro-4'-(2-((2S)—1 (N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (15)-1-( ( (2 5)-2-(5-(3,3 ' - difluor o — 4 ' — (2 — ( (25)-1 ( (25) -2- ( (metoxicarbonil) amirio) -3-metilbutanoil-2-pirroli-dinil)-ln-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (1S)-1- ( ( (25)—2—(5—(4 * — (2—((25)-1-(N,N-dietil-D alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-3,3'-difluoro-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((15)-1-(((25)-2-(5-(3,3' -difluoro-4 ' -(2-((25)-1 ((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidi nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; 107 ΡΕ2049522 ( (13)-2-((23)-2- (5- (3,3'-difluoro-4'-(2-((2S) (N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-IH-imidazol" 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(3,3’-difluoro-4 * -(2-((2S)-1“ (N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol" 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo 1-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4!-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-3,3’-difluoro-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilami.no) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5 .11) -3,3' -dif luoro-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metilo; bis(trifluoroacetato) de ((13,2R)-1-(((2 S)-2-(5 (3, 3'-difluoro-4'-(2-((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metoxipropil)carbamato de metilo; ( (13)-l-ciclopropil-2-((23)-2-(5-(3,3'-difluoro-4’-(2-((23) -1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; 7,7'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S)-2,1-pirrolidinadi-il(2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))bis(7-azabiciclo[2.2.1]heptano) ; 108 - ΡΕ2049522 7,7'- (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2 S)~2,l-pirrolidinadi-il(2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il))}bis(7-azabiciclo[2.2.1]heptano); lbis (lH-imidazo.le-5, 2-di--2-oxo-l-fenol-2,1-etanodi- N,N'-(4,4'-bifenildi-i .11 (2S) -2, 1-pir.rolidinadi-il ( (IR) il)))bis(N-etilciclopropanamina) ((IR)-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(etoxicarbonil)-D-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de etilo; ( (IS)-2-( (2S)-2- (5-(4!-(2- ( (2S)-1-(M-(etoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de etilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-ilcarbonil-l,1-ciclopropanodi-il))biscarbamato de dimetilo; (2- ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (2S) -1- (2-((metoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoil-2-pirrolidinil)- lH-imidazol-5-i pirrolidinil)-1 (2R, 2 5,2-di-il(2S) -2 2-propanamina); 4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-/i~dimetil-2-oxoetil)carbamato de metilo; -ilbis(lH-imidazole-(N, N-dimetil.-1-οχο- ’R>-1,1'-(4,4'-bifenildi / 1 ~ P i r r o 1 i d i n a d i - i 1) ) b i s (2R, 2 5f2-di-il(2S)-2 propanamina); (2R, 2 5,2-di-il(2S)-2 Ϊ / -1,1' - (4,4'-bifenildi pirrolidinadi-il))bis -ilbis(IH-imidazole-(N,N-dietil-1-oxo-2- ) 1,1^(4,41 -bifenildi-ilbis (lH-imidazole-“Pirrolidinadi-il))bis(N,N-dietil-3-metil- l-oxo-2-butanamina); - 109 ΡΕ2049522 „ >-(?-( (2S)-1-( (2S) -2- ((lS)-l-(((2S)-^-(5-(-* U \ o — niPt* 1 lJOllt' (3.ΠΟ 11 “ 2 “ ( (metoxicarbonil) (rnetil) animo) , ·nx-4-bifenilil)-lH-imidazol-2- pirrolidinil}-lH-imiaazoi 3 lx' , M_o_metilDropil)metilcarbamato ii) -1-pirrolidinil) carbo^i-) ^ de metilo; „ , , , . rr Ί ,· Ί u-; q f íH-imidazole-i), 2-di-il (2S) ~ (4,4’ -bifenildi-ílD-ia ix -í -γ j — Ç* 1_—0ta.nod.Í 2, 1-pirrolidinacii-il ( (iS)-2-oxo ^ ^ il)))biscarbama to de dime ti1o; N,N'-(4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di- il (2S) -2, 1-pirrolidinadi-il ( (2R) -x~oxo-j. , x-pr^pa.^di il)))bis (N-propil-l-propanamina); ( (1S) -2-hidroxi-l- ( ( (2S) -2 -(5-(41 - (2-((2 o; 1 i_ 3-me t i1butanoii- ( (2S)-3-hidroxi-2-((metoxicarbonil;amino.; .da z o1- 2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenil-l) 1H -mj 2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropiDcarbamato ae metilo; ((IS,2R)-2-hidroxi-l-(((2S)-2-(5“(4'-(2-((2 S) ~1 ((2S,3R)-3-hidroxi-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil"2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)“lH-imidazol-^ il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato ae metilo; ((IS,2S)-2-hidroxi-l-(((2S)-2-(5-(4*-(2-((2S)-1-( (2S, 3S) - 3-hid.roxi-2- ( (metoxicarbonil) amino)butanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ((IS)-2-((2 S}-2-(5-(4'-(2-((2S)-1"(N- - R- (metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ΡΕ2049522 ( (1R)-2-( (23)-2-(5-(4’-(2-( (23)-1-(Ν-(metoxicarbonil)-D-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-f-il)-1-pirrolidinil)-1-metil 2-oxoetil)carbamato de metilo; (25,2'S)-l,l'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole 5,2-di-il(2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dimetil-l-oxo-2-propanamina); (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(23) 2.1- pirrolidinadi-il((2R)-1-oxo-l,2-butanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (4,4’-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(23) 2.1- pirrolidinadi-il((2S)-1-oxo-l,2-butanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(23) 2.1- pirrolidinadi-il((IR)-l-ciclopropil-2-oxO“2, 1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (4,4'-bife n i1di-i1b i s(1H-imidazole-5,2-di-i1(23) 2.1- pirrolidinadi-il((IS)-l-ciclopropil-2-oxo-2,1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; ((13)-1-(((23)-2-(5-(41-(2-(( 23 )-1-((23)-2-( (me-toxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil-2-pirrolidinil)-1H imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil)-2,2-dimetilpropil)carbamato de metilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(23) 2.1- pirrolidinadi-il((4S)-5-oxo-l-pentene-5, 4-di-il)))biscarbamato de dimetilo; ( (13)-2-( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23) -1- (N- (rnetoxi-carbonil)-O-metil-L-seril)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-(metoximetil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ΡΕ2049522 ( (15)-1-( ( (25)-2-(5-(4 !-(2-( (25)-1-( (25) ((metoxicarbonil)amino)pentanoil-2-pirrolidinil) -1 imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)butil)carbamato de metilo; ¢(15)-1-((( 2R) -2 - (5 - (4 ' - (2-(( 2R) -1-((25} ( (metox i c a r b ο η i 1} arn i no) -3-met i 1 buta η o i 1-2-p i rro 1 i c imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil}carbonil)-2-metilpropil)carbamato de ( (IS)-1- ( ( (25) -2-(5-(4 ! -(2-( (2R)-1-( (2S) ((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolic imidazol-5-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil}carbonil)-2-metilpropil)carbamato de (4,4 *-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-d 2,1-pirrolidinadi-il((IR)~l-ciclopropil-2-oxo-2,1- il}))biscarbamato de dimetilo; ( (IR) —2 — ( (25)—2 — (5 — (4' — (2 — ( (25)-1-( (2R) -(dietilamino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-irr il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) 2-oxoetil)carbamato de etilo; ¢(15} -2 -((25)-2 - (5 - (4 ' - (2-((25)-1-(( 2R) -(dietilamino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-irr il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il}-1-pirrolidinil) 2-oxoetil)carbamato de etilo; (55) - 5 - ( ( (2 S) -2 -(5-(41 - (2-((25)-1-(( 2R) -(dietilamino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-iir il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-pirrolidinona; (1 - ( ( (2 S) -2 - (5 - (4 s - (2-((25)-1-(( 2R) -2-(dietilamino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-irr -2- iinil) -1H metilo; -2- linil) -1H metilo; .i-il (2R) etanodi - 2- iidazol-5 -1-metil 2- iidazol-5 -1-metil 9 — iidazol-5 iidazol-5 ΡΕ2049522 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil)carbonil)ciclopropil)carbamato de metilo; (2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(( 2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1,1- d i me t i 1 - 2 - o x o e t i 1) c a rb ama. t o de me t i 1 o ; (2 R) -1 - ( (2 S} - 2 - (5 - (4 ! - (2 - ( (2 S) — 1 — ( (2 R) - 2 -(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dietil-l-oxo-2-propanamina; (2S)-1- ( {2S)-2- (5- (4'-(2-( (2S)-1- ( (2R)-2-(d i e t i1amino)-2-feηi1acetil)-2-p i r r o1idi ni1)-1H-imi da z o1-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dietil-l-oxo-2-propanamina; (IR) -N, N-dietil-2- ((23)-2-(5-(41 -(2-((23)-1-(1, 3 oxazol-2-ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-b i f e n i1i1)-1H-imida z o1-2-i1)-1-pi r r o1i di ni1)-2-oxo-l-f e n i 1 e t a n a m i n a; (IR)-N,N-dietil-2-oxo-1-fenil-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2 S)-1-(3-piridinilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-p i r r o 1 i d i n i 1) e t a n a m i n a; (2R)-1-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietil amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-oxo-2-propanol; (2S)-1- ( (23)-2- (5- (4'-(2-( (2S)-1- ( (2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -l-oxo-2 propanol; ΡΕ2049522 (1-(( (2S)-2- (5-(4 s-(2-((23)-1-((2R}-2-(dietilami-no)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)ciclo-butil)carbamato de metilo; (1-í ( (23)-2-(5--(4^(2-( (23)-1-( !2R}-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirro1idini1)carboni1)cic1openti1)carbamato de meti1o; N-((lS)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-((2R)-2-(di e t i1ami no)-2-feni1a ce t i1)-2-pi rr o1i di n i1)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)-N-propil-l-propanamina; (4S) — 4 — ( ( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (23)-1-( (2 R) - 2 -(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-1,3-oxazolidin-2-ona; (2R)-l-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-d i e t i1-3-metil-l-oxo-2-butan ami n a; N- ( (IR) -2- ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (23)-1-( (2R) -2-(d i e t i 1 am. ino) - 2 - f e n i 1 acetil) - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i d a z o 1 - 5 -il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)-N-propi1-1-propanamina; ( (IR) -2- ( (2 S) - 2-(5 - (4 ’ - (2 - ( (23)-1-( (2R) - 2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ΡΕ2049522 (IR) -N, N-dietil-2- ((2S}-2-(5-(4, - (2-((23)-1-((2R)-2-(4-morfolinil)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletanamina; ( (IS)-2- ( (2S}-2- (5- (4'-(2-((2S)-1-((2R)-2“ (dietilamino)“2-fenilacetil)“2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)“4-bifenilil)“lH-imidazol-2-il)“1-pirrolidinil)-1-metil 2-oxoetii)carbamato de metido; (2 - ( (2 S) - 2 - (5 - (4 1 - (2 - ( (2 S) -1 - ( (2 R) - 2 -(di e t i1ami no)-2-feni1a ce t i1)-2-p i rr o1i di n i1)-1H-imi da z o1-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-o x o e t i1)c a rbamat o de metilo; (IR)-N,N-dietil-2-((2S)—2—(5—(4' — (2—((2S)—1—(4 — morfolinilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)“1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletanamina; (IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-d i me t i1-2-o x o-1-feni1e t a nami na; ( (IR)-2-( (2S)-2 - (5- (4!- (2 - ( (2S)-1- ( (2R)-2-(d i e t i 1 am. ino) - 2 - f e n i 1 acetil) -2-pi r r o 1 i d i η i 1) -1H - i m i d a z o 1 - 5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil 2-oxoetil)carbamato de metilo; í (IR)-1-( ( (2S)-2 - (5- (4 ?- (2 - ( (2S)-1- { (2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)car-bonil)propil)carbamato de metilo; ΡΕ2049522 ( (lS)-l-( ( (2S) —2 — (5— (4 * — (2— ( (2S)-l-( (2R) -2- (diet: Llamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4- -bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- Ό 2Γ y* 0 Lidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ((lR)-l-ciclopropil-2-((2S)—2—(5—(4* — (2—( (2S)—1 — ( (2R) - -2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1- pi rro) Lidini1)-2-oxoeti1)carbamato de meti1o; ( (IS) -l-ciclopropil-2- ( (2S)-2-(5-(4*-(2-( (2S)-1- ( (2 R} - - 2-(di e t i1ami no)-2-feni1a ce t i1)-2-pirro1i di n i1)-1H- imidazol-b-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-i pirro‘ Lidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((15)-1-(((23)-2-(5-(4!-(2-((2S )-1-(( 2R)-2- (diet: ilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4- -bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirroL Lidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ¢(15)-1-(((25)-2 ~(5-(4’-(2-(( 25 )-1-(( 2R)-2- (diet: Llamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il) -4- -bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbo- nil) l,2-dimetilpropil)carbamato de metilo; ( (1S)-1- ( ( (25)-2- (5- (4!-(2-( (25)-1- ( (2R)-2- (diet: L1 am. ino) - 2 - f e n i 1 acetil) -2-pi r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i d a z o 1 - 5 il)-4- -bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1- pirro) Lidinil)carbonil)-3-buten-l-il)carbamato de metilo; ( (15)-2-( (25) - 2-(5 - (4 ’ - (2 - ( (25)-1-( (2R) - 2- (diet: Llamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il) -4- -bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1- (metoximetil) -2-oxoet.il) carbamato de metilo; 116 ΡΕ2049522 ( (1S) -1-( ( (2S)-2 - (5- (4' -(2-( (2S)-l-( (2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidi-nil)carbonil)butil)carbamato de metilo; ((IR)~2~ ((2S)~2~(5-(4'-(2-((2S)-1-(Ν,Ν-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2 S)-1-(N,N-dipropil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-f e n i1e t i1)ca rbama to de me tilo; ((IR)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(lH-imidazol-5 ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; M66a: ((IR)-2-((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2 S)-1-(4-(di etilamino)-2- ((metoxicarbonil)amino)butanoil-2-Pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletil)carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S)—2 — (5— (4*— (2— ( (23)-1-( (2R)-2-(dietilamino) butanoil- 2- pirrolidinil) -lH-imidazol-5 -i.l)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-l-feniletii)carbamato de metilo; ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-(( 2S )-1-(4 - (dietilami no)-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-iD-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-Pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; 117 ΡΕ2049522 ( (IS) —1— ( ( (2S) — 2— (5 — (4 ' — (2 — ( (2S) —1 ( (2 S) 2 ((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidmxl)-1H imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-i-i-) -i-pirrolidi-nil) carbonil) -3-- (4-morfolinil)propil) carbarnato de rnetilo; ( (IS)-1“ ( ( (2S)-2-(5-(4·-(2-((23)-l"(N,N-dietil-L alanil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-ii) -4~bifeiiixi_i_) Ih imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-meti1propi1)carbamato de meti1o; ( (IS)-1- ( ( (2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-l-(N,N-dieti1"D alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifeniiii)-in-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbarnato de rnetilo; ((IS) -2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-3" il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-(metoximetil)-2-oxoetil)carbarnato de rnetilo; ( (15)-1-( ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (2S) —1— ( (2 S) — 2 — ( (metoxicarbonil) amino) -3, 3-dimetilbutanoil-2-pirrolio-i· nil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) --1 pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbarnato de m.eti-i-^f' • 1H (2 - ( (2S)-2 - (5- (4'- (2-( (2S)-1- ( (2S)-2-( (metoxicarb o n i 1) ara i no) - 3 - me t i 1 but a noil-2-ρ i r r o 1 i d i nil) imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-irnidazol-2-il) -1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbarnato de rnetilo; ( (13)-1-( ( (2S) -2- (5- (4 * - (2- ( (23)-1-( (23)-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbarnato de meti-*-0' ΡΕ2049522 ( (IS) —1— ( ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (2S) — 1 — ( (2 S) - 2 -((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-1H imidazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)butil)carbamato de rnetilo; ( (1S) -1 - ( ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (25)-1-( ¢25)-2-((metoxicarbonil)amino)“3-metilbutanoil“2-pirrolidinil)-1H imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-3-buten-l-il)carbamato de rnetilo; ( (15)-1-( ( (2S) - 2- (5 - (4 ' — (2 — ( (25)-1-( (25)-2-ciclopropil-2-((metoxicarbonil)amino)acetil)-2-pirrolidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil}carbonil)-2-metilpropil)carbamato de rnetilo; ((15)-1-(((25) -2 - (5 - (4 5 - (2 - ( (25 )-1-(( 2R) -2-(etil(metil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de rnetilo; ( (IS)-l-í ( (2S) — 2— (5 — (4 ' — (2 — ( (2S)-l-(N,N-dietil-D valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-meti1propi1)carbamato de meti1o; ( (1S)-1- ( ( (25)-2- (5- (4!- (2 - ( (25)-1- ( (2R)-2-( (meto x i c a rb o n i 1) ara i no) - 2 - f e n i 1 a c e t i 1) - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H -imidazol-5-ii)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de rnetilo; ( (15) -2-me ti 1-1- (((25)-2-(5-(41-(2-((25)-1-(3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2-il)-l-pirrolidinil)car-bonil)propil)carbamato de rnetilo; ΡΕ2049522 ((IS) -2-meti1-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ( (2S)-1- ( (4 metil-l-piperazinil)carbonil)-2-pirrolidinil)-iH-imidazo 5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-carbonil)propil)carbamato de metilo; ( (13)-1-( ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (2S)-1-(N, N-diprop D-alanil)-2-pirrolidinil)-ln-imidazol-5-il)-4-bifenilil) lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-me t i1ρ r op i1)c a rbama to de me ti1o; ( (13)-1-( ( (2S) —2 — (5 — (4 * — (2 — ( (2S) -1 - (N, N-diprop L - a 1 a n i 1) - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i da z o 1 - 5 - i 1) - 4 - b i f e n i 1 i 1) lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (13)-1-( ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (23)-1-( (2R)-2-(di e t i1ami no)butano i1-2-pirrolidinil)-1H-imi da z o1-5-i1)-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ¢(13)-1-(((23) -2 - (5 - (4 ' - (2-(( 23 )-1-((23) -2-(dietilamino)butanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-meti1propi1)carbamato de meti1o; ((IS) -1-(((23) -2 -(5-(45 - (2-(( 23)-1- (IH-imidazo 4 - i 1 ca rbo n i 1) - 2 -p i r r o 1 i di n i 1) -1H - imi da z o 1 - 5 - i 1) - 4 -bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((13)-1-(((23)-2-(5-í 4’-(2- ( (23)-1-(N,N-dietil metil-L-seril)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; 120 ΡΕ2049522 ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (4 (2- ( (2S) -1- (N2, N2-dietil- D-asparaginil)-2-pirrolidinil)-iH-imiaazoi-o-ii)-4-bifenilil) -lH-imidazol"2-il) -x-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil)carbamato de metuo; ( (IS) -1- ( ( (2S) -2- (5-(4*-(2-( (2R) -1- ( (2R) -2- _H- ( (metoxicarbon.il) amino) "3 metil-OULanorl 2 Prrrolidinil) imidazol-5-il) -4-bifeniliD ·*-π irRrdazol a il) 1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (lS)-l-( ( (2S)-2- (5- (4* -(2-((23)-1- (N? N-dietil-0- metil-D-seril) -2-pirrolidinxl) j-H imiaazol 5 ii) 4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((15)-1-(((2 S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-3-metil-D-valil)-2-pirrolidiml)-rH-imidazol-o-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; í - amino-1- ( ( (2S) -2-(5- (4 ! -(2-((25)-1-((25)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-3-oxopropil)carbamato de metilo; ((1S)-1-meti1-2-((25)-2-(5-(4!-(2-((2S)-1-(1,3-oxazol-2-ilcarbonil) -2-pir.ro 1 idinil) -iH-imidazol-5-i 1) -4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-o x o e t i1)ca rbama t o de me t i1o; ((15)-1“Ciclopropil-2-((25)-2-(b-(4'-(2-( (25)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metilo; 21 - ΡΕ2049522 ( (1S) -1-(( (2S) -2 -í5-(4! - (2-(( 2S) -1- ( (2S) -2-((metoxicarbonil)amino)propanoil-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)butil)carbamato de metilo; ( (13)-1-( ( (2S) —2 — (5 — (4 ' — (2 — ( (2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbo-ni1)-2,2-dimetilpropi1)carbamato de meti lo; ( (13)-2-( (2S) —2 — (5 — (4' — (2 — ( (2 S) -1 - (N, N-dietil-D alanil)-2-pirrolidini1)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamat de metilo; ( (15)-2-( (2S) — 2— (5 — (4' — (2 — ( (25)-1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il(fenil)acetil)-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ( (IS)-2 - ( (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-bifenilil)-ln-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ( (IS)-2- ( (2S)-2- (5- (4!- (2-( (25)-1- ( (2R)-2-(etil(meti!)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ((lS)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-l-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-(metoximetil)-2-oxoet.il) carbamato de metilo; - 122 - ΡΕ2049522 ( (IS)-2- ( (2S)-2-(5-(4'-(2-<(2S)-1-(N,N-dietil-D-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-xl)-4-bifenilxl)-xH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carcamato de metilo; ( (IS)-2- ( (2S)-2-(5-(4'-(2-í(2S)-1-(N,N-dipropxl-D-alanil) ~2-p.irrolidin.il) -lH-imidazol-5-il) -4-bif eni.i-i.j-) lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-o x o e t i .1) c a rb ama t o de me t i .1. o ; ( (IS)-2- ( (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dipropil-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-ii)-4-bifenixix)-lH-imidazox-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; í(IS) -1-(((2S) -2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-hidroxi-L-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-xl)-4-bixenrlxl)-xH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (IS)-1- ( ( (2S)-2-(5-(4(2-(<2S)-1-((2S)-3-hi-droxi-2-((metoxicarboni1)amino)-3-metilbutanoii-2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-xl)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (IS)-1- ( ( (2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-4-hidroxi-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo ( C1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S, 3S) -4-hidroxi-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirro-lidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo .23 - ΡΕ2049522 ((IS)-2-metil-l-(((2S)-2-(5-(4’~ (2 ( (2S) lL~ valil-2-pirrolidinil)-lH-xmxdazol-5-xl) "4 bifeni_i_i ) lh-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)^arbamato de metilo; (3S)-3-((metoxicarbonil)amino)((23) 2 (5-(4'- (2- ( (2S) -1 - (N- (metoxicarbonil) -L-valil) ~2-pirrolxdxnxl) -1H-iraidazol-5-il) -4-bifenilil) -IH-imidazol"^"!·J-) - pirrolidinil)-4-oxobutanoato de benzilo; (33)-3-((metoxicarbonil)amino)((2ò)-2-(5-(4 (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -L-valil) -2-p-L^roliQj.nil) imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-xmxdazol-2-xl)“1" pirrolidinil)-4-oxobutanoato de metilo; ácido (3S)-3-((metoxicarbonil)amino)-4-((2S)-2 (5-(4'-(2-((2 S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirroxidi-nil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazox-2-il)-r~ pirrolidinil)-4-oxobutanóico; ( (13)-1-( ( (23)-2-(5-(4’-(2-( (23)-1-( (23)-2-((metoxicarbonil)amino)-4-(4-metil-l-piperazinxl)"4-oxobutanoi1-2-pirrolidinil)-lH-xmxdazol-5-il)-4-oifeniril) lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ((IS)-3-(dimetilamino)-1-(((23)-2-(5-(4!"(2" ((23)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoix 2 pirrolidinil) -lH-xmxdazoi-5-xl) -4-bifenilil) -lH-imJ-aa~0^ il)-1-pirrolidinil)carbonil)-3-oxopropil)carbamato ae me^- lo; il)-L- ácido 4,4' -bis (2- ( (23) -1- (N- (meto%icarbon ralil) -2-pirrolidinil) -lH-imxdazol-5-il) -2-bifenilcarboXj" 124 ΡΕ2049522 ácido 4,4’-bis(2-((2S)-1-((2R)-2-ciclopropil-2-((metoxicarbonil)amino)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-2-bifenilcarboxilico; ácido 4,4’-bis(2-((2S)-1-((2S)-2-ciclopropil-2-((metoxicarbonil}amino)acetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-i1)-2-bifenilcarboxilico; ácido 4,4'-bis(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil) amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-2-bifenilcarboxilico; ((13)-1-(((2S)—2—(5—(2 *-carbamoí1-4 * — (2—((2S)—1 — ((2 S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-pirroli-dinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (13)-1-( ( (23)-2-(5-(2 - (hidroximetil) - 4 ’ - (2-((2S)-1-((2 S}-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-oirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ( (13)-1-( ( (23)-2-(5-(2-( (dime ti lamino) metil} -4 ’ -(2-((2S)-1-((2 S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i da z o 1 - 5 - i 1.) - 4 - b i f e n i 1 i 1) - .1H - i m i d a z o 1 2-il) -1 -pirrolicirnrl) carbonil) -2-metilpropil) carbamato ^ metilo; ((2-((dimetilamino)metil)-4,4’-bifenildi-il)bis~ (lH-imidazole-5,2-di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; ((13)-1-(((13,33,53)-3-(5-(4’-(2-((13,3S,53}-2-( (23)-2-í(metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2- 125 ΡΕ2049522 azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) lH-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)-2 metilpropil)carbamato de dimetilo; ((IR)-1-(((IS,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((IS, 3S, 5S)-2-((2R)~2”((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) lH-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)-2 metilpropil)carbamato de metilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5, 2-di-il (IS,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3,2-di-il((IR)-2-oxo-l-fenil-2,1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; ((IS)-2-hidroxi-l-(((IS,33,5S)-3- (5- (4 ' - (2-((IS,3S,53)-2-((2S)-3-hidroxi-2-((metoxicarbonil)amino)-3 metilbutanoi1-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex 2-il)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; (4,4!-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(lS,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3,2-di-il((2S)-1-oxo-1,2-butanodi-il)))biscarbamato de dimetilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il-(IS, 33,5S) -2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3,2-di-il((13)-1-ci-clopropil-2-oxo-2,1-etanodi-il)))biscarbamato de dimetilo ( (IS)-1- ( ( (IS,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((IS,3S, 5S)-2-((2 S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil) lH-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)-2,2-dimetilpropil)carbamato de metilo; (2 - ( (13,33,5S)-3- (5- (4’- (2- ( (IS,3S,5S)-2-(((metoxicarbonil)amino)acetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3- 126 ΡΕ2049522 11}-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil}-lH-imidazol-2-il) -2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)-2-oxoetil)carbamato de rnetilo; ((IS)-2-((IS,3S,5S)-3-(5-(4!-(2-((IS,3S,5S)-2-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-2-azabiciclo-[3.1.0]hex-2-il)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de rnetilo; e ( (IS) -1- ( ( (IR, 3R? 5R)-3-(5-(4'-(2-( (IR, 3R, 5R) -2-( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- lH-imidazol-2-il) -2-aLzabiciclo [3.1.0] hex-2-il) carboriil) -2-metilpropil)carbamato de rnetilo; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  14. 20. Um composto da reivindicação 1, seleccionado de entre
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  15. 21. Um comDOSto da rei vindicação 1, seleccionadc de entre ( (IS) -1- ( ( (2S) -2- (5- (4 * - (2 ( (2i) 1 ( (2S> 2 H- ( (metoxicarbonil) amino)-3-metilt>utaii^-l 2 t^rrolidinil)' imidazol-5-il) ~4~bifenilil) ”lH-iitlxC^az0'*" x 21) 1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropiDcarbamato de metilo; ^ 1 -j j 2 * - /4 4 * b)i£^^^4.Ibis uH-imidazo^ 5,2-di-iI(2S)-2,1-pirrolidinadi-il)>bis(N'N-diraetiI-2-οχθ' 1- feniletanamina); ( (1S) -2- ( (2S) -2 - (5- (4 ' - (2" ' (2o)-x-( (2R)-2-(dietilamino) -2-fenilacetil) -2-pirro-Lj-<^'1'nj·^·’ “In-xmiaazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-xl) pí-r°l-i-dinix) -l-meuxl- 2- oxoetil)carbamato de metilo; ((13)-1-(( (23)-2-(4-(4’"(2-( (2S)-4,4-difluoro-1- ((23)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-meLxlbutanoix-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-4-il)-4-bxfenxlxl)-ln-imxdazol-2-il)-4,4-difluoro-l-pirrolidinil)carbonil) metilpropil)carbamato de metilo; ((IS)-1-(((IR,3R,5R)-3-(5-(^’-(2-((IR, 3R,5R)-2-( (23) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-nietxlbutanoix-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-lH-imidazox-o-xl)-4-bxienxlxl;-lH-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ii)carbonil)-2-metilpropil)ca rbamato de me tilo; ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)—2—(5—(4 * — (2—((2S)—1 — ((2R)-tetra-hidro-2-furanxlcarbonxl)-2-pirrolidinil)-1H-xmxdazol-5-xl)-4-bifenilil)-lH-imxdazol-2-xl)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metilo; 143 ΡΕ2049522 ((IS)-2-metil-l-(((2S)-2-(5-(41 -(2-((2S)-1-(N-2-pirimidinil-D-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)car-bonil)propil)carbamato de metilo; ( (lR)-2-( (2S)-2- (5- (4*- (2- ( (23)-1-( (2R)-2-(dimetilarnino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo- 1- feniletil)carbamato de metilo; (4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imidazole-5,2-di-il(23)-2,1-pirrolidinadi-il((IR)-2-oxo-l-feml-2,l-etanodi-i1)))biscarbamato de dimeti1o; (IR)-N,N-dimetil-2-oxo-l-fenil-2-((23)-2-(5-(4'-(2- ( (23)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina; ((IS) -2-((28)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil) - L - a 1 a n i 1} - 2 - p i r r o 1 i d i n i 1) -1H - i m i. da zol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil- 2- oxoetil)carbamato de metilo; e ( (IS)-1- ( ( (2S)-2 - (5 - (4(2-((2S)-1-((2S)-2-((me-toxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-l~pirrolidi-nil)carbonil)-2,2-dimetilpropil)carbamato de metilo; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico . vista farma em que o sal
  16. 22. Um sal aceitável do ponto de ceutico de um composto da reivindicação 21, seja um sal dicloridrato. 144 ΡΕ2049522
  17. 23. Um composto da reivindicação 1/ ‘a11*2 seja ( (IS)-1” ( ( (2S)“2~ (5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbo-nil) amino) -3-met.ilbutanoil-2-pirrolidinil) “lH-imi-a.cizol~5-il)-4-bifenilil)-lH-imida.zol-2-il)-1-pirrolidinii)carbo-nil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. 24. 0 sal da reivindicação 23, que seja o sal dicloridrato. 1, que seja a zole-5,2-di--2-oxo-l-ponto de vista
  18. 25. Um composto da reivindicação (IR, 1’R)-2,2'-(4,4'-bifenildi-ilbis(lH-imida il (2S)-2,1-pirrolidinadi-il))bis(N,N-dimetil femletanamina) ; ou um seu sal aceitável do farmacêutico.
  19. 26. Um composto da reivindicação 1, que seja o ( {13}-2-((2S)-2- (5-(4'-(2- ( (23)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fen_i_ 1 acGwij.) ~2“prrrorÍG.inii_) —1H—imidazol—5—ri) —4—brrenr— lai) -iH-imraazol-2-ii; -1-pirrolidinil) -l-metil-2-oxoetil) -carbamato de metilo; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  20. 27. Um composto da reivindicação 1, que seja o I(13)-1-(((23)-2-(4-(4!-(2-((23)-4,4-difluoro-1-((23)-2- (metoxicarbonil)amino)-3- rne t i lbutano i 1 - 2 -ρi rro 1 idini 1) -1H- imidazoi-4-il)-4-bifenilii)-iH-imidazol-2-il)-4,4-difluoro-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; ^ Ui LA m seu sal aceitável Qo ponto de vista farmacêutico. - 145 - ΡΕ2049522
  21. 28. Ura composto da reivindicação 1, que seja o ((IS) -1-(<(IR, 3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((IR,3R,5R)-2-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil-2-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il) -2-azabicielo [3.1.0 j hex-2-ii) carbonil.) -2-metilpropil)carbamato de meti lo; ou um. seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  22. 29. Um composto da reivindicação 1, que seja ((IR)-2-oxo-l-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2~pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-carbamato de meti lo; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  23. 30. Um composto da reivindicação 1, que seja o ((IS)-2-metil-l-í((2S)-2-(5-(4'-(2-((2 S)-1-(Ν-2-pirimidi-nil-D-valil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazoi-5-il)-4-bifeni-lil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  24. 31. Um composto da reivindicação 1, que seja o ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilarnino) -2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-d-il)4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l''ren:'--'-e1::‘--1-) car" bamato de metilo; ou um seu sal aceitável do ponto cie vista farmacêutico. ΡΕ2049522 146
  25. 32. Um composto da reivindicação 1, que seja o (4,4!-bifenildi-ilbis rolidinadi-il((IR)-2-mato de dimetilo; ou (lH-imidazole-5,2-di-il(2S)-2, 1-pir-oxo-l-fenil-2, 1-etanodi-il) ) )biscarba- um seu sal aceitável do ponto de vista :armaceuti que seja a (2- ( (2S)-1-
  26. 33. Um composto da reivindicação 1, (IR)-N,N-dime t i1-2-oxo-1-fen i1-2-((2 S)-2-(5-(4' ((2R)-tetra-hidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-ln-imidazol-2-il)-1-pirroli- sal aceitável do ponto de vista dinil)etanamina; ou um se farmacêutico.
  27. 34. Um. composto da reivindicação 1, que seja o ((IS) -2-((2S) -2-(5-(4!-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-l-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; ou ura seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  28. 35. Um composto da reivindicação 1, que seja o ( (13)-1-( ( (2S) —2 — (5— (4 * — (2 — ( (23)-1-( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3,3-dimetilbutanoil-2-pirrolidinil) -lH-irnidazol-5-il)-4-bifenilil)-lH-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbo-nil)-2,2-dimetilpropil)carbamato de metilo; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  29. 36. Uma composição incluindo um composto de 147 ΡΕ2049522 qualquer aceitável aceitável uma das reivindicações 1 a 35, ou do ponto de vista farmacêutico, e do ponto de vista farmacêutico. um seu sal um veicuio
  30. 37. A composição da reivindicação 36, incluindo além disso um ou dois compostos adicionais com actividade anti-VHC.
  31. 38. A composição da reivindicação 37, na qual pelo menos um dos compostos adicionais seja um interferão ou uma ribavirina.
  32. 39. A composição da reivindicação 38, na qual interferão seja seleccionado de entre interferão alfa 2B interferão alfa peguilado, interferão de consenso interferão alfa 2A, e interferão tau linfoblastóide.
  33. 40. A composição da reivindicação 37, na qual pelo menos um dos compostos adicionais seja seleccionado de entre interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, um composto que aumente o desenvolvimento de uma reacção das células T ajudantes de tipo 1, ARN interferente, ARN de sentido reverso, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de ino-sina 5'-monofosfato desidrogenase, amantadina, e rimanta-dina.
  34. 41. A composição da reivindicação 37, na qual pelo menos um dos compostos adicionais seja eficaz para inibir a função de um alvo seleccionado de entre 148 ΡΕ2049522 metaloprotease de VHC, serina protease de VHC, poiimerase de VHC, helicase de VHC, proteína NS4B de VI-IC, a entrada do VHC, a montagem do VHC, a saída do VHC, a proteína NS5A do VHC, e IMPDH, para o tratamento de uma infecção por VHC.
  35. 42. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 35, para utilização num método de tratar uma infecção por VHC. 43. 0 composto da reivindicação 42, incluindo também um ou dois compostos adicionais com uma actividade anti-VHC antes de, depois de ou em simultâneo com o composto da reivindicação 1, ou com um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. 44. 0 composto da reivindicação 43, em que pelo menos um dos compostos adicionais seja um interferão ou uma ribavirina. 45. 0 composto da reivindicação 44, em que o interferão seja seleccionado de entre interferao alfa 2B, interferão alfa peguilado, interferão de consenso, interferão alfa 2A, e interferão tau linfoblastóide. 46. 0 composto da reivindicação 43, em que pelo menos um dos compostos adicionais seja seleccionado de entre interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, um composto que aumente o desenvolvimento de uma reacção das células T ajudantes de tipo 1, ARN interferente, ARN de 149 ΡΕ2049522 sentido reverso, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5'-monofosfato desidrogenase, amantadina, e rirnantadina, 47. 0 composto da reivindicação 43, em que pelo menos um dos compostos adicionais seja eficaz para inibir a função de um alvo seleccionado de entre metaloprotease de ΤΤΐΤ.'-Ί ^ nL f serina proteas e de VHC, polimerase de VHC", helicase ô Θ ΤΤΐΤ.'-Ί proteína NS4B de VHC, a entrada do VHC, a montagem do VHC, a saídaL do VHC ;, a proteína NS5A do VHC, e IMPDH, pa ra o tr atamento de uma infecção por VHC. Lisboa, 11 de agosto de 2014
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Families Citing this family (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120127754A (ko) 2004-12-20 2012-11-23 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 피롤리딘 억제제
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) * 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100055071A1 (en) * 2006-11-21 2010-03-04 Martin Robert Leivers Anti-Viral Compounds
CN101687787A (zh) * 2007-04-30 2010-03-31 健泰科生物技术公司 Iap的抑制剂
US8258116B2 (en) 2007-05-04 2012-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
US7741347B2 (en) 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ITMI20071012A1 (it) * 2007-05-18 2008-11-19 St Microelectronics Srl Dispositivo di memoria migliorato a veloce programmazione
CN103450077B (zh) 2007-06-08 2016-07-06 满康德股份有限公司 IRE-1α抑制剂
CA2692502C (en) * 2007-07-05 2016-03-01 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8629171B2 (en) * 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US7728027B2 (en) * 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
WO2009049238A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 The Regents Of The University Of California Compositions and methods of inhibiting n-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase
MX2010008699A (es) 2008-02-12 2010-08-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados heterociclicos como inhibidores de virus de la hepatitis c.
NZ587323A (en) * 2008-02-12 2012-02-24 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US7704992B2 (en) * 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PL2242752T3 (pl) * 2008-02-13 2012-12-31 Bristol Myers Squibb Co Imidazolilobifenyloimidazole jako inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu c
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102171209A (zh) 2008-08-02 2011-08-31 健泰科生物技术公司 Iap抑制剂
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110229438A1 (en) * 2008-10-09 2011-09-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting hepatitus c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds
DK2373172T3 (da) * 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Hcv-ns5a-hæmmere
US9120779B2 (en) 2008-12-03 2015-09-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
EP2367824B1 (en) 2008-12-23 2016-03-23 AbbVie Inc. Anti-viral derivatives of pyrimidine
CA2740195A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8420686B2 (en) 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8637561B2 (en) 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
UY32462A (es) 2009-02-23 2010-09-30 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de bifenilo novedosos para el tratamiento de infección por virus de hepatitis c 644
US20120040977A1 (en) * 2009-02-23 2012-02-16 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
US10752611B2 (en) 2009-02-27 2020-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
CA2753382C (en) * 2009-02-27 2014-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CN102427726B (zh) * 2009-03-27 2014-10-08 普雷西迪奥制药公司 丙型肝炎的稠环抑制剂
WO2010111673A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
TW201038559A (en) * 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2541571C2 (ru) * 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
US8436036B2 (en) 2009-04-24 2013-05-07 Janssen R&D Ireland Diaryl ethers
AU2010249080A1 (en) * 2009-05-12 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
JP5582662B2 (ja) * 2009-05-13 2014-09-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
AU2013202666B2 (en) * 2009-05-13 2015-07-16 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
AU2014203349B2 (en) * 2009-05-13 2014-11-27 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
US8980920B2 (en) * 2009-05-29 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C
US8138215B2 (en) * 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2762885A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
AU2012203474B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-18 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-Viral Compounds
CN102333772B (zh) * 2009-06-11 2013-12-11 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
US8937150B2 (en) * 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CN102656160A (zh) 2009-07-16 2012-09-05 顶点制药公司 用于治疗或预防黄病毒感染的苯并咪唑类似物
RU2540897C2 (ru) * 2009-08-07 2015-02-10 Тиботек Фармасьютикалз Производные бис-бензимидазола в качестве ингибиторов вируса гепатита с
EP2462136A1 (en) 2009-08-07 2012-06-13 Janssen R&D Ireland Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis c virus inhibitors
CN102482260A (zh) 2009-09-03 2012-05-30 泰博特克药品公司 双-苯并咪唑衍生物
CA2771327A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US8822700B2 (en) * 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) * 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) * 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) * 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011031934A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
UA108211C2 (uk) * 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CA2782024A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
JP5753185B2 (ja) * 2009-12-04 2015-07-22 ナショナル ヘルス リサーチ インスティテューツ プロリン誘導体
EP2512480A4 (en) 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011075607A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
MX2012006877A (es) * 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
EA201200890A1 (ru) * 2009-12-18 2013-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированная терапия hcv
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
WO2011079327A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MA34013B1 (fr) 2010-01-25 2013-02-01 Enanta Pharm Inc Inhibiteurs du virus de l'hépatite c
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
JP2013518062A (ja) * 2010-01-28 2013-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
JP2013521279A (ja) 2010-03-04 2013-06-10 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖ複製の阻害剤としての医薬併用剤
JP2013522202A (ja) 2010-03-09 2013-06-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 縮合三環式シリル化合物およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
EP2550267A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550268A1 (en) * 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201200522A (en) * 2010-03-24 2012-01-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP3290428B1 (en) 2010-03-31 2021-10-13 Gilead Pharmasset LLC Tablet comprising crystalline (s)-isopropyl 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2h)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate
US9127021B2 (en) 2010-04-09 2015-09-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US9125904B1 (en) 2010-05-11 2015-09-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl imidazoles and related compounds useful for treating HCV infections
WO2011146401A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8877707B2 (en) * 2010-05-24 2014-11-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
CA2803248A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US20130157894A1 (en) * 2010-07-16 2013-06-20 Jin-Hua Sun Methods to identify combinations of ns5a targeting compound that act synergistically to inhibit hepatitis c virus replication
JP2013541499A (ja) 2010-07-26 2013-11-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換されたビフェニレン化合物およびウイルス性疾患の治療のためのその使用方法
BR112013002122A2 (pt) 2010-07-26 2016-09-20 Janssen R&D Ireland derivados hetero-bicíclicos como inibidores de hcv
US20120196794A1 (en) * 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2603080A4 (en) 2010-08-12 2014-01-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US20120195857A1 (en) * 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
AR082619A1 (es) 2010-08-13 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores del virus de la hepatitis c
MX2013001869A (es) 2010-08-17 2013-06-28 Vertex Pharma Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones virales por flaviviridae.
EP2963034A1 (en) * 2010-08-26 2016-01-06 RFS Pharma, LLC. Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus
WO2012040389A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
MX2013002927A (es) * 2010-09-24 2013-05-30 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del virus de la hepatitis c.
WO2012050848A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Schering Corporation Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
US9011833B2 (en) 2010-10-08 2015-04-21 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
PT2692346E (pt) * 2010-10-13 2016-03-22 Abbvie Bahamas Ltd Um derivado de 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirrolidina antiviral
AU2014203655B2 (en) * 2010-10-13 2016-07-07 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
WO2012048421A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
AU2011320696B2 (en) 2010-10-26 2016-07-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Hepatitis C Virus
US8921372B2 (en) 2010-11-04 2014-12-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitors of hepatitis C virus
WO2012068234A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
RU2452735C1 (ru) * 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012083061A2 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2012083048A2 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2012087976A2 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
CN106986862A (zh) 2010-12-22 2017-07-28 Abbvie 公司 丙型肝炎抑制剂及其用途
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US8835456B1 (en) 2011-03-18 2014-09-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. NS5A inhibitors useful for treating HCV
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CN103687489A (zh) 2011-05-18 2014-03-26 埃南塔制药公司 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
SG194681A1 (en) 2011-05-27 2013-12-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Subsituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013016490A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
EA201490254A1 (ru) * 2011-08-24 2014-07-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Комбинированное лечение гепатита с
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
WO2013039876A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
DE202012013074U1 (de) 2011-09-16 2014-10-29 Gilead Pharmasset Lcc Zusammensetzungen zur Behandlung von HCV
GB201116559D0 (en) * 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
KR101621181B1 (ko) 2011-10-10 2016-05-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 화합물
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN104436197A (zh) 2011-10-21 2015-03-25 艾伯维公司 至少两种直接作用抗病毒剂的组合产品
JP5677645B2 (ja) 2011-10-21 2015-02-25 アッヴィ・インコーポレイテッド 少なくとも２種の直接作用型抗ウイルス剤、およびリバビリンを含むがインターフェロンを含まない、ｈｃｖを治療するための方法
WO2013067267A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Theravance, Inc. Rod -like hepatitis c virus inhibitors containing the fragement {2- [4- (bi phenyl - 4 - yl) - 1h - imidazo - 2 - yl] pyrrolidine - 1 - carbonlymethyl} amine
LT2907816T (lt) 2011-11-16 2018-09-10 Gilead Pharmasset Llc Kondensuoti imidazolilai, kaip priešvirusiniai junginiai
JP6266528B2 (ja) 2011-11-22 2018-01-24 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ（ｎａａａ）の阻害剤としての二置換ベータ−ラクトン
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
MX2014006745A (es) 2011-12-16 2014-10-15 Hoffmann La Roche Inhibidores de hcv ns5a.
US9708357B2 (en) 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
EA024297B1 (ru) 2011-12-20 2016-09-30 Рибосайенс Ллк 2',4'-дифтор-2'-метилзамещенные нуклеозидные производные в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гепатита с
US9382261B2 (en) 2011-12-28 2016-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc Substituted quinazolinones as HCV inhibitors
IN2014MN01465A (pt) 2011-12-28 2015-04-17 Janssen R & D Ireland
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG11201404475TA (en) 2012-02-10 2014-08-28 Lupin Ltd Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
KR20140130449A (ko) 2012-02-24 2014-11-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스 화합물
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
SI2850075T1 (sl) 2012-04-25 2017-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Piperazin-piperidinske spojine kot inhibitorji virusa hepatitisa C
CA2869908C (en) 2012-04-25 2018-02-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Hepatitis c virus inhibitors
WO2013165796A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Theravance, Inc. Crystalline form of a pyridyl-piperazinyl hepatitis c virus inhibitor
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US20150252028A1 (en) * 2012-10-24 2015-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CA2892589A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral triazole derivatives
SG10201706949VA (en) 2013-01-31 2017-09-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
RU2507201C1 (ru) 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
RU2015136256A (ru) 2013-03-05 2017-04-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2014144547A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
WO2014144836A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
WO2014175699A1 (ko) 2013-04-26 2014-10-30 서울대학교 산학협력단 벤지딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 c형 간염 바이러스에 의한 간질환 치료용 약학적 조성물.
PE20160120A1 (es) 2013-05-16 2016-02-24 Riboscience Llc Derivados de nucleosido 4'-fluoro-2'-metilo sustituido
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
BR112015028765A2 (pt) 2013-05-16 2017-07-25 Riboscience Llc derivados de nucleosídeo substituído 4'-azido, 3'-desoxi-3'-fluoro
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20160158200A1 (en) * 2013-07-09 2016-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
CN105555266B (zh) * 2013-07-17 2018-11-30 百时美施贵宝公司 用于治疗丙型肝炎病毒的包含三环十六碳六烯衍生物的组合产品
CN105530933B (zh) * 2013-07-17 2018-12-11 百时美施贵宝公司 用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品
EP4005560A1 (en) 2013-08-27 2022-06-01 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
KR101561964B1 (ko) 2013-11-15 2015-10-20 한국과학기술연구원 옥사졸리디논 화합물 및 이를 포함하는 c형 간염 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP3080104A1 (en) 2013-12-11 2016-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 4,4'-biphenyldiyl-bis-(1 h-imidazolyl) derivatives as hepatitis hcv inhibitors
WO2015089810A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
CU24442B1 (es) * 2014-04-04 2019-09-04 X Rx Inc Derivados de n-(1-(espirocíclico)oxo) amida sustituidos como inhibidores de autotaxina
WO2015184644A1 (zh) * 2014-06-06 2015-12-10 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
BR112017000236A2 (pt) 2014-07-08 2018-01-16 Gima Spa unidade de enchimento de elementos recipientes de cápsulas de uso único, máquina para embalar cápsulas de uso único e método para encher elementos recipientes de cápsulas de uso único
WO2016075588A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable amorphous daclatasvir dihydrochloride
WO2016089814A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated analogues of daclatasvir
CN105753944B (zh) * 2014-12-19 2019-10-01 正大天晴药业集团股份有限公司 达卡他韦及其衍生物的制备中间体
WO2016102979A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Cipla Limited Polymorphic forms of methyl((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1h-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl) carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate and salts thereof
CN106188015B (zh) * 2015-05-06 2019-10-18 广东东阳光药业有限公司 一种制备达卡他韦的方法
WO2016178250A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of daclatasvir
CZ2015366A3 (cs) 2015-05-29 2016-12-07 Zentiva, K.S. Pevné formy Daclatasviru
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2017076358A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 咪唑基联苯基化合物盐的新晶型及其制备方法
GB2552919A (en) * 2015-11-18 2018-02-21 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Stable amorphous form of daclatasvir
CN106083829B (zh) * 2016-01-12 2019-01-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用
US11186541B2 (en) * 2016-03-28 2021-11-30 The University Of Toledo Potent inhibitors of aspartate N-acetyl-transferase for the treatment of Canavan disease
SI3440076T1 (sl) 2016-04-07 2022-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterociklični amidi uporabni kot proteinski modulatorji
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2018007984A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Lupin Limited Crystalline forms of daclatasvir dihydrochloride
US20190337932A1 (en) * 2016-07-18 2019-11-07 Gienmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of daclatasvir and salts
CN108069941A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 广东东阳光药业有限公司 一种制备达卡他韦的方法
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
US10392370B2 (en) * 2017-03-13 2019-08-27 Optimus Drugs Pvt Ltd Process for the preparation of Daclatasvir dihydrochloride and its intermediates
CN110382487B (zh) 2017-03-22 2021-04-02 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物
CN109305962B (zh) * 2017-07-28 2022-01-18 扬子江药业集团有限公司 一种盐酸达拉他韦的精制方法
KR20200056420A (ko) 2017-09-21 2020-05-22 리보사이언스 엘엘씨 Hcv rna 복제의 억제제로서 4'-플루오로-2'-메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
KR20210098504A (ko) 2018-12-04 2021-08-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
WO2020219808A1 (en) * 2019-04-25 2020-10-29 Beta Pharma, Inc. Dicarbamate inhibitors of ns5a for treatment of hepatitis c virus infections and related diseases
WO2024059005A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Jnana Therapeutics Inc. Treating pku with correctors of mammalian slc6a19 function

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654451B1 (en) 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
JPH08505854A (ja) 1993-01-14 1996-06-25 マガイニン ファーマシューティカルズ，インク． 修飾された末端を有するアミノ酸及びペプチド
WO1998027108A2 (en) * 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
US7244721B2 (en) * 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
MXPA03002363A (es) * 2000-09-22 2004-09-10 Bayer Cropscience Ag Delta-1-pirrolinas.
MXPA05000255A (es) 2002-07-01 2005-07-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Inhibidores de polimerasa de ns5b de hcv.
AU2003249977A1 (en) 2002-07-05 2004-01-23 Axxima Pharmaceuticals Ag Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
US7183302B2 (en) 2002-08-12 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of HCV replication
DE10243939A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-01 Bayer Cropscience Ag Pyrroline
US7220745B2 (en) * 2003-05-15 2007-05-22 Rigel Pharmaceuticals Heterocyclic compounds useful to treat HCV
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
GB0326168D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7514434B2 (en) * 2004-02-23 2009-04-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds having an oxadiazole moiety and hydro isomers thereof
WO2005105761A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Arrow Therapeutics Limited Morpholinylanilinoquinazo- line derivatives for use as antiviral agents
ES2325865T3 (es) * 2004-07-26 2009-09-22 Eli Lilly And Company Derivados de oxazol como agentes receptores de histamina h3, preparacion y usos terapeuticos.
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
ES2348332T3 (es) 2005-09-16 2010-12-02 Arrow Therapeutics Limited Derivados de bifenilo y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
EP1981876B1 (en) 2006-01-11 2011-05-04 Arrow Therapeutics Limited Triazoloanilinopyrimidine derivatives for use as antiviral agents
WO2007082554A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Modulators of hcv replication
BRPI0712806A2 (pt) 2006-05-30 2012-10-23 Arrow Therapeutics Ltd uso de um composto, derivado de bifenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, produto, e, método para melhorar uma infecção por hepatite c em um paciente
US7759495B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) * 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) * 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8629171B2 (en) * 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US8181098B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-15 Freescale Semiconductor, Inc. Error correcting Viterbi decoder
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8138215B2 (en) * 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8415374B2 (en) * 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) * 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20120196794A1 (en) * 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
US8552047B2 (en) * 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20160311778A1 (en) 2016-10-27
PL2784075T3 (pl) 2016-09-30
HRP20160410T1 (hr) 2016-06-17
PL3042901T3 (pl) 2018-07-31
CY2015004I1 (el) 2016-08-31
EP3321263A3 (en) 2018-07-04
KR101475189B1 (ko) 2014-12-22
US20150011754A1 (en) 2015-01-08
EP2784075B1 (en) 2016-03-23
JP2013151535A (ja) 2013-08-08
IL196813A (en) 2013-04-30
PT3042901T (pt) 2018-03-19
SI2784075T1 (sl) 2016-05-31
WO2008021927A3 (en) 2008-05-29
PE20080542A1 (es) 2008-05-16
JP5235882B2 (ja) 2013-07-10
US8900566B2 (en) 2014-12-02
US8329159B2 (en) 2012-12-11
EP2784075A1 (en) 2014-10-01
NL300713I1 (pt) 2015-12-29
WO2008021927A2 (en) 2008-02-21
PL2049522T3 (pl) 2014-10-31
NZ574805A (en) 2011-09-30
TWI432426B (zh) 2014-04-01
HUE037802T2 (hu) 2018-09-28
HRP20160410T8 (hr) 2019-04-19
CN104447707A (zh) 2015-03-25
LTC2049522I2 (lt) 2016-12-27
LU92635I2 (fr) 2015-11-03
HRP20140737T1 (hr) 2014-09-12
ZA200900962B (en) 2010-02-24
CN104447707B (zh) 2017-04-12
KR20140066768A (ko) 2014-06-02
JP5769749B2 (ja) 2015-08-26
CY1117641T1 (el) 2017-04-26
US8642025B2 (en) 2014-02-04
IL196813A0 (en) 2009-11-18
US20140050695A1 (en) 2014-02-20
EP3042901A1 (en) 2016-07-13
CO6150171A2 (es) 2010-04-20
HK1126486A1 (en) 2009-09-04
SI3042901T1 (en) 2018-06-29
JP2015172064A (ja) 2015-10-01
BRPI0716483A2 (pt) 2016-06-07
CY1119988T1 (el) 2018-12-12
ES2662590T3 (es) 2018-04-09
US10047056B2 (en) 2018-08-14
CA2660520A1 (en) 2008-02-21
DK3042901T3 (en) 2018-04-30
EA200900298A1 (ru) 2009-10-30
KR101450352B1 (ko) 2014-10-15
HRP20180496T1 (hr) 2018-05-04
JP2010500413A (ja) 2010-01-07
KR20090040909A (ko) 2009-04-27
NO20090447L (no) 2009-03-02
CY1115594T1 (el) 2016-08-31
AR063684A1 (es) 2009-02-11
HUE029145T2 (hu) 2017-02-28
CY2015004I2 (el) 2016-08-31
ES2573523T3 (es) 2016-06-08
US20170320833A1 (en) 2017-11-09
CA2660520C (en) 2015-01-13
DK2049522T3 (da) 2014-07-07
TW200813029A (en) 2008-03-16
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