KR20140066768A - Ｃ형 간염 바이러스 억제제 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스 억제제 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 치료를 위한 하기 화학식 I의 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat01022

또한, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이들 화합물을 HCV 감염의 치료에 사용하는 방법이 개시된다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스 억제제 {HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2006년 8월 11자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제60/836,996호의 이점을 청구한다.
본 개시내용은 일반적으로 항바이러스성 화합물에 관한 것이고, 더욱 구체적으로는 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 코딩되는 NS5A 단백질의 기능을 억제할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 NS5A 단백질의 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
HCV는 세계적으로 1억 7천만 명 - 인간 면역결핍 바이러스 제1형에 감염된 숫자의 대략 5배 - 이 감염된 것으로 추산되는 주요 인간 병원체이다. 이들 HCV에 감염된 개체 중 높은 비율에서 간경변 및 간세포성 암종을 비롯한 심각한 진행성 간 질환이 발생한다.
현재, 가장 효과적인 HCV 치료법은 40％의 환자에서 지속적인 효능을 이끌어내는 알파-인터페론 및 리바비린의 조합물을 이용하는 것이다. 최근의 임상 결과는 페길화된 알파-인터페론이 단일요법으로서 비-변성된 알파-인터페론보다 우수함을 증명하였다. 그러나, 페길화된 알파-인터페론 및 리바비린의 조합물을 포함하는 실험적 치료 계획으로도, 높은 비율의 환자에서 바이러스 부하를 지속적으로 감소시키지는 못했다. 따라서, HCV 감염의 치료에 효과적인 치료제를 개발해야 할 분명하고도 절실한 필요성이 존재한다.
HCV는 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 추정되는 아미노산 서열 및 5' 비-번역 영역에서의 광범위한 유사성의 비교를 바탕으로, HCV는 플라비비리대(Flaviviridae) 과 내의 별개의 속으로 분류된다. 플라비비리대 과의 모든 구성원은 중단되지 않은 단일 오픈 리딩 프레임의 번역을 통해 모든 공지된 바이러스-특이성 단백질을 코딩하는 양성 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피 비리온을 갖는다.
HCV 게놈 전체에 걸쳐 뉴클레오티드 및 코딩된 아미노산 서열 내에서 상당한 이종성이 발견된다. 6개 이상의 주요 유전자형이 특성화되어 있고, 50개 초과의 아형이 설명되어 있다. HCV의 주요 유전자형은 세계적으로 그 분포가 상이하며, 발병학 및 치료법에서의 유전자형의 가능한 효과에 대한 다수의 연구에도 불구하고 HCV의 유전적 이종성에 대한 임상적 중요성은 파악되지 못한 채로 남아있다.
단일 가닥 HCV RNA 게놈은 대략 9500개 뉴클레오티드의 길이이고, 약 3000개 아미노산의 단일한 거대 다중단백질을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 상기 다중단백질은 세포성 및 바이러스성 프로테아제에 의해 다수의 부위에서 절단되어 구조적 및 비-구조적 (NS) 단백질을 생성한다. HCV의 경우에, 성숙한 비-구조적 단백질 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 발생은 2개의 바이러스성 프로테아제에 의해 행해진다. 첫 번째 것은 메탈로프로테아제인 것으로 생각되며, NS2-NS3 접합부를 절단하고; 두 번째 것은 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제 (본원에서 NS3 프로테아제로도 지칭됨)로서, NS3-NS4A 절단 부위에서는 시스로, 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위에 대해서는 트랜스로 NS3의 하류에 있는 이후의 모든 절단을 매개한다. NS4A 단백질은 NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고, 가능하게는 NS3 및 다른 바이러스성 레플리카제 성분의 막 국지화를 보조하면서 다양한 기능을 수행하는 것으로 보인다. NS4A와 NS3 단백질의 복합체 형성은 모든 부위에서 단백질분해 효율을 증진시키므로 프로세싱 사건에 필수적인 것으로 여겨진다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS5B (본원에서 HCV 폴리머라제로도 지칭됨)는 HCV의 복제에 관여하는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.
HCV 바이러스성 복제를 선택적으로 억제하는, HCV-감염 환자의 치료에 유용한 화합물이 요망된다. 특히, NS5A 단백질의 기능을 억제하는 데 효과적인 화합물이 요망된다. HCV NS5A 단백질은, 예를 들어 문헌 [Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12]; 및 [Park, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003]에 기재되어 있다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00001
식 중,
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
u 및 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되며;
단 n이 0인 경우, X는 CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
Y는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되며;
단 m이 0인 경우, Y는 CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카르보닐로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, R9-C(O)- 및 R9-C(S)-로부터 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시 및 -NRaRb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께, 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있고, 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 할로알킬, (NRaRb)카르보닐 및 트리알킬실릴알콕시알킬로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알케닐, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬 및 (NRcRd)카르보닐로부터 선택된다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 m 및 n이 각각 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제2 실시양태에서, 본 개시내용은 u 및 v가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 각각의 R1 및 R2가 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카르보닐로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제3 실시양태에서, 본 개시내용은 u 및 v가 각각 독립적으로 0 또는 1이고; 존재하는 경우, R1 및/또는 R2가 할로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은 u 및 v가 각각 독립적으로 0 또는 1이고; 존재하는 경우, R1 및/또는 R2가 할로이며, 여기서 할로는 플루오로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제5 실시양태에서, 본 개시내용은 X 및 Y 중 하나 이상이 S인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제6 실시양태에서, 본 개시내용은 X 및 Y가 각각 S인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제7 실시양태에서, 본 개시내용은 X가 CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고; Y가 CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제8 실시양태에서, 본 개시내용은 R7 및 R8이 독립적으로 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 할로알킬 및 (NRaRb)카르보닐로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제9 실시양태에서, 본 개시내용은 R7 및 R8이 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제10 실시양태에서, 본 개시내용은 q 및 s가 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 각각의 R5 및 R6이 독립적으로 알킬, 아릴, 할로 및 히드록시로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께, 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있고, 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제11 실시양태에서, 본 개시내용은 q 및 s가 독립적으로 0 또는 1이고; 존재하는 경우, R5 및/또는 R6이 각각 할로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제12 실시양태에서, 본 개시내용은 q 및 s가 독립적으로 0 또는 1이고; 존재하는 경우, R5 및/또는 R6이 각각 할로이며, 여기서 할로는 플루오로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제13 실시양태에서, 본 개시내용은 R3 및 R4 중 하나 이상이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제14 실시양태에서, 본 개시내용은 R3 및 R4가 각각 R9-C(O)-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제15 실시양태에서, 본 개시내용은 각각의 R9가 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬 및 (NRcRd)카르보닐로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pat00002
식 중,
q 및 s는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
u 및 v는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
X는 S, CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
Y는 S, CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카르보닐로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 R9-C(O)-로부터 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 아릴, 할로 및 히드록시로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께, 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있고, 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 할로알킬 및 (NRaRb)카르보닐로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬 및 (NRcRd)카르보닐로부터 선택된다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pat00003
식 중,
q 및 s는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
X는 CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
Y는 CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되고;
존재하는 경우, R1 및/또는 R2는 할로이며, 여기서 할로는 플루오로이고;
R3 및 R4는 각각 R9-C(O)-이고;
존재하는 경우, R5 및/또는 R6은 할로이며, 여기서 할로는 플루오로이고;
각각의 R9는 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알케닐, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬 및 (NRcRd)카르보닐로부터 선택된다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민);
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트;
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-디플루오로-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 ((1S)-1-(((1R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1R,3R,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 ((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)카르바메이트;
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-피리미디닐-D-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트;
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트;
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트;
(1R)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에탄아민;
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트; 및
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2,2-디메틸프로필)카르바메이트.
제5 측면의 제1 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 디히드로클로라이드 염이다.
제6 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
제6 측면의 제1 실시양태에서, 조성물은 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물을 추가로 포함한다. 제2 실시양태에서, 추가 화합물 중 1종 이상은 인터페론 또는 리바비린이다. 제3 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, 페길화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프아구성 인터페론 타우로부터 선택된다.
제6 측면의 제4 실시양태에서, 조성물은 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물을 추가로 포함하며, 여기서 추가 화합물 중 1종 이상은 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 보조 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된다.
제6 측면의 제5 실시양태에서, 조성물은 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물을 추가로 포함하며, 여기서 추가 화합물 중 1종 이상은 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택되는 표적의 기능을 억제하는 데 효과적이다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
제7 측면의 제1 실시양태에서, 방법은 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염보다 전에, 후에, 또는 그와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제2 실시양태에서, 추가 화합물 중 1종 이상은 인터페론 또는 리바비린이다. 제3 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, 페길화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프아구성 인터페론 타우로부터 선택된다.
제4 실시양태에서, 방법은 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염보다 전에, 후에, 또는 그와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 추가 화합물 중 1종 이상은 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 보조 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된다.
제5 실시양태에서, 방법은 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염보다 전에, 후에, 또는 그와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 추가 화합물 중 1종 이상은 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질, 및 IMPDH로부터 선택되는 표적의 기능을 억제하는 데 효과적이다.
본 개시내용의 다른 실시양태는 본원에 개시된 둘 이상의 실시양태 및/또는 측면의 적절한 조합을 포함할 수 있다.
개시내용의 또 다른 실시양태 및 측면은 이하에 제공된 기재에 따라 명확해질 것이다.
본 개시내용의 화합물은 또한 호변이성질체로서 존재하고; 그러므로 본 개시내용은 또한 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본원에서 본 개시내용의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하는 것으로 해석되어야 한다. 일부 경우, 임의의 주어진 위치에 치환기를 수용시키기 위해서 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수도 있다. 예를 들어, 이하에 나타낸 구조에서,
Figure pat00004
R8은 이미다졸 고리의 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 다르게는 R8은 질소 고리 상의 수소 원자를 대체하여 N-치환 이미다졸을 형성할 수 있다.
본 개시내용에 의해 포함되는 화합물은 약제로서 사용하기에 적절하게 안정한 것임을 이해하여야 한다.
분자 내 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 가변기 (예를 들어, R1, R2, R5, R6 등)의 정의는 그 분자 내 다른 위치에서의 정의에 대해 독립적인 것으로 의도된다. 예를 들어, u가 2인 경우, 2개의 각각의 R1기는 동일하거나 상이할 수 있다.
명세서에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 그 전체로서 본원에 참고로 포함된다. 불일치되는 사항이 있는 경우, 정의를 비롯하여 본 개시내용이 우선한다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 지시된 바와 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 모든 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴기는 그들 각각의 정의에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예를 들어, 아릴알킬기의 아릴 부분은 용어 "아릴"의 정의에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알케닐옥시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 1, 2 또는 3개의 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알콕시알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐알킬"은 1, 2 또는 3개의 알콕시카르보닐기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물에서, m 및/또는 n이 1 또는 2인 경우; X 및/또는 Y는 각각 CHR5 및/또는 CHR6이고, R5 및/또는 R6은 알킬이며, 각각의 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께, 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성하여 이하에 나타낸 구조 중 하나를 제공할 수 있다:
Figure pat00005
,
Figure pat00006
또는
Figure pat00007
.
식 중, z는 1, 2, 3 또는 4이고, w는 0, 1 또는 2이고, R50은 알킬이다. w가 2인 경우, 2개의 R50 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐알킬"은 1, 2 또는 3개의 알킬카르보닐기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬카르보닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술파닐"은 황 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐기인 바이시클릭 융합 고리계를 지칭한다. 바이시클릭 융합 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐기로 이루어진다. 본 개시내용의 아릴기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 수 있다. 아릴기의 대표적인 예에는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 개시내용의 아릴기는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 제2 아릴기, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRxRy, (NRxRy)알킬, 옥소 및 -P(O)OR2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고; 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고, 제2 아릴기, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴알케닐"은 1, 2 또는 3개의 아릴기로 치환된 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시알킬"은 1, 2 또는 3개의 아릴알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴알콕시알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 아릴알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가 기로 임의로 추가 치환되며, 여기서 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시알킬"은 1, 2 또는 3개의 아릴옥시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴옥시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Cap" 및 "cap"은 말단 질소-함유 고리, 즉 화합물 1e의 피롤리딘 고리의 질소 원자 상에 위치한 기를 지칭한다. "Cap" 또는 "cap"은 "Cap-51" 또는 "LS-19에서 확인된 Cap-51 단편"과 같이, 말단 질소-함유 고리에 기를 부가하는 데 사용되는 시약 또는 최종 생성물 내의 단편을 지칭할 수 있음을 이해하여야 한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -CO2H를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬기의 대표적인 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 개시내용의 시클로알킬기는 알콕시, 알킬, 아릴, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(시클로알킬)알케닐"은 1, 2 또는 3개의 시클로알킬기로 치환된 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(시클로알킬)알킬"은 1, 2 또는 3개의 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다. (시클로알킬)알킬의 알킬 부분은 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 시클로알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시알킬"은 1, 2 또는 3개의 시클로알킬옥시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 시클로알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "포르밀"은 -CHO를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 할로알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 할로알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭한다. 4-원 고리는 0개의 이중 결합을 갖고, 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한 헤테로시클릴 고리가 다른 모노시클릭 헤테로시클릴기, 또는 4 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 바이시클릭기; 뿐만 아니라 브릿지로 연결된 바이시클릭기, 예컨대 7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-2-틸 및 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-3-틸을 포함한다. 본 개시내용의 헤테로시클릴기는 기 내의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴기의 예에는 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤로피리디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-2-틸 및 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-3-틸이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 개시내용의 헤테로시클릴기는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로시클릴기, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRxRy, (NRxRy)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고, 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 제2 헤테로시클릴기, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알케닐"은 1, 2 또는 3개의 헤테로시클릴기로 치환된 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 헤테로시클릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가 기로 임의로 추가 치환되며, 여기서 아릴은 알콕시, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시알킬"은 1, 2 또는 3개의 헤테로시클릴옥시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴옥시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 히드록시알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-NRaRb"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 2개의 기 Ra 및 Rb를 지칭한다. Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알케닐 및 알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(NRaRb)알킬"은 1, 2 또는 3개의 -NRaRb기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NRaRb)카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 -NRaRb기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-NRcRd"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 2개의 기 Rc 및 Rd를 지칭한다. Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴술포닐, 시클로알킬, 시클로알킬술포닐, 포르밀, 할로알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, (NReRf)알킬, (NReRf)알킬카르보닐, (NReRf)카르보닐, (NReRf)술포닐, -C(NCN)OR' 및 -C(NCN)NRxRy로부터 선택되며, 여기서 R'는 알킬 및 비치환된 페닐로부터 선택되고, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬카르보닐의 알킬 부분은 1개의 -NReRf기로 임의로 추가 치환되고; 아릴, 및 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아릴술포닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐 및 헤테로시클릴옥시카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)알케닐"은 1, 2 또는 3개의 -NRcRd기로 치환된 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)알킬"은 1, 2 또는 3개의 -NRcRd기로 치환된 알킬기를 지칭한다. (NRcRd)알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬술파닐, 아릴알콕시알킬카르보닐, 카르복시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시 및 (NReRf)카르보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가 기로 임의로 추가 치환되며; 여기서 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 -NRcRd기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-NReRf"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 2개의 기 Re 및 Rf를 지칭한다. Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 (시클로알킬)알킬, 비치환된 헤테로시클릴, 비치환된 헤테로시클릴알킬, (NRxRy)알킬 및 (NRxRy)카르보닐로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)알킬"은 1, 2 또는 3개의 -NReRf기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 (NReRf)알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 -NReRf기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 -NReRf기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-NRxRy"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 2개의 기 Rx 및 Ry를 지칭한다. Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클릴 및 (NRx'Ry')카르보닐로부터 선택되며, 여기서 Rx' 및 Ry'는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(NRxRy)알킬"은 1, 2 또는 3개의 -NRxRy기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 -SO2-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "트리알킬실릴"은 -SiR3을 지칭하며, 여기서 R은 알킬이다. R기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "트리알킬실릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 트리알킬실릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "트리알킬실릴알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 트리알킬실릴알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "트리알킬실릴알콕시알킬"은 1, 2 또는 3개의 트리알킬실릴알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
비대칭 중심이 본 개시내용의 화합물에 존재한다. 이들 비대칭 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기 입체구조에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 표시된다. 본 개시내용은 NS5A를 억제하는 능력을 보유한 모든 입체화학적 이성질체 형태 또는 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별적인 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 시판중인 출발 물질로부터 합성하여 제조하거나, 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이어, 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 거울상이성질체 직접 분리에 의해 제조할 수 있다. 특정 입체화학의 출발 물질은 시판중이거나, 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 또한 분리될 수 있는 상이하고 안정한 입체구조 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합에 대한 제한적인 회전에 기인한, 예를 들어 입체 장해 또는 고리 긴장으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 형태이성질체의 분리를 허용할 수 있다. 본 개시내용은 상기 화합물의 각 형태이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
용어 "본 개시내용의 화합물" 및 등가의 표현은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염을 포함하는 의미이다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 문맥상 허용되는 경우에 그의 염을 포함하는 의미이다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이점/위험 비율에 상응하도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 기타 문제점이나 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 그 목적한 용도에 대해 효과적인, 수용성 또는 지용성, 또는 수분산성 또는 지분산성인 본 개시내용의 화합물의 염 또는 쌍극성 이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조할 수 있거나, 적절한 질소 원자와 적절한 산을 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 디히드로브로마이드, 디히드로클로라이드, 디히드로요오다이드, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 제약상 허용되는 부가 염을 형성하는 데 사용할 수 있는 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다.
염기성 부가 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 카르복시기를 적절한 염기, 예컨대 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 뿐만 아니라 무독성 4차 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
치료법에 사용하기 위해 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염을 미정제 화학물질로서 투여하는 것이 가능한 경우, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 개시내용은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 환자에 대한 의미 있는 이점, 예를 들어 바이러스 부하의 감소를 나타내기에 충분한 각 활성 성분의 총량을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별적인 활성 성분에 적용되는 경우, 상기 용어는 그 활성 성분 단독의 양을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우, 상기 용어는 조합하여 투여되거나, 연속적으로 투여되거나, 동시에 투여되거나 하는 것에 상관없이, 치료 효과를 나타내는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그것에 대한 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용되는 것이어야 한다. 본 개시내용의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이점/위험 비율에 상응하도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 기타 문제점이나 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 그 목적한 용도에 대해 효과적인 상기 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
제약 조성물은 단위 투여량당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의, 1일당 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 250 밀리그램 ("mg/kg"), 바람직하게는 약 0.05 내지 약 100 mg/kg의 투여량 수준이 HCV 매개 질환의 예방 및 치료를 위한 단일요법에서 전형적이다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 1일당 약 1 내지 약 5회, 다르게는 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 장기 또는 단기 치료법으로 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 증상, 증상의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용된 화합물의 배출률, 치료의 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의, 본원에서 상기 언급된 바와 같은 1일 투여량 또는 하위-투여량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 치료는 화합물의 최적 투여량보다 실질적으로 적은 투여량으로 시작할 수 있다. 그 후, 주어진 상황 하에 최적의 효과에 도달할 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다. 통상적으로는, 일반적으로 임의의 해롭거나 유해한 부작용을 야기하지 않고 항바이러스적으로 효과적인 결과를 가져오는 농도 수준으로 화합물을 투여하는 것이 가장 바람직하다.
본 개시내용의 조성물이 본 개시내용의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우, 화합물 및 추가 작용제는 보통, 단일요법 계획에서 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 150％, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 80％의 투여량 수준으로 존재한다.
제약 조성물은 임의의 적절한 투여 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 병변내, 정맥내, 또는 진피내 주사 또는 주입) 경로에 의한 투여에 적합하게 제조될 수 있다. 이러한 제제는 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 물질과 담체(들) 또는 부형제(들)를 회합시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 별개의 단위, 예컨대 캡슐제 또는 정제; 산제 또는 입제; 수성 또는 비-수성 액체 중의 액제 또는 현탁액제; 식용 발포제 또는 휩(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해서, 활성 약물 성분을 제약상 허용되는 무독성의 경구용 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 산제는 화합물을 적절하게 미세한 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄한 제약상 담체, 예컨대 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 풍미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐제는 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 성형된 젤라틴 외피에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 분말 혼합물에 교질 실리카, 활석,스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제 및 윤활제를 첨가할 수 있다. 캡슐제를 복용했을 때 약제의 이용성을 증진시키기 위해서, 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제를 또한 첨가할 수 있다.
또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 혼합물에 또한 혼입시킬 수 있다. 적절한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 상기 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 올레인산나트륨, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 제한 없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 베토나이트, 크산탄 검 등이 포함된다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 입자화하거나 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적절하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 기제, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예컨대 파라핀, 재흡수 촉진제, 예컨대 4차 염 및/또는 흡수제, 예컨대 베토나이트, 카올린, 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아라비아 고무, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액에 의해 습윤시키고, 스크린에 통과시킴으로써 입자화될 수 있다. 입자화에 대한 별법으로, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있는데, 그 결과로 불완전하게 형성된 슬러그가 입자로 부수어진다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 광유를 첨가함으로써 입자를 윤활시킬 수 있다. 그 다음, 윤활된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 개시내용의 혼합물을 또한 불활성의 자유 유동 담체와 조합하여, 입자화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압착할 수도 있다. 셸락의 밀봉 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다른 단위 투여형과 구별하기 위해서 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
액제, 시럽제 및 엘릭시르제와 같은 경구 유동액은 주어진 양에 소정량의 화합물이 함유되어 있는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽제는 적절하게 가미한 수용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르제는 무독성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 풍미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료, 또는 사카린 또는 기타 인공 감미료 등을 또한 첨가할 수 있다.
적절하다면, 경구 투여용 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 매립함으로써 방출을 연장 또는 지속하도록 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 리포솜, 대형 단층 리포솜 및 다층 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 모노클로날 항체를 화합물 분자가 커플링된 개별적인 담체로 사용함으로써 전달될 수도 있다. 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신이 포함될 수 있다. 또한, 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하기에 유용한 생물분해성 중합체의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴렙실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교-결합된 또는 양쪽 친매성의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 연장된 기간 동안 수용자의 상피에 밀접하게 접촉된 채로 유지되는 것이 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318]에 일반적으로 기재된 바와 같이 이온도입법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 조성물은 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
직장 투여에 적합화된 제약 조성물은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합화된 제약 조성물은 코로 들이쉬는 방식으로, 즉 코에 밀착시켜 유지한 분말 용기로부터 콧구멍을 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어 20 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말을 포함한다. 비강 스프레이 또는 비강 점적액으로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적절한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 지용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 조성물은 다양한 유형의 정량식 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세한 입자 분말 또는 안개를 포함한다.
질 투여에 적합화된 제약 조성물은 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 세균 발육 억제제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 주사액제; 및 현탁화제 및 농화제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁액제를 포함한다. 제제는 단위-투여 또는 반복-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전에 살균 액체 담체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 되는 동결건조 상태로 저장될 수 있다. 살균 산제, 입제 및 정제로부터 즉석 주사액제 및 현탁액제를 제공할 수도 있다.
제제는 상기에 구체적으로 언급된 성분 외에, 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음을 이해하여야 하는데, 예를 들어 경구 투여에 적절한 것은 풍미제를 포함할 수 있다.
용어 "환자"에는 인간 및 다른 포유류가 모두 포함된다.
용어 "치료"는 (i) 질환, 장애 및/또는 증상에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에서 상기 질환, 장애 또는 증상이 발생하는 것을 방지하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 증상을 억제하는 것, 즉 그것의 진행을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 증상을 경감시키는 것, 즉 질환, 장애 및/또는 증상의 감퇴를 야기하는 것을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 시클로스포린, 예를 들어 시클로스포린 A와 함께 투여될 수 있다. 시클로스포린 A는 임상 실험에서 HCV에 대해 활성인 것으로 나타나 있다 (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567).
하기 표 1은 본 개시내용의 화합물과 함께 투여될 수 있는 화합물의 일부 실례를 제시한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 병용 요법에서 다른 항-HCV 활성 화합물과 공동으로 또는 별개로, 또는 조성물 내에 화합물들을 조합함으로써 투여될 수 있다.
<표 1>
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
본 개시내용의 화합물은 또한 실험실 시약으로도 사용할 수 있다. 화합물은 바이러스 복제 분석법의 고안, 동물 분석 시스템의 정당성 확인 및 HCV 질환 기작에 대한 지식을 추가로 강화하기 위한 구조 생물학 연구에 대한 조사 도구를 제공하는 데 도움이 될 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해, 다른 항바이러스성 화합물의 결합 부위를 입증하거나 결정하는 데 유용하다.
본 개시내용의 화합물은 또한 물질의 바이러스 오염을 치료하거나 예방하는 데 사용할 수 있고, 따라서 예를 들어 혈액, 조직, 수술 기구 및 의류, 실험실 기구 및 의류, 및 채혈 또는 수혈 장치 및 물질과 접촉하는 실험실 직원 또는 병원 직원 또는 환자의 바이러스 감염의 위험을 낮출 수 있다.
본 개시내용은, 합성 과정, 또는 인간 또는 동물 신체내 (생체내)에서 발생하는 과정 또는 시험관내에서 발생하는 과정을 비롯한 대사적 과정에 의해 제조되는 경우 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하도록 의도된다.
특히 하기에 이어질 예시적 반응식 및 실시예를 비롯한 본 출원에 사용된 약어들은 당업자에게 공지되어 있다. 사용된 일부 약어들은 다음과 같다: HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; Boc 또는 BOC = tert-부톡시카르보닐; NBS = N-브로모숙신이미드; tBu 또는 t-Bu = tert-부틸; SEM = -(트리메틸실릴)에톡시메틸; DMSO = 디메틸술폭시드; MeOH = 메탄올; TFA = 트리플루오로아세트산; RT = 실온 또는 체류 시간 (문맥에서 결정함); tR = 체류 시간; EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; THF = 테트라히드로푸란; DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔; t-Bu; DEA = 디에틸아민; HMDS = 헥사메틸디실라지드; DMF = N,N-디메틸포름아미드; Bzl = 벤질; EtOH = 에탄올; iPrOH 또는 i-PrOH = 이소프로판올; Me2S = 디메틸술파이드; Et3N 또는 TEA = 트리에틸아민; Ph = 페닐; OAc = 아세테이트; EtOAc = 에틸 아세테이트; dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; iPr2EtN 또는 DIPEA = 디이소프로필에틸아민; Cbz = 카르보벤질옥시; n-BuLi = n-부틸리튬; ACN = 아세토니트릴; h 또는 hr = 시간; m 또는 min = 분; s = 초; LiHMDS = 리튬 헥사메틸디실라지드; DIBAL = 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드; TBDMSCl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드; Me = 메틸; ca. = 약; OAc = 아세테이트; iPr = 이소프로필; Et = 에틸; Bn = 벤질; 및 HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸.
특히 하기에 이어질 예시적 반응식 및 실시예를 비롯한 본 발명에 사용된 약어들은 당업자에게 공지되어 있다. 사용된 일부 약어들은 하기와 같다:
본 개시내용의 화합물 및 과정들은 본 개시내용의 화합물을 제조할 수 있는 방법들을 설명하는 하기 합성 반응식과 연계하여 보다 잘 이해될 것이다. 출발 물질은 시중에서 얻을 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 잘 확립된 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 정의된 화합물이 하기 나타낸 합성에서 적절한 반응물 및 작용제의 치환에 의해 합성될 수 있다는 것은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 또한, 선택적 보호 및 탈보호 단계, 뿐만 아니라 그 단계들 자체의 순위는 하기 합성을 성공적으로 완료하기 위한 변수들의 성질에 따라, 순위를 변화하여 수행될 수 있다는 것도 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 변수들은 달리 하기에 명시되지 않는다면 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1: 대칭 또는 비대칭 바이페닐
아릴 할라이드 (1) 및 보론산 에스테르 (2)를 표준 스즈키-미야우라 커플링 조건을 사용하여 커플링시켜 바이아릴 (3)을 제조한다 (문헌 [Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001, 40, 4544]). (2)의 보론산 유사체가 에스테르 대신에 사용될 수 있음을 주목해야 한다. 피롤리딘 잔기의 모노-탈보호는 R12 및 R13이 상이한 경우 달성할 수 있다. R12 = 벤질, 및 R13 = t-부틸인 경우, 가수소분해 조건으로 처리하여 (4)를 제조한다. 예를 들어, 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재하에 Pd/C 촉매를 사용할 수 있다. (4)의 아실화는 표준 아실화 조건 하에 달성할 수 있다. 이 경우, 커플링 시약, 예컨대 아민 염기, 예컨대 후니그(Hunig's) 염기를 갖는 HATU를 사용할 수 있다. 별법으로, (4)를 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드와 반응시켜 R9가 아민인 화학식 (5)의 화합물을 제공할 수 있다. (5)의 추가적인 탈보호는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 달성할 수 있다. (4)에서 (5)로의 전환에 사용된 것과 유사한 표준 조건을, (6)으로부터 (7)을 제조하는 데 사용할 수 있다. R12 = R13 = t-Bu인 또 다른 실시양태에서, (8)로의 직접 전환은 (3)을 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 달성할 수 있다. (8)에서 (7)로의 전환은 (4)로부터 (5) 또는 (6)으로부터 (7)을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방식으로 달성한다. 그러나, 이 경우에서, (7)의 cap은 동일할 것이다.
Figure pat00013
반응식 2: 비대칭적으로 캡핑된(Capped) 바이페닐
(반응식 1로부터의) (6)에서 (10)으로의 전환은 표준 아미드 커플링 조건, 예컨대 아민 염기, 예컨대 후니그 염기를 갖는 HATU를 사용하여 수행할 수 있다. 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호를 달성하여 (11)을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 (11)을 산 클로라이드, 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드, 또는 클로로포르메이트를 각각 사용하여 (12), (13) 또는 (14)로 전환시킬 수 있다.
Figure pat00014
반응식 3: 대칭 Cap 정교화된 바이페닐
화합물 (15) ((15) = 각 R9가 -CH(NHBoc)R18인 (7) (반응식 1))는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 (16)으로 전환시킬 수 있다. 화합물 (17), (18) 및 (19)는 (16)을 적절한 클로로포르메이트, 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드, 또는 산 클로라이드로 각각 처리하여 (16)으로부터 제조할 수 있다.
Figure pat00015
반응식 4: 대칭 바이페닐
대칭 바이페닐 유사체 (분자의 양쪽 절반이 등가인 화학식 (7)의 화합물)는 브로모케톤 (20)으로부터 출발하여 합성할 수 있다. 친핵체, 예컨대 아지드, 프탈이미드 또는 바람직하게는 나트륨 디포르밀아미드 (문헌 [Yinglin and Hongwen, Synthesis 1990, 122])로의 변위에 의해 아민화시키고, 이어서 탈보호시켜 (21)을 제공한다. 표준 아민화 조건, 예컨대 적절하게 보호된 아미노산을 갖는 후니그 염기 및 HATU 하에 축합시켜 (22)를 제공한다. 열 또는 마이크로웨이브 조건 하에 암모늄 아세테이트와 가열하여 (3)을 형성하고, 이는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산 (R12 = R13 = t-Bu)으로, 또는 수소 기체 및 전이 금속 촉매, 예컨대 Pd/C (R12 = R13 = 벤질)로의 가수소분해에 의해 탈보호시킬 수 있다. 아실화는 (21)에서 (22)로의 전환과 유사한 방식으로 카르복실산 (R9CO2H)을 사용하여 수행할 수 있다. 우레아 형성은 적절한 이소시아네이트 (R9 = R24R25N; R25 = H) 또는 카르바모일 클로라이드 (R9 = R24R25N; R25는 수소는 아님)로 처리하여 달성할 수 있다.
Figure pat00016
반응식 5: 출발 물질 (25) 및 (2)
반응식 5는 반응식 1 내지 4에 도시된 합성 서열에 대해 요구되는 일부 출발 물질의 제조를 설명한다. 핵심 중간체 (25) (반응식 1의 (1)과 유사)는 열 또는 마이크로웨이브 조건 하에 암모늄 아세테이트와 가열하여 케토-아미드 (24) 또는 케토-에스테르 (27)로부터 제조한다. 케토-아미드 (24)는 표준 아미드 형성 조건 하에 적절한 시클릭 또는 비시클릭(acyclic) 아미노산과 축합하여 (23)으로부터 제조할 수 있다. 브로마이드 (26)은 친핵체, 예컨대 아지드, 프탈이미드 또는 나트륨 디포르밀아미드 (문헌 [Synthesis 1990, 122])로 처리하고, 이어서 탈보호시켜 (23)을 유도할 수 있다. 브로마이드 (26)은 또한 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트 또는 나트륨 비카르보네이트의 존재하에 적절한 시클릭 또는 비시클릭 N-보호된 아미노산과 반응시켜 (27)로 전환시킬 수 있다. (28)을 브로모늄 이온 공급원, 예컨대 브롬, NBS 또는 CBr4로 브롬화시켜 (26)의 형성을 유도한다. 브로마이드 (25)는 문헌 [Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508]에 기재된 방법, 또는 그의 변형에 따라 팔라듐 촉매 하에 비스-피나칼로토디보론으로 처리하여 보론산 에스테르 (2)로 전환시킬 수 있다.
Figure pat00017
반응식 6: 출발 물질 (31a)
또 다른 실시양태에서, 출발 물질, 예컨대 31a (반응식 5의 (25) 및 반응식 1의 (1)과 유사)는 브로모이미다졸 유도체 (31)을 스즈키-유형 커플링 조건 하에 다양한 클로로-치환된 아릴 보론산과 반응시켜 제조할 수 있고, 이는 표준 방법론에 의해 제조하거나 (예를 들어, 문헌 [Organic Letters 2006, 8, 305] 및 그의 인용 문헌) 또는 시중에서 구입할 수 있다. 브로모이미다졸 (31)은 브로모늄 이온 공급원, 예컨대 브롬, CBr4 또는 N-브로모숙신이미드로 브롬화시켜 얻을 수 있다. 이미다졸 (30)은 암모늄 히드록시드의 메탄올 용액 중 글리옥살과 반응시켜 적절하게 치환된 N-보호된 아미노산으로부터 제조할 수 있다.
Figure pat00018
반응식 7: 헤테로아릴
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 아릴 할라이드 (32)는 스즈키-미야우라 팔라듐 촉매된 조건 하에 커플링시켜 헤테로아릴 유도체 (34)를 형성할 수 있다. 화합물 (34)는 수소 및 전이 금속 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 (R13 = 벤질)을 사용한 가수소분해 조건으로 처리하여 (35)로 정교화할 수 있다. (35)의 아실화는, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적절한 산 클로라이드 (R9COCl)를 사용하여, 표준 커플링 시약, 예컨대 HATU의 존재하에 적절하게 치환된 카르복실산 (R9CO2H)을 사용하여, 또는 이소시아네이트 (R9 = R27R28N-; R28 = H인 R27NCO) 또는 카르바모일 클로라이드 (R9 = R27R28N-인 R27R28NCOCl)를 사용하여 달성할 수 있다. 화합물 (37)은 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 (36) (R12 = t-Bu)으로부터 제조할 수 있다. (38)을 얻기 위한 (37)의 생성된 아민의 아실화는 (35)에서 (36)으로의 변환에서와 같이 달성할 수 있다. R12 = R13인 경우에, (34)는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산 (R12 = R13 = t-Bu)으로 처리하여, 또는 수소 및 전이 금속 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 (R12 = R13 = 벤질)을 사용한 가수소분해 조건을 이용하여 (39)로 바로 변환시킬 수 있다. (39)의 아실화는 (35)에서 (36)으로의 변환에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 달성할 수 있다.
Figure pat00019
반응식 8
헤테로아릴 클로라이드 (29)는 승온에서 테트라키스(디메틸아미노)에틸렌의 존재하에 팔라듐 공급원, 예컨대 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐으로 처리하여 대칭 유사체 (40)으로 전환시킬 수 있다. (40)에서 발견된 SEM 에테르 및 Boc 카르바메이트의 제거는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 한 단계로 달성하여 (41)을 제공할 수 있다. (42)로의 전환은 반응식 7의 (38)에서 (39)로의 전환에 사용된 조건과 유사한 방식으로 달성할 수 있다.
Figure pat00020
반응식 9: 대칭 Cap 치환된 헤테로아릴
화합물 (43) (R23 = -CH(NHBoc)R24인 (42)와 유사)은 반응식 3에 기재된 것과 유사한 방법론을 통해 (45), (46) 및 (47)로 정교화시킬 수 있다. R20 = 알콕시메틸 (즉, SEM)인 경우에, 제거는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc 카르바메이트의 제거 ((43)에서 (44)와 비교)와 동시에 달성할 수 있다.
Figure pat00021
반응식 10: 출발 물질 (29)
헤테로아릴 브로마이드 (54)는 팔라듐 공급원, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)의 존재하에 비닐 스탄난, 예컨대 트리부틸(1-에톡시비닐)틴과 반응시켜 (55)를 제공할 수 있고, 이는 후속적으로 브로모늄 이온 공급원, 예컨대 N-브로모숙신이미드, CBr4 또는 브롬으로 처리하여 브로모케톤 (51)로 변환시킬 수 있다. 별법으로, 케토-치환된 헤테로아릴 브로마이드 (53)은 브로모늄 이온 공급원, 예컨대 브롬, CBr4 또는 N-브로모숙신이미드로 처리하여 (51)로 바로 전환시킬 수 있다. 브로마이드 (51)은 나트륨 아지드, 칼륨 프탈이미드 또는 나트륨 디포르밀아미드 (문헌 [Synthesis 1990 122])를 첨가하고, 이어서 탈보호시켜 아미노케톤 (48)로 전환시킬 수 있다. 이후에, 아미노케톤 (48)은 표준 아미드 형성 조건 (즉; 커플링 시약, 예컨대 순한 염기, 예컨대 후니그 염기의 존재하의 HATU) 하에 적절하게 치환된 아미노산과 커플링시켜 (49)를 제공할 수 있다. 이후에, 화합물 (49)는 열 또는 마이크로웨이브 조건 하에 암모늄 아세테이트와 반응시켜 이미다졸 (50)으로 더 변환시킬 수 있다. 별법으로, (51)은 염기, 예컨대 나트륨 비카르보네이트 또는 칼륨 카르보네이트의 존재하에 적절하게 치환된 아미노산과 직접 반응시켜 (52)를 제공할 수 있고, 이는 나아가 열 또는 마이크로웨이브 조건 하에 암모늄 아세테이트와 반응시켜 (50)을 제공할 수 있다. 이미다졸 (50)은 먼저 강염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드로 탈양성자화시킨 후에, 적절한 알콕시메틸 할라이드, 예컨대 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드로 처리하여 알콕실메틸기로 보호시킬 수 있다.
Figure pat00022
반응식 11: 치환된 페닐글리신 유도체
치환된 페닐글리신 유도체는 하기에 나타낸 수많은 방법에 의해 제조할 수 있다. 페닐글리신 t-부틸 에스테르는 적절한 알데히드 및 환원제, 예컨대 산성 매질 중 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 환원성 알킬화시킬 수 있다 (경로 A). t-부틸 에스테르의 가수분해는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 달성할 수 있다. 별법으로, 페닐글리신은 알킬 할라이드, 예컨대 에틸 요오다이드 및 염기, 예컨대 나트륨 비카르보네이트 또는 칼륨 카르보네이트를 사용하여 알킬화시킬 수 있다 (경로 B). 경로 C는 경로 A에서와 같은 페닐글리신의 환원성 알킬화, 이어서 환원제 및 산의 존재하에 변형 알데히드, 예컨대 포름알데히드를 사용한 2차 환원성 알킬화를 도시한다. 경로 D는 상응하는 만델산 유사체를 통한 치환된 페닐글리신의 합성을 도시한다. 2차 알콜의 유능한 이탈기로의 전환은 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 사용하여 달성할 수 있다. 적절한 아민을 사용한 토실레이트기의 변위, 이후의 벤질 에스테르의 환원성 제거는 치환된 페닐글리신 유도체를 제공할 수 있다. 경로 E에서, 라세미체 치환된 페닐글리신 유도체는 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 보조제, 예컨대 (+)-1-페닐에탄올, (-)-1-페닐에탄올, 에반 옥사졸리디논, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 판토락톤 (이에 제한되지 않음)으로의 에스테르화에 의해 분해한다. 부분입체이성질체들의 분리는 크로마토그래피 (실리카 겔, HPLC, 결정화 등), 이후에 키랄 보조제를 제거하여 달성함으로써 거울상이성질체적으로 순수한 페닐글리신 유도체를 제공한다. 경로 H는 경로 E와 교차하는 합성 서열을 도시하는데, 여기서 상기 언급한 키랄 보조제는 아민 첨가 전에 위치한다. 별법으로, 아릴아세트산의 에스테르는 브로모늄 이온 공급원, 예컨대 브롬, N-브로모숙신이미드 또는 CBr4를 사용하여 브롬화시킬 수 있다. 생성된 벤질산 브로마이드는 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 후니그 염기의 존재하에 다양한 일- 또는 이치환된 아민을 사용하여 대체시킬 수 있다. 저온에서 리튬 히드록시드 또는 승온에서 6 N HCl로의 처리를 통해 메틸 에스테르를 가수분해시켜 치환된 페닐글리신 유도체를 제공한다. 또 다른 방법은 경로 G에 나타나 있다. 글리신 유사체는 팔라듐 (0) 공급원, 예컨대 팔라듐 비스(트리부틸포스핀) 및 염기, 예컨대 칼륨 포스페이트의 존재하에 다양한 아릴 할라이드를 사용하여 유도체화시킬 수 있다. 이후에, 생성된 에스테르는 염기 또는 산으로 처리하여 가수분해시킬 수 있다. 페닐글리신 유도체를 제조하기 위한 잘 알려진 여타 방법들이 당업계에 존재하고 본 기재내용의 목적 화합물을 제공하기 위해 보정될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 최종 페닐글리신 유도체가 분취용 HPLC를 통해 98％ee가 넘는 거울상이성질체 순도로 정제될 수 있다는 것도 이해해야 한다.
Figure pat00023
반응식 12: 아실화된 아미노산 유도체
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 아실화된 페닐글리신 유도체는 하기 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 카르복실산이 쉽게 제거되는 에스테르로 보호된 경우의 페닐글리신 유도체는, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 산 클로라이드를 사용하여 아실화시켜 상응하는 아미드를 제공할 수 있다 (경로 A). 경로 B는 적절한 클로로포르메이트를 사용한 출발 페닐글리신 유도체의 아실화를 도시하고, 경로 C는 적절한 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드와의 반응을 나타낸다. 경로 A 내지 C에서 나타난 세가지 중간체 각각은 당업계에 공지된 방법에 의해 탈보호시킬 수 있다 (즉, 강염기, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용한 t-부틸 에스테르의 처리).
Figure pat00024
반응식 13
아미노-치환된 페닐아세트산은 클로로메틸페닐아세트산을 과량의 아민으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure pat00025
화합물 분석 조건
순도 평가 및 저분해능 질량 분석을 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ MS 시스템과 연결된 시마주(Shimadzu) LC 시스템 상에서 수행하였다. 체류 시간은 기계 간에 약간 변화될 수 있다는 것을 주목해야 한다. 체류 시간 (RT)을 측정하는 데 이용되는 LC 조건은 다음과 같다:
조건 1
컬럼 = 페노메넥스-루나(Phenomenex-Luna) 3.0 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 2
컬럼 = 페노메넥스-루나 4.6 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 3
컬럼 = HPLC 엑스테라(XTERRA) C18 3.0 x 50 mm S7
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 M1
컬럼: 루나 4.6 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
용매 A: = 95％ H2O : 5％ CH3CN, 10 mm 암모늄 아세테이트
용매 B: = 5％ H2O : 95％ CH3CN; 10 mm 암모늄 아세테이트
일반적인 cap의 합성
Figure pat00026
메탄올 (10 mL) 중 10％ Pd/C (2.0 g)의 현탁액을 (R)-2-페닐글리신 (10 g, 66.2 mmol), 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 33 mL), 1 N HCl (30 mL) 및 메탄올 (30 mL)의 혼합물에 첨가하고, H2 (60 psi)에 3시간 동안 노출시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 Cap-1의 HCl 염을 백색 침상체로서 수득하였다 (4.0 g). 선광도: -117.1° [c = 9.95 mg/mL (H2O 중); λ = 589 nm].
Figure pat00027
Figure pat00028
NaBH3CN (6.22 g, 94 mmol)을 수 분에 걸쳐 조금씩 (R)-2-페닐글리신 (6.02 g, 39.8 mmol) 및 MeOH (100 mL)의 냉각된 (얼음/물) 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 아세트알데히드 (10 mL)를 10분에 걸쳐 적가하고, 동일하게 냉각된 온도에서 45분 동안, 그리고 주위 온도에서 약 6.5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 다시 얼음-물 조로 냉각시키고, 물 (3 mL)로 처리한 후에, 혼합물의 pH가 약 1.5 내지 2.0이 될 때까지 약 45분에 걸쳐 진한 HCl을 적가하여 켄칭하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물의 pH가 약 1.5 내지 2.0을 유지하도록 진한 HCl을 첨가하면서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 여과시켜 백색 현탁액을 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 에탄올로부터 재결정화시켜 Cap-2의 HCl 염을 빛나는 백색 고체로서 두번의 수집물로 수득하였다 (수집물-1: 4.16 g; 수집물-2: 2.19 g).
Figure pat00029
Figure pat00030
아세트알데히드 (5.0 mL, 89.1 mmol), 및 메탄올/H2O (4 mL/1 mL) 중 10％ Pd/C (720 mg)의 현탁액을 (R)-2-페닐글리신 (3.096 g, 20.48 mmol), 1 N HCl (30 mL) 및 메탄올 (40 mL)의 냉각된 (약 15℃) 혼합물에 차례로 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 H2 벌룬(balloon) 하에 17시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트알데히드 (10 mL, 178.2 mmol)를 첨가하고, H2 대기 하에 24시간 동안 교반을 계속하였다 [주의: H2의 공급은 반응 전반에 걸쳐 필요시 계속 공급함]. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산의 HCl 염을 빛나는 백색 고체로서 수득하였다 (2.846 g).
Figure pat00031
메탄올/H2O (3 mL/1 mL) 중 10％ Pd/C (536 mg)의 현탁액을 (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산/HCl (1.492 g, 6.918 mmol), 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 20 mL), 1 N HCl (20 mL) 및 메탄올 (23 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 벌룬 하에 약 72시간 동안 교반하고, 여기서 H2 공급은 필요시 계속 공급하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 이소프로판올 (50 mL)로부터 재결정화시켜 Cap-3의 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다 (985 mg).
Figure pat00032
Figure pat00033
ClCO2Me (3.2 mL, 41.4 mmol)를 (R)-tert-부틸 2-아미노-2-페닐아세테이트/HCl (9.877 g, 40.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (14.2 mL, 81.52 mmol)의 냉각된 (얼음/물) THF (410 mL) 반용액에 6분에 걸쳐 적가하고, 유사한 온도에서 5.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 1 N HCl (25 mL) 및 NaHCO3 포화 용액 (30 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 헥산으로 연화처리하고, 여과시키고, 헥산 (100 mL)으로 세척하여 (R)-tert-부틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다 (7.7 g).
Figure pat00034
TFA (16 mL)를 상기 생성물의 냉각된 (얼음/물) CH2Cl2 (160 mL) 용액에 7분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 탈보호가 여전히 완료되지 않았기 때문에, 추가의 TFA (1.0 mL)를 첨가하고, 추가 2시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 생성된 오일 잔류물을 디에틸 에테르 (15 mL) 및 헥산 (12 mL)으로 처리하여 침전물을 제공하였다. 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르/헥산 (약 1:3 비; 30 mL)으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 Cap-4를 솜털모양의 백색 고체로서 수득하였다 (5.57 g). 선광도: -176.9° [c = 3.7 mg/mL (H2O 중); λ = 589 nm].
Figure pat00035
Figure pat00036
에탄올 (40 mL) 중 (R)-2-페닐글리신 (1.0 g, 6.62 mmol), 1,4-디브로모부탄 (1.57 g, 7.27 mmol) 및 Na2CO3 (2.10 g, 19.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, 1 N HCl으로 pH 3 내지 4로 산성화시키고, 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 생성된 조질의 물질을 역상 HPLC (물/메탄올/TFA)로 정제하여 Cap-5의 TFA 염을 반점성 백색 발포체로서 수득하였다 (1.0 g).
Figure pat00037
Figure pat00038
Cap-6의 TFA 염을 Cap-5의 제조 방법을 사용하여 (R)-2-페닐글리신 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄으로부터 합성하였다.
Figure pat00039
Figure pat00040
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (8.65 g, 45.4 mmol)의 CH2Cl2 (200 mL) 용액을 -5℃ 내지 0℃로 온도를 유지하면서 (S)-벤질 2-히드록시-2-페닐아세테이트 (10.0 g, 41.3 mmol), 트리에틸아민 (5.75 mL, 41.3 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.504 g, 4.13 mmol)의 냉각된 (-5℃) CH2Cl2 (200 mL) 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 9시간 동안 교반한 후에, 냉동기 (-25℃)에서 14시간 동안 저장하였다. 이를 주위 온도로 해동하고, 물 (200 mL), 1 N HCl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 벤질 2-페닐-2-(토실옥시)아세테이트를 점성 오일로서 수득하였다 (이는 방치시 고화됨) (16.5 g). 생성물의 키랄 일체성은 체크하지 않고, 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00041
벤질 2-페닐-2-(토실옥시)아세테이트 (6.0 g, 15.1 mmol), 1-메틸피페라진 (3.36 mL, 30.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.2 mL, 75.8 mmol)의 THF (75 mL) 용액을 65℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐아세테이트를 오렌지-갈색 점성 오일로서 수득하였다 (4.56 g). 키랄 HPLC 분석 (키랄셀(Chiralcel) OD-H)에서 샘플이 38.2 대 58.7 비율의 거울상이성질체들의 혼합물이라는 것이 나타났다. 거울상이성질체들의 분리는 하기와 같이 수행하였다: 생성물을 에탄올/헵탄 (1:1) 120 mL 중에 용해시키고, 75 mL/분에서 85:15 헵탄/에탄올로 용리시키는 키랄 HPLC 컬럼 (키랄셀 OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 ㎛) 상에서 주입하고 (5 mL/주입), 220 nm에서 모니터링하였다. 거울상이성질체-1 (1.474 g) 및 거울상이성질체-2 (2.2149 g)를 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pat00042
벤질 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐아세테이트 (1.0 g, 3.1 mmol)의 어떤 거울상이성질체의 메탄올 (10 mL) 용액을 메탄올 (5.0 mL) 중 10％ Pd/C (120 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주의깊게 모니터링하면서 50분 미만 동안 수소 벌룬에 노출시켰다. 반응의 완료 직후에, 촉매를 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 페닐아세트산으로 오염된 Cap-7을 황갈색 발포체로서 수득하였다 (867.6 mg; 질량은 이론적 수율보다 높음). 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00043
Cap-8 및 Cap-9의 합성을 SN2 치환 단계에 대한 적절한 아민 (즉, Cap-8에 대해 4-히드록시피레리딘 및 Cap-9에 대해 (S)-3-플루오로피롤리딘)을 사용하고 하기 기재된 바와 같은 개별 입체이성질체 중간체의 분리에 대한 변형된 조건을 사용하여 Cap-7의 합성에 따라 수행하다.
Figure pat00044
중간체 벤질 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-페닐 아세테이트의 거울상이성질체 분리를 하기 조건을 이용하여 수행하였다: 화합물 (500 mg)을 에탄올/헵탄 (5 mL/45 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 10 mL/분에서 80:20 헵탄/에탄올로 용리시키는 키랄 HPLC 컬럼 (키랄셀 OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 ㎛) 상에 주입하고 (5 mL/주입), 220 nm에서 모니터링하여 거울상이성질체-1 186.3 mg 및 거울상이성질체-2 209.1 mg을 밝은-황색 점성 오일로서 수득하였다. 이들 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조에 따라 가수소분해시켜 Cap-8을 생성하였다:
Figure pat00045
Figure pat00046
중간체 벤질 2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트의 부분입체이성질체 분리를 하기 조건을 이용하여 수행하였다: 에스테르 (220 mg)를 10 bar 압력, 70 mL/분 유속 및 35℃ 온도에서 0.1％ TFA를 함유하는 95％ CO2/5％ 메탄올로 용리시키는 키랄 HPLC 컬럼 (키랄셀 OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 ㎛) 상에서 분리시켰다. 개별 입체이성질체에 대한 HPLC 용리액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, 수성 매질 (물 10 mL + NaHCO3 포화 용액 1 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 분획물-1 92.5 mg 및 분획물-2 59.6 mg을 수득하였다. 이들 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조에 따라 가수소분해시켜 Cap 9a 및 9b를 제조하였다.
Cap-9a (부분입체이성질체-1; 샘플은 H2O/메탄올/TFA 용매를 사용한 역상 HPLC 상에서의 정제 결과인 TFA 염임):
Figure pat00047
Cap-9b (부분입체이성질체-2):
Figure pat00048
Figure pat00049
메탄올 (15 mL) 중 D-프롤린 (2.0 g, 17 mmol) 및 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 2.0 mL)의 용액에 메탄올 (5 mL) 중 10％ Pd/C (500 mg)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬 하에 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 Cap-10을 회백색 고체로서 수득하였다 (2.15 g).
Figure pat00050
Figure pat00051
메탄올 (20 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (0.50 g, 3.8 mmol), 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 0.5 mL), 12 N HCl (0.25 mL) 및 10％ Pd/C (50 mg)의 혼합물을 수소 벌룬 하에 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 Cap-11의 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다 (337.7 mg).
Figure pat00052
Figure pat00053
L-알라닌 (2.0 g, 22.5 mmol)을 10％ 탄산나트륨 수용액 (50 mL) 중에 용해시키고, 메틸 클로로포르메이트 (4.0 mL)의 THF (50 mL) 용액을 상기 수용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 조건 하에 4.5시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 물 중에 용해시키고, 1 N HCl로 pH 약 2 내지 3으로 산성화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 무색 오일을 수득하였다 (2.58 g). 이 물질 500 mg을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)로 정제하여 Cap-12를 무색 오일로서 150 mg 수득하였다.
Figure pat00054
Figure pat00055
메탄올 (30 mL) 중 L-알라닌 (2.5 g, 28 mmol), 포름알데히드 (8.4 g, 37 중량％), 1 N HCl (30 mL) 및 10％ Pd/C (500 mg)의 혼합물을 수소 대기 (50 psi) 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 Cap-13의 HCl 염을 오일 (진공 하에 방치시 고화됨)로서 수득하였다 (4.4 g; 질량은 이론적 수율보다 높음). 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00056
Figure pat00057
단계 1: (R)-(-)-D-페닐글리신 tert-부틸 에스테르 (3.00 g, 12.3 mmol), NaBH3CN (0.773 g, 12.3 mmol), KOH (0.690 g, 12.3 mmol) 및 아세트산 (0.352 mL, 6.15 mmol)의 혼합물을 메탄올 중에서 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 글루타르산 디알데히드 (2.23 mL, 12.3 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 그대로 교반하고 주위 온도로 가온하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 후속적으로 제거하고, 잔류물을 10％ 수성 NaOH 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 농축 건조시켜 투명한 오일을 수득하였다. 이 물질을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어(Primesphere) C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)로 정제하여 중간체 에스테르 (2.70 g, 56％)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pat00058
단계 2: 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 에스테르 (1.12 g, 2.88 mmol)의 교반된 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후에, 이를 농축 건조시켜 밝은 황색 오일을 얻었다. 오일을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 이후에, 잔류물을 최소량의 메탄올 중에 용해시키고, MCX LP 추출 카트리지 (2 x 6 g)에 적용시켰다. 카트리지를 메탄올 (40 mL)로 세정한 후에, 목적 화합물을 메탄올 (50 mL) 중 2 M 암모니아를 사용하여 용리시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 이 용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (0.492 g, 78％).
Figure pat00059
Figure pat00060
단계 1; (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트: 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 α-브로모페닐아세트산 (10.75 g, 0.050 mol), (S)-(-)-1-페닐에탄올 (7.94 g, 0.065 mol) 및 DMAP (0.61 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 고체 EDCI (12.46 g, 0.065 mol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 Ar 하에 18시간 동안 교반한 후에, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고 (H2O x 2, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 옅은 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 표제 화합물 (11.64 g, 73％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00061
단계 2; (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트: THF (8 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (0.464 g, 1.45 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.35 mmol), 이어서 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.215 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에, THF (2 mL) 중 4-메틸-4-히드록시피레리딘 (0.251 g, 2.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이를 55 내지 60℃ (오일조 온도)에서 4시간 동안 가열하였다. 이후에, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고, 세척하고 (H2O x 2, 염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 먼저 표제 화합물의 (S,R)-이성질체 (0.306 g, 60％)를 백색 고체로서, 이어서 상응하는 (S,S)-이성질체 (0.120 g, 23％)를 또한 백색 고체로서 수득하였다.
(S,R)-이성질체:
Figure pat00062
(S,S)-이성질체:
Figure pat00063
단계 3; (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산: 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (0.185 g, 0.52 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 후속적으로 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 20 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)로 정제하여 표제 화합물 (TFA 염)을 옅은 청색 고체로서 수득하였다 (0.128 g, 98％). LCMS: C14H19NO3에 대한 분석적 계산값: 249; 측정값: 250 (M+H)+.
Figure pat00064
단계 1; (S)-1-페닐에틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트: CH2Cl2 (100 mL) 중 2-플루오로페닐아세트산 (5.45 g, 35.4 mmol), (S)-1-페닐에탄올 (5.62 g, 46.0 mmol), EDCI (8.82 g, 46.0 mmol) 및 DMAP (0.561 g, 4.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 용매를 농축시키고, 잔류물을 H2O-에틸 아세테이트로 분배하였다. 상들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2x)로 역추출하였다. 합한 유기상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지(Biotage) / 0-20％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (8.38 g, 92％).
Figure pat00065
단계 2; (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세테이트: 0℃에서 THF (1200 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트 (5.00 g, 19.4 mmol)의 용액에 DBU (6.19 g, 40.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이후에, 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (100 mL) 중 CBr4 (13.5 g, 40.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2x)로 역추출하고, 합한 유기상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 피페리딘 (5.73 mL, 58.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 휘발성물질을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지 / 0-30％ 디에틸 에테르-헥산)로 정제하여 반응하지 않은 출발 물질 (2.53 g, 51％)과 함께 부분입체이성질체들의 순수한 혼합물 (1HNMR에 의해 2:1 비)을 황색 오일로서 얻었다 (2.07 g, 31％). 부분입체이성질체 혼합물을 추가 크로마토그래피 (바이오티지 / 0-10％ 디에틸 에테르-톨루엔)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.737 g, 11％).
Figure pat00066
단계 3; (R)-2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세트산: 에탄올 (30 mL) 중 (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세테이트 (0.737 g, 2.16 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.070 g)의 혼합물을 실온 및 대기압 (H2 벌룬)에서 2시간 동안 수소화시켰다. 용액을 Ar으로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.503 g, 98％).
Figure pat00067
Figure pat00068
단계 1; (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트: THF (25 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (1.50 g, 4.70 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.31 mL, 9.42 mmol), 이어서 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.347 g, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에, THF (5 mL) 중 4-페닐-4-히드록시피레리딘 (1.00 g, 5.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 세척하고 (H2O x 2, 염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (0-60％ 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 정제하여 부분입체이성질체들의 대략 2:1 혼합물 (1HNMR에 의해 판단)을 얻었다. 이들 이성질체의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄셀 OJ-H, 30 x 250 mm; 35℃에서 CO2 중 20％ 에탄올)를 사용하여 수행하여, 먼저 표제 화합물의 (R)-이성질체 (0.534 g, 27％)를 황색 오일로서, 이어서 상응하는 (S)-이성질체 (0.271 g, 14％)를 또한 황색 오일로서 수득하였다.
(S,R)-이성질체:
Figure pat00069
(S,S)-이성질체:
Figure pat00070
하기 에스테르를 Cap-17의 합성에서의 단계 1을 이용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00071
Figure pat00072
Figure pat00073
중간체 17b 내지 17d에 대한 체류 시간을 측정하기 위한 키랄 SFC 조건
조건 1
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H 컬럼, 4.6 X 250 mm, 5 ㎛
용매: 90％ CO2 - 10％ 메탄올 (0.1％ DEA 함유)
온도: 35℃
압력: 150 bar
유속: 2.0 mL/분
220 nm에서 UV 모니터링
주입: 1.0 mg/3 mL 메탄올
조건 2
컬럼: 키랄셀 OD-H 컬럼, 4.6 X 250 mm, 5 ㎛
용매: 90％ CO2 - 10％ 메탄올 (0.1％ DEA 함유)
온도: 35℃
압력: 150 bar
유속: 2.0 mL/분
220 nm에서 UV 모니터링
주입: 1.0 mg/mL 메탄올
Cap-17, 단계 2; (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산: 디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (0.350 g, 0.84 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 후속적으로 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 20 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)로 정제하여 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다 (0.230 g, 88％). LCMS: C19H21NO3에 대한 분석적 계산값: 311; 측정값: 312 (M+H)+.
하기 카르복실산들을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pat00074
Cap 17a 내지 17d에 대한 체류 시간을 측정하기 위한 LCMS 조건
조건 1
컬럼: 페노메넥스-루나 4.6 X 50 mm S10
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 2
컬럼: 워터스-선파이어(Waters-Sunfire) 4.6 X 50 mm S5
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 2분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 3
컬럼: 페노메넥스 10μ 3.0 X 50 mm
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 2분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
Figure pat00075
단계 1; (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-브로모아세테이트: 0℃에서 아르곤 하에 무수 THF (150 mL) 중 에틸 4-피리딜아세테이트 (1.00 g, 6.05 mmol)의 용액에 DBU (0.99 mL, 6.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분에 걸쳐 가온한 후에, 이를 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 CBr4 (2.21 g, 6.66 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 상들을 분리시켰다. 유기상을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 / 헥산-에틸 아세테이트, 1:1)로 바로 정제하여 표제 화합물 (1.40 g, 95％)을 어느정도 불안정한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00076
단계 2; (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트: DMF (10 mL) 중 (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-브로모아세테이트 (1.40 g, 8.48 mmol)의 용액에 실온에서 디메틸아민 (THF 중 2 M, 8.5 mL, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 반응의 완료 후에 (tlc에 의해 판단), 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지, 40+M SiO2 컬럼; 50％-100％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.539 g, 31％)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00077
단계 3; (R,S)-2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세트산: THF-메탄올-H2O (1:1:1, 6 mL)의 혼합물 중 (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트 (0.200 g, 0.960 mmol)의 용액에 분말화된 LiOH (0.120 g, 4.99 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반한 후에, 이를 1 N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 세척한 후에, 이를 동결건조시켜 표제 화합물의 디히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다 (LiCl 함유). 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pat00078
하기 실시예를 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다;
Figure pat00079
Figure pat00080
Figure pat00081
Figure pat00082
단계 1; (R,S)-에틸 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)-아세테이트: 에틸 N,N-디메틸아미노아세테이트 (0.462 g, 3.54 mmol), K3PO4 (1.90 g, 8.95 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (0.090 g, 0.176 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물을 Ar 버블 스트림으로 15분 동안 탈기하였다. 이후에, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하고, 이어서 이를 실온으로 냉각시키고, H2O에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)로 먼저 정제한 후에 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 / 헥산-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.128 g, 17％)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00083
단계 2; (R,S) 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)아세트산: (R,S)-에틸 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트 (0.122 g, 0.472 mmol) 및 6 M HCl (3 mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.169 g, >100％)의 디히드로클로라이드를 밝은 황색 발포체로서 수득하였다. 정제하지 않은 물질을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS: C13H14N2O2에 대한 분석적 계산값: 230; 측정값: 231 (M+H)+.
Figure pat00084
단계 1; (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 및 (S)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트: CH2Cl2 (40 mL) 중 (RS)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산 (2.60 g, 13.19 mmol), DMAP (0.209 g, 1.71 mmol) 및 (S)-1-페닐에탄올 (2.09 g, 17.15 mmol)의 혼합물에 EDCI (3.29 g, 17.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-H2O로 분배하였다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2x)로 역추출하고, 합한 유기상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지 / 0-50％ 디에틸 에테르-헥산)로 정제하였다. 이후에, 생성된 순수한 부분입체이성질체 혼합물을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 분리시켜 먼저 (S)-1-페네틸 (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 (0.501 g, 13％)를, 이어서 (S)-1-페네틸 (S)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)-아세테이트 (0.727 g, 18％)를 모두 그들의 TFA 염으로서 수득하였다.
(S,R)-이성질체:
Figure pat00085
(S,S)-이성질체:
Figure pat00086
단계 2; (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산: 에탄올 (30 mL) 중 (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 TFA 염 (1.25 g, 3.01 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.125 g)의 혼합물을 실온 및 대기 압력 (H2 벌룬)에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이후에, 용액을 Ar으로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.503 g, 98％).
Figure pat00087
S-이성질체는 유사한 방식으로 (S)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 TFA 염으로부터 얻을 수 있다.
Figure pat00088
(R)-(2-클로로페닐)글리신 (0.300 g, 1.62 mmol), 포름알데히드 (35％ 수용액, 0.80 mL, 3.23 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.050 g)의 혼합물을 실온 및 대기 압력 (H2 벌룬)에서 4시간 동안 수소화하였다. 이후에, 용액을 Ar으로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)로 정제하여 표제 화합물 (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-클로로페닐)아세트산의 TFA 염을 무색 오일로서 수득하였다 (0.290 g, 55％).
Figure pat00089
Figure pat00090
H2O (5.5 mL) 중 (R)-(2-클로로페닐)글리신 (1.00 g, 5.38 mmol) 및 NaOH (0.862 g, 21.6 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 메틸 클로로포르메이트 (1.00 mL, 13.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 이를 진한 HCl (2.5 mL)을 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(2-클로로페닐)아세트산을 황색-오렌지색 발포체로서 수득하였다 (1.31 g, 96％).
Figure pat00091
Figure pat00092
THF (20 mL) 중 2-(2-(클로로메틸)페닐)아세트산 (2.00 g, 10.8 mmol)의 현탁액에 모르폴린 (1.89 g, 21.7 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (2x)로 추출하였다. 수성상을 동결건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지 / 0-10％ 메탄올-CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 2-(2-(모르폴리노메틸)페닐)아세트산을 무색 고체로서 수득하였다 (2.22 g, 87％).
Figure pat00093
하기 실시예를 Cap-41에 대해 기재된 방법을 사용하여 유사하게 제조하였다:
Figure pat00094
Figure pat00095
HMDS (1.85 mL, 8.77 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)-2-아미노-2-페닐아세트산 p-톨루엔술포네이트 (2.83 g, 8.77 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 이소시아네이트 (0.5 g, 8.77 mmol)를 30분 동안 교반을 계속하면서 한번에 첨가하였다. 반응물을 H2O (5 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과시키고, H2O 및 n-헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. (R)-2-(3-메틸우레이도)-2-페닐아세트산 (1.5 g; 82％)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00096
;
HPLC 페노메넥스 C-18 3.0 × 46 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 1.38 min, 90％ 균등 지수.
Figure pat00097
Cap-45에 기재된 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다.
Figure pat00098
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×506 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 0.87 min, 90％ 균등 지수.
Figure pat00099
단계 1; (R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트: DMF (40 mL) 중 (R)-tert-부틸-2-아미노-2-페닐아세테이트 (1.0 g, 4.10 mmol) 및 후니그 염기 (1.79 mL, 10.25 mmol)의 교반된 용액에 디메틸카르바모일 클로라이드 (0.38 mL, 4.18 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 이후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 H2O, 1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 백색 고체로서 (R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트를 얻었으며 (0.86 g; 75％), 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00100
HPLC 페노메넥스 LUNA C-18 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 2.26 min, 97％ 균등 지수.
단계 2; (R)-2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세트산: CH2Cl2 (250 mL) 중 ((R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트 (0.86 g, 3.10 mmol)의 교반된 용액에 TFA (15 mL)를 적가하고, 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 목적 생성물을 EtOAC:헥산 (5:20)의 혼합물로 용액 외부로 침전시키고, 여과 제거하고, 감압 하에 건조시켰다. 백색 고체로서 (R)-2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세트산을 단리시켰으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00101
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 0.75 min, 93％ 균등 지수.
Figure pat00102
단계 1; (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트: DMF (15 mL) 중 (R)-2-아미노-2-페닐아세트산 히드로클로라이드 (1.0 g, 4.10 mmol) 및 후니그 염기 (1.0 mL, 6.15 mmol)의 교반된 용액에 시클로펜틸 이소시아네이트 (0.46 mL, 4.10 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 이후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불투명한 오일로서 (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트 (1.32 g; 100％)를 얻었으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00103
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×50 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 2.82 min, 96％ 균등 지수.
단계 2; (R)-2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세트산: CH2Cl2 (25 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트 (1.31 g, 4.10 mmol)의 교반된 용액에 TFA (4 mL) 및 트리에틸실란 (1.64 mL; 10.3 mmol)을 적가하고, 얻어진 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압 하에 제거하고, 조질의 생성물을 에틸 아세테이트/펜탄에서 재결정화시켜, 백색 고체로서 (R)-2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세트산을 수득하였다 (0.69 g, 64％).
Figure pat00104
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 1.24 min, 100％ 균등 지수.
Figure pat00105
포름산 (91 mL) 중 2-(벤질아미노)아세트산 (2.0 g, 12.1 mmol)의 교반된 용액에 포름알데히드 (6.94 mL, 93.2 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 5시간 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 20 mL로 농축시키고, 백색 고체가 침전되었다. 여과에 이어서, 모액을 수집하고, 감압 하에 추가로 농축시켜, 조질의 생성물을 제공하였다. 역상 분취용 HPLC (엑스테라 30×100 mm, 220 nm에서 검출, 유속 35 mL/분, 8분에 걸쳐 0 → 35％ B; A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 무색 왁스로서 표제 화합물 2-(벤질(메틸)-아미노)아세트산을 그의 TFA 염으로서 제공하였다 (723 mg, 33％).
Figure pat00106
Figure pat00107
물 (30 mL) 중 3-메틸-2-(메틸아미노)부탄산 (0.50 g, 3.81 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (2.63 g, 19.1 mmol) 및 벤질 클로라이드 (1.32 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL×2)로 추출하였으며, 수성 층을 감압 하에 농축시켜, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이를 역상 분취용 HPLC (엑스테라 30×100 mm, 220 nm에서 검출, 유속 40 mL/분, 6분에 걸쳐 20 → 80％ B; A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 무색 왁스로서 2-(벤질(메틸)아미노)-3-메틸부탄산, TFA 염 (126 mg, 19％)을 제공하였다.
Figure pat00108
Figure pat00109
Na2CO3 (1.83 g, 17.2 mmol)을 L-발린 (3.9 g, 33.29 mmol)의 NaOH (1 M/H2O 33 mL, 33 mmol) 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 빙수조로 냉각시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (2.8 mL, 36.1 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였으며, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50 mL, 3×)로 세척하고, 수성 상을 빙수조로 냉각시키고, 진한 HCl로 pH 1 내지 2의 영역으로 산성화시키고, CH2Cl2 (50 mL, 3×)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 Cap-51을 수득하였다 (6 g).
Figure pat00110
Figure pat00111
Cap-51의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 L-알라닌으로부터 Cap-52를 합성하였다. 특성분석 목적을 위해, 조질의 물질의 일부를 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하여, 무색 점성 오일로서 Cap-52를 수득하였다.
Figure pat00112
존재하는 경우 명시된 변형법과 함께 Cap-51의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 Cap-53 내지 Cap-64를 제조하였다.
Figure pat00113
Figure pat00114
Figure pat00115
Figure pat00116
메틸 클로로포르메이트 (0.65 mL, 8.39 mmol)를 Na2CO3 (0.449 g, 4.23 mmol), NaOH (1 M/H2O 8.2 mL, 8.2 mmol) 및 (S)-3-히드록시-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (1.04 g, 7.81 mmol)의 냉각된 (빙수) 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 이후 냉각조를 제거하고, 추가로 3.75시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 세척하고, 수성 상을 빙수조로 냉각시키고, 진한 HCl로 pH 1 내지 2 영역으로 산성화시켰다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 (15 mL)의 2:1 혼합물에 용해시키고, 여과하였으며, 여액을 회전증발시켜, 반점성 발포체로서 Cap-65를 수득하였다 (1.236 g).
Figure pat00117
Cap-65의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 상업적으로 이용가능한 적절한 출발 물질로부터 Cap-66 및 Cap-67을 제조하였다.
Figure pat00118
Figure pat00119
Figure pat00120
Figure pat00121
Figure pat00122
메틸 클로로포르메이트 (0.38 ml, 4.9 mmol)를 1 N NaOH (aq) (9.0 ml, 9.0 mmol), 1 M NaHCO3 (aq) (9.0 ml, 9.0 mol), L-아스파르트산 β-벤질 에스테르 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 디옥산 (9 ml)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 조건에서 3시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트 (50 ml, 3×)로 세척하였다. 수성 층을 12 N HCl로 pH 약 1 내지 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 밝은 황색 오일로서 Cap-68을 수득하였다 (1.37 g; 질량은 이론 수율을 넘고, 생성물은 추가 정제 없이 사용함).
Figure pat00123
Figure pat00124
NaCNBH3 (2.416 g, 36.5 mmol)을 배치내의 알라닌 (1.338 g, 15.0 mmol)의 냉각된 (약 15℃) 물 (17 mL)/MeOH (10 mL) 용액에 첨가하였다. 수분 이후, 아세트알데히드 (4.0 mL, 71.3 mmol)를 4분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하였으며, 반응 혼합물을 주위 조건에서 6시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트알데히드 (4.0 mL)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. pH가 약 1.5에 이를 때까지 진한 HCl을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 도웩스(Dowex®) 50WX8-100 이온 교환 수지 (컬럼을 물로 세척하고, 화합물을 NH4OH 18 ml 및 물 282 ml로부터 제조된 묽은 NH4OH로 용리시킴)로 정제하여, 회백색 약한 흡습성 고체로서 Cap-69 (2.0 g)를 수득하였다.
Figure pat00125
적절한 출발 물질을 사용하여 Cap-69의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 Cap-70 내지 Cap-74를 제조하였다.
Figure pat00126
Figure pat00127
Figure pat00128
NaBH3CN (1.6 g, 25.5 mmol)을 H-D-Ser-OBzl HCl (2.0 g, 8.6 mmol)의 냉각된 (빙수조) 물 (25 ml)/메탄올 (15 ml) 용액에 첨가하였다. 아세트알데히드 (1.5 ml, 12.5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하였으며, 반응 혼합물을 주위 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 12 N HCl로 조심스럽게 켄칭시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하여, 무색 점성 오일로서 (R)-벤질 2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로파노에이트의 TFA 염을 수득하였다 (1.9 g).
Figure pat00129
Cap-75
NaH (0.0727 g, 1.82 mmol, 60％)를 상기 제조된 TFA 염 (R)-벤질 2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로파노에이트 (0.3019 g, 0.8264 mmol)의 냉각된 (빙수) THF (3.0 mL) 용액에 첨가하였으며, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (56 μL, 0.90 mmol)를 첨가하고, 조를 주위 조건으로 해동시키면서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, MeOH 미리-컨디셔닝한 MCX (6 g) 카트리지에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 이어서 화합물을 2N NH3/메탄올로 용리시켰다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여 황색 반고체로서 (R)-2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로판산으로 오염된 Cap-75를 수득하였다 (100 mg). 생성물을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pat00130
NaCNBH3 (1.60 g, 24.2 mmol)을 배치에서 (S)-4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 부탄산 (2.17 g, 9.94 mmol)의 냉각된 (약 15℃) 물/MeOH (각각 12 mL) 용액에 첨가하였다. 수 분 이후 아세트알데히드 (2.7 mL, 48.1 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였으며, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 3.5시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트알데히드 (2.7 mL, 48.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20.5시간 동안 교반하였다. 대부분의 MeOH 성분을 진공 하에 제거하였으며, 나머지 혼합물을 pH가 약 1.0에 도달할 때까지 진한 HCl로 처리하고, 이후 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 4 M HCl/디옥산 (20 mL)으로 처리하고, 주위 조건에서 7.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 도웩스® 50WX8-100 이온 교환 수지 (컬럼을 물로 세척하고, 화합물을 NH4OH 18 ml 및 물 282 ml로부터 제조된 묽은 NH4OH로 용리시킴)로 정제하여, 회백색 고체로서 중간체 (S)-2-아미노-4-(디에틸아미노)부탄산을 수득하였다 (1.73 g).
메틸 클로로포르메이트 (0.36 mL, 4.65 mmol)를 Na2CO3 (0.243 g, 2.29 mmol), NaOH (1 M/H2O 4.6 mL, 4.6 mmol) 및 상기 생성물 (802.4 mg)의 냉각된 (빙수) 혼합물에 11분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 55분 동안 교반하고, 이후 냉각조를 제거하고, 추가로 5.25시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 동일한 부피의 물로 희석시키고, CH2Cl2 (30 mL, 2×)로 세척하였으며, 수성 상을 빙수조로 냉각시키고, 진한 HCl로 2의 pH 영역으로 산성화시켰다. 이후, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 조질의 물질을 MCX 수지 (6.0 g; 컬럼을 물로 세척하고, 샘플을 2.0 M NH3/MeOH로 용리시킴)로 유리 염기화시켜, 회백색 고체로서 불순한 Cap-76을 수득하였다 (704 mg).
Figure pat00131
Figure pat00132
SN2 치환 단계에 대해 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하고, 하기 조건을 사용하여 중간체 벤질 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-페닐아세테이트의 거울상이성질체 분리를 수행하여 Cap-7에 기재된 절차에 따라 Cap-77의 합성을 수행하였다: 중간체 (303.7 mg)를 에탄올에 용해시켰으며, 얻어진 용액을 70 mL/분 속도 및 35℃ 온도에서 90％ CO2-10％ EtOH로 용리시켜 키랄 HPLC 컬럼 (키랄셀 AD-H 컬럼, 30×250 mm, 5 um)에 주입하여 거울상이성질체-1 124.5 mg 및 거울상이성질체-2 133.8 mg을 제공하였다. 이들 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조에 따라 가수소분해하여 Cap-77을 제공하였다.
Figure pat00133
Figure pat00134
NaCNBH3 (0.5828 g, 9.27 mmol)을 MeOH (10 mL) 중 (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산 (Cap-3의 합성에서의 중간체; 0.9923 mg, 4.60 mmol) 및 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (1.640 g, 9.40 mmol)의 HCl 염의 혼합물에 첨가하고, 반균질 혼합물을 오일조로 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 추가의 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (150 mg, 0.86 mmol) 및 NaCNBH3 (52 mg, 0.827 mmol)을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 추가 3.5시간 동안 가열하였다. 이후, 이를 주위 온도로 냉각시키고, 진한 HCl로 약 2의 pH 영역으로 산성화시켰으며, 혼합물을 여과하고, 여액을 회전증발시켰다. 얻어진 조질의 물질을 i-PrOH (6 mL)에 용해시키고, 가열하여 용해를 수행하였으며, 비-용해된 부분을 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 약 1/3의 얻어진 조질의 물질을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)로 정제시켜, 무색 점성 오일로서 Cap-78의 TFA 염을 수득하였다 (353 mg).
Figure pat00135
Figure pat00136
반응 혼합물이 청색 색조를 달성할 때까지 오존을 Cap-55 (369 mg, 2.13 mmol)의 냉각된 (-78℃) CH2Cl2 (5.0 mL) 용액을 통해 약 50분 동안 버블링하였다. Me2S (10 피펫 방울)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 35분 동안 교반하였다. -78℃ 조를 -10℃ 조로 대체하고, 추가로 30분 동안 계속 교반하고, 이후 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여, 무색 점성 오일을 수득하였다.
NaBH3CN (149 mg, 2.25 mmol)을 상기 조질의 물질 및 모르폴린 (500 μL, 5.72 mmol)의 MeOH (5.0 mL) 용액에 첨가하였으며, 상기 혼합물을 주위 조건에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 빙수 온도로 냉각시키고, 진한 HCl로 처리하여 그의 pH가 약 2.0이 되었으며, 이후 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0 N NH3/MeOH 용리액) 및 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)의 조합에 의해 정제하여, 알려지지 않은 양의 모르폴린을 함유하는 Cap-79를 수득하였다.
모르폴린 오염물질을 소비하기 위해, 상기 물질을 CH2Cl2 (1.5 mL)에 용해시키고, Et3N (0.27 mL, 1.94 mmol), 이어서 아세트산 무수물 (0.10 mL, 1.06 mmol)로 처리하고, 주위 조건에서 18시간 동안 교반하였다. THF (1.0 mL) 및 H2O (0.5 mL)를 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0 N NH3/MeOH 용리액)를 통해 통과시켜, 갈색 점성 오일로서 불순한 Cap-79를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00137
SOCl2 (6.60 mL, 90.5 mmol)를 (S)-3-아미노-4-(벤질옥시)-4-옥소부탄산 (10.04 g, 44.98 mmol) 및 MeOH (300 mL)의 냉각된 (빙수) 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하였으며, 상기 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 29시간 동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 조심스럽게 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (150 mL, 2×)로 추출하였으며, 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 무색 오일로서 (S)-1-벤질 4-메틸 2-아미노숙시네이트를 수득하였다 (9.706 g).
Figure pat00138
Pb(NO3)2 (6.06 g, 18.3 mmol)를 (S)-1-벤질 4-메틸 2-아미노숙시네이트 (4.50 g, 19.0 mmol), 9-브로모-9-페닐-9H-플루오렌 (6.44 g, 20.0 mmol) 및 Et3N (3.0 mL, 21.5 mmol)의 CH2Cl2 (80 mL) 용액에 1분에 걸쳐 첨가하였으며, 균질한 혼합물을 주위 조건에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였으며, 여액을 MgSO4로 처리하고, 다시 여과하였으며, 최종 여액을 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 바이오티지 정제 (350 g 실리카 겔, CH2Cl2 용리액)하여, 고점성인 무색 오일로서 (S)-1-벤질 4-메틸 2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트를 수득하였다 (7.93 g).
Figure pat00139
LiHMDS (1.0 M/THF 9.2 mL, 9.2 mmol)를 (S)-1-벤질 4-메틸 2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트 (3.907 g, 8.18 mmol)의 냉각된 (-78℃) THF (50 mL) 용액에 10분에 걸쳐 적가하고, 약 1시간 동안 교반하였다. MeI (0.57 mL, 9.2 mmol)를 8분에 걸쳐 혼합물에 적가하고, 냉각조를 실온으로 해동시키면서 16.5시간 동안 계속 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭시킨 이후, 대부분의 유기 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 및 물 (40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰으며, 얻어진 조질의 물질을 바이오티지 (350 g 실리카 겔; 25％ EtOAc/헥산)로 정제하여, 약 1.0:0.65 비 (1H NMR)의 1-벤질 4-메틸 3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트의 2S/3S 및 2S/3R 부분입체이성질체 혼합물 3.65 g을 수득하였다. 우세한 이성질체의 입체화학은 이 시점에서 결정되지 않았으며, 상기 혼합물을 분리 없이 다음 단계에 제공하였다.
Figure pat00140
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (헥산 중 1.0 M 20.57 ml, 20.57 mmol)를 상기 제조된 (2S)-1-벤질 4-메틸 3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트 (3.37 g, 6.86 mmol)의 냉각된 (-78℃) THF (120 mL) 용액에 10분에 걸쳐 적가하고, -78℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 교반하면서 약 1 M H3PO4/H2O (250 mL)에 재빨리 붓고, 혼합물을 에테르 (100 mL, 2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질의 실리카 겔 메쉬를 제조하고, 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산; 중력 용리액(gravity elution))하여, 무색 점성 오일로서 벤질 알콜로 오염된 (2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 및 불순물로서 (2S,3R) 입체이성질체를 함유하는 (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 1.1 g을 수득하였다. 후자 샘플을 다시 동일한 컬럼 크로마토그래피 정제하여, 백색 발포체로서 정제된 물질 750 mg을 수득하였다. [주의: (2S,3S) 이성질체는 상기 조건 하에 (2S,3R) 이성질체 이전에 용리함].
Figure pat00141
DIBAL-환원 생성물의 대응하는 입체화학 지정(assignment)을, 하기 프로토콜을 사용하여 각 이성질체로부터 제조된 락톤 유도체에 대해 수행되는 NOE 연구를 기초로 만들었다: LiHMDS (1.0 M/THF 50 μL, 0.05 mmol)를 (2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (62.7 mg, 0.135 mmol)의 냉각 (빙수)된 THF (2.0 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 유사한 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 물질을 바이오티지 정제 (40 g 실리카 겔; 10-15％ EtOAc/헥산)하여, 고체의 무색 필름으로서 (3S,4S)-4-메틸-3-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)디히드로푸란-2(3H)-온을 수득하였다 (28.1 mg). 유사하게, (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (3S,4R)-4-메틸-3-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)디히드로푸란-2(3H)-온으로 정교화시켰다.
Figure pat00142
TBDMS-Cl (48 mg, 0.312 mmol), 이어서 이미다졸 (28.8 mg, 0.423 mmol)을 (2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (119.5 mg, 0.258 mmol)의 CH2Cl2 (3 ml) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 조건에서 14.25시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석시키고, 물 (15 mL)로 세척하였으며, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 바이오티지 (40 g 실리카 겔; 5％ EtOAc/헥산)로 정제하여, 무색 점성의 오일로서 TBDMS계 불순물로 오염된 (2S,3S)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 수득하였다 (124.4 mg). 유사하게, (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (2S,3R)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트로 정교화시켰다.
Figure pat00143
수소 벌룬을 EtOAc (16 mL) 중 (2S,3S)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (836 mg, 1.447 mmol) 및 10％ Pd/C (213 mg)의 혼합물에 부착하고, 혼합물을 실온에서 약 21시간 동안 교반하였으며, 여기서 벌룬을 필요한 만큼 H2로 재충전시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 규조토 패드 (셀라이트-545®)를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (200 mL), EtOAc/MeOH (1:1 혼합물, 200 mL) 및 MeOH (750 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 농축시키고, 얻어진 조질의 물질로부터 실리카 겔 메쉬를 제조하였으며, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/i-PrOH/H2O 8:2:1 혼합물)하여, 백색 플러피(fluffy) 고체로서 (2S,3S)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산을 수득하였다 (325 mg). 유사하게, (2S,3R)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (2S,3R)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산으로 정교화시켰다.
Figure pat00144
물 (1 mL) 및 NaOH (1.0 M/H2O 0.18 mL, 0.18 mmol)를 (2S,3S)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산 (41.9 mg, 0.169 mmol) 및 Na2CO3 (11.9 mg, 0.112 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 약 1분 동안 초음파처리하여, 반응물의 용해를 수행하였다. 이후, 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (0.02 mL, 0.259 mmol)를 30초에 걸쳐 첨가하고, 유사한 온도에서 40분 동안, 이후 주위 온도에서 2.7시간 동안 격렬한 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석시키고, 빙수조로 냉각시키고, 1.0 N HCl 수용액 (약 0.23 mL)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 추가로 희석시키고, CH2Cl2 (15 mL, 2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 회백색 고체로서 Cap-80a를 수득하였다. 유사하게, (2S,3R)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산을 Cap-80b로 정교화시켰다.
Figure pat00145
조질의 생성물을 추가 정제 없이 이용하였다.
Figure pat00146
문헌 [Falb et al. Synthetic Communications 1993, 23, 2839]에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Cap-82 내지 Cap-85
Cap-51에 대해 기재된 걸차에 따라 적절한 출발 물질로부터 Cap-82 내지 Cap-85를 합성하였다. 샘플은 그의 거울상이성질체 (즉, 각각 Cap-4, Cap-13, Cap-51 및 Cap-52)의 스펙트럼과 유사한 스펙트럼 프로파일을 나타내었다.
Figure pat00147
Figure pat00148
H2O (15 mL) 중 O-메틸-L-트레오닌 (3.0 g, 22.55 mmol), NaOH (0.902 g, 22.55 mmol)의 혼합물에 ClCO2Me (1.74 mL, 22.55 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2×250 mL) 및 CH2Cl2 중 10％ MeOH (250 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 진공 하에 농축시켜, 무색 오일 (4.18 g, 97％)을 수득하였으며, 이는 후속 단계에서 사용하기에 충분한 순도였다.
Figure pat00149
Figure pat00150
H2O (15 mL) 중 L-호모세린 (2.0 g, 9.79 mmol), Na2CO3 (2.08 g, 19.59 mmol)의 혼합물에 ClCO2Me (0.76 mL, 9.79 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2×250 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 진공 하에 농축시켜, 무색 고체 (0.719 g, 28％)를 수득하였으며, 이는 후속 단계에서 사용하기에 충분한 순도였다.
Figure pat00151
Figure pat00152
DMSO (10 mL) 중 L-발린 (1.0 g, 8.54 mmol), 3-브로모피리딘 (1.8 mL, 18.7 mmol), K2CO3 (2.45 g, 17.7 mmol) 및 CuI (169 mg, 0.887 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (약 150 mL)에 붓고, EtOAc (×2)로 세척하였다. 유기 층을 소량의 H2O로 추출하고, 합쳐진 수성 상을 6 N HCl로 pH 약 2로 산성화시켰다. 부피를 약 1/3으로 감소시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타(Strata)) 20 g을 첨가하였다. 슬러리를 20분 동안 방치시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타) 패드 (약 25 g)에 로딩하였다. 패드를 H2O (200 mL), MeOH (200 mL) 및 이후 NH3 (MeOH 중 3 M, 2×200 mL)으로 세척하였다. 적절한 분획물을 진공 하에 농축시켰으며, 잔류물 (약 1.1 g)을 H2O에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켰다. 발포체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.02 g, 62％).
Figure pat00153
Figure pat00154
DMSO (10 mL) 중 L-발린 (1.0 g, 8.54 mmol), 5-브로모피리미딘 (4.03 g, 17.0 mmol), K2CO3 (2.40 g, 17.4 mmol) 및 CuI (179 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (약 150 mL)에 붓고, EtOAc (×2)로 세척하였다. 유기 층을 소량의 H2O로 추출하고, 합쳐진 수성 상을 6 N HCl로 pH 약 2로 산성화시켰다. 부피를 약 1/3로 감소시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타) 20 g을 첨가하였다. 슬러리를 20분 동안 방치시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타) 패드 (약 25 g)에 로딩하였다. 패드를 H2O (200 mL), MeOH (200 mL) 및 이후 NH3 (MeOH 중 3 M, 2×200 mL)으로 세척하였다. 적절한 분획물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물 (약 1.1 g)을 H2O에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켰다. 발포체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.02 g, 62％). 1HNMR (400 MHz, CD3OD)은 혼합물이 발린을 함유한다는 것을 나타내었으며, 순도는 추정할 수 없었다. 물질을 후속 반응에서 그대로 사용하였다. LCMS: C9H13N3O2에 대한 분석적 계산값: 195; 측정값: 196 (M+H)+.
Figure pat00155
Cap-1의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 Cap-90을 제조하였다. 조질의 물질을 후속 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: C11H15NO2에 대한 분석적 계산값: 193; 측정값: 192 (M-H)-.
실시예 51의 방법에 따라 하기 Cap을 제조하였다.
Figure pat00156
Figure pat00157
Figure pat00158
Figure pat00159
Figure pat00160
Cap-117 내지 Cap-123
Cap-117 내지 Cap-123의 제조에 대하여, Boc 아미노산은 상업적으로 이용가능하며, CH2Cl2 중 25％ TFA로 처리하여 탈보호시켰다. LCMS에 의해 판단된 것으로서 반응이 완료된 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, Cap-51에 대한 절차에 따라 상응하는 아미노산의 TFA 염을 메틸 클로로포르메이트로 카르바모일화하였다.
Figure pat00161
Figure pat00162
Cap-124. (4S,5R)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카르복실산의 제조
Figure pat00163
Cap-51에 대한 절차에 따라 L-트레오닌 tert-부틸 에스테르의 히드로클로라이드 염을 카르바모일화하였다. 조질의 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 약 1로 산성화시키고, 상기 혼합물을 EtOAc (2×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 진공 하에 농축시켜, 정치시 고화되는 무색을 얻었다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 생성물 및 무기 염의 혼합물을 EtOAc-CH2Cl2-MeOH (1:1:0.1)로 연화처리하고, 이후 유기 상을 진공 하에 농축시켜, 무색 오일을 얻었으며, 이는 LCMS에 의해 목적 생성물로 나타났다. 두 수집물 모두를 합하여 고체 0.52 g을 얻었다.
Figure pat00164
Cap-125. (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(디메틸아미노)부탄산의 제조.
Figure pat00165
Cap-1의 제조에 대한 절차에 따라 Cap-125를 제조하였다. 조질의 생성물을 후속 반응에서 그대로 사용하였다. LCMS: C11H22N2O4에 대한 분석적 계산값: 246; 측정값: 247 (M+H)+.
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판산 (Cap-126)의 제조.
Figure pat00166
이 절차는 Cap-51 제조에 사용된 절차의 변형이다. THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판산 (0.80 g, 4.70 mmol)의 0℃에서의 현탁액에 NaHCO3 (0.88 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 ClCO2Me (0.40 mL, 5.20 mmol)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 약 2시간 동안 교반한 이후, LCMS는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 반응물을 6 N HCl로 pH 2로 산성화시켰다.
용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 중 20％ MeOH 20 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 밝은 황색 발포체를 얻었다 (1.21 g). LCMS 및 1H NMR은 물질이 메틸 에스테르 및 목적 생성물의 9:1 혼합물임을 나타내었다. 이 물질을 THF (10 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, LiOH (249.1 mg, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 약 1시간 교반한 이후, LCMS는 에스테르가 남아있지 않음을 나타내었다. 이에 따라, 혼합물을 6 N HCl로 산성화시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. LCMS 및 1H NMR에서 에스테르의 부재를 확인하였다. 무기 염으로 오염된 HCl 염으로서 표제 화합물을 얻었다 (1.91 g, >100％). 상기 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pat00167
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판산 (Cap-127)의 제조.
Figure pat00168
(S)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판산 (1.11 g, 6.56 mmol), NaHCO3 (1.21 g, 14.4 mmol) 및 ClCO2Me (0.56 mL, 7.28 mmol)로부터 출발하여 상기 Cap-126에 대한 방법에 따라 Cap-127을 제조하였다. 무기 염으로 오염된 HCl 염 (1.79 g, >100％)으로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS 및 1H NMR은 약 5％의 메틸 에스테르의 존재를 나타내었다. 조질의 혼합물을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pat00169
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 (Cap-128)의 제조.
Figure pat00170
단계 1. (S)-벤질 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-이노에이트 (cj-27b)의 제조.
Figure pat00171
CH2Cl2 (100 mL) 중 cj-27a (1.01 g, 4.74 mmol), DMAP (58 mg, 0.475 mmol) 및 iPr2NEt (1.7 mL, 9.8 mmol)의 0℃에서의 용액에 Cbz-Cl (0.68 mL, 4.83 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 세척하고 (1 N KHSO4, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (TLC 6:1 hex:EtOAc)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (1.30 g, 91％).
Figure pat00172
단계 2. (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (cj-28)의 제조.
Figure pat00173
DMF-H2O (5 mL, 4:1) 중 (S)-벤질 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-이노에이트 (0.50 g, 1.65 mmol), 나트륨 아스코르베이트 (0.036 g, 0.18 mmol), CuSO4-5H2O (0.022 g, 0.09 mmol) 및 NaN3 (0.13 g, 2.1 mmol)의 실온에서의 혼합물에 BnBr (0.24 mL, 2.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가온시켰다. 5시간 이후, LCMS는 낮은 전환을 나타내었다. 추가 부분의 NaN3 (100 mg)을 첨가하고, 12시간 동안 계속 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 H2O에 붓고, 진탕시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 상을 세척하고 (H2O×3, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 (바이오티지, 40+M CH2Cl2 중 0-5％ MeOH; TLC CH2Cl2 중 3％ MeOH)에 의해 정제하여, 정치시 고화되는 밝은 황색 오일을 수득하였다 (748.3 mg, 104％). NMR 데이터는 목적 생성물과 일치하였으나, DMF의 존재를 시사한다. 물질을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pat00174
단계 2. (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (cj-29)의 제조.
Figure pat00175
CH2Cl2 중 (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (0.52 g, 1.15 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 정치시 고화되는 무색 오일을 얻었다. 이 물질을 THF-H2O에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 고체 NaHCO3 (0.25 g, 3.00 mmol), 이어서 ClCO2Me (0.25 mL, 3.25 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 6 N HCl로 pH 약 2로 산성화시키고, 이후 H2O-EtOAc에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 펌프에서 정치시 고화되는 무색 오일 (505.8 mg, 111％, NMR은 바람직하지 않은 불순물의 존재를 시사함)을 얻었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pat00176
단계 3. (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 (Cap-128)의 제조.
Figure pat00177
(S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (502 mg, 1.11 mmol)를 12시간 동안 대기압에서 MeOH (5 mL) 중 Pd-C (82 mg)의 존재 하에 수소화시켰다. 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 무색 검으로서 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 (266 mg, 111％)을 얻었으며, 이는 약 10％의 메틸 에스테르로 오염되어 있었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pat00178
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (Cap-129)의 제조.
Figure pat00179
단계 1. (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (cj-31)의 제조.
Figure pat00180
CH3CN (12 mL) 중 (S)-벤질 2-옥소옥세탄-3-일카르바메이트 (0.67 g, 3.03 mmol) 및 피라졸 (0.22 g, 3.29 mmol)의 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여, (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산을 수득하였다 (330.1 mg). 여액을 진공 하에 농축시키고, 이후 소량의 CH3CN (약 4 mL)으로 연화처리하여, 제2 수집물을 수득하였다 (43.5 mg). 총 수율 370.4 mg (44％). 융점 165.5-168℃. lit m.p. 168.5-169.5; 문헌 [Vederas et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105].
Figure pat00181
단계 2. (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (Cap-129)의 제조.
Figure pat00182
(S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (0.20 g, 0.70 mmol)을 2시간 동안 대기압에서 MeOH (5 mL) 중 Pd-C (45 mg)의 존재 하에 수소화하였다. 생성물은 MeOH에서 불용성인 것으로 나타났으며, 이에 따라 rxn 혼합물을 H2O 5 mL 및 6 N HCl 수 방울로 희석시켰다. 균질한 용액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과시키고, MeOH를 진공 하에 제거하였다. 나머지 용액을 동결시키고, 동결건조시켜, 황색 발포체를 얻었다 (188.9 mg). 이 물질을 THF-H2O (1:1, 10 mL)에 현탁시키고, 이후 0℃로 냉각시켰다. 상기 냉 혼합물에 NaHCO3 (146.0 mg, 1.74 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다 (CO2의 방출). 기체 방출이 중지된 이후 (약 15분), ClCO2Me (0.06 mL, 0.78 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 6 N HCl로 pH 약 2로 산성화시키고, EtOAc에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 EtOAC로 추출하였다 (×5). 합쳐진 유기 층을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (117.8 mg, 79％).
Figure pat00183
Cap-130. N-아세틸-(R)-페닐글리신
Figure pat00184
문헌 [Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285]에서 주어진 절차와 유사하게, 상업적으로 이용가능한 (R)-페닐글리신의 아실화에 의해 Cap-130을 제조하였다.
<실시예>
본 개시내용은 그의 범주를 제한하려고 하지 않는 특정 실시양태와 관련하여 기재할 것이다. 반면, 본 개시내용은 특허청구범위의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 변형, 변경 및 등가물을 포함한다. 이에 따라, 특정 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 개시내용의 한 실시를 예시하며, 하기 실시예는 특정 실시양태의 예시 목적이고, 그의 절차 및 구상 측면의 가장 유용하고 쉽게 이해되는 설명이라고 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시된다는 것이 이해된다.
달리 언급하지 않는다면, 용액 백분율은 부피에 대한 중량 관계를 표현하며, 용액 비는 부피에 대한 부피 관계를 표현한다. 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커 300, 400 또는 500 MHz 분광계 중 하나로 기록하였으며, 화학적 이동 (δ)은 백만 당 부로 보고되었다. 스틸(Still)의 플래쉬 크로마토그래피 기법에 따라 실리카 겔 (SiO2)에서 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다 (문헌 [J. Org. Chem. 1978, 43, 2923]).
워터스 마이크로매스 ZQ MS 시스템과 연결된 시마주 LC 시스템에서 순도 평가 및 저 분해능 질량 분석을 수행하였다. 체류 시간은 기계 사이에 약간 달라질 수 있음을 주목하여야 한다. 체류 시간 (RT) 측정에 사용된 LC 조건은 아래와 같다.
조건 1
컬럼 = 페노메넥스-루나 3.0×50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2 min
중지 시간 = 3 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 2
컬럼 = 페노메넥스-루나 4.6×50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2 min
중지 시간 = 3 min
유속 = 5 mL/min
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 3
컬럼 = HPLC 엑스테라 C18 3.0×50 mm S7
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3 min
중지 시간 = 4 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
방법 A: LCMS - 엑스테라 MS C-18 3.0×50 mm, 30.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 B: HPLC - 엑스테라 C-18 4.6×50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA.
방법 C: HPLC - YMC C-18 4.6×50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.2％ H3PO4, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.2％ H3PO4.
방법 D: HPLC - 페노메넥스 C-18 4.6×150 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.2％ H3PO4, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.2％ H3PO4.
방법 E: LCMS - 제미니(Gemini) C-18 4.6×50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 F: LCMS - 루나 C-18 3.0×50 mm, 7.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
실시예 1
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
Figure pat00185
실시예 1, 단계 a
Figure pat00186
N,N-디이소프로필에틸아민 (18 mL, 103.3 mmol)을 15분에 걸쳐 N-Boc-L-프롤린 (7.139 g, 33.17 mmol), HATU (13.324 g, 35.04 mmol), 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에타논의 HCl 염 (8.127 g, 32.44 mmol), 및 DMF (105 mL)의 균질한 혼합물에 적가하고, 주위 조건에서 55분 동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 (200 mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 상기 잔류물로부터 실리카 겔 메쉬를 제조하였으며, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 50-60％ 에틸 아세테이트/헥산) 하여, 백색 고체로서 케토아미드 1a를 제공하였다 (12.8 g).
Figure pat00187
적절하게 치환된 아미노산 및 아릴 브로마이드 이성질체를 도입하여, 유사한 화합물, 예컨대 중간체 1-1a 내지 1-5a를 제조할 수 있다.
Figure pat00188
HPLC 엑스테라 C-18 4.6×30 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 1.59분, 99％ 균등 지수. LCMS: C18H21BrF2N2O4에 대한 분석적 계산값: 446.06; 측정값: 445.43 (M-H)-.
Figure pat00189
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA 이동상, RT = 3.34분, C18H23BrN2O5에 대한 분석적 계산값 427.30; 측정값 428.08 (M+H)+.
Figure pat00190
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, RT = 3.69분, C18H23BrN2O5에 대한 분석적 계산값 427.30; 측정값 428.16 (M+H)+.
Figure pat00191
Figure pat00192
LCMS 조건: 페노메넥스 루나 C-18 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피. RT = 1.93 min; LRMS: C19H18BrN2O4에 대한 분석적 계산값 418.05; 측정값: 419.07 (M+H)+.
실시예 1, 단계 b
Figure pat00193
크실렌 (155 mL) 중 케토아미드 1a (12.8 g, 31.12 mmol) 및 NH4OAc (12.0 g, 155.7 mmol)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 조심스럽게 분배시켰으며, 2상계의 진탕 이후 수성 상의 pH를 약간 염기성으로 만들도록 충분한 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, 밝은 황색의 조밀한 고체로서 이미다졸 1b의 2개 수집물을 제공하였다. 모액을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 30％ 에틸 아세테이트/헥산) 하여, 추가 이미다졸 1b 2.23 g을 제공하였다.
Figure pat00194
하기 언급된 키랄 HPLC 조건을 사용하여 1b의 2개 샘플의 광학 순도를 평가하였다 (합쳐진 수집물에 대한 ee >99％; 플래쉬 크로마토그래피로부터의 샘플에 대한 ee = 96.7％);
컬럼: 키랄팩 AD, 10 um, 4.6×50 mm
용매: 2％ 에탄올/헵탄 (등용매)
유속: 1 mL/min
파장: 220 또는 254 nm 중 하나
상대적 체류 시간: 2.83 min (R), 5.34 min (S)
적절한 케토아미드의 도입에 의해 유사한 화합물, 예컨대 중간체 1-1b 내지 1-4b를 제조할 수 있다.
Figure pat00195
Figure pat00196
HPLC 엑스테라 C-18 4.6×30 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 1.59분, 99％ 균등 지수; LCMS: C18H20BrF2N3O2에 대한 분석적 계산값: 428.27; 측정값: 428.02 (M)+.
Figure pat00197
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, (RT = 3.23 min), C18H22BrN3O3에 대한 분석적 계산값 408.30; 측정값 409.12 (M+H)+.
Figure pat00198
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, (RT = 3.41 min), C18H22BrN3O3에 대한 분석적 계산값 408.30; 측정값 409.15 (M+H)+.
Figure pat00199
상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 추가의 이미다졸 유사체를 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6×50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
Figure pat00200
실시예 1, 단계 c
Figure pat00201
Pd(Ph3P)4 (469 mg, 0.406 mmol)를 브로마이드 1b (4.008 g, 10.22 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (5.422 g, 21.35 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.573 g, 26.21 mmol) 및 1,4-디옥산 (80 mL)의 혼합물을 함유하는 가압 튜브에 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 80℃에서 16.5시간 동안 오일조로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 CH2Cl2 (150 mL) 및 수성 매질 (50 mL 물 + 10 mL 포화 NaHCO3 용액) 사이에 조심스럽게 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 용리 용매와 함께 로딩함; 20-35％ 에틸 아세테이트/CH2Cl2)로 정제하여, 회백색의 조밀한 고체로서 피나콜로 오염된 보로네이트 1c를 제공하였으며; 1c 대 피나콜의 상대적 몰 비는 약 10:1 (1H NMR)이었다. 고압에의 노출 약 2.5일 이후 샘플은 3.925 g으로 칭량되었다.
Figure pat00202
적절한 아릴 브로마이드를 도입하여, 유사한 화합물, 예컨대 중간체 1-1c 내지 1-4c를 제조할 수 있다.
Figure pat00203
HPLC 제미니 C-18 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 95％ 물, 5％ 아세토니트릴, 0.1％ NH4OAc, B = 5％ 물, 95％ 아세토니트릴, 0.1％ NH4OAc, RT = 1.62분, 99％ 균등 지수. LCMS: C34H32BF2N3O4에 대한 분석적 계산값: 475.34; 측정값: 474.78 (M-H)-.
Figure pat00204
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, RT = 3.63분, C24H34BN3O5에 대한 분석적 계산값 455.30; 측정값 456.31 (M+H)+.
Figure pat00205
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, RT = 3.64분, C24H34BN3O5에 대한 분석적 계산값 455.30; 측정값 456.30 (M+H)+.
Figure pat00206
추가 보론산 에스테르: 1-5c 내지 1-10c에 대한 조건
LCMS 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6×50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
Figure pat00207
Figure pat00208
실시예 1, 단계 d
디-tert-부틸 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디(1-피롤리딘카르복실레이트)
Figure pat00209
Pd(Ph3P)4 (59.9 mg, 0.0518 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 브로마이드 1b (576.1 mg, 1.469 mmol), 보로네이트 1c (621.8 mg, 1.415 mmol), NaHCO3 (400.4 mg, 4.766 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 세정하고, 80℃에서 5.75시간 동안 오일조로 가열하였으며, 이후 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 20％ 메탄올/CHCl3 (60 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배시키고, 수성 상을 20％ 메탄올/CHCl3 (30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질로부터 실리카 겔 메쉬를 제조하였으며, 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 하여, 회백색 고체로서 Ph3PO로 오염된 이량체 1d를 제공하였다 (563 mg).
Figure pat00210
추가의 대칭성 유사체를 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pat00211
중간체 1-2c 및 1-2b를 사용하여 실시예 1-1d를 제조하였다.
Figure pat00212
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, RT = 3.32 min, 분석적 계산값 656.79; 측정값 657.40 (M+H)+. 공칭/LRMS - (M+H)+-657.42, (M-H)--655.28.
Figure pat00213
중간체 1-3b 및 1-3c로부터 실시예 1-2d를 제조하였다.
Figure pat00214
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA; RT = 3.35 min, 분석적 계산값 656.79; 측정값 657.30 (M+H)+.
Figure pat00215
tert-부틸 (2S)-2-(4-(3'-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
중간체 1-4c 및 1-4b를 사용하여 실시예 1-2d-1을 제조하였다.
Figure pat00216
Figure pat00217
고체로서 디올 1-1d (0.15 g, 0.23 mmol)을 -78℃로 냉각된 CH2Cl2 1.0 mL 중 비스(2-메톡시에틸) 아미노술퍼 트리플루오라이드 (0.1 mL, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 버블링이 중단될 때까지 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 CH2Cl2 및 펜탄으로 연화처리하여, 황갈색 고체로서 목적 생성물을 제공하였다 (0.092 g, 61％).
Figure pat00218
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, (tR = 3.58 min), C36H42F2N6O4에 대한 분석적 계산값 660.70; 측정값 661.68 (M+H)+.
Figure pat00219
1b 및 1c에서 1d의 제조에서와 동일한 방식으로 1-1b 및 1-1c로부터 제조하였다.
Figure pat00220
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 1.31 min, 99％ 균등 지수. LCMS: C36H40F4N6O4에 대한 분석적 계산값: 696.73; 측정값: 967.64 (M+H)+.
반대대칭 화합물, 예컨대 중간체 1-3d 및 1-4d를 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 1d의 제조에 대해 상기 기재된 것과 동일한 방법으로의 1-1c와 1b와의 반응은 1-3d를 제공하였다. 유사하게, 1d의 제조에 대해 상기 기재된 것과 동일한 방법으로의 1-4c와 1b와의 반응은 1-4d를 제공하였다.
Figure pat00221
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×50 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 1.22분, 99％ 균등 지수. LCMS: C36H42F2N6O4에 대한 분석적 계산값: 660.75; 측정값: 661.98 (M+H)+.
Figure pat00222
1b 및 1c에서 1d의 제조와 유사한 방식으로 1-4c 및 1b로부터 실시예 1-4d를 제조하였다.
Figure pat00223
LC 조건: 페노메넥스 루나 3.0×5.0 mm S10, 용매 A - 10％ MeOH/90％H2O 중 0.1％ TFA, 용매 B - 90％ MeOH/10％ H2O 중 0.1％ TFA, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 중지 시간 = 3 min, 유속 = 4 ml/min, 파장 = 220 nm, LC/MS (M+H)+ = 625.32. 체류 시간 = 1.438 min
추가 바이페닐 유사체를 유사하게 제조하였다.
실시예 1-5d 내지 1-7d에 대한 LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6×50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
Figure pat00224
실시예 1, 단계 e
5,5'-(4,4'-바이페닐디일)비스(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸)
Figure pat00225
카르바메이트 1d (560 mg) 및 25％ TFA/CH2Cl2 (9.0 mL)의 혼합물을 주위 조건에서 3.2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, MCX 컬럼 (메탄올 세척; 2.0 M NH3/메탄올 용리)을 사용하여 얻어진 물질을 유리 염기화하여, 탁한 황색 고체로서 피롤리딘 1e를 제공하였다 (340 mg).
Figure pat00226
유사한 방식으로 추가의 유사체, 예컨대 1-1e 내지 1-4e를 제조할 수 있다.
Figure pat00227
디옥산 3 mL 중 1-1d (3R,3'R,5S,5'S)-tert-부틸 5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 0.8 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 황갈색 고체를 진공 하에 건조시켜, 1-1e (3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디피롤리딘-3-올테트라히드로클로라이드를 얻었다 (0.55 g, 100％ 수율). 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00228
LCMS - 워터스-선파이어 C-18 4.6×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, RT = 1.35 min, 분석적 계산값 456.30; 측정값 457.25 (M+H)+; 공칭/LRMS - (M+H)+-457.35.
Figure pat00229
1-1e의 제조에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 실시예 1-2e를 제조하였다.
Figure pat00230
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, RT = 2.10 min., 분석적 계산값 456.30; 측정값 457.22 (M+H)+
Figure pat00231
2-((2S)-2-피롤리디닐)-4-(3'-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-바이페닐릴)-1H-이미다졸
1-1e의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 1-2d-1로부터 실시예 1-2e-1을 제조하였다.
Figure pat00232
Figure pat00233
디옥산 1 mL 중 1-2d-2 (0.084 g, 0.13 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 0.5 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 황갈색 고체를 진공 하에 건조시켜, 1-2e-2를 얻었다 (0.077 g, 100％ 수율). 상기 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00234
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, (tR = 2.22 min.), C26H26F2N6에 대한 분석적 계산값 460.53; 측정값 461.37 (M+H)+.
Figure pat00235
1-1d에서 1-1e의 제조에서와 동일한 방식으로 1-2d-3으로부터 제조하였다.
Figure pat00236
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×50 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 1.66분, 92％ 균등 지수. LCMS: C26H24F4N6에 대한 분석적 계산값: 496.50; 측정값: 495.53 (M-H)-.
유사한 반대대칭 화합물, 예컨대 중간체 1-3e 및 1-4e를 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00237
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×50 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 0.8622분, 99％ 균등 지수; LCMS: C26H26F2N6에 대한 분석적 계산값: 460.52; 측정값: 461.45 (M+H)+.
Figure pat00238
1-1d에서 1-1e의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 1-4e를 1-4d로부터 제조하였다.
Figure pat00239
LC 조건: 페노메넥스 루나 3.0×5.0 mm S10, 용매 A - 10％ MeOH/90％ H2O 중 0.1％ TFA, 용매 B - 90％ MeOH/10％ H2O 중 0.1％ TFA, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 중지 시간 = 3 min., 유속 = 4 ml/min, 파장 = 220 nm, LC/MS (M+H)+ = 425.28. 체류 시간 = 0.942 min.
추가의 유사체를 유사하게 제조하였다.
Figure pat00240
1-5e 내지 1-7e에 대한 LC 조건: 페노메넥스 루나 C-18 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 1, 단계 e의 또 다른 합성
5,5'-(4,4'-바이페닐디일)비스(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸)
Figure pat00241
실시예 A-1e-1
Figure pat00242
질소 라인, 오버헤드 교반기 및 열전쌍이 장착된 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)디에타논 20 g (83.9 mmol, 1 equiv), CH2Cl2 200 mL 및 브롬 8.7 mL (27.1 g, 169.3 mmol, 2.02 quiv)를 충전하였다. 혼합물을 주위 조건 하에 약 20시간 동안 질소 하에 교반하였다. 얻어진 슬러리에 CH2Cl2 200 mL를 충전하고, 진공 증류를 통해 약 150 mL로 농축시켰다. 이후, 슬러리를 200 mL의 표적 부피로의 진공 증류를 통해 THF로 용매 교환하였다. 슬러리를 1시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 냉각시키고, 추가 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 회백색 결정질 고체를 여과하고, CH2Cl2 150 mL로 세척하였다. 생성물을 60℃에서 진공 하에 건조시켜, 목적 생성물 27.4 g (69.2 mmol, 82％)을 제공하였다.
Figure pat00243
실시예 A-1e-2
Figure pat00244
질소 라인, 열전쌍 및 오버헤드 교반기가 장착된 500 mL 재킷 플라스크에 실시예 A-1e-1 20 g (50.5 mmol, 1 equiv), 1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린 22.8 g (105.9 mol, 2.10 equiv) 및 아세토니트릴 200 mL를 충전하였다. 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 이어서 DIPEA 18.2 mL (13.5 g, 104.4 mmol, 2.07 equiv)를 첨가하였다. 슬러리를 25℃로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 투명 유기 용액을 3×100 mL 13 중량％ 수성 NaCl로 세척하였다. 아세토니트릴이 0.5 부피％ 미만이 될 때까지 풍부한 아세토니트릴 용액을 진공 증류에 의해 톨루엔 (표적 부피 = 215 mL)으로 용매 교환하였다.
실시예 A-1e-3
Figure pat00245
상기 실시예 A-1e-2의 톨루엔 용액에 암모늄 아세테이트 78 g (1.011 mol, 20 equiv)을 충전하고, 95 내지 100℃로 가열하였다. 혼합물을 95 내지 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 완료 이후, 혼합물을 70 내지 80℃로 냉각시키고, 아세트산 7 mL, n-부탄올 40 mL 및 5 부피％ 수성 아세트산 80 mL를 충전하였다. 온도를 50℃ 초과로 유지시키면서 얻어진 2상 용액을 분할하였다. 온도를 50℃ 초과로 유지시키면서 풍부한 유기 상에 5 부피％ 수성 아세트산 80 mL, 아세트산 30 mL 및 n-부탄올 20 mL를 충전하였다. 온도를 50℃ 초과로 유지시키면서 얻어진 2상 용액을 분할하고, 풍부한 유기 상을 추가의 5 부피％ 수성 아세트산 80 mL로 세척하였다. 이후, 풍부한 유기상을 215 mL의 표적 부피로의 진공 증류에 의해 톨루엔으로 용매 교환하였다. 온도를 60℃ 초과로 유지시키면서 MeOH 64 mL를 충전하였다. 얻어진 슬러리를 70 내지 75℃로 가열하고, 1시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 1시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가 시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 10:3 톨루엔:MeOH 200 mL로 세척하였다. 생성물을 70℃에서 진공 하에 건조시켜, 목적 생성물 19.8 g (31.7 mmol, 63％)을 유발하였다.
Figure pat00246
실시예 A-1e-4
Figure pat00247
질소 라인 및 오버헤드 교반기가 장착된 250 ml 반응기에 실시예 A-1e-3 (40.01 mmol, 1 equiv), 이어서 메탄올 250 mL 및 6 M 수성 염화수소 32.85 mL (400.1 mmol, 10 equiv)를 충전하였다. 온도를 50℃로 상승시키고, 50℃에서 5시간 동안 진탕시켰다. 얻어진 슬러리를 20 내지 25℃로 냉각시키고, 약 18시간 동안 진탕을 유지시켰다. 슬러리를 여과하여 고체를 수득하였으며, 이를 90％ 메탄올/물 (V/V) 100 ml 및 메탄올 2×100 ml로 연속적으로 세척하였다. 습윤 케이크를 50℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜, 목적 생성물 18.12 g (31.8 mmol, 79.4％)을 얻었다.
실시예 A-1e-4의 재결정화
질소 라인 및 오버헤드 교반기가 장착된 250 ml 반응기에 조질의 실시예 A-1e-4 17.8 g, 이어서 메탄올 72 mL를 충전하였다. 얻어진 슬러리를 50℃에서 4시간 동안 진탕시키고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 20 내지 25℃에서 1시간 동안 진탕을 유지시켰다. 슬러리를 여과하여 결정질 고체를 수득하였으며, 이를 메탄올 60 ml로 세척하였다. 얻어진 습윤 케이크를 50℃에서 4일 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 목적 생성물 14.7 g (25.7 mmol, 82.6％)을 수득하였다.
Figure pat00248
Figure pat00249
실시예 1
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
HATU (44.6 mg, 0.117 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중 피롤리딘 1e (22.9 mg, 0.054 mmol), 디이소프로필에틸아민 (45 μL, 0.259 mmol) 및 Cap-1 (28.1 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위 조건에서 90분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 먼저 MCX (메탄올 세척; 2.0 M NH3/메탄올 용리), 이어서 역상 HPLC 시스템 (H2O/메탄올/TFA)에 의해 잔류물을 정제하여, 회백색 발포체로서 실시예 1의 TFA 염을 제공하였다 (44.1 mg).
Figure pat00250
[주: 이미다졸 NH의 시그날은 화학적 이동을 할당하기에 너무 광대역이었음] LC (조건 1): RT = 1.40 min; >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C46H51N8O2에 대한 분석적 계산값: 747.41; 측정값 747.58
실시예 2 내지 24-4d
Figure pat00251
실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 Cap-1을 각각의 산으로 대체하여 TFA 염으로서 실시예 2 내지 24-4h를 제조하였다. 하기 표에서 번호 없는 Cap은 시판된다.
Figure pat00252
Figure pat00253
Figure pat00254
Figure pat00255
Figure pat00256
Figure pat00257
Figure pat00258
Figure pat00259
Figure pat00260
Figure pat00261
실시예 24-5 내지 24-18
Figure pat00262
Figure pat00263
Figure pat00264
Figure pat00265
Figure pat00266
Figure pat00267
Figure pat00268
Figure pat00269
1 24-18-1 내지 24-18-6에 대한 LC 조건: 페노메넥스 루나 C-18 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 24-19 내지 24-20
Figure pat00270
실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 1-2e-1 및 각각의 산으로부터 TFA 염으로서 실시예 24-19 및 24-20을 제조하였다.
Figure pat00271
24-19 및 24-20에 대한 LC 조건:
컬럼 = 페노메넥스-루나 3.0×50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2 min
중지 시간 = 3 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
실시예 24-21 내지 24-22
Figure pat00272
실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 1-4e 및 각각의 카르복실산으로부터 TFA 염으로서 실시예 24-21 및 24-22를 제조하였다.
Figure pat00273
24-21 및 24-22에 대한 LC 조건:
컬럼 = 페노메넥스-루나 3.0×50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2 min
중지 시간 = 3 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220 nm
용메 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
실시예 24-23
Figure pat00274
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
교반 바가 장착된 50 mL 플라스크에 아세토니트릴 2.5 mL, 히드록시 벤조트리아졸 히드레이트 0.344 g (2.25 mmol, 2.5 equiv), N-(메톡시카르보닐)-L-발린 0.374 g (2.13 mmol, 2.4 equiv), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.400 g (2.09 mmol, 2.4 equiv) 및 추가의 아세토니트릴 2.5 mL을 순서대로 충전하였다. 얻어진 용액을 20℃에서 1시간 동안 진탕시키고, 실시예 A-1e-4 0.501 g (0.88 mmol, 1 equiv)을 충전하였다. 슬러리를 약 0℃로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 디이소프로필에틸아민 0.45 g (3.48 mmol, 4 equiv)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 3시간에 걸쳐 15℃로 서서히 가열하고, 15℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 온도를 20℃로 증가시키고, 3.25시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 13 중량％ 수성 NaCl 3.3 g을 충전하고, 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 이후, 이소프로필 아세테이트 2.5 mL를 첨가하였다. 풍부한 유기 상을 13 중량％ NaCl을 함유하는 0.5 N NaOH 용액 2×6.9 g, 이어서 13 중량％ 수성 NaCl 3.3 g으로 세척하였다. 이후, 혼합물을 10 mL의 표적 부피로의 진공 증류에 의해 이소프로필 아세테이트로 용매 교환하였다. 얻어진 흐린 용액을 20℃로 냉각시키고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하였다. 이후, 투명 용액을 3 mL의 표적 부피로의 진공 증류에 의해 에탄올로 용매 교환하였다. 에탄올 중 1.21 M HCl 1.67 mL (2.02 mmol, 2.3 equiv)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 2:1 아세톤:에탄올 2.5 mL로 세척하였다. 고체를 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 목적 생성물 0.550 g을 얻었다 (0.68 mmol, 77 ％).
실시예 24-23의 재결정화
상기 생성물 0.520 g을 메탄올 3.65 mL에 용해시켜 상기 제조된 실시예 24-23의 용액을 제조하였다. 이후, 용액에 타입 3 쿠노 제타 (Cuno Zeta) 루즈 (loose) 탄소 0.078 g을 충전시키고, 0.25시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 메탄올 6 ml로 세척하였다. 생성물 풍부한 용액을 진공 증류에 의해 2.6 mL로 농축시켰다. 아세톤 7.8 mL를 첨가하고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 2:1 아세톤:에탄올 2.5 mL로 세척하고, 70℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 백색 결정으로서 목적 생성물 0.406 g (57.0％)을 얻었다.
Figure pat00275
NIST 기타 적합한 표준으로 보정된 2θ로의 방사 모세관(spinning capillary)을 갖는 회절계로 수집된 고품질 패턴 (CuKα)을 기초로 실온에서의 특징적인 회절 피크 위치 (2θ°± 0.1)는 10.3, 12.4, 12.8, 13.3, 13.6, 15.5, 20.3, 21.2, 22.4, 22.7, 23.7과 같다.
실시예 25
N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))디아세트아미드
Figure pat00276
실시예 25, 단계 a:
디-tert-부틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트 및
실시예 25 단계 b:
Figure pat00277
HATU (96.2 mg, 0.253 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중 피롤리딘 1e (52.6 mg, 0.124 mmol), 디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.57 mmol) 및 Boc-D-Phg-OH (69 mg, 0.275 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반하고, 이후 메탄올로 희석시키고, 역상 HPLC 시스템 (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하였다. HPLC 용리액을 과량의 CH3OH 중 2.0 M/NH3으로 중화시키고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 포화 NaHCO3 사이에 조심스럽게 분배시켰다. 수성 상을 추가의 CH2Cl2 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 반고체 오일의 필름으로서 25a를 제공하였다 (78.8 mg).
Figure pat00278
1e의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 카르바메이트 25a를 아민 25b로 전환시켰다.
Figure pat00279
실시예 25
N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))디아세트아미드
아세트산 무수물 (20 μL, 0.21 mmol)을 25b (29 mg, 0.042 mmol) 및 트리에틸아민 (30 μL, 0.22 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 첨가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 NH3/메탄올 (2 M, 1 mL)로 처리하고, 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 시스템 (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여, 백색 발포체로서 실시예 25의 TFA 염을 제공하였다 (28.1 mg).
Figure pat00280
실시예 25-1 내지 25-5
Figure pat00281
1e에서 실시예 1의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 표준 아미드 형성 조건을 사용하여 25b 및 적절한 카르복실산으로부터 실시예 25-1 내지 25-5를 제조하였다. 25b, 및 적절한 카르바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트로부터 실시예 25-6 내지 25-8을 제조하였다.
Figure pat00282
Figure pat00283
Figure pat00284
실시예 26
메틸 ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00285
실시예 26, 단계 a
(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(3-메틸-1-옥소-2-부탄아민)
Figure pat00286
디아민 25b의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 피롤리딘 1e 및 BOC-D-Val-OH로부터 시작하여 디아민 디아민 26a를 제조하였다.
실시예 26
메틸 ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
메틸 클로로포르메이트 (18 μL, 0.23 mmol)를 디아민 26a (30 mg, 0.048 mmol) 및 트리에틸아민 (30 μL, 0.22 mmol)의 THF (1.5 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 NH3/메탄올 (2 M, 2 mL)로 처리하고, 15분 동안 주위 조건에서 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 조질의 생성물을 역상 분취용-HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 실시예 26의 TFA 염을 제공하였다 (13.6 mg).
Figure pat00287
실시예 27
N-((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-아세트아미도-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)아세트아미드
Figure pat00288
실시예 25의 제조에서 기재된 방법에 따라 디아민 26a을 실시예 27 (TFA 염)로 전환시켰다.
Figure pat00289
실시예 28
메틸 ((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)카르바메이트
Figure pat00290
실시예 28, 단계 a
Figure pat00291
HATU (19.868 g, 52.25 mmol)를 DMF (156 mL) 중 N-Cbz-L-프롤린 (12.436 g, 49.89 mmol) 및 2-아미노-1-(4-브로모페닐) 에타논의 HCl 염 (12.157 g, 48.53 mmol)의 균질한 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 빙수조에서 낮추고, 그 후 즉시 N,N-디이소프로필에틸아민 (27 mL, 155 mmol)을 13분에 걸쳐 적가하였다. 염기 첨가가 완료된 이후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 50분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였으며, 물 (125 mL)을 얻어진 조질의 고체에 첨가하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 회백색 고체를 여과하고, 충분한 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 케토아미드 28a를 제공하였다 (20.68 g).
Figure pat00292
실시예 28, 단계 b
Figure pat00293
조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 용리 용매와 함께 로딩함; 50％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하는 것을 제외하고는, 카르바메이트 1b의 합성에 대해 기재된 절차에 따라서 케토아미드 28a (10.723g, 24.08 mmol)를 28b로 전환시켰다. 회백색 발포체로서 브로마이드 28b를 회수하였다 (7.622 g).
Figure pat00294
하기 키랄 HPLC 방법을 사용하여 28b의 광학 순도를 평가하였으며, 99％의 ee가 관측되었다.
컬럼: 키랄팩 AD, 10 um, 4.6×50 mm
용매: 20％ 에탄올/헵탄 (등용매)
유속: 1 mL/min
파장: 254 nm
상대적 체류 시간: 1.82 min (R), 5.23 min (S)
실시예 28, 단계 c
벤질 tert-부틸 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디(1-피롤리딘카르복실레이트)
Figure pat00295
Pd(Ph3P)4 (711.4 mg, 0.616 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (144 mL) 및 물 (48 mL) 중 보로네이트 에스테르 1c (7.582 g, 약 17 mmol), 브로마이드 28b (7.62 g, 17.87 mmol), NaHCO3 (4.779 g, 56.89 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 80℃에서 15.5시간 동안 오일조로 가열하고, 이후 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 매시로서 로딩함; 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용함) 하여, 회백색 발포체로서 Ph3PO 불순물을 함유하는 바이페닐 28c를 제공하였다 (7.5 g).
Figure pat00296
실시예 28, 단계 d
tert-부틸 (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
Figure pat00297
K2CO3 (187.8 mg, 1.36 mmol)을 촉매 (10％ Pd/C; 205.3 mg), 카르바메이트 28c (1.018 g, 약 1.5 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 3 피펫-방울의 물의 혼합물에 첨가하였다. H2 벌룬을 부착하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 이후, 추가의 촉매 (10％ Pd/C, 100.8 mg) 및 K2CO3 (101.8 mg, 0.738 mmol)을 첨가하고, 3.5시간 동안 계속 교반하였다. 수소화 과정 동안, H2 벌룬을 3회 간격으로 교환하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드 (셀라이트® 521)를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 제거하였다. 얻어진 조질의 물질을 짧은 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 메쉬로서 샘플을 로딩함; 용리액으로서 0-20％ 메탄올/CH2Cl2를 사용함) 하여, 밝은 황색 발포체로서 28d를 제공하였다 (605.6 mg).
Figure pat00298
주: 피롤리딘 NH의 시그널은 3.6-3.2 ppm 영역에서의 시그날과 중첩되는 것으로 나타남; LC (조건 1): RT = 1.21 min; >95％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C31H37N6O2에 대한 분석적 계산값: 525.30; 측정값 525.40.
실시예 28, 단계 e-f
실시예 28 단계 e
tert-부틸 (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
실시예 28 단계 f
메틸 ((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)카르바메이트
Figure pat00299
단계 e: HATU (316.6 mg, 0.833 mmol)를 피롤리딘 28d (427 mg, 0.813 mmol), Cap-4 (177.6 mg, 0.849 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.84 mmol)의 DMF (7.0 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 수성 매질 (20 mL H2O + 1 mL 포화 NaHCO3 용액) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 CH2Cl2로 재추출하고, 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 발포체로서 28e를 제공하였다 (336 mg).
Figure pat00300
단계 f: 1d에서 1e로의 전환에서 기재된 절차를 사용하여 카르바메이트 28e를 아민 28f로 정교화시켰다.
Figure pat00301
실시예 28
메틸 ((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)카르바메이트
Figure pat00302
실시예 1의 합성의 최종 단계를 이용하여 아민 28f를 실시예 28의 TFA 염으로 전환시켰다.
Figure pat00303
실시예 28-1 내지 28-4
Figure pat00304
중간체 28d의 중개를 통해 실시예 28과 유사한 방식으로 실시예 28-1 내지 28-4 (R기는 하기 표에서 나타냄)를 제조하였다.
실시예 28-1
(1R)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에탄아민
Cap-1을 첨부하고, TFA 또는 HCl로 Boc 카르바메이트를 제거하고, Cap-14를 첨부하였다.
실시예 28-2
1-((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)피페리딘
테트라히드로푸로산을 첨부하고, TFA 또는 HCl로 Boc 카르바메이트를 제거하고, Cap-14를 첨부하였다.
실시예 28-3
메틸 ((1R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)카르바메이트
Cap-40을 첨부하고, TFA 또는 HCl로 Boc 카르바메이트를 제거하고, Cap-14를 첨부하였다.
실시예 28-4
(1R)-1-(2-클로로페닐)-N,N-디메틸-2-옥소-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에탄아민
Cap-39를 첨부하고, TFA 또는 HCl로 Boc 카르바메이트를 제거하고, Cap-14를 첨부하였다.
실시예 28-5
(1R)-1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-옥소-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에탄아민
Cap-38을 첨부하고, TFA 또는 HCl로 Boc 카르바메이트를 제거하고, Cap-14를 첨부하였다.
Figure pat00305
Figure pat00306
실시예 29
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00307
4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드/HCl (11.6 mg, 0.58 mmol)을 28f (30 mg, 0.049 mmol), 트리에틸아민 (15 μl, 0.11 mmol) 및 THF (1.0 mL)의 혼합물에 첨가하고, 주위 조건에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여, 밝은 황색 발포체로서 실시예 29의 TFA 염을 제공하였다.
Figure pat00308
실시예 30
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-글리실-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00309
실시예 30, 단계 a
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(tert-부톡시카르보닐)글리실)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00310
1e에서 25a의 제조에 대해 기재된 절차를 사용하여 피롤리딘 28f 및 Boc-글리신으로부터 카르바메이트 30a을 제조하였다.
Figure pat00311
실시예 30
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-글리실-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
1d에서 1e의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 카르바메이트 30a를 실시예 30으로 전환시켰다.
Figure pat00312
실시예 30-1
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트
Figure pat00313
실시예 28d로부터 실시예 30-1을 3단계로 제조하였다. 단계 1: 28d에서 28e의 합성을 기재하는 절차를 사용하여 Cap-2를 첨부한다. 단계 2: 28e에서 28f의 합성을 기재하는 절차를 사용하여 Boc 카르바메이트를 가수분해한다. 단계 3: 28d에서 28e의 합성을 기재하는 절차를 사용하여 Cap-52를 첨부한다.
Figure pat00314
적절한 산염화물 또는 카르복실산을 실시예 29 또는 30으로 대체하여, TFA 염으로서 하기 화합물 (실시예 31 내지 84-87)을 제조하였다.
실시예 31 내지 84-88
Figure pat00315
단계 a: 실시예 28에서와 같이 Cap-4로 캡핑함;
단계 b: 실시예 1d에서 1e로의 전환에서와 동일한 절차;
단계 c: 적절한 카르복실산 1.1 equiv. 및 HATU를 사용하여 실시예 1의 최종 단계와 같음
Figure pat00316
Figure pat00317
Figure pat00318
Figure pat00319
Figure pat00320
Figure pat00321
Figure pat00322
Figure pat00323
Figure pat00324
Figure pat00325
Figure pat00326
Figure pat00327
Figure pat00328
Figure pat00329
Figure pat00330
Figure pat00331
Figure pat00332
Figure pat00333
Figure pat00334
Figure pat00335
Figure pat00336
Figure pat00337
Figure pat00338
Figure pat00339
Figure pat00340
Figure pat00341
Figure pat00342
Figure pat00343
Figure pat00344
Figure pat00345
Figure pat00346
Figure pat00347
Figure pat00348
Figure pat00349
Figure pat00350
Figure pat00351
실시예 85-94
Figure pat00352
Figure pat00353
Figure pat00354
Figure pat00355
Figure pat00356
Figure pat00357
Figure pat00358
Figure pat00359
Figure pat00360
Figure pat00361
Figure pat00362
Figure pat00363
Figure pat00364
Figure pat00365
Figure pat00366
Figure pat00367
Figure pat00368
Figure pat00369
Figure pat00370
실시예 95-103
Figure pat00371
Figure pat00372
Figure pat00373
Figure pat00374
Figure pat00375
실시예 103-1 내지 103-12
Figure pat00376
Figure pat00377
Figure pat00378
Figure pat00379
Figure pat00380
Figure pat00381
Figure pat00382
Figure pat00383
실시예 104-107
Figure pat00384
Figure pat00385
Figure pat00386
실시예 107-1 내지 107-30
Figure pat00387
Figure pat00388
Figure pat00389
Figure pat00390
Figure pat00391
Figure pat00392
Figure pat00393
Figure pat00394
Figure pat00395
Figure pat00396
Figure pat00397
Figure pat00398
Figure pat00399
Figure pat00400
Figure pat00401
Figure pat00402
실시예 107-31 내지 107-34
Figure pat00403
실시예 107-31 내지 107-34를 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다. Cap-38을 중간체 28d에 부착시키고, Boc 카르바메이트를 TFA 또는 HCl로 제거한 다음 적절한 카르복실산을 커플링시켰다.
Figure pat00404
Figure pat00405
실시예 107-35 내지 107-38
Figure pat00406
실시예 107-35 내지 107-38을 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다. Cap-39를 중간체 28d에 부착시키고, Boc 카르바메이트를 TFA 또는 HCl로 제거한 다음 적절한 카르복실산을 커플링시켰다.
Figure pat00407
Figure pat00408
실시예 107-39 내지 107-43
Figure pat00409
실시예 107-39 내지 107-44를 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다. Cap-40을 중간체 28d에 부착시키고, Boc 카르바메이트를 TFA 또는 HCl로 제거한 다음 적절한 카르복실산을 커플링시켰다.
Figure pat00410
Figure pat00411
Figure pat00412
Figure pat00413
실시예 108
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(에틸카르바모일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00414
에틸 이소시아네이트 (5 ㎕, 0.063 mmol)를 28f (30 mg, 0.049 mmol)의 메탄올 (1.0 mL) 용액에 첨가하고 주위 조건에서 1.8시간 동안 교반하였다. 잔류물을 2.0 M NH3/메탄올 (2 mL)로 처리하고 추가로 30분 동안 교반한 다음, 모든 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성 물질을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 실시예 108의 TFA 염을 밝은 황색 발포체 (16.7 mg)로서 제공하였다. LC: 1.95분 (조건 2); >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C39H43N8O4에 대한 분석적 계산값: 687.34; 측정값 687.53; HRMS: [M+H]+ C39H43N8O4에 대한 분석적 계산값: 687.3407; 측정값 687.3417.
실시예 109
디벤질 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디(1-피롤리딘카르복실레이트)
Figure pat00415
실시예 109, 단계 a
벤질 (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
Figure pat00416
카르바메이트 1d로부터의 피롤리딘 1e의 합성에 대해 기재한 절차를 사용하는 28c의 Boc-탈보호에 의해 109a를 제공하였다. RT = 1.92분 (조건 2); >98％ 균등 지수; LC/MS: C34H35N6O2에 대한 분석적 계산값: 559.28; 측정값 559.44.
실시예 109
디벤질 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디(1-피롤리딘카르복실레이트)
Figure pat00417
벤질 클로로포르메이트 (10.5 ㎕, 0.0736 mmol)를 109a (37.1 mg, 0.664 mmol) 및 트리에틸아민 (15 ㎕, 0.107 mmol)의 THF (2.0 mL) 용액에 첨가하고, 주위 조건하에 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 2 N NH3/메탄올 (2 mL)로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 실시예 109의 TFA 염을 회백색 발포체 (37.9 mg)로서 제공하였다. LC (조건 2): RT = 2.25분; >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C42H41N6O4에 대한 분석적 계산값: 693.32; 측정값 693.59; HRMS: [M+H]+ C42H41N6O4에 대한 분석적 계산값: 693.3189; 측정값 693.3220.
실시예 110
(2R)-N-((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)테트라히드로-2-푸란카르복스아미드
Figure pat00418
실시예 110, 단계 a
(1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에탄아민
Figure pat00419
아민 110a를 28f (28d로부터) 및 25b (1e로부터)의 제조에서 기재된 절차를 순차적으로 이용함으로써 28d 및 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산으로부터 합성하였다. LC (조건 1): RT = 1.13분; >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C39H42N7O3에 대한 분석적 계산값: 656.34; 측정값 656.49; HRMS: [M+H]+ C39H42N7O3에 대한 분석적 계산값: 656.3349; 측정값 656.3377.
실시예 110
(2R)-N-((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)테트라히드로-2-푸란카르복스아미드
Figure pat00420
실시예 110 (TFA 염)을 아민 1e로부터의 합성 실시예 1에 대해 기재된 조건을 사용하여 실시예 110a 및 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다. LC (조건 1): RT = 1.28분; >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C44H48N7O5에 대한 분석적 계산값: 754.37; 측정값 754.60; HRMS: [M+H]+ C44H48N7O5에 대한 분석적 계산값: 754.3717; 측정값 754.3690.
실시예 111
N-((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)-4-모르폴린카르복스아미드
Figure pat00421
실시예 111 (TFA 염)을 아민 28f로부터의 실시예 29의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 아민 110a 및 모르폴린 4-카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다. LC (조건 1): RT = 1.28분; >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C44H49N8O5에 대한 분석적 계산값: 769.38; 측정값 769.60.
실시예 111의 제조에 대해 기재된 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물 (실시예 112-120)을 TFA 염으로서 합성하였다.
실시예 112-117
Figure pat00422
Figure pat00424
Figure pat00425
실시예118 내지 120-9
Figure pat00426
실시예 118 내지 120-9를, (R)-테트라히드로푸릴 카르복실산 및 적절한 카르복실산, 카르복실산 클로라이드, 카르바모일 클로라이드, 또는 이소시아네이트를 치환하여 실시예 110a의 제조에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00427
Figure pat00428
Figure pat00429
Figure pat00430
Figure pat00431
실시예 121
(1R,1'R)-2,2'-((2,2'-디메틸-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
Figure pat00432
실시예 121, 단계 a-b
Figure pat00433
Figure pat00434
PdCl2(Ph3P)2 (257 mg, 0.367 mmol)를 1-브로모-4-요오도-2-메틸벤젠 (3.01 g, 10.13 mmol) 및 트리-n-부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (3.826 g, 10.59 mmol)의 디옥산 (45 mL) 용액에 첨가하고 80℃에서 약 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 처리하고, 약 0℃ (얼음/물)로 냉각시킨 후에, NBS (1.839 g, 10.3 mmol)를 배치식으로 7분에 걸쳐 첨가하였다. 약 25분 동안 교반한 후에, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공 하에 농축시켰다. 생성 조질의 물질을 중력 크로마토그래피 (실리카 겔; 4％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 브로마이드 121a를 황갈색 고체 (2.699 g)로서 제공하였고; 샘플은 순수하지 않으며 그 중에서도 특히 스탄난-유래 불순물을 함유하였다.
Figure pat00435
121a (2.69 g, < 9.21 mmol)의 CH3CN (15 mL) 용액을 (S)-Boc-프롤린 (2.215 g, 10.3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.40 mL, 10.04 mmol)의 CH3CN (30 mL) 용액에 3분에 걸쳐서 적가하고, 90분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공 하에 농축시켰다. 생성 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 15-20％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 121b를 무색 점성 오일 (2.74 g)로서 제공하였다.
Figure pat00436
LC (조건 1): RT = 1.91분; >95％ 균등 지수; LC/MS: [M+Na]+ C19H24BrNNaO5에 대한 분석적 계산값 448.07; 측정값 448.10.
추가의 케토-에스테르가 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나(Phenomenex LUNA) C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00437
Figure pat00438
실시예 121, 단계 c
Figure pat00439
크실렌 (18 mL) 중 케토에스테르 121b (1.445 g, 3.39 mmol) 및 NH4OAc (2.93 g, 38.0 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140℃에서 80분 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 조심스럽게 분배하였고, 여기서 충분한 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 수성 매질을 중화시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 이미다졸 121c를 회백색 고체 (1.087 g)로서 제공하였다.
Figure pat00440
LC (조건 1): RT = 1.91분; >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C19H25BrN3O2에 대한 분석적 계산값 405.96; 측정값 406.11.
실시예 121, 단계 d
Figure pat00441
PdCl2dppf·CH2Cl2 (50.1 mg, 0.061 mmol)를 브로마이드 121c (538.3 mg, 1.325 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (666.6 mg, 2.625 mmol), 칼륨 아세테이트 (365.8 mg, 3.727 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 함유하는 압력관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 세정하고 80℃에서 24.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 여기서 충분한 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 수성 매질의 pH가 중성이 되도록 하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공 하에 농축시켰다. 생성 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔, 40-50％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 보로네이트 121d를 백색 발포체 (580 mg)로서 제공하였다. 1H NMR에 따르면 샘플은 약 3의 비율로 생성물/피나콜 중 잔류 피나콜을 함유하였다.
Figure pat00442
LC (조건 1): RT = 1.62분; LC/MS: [M+H]+ C25H37BN3O4에 대한 분석적 계산값 454.29; 측정값 454.15.
실시예 121, 단계 e
및
실시예 121, 단계 f
Figure pat00443
카르바메이트 121e를 이량체 1d의 제조에 따라 브로마이드 121c 및 보로네이트 121d로부터 제조하였다; LC (조건 1): RT = 1.43분; LC/MS: [M+H]+ C38H49N6O4에 대한 분석적 계산값 653.38; 측정값 653.65.
피롤리딘 1e의 제조에 따라 카르바메이트 121e를 탈보호시켜 121f를 회백색 발포체로서 제공하였다.
Figure pat00444
[주: 피롤리딘 NH에 상응하는 광대역 시그널이 2.8-3.2 ppm 영역에서 나타나지만, 그의 화학적 시프트의 실제 범위는 측정할 수 없음]
LC (조건 1): RT = 1.03분; LC/MS: [M+H]+ C28H33N6에 대한 분석적 계산값 453.28; 측정값 453.53.
Figure pat00445
실시예 121
(1R,1'R)-2,2'-((2,2'-디메틸-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
실시예 121 (TFA 염)을 1e로부터의 실시예 1의 제조에 따라 121f로부터 합성하였다; LC (조건 1): RT = 1.14분; >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C48H55N8O2에 대한 분석적 계산값 775.45; 775.75; HRMS: [M+H]+ C48H55N8O2에 대한 분석적 계산값 775.4448; 측정값 775.4473.
실시예 122
디메틸 ((2,2'-디메틸-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
Figure pat00446
실시예 122 (TFA 염)를 피롤리딘 1e로부터의 실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차를 사용하여 피롤리딘 121f 및 Cap-4로부터 제조하였다. LC (조건 1): RT = 1.35분; >98％ 균등 지수; HRMS: [M+H]+ C48H51N8O6에 대한 분석적 계산값 835.3932; 측정값 835.3954.
실시예 123-125
Figure pat00447
실시예 123-125를 실시예 1, 단계 d, 실시예 1, 단계 e, 및 실시예 1의 최종 제조를 설명하는 단계에서 기재된 방법을 사용하여 보로네이트 1c 및 브로마이드 121c로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pat00448
Figure pat00449
실시예 126-128
Figure pat00450
실시예 126-128을 단계 c로 출발하여 실시예 28에 기재된 방법을 사용함으로써 브로마이드 28b 및 보로네이트 121d로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pat00451
Figure pat00452
실시예 129
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2'-디메틸-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00453
실시예 129, 단계 a
Figure pat00454
HATU (104.3 mg, 0.274 mmol)를 DMF (6.0 mL) 중 121f, Cap-4 (58.8 mg, 0.281 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (110 ㎕, 0.631 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 90분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성되는 조질의 물질을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하고, MCX 컬럼 (메탄올 세척; 2.0 M NH3/메탄올)에 의해 유리 염기화하여 129a (89.9 mg)를 제공하였다. LC (조건 1): RT = 1.22분; 95％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C38H42N7O3에 대한 분석적 계산값 644.34; 측정값 644.55.
실시예 129
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2'-디메틸-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00455
실시예 129 (TFA 염)를 실시예 1e를 실시예 1로 전환시키는 데 사용된 방법에 의해 129a로부터 제조하였다. LC (조건 1): RT = 1.27분; 97％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C48H53N8O4에 대한 분석적 계산값 805.42; 측정값 805.61.
실시예 130
(1R,1'R)-2,2'-((2-(트리플루오로메틸)-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
Figure pat00456
실시예 130, 단계 a
Figure pat00457
글리옥살 (수중 40％, 2.0 mL)을 NH4OH (32 mL) 및 (S)-Boc-프롤리날 (8.564 g, 42.98 mmol)의 메탄올 용액에 11분에 걸쳐서 적가하고 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후에 재결정화 (에틸 아세테이트, 실온)하여 이미다졸 130a를 백색의 솜털같은 고체 (4.43 g)로서 제공하였다.
Figure pat00458
LC (조건 1): RT = 0.87분; >95％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C12H20N3O2에 대한 분석적 계산값 238.16; 측정값 238.22.
이미다졸 130a는 하기 언급한 키랄 HPLC 조건하에 분석하였을 때 98.9％의 ee를 가졌다.
컬럼: 키랄팩 AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
용매: 1.7％ 에탄올/헵탄 (등용매)
유속: 1 mL/분
파장: 220 또는 256 nm
상대적 체류 시간: 3.25분 (R), 5.78 분 (S)
실시예 130, 단계 b
Figure pat00459
N-브로모숙신이미드 (838.4 mg, 4.71 mmol)를 이미다졸 130a (1.0689 g, 4.504 mmol)의 냉각된 (얼음/물) CH2Cl2 (20 mL) 용액에 15분에 걸쳐서 배치식으로 첨가하고, 유사한 온도에서 75분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 조질의 물질을 역상 HPLC 시스템 (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여, 브로마이드 130b를 그의 디브로모-유사체 및 사용되지 않은 출발 물질로부터 분리하였다. HPLC 용리액을 과량의 NH3/메탄올로 중화시키고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 수성층을 물로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 130b를 백색 고체 (374 mg)로서 제공하였다.
Figure pat00460
LC (조건 1): RT = 1.10분; >95％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C12H19BrN3O2에 대한 분석적 계산값 316.07; 측정값 316.10.
실시예 130, 단계 c
Figure pat00461
Pd(Ph3P)4 (78.5 mg, 0.0679 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (12.5 mL) 및 물 (4.2 mL) 중 브로마이드 130b (545 mg, 1.724 mmol), 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (542.8 mg, 1.771 mmol) (시판됨), NaHCO3 (477 mg, 5.678 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 오일조로 80℃에서 27시간 동안 가열한 후에, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔, 40-50％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 이어서 역상 HPLC (물/메탄올/TFA)에 의해 정제하였다. HPLC 용리액을 과량의 NH3/메탄올로 처리하고 농축시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 130c를 백색 발포체 (317.4 mg)로서 제공하였다.
Figure pat00462
LC (조건 1): RT = 1.52분; >95％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C19H22ClF3N3O2에 대한 분석적 계산값 416.14; 측정값 416.17.
실시예 130, 단계 d-e
Figure pat00463
Pd[P(t-Bu)3]2 (48 mg, 0.094 mmol)를 DMF (6 mL) 중 클로라이드 130c (245 mg, 0.589 mmol), 보로네이트 1c (277.1 mg, 0.631 mmol), KF (106.7 mg, 1.836 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 110℃에서 약 30시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL), 물 (20 mL)과 포화 NaHCO3 (1 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공 하에 농축시켰다. 생성 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 카르바메이트 130d를 회백색 발포체 (297 mg)로서 제공하였다.
LC (조건 1): RT = 1.44분; >95％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C37H44F3N6O4에 대한 분석적 계산값 693.34; 측정값 693.34.
피롤리딘 1e의 제조에 따라 수행한 130d의 탈보호에 의해 130e를 밝은 황색 발포체로서 제공하였다.
Figure pat00464
[주: 피롤리딘 NH에 상응하는 광대역 시그널이 2.8-3.2 ppm 영역에서 나타나지만, 그의 화학적 시프트의 실제 범위는 측정할 수 없음]
LC (조건 1): RT = 1.12분; >95％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C27H28F3N6에 대한 분석적 계산값 493.23; 측정값 493.14.
실시예 130
(1R,1'R)-2,2'-((2-(트리플루오로메틸)-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
Figure pat00465
실시예 130 (TFA 염)을 피롤리딘 1e로부터의 실시예 1의 제조에 따라 130e 및 Cap-1로부터 제조하였다. LC (조건 1): RT = 1.17분; >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C47H50F3N8O2에 대한 분석적 계산값 815.40; 측정값 815.44; HRMS: [M+H]+ C47H50F3N8O2에 대한 분석적 계산값 815.4009; 측정값 815.4013.
실시예 131
5,5'-(2-(트리플루오로메틸)-4,4'-바이페닐디일)비스(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피롤리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸)
Figure pat00466
실시예 131 (TFA 염)을 실시예 130의 제조에 따라 130e 및 Cap-5로부터 합성하였다.
LC (조건 1): RT = 1.19분; >98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C51H54F3N8O2에 대한 분석적 계산값 867.43; 측정값 867.51
HRMS: [M+H]+ C51H54F3N8O2에 대한 분석적 계산값 867.4322; 측정값 867.4315.
실시예 131.1-1 내지 131.1-2
Figure pat00467
실시예 131.1-1 내지 131.1-2를 Cap-4를 부착시킨 후에 중간체 1-6e의 중개를 통해 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 131.1-1
메틸 ((1R)-2-(((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00468
CBz 카르바메이트를 1-6e로부터 Pd/C/H2로 제거한 후에 Cap-1을 부착시켰다.
LCMS 조건: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피. tR = 1.42분.
LRMS: C45H49N8O4에 대한 분석적 계산값 765.39; 측정값: 765.38 (M+H)+.
HRMS: C45H49N8O4에 대한 분석적 계산값 765.3877; 측정값: 765.3905 (M+H)+.
실시예 131.1-2
메틸 ((1R)-2-(메틸((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2- 페닐 -2-(1- 피페리디닐 )아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00469
CBz 카르바메이트를 1-6e로부터 Pd/C/H2로 제거한 후에 Cap-14를 부착시켰다.
LCMS 조건: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피. tR = 1.45분 (>95 ％).
LRMS: C48H52N8O4에 대한 분석적 계산값 805.42; 측정값: 805.41 (M+H)+.
HRMS: C48H52N8O4에 대한 분석적 계산값 805.4190; 측정값: 805.4214 (M+H)+.
실시예 131.2
(2R)-2-(디메틸아미노)-N-메틸-2-페닐-N-((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)에틸)아세트아미드
Figure pat00470
실시예 131.2를 Cap-1을 부착시킨 후에 중간체 1-6e의 중개를 통해 실시예 131.1-1 및 실시예 131.1-2와 유사한 방식으로 제조하였다.
CBz 카르바메이트를 Pd/C/H2로 제거한 후에 Cap-14를 부착시켰다.
LCMS 조건: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피. tR = 1.28분.
LRMS: C48H54N8O2에 대한 분석적 계산값 775.44; 측정값: 775.45 (M+H)+.
HRMS: C48H54N8O2에 대한 분석적 계산값 775.4448; 측정값: 775.4460 (M+H)+.
실시예 132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
Figure pat00471
실시예 132, 단계 a-b
Figure pat00472
Figure pat00473
Br2 (7.63 g, 47.74 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액을 1-(6-브로모피리딘-3-일)에타논 (9.496 g, 47.47 mmol) 및 48％ HBr (0.4 mL)의 냉각된 (얼음/물) CH2Cl2 (105 mL) 용액에 5분에 걸쳐서 적가하였다. 냉각조를 40분 후에 제거하고, 주위 온도에서 약 66시간 동안 교반을 계속하였다. 형성된 고체 케이크를 여과하고, CH2Cl2로 세척하고 진공 하에 건조시켜 불순물 132a를 회백색 고체 (15.94 g)로서 제공하였다.
Boc-L-프롤린 (9.70 g, 45.06 mmol)을 조질의 132a (15.4 g) 및 CH3CN (150 mL)의 불균질 혼합물에 1 배치로 첨가하고 직후에 Et3N (13.0 mL, 93.2 mmol)을 6분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 50분 동안 교반하고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공 하에 농축시키고, 생성 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 샘플을 용리 용매; 25％ EtOAc/헥산과 함께 로딩함)에 의해 정제하여 132b를 고점성의 황색 오일 (11.44 g)로서 제공하였다.
Figure pat00474
LC (조건 1): RT = 2.01분; >90％ 균등 지수
LC/MS: [M+Na]+ C17H21NaBrN2O5에 대한 분석적 계산값: 435.05; 측정값 435.15
HRMS: [M+H]+ C17H22BrN2O5에 대한 분석적 계산값: 413.0712; 측정값 413.0717
실시예 132, 단계 c
Figure pat00475
크실렌 (18 mL) 중 케토에스테르 132b (1.318 g, 3.19 mmol) 및 NH4OAc (2.729 g, 35.4 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140℃에서 90분 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 여기서 충분한 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 수성 매질을 중화시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔; 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 이미다졸 132c를 회백색 발포체 (1.025 g)로서 제공하였다.
Figure pat00476
LC (조건1): RT = 1.52분; >98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C17H22BrN4O2에 대한 분석적 계산값: 393.09; 측정값 393.19
HRMS: [M+H]+ C17H22BrN4O2에 대한 분석적 계산값: 393.0926; 측정값 393.0909
실시예 132, 단계 d-e
Figure pat00477
Pd(Ph3P)4 (115.1 mg, 0.10 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (18 mL) 및 물 (4 mL) 중 브로마이드 132c (992 mg, 2.52 mmol), 보로네이트 1c (1.207 g, 2.747 mmol), NaHCO3 (698.8 mg, 8.318 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 세정하고, 오일조로 90℃에서 37시간 동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 형성된 현탁물을 여과하고 물, 이어서 1,2-디메톡시에탄으로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 실리카 겔 메쉬를 조질의 고체로부터 준비하고 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; EtOAc)하여 카르바메이트 132d를 백색 고체로서 제공하였고, 이는 주위 조건에서 정치시 엷은 황색으로 변하였다 (1.124 g). 1H NMR은 샘플이 1.3의 몰비로 생성물/MeOH 중 잔류 MeOH를 함유함을 나타냈다.
LC (조건 1): RT = 1.71분; >98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C35H44N7O4에 대한 분석적 계산값: 626.35; 측정값 626.64
HRMS: [M+H]+ C35H44N7O4에 대한 분석적 계산값: 626.3455; 626.3479
카르바메이트 132d (217 mg)를 25％ TFA/CH2Cl2 (3.6 mL)로 처리하고 주위 조건에서 6 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 생성 물질을 MCX 컬럼 (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리)에 의해 유리 염기화하여 132e를 흐린 황색 발포체로서 제공하였고 이는 정치시 서서히 고체화되었다 (150.5 mg; 질량은 상기 이론적 수율임).
Figure pat00478
[주: 교환성 피롤리딘 수소는 관찰되지 않음]
LC (조건 1): RT = 1.21분; >98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C25H28N7에 대한 분석적 계산값: 426.24; 측정값 426.40
HRMS: [M+H]+ C25H28N7에 대한 분석적 계산값: 426.2406; 측정값 426.2425
실시예 132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
Figure pat00479
HATU (41.4 mg, 0.109 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중 피롤리딘 132e (23.1 mg, 0.054 mmol), (i-Pr)2EtN (40 ㎕, 0.23 mmol) 및 Cap-1 (25.3 mg, 0.117 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 우선 MCX (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리)에 의해, 이어서 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하여 실시예 132의 TFA 염을 황색 발포체 (39.2 mg)로서 제공하였다.
LC (조건 1): RT = 1.37분; >98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C45H50N9O2에 대한 분석적 계산값: 748.41; 측정값 748.53
HRMS: [M+H]+ C45H50N9O2에 대한 분석적 계산값: 748.4087; 측정값 748.4090
실시예 133-135를 실시예 132와 동일한 제조 방법 및 적절한 반응물을 사용하여 132e로부터 TFA 염으로서 제조하였다.
실시예 133 내지 135
Figure pat00480
Figure pat00481
실시예 136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
Figure pat00482
실시예 136, 단계 a 및 b
Figure pat00483
PdCl2(Ph3P)2 (257 mg, 0.367 mmol)를 1-브로모-4-요오도-2-메틸벤젠 (3.01 g, 10.13 mmol) 및 트리-n-부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (3.826 g, 10.59 mmol)의 디옥산 (45 mL) 용액에 첨가하고, 80 ℃에서 ~17 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 처리하고, ~0 ℃ (얼음/물)로 냉각시킨 후에, NBS (1.839 g, 10.3 mmol)를 7 min에 걸쳐 배치 첨가하였다. 약 25 min 동안 교반하고, 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조질의 물질을 중력 크로마토그래피 (실리카 겔; 4％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 브로마이드 136a를 갈색빛-황색 고체 (2.699 g)로 수득하였다; 샘플은 순수하지 않았으며, 다른 것들 중에서 스탄난-유래의 불순물을 함유하였다.
Figure pat00484
실시예 136a (2.69 g, <9.21 mmol)의 CH3CN (15 mL) 용액을 (S)-Boc-프롤린 (2.215 g, 10.3 mmol) 및 Et3N (1.40 mL, 10.04 mmol)의 CH3CN (30 mL) 용액에 3 min에 걸쳐 적가하고, 90 min 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 15-20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 실시예 136b를 무색 점성 오일 (2.74 g)로 수득하였다.
Figure pat00485
LC (조건 1): RT = 1.91 min; >95％ 균등 지수
LC/MS: [M+Na]+ C19H24BrNNaO5에 대한 분석적 계산값: 448.07; 측정값: 448.10
실시예 136, 단계 c
Figure pat00486
크실렌 (18 mL) 중 케토에스테르 136b (1.445 g, 3.39 mmol) 및 NH4OAc (2.93 g, 38.0 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 80 min 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 조심스럽게 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하고, 이 때 충분히 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하여 수성 매질을 중화시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 이미다졸 136c를 회백색 고체 (1.087 g)로 수득하였다.
Figure pat00487
LC (조건 1): RT = 1.91 min; >98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C19H25BrN3O2에 대한 분석적 계산값: 405.96; 측정값: 406.11
실시예 136, 단계 d
Figure pat00488
PdCl2dppfㆍCH2Cl2 (50.1 mg, 0.061 mmol)를 브로마이드 136c (538.3 mg, 1.325 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (666.6 mg, 2.625 mmol), KOAc (365.8 mg, 3.727 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 함유하는 압력 튜브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 플러슁하고, 80 ℃에서 24.5 hr 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하고, 이 때 충분히 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하여 수성 매질의 pH를 중성으로 만들었다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔, 40-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 보로네이트 136d를 백색 발포체 (580 mg)로 수득하였다. 1H NMR에 따라, 샘플은 ~3의 생성물/피나콜 비로 잔류 피나콜을 함유하였다.
Figure pat00489
LC (조건 1): RT = 1.62 min
LC/MS: [M+H]+ C25H37BN3O4에 대한 분석적 계산값: 454.29; 측정값: 454.15
실시예 136, 단계 e-f
Figure pat00490
바이아릴 136e는 브로마이드 132c 및 보로네이트 136d로부터 바이아릴 132d의 제조에 대해 기재된 커플링 조건에 따라 제조하였다.
LC (조건 1a): RT = 1.32 min; >90％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C36H45N7O4에 대한 분석적 계산값: 640.36; 측정값: 640.66
바이아릴 136e의 탈보호를 피롤리딘 132e의 제법에 따라 수행하여 실시예 136f를 밝은 황색 발포체로 수득하였다.
Figure pat00491
[주: 피롤리딘 NH에 대한 시그널은 3.22-2.80 영역에서 나타났으며, 이는 너무 광범위하여 화학적 이동을 정할 수 없었다.]
LC (조건 1): RT = 0.84 min
LC/MS: [M+H]+ C26H30N7에 대한 분석적 계산값: 440.26; 측정값: 440.50
실시예 136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
Figure pat00492
실시예 136 (TFA 염)을 실시예 132e로부터 실시예 132의 제법에 따라 실시예 136f로부터 합성하였다.
1.05 min (조건 1); >98％
LC/MS: [M+H]+ C46H52N9O2에 대한 분석적 계산값: 762.42, 측정값: 762.77
HRMS: [M+H]+ C46H52N9O2에 대한 분석적 계산값: 762.4244; 측정값: 762.4243
실시예 138
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00493
실시예 138을 피롤리딘 136f 및 Cap-4로부터 유사하게 제조하였다.
1.60 min (조건 1); >98％
LC/MS: [M+H]+ C46H48N9O6에 대한 분석적 계산값: 822.37; 측정값: 822.74
HRMS: [M+H]+ C46H48N9O6에 대한 분석적 계산값: 822.3728; 측정값: 822.3760
실시예 139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-아세트아미도-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)아세트아미드
Figure pat00494
실시예 139, 단계 a
Figure pat00495
HATU (99.8 mg, 0.262 mmol)를 실시예 132e (54.1 mg, 0.127 mmol), (R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (98.5 mg, 0.392 mmol) 및 i-Pr2EtN (100 ㎕, 0.574 mol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 70 min 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하고, 이 때 HPLC 용리액을 과량의 2.0N NH3/MeOH로 처리한 후에 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하고, 수성상을 CH2Cl2 (2×)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 카르바메이트 139a를 백색 필름 형태의 발포체 (82.3 mg)로 수득하였다.
LC (조건 1): RT = 1.97 min; >95％ 균등 지수.
LC/MS: [M+H]+ C51H58N9O6에 대한 분석적 계산값: 892.45; 측정값: 892.72
실시예 139b, 단계 b
Figure pat00496
카르바메이트 139a를 실시예 132d로부터 피롤리딘 132e의 제조에 대해 기재된 절차를 이용하여 아민 139b로 탈보호시켰다.
LC (조건 1): RT = 1.37 min; >95％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C41H42N9O2에 대한 분석적 계산값: 692.35; 측정값: 692.32
실시예 139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-아세트아미도-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)아세트아미드
Figure pat00497
아세트산 무수물 (20 ㎕, 0.212 mmol)을 실시예 139b (31.2 mg, 0.045 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. NH3/MeOH (1.0 mL, 2N)를 반응 혼합물에 첨가하고, 100 min 동안 계속 교반하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 생성된 조질의 물질을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하여 실시예 139의 TFA 염을 밝은 황색 고체 (24.1 mg)로 수득하였다.
LC (조건 1): RT = 1.53 min; >98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C45H46N9O4에 대한 분석적 계산값: 776.37; 측정값: 776.38
HRMS: [M+H]+ C45H46N9O4에 대한 분석적 계산값: 776.3673; 측정값: 776.3680
실시예 140
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00498
실시예 140, 단계 a
Figure pat00499
HATU (19.868 g, 52.25 mmol)를 DMF (156 mL) 중 N-Cbz-L-프롤린 (12.436 g, 49.89 mmol) 및 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에타논의 HCl 염 (12.157 g, 48.53 mmol)의 불균일 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 빙수조에 냉각시킨 직후에 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (27 mL, 155 mmol)을 13 min에 걸쳐 적가하였다. 염기 첨가가 완료된 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 50 min 동안 더 교반하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 생성된 조질의 고체에 물 (125 mL)을 첨가하고, 이를 약 1 hr 동안 교반하였다. 회백색 고체를 여과하고, 풍부한 양의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 케토아미드 140a를 백색 고체 (20.68 g)로 수득하였다.
Figure pat00500
LC (조건 1): RT = 1.65 min; 98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C21H22BrN2O4에 대한 분석적 계산값: 445.08; 측정값: 445.31
실시예 140, 단계 b
Figure pat00501
케토아미드 140a (10.723 g, 24.08 mmol)는, 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 카르바메이트 132c의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 140b로 전환시켰다. 브로마이드 140b를 회백색 발포체 (7.622 g)로 회수하였다.
Figure pat00502
LC (조건 1): RT = 1.42 min; >95％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C21H21BrN3O2에 대한 분석적 계산값: 426.08; 측정값: 426.31
HRMS: [M+H]+ C21H21BrN3O2에 대한 분석적 계산값: 426.0817; 측정값: 426.0829
화합물 140b의 광학적 순도는 아래 키랄 HPLC 방법에 따라 평가하였으며, 99％의 ee가 관찰되었다.
컬럼: 키랄팩 AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
용매: 20％ 에탄올/헵탄 (등용매)
유속: 1 mL/min
파장: 254 nm
상대적 체류 시간: 1.82 min (R), 5.23 min (S)
실시예 140, 단계 c
Figure pat00503
Pd(Ph3P)4 (208 mg, 0.180 mmol)를 브로마이드 140b (1.80 g, 4.22 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.146 g, 8.45 mmol), KOAc (1.8 g, 11.0 mmol) 및 1,4-디옥산 (34 mL)의 혼합물을 함유하는 압력 튜브에 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소로 퍼징하고, 뚜껑을 닫고, 오일조로 80 ℃에서 23 hr 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 조심스럽게 CH2Cl2 (70 mL) 및 수성 매질 (22 mL 물 + 5 mL 포화 NaHCO3 용액) 사이에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 유성 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 보로네이트 140c의 2개 수확물을 황색 고체 (1.52 g)로 수득하였다. 모액을 진공에서 증발시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 20-35％ EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 추가의 실시예 140c를 회백색 고체 (잔류 피나콜 함유) (772 mg)로 수득하였다.
LC (조건 1): RT = 1.95 min
LC/MS: [M+H]+ C27H33BN3O4에 대한 분석적 계산값: 474.26; 측정값: 474.31
실시예 140, 단계 d-e
Figure pat00504
아릴브로마이드 132c를 바이아릴 132d의 합성에 대해 기재된 동일한 절차를 이용하여 보로네이트 140c와 커플링시켜 실시예 140d를 수득하였다. 샘플은 데스브로모 형태의 실시예 132c를 불순물로 함유하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 진행시켰다.
LC (조건 1): RT = 1.72 min; ~85％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C38H42N7O4에 대한 분석적 계산값: 660.33; 측정값: 660.30
10％ Pd/C (226 mg), 바이아릴 140d (1.25 g) 및 MeOH (15 mL)의 혼합물을 수소 풍선하에 ~160 hr 동안 교반하고, 이 때 수소 공급원은 필요에 따라 주기적으로 보충하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜 조질의 실시예 140e를 황색빛-갈색 발포체 (911 mg)로 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 진행시켰다.
LC (조건 1): RT = 1.53 min
LC/MS: [M+H]+ C30H36N7O2에 대한 분석적 계산값: 526.29; 측정값: 526.23
실시예 140, 단계 f-g
Figure pat00505
피롤리딘 140g는 실시예 140e 및 Cap-4로부터, 카르바메이트 140f의 중간체를 통해, 실시예 132의 합성에 이용된 아미드 형성 및 Boc-탈보호 프로토콜을 순차적으로 이용하여 제조하였다.
LC (조건 1): RT = 1.09 min; ~94％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C35H37N8O3에 대한 분석적 계산값: 617.30; 측정값: 617.38
실시예 140
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00506
실시예 140의 TFA 염을 중간체 132e로부터 실시예 132의 제조에 대해 기재된 절차를 이용하여 피롤리딘 140g 및 Cap-1로부터 합성하였다.
1.15 min (조건 1); >98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C45H40N7O4에 대한 분석적 계산값: 778.38; 측정값: 778.48
HRMS: [M+H]+ C45H40N7O4에 대한 분석적 계산값: 778.3829; 측정값: 778.3849
실시예 141-143의 TFA 염을 중간체 140g 및 적절한 시약으로부터 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 141-143
Figure pat00507
Figure pat00508
실시예 144
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(4-모르폴리닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00509
모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 (8.5 mg, 0.057 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액을 i-Pr2EtN (20 mL, 0.115 mmol) 및 실시예 140g (27.3 mg, 0.044 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 100 min 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하여 실시예 144의 TFA 염을 황색 발포체 (34.6 mg)로 수득하였다.
1.17 min (조건 1); >98％
LC/MS: [M+H]+ C40H44N9O5에 대한 분석적 계산값: 730.35; 측정값: 730.42
HRMS: [M+H]+ C40H44N9O5에 대한 분석적 계산값: 730.3465; 측정값: 730.3477
실시예 145
디메틸 (2,2'-바이피리딘-5,5'-디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
Figure pat00510
실시예 145, 단계 a-b
Figure pat00511
Pd(Ph3P)4 (9.6 mg, 0.008 mmol) 및 LiCl (28 mg, 0.67 mmol)을 아릴브로마이드 132c (98.7 mg, 0.251 mmol) 및 헥사메틸이주석 (51.6 mg, 0.158 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 80 ℃에서 ~3 일 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 생성된 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 0-10％ MeOH/EtOAc)에 의해 정제한 후에 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하였다. HPLC 용리액을 과량의 2.0N NH3/MeOH로 중화시키고, 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하고, 수성상을 CH2Cl2 (2×)로 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 카르바메이트 145a를 필름 형태의 오일 (8.7 mg)로 수득하였다.
LC (조건 1): RT = 1.68 min; >98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C34H43N8O4에 대한 분석적 계산값: 627.34; 측정값: 627.47
카르바메이트 145a를 실시예 132d로부터 실시예 132e의 제법에 따라 피롤리딘 145b로 정교화하였다.
Figure pat00512
[주: 피롤리딘-NH 시그널은 관찰되지 않음].
LC (조건 1): RT = 1.17 min; >98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C24H27N8에 대한 분석적 계산값: 427.24; 측정값: 427.13
실시예 145
디메틸 (2,2'-바이피리딘-5,5'-디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
Figure pat00513
실시예 145 (TFA 염)를 실시예 132e로부터 실시예 132의 제법에 따라 실시예 145b로부터 합성하였다.
LC (조건 1): RT = 1.63 min; 98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C44H45N10O6에 대한 분석적 계산값: 809.35; 측정값: 809.40
실시예 146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
Figure pat00514
실시예 146, 단계 a
Figure pat00515
n-BuLi (2.5M/헥산 12.0 mL, 30 mmol)를 2,5-디브로모피리딘 (6.040 g, 25.5 mmol)의 냉각된 (-78 ℃) 톨루엔 (300 mL) 반-용액에 15 min에 걸쳐 적가하고, 2.5 hr 동안 교반하였다. t-부틸 2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸카르바메이트 (2.809 g, 12.87 mmol)를 7 min에 걸쳐 배치 첨가하고, 1.5 hr 동안 -78 ℃에서 계속 교반하였다. -78 ℃ 욕조를 -60 ℃ 욕조로 대체하고, 2.5 hr에 걸쳐 -15 ℃로 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 주위 온도로 해동하고, 유기 층을 분리하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 15％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 적색빛-갈색 반-고체를 수득하였으며, 이를 헥산으로 세척하여 착색된 잔류물을 제거하였다. 피리딘 146a를 회백색 고체 (842 mg)로 회수하였다.
Figure pat00516
LC (조건 1): RT = 2.00 min; >95％ 균등 지수
LC/MS: [M+Na]+ C12H15BrNaN2O3에 대한 분석적 계산값: 337.02; 측정값: 337.13
실시예 146, 단계 b
Figure pat00517
48％ HBr (1.0 mL)을 3 min에 걸쳐 카르바메이트 146a (840 mg, 2.66 mmol)의 디옥산 (5.0 mL) 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 17.5 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 실시예 146b의 아민 HBr 염을 회백색 고체 (672.4 mg, HBr 염의 정확한 몰 당량은 결정되지 않음)로 수득하였다.
Figure pat00518
LC (조건 1): RT = 0.53 min
LC/MS: [M+H]+ C7H8BrN2O에 대한 분석적 계산값: 214.98; 측정값: 215.00
실시예 146, 단계 c
Figure pat00519
i-Pr2EtN (2.3 mL, 13.2 mmol)을 15 min에 걸쳐 DMF (13.5 mL) 중 아민 146b (1.365 g), (S)-Boc-프롤린 (0.957 g, 4.44 mmol) 및 HATU (1.70 g, 4.47 mmol)의 불균일 혼합물에 적가하고, 주위 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (40 mL) 및 수성 매질 (20 mL 물 + 1 mL 포화 NaHCO3 용액) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 40-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 케토아미드 146c를 연황색 발포체 (1.465 g)로 수득하였다.
Figure pat00520
LC (조건 1): RT = 1.91 min
LC/MS: [M+Na]+ C17H22BrN3NaO4에 대한 분석적 계산값: 434.07; 측정값: 433.96.
실시예 146, 단계 d
Figure pat00521
크실렌 중 케토아미드 146c (782.2 mg, 1.897 mmol) 및 NH4OAc (800 mg, 10.4 mmol)의 혼합물을 마이크로파 (140 ℃)로 90 min 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 조심스럽게 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하고, 이 때 충분히 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하여 이를 중화시켰다. 수성상을 CH2Cl2 (2×)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 50％ CH2Cl2/EtOAc)에 의해 정제하여 이미다졸 146d를 회백색 고체 (552.8 mg)로 수득하였다.
Figure pat00522
LC (조건 1): RT = 1.67 min; >95％ 균등 지수
LC/MS: [M+Na]+ C17H21BrN4NaO2에 대한 분석적 계산값: 415.08; 측정값: 415.12
실시예 146, 단계 e
Figure pat00523
146e, (R1=H, R2=SEM) 또는 (R1=SEM, R2=H)
NaH (60％; 11.6 mg, 0.29 mmol)를 하나의 배치로 이미다졸 146d (80 mg, 0.203 mmol) 및 DMF (1.5 mL)의 불균일 혼합물에 첨가하고, 주위 조건에서 30 min 동안 교반하였다. SEM-Cl (40 ㎕, 0.226 mmol)을 2 min에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 적가하고, 14 hr 동안 계속 교반하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 실시예 146e를 무색 점성 오일 (87.5 mg)로 수득하였다. 실시예 146e의 정확한 위치화학은 결정되지 않았다.
Figure pat00524
LC (조건 1): RT = 2.1 min
LC/MS: [M+H]+ C23H36BrN4O3Si에 대한 분석적 계산값: 523.17; 측정값: 523.24
실시예 146, 단계 f
Figure pat00525
Pd(Ph3P)4 (24.4 mg, 0.021 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (4.8 mL) 및 물 (1.6 mL) 중 이미다졸 146e (280 mg, 0.535 mmol), 실시예 1c (241.5 mg, 0.55 mmol) 및 NaHCO3 (148.6 mg, 1.769 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러슁하고, 오일조로 80 ℃에서 ~24 hr 동안 가열한 후에 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔; 75-100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제한 후에 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하였다. HPLC 용리액을 2M NH3/MeOH로 중화시키고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 실시예 146f를 백색 발포체 (162 mg)로 수득하였다.
LC (조건 1): RT = 2.1 min
LC/MS: [M+H]+ C41H58N7O5Si에 대한 분석적 계산값: 756.43; 측정값: 756.55
실시예 146, 단계 g
Figure pat00526
카르바메이트 146f (208 mg, 0.275 mmol)를 25％ TFA/CH2Cl2 (4.0 mL)로 처리하고, 주위 온도에서 10 hr 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 우선 MCX (MeOH 세척; 2.0M NH3/MeOH 용리)에 의해 유리-염기화한 후에, 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하고, 생성된 물질을 다시 유리-염기화 (MCX)하여 피롤리딘 146g를 필름 형태의 오일 (53.7 mg)로 수득하였다.
Figure pat00527
LC (조건 1): RT = 0.95 min; >98％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C25H28N7에 대한 분석적 계산값: 426.24; 측정값: 426.27
실시예 146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
Figure pat00528
실시예 146 (TFA 염)을 중간체 132e로부터 실시예 132의 제법에 따라 피롤리딘 146g로부터 합성하였다.
LC (조건 1): RT = 1.42 min; 96.5％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C45H50N9O2에 대한 분석적 계산값: 748.41; 측정값: 748.57
HRMS: [M+H]+ C45H50N9O2에 대한 분석적 계산값: 748.4087; 측정값: 748.4100
실시예 147
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pat00529
실시예 147의 TFA 염을 Cap-4를 사용하여 중간체 146g로부터 유사하게 제조하였다.
LC (조건 1): RT = 1.66 min; 95％ 균등 지수
LC/MS: [M+H]+ C45H46N9O6에 대한 분석적 계산값: 808.36; 측정값: 808.55
실시예 148
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(4R)-1,3-티아졸리딘-4,3-디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
Figure pat00530
실시예 148, 단계 a
Figure pat00531
빙초산 15 mL 중 브롬 (1.3 mL, 25.0 mmol)의 용액을 아세트산 40 mL 중 4-4'-디아세틸바이페닐 (3.0 g, 12.5 mmol)의 용액에 50 ℃에서 적가하였다. 첨가 완료시, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과 분리하고, 다시 클로로포름으로부터 결정화시켜 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-브로모에타논) (3.84 g, 77.5％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00532
공칭/LRMS - 분석적 계산값: 369.07 측정값: (M+H)+ - 397.33, (M-H)- - 395.14
실시예 148, 단계 b
Figure pat00533
나트륨 디포르밀아미드 (3.66 g, 38.5 mmol)를 아세토니트릴 85 mL 중 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-브로모에타논) (6.1 g, 15.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 중 5％ HCl 300 mL에 현탁시키고, 환류 온도에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 냉동 장치에 1 시간 동안 넣어 두었다. 침전된 고체를 수집하고, 1:1 에탄올/에테르 200 mL로 세척한 후에 펜탄 200 mL로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-아미노에타논)디히드로클로라이드 (4.85 g, 92％)를 수득하였다. 추가로 정제하지 않고 수행하였다.
Figure pat00534
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0 x 50 mm, 4.0 분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1 분 유지 시간, A = 10％ 메탄올 90％ 물 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올 10％ 물 0.1％ TFA, tR = 0.44 분, C16H16N2O2에 대한 분석적 계산값: 268.31; 측정값: 269.09 (M+H)+ .
실시예 148, 단계 c
Figure pat00535
DMF 14 mL 중 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-아미노에타논)디히드로클로라이드 (0.7 g, 2.1 mmol), N-(tert-부톡시 카르보닐)-L-티오프롤린 (0.96 g, 4.2 mmol) 및 HATU (1.68 g, 4.4 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸 아민 (1.5 mL, 8.4 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 맑은 황색 용액을 실온에서 밤새 (14 시간) 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 20％ 메탄올/클로로포름 및 물 사이에 분배하였다. 수성상을 20％ 메탄올/클로로포름으로 1회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 10-50％ 에틸 아세테이트/CH2Cl2로의 구배 용리에 의한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4S,4'S)-tert-부틸 4,4'-(2,2'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디티아졸리딘-3-카르복실레이트 (0.39 g, 27％)를 오렌지색 발포체로 수득하였다.
Figure pat00536
LCMS - 워터스-선파이어 C-18 4.6 x 50 mm, 4.0 분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1 분 유지 시간, A = 10％ 메탄올 90％ 물 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올 10％ 물 0.1％ TFA, tR = 3.69 min, C34H42N4O8S2에 대한 분석적 계산값: 698.85; 측정값: 699.12 (M+H)+ .
실시예 148, 단계 d
Figure pat00537
(4S,4'S)-tert-부틸 4,4'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2- 디일))디티아졸리딘-3-카르복실레이트 (0.39 g, 0.56 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (0.43 g, 5.6 mmol)를 마이크로파 반응 용기에서 o-크실렌 8 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 표준 마이크로파 조건하에 140 ℃에서 70 분 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 20％ 메탄올/클로로포름 30 mL에 용해시키고, 10％ NaHCO3 (aq)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 1-6％ 메탄올/CH2Cl2로의 구배 용리에 의한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4S,4'S)-tert-부틸 4,4'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디티아졸리딘-3-카르복실레이트 (0.15 g, 41％)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00538
LCMS - 루나 C-18 3.0 x 50 mm, 3.0 분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1 분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, tR = 1.96 min, C34H40N6O4S2 에 대한 분석적 계산값: 660.85; 측정값: 661.30 (M+H)+, 659.34 (M-H)-
실시예 148, 단계 e
Figure pat00539
디옥산 1 mL 중 (4S,4'S)-tert-부틸 4,4'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디티아졸리딘-3-카르복실레이트의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0M 용액 0.3 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 황갈색 고체를 진공 하에 건조시켜 4,4'-비스(2-((S)-티아졸리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐 테트라히드로클로라이드 (0.12 g, 100％)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00540
LCMS - 루나 C-18 3.0 x 50 mm, 4.0 분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1 분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, tR = 1.70 min, C24H24N6S2에 대한 분석적 계산값: 460.62; 측정값: 461.16 (M+H)+, 459.31 (M-H)-
실시예 148
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(4R)-1,3-티아졸리딘-4,3-디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
Figure pat00541
DMF 2 mL 중 (4,4'-비스(2-((S)-티아졸리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐 테트라히드로클로라이드 (0.028 g, 0.046 mmol), (R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세트산 (Cap-1, 0.017 g, 0.0.10 mmol) 및 HATU (0.039 g, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.05 mL, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 (16 시간) 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (2R,2'R)-1,1'-((4S,4'S)-4,4'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(티아졸리딘-4,3-디일))비스(2-(디메틸아미노)-2-페닐에타논), TFA 염 (0.012 g, 21％)을 수득하였다.
Figure pat00542
LCMS - 루나 C-18 3.0 x 50 mm, 7.0 분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1 분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트 이동상 tR = 3.128 min.
공칭/LRMS - C44H46N8O2S2에 대한 계산값: 783.03; 측정값: 783.28 (M+H)+
정밀/HRMS - C44H47N8O2S2에 대한 계산값: 783.3263; 783.3246 (M+H)+
실시예 149 및 150을 실시예 148의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00543
Figure pat00544
실시예 151
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스((1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일)(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
Figure pat00545
실시예 151, 단계 a
Figure pat00546
CH2Cl2 (2 mL) 중 실시예 1d, (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(4,4'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.16 mmole) 및 요오도메탄 (40 ㎕, 0.16 mmole)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (40％) (21.2 mg, 0.352 mmole)을 첨가하였다. 주위 온도에서 5 시간 후에, 이를 감압 하에 농축하였다. 조질의 반응 생성물 151a, (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(4,4'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (~90 mg)를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 전달하였다 (순도 ~85％). LCMS: C38H48N6O4에 대한 분석적 계산값: 652.83; 측정값: 653.51 (M+H)+. 다중 메틸화 이성질체가 이 반응에서 가능하며, 이들을 분류하려는 시도는 없었음을 인지해야 한다.
실시예 151, 단계 b
Figure pat00547
실시예 151a, (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(4,4'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.153 mmole)를 4M HCl/디옥산 (20 mL)으로 처리하였다. 주위 온도에서 3 시간 후에, 이를 감압 하에 농축하였다. 조질의 반응 생성물, 4,4'-비스(1-메틸-2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)바이페닐 (~110 mg, HCl 염)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 전달하였다 (순도 ~85％). LCMS: C28H32N6에 대한 분석적 계산값: 452.59; 측정값: 453.38 (M+H)+. 다중 이미다졸 이성질체가 존재하였으며, 이를 다음 단계에 전달하였다.
실시예 151
HATU (58.9 mg, 0.150 mmol)를 DMF (1.0 mL) 중 실시예 151b, 4,4'-비스(1-메틸-2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)바이페닐 (45.0 mg, 0.075 mmol), (i-Pr)2EtN (78 mL, 0.451 mmol) 및 Cap-1, (R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세트산 (0.026 mg, 0.150 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LC/MS 분석에 의해 커플링이 완료된 것으로 결정될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 역상 분취용 HPLC (워터스-선파이어 30 X 100 mm S5, 220 nm에서 검출, 유속 30 mL/min, 14 min에 걸쳐 0 → 90％ B; A = 90％ 물, 10％ ACN, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ ACN, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 실시예 151, (2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-(디메틸아미노)-2-페닐에타논), TFA 염의 2 가지 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1: (1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스((1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일)(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민) (8 mg, 8.6％) (무색 왁스).
Figure pat00548
HPLC 엑스테라 4.6 x 50 mm, 10 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ 인산, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ 인산, RT = 2.74 min, 98％.
LCMS: C48H54N8O2에 대한 분석적 계산값: 775.02; 측정값: 775.50 (M+H)+.
이성질체 2: (1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스((1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일)(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민) (10.2 mg, 11％) (무색 왁스).
Figure pat00549
HPLC 엑스테라 4.6 X 50 mm, 10 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ 인산, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ 인산, RT = 2.75 min, 90％.
LCMS: C48H54N8O2에 대한 분석적 계산값: 775.02; 측정값: 775.52 (M+H)+.
실시예 152
Figure pat00550
실시예 152a-1 단계 a.
2-클로로-5-(1-에톡시비닐)피리미딘
Figure pat00551
무수 DMF (175 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리미딘 (12.5 g, 64.62 mmol)의 용액에 N2 하에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (21.8 mL, 64.62 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (2.27 g, 3.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 3 h 동안 가열한 후에 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에테르 (200 mL)로 희석하고, 수성 KF 용액 (물 33 mL 중 플루오르화칼륨 55 g)으로 처리하였다. 2 가지 상 혼합물을 1 h 동안 실온에서 격렬하게 교반한 후에 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 건조시켰다 (Na2SO4). 본래의 수성상을 에테르 (2×)로 추출하고, 유기상을 상기에 같이 처리하였다. 5-브로모-2-클로로피리미딘 13.5 g에 대해 반복하고, 합한 물질을 실리카 겔 상 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (3.0 L로 헥산 중 3％ 에틸 아세테이트 → 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트를 사용하는 65M 컬럼 상 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체 (18.2 g, 73％)로 수득하였다.
Figure pat00552
LCMS 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 2.53 min, 98.8％ 균등 지수.
LCMS: C8H10ClN2O에 대한 분석적 계산값: 185.05; 측정값: 185.04 (M+H)+.
HRMS: C8H10ClN2O에 대한 분석적 계산값: 185.0482; 측정값: 185.0490 (M+H)+.
동일한 방법을 이용하여 실시예 152a-2 ＆ 152a-3을 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00553
실시예 152d-1 내지 152d-6
실시예 152b-1, 단계 b.
(S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 또는 (S)-2-[5-(2-클로로-피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00554
NBS (16.1 g, 90.7 mmol)를 THF (267 mL) 및 H2O (88 mL) 중 2-클로로-5-(1-에톡시비닐)피리미딘 (152a-1, 18.2 g, 98.6 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 N2 하에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 0 ℃에서 교반한 후에, 이를 H2O로 더 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. LCMS 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 1.52 min (비대칭적 피크). LCMS: C6H14BrClN2O에 대한 분석적 계산값: 235.92; 측정값: 236.85 (M+H)+.
실시예 152c-1, 단계 c.
조질의 잔류물 (2-브로모-1-(2-클로로피리미딘-5-일)에타논)의 절반 (~14.5 g)을 무수 아세토니트릴 (150 mL)에 용해시키고, N-Boc-L-프롤린 (9.76 g, 45.35 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (7.9 mL, 45.35 mmol)으로 직접 처리하였다. 3 h 동안 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 0.1N 염산, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. LCMS 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 2.66 min.
동일한 방법을 이용하여 실시예 152c 내지 152c-6을 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00555
실시예 152d-1, 단계 d.
상기 잔류물 ((S)-1-tert-부틸 2-(2-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-옥소에틸) 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트)를 크실렌 (200 mL)에 용해시키고, NH4OAc (17.5 g, 0.23 mol)로 처리하였다. 혼합물을 140 ℃에서 2 hr 동안 벽이 두꺼운 스크류-탑(screw-top) 플라스크에서 가열한 후에, 이를 주위 온도로 냉각시키고, 흡입-여과하였다. 이어서, 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 염수로 세척한 후에 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 본래의 침전물을 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 2 min 동안 초음파처리한 후에, 흡입-여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 합한 잔류물을 실리카 겔 상 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (65M 컬럼, 900 mL에 대해 2％ B로 미리 평형화시킴, 이어서, 450 mL에 대해 2％ B → 2％ B, 이어서 3000 mL에 대해 2％ B → 40％ B로의 구배 용리, 여기서 B=메탄올 및 A=디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.0 g, 44％ 수율, 2 단계, 순수한 분획)을 황색빛이 나는 오렌지색 발포체로 수득하였다. 혼합된 분획을 실리카 겔 상 제2 바이오티지™ 크로마토그래피 (40M 컬럼, 600 mL에 대해 1％ B로 미리 평형화시킴, 이어서 150 mL에 대해 1％ B → 1％ B, 이어서 1500 mL에 대해 1％ B → 10％ B로의 구배 용리, 여기서 B=MeOH 및 A=CH2Cl2)에 의해 정제하여 추가의 표제 화합물 (2.8 g, 18％)을 갈색빛-오렌지색 발포체로 수득하였다.
Figure pat00556
LCMS 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 1.92 min, 94.7％ 균등 지수.
LRMS: C16H21ClN5O2에 대한 분석적 계산값: 350.14; 측정값: 350.23 (M+H)+.
HRMS: C16H21ClN5O2에 대한 분석적 계산값: 350.1384; 측정값: 350.1398 (M+H)+.
동일한 방법을 이용하여 실시예 152d-2 내지 152d-6을 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00557
실시예 152e-1, 단계 e.
실시예 152e-1: (S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00558
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.23 g, 5.72 mmol)을 무수 DMF (45 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (152d-1, 2.0 g, 5.72 mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 N2 하에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 5 min 동안 교반한 후에 SEM 클로라이드 (1.01 mL, 5.72 mmol)를 대략 0.1 mL 씩 증량시켜 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 본래의 수성상을 2회 더 추출하고, 합한 잔류물을 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (40M 컬럼, 50 mL/min, 750 mL에 대해 5％ B로 미리 평형화시킴, 이어서 150 mL에 대해 5％ B → 5％ B, 1500 mL에 대해 5％ B → 75％ B, 이어서 750 mL에 대해 75％ B → 100％ B로의 단계적 구배 용리, 여기서 용매 B는 에틸 아세테이트이고, 용매 A는 헥산임)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축하여 표제 화합물을 연한 황색 발포체 (2.35 g, 85％)로 수득하였다.
Figure pat00559
LCMS 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 2 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 2.38 min, 95％ 균등 지수.
LRMS: C22H35ClN5O3Si에 대한 분석적 계산값: 480.22; 측정값: 480.23 (M+H)+.
HRMS: C22H35ClN5O3Si에 대한 분석적 계산값: 480.2198; 측정값: 480.2194 (M+H)+.
동일한 방법을 이용하여 실시예 152e-2 내지 152e-4를 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00560
실시예 152f-1 및 152f-2
실시예 152f-1
(S)-1-(2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)에타논
Figure pat00561
차가운 (0 ℃) 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 주사기를 통해 100 mL 배-형태 플라스크 중에서 (S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (152d-1, 0.50 g, 1.43 mmol)에 첨가한 후에 MeOH (1.0 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 4 h 동안 교반한 후에 이를 농축 건조시키고, 고진공 하에 1 h 동안 놓아 두었다. 중간체 (S)-2-클로로-5-(2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 트리히드로클로라이드를 연한 황색 고체 (오렌지색 빛이 있음)로 단리하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
HATU (0.60 g, 1.57 mmol)를 무수 DMF (10 mL) 중 중간체 (S)-2-클로로-5-(2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 트리히드로클로라이드 (0.46 g, 1.43 mmol, 이론적 양), 2-(피리딘-3-일)아세트산 (0.25 g, 1.43 mmol) 및 DIEA (1.0 mL, 5.72 mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후에 DMF를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 넣고, 실리카 겔 상 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (40M 컬럼, 600 mL에 대해 0％ B로 미리 평형화시킴, 이어서 150 mL에 대해 0％ B → 0％ B, 이어서 1500 mL에 대해 0％ B → 15％ B, 이어서 999 mL에 대해 15％ B → 25％ B로의 단계적 구배 용리, 여기서 B=MeOH 및 A=CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (0.131 g, 25％, 2 단계)을 황색 고체로 단리하였다.
Figure pat00562
LCRMS 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 0.92 min, 95.1％ 균등 지수.
LRMS: C18H18ClN6O에 대한 분석적 계산값: 369.12; 측정값: 369.11 (M+H)+.
HRMS: C18H18ClN6O에 대한 분석적 계산값: 369.1231; 측정값: 369.1246 (M+H)+.
실시예 152f-2 LCMS 조건: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00563
실시예 152g-1 내지 152g-16
실시예 1c 및 152e-1로부터의 실시예 152g-1. (S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-3H-이미다졸-4-일]-페닐}-피리미딘-5-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00564
Pd(Ph3)4 (0.12 g, 0.103 mmol)를 DME (20 mL) 및 H2O (6 mL)의 용액 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1c, 1.00 g, 2.27 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (152c-1, 0.99 g, 2.06 mmol) 및 NaHCO3 (0.87 g, 10.3 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 N2 하에 한 번에 첨가하였다. 용기를 밀폐시키고, 혼합물을 예열된 (80 ℃) 오일조에 넣고, 80 ℃에서 16 h 동안 교반한 후에 추가의 촉매 (0.12 g)를 첨가하였다. 혼합물을 12 h 동안 더 80 ℃에서 가열한 후에, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 농축하였다. 40M 컬럼 (40％ B로 미리 평형화시킴, 이어서 150 mL에 대해 40％ B → 40％ B, 1500 mL에 대해 40％ B → 100％ B, 1000 mL에 대해 100％ B → 100％ B로의 단계적 구배 용리, 여기서 B=에틸 아세테이트 및 A=헥산)을 사용하는 실리카 겔 상 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체 (1.533 g, 98％)로 수득하였다. 소량의 황색 발포체를 또한 특성화 목적을 위해 pHPLC (페노메넥스 제미니, 30 x 100 mm, S10, 13 분에 걸쳐 10 → 100％ B, 3 분 유지 시간, 40 mL/min, A = 95％ 물, 5％ 아세토니트릴, 10 mM NH4OAc, B = 10％ 물, 90％ 아세토니트릴, 10 mM NH4OAc)에 의해 정제하여 95％ 순수한 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00565
HPLC 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 2.91 min, 95％ 균등 지수.
LRMS: C40H57N8O5Si에 대한 분석적 계산값: 757.42; 측정값: 757.42 (M+H)+.
HRMS: C40H57N8O5Si에 대한 분석적 계산값: 757.4221; 측정값: 757.4191 (M+H)+.
동일한 절차를 이용하여 실시예 152g-2 내지 152g-17을 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00566
Figure pat00567
Figure pat00568
Figure pat00569
실시예 152h-1 내지 152h-7
실시예 152g-1로부터의 실시예 152h-1. 5-((S)-2-피롤리딘-2-일-3H-이미다졸-4-일)-2-[4-((S)-2-피롤리딘-2-일-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘
Figure pat00570
TFA (8 mL)를 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중 (S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-3H-이미다졸-4-일]-페닐}-피리미딘-5-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.50 g, 1.98 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 플라스크를 밀폐시키고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한 후에 용매(들)을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 넣고, PVDF 주사기 필터 (13 mm x 0.45 ㎛)를 통해 여과하고, 8 pHPLC 바이알에 분배하고, HPLC에 의한 크로마토그래피 (구배 용리: 13 min에 걸쳐 10％ B → 100％ B, 페노메넥스 C18 컬럼, 30 x 100 mm, 10 ㎛, 여기서 A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA)를 통해 정제하였다. 선별된 시험 튜브를 고속 진공 증발에 의해 농축한 후에, 생성물을 메탄올에 용해시키고, UCT CHQAX 110M75 음이온 교환 카트리지를 통해 용액을 통과시켜 중화시켰다. 용리액 농축시 단리된 표제 화합물이 황색 겨자색 고체 (306.7 mg, 36％ 수율)로 존재하였다.
Figure pat00571
LCMS 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 1.33 min, >95％ 균등 지수.
LRMS: C24H27N8에 대한 분석적 계산값: 427.24; 측정값: 427.01 (M+H)+.
HRMS: C24H27N8에 대한 분석적 계산값: 427.2359; 측정값: 427.2363 (M+H)+.
동일한 조건을 이용하여 실시예 152h-2 내지 152h-14를 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00572
Figure pat00573
Figure pat00574
Figure pat00575
실시예 152i-1 내지 152i-3
실시예 152g-8로부터의 실시예 152i-1. (S)-2-(5-{2-[4-((S)-2-피롤리딘-2-일-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-5-일}-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00576
MeOH (1 mL) 중 (S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-벤질옥시카르보닐-피롤리딘-2-일)-3H-이미다졸-4-일]-페닐}-피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (317.1 mg, 0.48 mmol)의 용액을 MeOH (5 mL) 및 H2O (0.1 mL)의 용액 중 탄소 상 10％ 팔라듐 (60 mg) 및 K2CO3 (70 mg)의 교반된 현탁액에 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 플라스크를 H2로 3회 충전 및 배기시키고, 3 h 동안 대기압에서 교반하였다. 이어서, 추가의 촉매 (20 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 더 교반한 후에, 이를 규조토 (셀라이트®)를 통해 흡입-여과하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH로 희석하고, PVDF 주사기 필터 (13 mm x 0.45 ㎛)를 통해 여과하고, 4 pHPLC 바이알에 분배하고, 크로마토그래피 (구배 용리: 10 min에 걸쳐 20％ B → 100％ B, 페노메넥스-제미니 C18 컬럼 (30 x 100 mm, 10 ㎛), 여기서 A = 95％ 물, 5％ 아세토니트릴, 10 mm NH4OAc, B = 10％ 물, 90％ 아세토니트릴, 10 mM NH4OAc)에 의해 정제하였다. 선별된 시험 튜브를 고속 진공 증발에 의해 농축한 후에, 단리된 표제 화합물이 황색 고체 (142.5 mg, 56％ 수율)로 존재하였다.
Figure pat00577
LCMS 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 1.77 min, >95％ 균등 지수.
LRMS: C29H35N8O2에 대한 분석적 계산값: 527.29; 측정값: 527.34 (M+H)+.
HRMS: C29H35N8O2에 대한 분석적 계산값: 527.2883; 측정값: 527.2874 (M+H)+.
동일한 절차를 이용하여 실시예 152i-2 및 152i-3을 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00578
실시예 152j-1 내지 152j-28
실시예 152j를 실시예 148e의 실시예 148로의 전환을 위한 절차로 제조하여 TFA 또는 AcOH 염으로 단리하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00579
Figure pat00580
Figure pat00581
Figure pat00582
Figure pat00583
Figure pat00584
Figure pat00585
Figure pat00586
Figure pat00587
Figure pat00588
Figure pat00589
Figure pat00590
실시예 152k-1 내지 152k-
실시예 152j-27로부터의 실시예 152k-1. {(R)-2-옥소-1-페닐-2-[(S)-2-(5-{4-[5-((S)-2-피롤리딘-2-일-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-페닐}-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 메틸 에스테르
Figure pat00591
차가운 (0 ℃) 디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 주사기를 통해 100 mL 배-형태 플라스크 중에서 (S)-2-{5-[2-(4-{2-[(S)-1-((R)-2-메톡시카르보닐아미노-2-페닐-아세틸)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-페닐)-피리미딘-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (104.6 mg, 0.146 mmol)에 첨가한 후에 MeOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 균일 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반한 후에 침전물이 관찰되었다. 1.75 h 동안 더 교반한 후에, 현탁액을 에테르 및 헥산으로 희석하였다. 작은 부분의 현탁액을 흡입-여과하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였으며, 이를 특성화 목적을 위해 사용하였다. 나머지 현탁액을 농축 건조시키고, 고진공 하에 16 h 동안 놓아 두었다. 또한 나머지 단리된 표제 화합물이 황색 고체 (137.7 mg, 123％)로 존재하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pat00592
LCMS 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 1.79 min, >95％ 균등 지수.
LRMS: C34H36N9O3에 대한 분석적 계산값: 618.29; 측정값: 618.42 (M+H)+.
HRMS: C34H36N9O3에 대한 분석적 계산값: 618.2921; 측정값: 618.2958 (M+H)+.
동일한 절차를 이용하여 실시예 152k-2 및 152k-3을 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00593
실시예 152l-1 내지 152l-
실시예 152l-1 내지 152l-3을 실시예 148e의 실시예 148로의 전환을 위한 절차와 동일한 절차로 제조하여 TFA 또는 AcOH 염으로 단리하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00594
Figure pat00595
실시예 153a-4로부터 실시예 153a-1
실시예 152e-1로부터 제조된 실시예 153a-1. (S)-2-[5-{5'-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-일]-[2,2']바이피리미디닐-5-일}-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00596
무수 DMF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.08 mmol) 및 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐 (40 mg, 0.104 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤하에 순수 테트라키스(디메틸아미노)에틸렌 (1.0 mL, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 h 동안 60 ℃로 가열한 후에, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 흡입-여과하였다. 여액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 상 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (150 mL에 대해 15％ B → 15％ B, 1500 mL에 대해 15％ B → 75％ B, 1000 mL에 대해 75％ B → 100％ B, 1000 mL에 대해 100％ B → 100％ B로의 단계적 구배 용리, 여기서 B=에틸 아세테이트 및 A=헥산; 이어서 700 mL에 대해 10％ B → 100％ B로의 제2 구배 용리, 여기서 B=메탄올 및 A=에틸 아세테이트)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 캐러멜색 점성 오일 (487.8 mg, 26％ 수율)로 수득하였다.
Figure pat00597
LCMS 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 3.37 min, >95％ 균등 지수.
LRMS: C44H69N10O6Si2에 대한 분석적 계산값: 889.49; 측정값: 889.57 (M+H)+.
HRMS: C44H69N10O6Si2에 대한 분석적 계산값: 889.4940; 측정값: 889.4920 (M+H)+.
동일한 절차를 이용하여 실시예 153a-2 내지 153a-4를 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00598
Figure pat00599
실시예 153b-1 내지 153b-3
가수분해 반응은 상기 실시예 152h에서와 같이 수행하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00600
Figure pat00601
실시예 153c-1 내지 153c-7
실시예 153c-1 내지 153c-7은 실시예 148e의 실시예 148로의 전환에 이용된 절차를 이용하여 TFA 또는 AcOH 염으로 단리하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1 분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 ㎕ 주입 부피.
Figure pat00602
Figure pat00604
섹션 LS LC 조건:
조건 1: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스-루나 3.0 x 5.0 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 4 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간
조건 2: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 3.0 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 4 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간
조건 3: 용매 A: 5％ 아세토니트릴/95％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴/5％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 4.6 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 4 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간
조건 4: 용매 A: 5％ 아세토니트릴/95％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴/5％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 루나 4.6 x 50 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 3 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간
조건 5: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 3.0 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 3 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간
조건 6: 용매 A: 5％ 아세토니트릴/95％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴/5％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스-루나 3.0 x 50 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 8 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 2 min 유지 시간
조건 7: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스-루나 3.0 x 5.0 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 3 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간
조건 8: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.2％ H3PO4; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.2％ H3PO4; 컬럼: YMC ODS-A 4.6 x 50 mm S5; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 4 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간
조건 9: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.2％ H3PO4; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.2％ H3PO4; 컬럼: YMC ODS-A 4.6 x 50 mm S5; 파장: 220 nm; 유속: 2.5 mL/min; 8 min에 걸쳐 0％ B → 50％ B, 3 min 유지 시간
조건 10: 엑스브릿지(Xbridge) C18, 150 x 4.6 mm I.D. S-3.5um; 이동상 A: 95％ 물-5％ 아세토니트릴 + 10 mM 암모늄 아세테이트 (pH=5); 이동상 B: 95％ 아세토니트릴-5％ 물 + 10 mM 암모늄 아세테이트 (pH=5); 등용매 30％ B, 20 min; 유속: 1 mL/min; UV 검출: 220 nm
조건 11: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 3.0 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 4 min에 걸쳐 30％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간
조건 12: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 3.0 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 4 min에 걸쳐 20％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간
조건 13: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.2％ H3PO4; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.2％ H3PO4; 컬럼: YMC ODS-A 4.6 x 50 mm S5; 파장: 220 nm; 유속: 2.5 mL/min; 8 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 3 min 유지 시간
섹션 LS 분취용 HPLC 조건:
조건 1: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스-루나 30 x 100 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 30 mL/min; 10 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 2 min 유지 시간
조건 2: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 엑스테라 분취용 MS C18 30 x 50 mm 5u; 파장: 220 nm; 유속: 30 mL/min; 8 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 3 min 유지 시간
조건 3: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 엑스테라 분취용 MS C18 30 x 50 mm 5u; 파장: 220 nm; 유속: 25 mL/min; 8 min에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 2 min 유지 시간
조건 4: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 엑스테라 19 x 100 mm S5; 파장: 220 nm; 유속: 20 mL/min; 5 min에 걸쳐 30％ B → 100％ B, 3 min 유지 시간
조건 5: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스-루나 30 x 100 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 30 mL/min; 8 min에 걸쳐 10％ B → 100％ B , 2 min 유지 시간
조건 6: 용매 A: 10％ 아세토니트릴/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 아세토니트릴/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스-루나 21 x 100 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 25 mL/min; 10 min에 걸쳐 0％ B → 60％ B, 5 min 유지 시간
실험:
화합물 LS2
(1S,1'S)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(1-시클로헥실-2-옥소에탄올)
Figure pat00605
단계 a: 실시예 1d (1.4 g, 2.24 mmol)에 디옥산 중 4N HCl 30 mL를 첨가하였다. 3 h 후에, 에테르 60 mL를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 중간체 LS1 1.02 g (80％)을 연한 황색 분말로 수득하였다.
Figure pat00606
LC (조건 1): RT = 1.28 min; MS: [M+H]+ C26H28N6에 대한 분석적 계산값: 425.24; 측정값: 425.56.
단계 b: DMF 2 mL 중 중간체 LS1 (200 mg, 0.35 mmol)에 DIPEA (0.30 mL, 1.75 mmol), (S)-2-시클로헥실-2-히드록시아세트산 (61 mg, 0.39 mmol)에 이어 HATU (147 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 18 h 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 2 부분으로 나누고, 분취용 HPLC (조건 1)을 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 모으고, MCX 카트리지 (오아시스; 6 g, 2 컬럼 길이의 메탄올로 미리 조절함)를 통과시켰다. 카트리지를 2 컬럼 길이의 메탄올로 세척하고, 생성물을 암모니아/메탄올로 용리시켰다. 이를 농축하여 LS2 (26％) 65 mg을 무색 분말로 수득하였다.
Figure pat00607
(이미다졸 NH 및 히드록실 양자에 대해 설명되지 않음). LC (조건 2): RT = 3.07 min; MS: [M+H]+ C42H52N6O4에 대한 분석적 계산값: 705.9; 측정값: 705.6.
아래 유사체는 중간체 LS1로부터 LS2의 제법과 유사한 방식으로 적절한 카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00608
Figure pat00609
실시예 LS6
(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N-메틸-1-옥소-2-프로판아민)
Figure pat00610
단계 a: DMF 1 mL 중 중간체 LS1 (64 mg, 0.11 mmol)에 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)프로판산 (48 mg, 0.24 mmol), 후니그 염기 (0.12 mL, 0.67 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 3 h 후에, 반응물을 분취용 HPLC (조건 2)을 통해 정제하였다. 중간체 LS5를 함유하는 분획을 모으고, 농축하여 고진공 하에 건조시킨 후에 중간체 LS5를 무색 분말 (43 mg, 48％)로 수득하였다. LC (조건 4): RT = 2.12 min; MS: [M+H]+ C44H58N8O6에 대한 분석적 계산값: 795.4; 측정값: 795.5.
단계 b: 중간체 LS5를 HCl/디옥산 (4N) 2 mL 중에서 18 h 동안 교반하고, 이 때 에테르 10 mL를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 LS6 (45 mg, 155％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00611
N-Me 양자는 설명되지 않은 2개의 다른 양자가 있는 DMSO 피크에 의해 명확하지 않았다. LC (조건 5): RT = 1.71 min; MS: [M+H]+ C34H42N8O2에 대한 분석적 계산값: 595.3; 측정값: 595.6.
실시예 LS11
(4S,4'S)-4,4'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일카르보닐))비스(1,3-옥사지난-2-온)
Figure pat00612
단계 a: DMF 1 mL 중 중간체 LS1 (65 mg, 0.11 mmol)에 HATU (91 mg, 0.24 mmol), (S)-2-옥소-1,3-옥사지난-4-카르복실산 (중간체 LS10; 35 mg, 0.24 mmol)에 이어 DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 3 h 후에, 반응 혼합물을 분취용 HPLC (조건 3)를 통해 2회 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 고진공 하에 농축하여 비스 TFA LS11 8 mg (10％)을 무색 오일로 수득하였다.
Figure pat00613
이미다졸 및 카르바메이트 NH 양자에 대해 설명되지 않음. LC (조건 6): RT = 2.28 min; MS: [M+H]+ C34H42N8O2에 대한 분석적 계산값: 679.3; 측정값: 679.4.
단계 b: 문헌 [Baldwin et al, Tetrahedron 1988, 44, 637]에서와 같이 수행하였다.
단계 c: 화합물 1 내지 5의 전환은 문헌 [Sakaitani and Ohfune, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1150]에서와 같이 수행하였다. 바이오티지 (40M 카트리지; 1:1 에테르/에틸 아세테이트)를 통해 정제한 후에 분취용 HPLC (조건 4)를 통해 정제하여 중간체 LS9 77 mg (8％)을 점성 오일로 수득하였다.
Figure pat00614
MS: [M+H]+ C34H42N8O2에 대한 분석적 계산값: 236.1; 측정값: 236.4.
단계 d: 중간체 LS9를 1 atm H2 하에 10 mg Pd/C (10％)를 포함하는 메탄올 3 mL 중에서 18 h 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토 패드 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 농축하여 중간체 LS10 (40 mg, 83％)을 무색 분말로 수득하였다.
Figure pat00615
실시예 LS14
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
Figure pat00616
단계 a: DMF 25 mL 중 실시예 28 (1.5 g, 2.86 mmol)에 Cap-2 (697 mg, 2.86 mmol), HATU (1.2 g, 3.14 mmol) 및 후니그 염기 (1.5 mL, 8.57 mmol)의 순으로 첨가하였다. 3 h 후에, 용액을 10 mL로 농축하고, 클로로포름 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 호박색 오일로 농축하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지; 디클로로메탄과 40 샘플렛 상에 로딩; 1200 mL에 걸쳐 0 → 12％ 디클로로메탄/메탄올로 40M 카트리지 상에서 용리)를 통해 정제하였다. 중간체 LS12를 함유하는 분획을 모으고, 농축하여 잔류 DMF를 함유하는 물질을 수득하였다. 이 물질을 다시 디클로로메탄에 용해시키고, 물 (3 x 50 mL)로 세척한 후에 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 761 mg의 분말로 농축하고, 이를 다시 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지; 디클로로메탄과 40 샘플렛 상에 로딩; 1500 mL에 걸쳐 0 → 80％ 4:1 클로로포름:메탄올/에틸 아세테이트로 40M 카트리지 상에서 용리)를 통해 정제하여 중간체 LS12 (501 mg, 25％)를 무색 분말로 수득하였다. LC (조건 8): RT = 1.24 min.
단계 b: 중간체 LS12 (490 mg, 0.69 mmol)에 HCl/디옥산 6 mL를 첨가한 후에 디클로로메탄 25 mL를 첨가하였다. 24 h 후에, 에테르 75 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 진공 하에 건조시켜 중간체 LS13ㆍ4HCl (434 mg, quant)을 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure pat00617
단계 c: DMF 0.7 mL 중 중간체 LS13ㆍ4HCl (75 mg, 0.099 mmol)에 중간체 LS16 (26 mg, 0.118 mmol), HATU (45 mg, 0.118 mmol) 및 후니그 염기 (0.10 mL, 0.591 mmol)의 순으로 첨가하였다. 2 h 후에, 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 패드를 메탄올 0.3 mL로 세척하고, 생성된 여액을 2회 별도로 주입하여 분취용 HPLC (조건 5)를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 MCX 카트리지 (오아시스; 1 g, 2 컬럼 길이의 메탄올로 미리 조절함)로 통과시켰다. 카트리지를 2 컬럼 길이의 메탄올로 세척하고, 생성물을 암모니아/메탄올로 용리시켰다. 이를 농축하여 LS14 36 mg을 무색 분말로 수득하였으며, 이는 82％ 부분입체이성질체 순도 (중간체 16의 입체생성 탄소에서 거의 대부분이 에피머임)를 갖는 것으로 분석되었다. 다시 분취용 HPLC를 통해 정제하여 (2×) LS14 (13 mg, 16％)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00618
단계 d: 중간체 LS16을 Cap-51의 합성에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 L-발린을 (S)-2-아미노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (아스타텍(Astatech)으로부터 입수가능함)으로 대체하여 제조하였다.
Figure pat00619
하나의 양자가 물 피크에 의해 명확하지 않음.
실시예 LS20
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-메틸글리실)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
Figure pat00620
단계 a ＆ b: 중간체 LS18를 중간체 LS13의 합성에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 Cap-2를 Cap-51로 대체하여 제조하였다.
단계 c: DMF 1.4 mL 중 중간체 LS18 (100 mg, 0.14 mmol)에 N-Boc 사르코신 (30 mg, 0.16 mmol), 후니그 염기 (0.13 mL, 0.72 mmol) 및 HATU (60 mg, 0.16 mmol)의 순으로 첨가하였다. 2 h 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄에 분배하고, NaHCO3 (aq), 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 조질의 중간체 LS19로 농축하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LC (조건 5): RT = 2.42 min; MS: [M+H]+ C41H52N8O6에 대한 분석적 계산값: 753.4; 측정값: 753.9.
단계 d: 조질의 중간체 LS19를 메탄올 0.5 mL 및 4N HCl/디옥산 5 mL에 용해시켰다. 1 h 동안 교반한 후에, 반응물을 농축하고, 분취용 HPLC (조건 6)를 통해 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획을 MCX 카트리지 (오아시스; 1 g, 2 컬럼 길이의 메탄올로 미리 조절함)를 통과시켰다. 카트리지를 2 컬럼 길이의 메탄올로 세척하고, 생성물을 암모니아/메탄올로 용리시켰다. 이를 농축하여 LS20 (32 mg, 34％)을 수득하였다.
Figure pat00621
LC (조건 5): RT = 2.00 min; MS: [M+H]+ C36H44N8O4에 대한 분석적 계산값: 653.4; 측정값: 653.7.
아래 유사체를 LS18로부터 LS20의 제법과 유사한 방식으로 N-Boc 사르코신을 적절한 카르복실산으로 대체하여 제조하였다.
Figure pat00622
Figure pat00623
실시예 LS26
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-디이소프로필글리실)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00624
단계 a: 화합물 LS26을 중간체 LS19의 제법과 유사한 방식으로 2-(디이소프로필아미노)아세트산을 카르복실산 커플링 상대로 사용하여 제조하였다.
Figure pat00625
LC (조건 5): RT = 1.98 min; MS: [M+H]+ C41H54N8O4에 대한 분석적 계산값: 723.4; 측정값: 723.4.
실시예 LS27 부분입체이성질체 1
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(3-옥세타닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 LS27 부분입체이성질체 2
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(3-옥세타닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00626
단계 a: 화합물 LS27을 중간체 LS19의 제법과 유사한 방식으로 카르복실산 커플링 상대로 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세트산 (중간체 LS29)을 사용하여 제조하였다. LS27의 2 가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC (엑스브릿지 C18, 100 x 19 mm I.D. S-5 ㎛; 이동상 A: 95％ 물-5％ 아세토니트릴 + 10 mM 암모늄 아세테이트 (pH=5); 이동상 B: 95％ 아세토니트릴-5％ 물 + 10 mM 암모늄 아세테이트 (pH=5); 등용매 30％ B, 7 min; 유속: 25 mL/min; UV 검출: 220 nm; 샘플량: 각각의 주사 당 ~5 mg, 300 ㎕의 메탄올 중 샘플 용액 (~17 mg/mL))를 통해 분리하였다.
부분입체이성질체 1:
Figure pat00627
LC (조건 10): RT = 7.14 min; MS: [M+H]+ C40H48N8O7에 대한 분석적 계산값: 753.4; 측정값: 753.9.
부분입체이성질체 2:
Figure pat00628
LC (조건 10): RT = 8.79 min; MS: [M+H]+ C40H48N8O7에 대한 분석적 계산값: 753.4; 측정값: 753.9.
단계 b: 에틸 아세테이트 (7 mL) 및 CH2Cl2 (4.00 mL) 중 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트 (중간체 LS28; 공급원: 문헌 [Moldes et al, Il Farmaco, 2001, 56, 609] 및 [Wuitschik et al, Ang. Chem. Int. Ed. Engl, 2006, 45, 7736]; 200 mg, 0.721 mmol)의 용액을 10 min 동안 질소를 버블링시켜 탈기시켰다. 이어서, 디메틸 디카르보네이트 (0.116 mL, 1.082 mmol) 및 Pd/C (20 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 풍선으로 피팅하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 바이오티지 (디클로로메탄과 25 샘플렛 상에 로딩; 3 CV에 대해 디클로로메탄으로 25S 컬럼 상에서 용리, 이어서 250 mL에 걸쳐 0 → 5％ 메탄올/디클로로메탄, 이어서 250 mL에 대해 5％ 메탄올/디클로로메탄에서 유지, 9 mL 분획)를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축하여 메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 167 mg을 무색 오일 (정치시 고체화됨)로 수득하였다.
Figure pat00629
MS: [M+H]+ C8H13NO5에 대한 분석적 계산값: 204.1; 측정값: 204.0. THF (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 (50 mg, 0.246 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (10.33 mg, 0.246 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 주위 온도에서 교반한 후에 농축 건조시켜 중간체 LS29를 무색 분말로 수득하였다.
Figure pat00630
실시예 LS36
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00631
단계 a: DMF 50 mL 중 (S)-1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (중간체 LS30; 1.5 g, 4.3 mmol)에 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에타논 히드로클로라이드 (1.2 g, 4.7 mmol), HOAT (290 mg, 2.1 mmol), 후니그 염기 (0.7 mL, 4.3 mmol) 및 EDCI (1.2 g, 6.4 mmol)의 순으로 첨가하였다. 1 h 후에, 반응 혼합물을 물 150 mL에 붓고, 15 min 동안 교반한 후에 생성된 침전물을 여과하고, 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄 혼합물을 여과하고, 바이오티지 40 샘플렛에 적용하였다. 40M 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (1200 mL에 걸쳐 25 → 60％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸카르바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 LS31; 2.4 g, quant)를 황색 발포체로 수득하였다. LC (조건 11): RT = 3.75 min; MS: [M+H]+ C29H27BrN2O4에 대한 분석적 계산값: 547.1; 측정값: 547.0.
단계 b: 암모늄 아세테이트 (844 mg, 10.97 mmol) 및 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸카르바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 LS31; 1.00 g, 1.83 mmol)의 혼합물을 크실렌 25 mL 중에서 2.5 h 동안 140 ℃로 가열하고, 이 때 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄과 바이오티지 40 샘플렛 상에 로딩하였다. 바이오티지 (1000 mL에 걸쳐 5 → 60％ 에틸 아세테이트/헥산, 400 mL 유지 시간)를 통해 정제하여 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 LS32; 469 mg, 49％)를 호박색 액체로 수득하였다. LC (조건 12): RT = 3.09 min; MS: [M+H]+ C29H26BrN3O2에 대한 분석적 계산값: 528.1; 측정값: 528.5.
단계 c: DMF 3 mL 중 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 LS32; 329 mg, 0.62 mmol)에 피페리딘 1.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림을 통해 밤새 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산으로 세척하고, MCX 카트리지 (오아시스; 6 g; 2 컬럼 길이의 메탄올로 미리 조절함)를 통과시켰다. 카트리지를 2 컬럼 길이의 메탄올로 세척하고, 생성물을 암모니아/메탄올로 용리시켰다. 이를 농축하여 193 mg의 (S)-5-(4-브로모페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 6 mL에 용해시키고, 디-t-부틸디카르보네이트 (413 mg, 1.89 mmol), DMAP (15 mg, 0.13 mmol) 및 TEA (0.17 mL, 1.30 mmol)와 합하였다. 48 h 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 바이오티지 시스템 상 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-tert-부틸 5-(4-브로모페닐)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (중간체 LS33; 150 mg, 48％)를 회백색 고체로 수득하였다. LC (조건 5): RT = 3.75 min; MS: [M+H]+ C24H32BrN3O4에 대한 분석적 계산값: 506.2; 측정값: 506.4
단계 d: (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 LS34)를 실시예 1d의 제법과 유사한 방식으로 실시예 1b 대신 중간체 LS33을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00632
LC (조건 5): RT = 2.49 min; MS: [M+H]+ C37H46N6O4에 대한 분석적 계산값: 639.4; 측정값: 639.9.
단계 e: 2-((S)-2-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸 (중간체 LS35)을 실시예 1e의 제법과 유사한 방식으로 실시예 1d 대신 중간체 LS34를 사용하여 제조하였다.
Figure pat00633
이미다졸 및 피롤리딘 NH 양자에 대해 설명되지 않음. LC (조건 5): RT = 1.79 min; MS: [M+H]+ C27H30N6에 대한 분석적 계산값: 439.2; 측정값: 439.5.
단계 f: 화합물 LS36을 실시예 1의 제법과 유사한 방식으로 중간체 LS35를 실시예 1e 대신 사용하고, Cap-51을 Cap-1을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00634
LC (조건 5): RT = 2.25 min; MS: [M+H]+ C41H52N8O6에 대한 분석적 계산값: 753.4; 측정값: 754.0.
실시예 LS37
메틸 ((1S,2R)-2-메톡시-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
Figure pat00635
화합물 LS37을 중간체 LS30으로부터 LS36의 제법과 유사한 방식으로 Cap-51 대신 Cap-86을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00636
LC (조건 13): RT = 4.30 min; MS: [M+H]+ C41H52N8O8에 대한 분석적 계산값: 785.4; 측정값: 785.4.
섹션 F 체류 시간 결정을 위한 LC 조건
조건 1
컬럼: 페노메넥스-루나 4.6 X 50 mm S10
시작％ B = 0
최종％ B = 100
구배 시간 = 4 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 2
컬럼: 워터스-선파이어 4.6 X 50 mm S5
시작％ B = 0
최종％ B = 100
구배 시간 = 2 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 3
컬럼: 페노메넥스 10u 3.0 X 50 mm
시작％ B = 0
최종％ B = 100
구배 시간 = 2 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 4
컬럼: 페노메넥스-루나 3.0 X 50 mm S10
시작％ B = 0
최종％ B = 100
구배 시간 = 3 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 5
컬럼: 페노메넥스-루나 4.6 X 50 mm S10
시작％ B = 0
최종％ B = 100
구배 시간 = 3 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 6
컬럼: 엑스브릿지 C18 4.6 X 50 mm S5
시작％ B = 0
최종％ B = 100
구배 시간 = 3 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220
용매 A = H2O : ACN 95％ : 5％ 10 mm 암모늄 아세테이트
용매 B = H2O : ACN 5％ : 95％ 10 mm 암모늄 아세테이트
조건 7
컬럼: 페노메넥스 C18 10u 4.6 X 30 mm
시작％ B = 0
최종％ B = 100
구배 시간 = 3 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 8
컬럼: 페노메넥스 루나C18 10u 4.6 X 30 mm
시작％ B = 0
최종％ B = 100
구배 시간 = 2 min
유속 = 5 mL/min
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 9
컬럼: 페노메넥스 C18 10u 4.6 X 30 mm
시작％ B = 0
최종％ B = 100
구배 시간 = 10 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220
용매 A = H2O : ACN 95％ : 5％ 10 mm 암모늄 아세테이트
용매 B = H2O : ACN 5％ : 95％ 10 mm 암모늄 아세테이트
조건 10
컬럼: 페노메넥스 10u 3.0 X 50 mm
시작％ B = 0
최종％ B = 100
구배 시간 = 3 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 11
컬럼: 엑스테라 4.6 X 30 mm S5
시작％ B = 0
최종％ B = 100
구배 시간 = 2 min
유속 = 5 mL/min
파장 = 220
용매 A = H2O : ACN 95％ : 5％ 10 mm 암모늄 아세테이트
용매 B = H2O : ACN 5％ : 95％ 10 mm 암모늄 아세테이트
Figure pat00637
Figure pat00638
화합물 F1을 실시예 1a의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식 ((2S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-페닐피롤리딘-2-카르복실산을 N-Boc-L-프롤린 대신 사용하는 변형 적용)으로 제조하였다.
화합물 F2를 실시예 1b의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F3을 실시예 1d의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F4를 실시예 1e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F5, F6을 화합물 F4로부터 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F7, F8을 F5의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식 ((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 (2S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-페닐피롤리딘-2-카르복실산 대신 사용하는 변형 적용)으로 제조하였다.
Figure pat00639
Figure pat00640
Figure pat00641
화합물 F9, F10 및 F11을 각각 아세트알데히드, 프로피온알데히드 및 부티르알데히드를 사용하여 Cap-3의 합성에 이용된 처음 절반의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F12
(Boc)2O (2.295 g, 10.20 mmol)를 CH2Cl2 (12 mL) 중 화합물 F9 (1.0 g, 4.636 mmol), 후니그 염기 (1.78 mL, 10.20 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 시스템 (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 화합물 F12를 투명한 왁스 (0.993 g)로 수득하였다.
LC (조건 3): RT = 1.663 min; >95％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C15H21NO4에 대한 분석적 계산값: 279.33; 측정값: [M+Na]+ 302.30
화합물 F13을 화합물 1e 및 F12로부터 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F14를 실시예 132e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F15, F16 및 F17을 F14의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00642
Figure pat00643
Figure pat00644
화합물 F18 및 F23을 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식 (N-Boc-L-알라닌 및 N-Boc-L-발린을 각각 N-Boc-L-프롤린 대신 사용하는 변형 적용)으로 제조하였다.
화합물 F22를 화합물 F19로부터 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F19, F24를 실시예 132e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F25
에틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((에톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
DMF (1 mL) 중 F24 (0.06 g, 0.074 mmol)의 용액에 후니그 염기 (0.105 mL, 0.593 mmol) 및 에틸 염화탄산 (0.016 mL, 0.163 mmol)을 첨가한 후에 이를 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 이를 LCMS로 확인하였다. 원하는 화합물, 트리-커플링된 화합물 및 테트라-커플링된 화합물을 나타내는 3개의 주요 피크가 나타났다. 반응을 중지시키고, 이를 감압에 의해 농축하여 밝은 갈색 오일을 수득하고, 이를 20 분 동안 메탄올 중 2M NH3 10 mL로 처리한 후에 다시 농축하여 황색 고체를 수득하였으며, 이를 분취용 LC에 의해 정제하여 화합물 F25를 백색 TFA 염 (57.6 mg)으로 수득하였다.
LC (조건 6): RT = 1.932 min, LC/MS: [M+H]+ C42H54N8O6에 대한 분석적 계산값: 766.42; 측정값: 767.55.
Figure pat00645
화합물 F20, F21 및 F26을 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00646
Figure pat00647
Figure pat00648
Figure pat00649
Figure pat00650
Figure pat00651
화합물 F27 내지 F31을 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F32 내지 F35를 실시예 1e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00652
화합물 F36을 Cap-52의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F37, F38 및 F39를 각각 화합물 F36 및 LS16으로부터 실시예 1의 합성의 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00653
Figure pat00654
화합물 F41을 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F42를 실시예 1e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00655
Figure pat00656
화합물 F42를 실시예 28f의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 Cap-4 대신 Cap-2를 사용하여 제조하였다.
화합물 F43을 화합물 F42로부터 실시예 2의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00657
Figure pat00658
화합물 F44를 아래 문헌에 따라 (글리신을 류신 대신 사용하는 변형 적용) 제조하였다.
N-모노- 및 N,N-디-알킬화된 α-아미노산의 제조의 위한 간단한 방법 - 문헌 [Yuntao Song et al., Tetrahedron Lett. 41, October 2000, Pages 8225-8230].
Figure pat00659
화합물 F45
2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)아세트산 (0.2 g, 1.256 mmol) F44를 DMF (22.5 mL) 및 Et3N (2.5 mL, 17.94 mmol)에 용해시켰다. 5 분 후에, BOC2O (0.583 mL, 2.51 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 1 h 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응물을 감압에 의해 농축하여 밝은 황색 오일을 수득하였으며, 이에 0 ℃에서 pH 3으로 조정된 HCl/H2O 20 mL를 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 에테르를 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하고, 여과하여 백색 고체 F45 2-(tert-부톡시카르보닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)아세트산 (0.14 g, 0.540 mmol, 43.0％ 수율)을 수득하였다.
Figure pat00660
Figure pat00661
화합물 F46을 문헌 [Hans-Joachim Knoelker, et al. Synlett 1997; 925-928]의 절차 ((S)-tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트를 (S)-메틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 대신 사용하는 변형 적용)에 따라 제조하였다.
Figure pat00662
화합물 F47
화합물 46 (S)-tert-부틸 3-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)카르보닐아미노)부타노에이트 (0.21 g, 0.697 mmol)에 디옥산 중 HCl (15 mL, 60.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시키고, 감압 하에 농축하여 F47 (S)-3-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)카르보닐아미노)부탄산 (0.1694 g, 0.691 mmol, 100％ 수율)을 투명한 왁스로 수득하였다.
Figure pat00663
Figure pat00664
화합물 F48 내지 F58 (F51 제외)을 LS18로부터 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F51을 F50으로부터 실시예 1e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00665
Figure pat00666
Figure pat00667
화합물 F59
화합물 F59를 실시예 26a의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식 (Boc-L-val-OH를 Boc-D-val-OH 대신 사용하는 변형 적용)으로 제조하였다.
화합물 F60 내지 F62를 F59로부터 실시예 29의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F63 및 F64를 Cap45의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00668

Figure pat00669
Figure pat00670
화합물 F65
DMF (1 mL) 중 F59 (0.06 g, 0.074 mmol)의 용액에 디메틸술파모일 클로라이드 (0.016 mL, 0.148 mmol) 및 후니그 염기 (0.078 mL, 0.445 mmol)를 첨가한 후에, 이를 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 제거하여 밝은 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 F65 N-((S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(N,N-디메틸술파모일아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판-2-술폰아미드 (19.0 mg, 0.018 mmol, 24.08％ 수율)를 수득하였다.
Figure pat00671
RT = 2.047 분 (조건 10, 98％); LRMS: C40H50N8O4에 대한 분석적 계산값: 706.38; 측정값: 707.77 (M+H)+.
1b Fret (EC50, μM) = 0.21
화합물 F66 내지 F69를 화합물 F59로부터 F65의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00672
Figure pat00673
화합물 F70을 문헌 [Anna Helms et al., J. Am. Chem. Soc. 1992 114(15) pp 6227-6238]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
화합물 F71을 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00674
RT = 2.523 분 (조건 7, 96％); LRMS: C44H58N8O6에 대한 분석적 계산값: 794.45; 측정값: 795.48 (M+H)+.
섹션 cj: 카르바메이트 대체물의 합성
실시예 cj-2 및 cj-3
Figure pat00675
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-2)의 제조
Figure pat00676
DMF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-1) (1.00 g, 1.91 mmol), iPr2NEt (1.60 mL, 9.19 mmol) 및 N-Z-발린 (0.62 g, 2.47 mmol)의 용액에 HATU (0.92 g, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한 후에, 이를 빙수 (약 250 mL)에 붓고, 20 min 동안 방치하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척한 후에 진공에서 밤새 건조시켜 무색 고체 (1.78 g)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS: C44H51N7O5에 대한 분석적 계산값: 757; 측정값: 758 (M+H)+.
MeOH (100 mL) 중 상기 물질 (1.70 g) 및 10％ Pd-C (0.37 g)의 혼합물을 12 h 동안 수소화시켰다 (풍선 압력). 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지 시스템/0-10％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 발포체 (0.90 g, 76％)로 수득하였다.
Figure pat00677
LCMS: C36H45N7O3에 대한 분석적 계산값: 623; 측정값: 624 (M+H)+.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-3)의 제조
Figure pat00678
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-3)를 실시예 cj-2의 제조에 이용된 방법과 동일한 방법으로 제조하여 무색 발포체 (1.15 g, 76％)를 수득하였다.
Figure pat00679
LCMS: C36H45N7O3에 대한 분석적 계산값: 623; 측정값: 624 (M+H)+.
실시예 cj-4 및 cj-5
Figure pat00680
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-메틸-2-(피리미딘-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-4)의 제조
Figure pat00681
톨루엔-DMSO (4:1, 5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-2) (0.45 g, 0.72 mmol), 2-브로모피리미딘 (0.37 g, 2.34 mmol) 및 iPr2NEt (0.20 mL, 1.18 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (YMC 팩 C-18, 30 x 100 mm/MeCN-H2O-TFA)에 의해 정제하였다. TFA 염으로서의 표제 화합물 (0.56 g, 74％)을 황색빛-오렌지색 유리질로 수득하였다.
Figure pat00682
LCMS: C40H47N9O3에 대한 분석적 계산값: 701; 측정값: 702 (M+H)+.
(S)-tert-부틸-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-3-메틸-2-(피리미딘-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-5)의 제조
Figure pat00683
표제 화합물의 TFA 염은 실시예 cj-4의 제조에 이용된 방법과 동일한 방법에 따라 제조하여 밝은 황색 고체 (0.375 g, 59％)를 수득하였다.
Figure pat00684
LCMS: C40H47N9O3에 대한 분석적 계산값: 701; 측정값: 702 (M+H)+.
실시예 cj-6 및 cj-7
Figure pat00685
1-메틸-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 히드로요오다이드의 제조
Figure pat00686
표제 화합물을 문헌 [Kister, J.; Assef, G.; Dou, H. J.-M.; Metzger, J. Tetrahedron 1976, 32, 1395]에 따라 제조하였다. 이에 따라, EtOH-H2O (1:1, 90 mL) 중 N-메틸에틸렌디아민 (10.8 g, 146 mmol)의 용액을 60 ℃로 예열하고, CS2 (9.0 mL, 150 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 3 h 동안 가열한 후에 진한 HCl (4.7 mL)을 서서히 첨가하였다. 온도를 90 ℃로 상승시키고, 6 h 동안 계속 교반하였다. 냉각된 혼합물을 -20 ℃에 보관한 후에, 이를 여과하고, 생성된 고체를 진공에서 건조시켜 1-메틸이미다졸리딘-2-티온 (8.43 g, 50％)을 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure pat00687
아세톤 (50 mL) 중 1-메틸이미다졸리딘-2-티온 (5.17 g, 44.5 mmol)의 현탁액에 MeI (2.9 mL, 46.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4 h 동안 교반하고, 생성된 고체를 빠르게 여과한 후에, 진공에서 건조시켜 1-메틸-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 히드로요오다이드 (8.79 g, 77％)를 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure pat00688
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-메틸-2-(1-메틸-4-5-디히드로이미다졸-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-6)의 제조
Figure pat00689
CH3CN (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-2) (0.280 g, 0.448 mmol) 및 1-메틸-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 히드로요오다이드 (cj-3a) (0.121 g, 0.468 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12 h 동안 가열하였다. 1-메틸-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 히드로요오다이드 (cj-3a)를 0.030 g 더 첨가하고, 추가로 12 h 동안 계속 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 직접 분취용 HPLC (루나 C-18/MeCN-H2O-TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (0.089 g)을 밝은 황색 고체로 수득하였으며, 이를 이후의 단계에 그대로 사용하였다.
LCMS: C40H51N9O3에 대한 분석적 계산값: 705; 측정값: 706 (M+H)+.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-3-메틸-2-(1-메틸-4-5-디히드로이미다졸-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-7)의 제조
Figure pat00690
표제 화합물은 실시예 cj-3으로부터, 반응 혼합물을 처음에 분취용 HPLC (YMC-팩 25 x 250 mm/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제한 후에 다시 분취용 HPLC (루나 페닐-헥실//MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예 cj-6의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이로부터 원하는 생성물 (0.005 g)을 발포체로 수득하였으며, 이를 이후의 단계에 그대로 사용하였다.
LCMS: C40H51N9O3에 대한 분석적 계산값: 705; 측정값: 706 (M+H)+.
실시예 cj-8 및 cj-9
Figure pat00691
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-메틸-2-(3,4-디히드로이미다졸-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-8)의 제조
Figure pat00692
EtOH (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-2) (0.298 g, 0.480 mmol), 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-술폰산 (아스타텍) (0.090 g, 0.60 mmol) 및 iPr2NEt (0.083 mL, 0.48 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 12 h 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-TFA, x2)에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (0.390 g, 73％)을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00693
LCMS: C39H49N9O3에 대한 분석적 계산값: 691; 측정값: 692 (M+H)+.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-3-메틸-2-(3,4-디히드로이미다졸-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-9)의 제조
Figure pat00694
표제 화합물은 cj-3으로부터 cj-8의 제조에 이용된 방법과 동일한 방법에 따라 제조하여 그의 TFA 염 (0.199 g, 57％)을 황색 유리질로 수득하였다.
Figure pat00695
LCMS: C39H49N9O3에 대한 분석적 계산값: 691; 측정값: 692 (M+H)+.
실시예 cj-11
Figure pat00696
(S)-3-메틸-2-(피리미딘-2-일아미노)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-1-온 (cj-10a)의 제조.
Figure pat00697
단계 1: 혼합물 CH2Cl2 (4 mL) 및 TFA (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-메틸-2-(피리미딘-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-4) (0.208 g, 0.199 mmol)의 TFA 염의 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (0.391 g)을 오렌지색 검으로 수득하였다.
Figure pat00698
LCMS: C35H39N9O에 대한 분석적 계산값: 601; 측정값: 602 (M+H)+.
이와 유사하게, 하기 실시예를 상기 대표적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00699
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-피리미디닐-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트 (cj-11)의 제조
Figure pat00700
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-피리미디닐-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
단계 2: DMF (4 mL) 중 (S)-3-메틸-2-(피리미딘-2-일아미노)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-1-온 (cj-10) (0.208 g, 0.197 mmol)의 TFA 염의 용액에 iPr2NEt (0.20 mL, 1.15 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.049 g, 0.28 mmol) 및 HATU (0.105 g, 0.276 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1.5 h 동안 실온에서 교반하고, MeOH (2 mL)로 희석하고, 직접 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하였다. 이 물질을 다시 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/2-10％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (48.6 mg, 32％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00701
LCMS: C42H50N10O4에 대한 분석적 계산값: 758; 측정값: 759 (M+H)+.
이와 유사하게, 하기 실시예를 상기 대표적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00702
Figure pat00703
Figure pat00704
Figure pat00705
Figure pat00706
Figure pat00707
Figure pat00708
실시예-cj-13
Figure pat00709
메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-13)의 제조
Figure pat00710
DMF (40 mL) 중 메틸 (S)-3-메틸-1-옥소-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-2-일카르바메이트 (cj-12) (1.16 g, 1.99 mmol), Z-Val-OH (0.712 g, 2.83 mmol) 및 iPr2NEt (0.70 mL, 5.42 mmol)의 용액에 HATU (1.10 g, 2.89 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 후에 빙수 (400 mL)에 붓고, 20 min 동안 방치하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 빙수로 세척하고, 밤새 공기 건조시켜 Z-보호된 중간체를 수득하였다. LCMS: C46H54N8O6에 대한 분석적 계산값: 814; 측정값: 815 (M+H)+.
수득한 고체를 MeOH (80 mL)에 용해시키고, 10％ Pd-C (1.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 3 h 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/5-20％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.05 g, 77％)을 무색 발포체로 수득하였다.
Figure pat00711
LCMS: C38H48N8O4에 대한 분석적 계산값: 680; 측정값: 681 (M+H)+.
실시예 cj-15
Figure pat00712
메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-14)의 제조
Figure pat00713
iPrOH (10 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-13) (0.329 g, 0.527 mmol) 및 디페닐 시아노카르본이미데이트 (0.128 g, 0.537 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 공기-건조시켜 표제 화합물 (0.187 g, 43％)을 크림색 고체로 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다.
LCMS: C46H52N10O5에 대한 분석적 계산값: 824; 측정값: 825 (M+H)+.
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(5-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (cj-15a, R=H)의 제조
Figure pat00714
iPrOH (2 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-14) (0.074 g, 0.090 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.05 mL, 0.88 mmol)의 용액을 75 ℃에서 7 h 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하여 발포체를 수득하였으며, 이를 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.032 g, 46％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00715
LCMS: C40H50N12O4에 대한 분석적 계산값: 762; 측정값: 763 (M+H)+.
메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(5-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-15b, R=Me)의 제조
Figure pat00716
iPrOH (2 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-14) (0.105 g, 0.128 mmol) 및 N-메틸히드라진 (0.010 mL, 0.188 mmol)의 용액을 75 ℃에서 3 h 동안 가열하였다. N-메틸히드라진의 제2 부분 (0.010 mL, 0.188 mmol)을 첨가하고, 7 h 동안 계속 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하여 발포체를 수득하였으며, 이를 또한 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/0-20％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.029 g, 29％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00717
LCMS: C41H52N12O4에 대한 분석적 계산값: 776; 측정값: 777 (M+H)+.
HRMS: C41H52N12O4에 대한 분석적 계산값: 776.4234; 측정값: 777.4305 (M+H)+.
실시예 cj-15c
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00718
실시예 cj-15c는 중간체 cj-4의 제조에서의 조건과 유사한 조건을 이용하여 중간체 cj-13을 2-(메틸티오)-4,5-디히드로티아졸 (알드리치)과 축합시켜 제조하였다. LCMS: C41H51N9O4S에 대한 분석적 계산값: 765; 측정값: 766 (M+H)+.
실시예 15-d
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-4-피리미디닐-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
Figure pat00719
실시예 cj-15d는 중간체 cj-4의 제조에서의 조건과 유사한 조건을 이용하여 중간체 cj-13을 4,6-디클로로피리미딘 (알드리치)과 축합시킨 후에 10％ Pd-C로 수소화시켜 제조하였다. LCMS: C42H50N10O4에 대한 분석적 계산값: 758; 측정값: 759 (M+H)+.
실시예 cj-16 및 cj-17
Figure pat00720
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (cj-16)의 제조
Figure pat00721
iPrOH (5 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-14) (0.120 g, 0.205 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.0213 g, 0.307 mmol)의 용액을 75 ℃에서 3 h 동안 가열하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드의 제2 부분 (0.0213 g, 0.307 mmol)을 첨가하고, 7 h 동안 계속 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하여 발포체를 수득하였으며, 이를 또한 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/5％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 생성된 무색 왁스를 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.0344 g, 22％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00722
LCMS: C40H49N11O5에 대한 분석적 계산값: 763; 측정값: 764 (M+H)+.
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(시아노(디메틸)카르밤이미도일)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (cj-17)의 제조
Figure pat00723
iPrOH (5 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-14) (0.115 g, 0.198 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.0257 g, 0.315 mmol)의 용액을 90 ℃에서 12 h 동안 가열하였다. 디메틸아민 히드로클로라이드의 제2 부분 (0.0257 g, 0.315 mmol)을 첨가하고, 48 h 동안 계속 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제한 후에 다시 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/5％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 생성된 무색 왁스를 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.0318 g, 21％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00724
LCMS: C42H53N11O4에 대한 분석적 계산값: 775; 측정값: 776 (M+H)+
실시예 cj-20
Figure pat00725
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-3-피리디닐-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트 (cj-20)의 제조
Figure pat00726
DMF (2 mL) 중 메틸 (S)-3-메틸-1-옥소-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-2-일카르바메이트 (cj-13) (0.060 g, 0.103 mmol)의 용액에 iPr2NEt (0.18 mL, 1.02 mmol), (S)-3-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)부탄산 (Cap-88) (0.040 g, 0.206 mmol) 및 HATU (0.078 g, 0.205 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 실온에서 교반한 후에, 이를 직접 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 다시 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/0-10％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하고, 수득한 생성물을 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.044 g, 56％)을 고체로 수득하였다.
Figure pat00727
LCMS: C43H51N9O4에 대한 분석적 계산값: 757; 측정값: 758 (M+H)+.
이와 유사하게, 하기 실시예는 상기 대표적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00728
Figure pat00729
메틸 (S)-3-메틸-1-옥소-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-2-일카르바메이트 (cj-12)의 제조
Figure pat00730
중간체-28d 및 Cap-51로부터 실시예 28e에서와 같이 합성한 후에, TFA/CH2Cl2로의 Boc 제거 및 MCX 수지로의 유리 염기 형성을 수행하였다.
Figure pat00731
LCMS: C33H39N7O3에 대한 분석적 계산값: 581; 측정값: 582 (M+H)+.
메틸 (S)-1-옥소-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트 (cj-22)의 제조.
Figure pat00732
중간체-28d 및 Cap-52로부터 실시예 28e에서와 같이 합성한 후에, TFA/CH2Cl2로의 Boc 제거 및 MCX 수지로의 유리 염기 형성을 수행하였다.
Figure pat00733
LCMS: C31H35N7O3에 대한 분석적 계산값: 553; 측정값: 554 (M+H)+.
메틸 (2S,3R)-3-메톡시-1-옥소-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-2-일카르바메이트 (cj-23)의 제조.
Figure pat00734
중간체-28d 및 Cap-86으로부터 실시예 28e에서와 같이 합성한 후에, TFA/CH2Cl2로의 Boc 제거 및 MCX 수지로의 유리 염기 형성을 수행하였다.
Figure pat00735
LCMS: C33H39N7O4에 대한 분석적 계산값: 597; 측정값: 598 (M+H)+.
(R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)에타논 (cj-24)의 제조.
Figure pat00736
중간체-28d 및 Cap-2로부터 실시예 28e에서와 같이 합성한 후에, TFA/CH2Cl2로의 Boc 제거 및 MCX 수지로의 유리 염기 형성을 수행하였다.
Figure pat00737
LCMS: C38H43N7O에 대한 분석적 계산값: 613; 측정값: 614 (M+H)+.
하기 화합물을 28d로 출발하여 실시예 28에서의 절차에 따라 제조하였다. 표에서의 cap은 이것들이 28d에 추가되는 순서대로 기재된 것이다. cap 번호가 기재되지 않은 경우에는 상응하는 카르복실산이 시판되는 것이다:
Figure pat00738
Figure pat00739
Figure pat00740
Figure pat00741
Figure pat00742
Figure pat00743
Figure pat00744
Figure pat00745
Figure pat00746
Figure pat00747
Figure pat00748
Figure pat00749
Figure pat00750
Figure pat00751
Figure pat00752
Figure pat00753
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Figure pat00755
Figure pat00756
Figure pat00757
Figure pat00758
Figure pat00759
Figure pat00760
Figure pat00761
Figure pat00762
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Figure pat00764
Figure pat00765
Figure pat00766
Figure pat00767
Figure pat00768
Figure pat00769
Figure pat00770
Figure pat00771
Figure pat00772
Figure pat00773
Figure pat00774
Figure pat00775
Figure pat00776
Figure pat00777
Figure pat00778
실시예 cj-111 내지 실시예 cj-113.
실시예 cj-111 내지 실시예 cj-113의 경우, 실시예 cj-105 내지 실시예 cj-107의 화합물을 실시예 28의 단계 d에서 사용한 조건과 유사한 조건 (K2CO3을 사용하지 않았다는 점 제외)하에 수소화하였다.
실시예 cj-103, 실시예 cj-114 및 실시예 cj-115의 제조
Figure pat00779
중간체 cj-124를 실시예 28의 단계 e에 기재된 바와 같이 중간체 cj-12 및 Cap-122의 커플링으로 제조하였다. LCMS: C60H63N9O8에 대한 분석적 계산값: 1037; 측정값: 520 (1/2M+H)+. 이것은 이중으로 대전된 분자 이온에 상응한다.
실시예 cj-103.
Figure pat00780
중간체 cj-124 (83.0 mg, 0.08 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해하고, 피페리딘 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (YMC-팩(YMC-Pack) C-18, 30×100 mm, CH3CN-H2O-TFA)로 정제하여 아민의 TFA 염 (87.0 mg, 94％)을 수득하였다. LCMS: C45H53N9O6에 대한 분석적 계산값: 815; 측정값: 816 (M+H)+.
Figure pat00781
실시예 cj-103의 생성물을 실시예 25에서의 조건과 유사한 조건하에 반응식에 나타낸 바와 같이 아세트산 무수물 또는 에틸 이소시아네이트를 사용하여 아실화하였다.
실시예 cj-114, LCMS: C47H55N9O7에 대한 분석적 계산값: 857; 측정값: 858 (M+H)+.
실시예 cj-115, LCMS: C48H58N10O7에 대한 분석적 계산값: 886; 측정값: 887 (M+H)+.
하기 실시예를 실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 중간체 1e로부터 제조하였다. 표에서는 부가된 cap을 표시하였고, cap 번호가 기재되지 않은 경우에는 해당 카르복실산이 시판되는 것이다:
Figure pat00782
Figure pat00783
Figure pat00784
Figure pat00785
Figure pat00786
Figure pat00787
Figure pat00788
Figure pat00789
Figure pat00790
Figure pat00791
Figure pat00792
Figure pat00793
Figure pat00794
실시예 cj-142를 실시예 cj-140에서 수득한 생성물을 CH2Cl2 중 40％ TFA로 처리하여 제조하였다. 혼합물이 3시간 동안 실온에서 교반되도록 한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (YMC-팩, C18 30×100 mm, CH3CN-H2O-TFA)로 정제하였다.
Figure pat00795
실시예-cj-156의 화합물을 Cap-51에 대해 나타낸 방법에 따라 실시예-cj-142에서 제조된 화합물을 카르바모일화시켜 제조하였다.
섹션 JG
방법 A: LCMS - 엑스-테라 MS C-18 3.0×50 mm, 30.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 B: HPLC - 엑스-테라 C-18 4.6×50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA.
방법 C: HPLC - YMC C-18 4.6×50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.2％ H3PO4, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.2％ H3PO4.
방법 D: HPLC - 페노메넥스 C-18 4.6×150 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.2％ H3PO4, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.2％ H3PO4.
방법 E: LCMS - 제미니 C-18 4.6×50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 F: LCMS - 루나 C-18 3.0×50 mm, 7.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 G: HPLC - 페노메넥스 제미니 C-18 4.6×150 mm, 35분에 걸쳐 10％ → 80％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 H: HPLC - 페노메넥스 제미니 C-18 4.6×150 mm, 25분에 걸쳐 10％ → 80％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 I: HPLC - 워터스-엑스-브릿지(Waters-X-Bridge) C-18 4.6×150 mm, 30분에 걸쳐 10％ → 70％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
Figure pat00796
단계 a:
(3S,3'S,5S,5'S)-tert-부틸 5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트) (1.40 g, 2.13 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 CH2Cl2 14.0 mL 중 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.87 mL, 4.69 mmol)의 용액에 고체로서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 버블링이 멈출 때까지 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 CH2Cl2 및 펜탄으로 연화처리하여 (3R,3'R,5S,5'S)-tert-부틸 5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트) JG-1을 황갈색 고체 (0.98 g, 71％)로서 수득하였다.
Figure pat00797
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, (tR = 3.04 min), C36H42F2N6O4에 대한 분석적 계산값: 660.70; 측정값: 661.68 (M+H)+.
단계 b:
디옥산 4 mL 중 (3R,3'R,5S,5'S)-tert-부틸 5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트) (0.098 g, 1.48 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4.0 M 용액 2.0 mL를 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황갈색 고체를 진공 하에 건조시켜 4,4'-비스(2-((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐 테트라히드로클로라이드 JG-2 (0.89 g, 100％ 수율)를 수득하였다. 추가로 정제하지 않았다.
Figure pat00798
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, (tR = 2.12 min), C26H26F2N6에 대한 분석적 계산값: 460.53; 측정값: 461.37 (M+H)+.
단계 c:
DMF 3 mL 중 4,4'-비스(2-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐테트라히드로클로라이드 (0.060 g, 0.10 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로판산 (0.031 g, 0.21 mmol) 및 HATU (0.081 g, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.11 mL, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 (16시간) 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 상기 조질의 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하고, 두번째로 이것을 워터스 MCX 추출 카트리지에 통과시켜 디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(3-플루오로피롤리딘-5,1-디일))비스(1-옥소프로판-2,1-디일)디카르바메이트 JG-3을 유리 염기 (0.0097 g, 7.5％)로서 수득하였다.
Figure pat00799
LCMS - 루나 C-18 3.0×50 mm, 7.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, (tR = 2.40 min)
공칭/LRMS - C36H40F2N8O6에 대한 계산값: 718.30; 측정값: 719.24 (M+H)+.
정밀/HRMS - C36H41F2N8O6에 대한 계산값: 719.3117; 측정값: 719.3114 (M+H)+.
Figure pat00800
Figure pat00801
Figure pat00802
Figure pat00803
Figure pat00804
Figure pat00805
실시예 28의 단계 a에서와 같이 하되, 프롤린 대신에 히드록시프롤린을 사용하여 JG-18을 합성하였다.
Figure pat00806
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, 이동상, tR = 3.62 min, C21H21BrN2O5에 대한 분석적 계산값: 461.32; 측정값: 462.64 (M+H)+.
실시예 28의 단계 b에서와 같이 하여 JG-18로부터 JG-19를 합성하였다.
Figure pat00807
LCMS - 루나 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, tR = 1.88 min, C21H20BN3O3에 대한 분석적 계산값: 441.07; 측정값: 442.22 (M+H)+.
Figure pat00808
(2S,4R)-벤질 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.4 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 CH2Cl2 15 mL 중 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.98 mL, 5.1 mmol)의 용액에 고체로서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 버블링이 멈출 때까지 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 CH2Cl2 및 펜탄으로 연화처리하여 (2S,4S)-벤질 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 JG-20을 황색 고체 (0.96 g, 62％)로서 수득하였다.
Figure pat00809
LCMS - 루나 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, tR = 2.10 min, C21H19Br1F1N3O2에 대한 분석적 계산값: 443.06; 측정값: 444.05 (M+H)+.
Figure pat00810
(2S,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 1-2c (1.5 g, 3.3 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 CH2Cl2 15 mL 중 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.91 mL, 5.0 mmol)의 용액에 고체로서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 버블링이 멈출 때까지 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 5％ MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 4-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐보론산을 황갈색 고체 (0.46 g, 37％)로서 수득하였다.
LCMS - 루나 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, tR = 1.46 min, C18H23B1F1N3O4에 대한 분석적 계산값: 375.18; 측정값: 376.12 (M+H)+.
JG-22를 실시예 28의 단계 c에 기재한 바와 같이 하여 JG-20 및 JG-21로부터 합성하였다.
Figure pat00811
LCMS - 루나 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, tR = 2.27 min, C39H40F2N6O4에 대한 분석적 계산값: 694.31; 측정값: 695.35 (M+H)+.
JG-23을 실시예 28의 단계 d에 기재한 바와 같이 하여 JG-22로부터 합성하였다.
Figure pat00812
LCMS - 페노메넥스 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA, 이동상, tR = 2.62 min, C31H34F2N6O2에 대한 분석적 계산값: 560.27; 측정값: 561.52 (M+H)+.
JG-24를 실시예 28의 단계 e에 기재한 바와 같이 하여 JG-22 및 Cap-2로부터 합성하였다.
Figure pat00813
LCMS - 루나 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, tR = 2.30 min, C41H45F2N7O3에 대한 분석적 계산값: 721.36; 측정값: 722.42 (M+H)+ .
JG-25를 실시예 LS14의 단계 b에 기재한 바와 같이 하여 메탄올성 HCl과의 반응을 이용해서 JG-24로부터 합성하였다.
Figure pat00814
LCMS - 루나 C-18 3.0×50 mm, 4.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, tR = 1.98 min, C36H37F2N7O1에 대한 분석적 계산값: 621.30; 측정값: 622.48 (M+H)+.
섹션 OL LC 조건:
조건 1: 용매 A: 5％ 아세토니트릴/95％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴/5％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스 제미니 5 μ C18 4.6×5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 3분에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간.
조건 2: 용매 A: 5％ 아세토니트릴/95％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴/5％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스 제미니 5 μ C18 4.6×5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 2분에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간.
조건 3: 용매 A: 5％ 아세토니트릴/95％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴/5％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스 제미니 5 μ C18 4.6×5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 4분에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간.
조건 4: 용매 A: 10％ MeOH/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ MeOH/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10 μ C18 3.0×5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 4분에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간.
조건 5: 용매 A: 5％ 아세토니트릴/95％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴/5％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스 제미니 5 μ C18 4.6×5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 9분에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간.
조건 6: 용매 A: 10％ MeOH/90％ 물/0.2％ H3PO4; 용매 B: 90％ MeOH/10％ 물/0.2％ H3PO4; 컬럼: 페노메넥스 5 μ C-18 4.6×50 mm; 파장: 220 nm; 유속: 1.5 mL/min; 14분에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 3 min 유지 시간.
조건 7: 용매 A: 10％ MeOH/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ MeOH/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10 μ C18 3.0×5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 3분에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간.
조건 8: 용매 A: 10％ MeOH/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ MeOH/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10 μ C18 3.0×5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/min; 2분에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 1 min 유지 시간.
실험 Cap:
Figure pat00815
단계 a: 디메틸카르바모일 클로라이드 (0.92 mL, 10 mmol)를 THF (50 mL) 중 (S)-벤질 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (2.44 g; 10 mmol) 및 후니그 염기 (3.67 mL, 21 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 밤새 (16시간) 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수집된 분획들을 진공 하에 농축시켜 중간체 Cap OL-1 2.35 g (85％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pat00816
LC (조건 1): RT = 1.76 min; MS: [M+H]+ C16H22N2O3에 대한 분석적 계산값: 279.17; 측정값: 279.03.
단계 b: MeOH 50 mL 중 중간체 Cap OL-1 (2.35 g; 8.45 mmol)에 Pd/C (10％; 200 mg)를 첨가하고, 생성된 흑색 현탁액을 N2 (3×)로 세정하여 1 atm의 H2하에 두었다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 미세섬유 필터로 여과하여 촉매를 제거하였다. 이어서, 생성된 투명한 용액을 감압 하에 농축시켜 Cap OL-2 1.43 g (89％)을 백색 발포체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00817
LC (조건 1): RT = 0.33 min; MS: [M+H]+ C8H17N2O3에 대한 분석적 계산값: 1898.12; 측정값: 189.04.
Figure pat00818
Cap OL-3을 Cap OL-2에 대하여 기재한 방법에 따라 (S)-벤질 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pat00819
LC (조건 1): RT = 0.15 min; MS: [M+H]+ C6H13N2O3에 대한 분석적 계산값: 161.09; 측정값: 161.00.
Figure pat00820
Cap OL-4를 Cap-47에 대하여 기재한 방법에 따라 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 및 2-플루오로에틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
Figure pat00821
Figure pat00822
Cap OL-5를 Cap-51에 대하여 기재한 방법에 따라 (S)-디에틸 알라닌 및 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
Figure pat00823
LC (조건 2): RT = 0.66 min; MS: [M+H]+ C9H18NO4에 대한 분석적 계산값: 204.12; 측정값: 204.02.
신규 실시예:
하기 유사체를 적절한 Cap을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 1e로부터 제조하였다:
Figure pat00824
Figure pat00825
Figure pat00826
Figure pat00827
실시예 OL-7
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-디플루오로-1-((2S)-2-
((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-
일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-1-피롤리디닐)
카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 OL-7을 Cap-51을 커플링 파트너로서 사용하여 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 1-2e-3으로부터 제조하였다.
Figure pat00828
LC (조건 6): 7.64 min; MS: [M+H]+ C40H47F4N8O6에 대한 분석적 계산값: 811.35; 측정값: 811.46. HRMS: (M+H)+ C40H47F4N8O6에 대한 분석적 계산값: 811.3549; 측정값: 811.3553.
하기 유사체를 적절한 Cap을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 1-2e-3으로부터 제조하였다:
Figure pat00829
Figure pat00830
하기 유사체를 적절한 Cap을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 1-3e로부터 제조하였다:
Figure pat00831
Figure pat00832
실시예 OL-19
메틸 ((1S)-1-(((2R,3S)-3-히드록시-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-
((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-
일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)
-2-메틸프로필)카르바메이트
단계 a: 중간체 OL-15를 중간체 1a와 유사한 방식으로 제조하였고, 여기서는 N-Boc-트랜스-3-히드록시-L-프롤린 대신에 N-Boc-L-프롤린을 사용하였다.
Figure pat00833
LC (조건 4): RT = 3.33 min; MS: [2M+Na]+ C36H46Br2N4NaO10에 대한 분석적 계산값: 877.57; 측정값: 877.11.
단계 b: 중간체 OL-16을 중간체 1b와 유사한 방식으로 중간체 OL-15로부터 제조하였다.
Figure pat00834
LC (조건 8): RT = 1.87 min; MS: [M+H]+ C18H23BrN3O3에 대한 분석적 계산값: 408.08; 측정값: 408.09.
단계 c: 중간체 OL-17을 1d의 제조와 유사한 방식으로 중간체 OL-16을 1c와 커플링시켜 제조하였다.
Figure pat00835
LC (조건 2): RT = 1.36 min; MS: [M+H]+ C36H45N6O5에 대한 분석적 계산값: 641.77; 측정값: 641.39.
단계 d: 중간체 OL-18을 1-1e의 제조와 유사한 방식으로 중간체 OL-17을 HCl로 탈보호하여 제조하였다.
Figure pat00836
LC (조건 8): RT = 1.30 min; MS: [M+H]+ C26H29N6O에 대한 분석적 계산값: 441.24; 측정값: 441.18.
단계 e: 실시예 OL-19를 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 중간체 OL-18을 Cap-51과 커플링시켜 제조하였다.
Figure pat00837
[주: 이미다졸 NH에 대한 시그널은 지나치게 광대역이어서 화학적 이동을 나타내지 못했음].). LC (조건 4): RT = 2.76 min; MS: [M+H]+ C40H51N8O7에 대한 분석적 계산값: 755.39; 측정값: 755.38. HRMS: (M+H)+ C40H51N8O7에 대한 분석적 계산값: 755.3881; 측정값: 755.3873.
하기 유사체를 Cap-52를 사용하고 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 중간체 OL-18로부터 제조하였다:
Figure pat00838
하기 유사체를 OL-19의 제조와 유사한 방식을 이용하되 N-Boc-시스-3-히드록시-L-프롤린을 출발 물질로 사용하여 제조하였다:
Figure pat00839
Figure pat00840
Figure pat00841
Figure pat00842
Figure pat00843
Figure pat00844
Figure pat00845
Figure pat00846
Figure pat00847
Figure pat00848
Figure pat00849
Figure pat00850
Figure pat00851
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Figure pat00854
Figure pat00855
Figure pat00856
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Figure pat00858
Figure pat00859
Figure pat00860
Figure pat00861
Figure pat00862
Figure pat00863
Figure pat00864
Figure pat00865
Figure pat00866
Figure pat00867
Figure pat00868
Figure pat00869
조건 1: LCMS 조건: 페노메넥스-루나 4.6×50 mm　 S10, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 4 min 중지 시간, 4 mL/min, 220 nm, A: 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH - 10％ H2O - 0.1％ TFA.
조건 2: LCMS 조건: 페노메넥스-루나　 4.6×50 mm　 S10, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 3 min 중지 시간, 4 mL/min, 220 nm, A: 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH - 10％ H2O - 0.1％ TFA.
실시예 J2. (2S)-2-(1-(4-브로모페닐)-3-에톡시-1,3-디옥소프로판-2-일) 1-tert-부틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pat00870
에틸 3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로파노에이트 (15 g, 55 mmol)를 CH2Cl2 (600 mL) 중에 용해하고, 새로 재결정화한 NBS (9.8 g, 55 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제하지는 않았다. 에틸 2-브로모-3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로파노에이트 (16.5 g, 48 mmol) 및 N-Boc-L-프롤린 (10 g, 48 mmol)을 아세토니트릴 (450 mL)에 용해시키고, 후니그 염기 (16 mL, 95 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1 N HCl 및 염수로 세척하였다.
Figure pat00871
LRMS: C21H26BrNO7에 대한 분석적 계산값: 484.09; 측정값: 410.08 (M+H)+.
실시예 J5.
(S)-에틸 5-(4-브로모페닐)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pat00872
1 L 압력병에 크실렌 125 mL 중 (2S)-2-(1-(4-브로모페닐)-3-에톡시-1,3-디옥소프로판-2-일) 1-tert-부틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 J2 (7 g, 35 mmol) 및 NH4OAc 11 g을 충전하고, 상기 반응물을 140℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 상기 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 바이오티지 40 m 실리카 겔 카트리지에 적용시키고 20％ → 100％ 구배의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 3 g (45％)을 수득하였다.
Figure pat00873
LRMS: C21H26BrN3O4에 대한 분석적 계산값: 464.12; 측정값: 464.15 및 466.15 (M+H)+.
실시예 J7.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4-브로모페닐)-4-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00874
(S)-에틸 5-(4-브로모페닐)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1 g, 2.1 mmol)를 MeOH (35 mL) 중 2 M 메틸아민 중에 용해하고, 압력 용기에서 70℃로 48시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 바이오티지 25 m 실리카 겔 카트리지에 적용시키고 10％ → 100％ 구배의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 556 mg (57％)을 수득하였다.
Figure pat00875
LRMS: C20H26BrN4O3에 대한 분석적 계산값: 449.12; 측정값: 449.15 및 451.14 (M+H)+.
실시예 J11.a.
Figure pat00876
도입 화합물 J9 (1.1 g, 1.58 mmol)를 에탄올 (60 mL)에 용해시키고, 28％ 진한 수산화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 압력 용기에서 75℃로 48시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 농축시키고 25 M 바이오티지 카트리지에 적용하고 10％ → 100％ 에틸 아세테이트/CH2Cl2의 구배 용리를 사용하여 J11.a 90 mg (8.5％)을 수득하였고, 출발 물질 J9를 696 mg (63％) 회수하였다.
실시예 J32.a.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00877
3-(4-브로모페닐)-3-(2,2-디메틸히드라조노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (2.0 g, 6.2 mmol)을 5 N 황산 (60 mL) 중에 현탁시켜 45℃에서 6시간 동안 가열하였다. 온도를 2시간 동안 85℃로 올렸다가 냉각시킨 후에 침전물이 형성되었다. 상기 물질을 여과로 단리하여 1-(4-브로모페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디온 1.6 g (92％)을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 디온 (1.6 g, 5.7 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 용해시키고, N-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤리날 (1 g, 5.0 mmol)을 첨가한 후에 28％ 수산화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 디클로로메탄 (200 mL)에 부어 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 40 M 바이오티지 카트리지에 적용하고 5％ → 30％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배 용리를 사용하여 J32.a 1.3 g (50％)을 수득하였다.
Figure pat00878
LRMS: C19H20BrF3N3O2에 대한 분석적 계산값: 458.07; 측정값: 458.06 및 460.06 (M-H)-. HRMS: C19H22BrF3N3O2에 대한 분석적 계산값: 460.0847; 측정값: 460.0866 및 462.0840 (M+H)+.
Figure pat00879
Figure pat00881
Figure pat00882
Figure pat00883
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Figure pat00900
Figure pat00901
Figure pat00902
Figure pat00903
Figure pat00904
Figure pat00905
**LCMS 조건: 페노메넥스-루나 4.6×50 mm S10, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 4 min 중지 시간, 4 mL/min, 220 nm, A: 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH - 10％ H2O - 0.1％ TFA.
실시예 D5.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00906
브롬 (0.54 mL, 10.6 mmol)을 디옥산 (80 mL) 및 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 4-브로모-2-플루오로아세토페논 (2.30 g, 10.6 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 15시간 동안 RT로 가온시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 NaHCO3 용액, 5％ 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후에 건조 (Na2SO4)시켰다. 2-브로모-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에타논 (D1)을 무색의 필름으로 단리하였고, 이것은 고진공 하에서의 추가 농축후에 고화되었다. 상기 고체를 무수 아세토니트릴 (50 mL)에 용해하고, N-Boc-L-프롤린 (2.28 g, 10.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.85 mL, 10.6 mmol)으로 처리하였다. 3시간 동안 RT에서 교반한 후에 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 0.1 N 염산, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 크실렌 (50 mL)에 용해시키고, 고체 NH4OAc (4.1 g, 53.0 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 두꺼운 벽의 나사형 마개(screw-top)가 달린 플라스크에서 가열한 후에 주위 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (65 M 컬럼, 16％ B, 1800 mL로 사전 평형화시킨 후에 16％ B → 16％ B, 450 mL, 16％ B → 50％ B, 2199 mL, 마지막으로는 50％ B → 100％ B, 2199 mL의 구배 용리를 사용함)로 정제하여 표제 화합물 (D5) (3.61 g, 83％)을 갈색빛/카라멜 색상의 오일로서 수득하였다. 표제 화합물 중 일부 (40 mg)를 분취용 HPLC (14분에 걸쳐 20％ B → 100％ B [여기서, B는 10:90 H2O/ACN 중 10 mM NH4OAc이고, A는 95:5 H2O/CAN 중 10 mM NH4OAc임], 40 mL/min 유속의 페노메넥스-제미니 30×100 mm S10 컬럼을 사용함)로 추가 정제하여 순수한 표제 화합물 (31.8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00907
HPLC 페노메넥스 루나 C-18 4.6×50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 2.27 min, 95％ 균등 지수.
LRMS: C18H22BrFN3O2에 대한 분석적 계산값: 410.09 및 412.09; 측정값: 410.08 및 412.08 (M+H)+.
HRMS: C18H22BrFN3O2에 대한 분석적 계산값: 410.0879; 측정값: 410.0893 (M+H)+.
Figure pat00908
실시예 M1 내지 실시예 M27을 1e 및 각각의 산을 사용하고 실시예 1에 대해 기재한 방법을 이용하여 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, 생성물은 TFA 염으로서 제조되었다. LC 조건은 다음과 같았다:
조건 1
컬럼 = 페노메넥스-루나 3.0×50 mm S10
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 2 min
중지 시간 = 3 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 2
컬럼 = 페노메넥스-루나 4.6×50 mm S10
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 2 min
중지 시간 = 3 min
유속 = 5 mL/min
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 3
컬럼 = HPLC 엑스-테라 C18 3.0×50 mm S7
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 3 min
중지 시간 = 4 min
유속 = 4 mL/min
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 M1
컬럼 = 루나 4.6×50 mm S10
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 3 min
중지 시간 = 4 min
유속 = 4 mL/min
용매 A = 95％ H2O : 5％ CH3CN, 10 mm 암모늄 아세테이트
용매 B = 5％ H2O : 95％ CH3CN, 10 mm 암모늄 아세테이트
Figure pat00909
Figure pat00910
Figure pat00911
Figure pat00912
Figure pat00913
Figure pat00914
Figure pat00915
Figure pat00916
Figure pat00917
Figure pat00918
Figure pat00919
실시예 M28
메틸 ((1S)-1-(((2R)-2-(5-(4'-(2-((2R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-
메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-
일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00920
Figure pat00921
브로마이드 M28a를 그의 거울상이성질체 28b에 대해 기재한 절차에 따라 D-프롤린으로부터 제조하였다.
Figure pat00922
보로네이트 에스테르 M28b를 중간체 1c에 대해 기재한 절차에 따라 브로마이드 M28a로부터 제조하였다. LC: RT = 1.57 min (조건 1); LC/MS: [M+H]+ C27H33BN3O4에 대한 분석적 계산값: 474.26; 측정값: 474.24.
Figure pat00923
바이페닐 M28c를 중간체 1d에 대해 기재한 절차에 따라 브로마이드 M28a 및 보로네이트 M28b로부터 제조하였다. LC: RT = 1.43 min (조건 1); LC/MS: [M+H]+ C42H41N6O4에 대한 분석적 계산값: 693.32; 측정값: 693.38.
Figure pat00924
피롤리딘 M28d를 중간체 28d에 대해 기재한 절차에 따라 카르바메이트 M28c로부터 제조하였다.
Figure pat00925
[주: 3.2-2.6 ppm 영역에는 피롤리딘 NH의 것이라 여겨지는 광대역 기준선 시그널이 있음]. LC: RT = 1.02 min (조건 1); LC/MS: [M+H]+ C26H29N6에 대한 분석적 계산값: 425.25; 측정값: 425.27.
실시예 M28
실시예 M28을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M28d 및 Cap-51로부터 TFA 염으로서 제조하였다. LC: RT = 1.33 min (조건 1); 96％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C40H51N8O6에 대한 분석적 계산값: 739.32; 측정값: 739.43; HRMS: [M+H]+ C40H51N8O6에 대한 분석적 계산값: 739.3932; 측정값: 739.3907.
Figure pat00926
실시예 M28-1의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M28d 및 라세미체 버전의 Cap-51로부터 3종 입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 샘플을 하기 조건하에서 분석하였을 때, 체류 시간이 21.74 min, 22.62 min 및 23.40 min이고 정확한 분자량을 나타내는 3개의 피크가 관찰되었다:
워터스 악퀴티(Waters Acquity) HPLC, 마이크로매스(Micromass) ZQ MS (전기분무 프로브) 및 워터스 2996 PDA 검출. (315 nm에서 UV 검출)
컬럼: 악퀴티 UPLC; BEH C18; 1.7 ㎛; 100×2.1 mm ID; (대략 30C)
이동상 A: 물, 25 mM 암모늄 아세테이트, pH = 5
이동상 B: 아세토니트릴
유속: 0.50 mL/min
10％ → 50％ B 0 → 35.0 min
50％ → 98％ B 35.0 → 45.0 min
98％ B 유지 45.0 → 48.0 min
98％ B → 100％ B 48.0 → 48.5 min
100％ B 유지 48.5 → 50.0 min
실시예 M28-2
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)
아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)
-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00927
카르바메이트 M28-2a를 중간체 1d에 대해 기재한 절차에 따라 보로네이트 에스테르 M28b 및 브로마이드 28b로부터 제조하였다.
Figure pat00928
LC: RT = 1.46 min (조건 1); LC/MS: [M+H]+ C42H41N6O4에 대한 분석적 계산값: 693.32; 측정값: 693.34.
Figure pat00929
피롤리딘 M28-2b를 중간체 28d에 대해 기재한 절차에 따라 카르바메이트 M28-2a로부터 제조하였다.
Figure pat00930
[주: 약 3.1-2.6 ppm 영역에는 피롤리딘 NH의 것이라 여겨지는 광대역 기준선 시그널이 있음]. LC: RT = 0.96 min (조건 1); LC/MS: [M+H]+ C26H29N6에 대한 분석적 계산값: 425.25; 측정값: 425.28.
실시예 M28-2
실시예 M28-2를 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M28-2b 및 Cap-51로부터 TFA 염으로서 제조하였다. LC: RT = 1.96분 (조건 2); 98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C40H51N8O6에 대한 분석적 계산값: 739.39; 측정값: 739.47.
Figure pat00931
실시예 M28-3의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M28-2b 및 라세미체 버전의 Cap-51로부터 4종 입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 샘플을 실시예 M28-1에 대해 기재한 LC/MS 조건하에서 분석하였을 때, 체류 시간이 21.28 min, 22.19 min 및 23.01 min이고 정확한 분자량을 나타내는 3개의 피크가 관찰되었다.
실시예 M29
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2R)-2,1-
피롤리딘디일((1R)-1-시클로프로필-2-옥소-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
Figure pat00932
실시예 M29를 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M28d 및 Cap-54a로부터 TFA 염으로서 제조하였다. LC: RT = 1.21 min (조건 1); >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C40H47N8O6에 대한 분석적 계산값: 735.36; 측정값: 735.42; HRMS: [M+H]+ C40H47N8O6에 대한 분석적 계산값: 735.3619; 측정값: 735.3598.
Figure pat00933
실시예 M30 내지 실시예 M62를 실시예 28에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 이용하여 CJ-24 및 각각의 cap으로부터 TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pat00934
Figure pat00935
Figure pat00936
Figure pat00937
Figure pat00938
Figure pat00939
Figure pat00940
Figure pat00941
Figure pat00942
Figure pat00943
Figure pat00944
Figure pat00945
Figure pat00946
Figure pat00947
Figure pat00948
Figure pat00949
Figure pat00950
실시예 M63 내지 실시예 M66x를 실시예 28에 대해 기재한 방법을 이용하여 28f 및 각각의 산으로부터 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, 생성물은 TFA 염으로서 제조되었다:
Figure pat00951
Figure pat00952
Figure pat00953
Figure pat00954
Figure pat00955
실시예 M67 내지 실시예 M91y를 실시예 28에 대해 기재한 방법을 이용하여 28d 및 각각의 산으로부터 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, 최종 생성물은 TFA 염으로서 제조되었다:
Figure pat00956
Figure pat00957
Figure pat00958
Figure pat00959
Figure pat00960
Figure pat00961
Figure pat00962
Figure pat00963
Figure pat00964
Figure pat00965
실시예 M92-M103
실시예 M92 내지 실시예 M103을 실시예 28에 대해 기재한 방법을 이용하여 28d 및 각각의 산으로부터 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, 최종 생성물은 TFA 염으로서 제조되었다.
Figure pat00966
Figure pat00967
Figure pat00968
Figure pat00969
Figure pat00970
실시예 M104
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-히드록시-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-
이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-
메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00971
Figure pat00972
피롤리딘 M104a를 피롤리딘 28f에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 28d 및 Cap-51로부터 제조하였다.
실시예 M104
HATU (96.3 mg, 0.253 mmol)를 피롤리딘 M104a (150 mg, 0.217 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-3-메틸부탄산 (65.8 mg, 0.282 mmol) 및 i-Pr2EtN (180 ㎕, 1.03 mmol)의 DMF (5.0 mL) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 조건에서 35분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여 잔류물을 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하고, 분획들을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 25％ TFA/CH2Cl2 (6.0 mL)로 처리하여 3.25시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 유리-염기화 (MCX; MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리)하여 실시예 M104를 회백색 발포체 (107 mg)로서 수득하였다. LC (조건 2): RT = 1.03 min; >95％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C38H49N8O5에 대한 분석적 계산값 = 697.38; 측정값: 697.28.
실시예 M105
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-히드록시-2-
((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-
일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-
메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00973
메틸 클로로포르메이트 (20 ㎕, 0.258 mmol)를 실시예 M104 (82.9 mg, 0.119 mmol) 및 i-Pr2EtN (50 ㎕, 0.287 mmol)의 THF (2.0 mL) 용액에 첨가하고, 65분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2.0 M NH3/MeOH (3 mL)로 처리하여 2.75시간 동안 교반하고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하여 실시예 M105의 TFA 염을 백색 발포체 (64.1 mg)로서 수득하였다. LC (조건 2): RT = 1.17 min; >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C40H51N8O7에 대한 분석적 계산값 = 755.39; 측정값: 755.25.
실시예 M106
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-4-히드록시-2-
((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-
바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)
카르바메이트
Figure pat00974
HATU (69 mg, 0.181 mmol)를 피롤리딘 M104a (101 mg, 0.173 mmol), Cap-80b (55.9 mg, 약 0.183 mmol) 및 i-Pr2EtN (90 ㎕, 0.515 mmol)의 DMF (3.0 mL) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 조건에서 70분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)로 정제하여 우세한 시그널물을 회수하였다. 수집된 분획이 주위 조건에서 수시간 동안 방치되도록 한 후에 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였고, 이 시점에서 커플링된 생성물의 전체 탈실릴화가 달성되었다. 생성된 생성물을 역상 HPLC 정제 (ACN/H2O/NH4OAc)하여 실시예 M106을 회백색 발포체 (32.2 mg)로서 수득하였다. LC (조건 2): RT = 1.19 min; >95％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C40H51N8O7에 대한 분석적 계산값 = 755.39; 측정값: 755.85.
실시예 M107
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3S)-4-히드록시-2-
((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-
바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)
카르바메이트
Figure pat00975
실시예 M107을 실시예 M106의 합성에 대해 기재한 절차에 따라 피롤리딘 M104a 및 Cap-80a로부터 제조하였다. LC (조건 2): RT = 1.20 min; 약 95％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C40H51N8O7에 대한 분석적 계산값 = 755.39; 측정값: 755.78.
실시예 M108
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-L-발릴-2-피롤리디닐)-1H-
이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-
피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
Figure pat00976
HATU (70.1 mg, 0.184 mmol)를 피롤리딘 M104a (100.7 mg, 0.173 mmol), (L)-Boc-발린 (49.6 mg, 0.228 mmol) 및 i-Pr2EtN (70 ㎕, 0.40 mmol)의 DMF (3.0 mL) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 조건에서 65분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 바이오티지 (60％ → 100％ EtOAc/헥산)으로 정제하여 커플링된 생성물 116.6 mg을 수득하였다.
상기 생성물 (112 mg)을 25％ TFA/CH2Cl2 (2 mL)로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 조질의 물질을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리) 및 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)의 조합으로 정제하여 실시예 M108의 TFA 염을 백색 발포체 (98.5 mg)로서 수득하였다. LC (조건 2): RT = 1.14 min; >98％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C38H49N8O4에 대한 분석적 계산값 = 681.39; 측정값: 681.36. HRMS: [M+H]+ C38H49N8O4에 대한 계산값: 681.3877; 측정값: 681.3865.
실시예 M109 (R = Bn) 및 M110 (R = Me)
M109: 벤질 (3S)-3-((메톡시카르보닐)아미노)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-
(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-
바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-4-옥소부타노에이트
M110: 메틸 (3S)-3-((메톡시카르보닐)아미노)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-
(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-
바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-4-옥소부타노에이트
Figure pat00977
HATU (109 mg, 0.287 mmol)를 피롤리딘 M104a (151 mg, 0.260 mmol), Cap-68 (109 mg, 387 mmol) 및 i-Pr2EtN (100 mL, 0.574 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 조건에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 조질의 물질을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리) 및 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)의 조합으로 정제하여 실시예 M109의 TFA 염 (88.0 mg) 및 실시예 M110의 TFA 염 (90.2 mg)을 수득하였다. 실시예 M109: LC (조건 2): RT = 2.16; 97％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C46H53N8O8에 대한 분석적 계산값: 845.40; 측정값: 845.51. HRMS: [M+H]+ C46H53N8O8에 대한 계산값: 845.3986; 측정값: 845.3983. 실시예 M110: LC (조건 2): RT = 1.92; 97％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C40H49N8O4에 대한 분석적 계산값: 769.47; 측정값: 769.46. HRMS: [M+H]+ C40H49N8O4에 대한 계산값: 769.3673; 측정값: 769.3682.
실시예 M111
(3S)-3-((메톡시카르보닐)아미노)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-
(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-
이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-4-옥소부탄산
Figure pat00978
메탄올 (5 mL) 중 실시예 M109 (69.7 mg, 0.082 mmol) 및 10％ Pd/C (10 mg)의 혼합물을 실온에서 H2 벌룬 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하여 진공 하에 농축시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)로 정제하여 실시예 M111의 TFA 염을 회백색 발포체 (54.0 mg)로서 수득하였다. LC (조건 2): RT = 1.18; 99％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C39H47N8O8에 대한 분석적 계산값: 755.35; 측정값: 755.32. HRMS: [M+H]+ C39H47N8O8에 대한 계산값: 755.3517; 측정값: 755.3525.
실시예 M112
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-(( 메톡시카르보닐 )
아미노)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-
이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-
피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00979
HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)를 실시예 M111 (55.3 mg, 0.0733 mmol), N-메틸 피페라진 (11.0 mg, 0.11 mmol) 및 i-Pr2EtN (25 ㎕, 0.14 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 조건에서 1.5시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MCX 수지 및 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)의 조합으로 정제하여 실시예 M112의 TFA 염을 회백색 발포체 (51.4 mg)로서 수득하였다. LC (조건 2): RT = 1.75; 91％ 균등 지수; LC/MS: [M+H]+ C44H57N10O7에 대한 분석적 계산값: 837.44; 측정값: 837.59. HRMS: [M+H]+ C44H57N10O7에 대한 계산값: 837.4412; 측정값: 837.4453.
실시예 M113
메틸 ((1S)-3-(디메틸아미노)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-
((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-
바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-3-
옥소프로필)카르바메이트
Figure pat00980
실시예 M118을 실시예 M112에 대해 기재한 절차에 따라 실시예 M111 및 Me2N.HCl로부터 제조하였다. LC (조건 2): RT = 1.89; 99％ 균등 지수. LC/MS: [M+H]+ C41H52N9O7에 대한 분석적 계산값: 782.40; 측정값: 782.47. HRMS: [M+H]+ C41H52N9O7에 대한 계산값: 782.3990; 측정값: 782.4008.
실시예 M114
4,4'-비스(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-
일)-2-바이페닐카르복실산
Figure pat00981
Figure pat00982
DMF (20 mL)를 KHCO3 (1.84 g, 18.4 mmol) 및 2-브로모-5-요오도벤조산 (4.99 g, 15.3 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 브롬화벤질 (2.4 mL, 20.2 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 주위 조건에서 약 20시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분의 대부분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하여 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (7％ EtOAc/헥산)로 정제하여 에스테르 M114a를 무색의 점성 오일 (6.01 g)로서 수득하였다.
Figure pat00983
LC (조건 1): RT = 2.1 min; LC/MS: [M+Na]+ C14H10BrINaO2에 대한 분석적 계산값: 438.88; 측정값: 438.83.
Figure pat00984
1-브로모-4-요오도-2-메틸벤젠으로부터 브로마이드 121c를 합성하는 데 이용된 3-단계 프로토콜을 이용하여 에스테르 M114a를 에스테르 M114d로 정교화시켰다.
Figure pat00985
LC (조건 1): RT = 1.66 min; LC/MS: [M+H]+ C26H29BrN3O4에 대한 분석적 계산값: 526.13; 측정값: 526.16.
Figure pat00986
에스테르 M114e를 이량체 1d의 제법에 따라 브로마이드 M114d 및 보로네이트 1c로부터 제조하였다.
Figure pat00987
LC (조건 1): RT = 1.54 min; LC/MS: [M+H]+ C44H51N6O6에 대한 분석적 계산값: 759.39; 측정값: 759.63.
Figure pat00988
MeOH (20 mL) 중 벤질 에스테르 M114e (1.005 g, 1.325 mmol) 및 10％ Pd/C (236 mg)의 혼합물을 H2 벌룬 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 MeOH 및 CH2Cl2의 1:1 혼합물로 처리하여 규조토 (셀라이트®-521) 패드를 통해 여과하고, 여액을 회전 증발시켜 산 M114f (840 mg)를 수득하였고, 이것은 스즈키 커플링 단계에서 남은 Ph3PO로 오염되어 있었다.
Figure pat00989
LC (조건 1): RT = 1.37 min; LC/MS: [M+H]+ C37H45N6O6에 대한 분석적 계산값: 669.34; 측정값: 669.53.
Figure pat00990
4 N HCl/디옥산 (8.0 mL) 및 CH2Cl2 (2.0 mL)를 순차적으로 카르바메이트 M114f (417 mg, 0.623 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 격렬하게 5.5시간 동안 교반한 후에 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여 피롤리딘 M114 g의 HCl (.4×) 염 (487 mg)을 수득하였으며, 이것은 Ph3PO 불순물로 오염되어 있었다.
Figure pat00991
LC (조건 1): RT = 0.92 min; LC/MS: [M+H]+ C27H29N6O2에 대한 분석적 계산값: 469.24; 측정값: 469.31.
실시예 M114
HATU (79.9 mg, 0.21 mmol)를 피롤리딘 M114 g.4HCl (80 mg, 0.13 mmol), Cap-51 (92.4 mg, 0.527 mmol) 및 i-Pr2EtN (160 ㎕, 0.919 mmol)의 DMF (3.0 mL) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MCX (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리) 및 역상 HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)의 조합으로 정제하여 실시예 M114의 아세트산 염을 수득하였다. LC (조건 1): RT = 1.20 min; >98 균등 지수. LC/MS: [M+H]+ C41H51N8O8에 대한 분석적 계산값: 783.38; 측정값: 783.34. HRMS: [M+H]+ C41H51N8O8에 대한 계산값: 783.3830; 측정값: 783.3793.
실시예 M115-M116
실시예 M115 및 실시예 M116을 실시예 M114에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 이용하고 Cap-51을 적절한 산으로 바꿔서 제조하였다. 생성물은, HPLC 정제 단계 이동상의 성질에 따라 아세트산 또는 TFA 염으로 단리하였다:
Figure pat00992
Figure pat00993
실시예 M118
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2'-카르바모일-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-
((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-
바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-
메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00994
Et3N (300 ㎕, 2.15 mmol)을 DMF (8.0 mL) 중 산 M114f (198.3 mg, 0.297 mmol), HOBt (94.2 mg, 0.697 mmol), EDCI (0.66 mmol), NH4Cl (101 mg, 1.89 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 17시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0.45 ㎛ 필터로 여과하여 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 조질의 물질을 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하였다.
상기 생성물을 25％ TFA/CH2Cl2 (4.0 mL)로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 유리-염기화 (MCX; MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리)하여 아미드 M118a (67.2 mg)를 수득하였다.
Figure pat00995
LC (조건 1): RT = 0.89 min; >95 균등 지수. LC/MS: [M+H]+ C27H30N7O에 대한 분석적 계산값: 468.25; 측정값: 468.24.
실시예 M118
실시예 M118의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M118a 및 Cap-51로부터 제조하였다. LC (조건 1): RT = 1.16 min; 97％ 균등 지수. LC/MS: [M+H]+ C41H52N9O7에 대한 분석적 계산값: 782.40; 측정값: 782.40. HRMS: [M+H]+ C41H52N9O7에 대한 분석적 계산값: 782.3990; 측정값: 782.3979.
실시예 M119
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(히드록시메틸)-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-
((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-
일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-
메틸프로필)카르바메이트
Figure pat00996
DIBAL-H (8.0 mL의 1.0 M/CH2Cl2, 8.0 mmol)를 벤질 에스테르 M114e (1.216 g, 1.60 mmol)의 빙수 냉각된 CH2Cl2 (20 mL) 용액에 적가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, DIBAL-H (0.5 mL의 1.0 M/CH2Cl2, 0.5 mmol)를 더 첨가하고, 약 2.5시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응물을 과량의 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2 (3×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 바이오티지 (100 g 실리카 겔; 2-6％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 알콜 M119a를 회백색 발포체 (610 mg)로서 수득하였다.
Figure pat00997
LC (조건 1): RT = 1.36 min. LC/MS: [M+H]+ C37H47N6O5에 대한 분석적 계산값: 655.36; 측정값: 655.34.
Figure pat00998
25％ TFA/CH2Cl2 (3.0 mL)를 카르바메이트 M119a (105 mg, 0.160 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 조건에서 4.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 유리-염기화 (MCX; MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리)하여 피롤리딘 M119b를 수득하였고, 이것은 위치화학(regiochemistry)이 알려지지 않은 그의 트리플루오로아세틸화 유도체로 오염되어 있었다. 상기 샘플을 MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M NaOH/H2O (300 ㎕, 0.3 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 2.75시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 MCX 정제 (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리)하여 M119b를 백색 고체의 필름 (63.8 mg)으로 수득하였다.
Figure pat00999
LC (조건 1): RT = 0.78 min. LC/MS: [M+H]+ C27H31N6O에 대한 분석적 계산값: 455.26; 측정값: 455.27.
실시예 M119
실시예 M119를 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따르되 ACN/H2O/NH4OAC 용매 시스템을 사용한 역상 HPLC를 정제 단계에 이용하여 M119b 및 Cap-51로부터 제조하였다. LC (조건 1): RT = 1.15 min; 98％ 균등 지수. LC/MS: [M+H]+ C41H53N8O7에 대한 분석적 계산값: 769.40; 측정값: 769.40. HRMS: [M+H]+ C41H53N8O7에 대한 분석적 계산값: 769.4037; 측정값: 769.4023.
실시예 M120
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-((디메틸아미노)메틸)-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-
((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-
바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-
메틸프로필)카르바메이트
Figure pat01000
CH2Cl2 (6.0 mL)를 알콜 M119a (501 mg, 0.765 mmol), TPAP (29.1, 0.083 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (135.8 mg, 1.159 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 불균질 혼합물을 주위 조건에서 14.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. TPAP (11.0 mg, 0.031 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (39 mg, 0.33 mmol)를 더 첨가하고, 24시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 규조토 (셀라이트®)로 여과하고, 여액을 회전 증발시키고, 생성된 조질의 물질을 바이오티지 (2％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 알데히드 M120a를 황색 점성 오일 (195.6 mg)로서 수득하였다. LC (조건 1): RT = 1.37 min. LC/MS: [M+H]+ C37H45N6O5에 대한 분석적 계산값: 653.35; 측정값: 653.40.
Figure pat01001
NaCNBH3 (33 mg, 0.50 mmol)을 알데히드 M120a (195.6 mg, 0.30 mmol) 및 Me2NH (H2O 중 40％ 용액 200 ㎕)의 MeOH (3.0 mL) 용액의 1개 배치에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플은 실리카 겔 메쉬로 로딩함. 3-15％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 아민 M120b를 회백색 발포체 (120 mg)로서 수득하였다. LC (조건 1): RT = 1.32 min. LC/MS: [M+H]+ C39H52N7O4에 대한 분석적 계산값: 682.41; 측정값: 682.42.
Figure pat01002
카르바메이트 M120b를 1d로부터 1e를 제조하는 것에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 M120c로 전환시켰다.
Figure pat01003
LC (조건 1): RT = 0.79 min. LC/MS: [M+H]+ C29H36N7에 대한 분석적 계산값: 482.30; 측정값: 482.35.
실시예 M120
실시예 M120의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 피롤리딘 M120c 및 Cap-51로부터 제조하였다. LC (조건 1): RT = 1.06 min; 96％ 균등 지수. LC/MS: [M+H]+ C43H58N9O6에 대한 분석적 계산값: 796.45; 측정값: 796.48. HRMS: [M+H]+ C43H58N9O6에 대한 분석적 계산값: 796.4510; 측정값: 796.4515.
실시예 M121
디메틸 ((2-((디메틸아미노)메틸)-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-
디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))
비스카르바메이트
Figure pat01004
실시예 M121의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 M120c 및 Cap-4로부터 제조하였다. LC (조건 1): RT = 1.15 min; >98％ 균등 지수. LC/MS: [M+H]+ C49H54N9O6에 대한 분석적 계산값: 796.45; 측정값: 864.46. HRMS: [M+H]+ C49H54N9O6에 대한 분석적 계산값: 864.4197; 측정값: 864.4222.
실시예 M122
메틸 ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-
((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-
일)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로
[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pat01005
Figure pat01006
디이소프로필 에틸아민 (1.81 mL, 10.4 mmol)을 (1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2.36 g, 10.4 mmol) 및 (2-(4'-(2-브로모아세틸)바이페닐-4-일)-2-옥소에틸)브로모늄 (2.0 g, 5.05 mmol)의 아세토니트릴 (20 mL) 용액에 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 조건에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 (1:1, 각각 40 mL씩) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×10 mL) 및 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하였고, 진공 하에 농축시켜 케토에스테르 M122a (3.58 g)를 점성의 호박색 오일로서 수득하였고, 이것은 냉장고 보관시에 고화되었다.
Figure pat01007
LC (조건 1): RT = 1.70 min; LC/MS: 분자 이온을 골라내지 않았음.
Figure pat01008
암모늄 아세테이트 (2.89 g, 37.5 mmol)를 케토에스테르 M122a (2.58 g, 3.75 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 4.5시간 동안 가열하였고, 이 동안에 딘-스타르크 장치로 형성시킨 물을 공비증류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)을 상기 고체에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하여 진공 하에 건조시키고 바이오티지 정제 (28％ → 100％ EtOAc/헥산)하여 이미다졸 M122b를 밝은 황색 고체 (0.6 g)로서 수득하였다. LC (조건 1): RT = 1.52 min; LC/MS: [M+H]+ C38H45N6O4에 대한 분석적 계산값: 649.35; 측정값: 649.78.
Figure pat01009
디옥산 (5 mL) 중 4 N HCl을 카르바메이트 M122b (0.8 g, 1.2 mmol)의 빙수 냉각된 디옥산 (16 mL) 용액에 첨가하고, 빙수조를 치우고, 상기 혼합물을 주위 조건에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 동안에 형성된 커다란 고체 덩어리를 스패튤라로 부수었다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여 피롤리딘 M122c (.4 HCl)를 황색 고체 (0.73 g)로서 수득하였다.
Figure pat01010
LC (조건 1): RT = 1.03 min; LC/MS: [M+H]+ C28H29N6에 대한 분석적 계산값: 449.25; 측정값: 449.59.
실시예 M122
실시예 M122의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 M122c 및 Cap-51로부터 제조하였다. LC (조건 1): RT = 1.34 min; LC/MS: [M+H]+ C42H51N8O6에 대한 분석적 계산값: 763.39; 측정값: 763.73.
실시예 M123-M130
실시예 M123 내지 실시예 M130을 실시예 M122에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다. 실시예 M123 내지 실시예 M129는 TFA 염으로서 제조되었고, 실시예 M130은 유리 염기로서 제조되었다.
Figure pat01011
Figure pat01012
Figure pat01013
실시예 M131
메틸 ((1S)-1-(((1R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1R,3R,5R)-2-((2S)-2-
((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-
일)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로
[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pat01014
실시예 M131을 그의 부분입체이성질체 실시예 M122에 대해 기재한 절차에 따라 문헌의 프로토콜 [Hanessian et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1881-1884]을 이용하여 합성한 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산으로부터 출발하여 제조하였다. LC (조건 I): RT = 1.273 min; LC/MS: [M+H]+ C42H50N8O6에 대한 분석적 계산값: 763.39; 측정값: 763.94.
생물학적 활성
본 개시내용에서는 HCV 레플리온(Replion) 검정이 이용되었고, 이것은 본원과 공동 명의의 PCT/US2006/022197 및 문헌 [O'Boyle et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53]에 기재된 바와 같이 준비하여 수행하고 검증하였다.
HCV 1b-377-neo 레플리콘 세포를 사용하여 본원에 기재한 화합물류 및 NS5A에서의 Y2065H 돌연변이로 인해 화합물 A에 대해 내성인 세포 (출원 PCT/US2006/022197에 기재됨)를 시험하였다. 시험한 화합물은 화합물 A에 내성인 세포에 대한 억제 활성이 야생형 세포에 대한 것보다 10배 넘게 덜한 것으로 결정되었고, 이는 상기 2종의 화합물류 사이의 관련 작용 기작을 나타낸다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 데 효과적일 수 있고, 출원 PCT/US2006/022197 및 공동 명의의 WO/O4014852에 이전에 기재된 바와 같이 조합시에 효과적인 것으로 이해된다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은 HCV 1b 유전자형에 대하여 효과적일 수 있다. 또한, 본 개시내용의 화합물이 HCV의 다양한 유전자형을 억제할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 표 2는 HCV 1b 유전자형에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 EC50 값을 보여준다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a 및 5a 유전자형에 대해 활성이다. HCV 1b에 대한 EC50 범위는 다음과 같다: A = 1 내지 10 μM; B = 100 내지 999 nM; C = 1 내지 99 nM; 및 D = 10 내지 999 pM.
본 개시내용의 화합물은 NS5A 억제를 포함하는 기작 또는 NS5A 억제 이외의 기작으로 HCV를 억제할 수 있다. 한 실시양태에서는 본 개시내용의 화합물이 HCV 레플리콘을 억제하고, 또 다른 실시양태는 본 개시내용의 화합물이 NS5A를 억제한다.
<표 2>
Figure pat01015
Figure pat01016
Figure pat01017
Figure pat01018
Figure pat01019
Figure pat01020
당업자에게는 본 개시내용이 전술한 예시적인 실시예로 제한되지 않으며, 본 발명의 본질적인 사상에서 벗어나지 않고도 다른 특정 형태로 구현될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 면에서 예시적이며, 비-제한적이라고 고려되며, 전술한 실시예가 아니라 첨부된 청구의 범위를 참조해야 하며, 이에 따라 청구범위의 등가물의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화가 본원에 포함되는 것으로 한다.
본 개시내용의 화합물은 NS5A 억제를 포함하는 기작 또는 NS5A 억제 이외의 기작으로 HCV를 억제할 수 있다. 한 실시양태에서는 본 개시내용의 화합물이 HCV 레플리콘을 억제하고, 또 다른 실시양태는 본 개시내용의 화합물이 NS5A를 억제한다. 본 개시내용의 화합물은 여러 유전자형의 HCV를 억제할 수 있다.

Claims (1)

  1. 환자에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure pat01021

    식 중,
    m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    q 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    u 및 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되며;
    단 n이 0인 경우, X는 CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
    Y는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되며;
    단 m이 0인 경우, Y는 CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카르보닐로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 R9-C(O)- 및 R9-C(S)-로부터 선택되고;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시 및 -NRaRb로부터 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께, 융합된 3- 내지 6-원 고리를 임의로 형성할 수 있고, 3- 내지 6-원 고리는 1 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 할로알킬, (NRaRb)카르보닐 및 트리알길실릴알콕시알킬로부터 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알케닐, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬 및 (NRcRd)카르보닐로부터 선택된다.
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