KR20080016676A - Ｄ군 베타-락타마제 억제제인 이환 6-알킬리덴-페넴 - Google Patents

Ｄ군 베타-락타마제 억제제인 이환 6-알킬리덴-페넴 Download PDF

Info

Publication number
KR20080016676A
KR20080016676A KR1020077030328A KR20077030328A KR20080016676A KR 20080016676 A KR20080016676 A KR 20080016676A KR 1020077030328 A KR1020077030328 A KR 1020077030328A KR 20077030328 A KR20077030328 A KR 20077030328A KR 20080016676 A KR20080016676 A KR 20080016676A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
aryl
heteroaryl
added
Prior art date
Application number
KR1020077030328A
Other languages
English (en)
Inventor
타렉 수하일 맨서
아라나파캄 무둠바이 벤카테산
Original Assignee
와이어쓰
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 와이어쓰 filed Critical 와이어쓰
Publication of KR20080016676A publication Critical patent/KR20080016676A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 D군 효소의 억제제로서 작용을 하는 임의의 이환 6-알킬리덴 페넴에 관한 것이다. β-락타마제는 β-락탐 항생제를 가수 분해하여, 박테리아에 내성을 유발시키는 주요 원인이 된다. 본 발명의 화합물은 β-락탐 항생제와 결합할 때 박테리아 감염의 위협을 받는 생명체를 효과적으로 치료해 줄 것이다. 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 내 가수 분해 가능한 에스테르 R5, 및 이 화학식 I의 바람직한 화합물이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112007093264487-PCT00014
[상기 식중,
A 및 B 중 하나가 수소이면, 다른 하나는 임의 치환된 융합 이환 헤테로아릴 기를 나타내고; X는 O 또는 S임]

Description

Ｄ군 베타-락타마제 억제제인 이환 6-알킬리덴-페넴{BICYCLIC 6-ALKYLIDENE- PENEMS AS CLASS-D BETA-LACTAMASES INHIBITORS}
본 발명은 D군 효소의 억제제로서 작용을 하는 임의의 이환 6-알킬리덴 페넴에 관한 것이다. β-락타마제는 β-락탐 항생제를 가수 분해하여, 박테리아에 내성을 유발시키는 주요 원인이 된다. 본 발명의 화합물은 β-락탐 항생제와 결합할 때 박테리아 감염의 위협을 받는 생명체를 효과적으로 치료해 줄 것이다.
D군 β-락타마제는 활성-위치-세린 β-락타마제 중 가장 작은(27kDa) 효소이다. 이 효소는 전체 아미노산 서열(널리 공지되어 있고 또한 잘 연구되어 있는 A 및 C 군 β-락타마제와의 아미노산 동일성이 20%를 초과하는 서열)이 결여되어 있다[Naas, T. and Nordmann, P. Curr. Pharm. Design, 1999, 5,865]. 현재, 거의 30종에 달하는 D군 효소들이 공지되어 있다. D군 β-락타마제는 또한 옥사실리나제라고도 불리는데, 그 이유는 이 효소가 옥사실린 및 클록사실린을 종래의 페니실린 예를 들어, 페니실린 G보다 2∼4배 더 신속하게 가수 분해하는 능력을 가지고 있기 때문이다[Ledent, P., Raquet,X, Joris, B. VanBeemen, J, Frere, J. M. Biochem. J.1993,292,555]. 이 효소들은 OXA-1 및 OXA-2 등으로 명명되며, 또한 계통 발생 분석에 따라서 5개 이상의 하위 군으로 세분된다[Barlow, M, Hall, B.G. J. Mol. Evol. 2002, 55,314]. OXA-1은 가장 일반적인 D군 효소로서, 에스케리챠 콜라이(Escherichia coli) 분리 균주의 10% 이하, 슈도모나스 애어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 살모넬라에(salmonellae)의 전염성 균주에서 발견되는 효소이다[Medeiros, A.A. Brit. Med. J. 1984,40,18]. 이와 같은 효소 대부분의 유전자는 염색체 내에 존재하거나 또는 플라스미드를 통하여 보유됨으로써, 다양한 유기체를 통하여 널리 퍼져나가는 것을 촉진할 수 있는 것이다. D군 β-락타마제의 촉매 기작에 관한 현재의 지식들은 제한적 수준에 불과하다[Golemi.D, Maveyraud.L, Vakulenko.S, Tranier.S, Ishiwata, A, Kotra, L.P.,Samana, J-P., Mobashery, S. J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 6132].
D군 효소는 이량체이지만, 에스케리챠 콜라이로부터 유래하는 OXA-1은 용액 및 결정의 상태에서는 단량체로서 발견된다[Sun, T, Nukuga, M, Mayama, K, Braswell, E.H., Knox. J.R. Protein Sci., 2003, 12,82]. 점 돌연 변이와 플라스미드 전이의 결과로서, 천연의 OXA 변이체(예를 들어, OXA-15, OXA-18, OXA-19)는 기질 스펙트럼(substrate spectrum)이 넓을 뿐만 아니라[이미페넴 및 3세대 세팔로스포린 예를 들어, 세포탁심, 세프트리악손 및 아즈트레오남 포함], 신규 변이체 예를 들어, OXA-11 및 OXA-14∼OXA-20도 넓은 스펙트럼 프로필(extended-spectrum profile; ESBL)을 나타낸다. 이러한 측면들로 인하여 상기 효소들이 임상학적으로 중요한 의미를 갖게 되는 것이다[Buynak, J, Curr. Med. Chem., 2004, 11, 1951].
페니실린, 세팔로스포린 및 카바페넴은 임상에서 가장 빈번하고 널리 사용되는 β-락탐 항생제가다. 그러나, 상이한 병원체에 의해 β-락탐 항생제에 대한 내 성이 유도됨에 따라서 박테리아 감염을 계속해서 효과적으로 치료하는 것이 불리하게 되었다[Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693; Sutherland, R. Infection 1995, 23 191 ; Bush, K, Cur. Pharm. Design 1999, 5, 839]. β-락탐 항생제에 대한 박테리아 내성 유도와 관련하여 가장 중요한 공지의 기작은 A군, B군, C군 및 D군 β-락타마제를 생산하는 과정이다. 이와 같은 효소들은 β-락탐 항생제를 분해하여, 이 항생제의 항 박테리아 활성을 상실시킨다. A군 효소는 주로 페니실린을 가수 분해하고, B군 효소는 카바페넴을 포함하는 모든 β-락탐 항생제를 가수 분해하며, C군 락타마제는 세팔로스포린 가수 분해를 촉진하는 기질 프로필을 가지는 반면에, D군 β-락타마제는 옥사실린과 같은 기질을 선호한다[Bush, K.; Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211]. 현재, 250가지 이상의 상이한 β-락타마제에 관하여 보고된바 있으므로[Payne, D.J,: Du, W and Bateson, J. H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247], 넓은 스펙트럼을 가지는 β-락타마제 억제제의 새로운 세대가 요망되고 있다. 이들 항생제에 대한 박테리아 내성은, β-락탐 항생제와 상기 효소들을 억제하는 화합물을 함께 투여함으로써 상당 수준 감소시킬 수 있었다.
시판중인 β-락타마제 억제제 예를 들어, 클라불란산, 설박탐 및 타조박탐은 모두 A군 생산 병원체에 대하여 효능을 가진다. 클라불란산은 아목시실린 및 티카실린과 함께 임상에서 사용되고 있으며; 이와 유사하게, 설박탐은 암피실린과 함께, 그리고 타조박탐은 피페라실린과 함께 사용되고 있다. 그러나, 이와 같은 화합물들은 C군 생산 유기체에 대해서는 비효율적이다. A군 β-락타마제(예를 들어, PCI 및 TEM-1)의 불활성화 기작에 관하여 규명된 바 있다[Bush, K.; Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 851 ; Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Lin, Y.I.; Rasmussen, BA and Shlaes, D.M. J. Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682]. 그러나, 현재 D군 효소의 억제제를 임상용으로 사용한다는 보고는 없다.
최근 들어, A군, B군 및 C군 β-락타마제 억제제로서 이환 복소환을 보유하는 임의의 6-메틸리덴 페넴에 관하여는, 본원에 참고용으로 인용되어 있는 US 2004-0077622 A1에 개시되어 있다. 뿐만 아니라, A군, B군 및 C군 β-락타마제 억제제로서 삼환 복소환을 보유하는 다수의 6-메틸리덴 페넴에 관하여는 US 2004-00043978 A1에 개시되어 있다.
본 발명은 저 분자량이고 광범위한 스펙트럼을 가지는, 신규의 β-락탐 화합물, 특히, β-락탐 항생제와 함께 사용될 때 β-락타마제 억제제 활성을 가져, D군 생산 유기체에 대한 활성이 강화되고, 또한 이로 인하여 항 박테리아 특성이 강화된, 이환 헤테로아릴 치환 6-알킬리덴 페넴 군에 관한 것이다. 그러므로, 상기 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 기타 항생제와 함께 사용될 때 인간 또는 동물에 있어서 항 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 본원에 참고용으로 인용되어 있는, US 2004-0077622 A1에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 내 가수 분해 가능한 에스테르 R5, 및 이 화학식 I의 바람직한 화합물이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112007093264487-PCT00001
Figure 112007093264487-PCT00002
[상기 식중,
A 및 B 중 하나는 수소이며, 다른 하나는 임의 치환된 융합 이환 헤테로아릴 기를 나타냄]
본 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 "융합 이환 헤테로아릴 기"란 표현은 다음과 같은 의미를 갖는다:
2개의 융합된 고리를 포함하는 기[여기서, 하나의 고리는 방향성을 가지고(즉, 회켈(Huckel) 법칙(4n+2)), 다른 하나는 비-방향성임];
O, S, N 및 N-R1으로부터 선택되는 1∼6개의 이종 원자를 함유하는 기;
방향족 고리에 존재하는 탄소 원자를 통하여 분자의 나머지 부분과 결합하는 기(상기 화학식 I 참조);
방향족 고리가 CR2, N, O, S 또는 N-R1으로부터 선택되는 5∼6개의 고리 원자(예를 들어, 다리목 원자(bridgehead atom) 포함)를 함유하는 기.
이때, 상기 융합된 이환 헤테로아릴 기의 방향족 고리는 O, S, N 및 N-R1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 0∼3개의 이종 원자를 함유하고;
상기 융합된 이환 헤테로아릴 기의 비-방향족 고리는 CR4R4, N, N-R1, O, S(O)n (여기서, n은 0∼2임)으로부터 선택되는 5∼8개의 고리 원자(예를 들어, 다리목 원자 포함)를 함유한다. 융합된 이환 헤테로아릴 기의 비-방향족 고리는 N, N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)으로부터 선택되는 0∼4개의 이종 원자를 함유하며;
X는 O 또는 S, 바람직하게는 S이고;
R5는 H, 생체 내 가수 분해 가능한 에스테르 예를 들어, C1∼C6 알킬, C5∼C6 시클로알킬, CHR3OCOC1∼C6 또는 염 예를 들어, Na, K, Ca이고; 바람직하게, 상기 R5는 H 또는 염이며;
R1은 H, 임의 치환된 -C1∼C6알킬, 임의 치환된 -아릴, 임의 치환된 -헤테로아릴 또는 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 -C3∼C7시클로알킬, 임의 치환된 -C3∼C6알케닐, 임의 치환된 -C3∼C6알키닐[단, 이중 결합 및 삼중 결합은 둘 다 (N에 직접 결합되어 있는) 탄소 원자에 존재하여서는 안 됨]; 임의 치환된 -C1∼C6 퍼플루오로알킬, -S(O)p-임의 치환 알킬 또는 아릴(여기서, p는 2임), 임의 치환된 -C=O헤테로아릴, 임의 치환된 -C=O아릴, 임의 치환된 -C=O(C1∼C6)알킬, 임의 치환된 -C=O(C3∼C6)시클로알킬, 임의 치환된 -C=O 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴, 임의 치환된 아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 헤테로아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C8∼C16아릴알케닐, -CONR6R7, -SO2NR6R7, 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 -알킬-O-알킬-아릴, 임의 치환된 -알킬-O-알킬-헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시아릴, 임의 치환된 아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민, 임의 치환된 알콕시카보닐, 임의 치환된 아릴옥시카보닐, 임의 치환된 헤테로아릴옥시카보닐이다. 바람직한 R1기는 H, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, -C=O(C1∼C6)알킬, C3∼C6알케닐, C3∼C6알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, SO2알킬, SO2아릴, 임의 치환된 복소환, -CONR6R7 및 임의 치환된 헤테로아릴이다.
R2는 수소, 임의 치환된 C1∼C6알킬, 임의 치환된 C2∼C6알케닐(이중 결합을 1∼2개 포함함), 임의 치환된 C2∼C6알키닐(삼중 결합을 1∼2개 포함함), 할로겐, 시아노, N-R6R7, 임의 치환된 C1∼C6알콕시, 하이드록시; 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, COOR6, 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 C3∼C6알케닐옥시, 임의 치환된 C3∼C6알키닐옥시, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알콕시, 알킬렌디옥시, 임의 치환된 아릴옥시-C1∼C6알킬아민, C1∼C6퍼플루오로알킬, S(O)q-임의 치환 C1∼C6알킬, S(O)q-임의 치환 아릴(여기서, q는 0, 1 또는 2임), CONR6R7, 구아니디노 또는 고리형 구아니디노, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C8∼C16아릴알케닐, SO2NR6R7, 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시아릴, 임의 치환된 아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴옥시아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민이다. 바람직한 R2기는 H, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴, 할로겐, CN, 하이드록시, 임의 치환된 복소환, -CONR6R7, COOR6, 임의 치환된 아릴, S(O)q-알킬 및 S(O)q-아릴이다.
R3은 수소, C1∼C6알킬, C5∼C6시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴이고; 바람직한 R3기는 H 또는 C1∼C6알킬이고;
R4는 H, 임의 치환된 C1∼C6알킬이고, R4 중 하나는 OH, C1∼C6알콕시, -S-C1-C6알킬, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7이거나; 또는 R4R4는 함께 =O이거나, R4R4는 이것과 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, N, O, S=(O)n(여기서, n은 0∼2임), N-R1으로부터 선택되는 이종 원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는, 5∼8원 스피로 시스템(spiro system)을 형성할 수 있고; 바람직한 R4기는 H, C1-C6알킬, NR6R7이거나, 또는 R4R4는 이것과 결합되어 있는 탄소와 함께 이종 원자 예를 들어, 산소, 질소 및 황 원자 중 1∼2개를 포함하거나 또는 포함하지 않는 5∼8원 스피로 시스템을 형성할 수 있으며;
R6 및 R7은 독립적으로 H, 임의 치환된 C1∼C6알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴이며, R6 및 R7은 함께, 1개 또는 2개의 이종 원자 예를 들어, N-R1, O, S=(O)n(여기서, n = 0∼2임)를 가질 수 있는 3∼7원 포화 고리 시스템을 형성할 수 있다. 바람직한 R6 및 R7 기는 H, C1∼C6알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R6 및 R7는 함께 임의로 1개 또는 2개의 이종 원자를 가지는 3∼7원 포화 고리 시스템을 형성한다.
화학적 정의
알킬이란 용어는, 1∼12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1∼6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 및 분지쇄 알킬부 둘 다를 의미한다.
알케닐이란 용어는, 1개 이상의 이중 결합을 함유하고, 삼중 결합은 함유하지 않는, 2∼8개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 및 분지쇄 알케닐부 둘 다를 의미하는 것으로서, 이 알케닐부는 1개 또는 2개의 이중 결합을 가지는 것이 바람직하다. 이러한 알케닐부는 E형 또는 Z형으로 존재할 수 있으며; 본 발명의 화합물은 이 두 가지 형태의 알케닐부를 모두 포함한다. 알케닐의 경우, 이종 원자 예를 들어, O, S 또는 N-R1은 이중 결합에 결합되어 있는 탄소에 존재하여서는 안 된다.
알키닐이란 용어는, 하나 이상의 삼중 결합, 바람직하게는 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는, 2∼6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 분지쇄 알키닐부 둘 다를 포함한다. 알키닐의 경우, 이종 원자 예를 들어, O, S 또는 N-R1은 이중 결합 또는 삼중 결합에 결합되어 있는 탄소 상에 존재하여서는 안 된다.
시클로알킬이란 용어는, 3∼7개의 탄소 원자를 보유하는 비 환형 탄화수소 기를 의미한다.
본원에 있어서, 퍼플루오로알킬이란 용어는, 1개 이상의 탄소 원자 및 2개 이상의 플루오르 원자를 보유하는, 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 의미하는 것으로서 사용된다. 그 예로서는, CF3, CH2CF3, CF2CF3 및 CH(CF3)2를 포함한다.
할로겐이란 용어는, Cl, Br, F 및 I로서 정의된다.
만일, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬이 "임의 치환"되면, 니트로, -아릴, -헤테로아릴, 알콕시카보닐-, -알콕시, -알콕시-알킬, 알킬-O-C2∼C4알킬-O-, -시아노, -할로겐, -하이드록시, -N-R6R7, -COOH, -COO-알킬, -트리플루오로메틸, -트리플루오로메톡시, 아릴알킬, 알킬아릴, R6R7N-알킬-, HO-C1∼C6-알킬-, 알콕시알킬-, 알킬-S-, -SO2N-R6R7, -SO2NHR6, -CO2H, CONR6R7, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, -S(O)s-아릴(여기서, s는 0∼2임), -알킬-O-알킬-NR6R7, -알킬-아릴-O-알킬N-R6R7, C1∼C6알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시-알킬-O-, R6R7N-알킬- 및 -S(O)s-헤테로아릴(여기서, s는 0∼2임) 중 1개 또는 2개가 치환기일 수 있으며; 이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬에 대한 바람직한 치환기로서는 할로겐, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, -COOH, -COO-알킬, 알콕시카보닐-, 알콕시, -알콕시-알킬, -시아노, 하이드록시 및 -N-R6R7을 포함한다.
아릴은 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 비페닐에닐, 아세나프테닐 기로부터 선택되는 방향족 탄화수소부로서 정의된다. 바람직한 아릴기는 페닐 및 비페닐이다.
헤테로아릴은 방향족 복소환 고리 시스템(일환 또는 이환)으로서 정의되며, 여기서, 상기 헤테로아릴부는 (1) 푸란, 티오펜, 인돌, 아자인돌, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 벤즈이미디아졸, N-메틸벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 및 (2) 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리디진 고리가 (a) 1개의 질소 원자를 가지는 6-원 방향족 (불포화) 복소환 고리에 융합되고; (b) 2개의 질소 원자를 가지는 5원 또는 6원 방향족 (불포화) 복소환 고리에 융합되며; (c) 1개의 산소 또는 1개의 황 원자와 함께, 하나의 질소 원자를 가지는 5원 방향족 (불포화) 복소환 고리에 융합되거나; 또는 (f) O, N 또는 S로부터 선택되는 하나의 이종 원자를 보유하는 5원 방향족 (불포화) 복소환 고리에 융합되는, 이환 방향족 복소환으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로아릴기는 푸란, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 나프티리딘이다.
만일, 아릴 또는 헤테로아릴이 "임의 치환"되면, 니트로, -아릴, -헤테로아릴, 알콕시카보닐-, -알콕시, -알콕시-알킬, 알킬-O-C2∼C4알킬-O-, -시아노, -할로겐, -하이드록시, -N-R6R7, -트리플루오로메틸, -트리플루오로메톡시, 아릴알킬, 알킬아릴, R6R7N-알킬, HO-C1∼C6-알킬, 알콕시알킬-, 알킬-S-, -SO2N-R6R7, -SO2NHR6, -CO2H, CONR6R7, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, -S(O)s-아릴(여기서, s = 0∼2), -알킬-O-알킬-NR6R7, -알킬-아릴-O-알킬N-R6R7, C1-C6알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시-알킬-O-, R6R7N-알킬-, 및 -S(O)s-헤테로아릴(여기서, s = O∼2)중 1개 또는 2개가 치환기일 수 있으며; 아릴 및 헤테로아릴에 대한 바람직한 치환기로서는 알킬, 할로겐, -N-R6R7, 트리플루오로메틸, -트리플루오로메톡시, 아릴알킬 및 알킬아릴을 포함한다.
아릴알킬은 아릴-C1∼C6알킬---로서 정의되며, 아릴알킬부는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-페닐프로필 등을 포함한다. "임의 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이 알킬부 또는 아릴부 상에서 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
알킬아릴이란, C1∼C6알킬-아릴로서 정의된다. "임의로 치환된" 이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이 아릴부 또는 알킬부 상에서 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
헤테로아릴-C1∼C6-알킬이란, 알킬 사슬이 1∼6개의 탄소 원자로 이루어진 헤테로아릴 치환 알킬부(직쇄 또는 분지쇄)로서 정의된다. 알킬 헤테로아릴부는 헤테로아릴-(CH2)1∼6-- 등을 포함한다. "임의 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이 알킬부 또는 헤테로아릴부 상에서 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
C1∼C6 알킬헤테로아릴이란, 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 헤테로아릴부에 결합된 1∼6개의 탄소 원자로 이루어진 알킬 사슬(직쇄 또는 분지쇄) 예를 들어, C1∼C6-알킬-헤테로아릴--로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알킬부 또는 헤테로아릴부 상에서 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
포화 또는 부분 포화 복소환기는, 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이속사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 디하이드로-1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되는 복소환 고리로서 정의된다. 바람직한 포화 또는 부분 포화 복소환으로서는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로이미다졸릴 및 디하이드로이속사졸릴이 있다.
C1∼C6알킬 일환 또는 이환 포화 또는 부분 포화 복소환은, 알킬 사슬의 한쪽 말단은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통하여 (상기 정의된 바와 같은) 복소환에 C1∼C6이 결합되어 있고, 이 알킬 사슬의 다른 쪽 말단은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 알킬기(직쇄 또는 분지쇄)로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 분자의 알킬 부분 또는 복소환 부분 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
아릴알킬옥시알킬이란, 아릴-C1∼C6알킬-O-C1∼C6알킬---로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알킬 부분 및/또는 아릴 부분 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
알킬옥시알킬이란, C1∼C6알킬-O-C1∼C6알킬---로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알킬부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
아릴옥시알킬이란, 아릴-O-C1∼C6알킬---로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알킬부 또는 아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
헤테로아릴알킬옥시알킬이란, 헤테로아릴-C1∼C6알킬-O-C1∼C6알킬---로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알킬부 또는 헤테로아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
아릴옥시아릴이란, 아릴-O-아릴---로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
아릴옥시헤테로아릴이란, 아릴-O-헤테로아릴- 또는 -아릴-O-헤테로아릴로서 정의된다. 이 정의에 있어서, 아릴부 또는 헤테로아릴부는 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 아릴부 또는 헤테로아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
알킬아릴옥시아릴이란, 아릴-O-아릴-C1∼C6알킬---로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
알킬아릴옥시헤테로아릴이란, 헤테로아릴-O-아릴-C1∼C6알킬--로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 헤테로아릴부 또는 아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
알킬아릴옥시알킬아민이란, R6R7N-C1∼C6알킬-O-아릴-C1∼C6알킬---로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알킬부 또는 아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미하며; R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
알콕시카보닐이란, C1∼C6알킬-O-C=O--로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알콕시부의 알킬 부분 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
아릴옥시카보닐이란, 아릴-O-C=O--로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
헤테로아릴옥시카보닐이란, 헤테로아릴-O-C=O--로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 헤테로아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
알콕시란, C1∼C6알킬-O--로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알킬부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
아릴옥시란, 아릴-O--로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
헤테로아릴옥시란, 헤테로아릴-O--로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 헤테로아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
알케닐옥시란, C3∼C6알켄-O--로서 정의되며, 그 예로서는 알릴-O--, 부트-2-엔-O와 같은 부분들이 있다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알켄부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않되, 단, 이중 결합에 결합되어 있는 탄소 원자 상에는 이종 원자 예를 들어, O, S 또는 N-R1이 존재하지 않는 경우를 의미한다.
알키닐옥시란, C3∼C6알킨-O--로서 정의되며, 그 예로서는 CH≡C-CH2-O- 등과 같은 부분이 있다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알킨부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않되, 단, 이중 결합 또는 삼중 결합에 결합되어 있는 탄소 원자 상에는 이종 원자 예를 들어, O, S 또는 N-R1이 존재하지 않는 경우를 의미한다.
알킬아미노알콕시란, R6R7N-C1∼C6-알킬-O-C1∼C6-알킬--로서 정의되는데, 여기서, 산소에 결합되어 있는 말단 알킬기는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있다. R6 및 R7이란 용어는, 상기 정의한 바와 같으며, "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알킬부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
알킬렌디옥시란, -O-CH2-O- 또는 -O-(CH2)2---O---로서 정의된다.
아릴옥시알킬아민이란, R6R7N-C1∼C6-알킬-O-아릴--로서 정의되는데, 여기서, 아릴은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알킬부 또는 아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
아릴알케닐이란, 아릴-C2∼C8알켄--으로서 정의되되, 단, 이중 결합에 결합되어 있는 탄소 원자 상에는 이종 원자 예를 들어, O, S 또는 N-R1이 존재하지 않는 경우를 의미한다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 알켄부또는 아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
헤테로아릴옥시알킬이란, 헤테로아릴-O-C1∼C6알킬---로서 정의된다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 헤테로아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
헤테로아릴옥시아릴이란, 헤테로아릴-O-아릴---로서 정의되는데, 여기서, 아릴부는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있다. "임의로 치환된"이란 용어는, 상기 정의한 바와 같이, 헤테로아릴부 또는 아릴부 상에 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 경우를 의미한다.
알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시 및 알킬티오알킬옥시는, 알킬 사슬이 1∼6개의 탄소 원자(직쇄 또는 분지쇄)로 이루어져 있는 부분이다. 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴티오 및 헤테로아릴티오는, 아릴 및 헤테로아릴 기가 상기 본원에 정의된 바와 같은 부분이다. 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 아릴알킬티오 및 헤테로아릴알킬티오는, 아릴 및 헤테로아릴 기가 상기 본원에 정의된 바와 같으며, 알킬 사슬이 1∼6개의 탄소로 이루어져 있는 (직쇄 또는 분지쇄) 부분이다. 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬옥시 및 헤테로아릴옥시알킬옥시는, 알킬 라디칼이 1∼6개의 탄소로 이루어진 치환기이다. 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노란 용어는, 알킬 사슬이 1∼6개의 탄소로 이루어져 있고 동일하거나 또는 상이할 수 있는, 1개 또는 2개의 알킬기를 포함하는 부분을 의미하는 것이다. 모노알킬아미노알킬 및 디알킬아미노알킬이란 용어는, 1∼3개의 탄소 원자로 이루어진 알킬기에 결합된 질소 원자에 1개 또는 2개의 알킬기(동일하거나 상이함)가 결합되어 있는, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노 부분을 의미하는 것이다.
융합된 이환 헤테로아릴기의 예로서는 다음과 같은 것들 중 하나와 같은 임의 치환된 고리 시스템이 있다:
예를 들어, 아릴알킬 예를 들어, 벤질; 알콕시아릴알킬 예를 들어, 4-메톡시 벤질; C1∼C6알킬 예를 들어, 메틸; 헤테로아릴알킬 예를 들어, 피리딘-3-일메틸; 아릴알킬CO- 예를 들어, 페닐아세틸; 또는 헤테로아릴CO- 예를 들어, 피리딘-3-일카보닐; 예를 들어, 알킬CO- 예를 들어, 아세틸로 임의 치환되는 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘;
예를 들어, C1-C6알킬 예를 들어, 메틸로 임의 치환되는 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진;
5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]티아진;
6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸
5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진
5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸
4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
예를 들어, C1∼C6알킬 예를 들어, 메틸로 임의 치환되는 6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진;
6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진;
4H-5-티아-1,6a-디아자펜탈렌;
7H-이미다조[1,2-c]티아졸;
4-옥소-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란;
6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란;
C2∼C7알콕시카보닐로 임의 치환되는 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘;
6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a]아제핀;
아릴알킬 예를 들어, 벤질로 임의 치환되는 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진;
5,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-5λ6피라졸로[5,1-c][1,4]티아진;
4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진;
5,6-디하이드로-4H-시클로펜타[b]푸란;
4,5-디하이드로-6-티아-1,7a-디아자인덴;
5,6-디하이드로-8-H-이미다조[2,1-c][1,4]티아진;
4H-5-티아-1,6a-디아자펜탈렌;
2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸;
2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸;
6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
6,7-5H-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사진; 및
알콕시알킬CO- 예를 들어, 2-메톡시아세틸; 또는 알킬옥시알킬CO- 예를 들어, 메톡시아세틸로 임의 치환되는 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진.
이환 헤테로아릴기의 예로서는 다음과 같은 것들이 있다:
[화학식 1-A]
Figure 112007093264487-PCT00003
[화학식 1-B]
Figure 112007093264487-PCT00004
[화학식 1-C]
Figure 112007093264487-PCT00005
상기 화학식 1-A에 있어서, Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 CR2, N, O, S 또는 N-R1이고, 이 Z1∼Z3 중 하나는 상기 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이다. 상기 Z1∼Z3 중 하나가 CR2이면, 나머지 2개의 Z는 2개의 N이거나, 또는 하나의 N과 O, S, N-R1이 방향성을 상실하지 않은 채 임의로 조합된 것일 수 있으며; 2개의 Z가 =CR2이면, 나머지 하나의 Z는 N, O, S 또는 N-R1이 방향성을 파괴하지 않은 채 임의로 조합된 것으로부터 임의로 선택된 것일 수 있다.
W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O, N-R1, C=O이며; 이때, 포화 고리 시스템을 형성하기 위하여 S-S 또는 O-O 또는 S-O 결합은 형성될 수 없고; t는 1∼4이다.
화학식 1-B에 있어서, Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 CR2, N, O, S 또는 N-R1이고, 이 Z1∼Z3 중 하나는 상기 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이다.
Z1∼Z3 중 하나가 CR2 이면, 나머지 2개의 Z는 독립적으로 CR2, N, O, S 또는 N-R1이 방향성을 파괴하지 않은 채 임의로 조합된 것일 수 있다.
2개의 Z가 질소이면, 고리 내 나머지 탄소는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 페넴 부분과 결합된다.
W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O, N-R1이며,
t는 1∼4이고
Y1 및 Y2는 N 또는 C이되; 단, 방향족 복소환이 이미다졸일 때, 포화 고리는 다리목 탄소와 인접한 S을 함유할 수는 없다.
화학식 1-C에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR2 또는 N이고, Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이다.
W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1이며; 이때, 포화 고리 시스템을 형성하기 위하여 S-S 또는 O-O 또는 S-O 결합은 형성될 수 없고; t는 1∼4이다.
Y1 및 Y2는 독립적으로 C 또는 N이다.
화학식 1-A의 더욱 바람직한 구체예로서는 다음과 같은 것들이 있다:
1. t가 1∼3인 것.
2. Z1은 N, S, N-R1 또는 O이고; Z2 또는 Z3 중 하나는 CR2이며; Z2 또는 Z3 중 다른 하나는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
3. Z3는 N, S, N-R1 또는 O이고; Z2 또는 Z1 중 하나는 CR2이며; Z2 또는 Z1 중 다른 하나는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
4. Z2는 N, S, N-R1 또는 O이고; Z1 또는 Z3 중 하나는 CR2이며; Z1 또는 Z3 중 다른 하나는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
5. Z1은 N, N-R1, O 또는 S이고; Z2는 N, O 또는 S이며; Z3는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 페넴 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
6. Z3는 N, N-R1, O 또는 S이고; Z2는 N, O 또는 S이며; Z1은 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 페넴 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
7. Z1은 N, N-R1, O 또는 S이고; Z3은 N, O 또는 S이며; Z2는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 페넴 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
8. Z1은 N, S, N-R1 또는 O이고; Z2 또는 Z3는 CR2이며; Z2 또는 Z3 중 다른 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4인 것.
9. Z3는 N, S, N-R1 또는 O이고; Z2 또는 Z1 중 하나는 CR2이며; Z2 또는 Z1 중 다른 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4인 것.
10. Z2는 N, S, N-R1 또는 O이고; Z1 또는 Z3 중 하나는 CR2이며; Z1 또는 Z3 중 다른 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4인 것.
11. Z1은 N, N-R1, O 또는 S이고; Z2는 N, O 또는 S이며; Z3은 분자의 페넴 부분에 결합된 탄소이며; W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4인 것.
12. Z3은 N, N-R1, O 또는 S이고; Z2는 N, O 또는 S이며; Z1은 분자의 페넴 부분에 결합된 탄소이며; W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4인 것.
13. Z1은 N, N-R1, O 또는 S이고; Z3은 N, O 또는 S이며; Z2는 분자의 페넴 부분에 결합된 탄소이며; W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4인 것.
14. Z3은 N, N-R1, O 또는 S이고; Z1은 N, O 또는 S이며; Z2는 분자의 페넴 부분에 결합된 탄소이며; W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4인 것.
15. Z1은 N, S, N-R1 또는 O이고; Z2 또는 Z3 중 하나는 CR2이며, Z2 또는 Z3 중 다른 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이고; t는 1∼3이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이며, 다른 W2는 CR4R4인 것.
16. Z3은 N, S, N-R1 또는 O이고; Z2 또는 Z1 중 하나는 CR2이며, Z2 또는 Z1 중 다른 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이고; t는 1∼3이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이며, 다른 W2는 CR4R4인 것.
17. Z2는 N, S, N-R1 또는 O이고; Z1 또는 Z3 중 하나는 CR2이며, Z1 또는 Z3 중 다른 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이고; t는 1∼3이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이며, 다른 W2는 CR4R4인 것.
18. Z1은 N, N-R1, O 또는 S이고; Z2는 N, O 또는 S이며, Z3는 분자의 페넴 부분에 결합되어 있는 탄소이고; t는 1∼3이면; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이며, 다른 W2는 CR4R4인 것.
19. Z3은 N, N-R1, O 또는 S이고; Z2는 N, O 또는 S이며, Z1은 분자의 페넴 부분에 결합되어 있는 탄소이고; t는 1∼3이면; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이며, 다른 W2는 CR4R4인 것.
20. Z1은 N, N-R1, O 또는 S이고; Z3은 N, O 또는 S이며, Z2는 분자의 페넴 부분에 결합되어 있는 탄소이고; t는 1∼3이면; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이며, 다른 W2는 CR4R4인 것.
21. Z1은 N, S, N-R1 또는 O이고, Z2 또는 Z3 중 하나는 CR2이며, Z2 또는 Z3 중 다른 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이면; W1 및 W3은 CH2이거나, 또는 메틸렌 결합 상에 존재하는 두 개의 수소가 치환되어, O, S=(O)n(여기서, n은 0∼2임), N-R1으로부터 선택되는 이종 원자를 포함하거나 포함하지 않는 스피로 시스템을 형성함으로 인하여, 5∼8원의 고리 시스템을 형성할 수 있으며; t는 1∼3이면; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이며, 다른 W2는 CR4R4인 것.
22. Z3은 N, S, N-R1 또는 O이고; Z2 또는 Z1 중 하나는 CR2이며, Z2 또는 Z1 중 다른 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이면; W1 및 W3은 CR4R4이며; t는 1∼3이면; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이고, 다른 W2는 CR4R4인 것.
23. Z3는 N, S, N-R1 또는 O이고; Z1 또는 Z3 중 하나는 CR2이며, Z1 또는 Z3 중 다른 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이면; W1 및 W3은 CR4R4이며; t는 1∼3이면; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이고, 다른 W2는 CR4R4인 것.
24. Z1은 N, N-R1, O 또는 S이고; Z2는 N, O 또는 S이며, Z3은 분자의 페넴 부분에 결합되어 있는 탄소이면; W1 및 W3은 CR4R4이며; t는 1∼3이면; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이고, 다른 W2는 CR4R4인 것.
25. Z3이 N, N-R1, O 또는 S이고; Z2가 N, O 또는 S이며, Z1은 분자의 페넴 부분에 결합되어 있는 탄소이면; W1 및 W3은 CR4R4이며; t는 1∼3이면; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이고, 다른 W2는 CR4R4인 것.
26. Z1이 N, N-R1, O 또는 S이고; Z3가 N, O 또는 S이며, Z2는 분자의 페넴 부분에 결합되어 있는 탄소이면; W1 및 W3은 CR4R4이며; t는 1∼3이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이고, 다른 W2는 CR4R4인 것.
27. Z3이 N, N-R1, O 또는 S이고; Z1은 N, O 또는 S이며; Z2는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이고; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이며; t는 1∼3이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)이고, 다른 W2는 CR4R4인 것.
화학식 1-B의 더욱 바람직한 구체예로서는 다음과 같은 것들이 있다.
28. t가 3인 것.
29. Z1 및 Z3이 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고, Z2는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
30. Z2 및 Z3이 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고, Z1은 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
31. Z1은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고, Z2 또는 Z3 중 하나는 CR2이고, Z2 또는 Z3 중 다른 하나는 화학식 I에나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
32. Z1은 N이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고, Z2 또는 Z3 중 하나는 CR2이고, Z2 또는 Z3 중 다른 하나는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
33. Z1은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고, Z2 또는 Z3 중 하나는 CR2이고, Z2 또는 Z3 중 다른 하나는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며, W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이며; t는 1∼3이고; W2 중 하나는 N-R1, O, S=(O)n(여기서, n은 0∼2임)이며, 다른 W2는 CR4R4인 것.
34. Z1은 N이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고, Z2 또는 Z3 중 하나는 CR2이고, Z2 또는 Z3 중 다른 하나는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며, W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이며; t는 1∼3이고; W2 중 하나는 N-R1, O, S=(O)n(여기서, n은 0∼2임)이며, 다른 W2는 CR4R4인 것.
35. Z3이 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고, Z1 또는 Z2 중 하나는 CR2이고, Z1 또는 Z2 중 다른 하나는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
36. Z2는 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고, Z1 또는 Z3 중 하나는 CR2이고, Z1 또는 Z3 중 다른 하나는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
37. Z1 및 Z2는 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z3는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
38. Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 CR2이고; Y1은 C이며; Y2는 N이되, 단, Z1∼Z3 중 하나는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소인 것.
39. Z1 및 Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z2는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; t는 1∼3인 것.
40. Z2 및 Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z1은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; t는 1∼3인 것.
41. Z2 및 Z3은 N이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고; Z1은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; t는 1∼3인 것.
42. Z2 및 Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고, Z1은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CH2이거나, 또는 메틸렌 결합 상에 존재하는 두 개의 수소는 치환되어, O, S(O)n(여기서, n은 0∼2임), N-R1으로부터 선택되는 이종 원자를 포함하거나 포함하지 않는 스피로 시스템을 형성함으로 인하여, 5∼8원의 고리 시스템을 형성할 수 있으며; t는 1∼3이고; W2는 CH2, N-R1, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0∼2임)인 것.
43. Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z1은 CR2이며, Z2는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소 원자인 것.
44. Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z1은 CR2이며; Z2는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소 원자이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4이며; t는 1∼3인 것.
45. Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z1은 CR2이며; Z2는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소 원자이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이며; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n이며, 다른 W2는 CR4R4이고; t는 1∼3인 것.
46. Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z1은 CR2이며; Z2는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소 원자이며; W1 및 W2는 독립적으로 CR4R4이며; W3은 N-R1, O 또는 S(O)n 이며; t는 2인 것.
47. Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2Y2는 C이고; Z1은 CR2이며; Z2는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소 원자이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이며; W2는 N-R1, O 또는 S(O)n이며; t는 1인 것.
48. Z2는 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z3은 CR2이며; Z1은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W2는 CH2이거나, 또는 메틸렌 결합 상에 존재하는 두 개의 수소는 치환되어, O, S(O)n(여기서, n은 0∼2임), N-R1으로부터 선택되는 이종 원자를 포함하거나 포함하지 않는 스피로 시스템을 형성함으로 인하여, 5∼8원의 고리 시스템을 형성할 수 있으며; W3은 N-R1, O 또는 S(O)n이고; t는 3인 것.
49. Z2는 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z3은 CR2이며; Z1은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CH2이거나, 또는 메틸렌 결합 상에 존재하는 두 개의 수소는 치환되어, O, S(O)n(여기서, n은 0∼2임), N-R1으로부터 선택되는 이종 원자를 포함하거나 포함하지 않는 스피로 시스템을 형성함으로 인하여, 5∼8원의 고리 시스템을 형성할 수 있으며; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; 다른 W2는 CR4R4이며; t는 3인 것.
50. Z2는 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z3은 CR2이며; Z1은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CH2이거나, 또는 메틸렌 결합 상에 존재하는 두 개의 수소는 치환되어, O, S=(O)n(여기서, n은 0∼2임), N-R1으로부터 선택되는 이종 원자를 포함하거나 포함하지 않는 스피로 시스템을 형성함으로 인하여, 5∼8원의 고리 시스템을 형성할 수 있으며; W2는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; t는 1인 것.
51. Z2는 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z1은 CR2이며; Z3은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2 중 하나 는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; 다른 W2는 CR4R4이며; t는 3인 것.
52. Z2는 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z1은 CR2이며; Z3은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2 중 하나 는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; 다른 W2는 CR4R4이며; t는 2인 것.
53. Z2는 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z3은 CR2이며; Z3은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; t는 1인 것.
54. Z1 및 Z2는 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z3은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; 다른 W2는 CR4R4이며; t는 3인 것.
55. Z1 및 Z2는 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z3은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; 다른 W2는 CR4R4이며; t는 2인 것.
56. Z1 및 Z2는 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z3은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; t는 1인 것.
57. Z1 및 Z2는 독립적으로 CR2이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고; Z3은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; 다른 W2는 CR4R4이며; t는 3인 것.
58. Z1 및 Z2는 독립적으로 CR2이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고; Z3은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; 다른 W2는 CR4R4이며; t는 2인 것.
59. Z1 및 Z2는 독립적으로 CR2이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고; Z3은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; t는 1인 것.
60. Z1 및 Z3은 독립적으로 CR2이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고; Z2는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; 다른 W2는 CR4R4이며; t는 3인 것.
61. Z1 및 Z3은 독립적으로 CR2이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고; Z2는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; 다른 W2는 CR4R4이며; t는 2인 것.
62. Z1 및 Z3은 독립적으로 CR2이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고; Z2는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; t는 1인 것.
63. Z3 및 Z2는 독립적으로 CR2이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고; Z1은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W2는 독립적으로 CR4R4이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; 다른 W2는 CR4R4이며; t는 3인 것.
64. Z3 및 Z2는 독립적으로 CR2이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고; Z1은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2 중 하나는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; 다른 W2는 CR4R4이며; t는 2인 것.
65. Z3 및 Z2는 독립적으로 CR2이고; Y1은 C이며; Y2는 N이고; Z1은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; W1 및 W3은 독립적으로 CR4R4이고; W2는 N-R1, O 또는 S(O)n이고; t는 1인 것.
66. Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z1 및 Z2 중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 C이며; W1은 CR4R4이고; W2는 CR4R4이며; W3은 CH2, N-R1 또는 O이고; t는 1인 것.
67. Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z1 및 Z2 중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 C이며; W1은 CR4R4이고; W2는 C=O이며; W3은 N-R1이고; t는 1인 것.
68. Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z1 및 Z2 중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 C이며; W1은 N-R1이고; W2는 C=O이며; W3은 CR4R4이고; t는 1인 것.
69. Z3은 N이고; Y1은 N이며; Y2는 C이고; Z1 및 Z2 중 하나는 CR2이고, 다른 하나는 C이며; W1은 C=O이고; W2는 N-R1이며; W3은 CH2이고; t는 1인 것.
화학식 1-C의 더욱 바람직한 구체예로서는 다음과 같은 것들이 있다:
70. Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1 및 Y2는 C이고; t는 1∼3이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
71. Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1 및 Y2는 C 또는 N이고; t는 1∼3이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
72. Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR2이고; Y1 및 Y2는 N이며; t는 1∼3이고; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
73. Z1은 N이고, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR2이고; Y1 및 Y2는 C이며; t는 1∼3이고; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
74. Z1은 N이고, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1은 C이고; Y2는 N이며; t는 1∼3이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
75. Z2는 N이고, Z1, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1 및 Y2는 C이고; t는 1∼3이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
76. Z2는 N이고, Z1, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1은 C이고; Y2는 N이며; t는 1∼3이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
77. Z3은 N이고, Z1, Z2 및 Z4는 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1 및 Y2는 C이고; t는 1∼3이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
78. Z3은 N이고, Z1, Z2 및 Z4는 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1은 C이고; Y2는 N이며; t는 1∼3이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
79. Z4는 N이고, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1 및 Y2는 C이고; t는 1∼3이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
80. Z4는 N이고, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1은 N이고; Y2는 C이며; t는 1∼3이고; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
81. Z1은 N이고, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1 및 Y2는 C이고; t는 1∼3이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
82. Z1 및 Z2는 N이고, Z3 또는 Z4는 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1은 C이고; Y2는 N이며; t는 1∼3이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
83. Z1 및 Z3은 N이고, Z2 또는 Z4는 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1은 C이고; Y2는 N이며; t는 1∼3이고; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
84. Z1 및 Z4는 N이고, Z2 또는 Z3은 독립적으로 CR2이고; 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1은 N이고; Y2는 C이며; t는 1∼3이고; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
85. Z1, Z2 및 Z3은 N이고, Z4는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1은 C이고; Y2는 N이며; t는 1∼3이고; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
86. Z1, Z3 및 Z4는 N이고, Z2는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1 및 Y2는 C이고; t는 1∼3이고; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
87. Z1, Z2 및 Z4는 N이고, Z3은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1 및 Y2는 C이고; t는 1∼3이고; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
88. Z2, Z3 및 Z4는 N이고, Z1은 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며; Y1 및 Y2는 C이고; t는 1∼3이며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1인 것.
본 발명에 다른 화합물은 β-락타마제 억제제로서의 특성과 항 박테리아 특성을 가질 뿐만 아니라, 인간 및 동물에 있어서 감염을 치료하는데에도 유용하다. 본 발명의 화합물은 β-락탐 계열 항생제와 함게 사용될 때에 D군 생산 유기체에 대한 항 박테리아 활성이 증가함(상승 효과)에 주목해야 할 것이다. β-락탐 항생제로서는 페니실린항생제 예를 들어, 피페라실린, 아목시실린, 티카실린, 벤질페니실린, 암피실린, 설베니실린, 기타 공지의 페니실린, 세팔로스포린 예를 들어, 세파트리진, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 기타 공지의 세팔로스포린, 아즈트레오남 및 라타목세프(목살락탐)과, 카바페넴 예를 들어, 메로페넴 및 이미페넴을 포함한다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 그람 양성 및 그람 음성 병원체에 대한 활성 스펙트럼이 넓은 피페라실린 또는 아목시실린과 함께 사용된다.
본 발명의 화합물은 β-락탐 항생제를 투여하기 전, 이를 투여함과 동시에, 또는 이를 투여한 후에 제공될 수 있다("공동 투여"). "제공되다"란, 화합물을 직접적으로 또는 생체 내에서 예를 들어, 전구 약물로서 투여하는 것을 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물이 β-락탐 항생제와 공동 투여될 때, 화합물의 양:β-락탐 항생제의 양의 비율은 광범위할 수 있다. β-락탐 항생제:β-락타마제 억제제의 비율은 1:1∼100:1로 다양할 수 있다. 바람직하게, β-락탐 항생제:β-락타마제 억제제의 비율은 10:1 미만이다. 본 발명의 조성물은 경구 투여(PO), 정맥 내 투여(IV) 또는 국소 투여용으로서 적당한 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 주사 또는 주입용으로서 적당한 정제, 캡슐, 크림, 시럽, 현탁액, 멸균 용액의 형태를 가질 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 피페라실린과 함께 정맥 내 공동 투여되거나, 또는 아목시실린과 함께 정맥 내 또는 경구 공동 투여된다.
화합물의 구조식에는 임의의 호변 이성체, 임의의 입체 이성체(단, 입체 화학적으로 명확히 지정되어 있는 경우는 제외) 및 임의의 결정형을 포함한다.
화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 환원적으로 제거시키는 과정을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112007093264487-PCT00006
[식 중,
A'는 상기 정의한 바와 같은 A 또는 B이고, X는 O 또는 S이며, P는 에스테르 이탈기 예를 들어, 아세테이트, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트이며, R은 보호기로서, 필요에 따라서는 이를 제거하여 R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 만들 수 있고; 원한다면, R5가 C1∼C6알킬, C5∼C6시클로알킬 또는 CHR3OCOC1∼C6알킬인 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환됨]
편리하게, 화학식 I의 화합물은, 무수 MgBr2 또는 MgBr2; 에테레이트 및 염기 예를 들어, 트리에틸아민 또는 DBU 또는 DMAP의 존재하에, 바람직하게는 -20∼-40℃에서, 적당히 치환된 알데히드(4)를 6-브로모-페넴 유도체(1)로 축합시키는 것과 같이, 신규하고 격렬하지 않으며 용이한 방식으로 제조될 수 있다(반응식 1). 중간체인 알돌 생성물(5)은 산 염화물 또는 무수물로써 아세테이트, 트리플레이트 또는 토실레이트(6)로 작용화될 수 있다. 화합물(6)은 금속 예를 들어, 활성화된 아연과 인산염 완충액을 사용하는 환원적 제거 과정(20∼35℃ 및 pH6.5∼8.0)을 통하여 원하는 생성물로 용이하게 전환될 수 있다. 만일 카복실레이트 산소에 존재하는 보호기가 파라-니트로벤질 치환기리면, 환원적 제거 및 탈 보호 과정은 단일 단계로써 이루어질 수 있다. 그러나, 만일 보호기가 파라-니트로벤질 치환기 이외의 것이라면, 보호기의 성질에 따라서 2단계 과정이 진행될 수 있다. 생성물은 유리 산 또는 알칼리 금속 염으로서 분리될 수 있다. 전술한 2단계 과정은 중간체(6)를 분리하지 않은 채 전 과정을 수행함으로써 하나의 단계로 진행될 수 있다. 이러한 과정은 수율과 경제적 효용면에서 매우 일반적이고, 비교적 간단하며, 효율적인 과정이다. 이 과정은 거대 규모의 합성에도 행하여질 수 있으며, 다양한 알데히드에도 적용 가능하다. 대안적으로, 화합물(6)은 THF 중 Pd/C(10%) 및 6.5 인산염 완충액의 존재 하에 40psi의 압력에서 수소화되어, 최종 생성물로 생산될 수 있다.
카복시기가 4-니트로벤질부 이외의 부분에 의해 보호되는 경우, 전술한 알돌 축합 반응은 다방면으로 활용될 수 있으며, 또한 임의의 브로모페넴 유도체에도 적용될 수 있다. 기타 보호기의 예로서는 벤질, 파라-메톡시 벤질 유도체, 벤지하이드롤, 트리틸, 알킬 및 알릴 유도체를 포함한다. 그러나, 보호기가 4-니트로벤질기 이외의 기일 때, 환원적 제거 과정 이후에 별도의 탈보호 단계를 수행할 필요가 있다. 상기 탈보호 단계와 관련된 화학적 원리에 관하여는 당업자에게 널리 공지되어 있다.
전술한 변형에 필요한 알데히드(4)는 MnO2 산화 또는 스원 산화(Swern oxidation)에 의해 이 알데히드의 각각의 알콜 유도체로부터 제조될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 필요로 하는 알데히드 작용기는 DMF/POCl3를 사용하는 빌스미어 핵 반응(Vilsmier Haack reaction)에 의해 복소환 부에 직접 도입될 수 있다. 본 연구에 필요한 알데히드는 반응식 2∼반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. N-(tert-부톡시카보닐)-(ie)t-Boc 보호-4-피페리돈을 DMF/POCl3로 처리하면, 4-클로로-3-포르밀 유도체가 생성된다(반응식 2). 이 반응이 테트라하이드로-4H-피란-4-온 및 상응하는 테트라하이드로-4H-티오피란-4-온 유도체에 대해 진행되면, 상응하는 산소와 황 유도체가 생성된다. 이 반응은 또한 5∼8원 환형 케톤 유도체에 대해서도 진행될 수 있다. 클로로 포르밀 중간체는 아세트산 2-머캡토 에틸과 반응하여 티에노 유도체를 생성할 수 있다. 에스테르는 출발 알데히드 작용기로 전환될 수 있는 알콜로 전환될 수 있다. 반응식 3은 이미다졸-테트라하이드로 피리딘 유도체와 이미다졸 피라진 유도체의 제조 방법에 관하여 나타내고 있다. 2-아미노피리딘 또는 2-아미노피라진은 비등 에탄올 중에서 브로모피루브산에틸과 반응하여, 고리화된 유도체를 생성할 수 있다(반응식 3). 압력 40psi 및 파(par) 장치에서, Pd/C에 대해 수소화함으로써, 하나의 고리가 환원될 수 있는 것이다.
이후, 에스테르기는 알콜로 환원되어 다시 알데히드로 전환될 수 있다. X가 N인 경우, 중간체 아미노 에스테르는 적당한 R1Q(여기서, Q는 이탈기 또는 축합기임)를 사용하여 유도체화될 수 있다. 반응식 3의 경우, R1이 H인 물질은 반응식 4에 개략적으로 나타낸 바와 같은 과정에 의하여 합성될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112007093264487-PCT00007
부가의 알데히드는 반응식 5∼반응식 7에 개략적으로 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112007093264487-PCT00008
실시예 24∼실시예 32 및 실시예 34 및 실시예 35에 필요한 알데히드는 반응식 8∼반응식 18에 나타낸 경로에 의하여 제조되었다.
이하 실시예는 본 발명을 추가로 예시하여 기술하는 것으로서, 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 사상과 범위에 포함되는 부가의 구체예도 포함될 수 있다는 사실을 당 업자들은 알고 있을 것이다.
실시예 1
(5R,6Z)-6-[(5-벤질-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)메틸렌]-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
단계 1: 에틸 5- 벤조일 -4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2- 카복 실레이트
교반된 무수 DMF(7.3g, 100mmol), POCl3(12.25g, 80mmol)를 0∼5℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 고화된 물질을 CH2Cl2(20㎖) 중에 용해시키고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 CH2Cl2 중 1-벤조일-4-피페리돈을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 이를 갈아놓은 얼음과 아세트산나트륨에 부었다. 그 다음, 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2로 추출하고; 물로 잘 씻어낸 후; 무수 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 여기에 에틸머캡토아세테이트(9.6g, 80mmol)/Et3N(10.1g, 100mmol)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류한 다음, 물로 급랭시켰다. CH2Cl2 층을 물로 잘 씻은 후; 이를 무수 MgSO4로 건조시키고; 여과 및 농축하였다. 생성물을, 50%의 아세트산에틸:헥산을 용리시키는, SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 오일; 수율 = 6.4g(25%); M+H 316.
단계 2: 2(5-벤질-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)메탄올:
0℃에서 LAH(2.0g)의 교반 현탁액에 THF 중 에틸 5-벤조일-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트(6.0g, 19mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 급랭시켰다. 이것을 CHCl3로 희석한 다음 여과하였다. 여과물을 포화 염수 용액으로 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이것을 여과하여, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하도록 준비해 두었다. 수율: 4.5g, 91%. 황색 액체.
단계 3: 2-포르밀(5-벤질-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 :
CH2Cl2(300㎖) 중 (5-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메탄올(4.0g, 15.4mmol)의 교반 용액에 활성 MnO2(20g, 과량)를 첨가하고, 이를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 CHCl3로 세척하였다. 반응 혼합물을 물로 잘 세척한 다음, 건조 및 농축하였다. 생성물은 순수한 것으로 판명되었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하도록 준비해 두었다. 수율: 3.0g(76%);(M+H: 257).
단계 4: 4- 니트로벤질 -6-[( 아세톡시 )(5-벤질-4,5,6,7- 테트라하이드로티에 노[ 3,2-c]피리딘 -2-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실레이트 :
실온 및 아르곤 대기 하에서, 2-포르밀(5-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘(565㎎, 2.2mmol) 및 (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(772㎎, 2.0mmol)의 무수 THF 중 용액(20㎖)을 무수 MgBr2:O(Et)2(390㎎, 1.5mmol)의 무수 아세토니트릴(15㎖) 중 용액에 연속으로 첨가하였다. 이를 -20℃로 냉각시킨 후, Et3N(2.0㎖)를 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이를 아세트산 무수물(1.04㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 그리고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 셀라이트 패드로 여과하였다. 상기 패드를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 아세트산에틸:헥산(1:1)을 용리시켰다. 수집한 분획을 감압 하에서 농축하고, 부분 입체 이성체 혼합물을 다음 단계에 사용하기 위해 준비해 두었다. 엷은 황색의 비결정질 고체가 얻어졌다: 수율: 550㎎, 40%; M+H 687.
단계 5: (5R,6Z)-6-[(5-벤질-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3.2-c]피리딘 -2-일)메틸렌]-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 :
4-니트로벤질-6-[(아세틸옥시)(5-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(450㎎, 0.65mmol)를 THF(20㎖) 및 아세토니트릴(10㎖) 중에 용해시켰다. 여기에 새로이 활성화된 Zn 분진(5.2g)을 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 28 ㎖)과 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 3℃로 냉각시키고, 여기에 0.1M NaOH를 첨가하여 pH 8.5로 맞추었다. 여과물을 아세트 산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 이 수성 층을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축한 결과, 황색의 침전물이 형성되었다. 이 생성물을 HP21 수지 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 처음에는, 이 컬럼에 탈 이온수(2ℓ)를 용리시킨 다음, 10% CAN:물을 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하여, 이를 실온의 감압 하에서 농축하였다. 황색 고체를 아세톤으로 세척한 다음 여과하여 건조시켰다. 수율: 50㎎, 18%; 황색 결정; mp. 198℃;(M+H) 411.
1H NMR(DMSO-d6)δ d 2.7(m, 2H), 2.8(bm, 2H), 3.4(m, 2H), 3.8(s, 2H), 6.3(s, 1H), 6.5(s, 1H), 7.1(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.4(s, 5H).
실시예 2
(5R),(6Z)-6-(7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2- 일메 틸렌)-7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 이미다조[1,2-a]피라진 -2- 카복실산 에틸 에스테르:
실온에서 브로모피루브산에틸(62.9g)을 2-아미노피라진(24.8g)의 DME(258㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이를 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반한 결과, 엷은 갈색의 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과하고, 이를 Et2O로 세척하였더니, 엷은 갈색의 결정이 생성되었다. 침전물(66.1g)의 EtOH(1.29ℓ) 중 현탁액을 환류 온도로 가열하였더니, 투명한 용액으로 바뀌었다. 이를 2시간 동안 환류시킨 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하 고, 다시 이를 CHCl3와 포화 수성 NaHCO3로포화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 분리된 유기층은 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 CHCl3-MeOH(99/1~97/3)를 용리시키고, 수집된 분획을 감압 하에서 농축한 다음, CHCl3-Et2O로부터 재결정화하였다. 표제 화합물이 엷은 핑크색 결정으로 생성되었다. 수율: 10.9g(22%).
1H NMR(CDCl3)δ d 1.46(t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.49(q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.96(d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.08(dd, 1H, J = 1.2, 4.7 Hz), 8.26(s, 1H), 9.21(d, 1H, J = 1.2 Hz).
단계 2: 5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2- 카복실산 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 :
0.46M HCl-EtOH(169㎖) 및 10% Pd-C(50% 습윤)(1.37g)을 이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산 에틸 에스테르(13.7g)의 EtOH(546㎖) 중 용액에 첨가하였다. 실온 및 40psi에서 15시간 동안 H2 하에 상기 혼합물을 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, Pd-C를 EtOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 CHCl3-MeOH(99/1~2/1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 갈색 결정으로 생성되었다. 수율: 10.4g(63%).
1H NMR(CDCl3)δ d 1.38(t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.90(t, 2H, J = 5.7 Hz), 4.40(q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.59(t, 2H, J = 5.7 Hz), 4.80(s, 2H), 8.20(s, 1H)
단계 3: 7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2- 카복실산 에틸 에스테르:
실온에서, Et3N(3.44㎖), 37% 수성 HCHO(2.02㎖) 및 NaBH3CN(1.78g)를 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드(5.2g)의 MeOH(75㎖) 중 용액에 연속으로 첨가하고, 질소 대기 하에 3시간 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 50% 수성 K2CO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(K2CO3) 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이 컬럼에 CHCl3-아세톤(1/1∼1/2)를 용리시켰다. 표제 화합물이 오렌지색 오일로서 생성되었다. 수율:2.68g(57%).
1H NMR(CDCl3)δ d 1.37(t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.50(s, 3H), 2.85(t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.69(s, 2H), 4.06(t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.36(t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.52(s, 1H).
단계 4: 7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2- 카발데히드 :
-78℃의 질소 대기 하에서, 톨루엔(13.6㎖) 중 DIBAL의 1.01M 용액을 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산 에틸 에스테르(1.8g)의 무수 CH2Cl2(86㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1M HCl을 첨가하여 급랭시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 50% 수성 K2CO3로 세척하고, 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조(K2CO3)시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 CHCl3-MeOH(19/1∼9/1)를 용리시켰다. 표제 화합물(5)이 무색의 결정으로 생성되었다. 수율: 591㎎, 42%.
1H NMR(CDCl3)δ d 2.51(s, 3H), 2.87(t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.70(s, 2H), 4.10(t, 2H, J = 5.5 Hz), 7.53(s, 1H), 9.82(d, 1H, J = 1.4 Hz).
단계 5: (5R,6 RS )-6-[( RS )-아세톡시(7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 4- 니트로벤질 에스테르(부분 입체 이성체 혼합물):
질소 대기 및 실온에서, 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카발데히드(1.19g)를 무수 MgBr2(4.05g)의 무수 아세토니트릴(97㎖) 중 용액에 첨가하였다. (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(3.32g)의 무수 THF 중 용액(97㎖)을 이 혼합물에 첨가하고, 이를 -20℃로 냉각시킨 다음, 여기에 Et3N(3.0㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다.
반응 혼합물을 -20℃에서 4시간 30분 동안 교반하고, 이를 아세트산 무수물(1.36㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시킨 후, 이를 0℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5% 시크르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨과 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 CHCl3-아세톤(9/1∼1/2)을 용리시켰다. 표제 화합물이 2개의 부분 입체 이성체 혼합물로서 생성되었다. 적색 오일, 수율:1.13g.
1H NMR(CDCl3)δ d 1.20(s, 0.81×3H), 2.24(s, 0.19×3H), 2.48(s, 3H), 2.80-2.84(m, 2H), 3.57-3.67(m, 2H), 3.97-4.02(m, 2H), 5.27(d, 1H, J = 13.6 Hz), 5.42(d, 0.19×1H, J = 13.6 Hz), 5.45(d, 0.81×1H, J = 13.6 Hz), 6.07(s, 0.19×1H), 6.30(s. 0.81×2H), 6.79(s, 0.19×1H), 6.80(s, 0.19×1H), 7.02(s, 0.81×1H), 7.44(s, 0.19X1H), 7.47(s, 0.81×1H), 7.60(d, 0.19×2H, J = 8.2 Hz), 7.62(d, 0.81×2H, J = 8.6 Hz), 8.22-8.26(m, 2H).
단계 6: (5R),(6Z)-6-(7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2-일 메틸 렌)-7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
(5R,6RS)-6-[(RS)-아세톡시(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(1.11g)를 THF(32㎖) 및 아세토니트릴(32㎖)에 용해시켰다. 여기에 새로이 활성화된 Zn 분진(4.46g)을 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 48 ㎖)과 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하여, 3℃로 냉각시키고, 여기에 1M NaOH를 첨가하여 pH 7.5로 맞추었다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 이 수성 층을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하였다. 이 농축물을 다이아이온(Diaion) HP-21(20㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착시킨 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1/0~95/5)을 용리시켰다. 합한 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축한 후 동결시켰더니, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 생성되었다. 수율: 417㎎, 65%: mp 200℃(dec); 1H NMR(D2O)δ d 2.32(s, 3H), 2.79~2.81(m, 2H), 3.54(s, 2H), 3.95(t, 2H, J = 5.6 Hz), 6.39(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.26(s, 1H).
실시예 3
(5R),(6Z)-7-옥소-6-(5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2- 일메 틸렌)-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔- 카복실산 , 나트륨 염
2- 켑토피페라진
2-켑토피페라진은 US 2004-0077622A1에 개시된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
단계 1: 4-p- 니트로벤질옥시카보닐 -2- 켑토피페라진
0℃에서 1,4-디옥산(10.7㎖) 중 염화 p-니트로벤질옥시카보닐의 48.7% 용액을 2-켑토피페라진(2.21g)의 디클로로메탄(110㎖) 중 용액에 첨가하여, 이를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(300㎖)을 첨가하고, 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl3-메탄올(30:1) 용리)시켰더니, 표제 화합물이 백색 고체(7.1g, 정량치)로서 생성되었다.
1H NMR(d, CDCl3)δ 3.42-3.45(m, 2H), 3.74(t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.19(s, 2H), 5.26(s, 2H), 6.39(brs, 1H), 7.52(d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.24(d, 2H, J = 8.6 Hz).
단계 2: 5- 메톡시 -4-p- 니트로벤질옥시카보닐 -1,2,3,6- 테트라하이드로피라진 :
실온에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(97%, 3.7g)를 4-p-니트로벤질옥시카보닐-2-케토피페라진(6.7g)의 무수 디클로로메탄(120㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하여, 유기층을 분리하였다. 수성 층을 아세트산에틸(3×100㎖)로 추출한 후, 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였더니, 표제 화합물이 엷은 갈색 고체로서 생성되었다. 수율; 5.7g, 80.6.
1H NMR(d, CDCl3)δ 3.48(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.97(s, 2H), 5.26(s, 2H), 7.52(d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.23(d, 2H, J = 8.7 Hz).
단계 3: 2- 이미노 -4-p- 니트로벤질옥시카보닐 피페라진:
5-메톡시-4-p-니트로벤질옥시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로피라진(5.7g) 및 염화 암모늄(1.6g)의 무수 에탄올(100㎖) 중 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 디클로로메탄(100㎖)을 첨가하고, 물(3×50㎖)로 추출한 다음, 합한 수성 층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성 층을 10%의 탄산칼륨 수용액으로 중화시킨 다음, 디클로로메탄(8×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축한 결과, 표제 화합물이 백색 고체로서 생성되었다. 수율: 4.9g, 91.2%.
1H NMR(d, CDCl3)δ 3.49(brs, 4H), 3.98(brs, 2H), 5.26(s, 2H), 7.52(d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.23(d, 2H, J = 8.6 Hz).
단계 4: 7-p- 니트로벤질옥시카보닐 -5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2- 카발데히드 (9) 및 7-p- 니트로벤질옥시카보닐 -5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -3- 카발데히드 :
2-브로모-3-하이드록시프로페날(2.8g), p-톨루엔 설폰산 일수화물(33㎎) 및 2-프로파놀(3.5㎖)의 시클로헥산(28㎖) 중 혼합물을 끓는점 80℃가 될 때까지 공비 시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 무수 아세토니트릴(30㎖) 중에 용해시켰다. 실온에서 2-이미노-4-p-니트로벤질옥시카보닐 피페라진(4.7g)의 무수 아세토니트릴(310㎖) 중 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸(170㎖) 중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(2.4㎖)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고나서, 이 반응 혼합물에 물(170㎖)을 첨가하여 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl3-메탄올(50:1) 용리)시켰더니, 표제 화합물(갈색 고체, 수율: 2.9g, 51.6%) 및 이의 레지오 이성체(오렌지색 비결정질 고체, 수율; 0.8g, 14.9%)가 생성되었다.
표제 화합물: 1H NMR(d, CDCl3) 3.99(t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.14(t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.85(s, 2H), 5.29(s, 2H), 7.54(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.57(s, 1H), 8.24(d, 2H, J = 8.6 Hz), 9.85(s, 1H).
레지오 이성체: 1H NMR(d, CDCl3)δ 3.95(t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.44(t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.87(s, 2H), 5.29(s, 2H), 7.54(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.78(s, 1H), 8.24(d, 2H, J = 8.7 Hz), 9.71(s, 1H).
단계 5:(5R)-6-[ 아세톡시 -(7-p- 니트로벤질옥시카보닐 -5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2-일)- 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 - 1아자비시클로 [3.2.0]헵트-2-엔-2- 카복실산 p- 니트로벤질 에스테르:
실온 및 질소 대기 하에서, 7-p-니트로벤질옥시카보닐-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카발데히드(1.6g)의 무수 아세토니트릴(25㎖) 중 용액을 MgBr2(2.2g)의 무수 아세토니트릴(55㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(1.8g)의 무수 THF(80㎖) 중 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(1.6㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 이를 4,4-디메틸아미노 피리딘(58.3㎎) 및 아세트산 무수물(0.89㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시킨 다음, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액(320㎖)을 첨가한 다음, 수성 층을 아세트산에틸(3×160㎖)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 그리고 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2-아세톤(20:1) 용리)시켰더니, 표제 화합물이 2개의 부분 입체 이성체 혼합물(81:19, 갈색의 소포형 비결정질 고체, 수율: 2.1g, 59.9%)이 생성되었다.
1H NMR(d, CDCl3)δ 2.01(s, 2.43H), 2.24(s, 0.57H), 3.93-,3.96(m, 2H), 4.02-4.05(m, 2H), 4.74-4.76(m, 2H), 5.28(d, 1H, J = 13.5 Hz), 5.28(s, 2H), 5.45(d, 1H, J = 13.5 Hz), 6.07(s, 0.19H), 6.29(s, 0.81H), 6.31(s, 0.81H), 6.80(s, 0.19H), 6.83(s, 0.19H), 7.08(s, 0.81H), 7.43(s, 0.19H), 7.46(s, 0.81H), 7.54(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.61(d, 2H1 J = 8.8 Hz), 8.24(d, 4H, J = 8.3 Hz).
단계 6: (5R),(6Z)-7-옥소-6-(5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2-일 메틸 렌)-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염 :
(5R)-6-[아세톡시(7-p-니트로벤질옥시카보닐-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르(2.0g)를 THF(63㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(7.9g)을 0.5mol/ℓ 인산염 완충액(pH 6.5, 63 ㎖)과 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고나서, 이 패드를 물(150㎖)과 n-부탄올(150㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리한 후, 유기층을 물(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 수성 층을 61g로 농축하고, 다이아이온 HP-21 수지(80㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 물을 용리시킨 후, 5% 아세토니트릴 수용액을 용리시켰다. 합한 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축한 다음 이를 동결시킨 결과, 표제 화합물 이 황색의 비결정질 고체로서 생성되었다. 수율: 172㎎, 20.1%: mp 150℃(dec); 1H NMR(d, D2O) δ 3.02(t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.82(s, 2H), 3.89(d, 2H, J = 5.6 Hz), 6.38(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.24(s, 1H); IR(KBr).
실시예 4
(5R,6Z)-6-{[5-(4-메톡시벤질-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)]메틸렌}- 7옥소 -4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
단계 1: 5- tert -부틸 2-에틸 6,7- 디하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2,5(4H)- 디카복실레이트:
실시예 1(단계 1)에 개략적으로 기술된 바와 같은 방법에 따라서, 5-tert-부틸 2-에틸 6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트를 제조하였다. tert-부틸-1-피페리딘카복실레이트(9.9g, 50mmol), POCl3(6.3g, 40mmol) 및 DMF(3.8g, 50mmol)를 출발 물질로 하였다. 클로로포르밀 중간체를 머캡토아세트산에틸(6.0g, 50mmol) 및 Et3N과 반응시켰다. 생성물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸(3:1) 용리)시켰다. 수율: 8.7g, 56%; 백색 액체.(M+H) 312.
단계 2: tert -부틸 2-( 하이드록시메틸 )-6,7- 디하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-카 복실 레이트:
실시예 1(단계 2)에 개략적으로 기술된 바와 같은 방법에 따라서, tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트를 제조하였다. 5-tert-부틸 2-에틸 6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2,5(4H)-디카복 실레이트(1.0g, 3.21mmol) 및 LiAlH4(500㎎, 과량)을 출발 물질로 하였으며, 알콜 유도체가 백색 액체로서 분리되었다(807㎎; 수율 = 92%).(M+H) 270.
단계 3: tert -부틸 2-( 포르밀 )-6,7- 디하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)- 카복실레이트:
실시예 1(단계 3)에 개략적으로 기술된 바와 같은 방법에 따라서, tert-부틸 2-(포르밀)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트를 제조하였다. 염화메틸렌(100㎖) 중 tert-부틸2-(하이드록시메틸)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(1.0g, 3.7mmol) 및 활성 MnO2(5g, 과량)를 출발 물질로 하였으며, 알데히드 유도체가 갈색 고체로서 생성되었다(800g; 수율 81%).(M+H) 268.
단계 4: 2-( 포르밀 )-6,7- 디하이드로티에노 [3,2-c]-5(4H)-피리딘:
tert-부틸 2-(포르밀)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(1.0g 3.7mmol)를 출발 물질로 하여 2-(포르밀)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]-5(4H)-피리딘을 제조하였으며, 이를 CH2Cl2(20㎖), MeOH(90% 20㎖) 및 디옥산(10㎖) 중 1N HCl에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응의 마지막에, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 추가로 정제하지 않고서 다음 단계를 위해 준비해 두었다. 수율: 750㎎(HCl 염, 정량치); M+H 168.
단계 5: 2- 포르밀 [5-(4-메톡시벤질)-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노 ][3,2- c]피리딘:
실온에서, DMF(20㎖) 중 2-(포르밀)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]-5(4H)-피리딘(1.4g, 5.2mmol)의 교반 용액에 염화 4-메톡시벤질(0.94g, 6.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(10㎖, 과량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 물로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고; 물로 잘 세척한 다음, 이를 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이를 여과 및 농축하였다. 생성물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸 용리)로 정제하였다. 엷은 황색 오일이 생성되었다. 수율: 470㎎, 35%; M+H 288.
단계 6: 4- 니트로벤질 -6-[( 아세틸옥시 )[5(4-메톡시벤질)-4,5,6,7- 테트라하이 드로티에노[ 3,2-c]피리딘 -2-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실레이트 :
실온 및 아르곤 대기 하에서, 2-포르밀[5-(4-메톡시벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노][3,2-c]피리딘(574㎎, 2.0mmol) 및 (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(772㎎, 2.0mmol)의 무수 THF 중 용액(20㎖)을 무수 MgBr2:0(Et)2(390㎎, 1.5mmol)의 무수 아세토니트릴(15㎖) 중 용액에 연속적으로 첨가하였다. 이를 -20℃로 냉각시킨 후, Et3N(2.0㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이를 아세트산 무수물(1.04㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시킨 후, 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트 륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 아세트산에틸:헥산(1:1)을 용리시켰다. 수집된 분획을 감압 하에서 농축하고, 부분 입체 이성체의 혼합물을 그 다음 단계를 위하여 준비해두었다. 엷은 황색의 비결정질 고체가 얻어졌다; 수율:550㎎, 40%; M+H 714 및 716.
단계 7:(5R,6Z)-6-{[5-(4-메톡시벤질)-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2- c]피리딘-2-일)]메틸렌}- 7옥소 -4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 :
4-니트로벤질-6-[(아세틸옥시)[5(4-메톡시벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(300㎎, 0.42mmol)를 THF(20㎖) 및 아세토니트릴(10㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(5.2g)을 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 28㎖)과 함께 신속히 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이를 3℃로 냉각시킨 다음, 여기에 0.1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.5로 맞추었다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 수성 층을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하였더니, 황색의 침전물이 생성되었다. 생성물을 HP21 수지 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 처음에, 이 컬럼에 탈이온수(2ℓ)를 용리 시키고, 그 다음에는 10%의 CAN:물을 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 이를 감압 및 실온에서 농축하였다. 황색 고체를 아세톤으로 세척한 후 여과 및 건조시켰다. 수율: 50㎎, 18%; 황색 결정; mp. 127℃;(M+H) 441.
1H NMR(DMSO-d6)δ d 2.7(m, 2H), 2.8(bm, 2H), 3.4(m, 2H), 3.74(s, 3H) 3.8(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6.88(dd, 2H), 7.14(s, 1H), 7.24(dd, 2H), 7.4(s, 1H), 7.59(s, 1H).
실시예 5
(5R),(6Z)-6-(5,6- 디하이드로 -8H- 이미다조[2.1-c][1,4]티아진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 5- 메틸티오 -3,6- 디하이드로 -2H-[1,4] 티아진 하이드로요다이드
5-메틸티오-3,6-디하이드로-2H-[1,4]티아진 하이드로요다이드를 US 2004-0077622A1에 개시된 바와 같은 방법에 의하여 제조할 수 있다.
단계 2: 3- 이미노티오모폴린 하이드로클로라이드
5-메틸티오-3,6-디하이드로-2H-[1,4]티아진 하이드로요다이드(7.1g)를 10% K2CO3 수용액(150㎖)으로 용해시키고, 수성 층을 CH2Cl2(5×70㎖)로 추출하였다. 감압 하에서 합한 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 염화암모늄(1.7g)을 무수 에탄올(128㎖) 중 잔류물에 첨가하고, 이를 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 진공 하에서 제거하였더니, 이미노티오모폴린 하이드로클로라이드가 갈색 고체(4.3g, 정량치)로서 생성되었다.
1H NMR(d, DMSO-d6) δ 3.15(t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.74(t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.83(s, 2H), 8.97(brs, 1H), 9.38(brs, 1H), 9.99(brs, 1H).
단계 3: 5,6- 디하이드로 -8H- 이미다조[2,1-c][1,4]티아진 -2- 카발데히드 및 5,6-디 하이 드로-8H- 이미다조[2,1-c][1,4]티아진 -3- 카발데히드
2-브로모-3-하이드록시프로페날(7, 4.3g), p-톨루엔 설폰산 일수화물(52㎎) 및 2-프로판올(5.3㎖)의 시클로헥산(43㎖) 중 혼합물을 끓는 점이 80℃가 될 때까지 공비시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 무수 에탄올(28㎖) 중에 용해시켰다. 3-이미노티오모폴린 하이드로클로라이드(4.3g)의 무수 에탄올(143㎖) 중 용액과 나트륨 메틸레이트의 28% 메탄올 중 용액의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(128㎖) 중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(3.6㎖)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(300㎖)으로 용해시키고, 50% K2CO3 수용액(2×100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3-아세톤(10:1) 용리)시켰더니, 5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]티아진-2-카발데히드(갈색 고체, 445㎎, 10.3%)와 5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]티아진-3-카발데히드(갈색 고체, 872㎎, 20.2%) 가 생성되었다.
5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]티아진-2-카발데히드: 1H NMR(d, CDCl3)δ 3.07(t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.95(s, 2H), 4.33(t, 2H, J = 5.7 Hz), 7.55(s, 1H), 9.83(s, 1H).
5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]티아진-3-카발데히드: 1H NMR(d,
CDCl3) δ 3.05(t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.98(s, 2H), 4.61(t, 2H, J = 5.7 Hz), 7.73(s, 1H), 9.69(s, 1H).
단계 4: (5R),(6Z)-6-(5,6- 디하이드로 -8H- 이미다조[2,1-c][1,4]티아진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염 :
실온 및 질소 대기 하에서, 5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]티아진-2-카발데히드(392㎎)의 무수 아세토니트릴(20㎖) 중 용액을 MgBr2(1.1g)의 무수 아세토니트릴(20㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(1.0g)의 무수 THF(40㎖) 중 용액을 첨가한 후, 이 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음, 다시 여기에 트리에틸아민(0.8㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 30분 동안 교반하고, 이를 4-디메틸아미노 피리딘(30㎎)과 아세트산 무수물(0.44㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 14시간 동안 교반 하였다. 10% 시트르산 수용액(240㎖)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 수성 층을 아세트산에틸(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2-아세톤(50:1) 용리)에 의해 대충 정제하였더니, 미정제 (5R)-6-[아세톡시-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]티아진-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르가 고체로서 생성되었다.
상기와 같이 얻어진 고체를 SiO2 컬럼 크로마토그래피(505 아세트산에틸:헥산 용리)로 정제하였다. 이로써 얻어진 엷은 황색의 고체를 THF(17㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(2.2g)을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 17㎖)과 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 이 패드를 물(40㎖)과 n-부탄올(30㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리한 후, 유기층을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 2×10㎖)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 23g으로 농축한 다음, 여기에 1mol/ℓ의 NaOH를 첨가하여 pH를 7.25로 맞추고, 다이아이온 HP-21 수지(30㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 물을 용리시킨 다음, 다시 10%의 아세토니트릴 수용액을 용리시켰다. 합한 활성 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하고 동결시킨 결과, (5R),(6Z)-6-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]티아진-2-일메틸 렌)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산, 나트륨 염을 황색 비결정질 고체로서 얻었다(168㎎, 20.9%).
mp 135℃(dec); 1H NMR(d, D2O) δ 3.00(t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.80(AB, 2H, J = 16.7, 18.1 Hz), 4.19(t, 2H, J = 5.7 Hz), 6.44(d, 1H, J = 0.8 Hz), 6.89(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.29(s, 1H); M+H = 322.
실시예 6
(5R),(6Z)-6-(6,7- 디하이드로 -5H- 피롤로[1,2-a]이미다졸 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4-티아-1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 6,7- 디하이드로 -5H- 피롤로[1,2-a]이미다졸 -2- 카발데히드
실온에서 28% 메톡시화나트륨(5.26g)을 4,5-디하이드로-3H-피롤-2-일아민 하이드로클로라이드(3.27g)의 EtOH(250㎖) 중 용액에 첨가하였다. 이를 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 2-브로모-3-프로폭시-프로페날(5.79g)을 이 혼합물에 첨가하고, 다시 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 건조시켜 취하였다. 잔류물을 CHCl3(300㎖) 중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(3.8㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 50%의 K2CO3로 세척한 다음, 무수 K2CO3로 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3-아세톤(2:1) 용리)시켰더니, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다 졸-2-카발데히드(41%, 1.51g)가 엷은 황색 고체로서 생성되었다.
1H NMR(d, CDCl3):δ 2.62-2.7(m, 2H), 2.90-2.94(m, 2H), 4.07(t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.59(s, 1H), 9.80(s, 1H).
단계 2:(5R),(6Z)-6-(6,7- 디하이드로 -5H- 피롤로[1,2-a]이미다졸 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
아르곤 대기 및 실온에서, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-카발데히드(1.36g)를 무수 MgBr2(5.64g)의 무수 아세토니트릴(155㎖) 중 용액에 첨가하였다. (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(3.86g)의 무수 THF 중 용액(155㎖)을 이 혼합물에 첨가하고, 이를 -20℃로 냉각시킨 다음, 여기에 Et3N(4.18㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 아세트산 무수물(1.89㎖)과 DMAP(370㎎) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시킨 후, 0℃에서 14시간 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1M 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)및 여과하였다. 이 패드를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 THF(166㎖) 및 아세토니트릴(77㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(23.2g)을 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 243㎖)과 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반 응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 3℃로 농축한 다음, 여기에 1M의 NaOH를 첨가하여, pH를 8로 맞추었다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 1M의 NaOH를 다시 수성 층에 첨가하여 pH를 8로 맞추었다. 결과로 생성된 혼합물을 고 진공하 및 35℃에서 농축하였다. 농축물을 다이아이온 HP-21(20㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1/0~9/1)를 용리시켰더니, (5R),(6Z)-6-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산, 나트륨 염의 정제된 활성 분획이 생성되었다. 합한 분획을 고 진공 하 및 35℃에서 농축하고, 이를 동결시킨 결과, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체(681㎎, 24%, pH 7.8)로서 생성되었다.
mp 190℃(dec); 1H NMR(d, D2O): δ: 2.48-2.56(m, 2H), 2.74-2.79(m, 2H), 3.94-3.99(m, 2H), 6.47(d, 1H, J = 0.7 Hz), 6.94(s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.36(s, 1H);(M+H) 291.
실시예 7
(5R),(6Z)-6-(5,6- 디하이드로 -8H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 모폴린 -3-온
미국 특허 제5,349,045에 개시된 방법에 의하여 모폴린-3-온을 제조하였다.
단계 2: 모폴린 -3- 티온
무수 THF(94㎖)중에서 모폴린-3-온(4.7g) 및 로손 시약(Lawesson's reagent)(10.3g)의 혼합물을 1시간 30분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3-메탄올(50:1) 용리)시킨 결과, 황색의 고체가 생성되었다. 헥산-아세트산에틸로부터 얻어진 미정제 생성물을 재결정화하여, 황색 분말인 표제 화합물(4.0g, 72.2%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.45(t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.91(t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.55(s, 2H).
단계 3: 5- 메틸티오 -3,6- 디하이드로 -2H-[1,4]옥사진
모폴린-3-티온(4.7g) 및 요드화메틸(13㎖)의 무수 CH2Cl2(140㎖) 중 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 얻어진 고체를 50% K2CO3 수용액(150㎖)으로 용해시키고, 수성 층을 CH2Cl2(8×100㎖)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였더니, 표제 화합물이 엷은 황색 오일로서 얻어졌다(3.6g, 67.8%).
1H NMR(CDCl3) δ 2.32(s, 3H), 3.71-3.74(m, 4H), 4.14-4.15(m, 2H).
단계 4: 3- 이미노모폴린 하이드로클로라이드
5-메틸티오-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진(3.6g) 및 염화암모늄(1.5g)의 무수 에탄올(136㎖) 중 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 용매를 진공 하에서 제거하였더니, 표제 화합물이 엷은 갈색 고체로서 얻어졌다(3.6g, 97.7%).
1H NMR(DMSO-d6) δ 3.34(m, 2H), 3.86(t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.47(s, 2H).
단계 5: 5,6- 디하이드로 -8H- 이미다조[2.1-c][1,4]옥사진 -2- 카발데히드 (9) 및 5,6-디 하이 드로-8H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진 -3- 카발데히드
2-브로모-3-하이드록시프로페날(4.1g), p-톨루엔설폰산 일수화물(52㎎) 및 2-프로판올(5.2㎖)의 시클로헥산(42㎖) 중 혼합물을 끓는점이 80℃가 될 때까지 공비시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 무수 에탄올(50㎖) 중에 용해시켰다. 3-이미노모폴린 하이드로클로라이드(3.4g)의 무수 에탄올(200㎖) 용액과 나트륨 메틸레이트의 28% 메탄올 용액(4.8g)의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(125㎖) 및 트리에틸아민(3.5㎖) 중에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(300㎖) 중에 용해시키고, 이를 50% K2CO3 수용액(2×100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3-아세톤(4:1) 용리)시켰더니, 표제 화합물(엷은 오렌지색 고체, 1.4g, 36.3%)과 기타 레지오 이성체(엷은 오렌지색 고체, 609㎎, 16.1%)가 생성되었다.
목적 생성물: 1H NMR(CDCl3) δ 4.08-4.15(m, 4H), 4.88(s, 2H), 7.58(s, 1H), 9.85(s, 1H).
원치 않는 레지오 이성체: 1H NMR(CDCl3) δ 4.06(t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.40(t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.90(s, 2H), 7.75(s, 1H), 9.72(s, 1H).
단계 6: (5R),(6Z)-6-(5,6- 디하이드로 -8H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
실온 및 질소 대기 하에서, 5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-카발데히드(1.2g)의 무수 아세토니트릴(66㎖) 중 용액을 MgBr2(3.6g)의 무수 아세토니트릴(66㎖) 중 용액에 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 p-니트로벤질 (5R,6S)-6-브로모페넴-3-카복실레이트(3.4g)의 무수 THF(132㎖) 중 용액을 첨가한 후, 이 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음, 여기에 트리에틸아민(2.8㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이를 4-디메틸아미노 피리딘(100㎎)과 아세트산 무수물(1.5㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액(1ℓ)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 아세트산에틸(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 그리고 염수로 세척하고, 다시 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축한 결과, 미정제 (5R)-6-[아세톡시-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질에스테르가 갈색의 비결정질 고체로서 생성되었다.
새로이 활성화된 Zn 분진(14g)을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 72㎖)과 함께, (5R)-6-[아세톡시-(5,6-디하이드로-6H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르의 THF(72㎖) 중 용액에 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 이 패드를 물(170㎖)과 n-부탄올(170㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리한 다음, 유기층을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 90g으로 농축하고, 1mol/ℓ의 NaOH를 첨가하여 pH를 7.5로 맞춘 후, 다이아이온 HP-21 수지(120㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 물을 용리시킨 다음, 5% 아세토니트릴 수용액을 용리시켰다. 합한 활성 분획을 고 진공 및 35℃에서 농축하고 동결시켰더니, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 얻어졌다(756㎎, 29.1%).
㎝Mp 130℃(dec); 1H NMR(DMSO-d6) δ 3.98-4.01(m, 2H), 4.04-4.07(m, 2H), 4.74(AB, 2H, J = 15.3, 22.9 Hz), 6.40(d, 1H, J = 0.8 Hz), 6.55(s, 1H), 6.95(d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.54(s, 1H); IR(KBr) 3412, 1741, 1672, 1592, 1549 ㎝- 1; λmax(H2O) 304 nm.
실시예 8
(5R),(6Z)-6-(5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4-티아-1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2- 카복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 랭거나단(Ranganathan) 및 그의 동료들(Indian J. Chem. 1991, 30 B, 169-175)에 의한 방법과 동일한 방법으로 제조하였다..
단계 2: (5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2-일)메탄올
실온 및 질소 대기 하에서 MeOH(2.73㎖)를 LiBH4(1.63g)의 THF(180㎖) 중 용액에 첨가한 다음, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카복실산 에틸 에스테르(8.11g)를 현탁액에 첨가한 후 이를 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1mol/ℓ HCl(pH 1)로 급랭시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 K2CO3를 이 용액에 첨가하여 pH를 8로 맞추고, 이 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였더니, 표제 화합물이 갈색의 결정으로서 얻어졌다(4.87g, 78%).
1H NMR(CDCl3) δ 2.44(t, 1H, J = 5.8 Hz), 2.54-2.62(m, 2H), 2.87(t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.10(t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.63(d, 2H, J = 5.8 Hz), 5.96(s, 1H).
단계 3: 5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2- 카발데히드
MnO2(활성화된 것)(24.4g)를 (5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)메탄올(4.87g)의 CHCl3(350㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 질소 대기 하에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 환원시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(1/1∼1/2)를 용리시켰다. 표제 화합물이 황색 오일로서 생성되었다(4.35g, 91%).
1H NMR(CDCl3) δ 2.63-2.71(m, 2H), 2.95(t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.22(t, 2H, J = 7.4 Hz), 6.52(s, 1H), 9.89(s, 1H).
단계 4: (5R),(6Z)-6-(5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2- 일메틸렌 )- 7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
실온 및 질소 대기 하에서, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카발데히드(1.36g)를 무수 MgBr2(5.52g)의 무수 아세토니트릴(148㎖) 중 용액에 첨가하였다. (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(농도 97%)(3.97g)의 무수 THF 중 용액(148㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 -20℃로 냉각시킨 다음, 여기에 Et3N(4.18㎖)를 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 이를 아세트산 무수물(1.89㎖)과 DMAP(123㎎) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 다시 5%의 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다.
잔류물을 THF(106㎖) 및 아세토니트릴(49 ㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(22.5g)을 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 155㎖)과 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 수성 층을 3℃로 냉각시키고, 여기에 1M의 NaOH를 첨가하여 pH를 8.0으로 맞추었다. 혼합물을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하였다. 농축물을 다이아이온 HP-21(79㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1/0∼9/1)을 용리시켰다. 합한 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축 및 동결시킨 결과, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체(848㎎, 29%, pH 7.1)로서 생성되었다.
Mp 190℃(dec); 1H NMR(D2O) δ 2.49(m, 2H), 2.78(t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.02(t, 2H, J = 7.4 Hz), 6.01(s, 1H), 6.29(s, 1H), 6.90(s, 2H).
실시예 9
(5R)(6Z)-7-옥소-6-(4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 -2- 일메틸 렌)-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 테트라하이드로피리디노[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸론
0℃ 및 질소 대기 하에서, 진한 HCl(1.96㎖) 및 NaNO2(2.2g)를 DL-피페콜린산(3.04g)의 H2O(21㎖) 중 용액에 첨가하여, 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축한 결과, 미정제 (2RS)-1-니트로소피페리딘-2-카복실산이 엷은 황색의 결정으로서 생성되었다.
0℃ 및 질소 대기하에서, 트리플루오로아세트산 무수물(1.93g)을 미정제 (2RS)-1-니트로소피페리딘-2-카복실산의 THF(92㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이를 0℃에서 5시간, 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피시켰는데, 이때 컬럼에 n-헥산-AcOEt(1/1∼0/1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 무색의 결정으로서 얻어졌다(1.10g, 33%).
1H NMR(CDCl3) δ 1.93-1.99(m, 2H), 2.08-2.15(m, 2H), 2.65(t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.26(t, 2H, J = 6.1 Hz).
단계 2: 4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 -2- 카복실산 에틸에스테르 :
질소 대기 하에서, 에틸 프로피올레이트(804㎎)를 테트라하이드로피리디노[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸론(1.04g)의 o-자일렌(15㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 16시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(2/1∼1/1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 황색 오일로서 얻어졌으며(871㎎, 65%), 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르가 황색 오일로서 얻어졌다(345㎎, 26%).
1H NMR(CDCl3) δ 1.39(t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.84-1.91(m, 2H), 2.02-2.09(m, 2H), 2.82(t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.22(t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.39(q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.53(s, 1H).
단계 3: (4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 -2-일)메탄올
실온 및 질소 대기 하에서, MeOH(0.29㎖)를 LiBH4(농도 90%)(174㎎)의 THF(19㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이 현탁액에 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(862㎎)를 첨가하여 실온에서 1시간, 그리고 40℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1mol/ℓ의 HCl(pH 1)로 급랭시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 K2CO3를 이 용액에 첨가하여 pH를 8로 맞추고, 그 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축한 결과, 표제 화합물이 엷은 황색 오일로서 얻어졌다(691㎎, 95%).
1H NMR(CDCl3) δ 1.80-1.87(m, 2H), 1.98-2.05(m, 2H), 2.77(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.81-2.84(br, 1H), 4.09(t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.62(d, 2H, J = 5.3 Hz), 5.96(s, 1H).
단계 4: 4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 -2- 카발데히드
(활성화된) MnO2(3.36g)를 (4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올(673㎎)의 CHCl3(44㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 질소 대기 하에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 환원시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가한 후, 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(2/1∼1/2)를 용리시켰다. 표제 화합물이 엷은 황색 오일로서 얻어졌다(510㎎, 77%).
1H NMR(CDCl3) δ 1.90(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.84(t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.23(t, 2H, J = 6.2 Hz), 6.52(s, 1H), 9.92(s, 1H).
단계 5: (5R)(6Z)-7-옥소-6-(4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 -2-일 메틸 렌)-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
실온 및 질소 대기 하에서, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카발데히드(483㎎)를 무수 MgBr2(1.81g)의 무수 아세토니트릴(48㎖) 중 용액에 첨가하였다. (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(농도 97%)(1.28g)의 무수 THF 중 용액(48㎖)을 이 혼합물에 첨가한 후, 이를 -20℃로 냉각시킨 다음, Et3N(1.35㎖)를 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여기에 아세트산 무수물(0.61㎖) 및 DMAP(40㎎)를 1부 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다.
잔류물을 THF(35㎖) 및 아세토니트릴(16㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(7.43g)을 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 51㎖)과 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 수성 층을 3℃로 냉각시키고, 여기에 1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.0으로 맞추었다. 혼합물을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하였다. 농축물을 다이아이온 HP-21(105㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1/0∼85/15)를 용리시켰다. 합한 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하고 동결시켰더니, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 생성되었다(427㎎, 41%, pH 7.7).
Mp 190℃(dec); 1H NMR(D2O) δ 1.67-1.71(m, 2H), 1.85-1.89(m, 2H), 2.64(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.97(t, 2H, J = 6.1 Hz), 5.97(s, 1H), 6.25(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.88(s, 1H).
실시예 10
(5R),(6Z)-6-(7- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 - 이미다조[1,2-a]피라진 -2-일 메틸 렌)-7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 나트륨 염의 제조
단계 1: 5- 메톡시 -1- 메틸 -3,6- 디하이드로 -1H-피라진-2-온
표제 화합물은 문헌[S.Rajappa and B.G.Advani(Tetrahedron. 1973, 29, 1299-1302)]에 개시된 바와 동일한 방식으로 제조하였다.
단계 2: 5-아미노-1- 메틸 -3,6- 디하이드로 -1H-피라진-2-온
실온에서 1시간 동안, 5-메톡시-1-메틸-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온(2.3g) 및 염화암모늄(936㎎)의 혼합물을 무수 에탄올(32㎖) 중에서 교반한 후, 이를 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 30분 동안 클로로포름으로 분쇄하였다. 침전물을 여과해내고, 진공 하에서 건조시켰다. 5-아미노-1-메틸-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온 하이드로클로라이드가 엷은 갈색 분말로서 생성되었다(1.7g, 66%).
5-아미노-1-메틸-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온 하이드로클로라이드(662mg)의 메탄올(10㎖) 중 용액을, 0℃에서 10%의 탄산칼륨 수용액에 첨가한 다음, 이를 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 실온에서 잔류물을 클로로포름(18㎖)과 메탄올(2㎖)로 30분 동안 분쇄하였다. 침전물을 여과해내고 진공 하에서 건조시켰다. 화합물이 엷은 갈색 분말로서 생성되었다(515㎎, 정량치).
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.88(s, 3H), 3.94(s, 2H), 4.42(s, 2H).
단계 3: 7- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 - 이미다조[1,2-a]피라진 -2- 카발데히드 및 7- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 - 이미다조[1,2-a]피라진 -3- 카발데히드
실온에서, 무수 아세토니트릴(60㎖) 중 2-브로모-3-이소프로폭시-프로페날(1.3g) 용액을 무수 아세토니트릴(60㎖) 중 5-아미노-1-메틸-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온(782㎎) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 여기에 트리에틸아민(0.95㎖)을 첨가하고, 다시 이를 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름(10㎖) 중에 용해시킨 후, 50% K2CO3의 수용액(10㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3-MeOH(95:5) 용리)시켰더니, 표제 화합물인 7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-카발데히드(엷은 황색 고체, 541㎎, 49.1%) 및 이의 레지오 이성체인 7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-3-카발데히드(엷은 황색 고체, 128㎎, 11.6%)가 생성되었다.
7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-카발데히드: 1H NMR(CDCl3) δ 3.17(s, 3H), 4.68(s, 2H), 4.78(s, 2H), 7.66(s, 1H), 9.83(s, 1H).
7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-3-카발데히드: 1H NMR(CDCl3) δ 3.16(s, 3H), 4.70(s, 2H), 5.03(s, 2H), 7.82(s, 1H), 9.73(s, 1H).
단계 4: (5R, 6 RS )-6-[ 아세톡시 -(7- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 - 이미다조[1,2-a]피라진 -2-일)- 메틸] -6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 4-니트로-벤질 에스테르
실온 및 질소 대기 하에서, 7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-카발데히드(319㎎)를 무수 MgBr2(786㎎)의 무수 아세토니트릴(32㎖) 중 용액에 첨가하였다. (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(687㎎)의 무수 THF 중 용액(32㎖)을 이 혼합물에 첨가한 후, 이를 -20℃로 냉각시키고, 여기에 트리에틸아민(0.60㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 여기에 4-디메틸아미노피리딘(44㎎)과 아세트산 무수물(0.35㎖)을 1부 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸과 H2O로 희석하였다. 유기층을 분리시킨 다음, 수성 층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 5% 시트르산 수용액과 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였 다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 여기에 클로로포름을 용리시켰다. 표제 화합물이 입체 이성체와의 혼합물로서 생성되었다(황색 비결정질 고체; 410㎎, 38%).
1H NMR(δ, CDCl3) 2.03(s, 0.7×3H), 2.09(s, 0.3×3H), 3.15(s, 3H), 4.59-4.62(m, 2H), 4.66(s, 0.3×2H), 4.67(s, 0.7×2H), 5.28(d, 1H, J = 13.5 Hz), 5.43(d, 0.3×1H, J = 13.5 Hz), 5.45(d, 0.7×1H, J = 13.5 Hz), 6.07(s, 0.3×1H), 6.28(s, 0.7×1H), 6.32(s, 0.7×1H), 6.83(s, 0.3×1H), 6.86(s, 0.3×1H), 7.10(s, 0.7×1H), 7.44(s, 0.3×1H), 7.47(s, 0.7×1H), 7.60(d, 0.7×2H, J = 8.6 Hz), 7.61(d, 0.3×2H, J = 8.6 Hz), 8.24(d, 2H, J = 8.6 Hz).
단계 5: (5R),(6Z)-6-(7- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 - 이미다조[1,2-a]피라진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 나트륨 염 및 (5R),(6E)-6-(7- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 - 이미다조[1,2-a]피라진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 나트륨 염
(5R,6RS)-6-[아세톡시-(7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(481㎎)를 THF(6.7㎖) 및 아세토니트릴(3.1㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(1.92g) 및 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 9.9㎖)을 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였 다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸과 혼합하고, 이를 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 물로 세척하였더니 수성 층이 분리되었다. 수성 층을 3℃로 냉각시키고, 여기에 1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.0로 맞추었다. 이 혼합물을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하고, 동결시켰다. 잔류물을 예비 HPLC(Inertsil ODS-2, GL Science Inc., 10×250 mm, 0.05mol/ℓ 인산염 완충액(pH 7.1):CH3CN = 93:7, 4.0㎖/분)시켰다. 분리된 (5R),(6Z)-6-(7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염의 분획과 (5R),(6E)-6-(7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진- 2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염의 분획을 3℃로 냉각시키고, 각각 1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.0으로 맞추었다. 각 용액을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하였다. 각각의 농축물을 다이아이온 HP-21(60㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 물을 용리시킨 다음, 다시 5% 아세토니트릴-물을 용리시켰다. 합한 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축한 다음, 동결하였더니, 표제 화합물인 (5R),(6Z)-6-(7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(황색 비결정질 고체, 125㎎, 44.4%, Mp 115-117℃(dec)) 및 화합물 (5R),(6E)-6-(7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-일메틸렌)-7-옥소- 4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(황색 비결정질 고체, 19㎎, 6.7%)가 생성되었다.
화합물 (5R),(6Z)-6-(7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염: 1H NMR(δ, D2O) 2.99(s, 3H), 4.54(s, 2H), 4.66(s, 2H), 6.38(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.90(s 1H), 7.30(s, 1H).
화합물 (5R),(6E)-6-(7-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염: 1H NMR(δ, D2O) 2.94(s, 3H), 4.45(s, 2H), 4.56(s, 2H), 6.22(s, 1H), 6.48(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.69(s 1H).
실시예 11
(5R)(6Z)-6-(6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1-아자비시클로[3.2.0] 헵트 -2-엔-2- 카복실산 나트륨 염의 제조
단계 1: (3R)- 티오모폴린 -3- 카복실산
표제 화합물은 문헌[Shiraiwa및 동료들, Biosci. Biotechnol. Biochem. 1998, 62, 2382-2387)]에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조되었다.
단계 2: 3-옥소-3a,4,6,7- 테트라하이드로 -3H-2-옥사-5- 티아 -1- 아자 -7a- 아조니오인데니드
0℃ 및 질소 대기 하에서, NaNO2(3.14g)를 (3R)-티오모폴린-3-카복실산(4.96g)의 1mol/ℓ HCl(33.7㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 CHCl3로 추출하고(5회), 유기층을 염수로 세척하였다. 혼합물을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였더니, 미정제 (3R)-4-니트로소티오모폴린-3-카복실산이 엷은 황색 결정으로서 생성되었다.
0℃ 및 질소 대기 하에서, 트리플루오로아세트산 무수물(7.07g)을 미정제 (3R)-4-니트로소티오모폴린-3-카복실산의 THF(169㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 0℃에서 3시간 동안, 그리고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(1/1∼0/1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 엷은 갈색 결정으로서 생성되었다(3.41g, 64%).
1H NMR(CDCl3) δ 3.15(t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.71(s, 2H), 4.54(t, 2H, J = 5.5 Hz).
단계 3: 6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 -2- 카복실산 에틸 에스테르
질소 대기 하에서 에틸 프로피올레이트(2.33g)를 3-옥소-3a,4,6,7-테트라하이드로-3H-2-옥사-5-티아-1-아자-7a-아조니오인데니드(3.41g)의 o-자일렌(72㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이를 15시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(2/1∼1/1)를 용리시켰다. 표제 화합물(황색 오일, 3.13g, 68%) 및 기타 원치 않는 레지오 이성체인 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진-3-카복실산 에틸 에스테르(황색 오일, 556㎎, 12%)가 생성되었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.31(t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.04(t, 2H J = 5.7 Hz), 3.81(s, 2H), 4.32(q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.40(t, 2H, J = 5.7 Hz), 6.54(s, 1H).
단계 4: (6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 -2-일)메탄올
실온 및 질소 대기 하에서, LiBH4(농도 90%)(536㎎) 및 MeOH(0.9㎖)를 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진-2-카복실산 에틸 에스테르(3.13g)의 THF(59㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이를 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1mol/ℓ HCl(pH1)을 가하여 급랭시키고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 K2CO3를 이 용액에 첨가하여, pH를 8로 맞추고, 이 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 건조(K2CO3) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였더니, 표제 화합물이 엷은 황색 오일로서 생성되었다(2.51g, 정량치).
1H NMR(CDCl3) δ 2.58(br, 1H), 3.07(t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.84(s, 2H), 4.33(t, 2H, J = 5.7 Hz), 4.63(d, 2H, J = 3.9 Hz), 6.05(s, 1H).
단계 5: 6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 -2- 카발데히드
(활성화된) MnO2(11.46g)를 (6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진-2-일)메탄올(2.31g)의 CHCl3(135㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 질소 대기 하에서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 가한 다음, 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(1/1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 엷은 황색 결정으로서 생성되었다(1.78g, 78%).
1H NMR(CDCl3) δ 3.15(t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.90(s, 2H), 4.48(t, 2H, J = 5.8 Hz), 6.58(s, 1H), 9.92(s, 1H).
단계 6: (5R)(6Z)-6-(6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
실온 및 질소 대기 하에서, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진-2-카발데히드(841㎎)를 무수 MgBr2(1.88g)의 무수 아세토니트릴(39㎖) 중 용액에 첨가하였다. (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(농도 99.7%)(1.93g)의 무수 THF 중 용액(39㎖)을 이 혼합물에 첨가하고, 이를 -20℃로 냉각시킨 다음, 여기에 Et3N(2.79㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이를 아세트산 무수물(0.94㎖)과 DMAP(61㎎) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합 물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 물 그리고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다.
잔류물을 THF(83㎖) 및 아세토니트릴(39㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(7.72g)을 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 122㎖)과 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 수성 층을 3℃로 냉각시킨 다음, 여기에 1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.0으로 맞추었다. 이 혼합물을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하였다. 농축물을 다이아이온 HP-21(150㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1/0∼85/15)를 용리시켰다. 합한 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축한 다음 동결하였더니, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 생성되었다(371㎎, 22%, pH 8.0).
Mp 190℃(dec); 1H NMR(D2O) δ 3.03(t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.75(s, 2H), 4.22(t, 2H, J = 5.7 Hz), 6.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.89(s, 1H).
실시예 12
(5R)(6Z)-7-옥소-6-(4H-5- 티아 -1,6a- 디아자펜탈렌 -2- 일메틸렌 )-4- 티아 -1- 아 자비시클로[ 3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 3-옥소-3a, 4- 디하이드로 -3H,6H-2-옥사-5- 티아 -1- 아자 -6a- 아조니오 -3a-펜 탈레니 드
0℃ 및 질소 대기 하에서, 진한 HCl(15㎖) 및 NaNO2(16.6g)를 L-티오프롤린(24.3g)의 H2O(166㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였더니, 미정제 N-니트로소 유도체가 황색 고체로서 생성되었다.
0℃ 및 질소 대기 하에서, 트리플루오로아세트산 무수물(5.0㎖)을 미정제 N-니트로소티오프롤린의 THF(350㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(1:1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 엷은 갈색 고체로서 생성되었다(4.0g, 15.1%).
1H NMR(CDCl3): δ 4.04(t, 2H, J = 1.7 Hz), 5.40(t, 2H, J = 1.7 Hz).
단계 2: 4H-5- 티아 -1,6a- 디아자펜탈렌 -2- 카복실산 에틸에스테르
질소 대기 하에서, 에틸 프로피올레이트(3.1㎖)를 3-옥소-3a,4-디하이드로-3H,6H-2-옥사-5-티아-1-아자-6a-아조니오-3a-펜탈레니드(4.0g)의 o-자일렌(130㎖) 중 용액에 첨가하여, 이를 19시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킨 후, 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(4:1)을 용리시켰다. 표제 화합물(황색 고체, 2.7g, 49.3%) 및 4H-5-티아-1,6a-디아자펜탈렌-3-카복실산 에틸에스테르(엷은 황색 결정, 1.2g, 21.7%)가 생성되었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.40(t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.11(d, 2H, J = 2.1 Hz), 4.40(q, 2H1 J = 7.1 Hz), 5.24(t, 2H, J = 1.6 Hz), 6.61(s, 1H).
단계 3:(4H-5- 티아 -1,6a- 디아자펜탈렌 -2-일)메탄올
실온 및 질소 대기 하에서, LiBH4(농도 90%)(459㎎)를 4H-5-티아-1,6a-디아자펜탈렌-2-카복실산 에틸에스테르(2.5g) 및 MeOH(0.77㎖)의 에테르(126㎖) 중 용액에 첨가한 후, 1시간 30분 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 1mol/ℓ의 HCl(25㎖)로 급랭시키고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켜 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(10×25㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 AcOEt를 용리시켰다. 표제 화합물이 엷은 황색 고체로서 생성되었다(1.7g, 87.9%).
1H NMR(CDCl3) δ 2.95(t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.07(s, 2H), 4.62(d, 2H, J = 5.1 Hz), 5.13(t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.04(s, 1H).
단계 4: 4H-5- 티아 -1,6a- 디아자펜탈렌 -2- 카발데히드
-78℃에서 디메틸설폭시드(2.2㎖)의 무수 디클로로메탄(8㎖) 중 용액을 염화옥살릴(2.0㎖)의 무수 디클로로메탄(110㎖) 중 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. (4H-5-티아-1,6a-디아자펜탈렌-2-일)메탄올(1.7g)의 무수 디클로로메탄(40㎖) 중 용액을 -78℃에서 상기 반응 혼합물에 적가한 후, 15분 더 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 -45℃로 승온시킨 후, 이를 1시간 동안 교반하였다. 여기에 트리에틸아민(11.3㎖)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃로 승온시켰다. 20분 경과 후, 포화 염화암모늄 용액(50㎖) 및 물(100㎖)을 첨가하여 분리하였다. 수성 층을 AcOEt(3×150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(200㎖)과 염수(200㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 헥산-AcOEt(1:1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 황색 고체로서 생성되었다(1.7g, 정량치).
1H NMR(CDCl3) δ 4.13(s, 2H), 5.26(d, 2H1 J = 1.4 Hz), 6.59(s, 1H), 9.90(s, 1H).
단계 5: (5R)(6Z)-7-옥소-6-(4H-5- 티아 -1,6a- 디아자펜탈렌 -2- 일메틸렌 )-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
실온 및 질소 대기 하에서, 4H-5-티아-1,6a-디아자펜탈렌-2-카발데히드(1.7g)의 무수 아세토니트릴(92㎖) 중 용액을 MgBr2(5.0g)의 무수 아세토니트릴(92㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 p-니트로벤질 (5R,6S)-6-브로모페넴-3-카복실레이트(4.3g)의 무수 THF(184㎖) 중 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음, 여기에 트리에틸아민(7.4㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이를 4-디메틸아미노 피리딘(138㎎)과 아세트산 무수물(2.1㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 1mol/ℓ의 시트르산 수용액(100㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 아세트산에틸(3×400㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 이를 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 감압 하에서 여과물을 농축하고, 미정제(5R)-6-[아세톡시-(4H-5-티아-1,6a-디아자펜탈렌-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르를 갈색의 비결정질 고체로서 얻었다.
새로이 활성화된 Zn 분진(19.3g)을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 100㎖)과 함께 미정제(5R)-6-[아세톡시-(4H-5-티아-1,6a-디아자펜탈렌-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르의 THF(100㎖) 중 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 이 패드를 물(200㎖)과 n-부탄올(200㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리한 다음, 유기층을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 90g으로 농축하고, 여기에 1mol/ℓ의 NaOH를 첨가하여 pH를 8.0으로 맞추어, 다이아이온 HP-21 수지(180㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 물을 용리시키고, 그 다음 15%의 아세토니트릴 수용액을 용리시켰다. 합한 활성 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하고, 이를 동결시킨 결과, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 생성되었다(634㎎, 17.4%, pH 7.25).
Mp 150℃(dec); 1H NMR(D2O) δ 4.00(s, 2H), 5.09(s, 2H), 6.14(s, 1H), 6.36(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.92(s, 1H); IR(KBr) 3381, 1752, 1683, 1600, 1558 ㎝-1; λmax(H2O) 292, 196 nm.
실시예 13
(5R)(6Z)-6-(7H- 이미다조[1,2-c]티아졸 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 티아졸리딘 -4-온
이 표제 화합물은 문헌[Marvin M. and Allen R. Harkness., Tetrahedron Letters. 1994, 35, 6971-6974]에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 2: 티아졸리딘 -4- 티온
로손 시약(33.5g)을 티아졸리딘-4-온(14.2g)의 무수 THF(690㎖) 중 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 실온에서 잔류물을 CHCl3:MeOH의 7:3 용액(65㎖)으로 30분 동안 분쇄하였다. 침전물을 여과하여, 이를 CHCl3:n-헥산의 7:3 용액(15㎖)으로 세척하여, 진공 하에서 건조시켰다. 티아졸리딘-4-티온이 엷은 황색 분말로서 생성되었다(10.7g, 65%).
1H NMR(CDCl3) δ 4.08(s, 2H), 4.70(s, 2H).
단계 3: 4- 메틸티오 -2,5- 디하이드로 -티아졸
요드화메틸(28.4g)을 클로로포름(400㎖) 중 티아졸리딘-4-티온(9.5g)의 끓는 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 30∼60분 간격으로, 이 반응 혼합물에 요드화메틸(56.8g)을 5부 더 첨가하였다. 1시간 더 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 10%의 탄산칼륨 수용액(200㎖)를 가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 다음, 수성 층을 CHCl3(100㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축한 다음, 진공 하에서 건조시켰다. 건조 후, 표제 화합물이 갈색 오일로서 생성되었다(11.0g, 정량치).
1H NMR(CDCl3) δ 2.51(s, 3H), 3.91(t, 2H, J = 3.5 Hz), 5.21(t, 2H, J = 3.5 Hz).
단계 4: 티아졸리딘 -4- 일리덴아민
무수 에탄올(400㎖) 중 염화암모늄(6.4g) 및 4-메틸티오-2,5-디하이드로티아졸(10.7g)의 혼합물을 27시간 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름(300㎖) 및 10%의 탄산칼륨 수용액(200㎖) 중에 용해시킨 다음, 이를 실온에서 20분 동안 교반하였다. 유기층 을 분리한 후, 수성 층을 클로로포름(100㎖×5)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 진공 하에서 건조시켰더니, 미정제 티아졸리딘-4-일리덴아민(5.5g)이 갈색 고체로서 생성되었는데, 이는 생성물인 에톡시 유도체와 4-메틸티오-2,5-디하이드로티아졸 중에 포함되는 물질로서, 출발 물질로 사용되는 것이다. 이 3가지 화합물의 비율을 1H-NMR로 각각 측정한 결과, 61:34:5였다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.75(t, 2H, J = 2.8 Hz), 4.97(t, 2H, J = 2.9 Hz).
단계 5: 7H- 이미다조[1,2-c]티아졸 -2- 카발데히드
실온에서 2-브로모-3-이소프로폭시프로페날(6.9g)의 무수 아세토니트릴(326㎖) 중 용액을 미정제 티아졸리딘-4-일리덴아민(3.3g)의 무수 아세토니트릴(326㎖) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 30분 동안 교반하고, 여기에 트리에틸아민(4.9㎖)을 첨가한 후, 이를 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(300㎖) 중에 용해시킨 후, 이를 50%의 탄산칼륨 수용액(20g)으로 세척하였다. 여과 및 분리 후, 수성 층을 디클로로메탄(50㎖×4)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3-MeOH(100:3) 용리)시켰는데, 그 결과 미정제 1H-이미다조[1,2-c]티아졸-2-카발데히드가 갈색 고체로서 생성되었다. 0℃에서 미정제 생성 물을 CHCl3-n-헥산으로 2회 재결정화하였더니(30:5 → 30:60), 필요로 하는 알데히드가 엷은 갈색 결정으로서 생성되었다(수율: 1.84g, 15%).
1H NMR(CDCl3) δ 4.09(t, 2H, J = 1.3 Hz), 5.08(t, 2H, J = 1.2 Hz), 7.63(s, 1H), 9.81(s, 1H).
단계 6: (5R)(6Z)-6-(7H- 이미다조[1,2-c]티아조 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1-아 자비시클로[3.2.0]헵 트-2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
실온 및 질소 대기 하에서, 7H-이미다조[1,2-c]티아졸-2-카발데히드(841㎎)를 무수 MgBr2(2.93g)의 무수 아세토니트릴(116㎖) 중 용액에 첨가하였다. (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질에스테르(농도 99.7%)(2.51g)의 무수 THF 중 용액(116㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 -20℃로 냉각시킨 다음, Et3N(2.20㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 4시간 동안 교반하고, 이를 아세트산 무수물(1.26㎖) 및 DMAP(160㎎) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 5%의 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 물 그리고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다.
잔류물을 THF(53㎖) 및 아세토니트릴(25㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(15.1g) 및 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 78㎖)을 이 혼합물에 첨가하였 다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 이 수성 층을 3℃로 냉각시키고, 여기에 1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.0으로 맞추었다. 이 혼합물을 35℃의 고 진공 하에서 농축하였다. 농축물을 다이아이온 HP-21(321㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1/0∼9/1)를 용리시켰다. 합한 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하고, 이를 동결시킨 결과, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 생성되었다(1.1g, 51%, pH 7.5).
Mp 145℃(dec); 1H NMR(D2O) δ 3.85(s, 2H), 4.88(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.27(s, 1H).
실시예 14
(5R,6Z)-7-옥소-6-[(4-옥소-6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -2-일)메틸렌]-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
단계 1: 디에틸 1-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-1H- 피라졸 -3,5- 디카복실레이트
질소 대기 하에서, 디에틸 3,5-피라졸디카복실레이트(2.17g, 10mmol)의 아세토니트릴(10㎖) 중 용액에 탄산칼륨(2.07g, 15mmol)과 2-브로모에톡시-t-부틸디메틸실란(2.90g, 12mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 이를 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(20㎖)로 희석한 다음, 마그네솔(Magnesol)로 여과하였다. 이 여과 패드에 아세트산에틸(2×10㎖)을 용리시키고, 합한 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중에 용해시키고, 이를 실리카 겔(70g)의 컬럼에 통과시켰다. 헥산(100㎖)을 다 용리시킨 후, 이 컬럼에 아세트산에틸을 용리시켰다. 아세트산에틸 용리액을 증발시킨 결과, 무색의 오일 3.71g이 생성되었다; MS m/e 371(MH+).
단계 2: 1-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-1H- 피라졸 -3,5- 디메탄올
0℃ 및 질소 대기 하에서, 염화메틸렌(8㎖) 중 디에틸 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1H-피라졸-3,5-디카복실레이트(0.74g, 2mmol) 용액에 염화메틸렌 중 수소화 디이소부틸알루미늄의 1.0 M 용액(12㎖)을 첨가하였다. 이를 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 30분 동안 실온으로 승온시켰다. 이후, 여기에 15㎖의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 급랭시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켰더니, 0.44g의 백색 고체가 생성되었다; mp 82-83℃; MS m/e 287(MH+).
단계 3: 1-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-1H- 피라졸 -3,5- 디카발데히드
염화메틸렌(20㎖) 중 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1H-피라졸-3,5-디메탄올(1.18g, 4mmol)의 교반된 용액에 산화 4-메틸모폴린-N(2.89g, 24mmol) 및 분자체 4A(4g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 이 를 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.15g, 0.4mmol)로 처리하였다. 이를 2시간 동안 계속 교반하였다. 염화메틸렌 용액을 농축하고, 이를 에테르(40㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 실리카 겔 패드(40g)로 여과하고, 여과 패드에 에테르(2×20㎖)를 용리시켰다. 합한 용리액을 1N HCl과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨 결과, 백색 고체 0.79g이 생성되었다; mp 63-64℃; MS m/e 283(MH+).
단계 4: 4-옥소-6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -2- 카발데히드
0℃에서, 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1H-피라졸-3,5-디카발데히드(1.02g, 6.07mmol)의 THF(30㎖) 중 용액에 플루오르화테트라부틸암모늄의 THF 중 1.0M 용액 6.68㎖를 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10㎖의 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 마그네솔로 여과한 다음, 증발시켰다. 미정제 고무를 헥산으로 세척하고, 진공 하에서 건조시킨 다음, 염화메틸렌(20㎖)중에 용해시켰다. 이 용액에 산화 4-메틸모폴린-N(2.89g, 24mmol)과 분자체 4A(6g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.11g, 0.3mmol)로 처리하였다. 이를 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 염화메틸렌 용액을 농축하여, 아세트산 에틸(40㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 실리카 겔 패드(40g)로 여과한 다음, 이 여과 패드에 아세트산에 틸(2×20㎖)을 용리시켰다. 합한 용리액을 1N HCl 및 염수로 세척한 다음, 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰더니, 백색 고체 0.30g이 생성되었다; mp 135-136℃; MS m/e 167(MH+).
단계 5: 4- 니트로벤질 (5R)-6-[( 아세틸옥시 )(4-옥소-6,7- 디하이드로 -4H- 피라 졸로[ 5,1-c][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실레이트
실온 및 질소 대기 하에서, MgBr2(0.46g, 2.52mmol)의 아세토나트릴(13㎖) 중 용액에 4-옥소-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카발데히드(0.14g, 0.84mmol)를 첨가하여 교반하였다. 이후, 여기에 (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(0.32g, 0.84mmole)의 THF(13㎖) 중 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.35㎖, 2.52mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 암실에서 4시간 동안 -20℃로 냉각시켰다. 그 다음, 이를 아세트산 무수물(0.2㎖, 2.0mmol)과 4-N,N-디메틸아미노피리딘(12㎎, 0.1mmol)으로 처리하고, 이를 0℃에 18시간 동안 방치하여 두었다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해시켰다. 아세트산에틸 용액을 5%의 시트르산, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc-CH2Cl2/1:5)시켰더니, 0.27g의 회백색 고체가 생성되었다; mp 107- 110℃; MS m/e 595(MH+).
단계 6: (5R,6Z)-7-옥소-6-[(4-옥소-6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -2-일)메틸렌]-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산
질소 대기 하에서, 4-니트로벤질 (5R)-6-[(아세틸옥시)(4-옥소-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(0.22g, 0.37mmol)의 THF(15㎖) 중 용액에 인산염 완충 용액(0.5M, pH 6.5) 15㎖와 10% Pd/C 80㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 40∼50 psi에서 3시간 동안 수소화시킨 다음, 이를 셀라이트로 여과하였다. 여과 패드를 THF로 세척하고, 이 여과물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그메슘으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하였더니, 황색의 고체 0.07g이 생성되었다; MS m/e 320(MH+); 1H NMR(DMSO d6) δ 4.55-4.57(m, 2H), 4.76-4.80(m, 2H), 6.50(s, 1H), 6.63(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.76(s, 1H).
실시예 15
6-(6,7- 디하이드로 -4H- 티에노[3.2-c]피란 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자 -비 시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
단계 1: 6,7- 디하이드로 -4H- 티에노[3,2-c]피란 -2- 카발데히드의 제조
POCl3(3.83㎖, 50mmol)을 얼음 냉각 DMF(3.85㎖, 50mmol)에 3분에 걸쳐 적가 하였다. 반응 매질이 점성을 띠게 되었을 때, DCM(20㎖)을 첨가하고 반응조를 분리하였다. 반응을 2시간 동안 23℃에서 계속 진행시켰다. 이후, 이를 다시 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 10㎖의 DCM 중 4H-피란-4-온(5g, 50mmol)을 3분에 걸쳐서 적가하였다. 반응을 2시간 동안 0℃에서 계속 진행시켰다. 이 혼합물을 얼음 냉각 아세트산나트륨 용액에 붓고, 이를 DCM으로 추출하였다(2×200). 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고 농축한 결과, 생성물이 5.0g 생성되었다. 화합물을 DCM(200㎖) 중에 용해시키고, 여기에 6.0g의 아세트산 에틸 2-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카발데히드와 TEA 10㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 이후, 이것을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 그 다음, 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20 아세트산 에틸)시켰다. 수집된 물질을 100㎖의 THF 중에 용해시키고, 여기에 LAH(150㎖, THF 중 0.5M)를 주입하여, 이를 23℃에 10분 동안 방치하였다. 그 다음, 이를 18시간 동안 환류시켰다. 23℃에서 물을 첨가하여 급랭시킨 후, 1N HCl로 혼합물을 세정하였다.
아세트산에틸(2×200㎖)로 추출하고, 합한 유기층은 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축한 결과, 2.3g의 생성물이 생성되었다. 미정제 물질을 DCM(300㎖) 중에 용해시키고, 여기에 이산화망간을 15g 첨가하였다. 반응을 23℃에서 30분 동안 진행시켰다. 이후, 1시간마다 산화제(2×15g)를 절반씩 첨가하였다. 이후 물질을 셀라이트 패드로 여과하여, 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 결과, 1.206g의 오일 생성물(수율 = 14%)이 생성되었다.
H-NMR:δ 9.84(s, 1H), 7.41(s, 1H), 4.74(s, 2H), 4.00(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.96(t, 2H, J=5.6 Hz); MS: 169.1(M+H)
단계 2: 6-(6,7- 디하이드로 -4H- 티에노[3,2-c]피란 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카발데히드(336mg, 2mmol)를 20㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 여기에 질소 대기 하에서 브롬화 마그네슘(516㎎, 2mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 여기에 6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(770mg, 2mmol)의 20㎖ THF 중 용액을 모두 한꺼번에 주입하고, 이 혼합물을 -20℃로 급랭시켰다. 여기에 트리에틸아민(1㎖)을 첨가한 후, 이 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 아세트산 무수물(0.4㎖)을 주입하여, 그 혼합물을 18시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, 반응 매질을 아세트산에틸 400㎖로 희석하고, 5% 시트르산 100㎖, 포화 중탄산나트륨 100㎖ 및 염수 100㎖로 세척하였다. 이후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 아세트산 에틸 사용)시켰더니, 491㎎(41%)의 생성물이 생성되었다. 그 다음, 이 생성물을 15㎖의 THF와 15㎖의 수성 인산염 완충액(pH 6.5)에 용해시켰다. 이후, 혼합물을 0.5g의 10% 탄소상 팔라듐으로 45psi에서 1시간 동안 수소화시켰다. 그 다음, 셀라이트 패드로 여과하고, 진공 하에서 농축하여, 대부분의 THF를 제거하였다. 이후, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 1N의 수소화나트륨으로 염기화하여 pH를 8로 맞추었다. 그 다음, 2ℓ의 물을 사용하는 역상 HPLC를 통해 정제한 다음, 여기에 수중 5% 아세토니트릴을 용리시켰다. 진공 하에서 농축하여 물을 제거해낸 다음, 생성물 100㎎(38%)을 수집하였다; MP: >250℃;
H-NMR: δ 7.36(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.44(s, 1H), 4.61(s, 2H), 3.88(m, 2H), 2.86(m, 2H), 2.27(m, 2H), 1.43(t, 3H)
MS: 320.3(M-H)
실시예 16:
6-(6,7- 디하이드로 -4H- 티에노[3.2-c]티오피란 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1-아자- 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
단계 1: 6,7- 디하이드로 -4H- 티에노[3,2-c]티오피란 -2- 카발데히드의 제조
3분에 걸쳐서, POCl3(4.02㎖, 43mmol)를 얼음 냉각 DMF(3.34㎖, 43mmol)에 적가하였다. 반응 매질이 점성을 띠게 되었을 때, DCM(20㎖)을 첨가하고, 반응조를 분리하였다. 반응을 23℃에서 2시간 동안 진행시켰다. 그 다음, 반응물을 다시 0℃로 냉각시켰다. 여기에, 10㎖의 DCM 중 테트라하이드로-티오피란-4-온(5g, 43mmol)을 3분에 걸쳐서 적가하였다. 반응을 2시간 동안 0℃에서 진행시켰다. 반응물을 DCM(250㎖)으로 희석하고, 얼음 냉각 포화 아세트산나트륨 수용액 200㎖로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과해 내고, 농축한 다음, 헥산 중 10% 아세트산에틸을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피시킨 결과, 생성물 1.3g(8mmol)이 생성되었다. 화합물을 DCM(100㎖) 중에 용해시키고, 여기에 1.2 ㎖(11mmol)의 아세트산 에틸-2-머캡토와 TEA 1㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 이후, 이를 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% 아세트산에틸 사용)시켰더니, 생성물이 1.1g(수율 11%)가 생성되었다.
H-NMR:δ 6.68(s, 1H), 4.73(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.04(t, 2H, J=7.6 Hz), 2.91(t, 2H, J=7.6 Hz).; MS(EI): 185.99(M+)
6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카복실산 에틸 에스테르 1.1g(4.8mmol)을 100㎖의 THF 중에 용해시키고, 여기에 LAH(40㎖, 0.5M, DMG 중)를 주입하여, 반응을 10분 동안 23℃에서 진행시켰다. 이후, 이 반응물을 18시간 동안 환류시켰다. 23℃에서 물(10㎖)로 급랭시켰다. 유기층을 따라내고, 나머지 물질을 20㎖의 DCM으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(10∼20% 아세트산에틸 사용)시킨 결과, 940㎎의 미정제 생성물이 생성되었다. 이 미정제 물질을 DCM(40㎖) 중에 용해시키고, 여기에 이산화망간 2g을 첨가하였다. 반응을 23℃에서 30분 동안 수행하였다. 이후, 물질을 셀라이트 패드로 여과하여 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피시킨 결과, 생성물이 320㎎(36%) 생성되었다.
H-NMR:δ 9.82(s, 1H), 7.46(s, 1H), 3.56(s, 2H), 3.15(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.95(t, 2H, J=7.2 Hz).; MS(EI): 228.02(M+)
단계 2: 6-(6,7- 디하이드로 -4H- 티에노[3,2-c]티오피란 -2- 일메틸렌 )-7-옥소- 4-티아-1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-카발데히드(320㎎, 1.72mmol)를 17㎖의 아세토니트릴 중에 용해시킨 후, 여기에 질소 대기 하에서 브롬화 마그네슘 에테레이트(450㎎, 1.74mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, THF 17㎖ 중 6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(660mg, 1.72mmol)를 전부 한꺼번에 주입하고, 그 혼합물을 -20℃로 급랭시켰다. 이후, 트리에틸아민(1㎖)을 주입하고, 그 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 아세트산 무수물(0.4㎖)을 주입하고, 그 혼합물을 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 매질을 400㎖의 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5%의 시트르산 100㎖, 포화 중탄산나트륨 100㎖, 그리고 염수 100㎖로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 아세트산에틸 사용)시킨 결과, 생성물 461㎎(44%)이 생성되었다. 이후, 이 생성물을 20㎖의 THF 및 20㎖의 수성 인산염 완충액(pH 6.5) 중에 용해시켰다. 그 다음, 혼합물을 1시간 30분 동안 0.5g의 10% 탄소상 팔라듐으로 40psi에서 수소화시켰다. 이후, 이를 셀라이트 패드로 여과하고, 진공 하에서 농축한 결과, 대부분의 THF가 제거되었다. 그 다음, 용액을 0℃로 냉각시키고, 1N의 수소화나트륨으로 염기화(pH8)시켰다. 이후, 역상 HPLC(물 2ℓ → 수중 5% 아세토니트릴)시켜 정제하였다. 이후, 진공 하에서 농축하여 물을 제거한 결과, 생성물 21㎎(8.6%)이 수집되었다.
MP: >250℃.
H-NMR: 7.34(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.44(s, 1H), 3.71(s, 2H), 2.93(s, 2H), 2.50(s, 2H).; MS: 338.0(M+H)
실시예 17
6-(5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 티에노[3,2-c]피리딘 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4-티아-1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
단계 1: (5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)-메탄올의 제조
6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-2,5-디카복실산 디에틸 에스테르(46g, 163mmol)를 200㎖의 THF 중에 용해시켰다. 23℃에서 이 용액에 LAH(1M, THF) 300㎖를 주입하였다. 이후, 이것을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물에 10㎖의 물을 첨가하여 급랭시키고, 황산나트륨으로 직접 건조시켰다. 여과 및 농축한 결과, 29.3g(160mmol, 98%)의 미정제 생성물이 생성되었다.
H-NMR: 6.55(s, 1H), 4.70(s, 2H), 3.41(s, 2H), 2.86(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.73(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.38(s, 3H); MS: 184.0(M+H)
단계 2: 5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 티에노[3,2-c]피리딘 -2- 카발데히드 의 제조
5㎖의 CH2Cl2 중 DMSO(1.7㎖, 24mmol)를 -50∼-60℃로 냉각시켰다. 이후, 20㎖의 DCM 중 염화옥살릴(1㎖, 11mmol)을 5분에 걸쳐서 50℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 -50℃에 방치하고, 20㎖ DCM 중 1.67g(9mmol)의 (5-메틸-4,5,6,7- 테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-메탄올을 50℃에서 첨가하고, 또 이 혼합물을 50℃에서 15분 더 교반하였다. 이후, 트리에틸아민(7㎖)을 -50℃에서 첨가하고, 5분 경과한 후, 반응조를 분리시켰으며, 또한 혼합물을 방치하여 23℃로 승온시켰다. 이 혼합물을 100㎖의 물로 세척하고, 100㎖의 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸 중 0∼15%의 메탄올 사용)시킨 결과, 생성물 736mg(수율 45%)이 생성되었다.
H-NMR: 9.81(s, 1H), 7.42(s, 1H), 3.56(s, 2H), 3.00(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.91(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.51(s, 3H); MS: 182.1(M+H)
단계 3: 6-(5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 티에노[3,2-c]피리딘 -2- 일메틸 렌)-7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
질소 대기 하에서, 2-포르밀-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-카복실산 에틸 에스테르(724mg, 4mmol)를 40㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 여기에 브롬화 마그네슘 에테레이트(1.2g, 4.65mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 40㎖ THF 중 6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(1.54g, 4mmol)를 전부 한꺼번에 주입한 후, 그 혼합물을 -20℃로 급랭시켰다. 이후 여기에 트리에틸아민(2㎖)을 주입한 후, 이 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 아세트산 무수물(0.66㎖)을 주입하고, 그 혼합물을 0℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 매질을 500㎖의 아세트산에틸로 희석하고, 이를 50㎖의 5% 시트르산, 50㎖의 포화 중탄산나트륨, 그리고 50㎖의 염수로 세척하였다. 다시 300㎖의 아세트산에틸을 사용하여 각각의 수용액을 세척하였다. 이후, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 아세트산에틸 사용)시킨 결과, 생성물 1.56g(수율 64%)이 생성되었다. 이후, 이 생성물을 20㎖의 THF와 20㎖의 수성 인산염 완충액(pH 6.5) 중에 용해시켰다. 이후, 혼합물을 2시간 동안 10%의 탄소상 팔라듐 0.5g으로 40psi에서 수소화시켰다. 그 다음, 이 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 진공 하에서 농축한 결과, 대부분의 THF가 제거되었다. 이후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 1N의 수소화나트륨을 첨가하여 pH 8로 염기화시켰다. 이후, 역상 HPLC(2ℓ 물 → 수중 5% 아세토니트릴 사용)시켜 정제하였다. 이후, 진공 하에서 농축하여 물을 제거한 결과, 112㎎(13%)의 생성물이 생성되었다.
MP: > 250℃
H-NMR: δ 7.48(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.10(s, 1H), 3.41(s, 2H), 2.88(s, 2H), 2.68(s, 2H), 2.37(s, 3H); MS: 335.0(M+H)
실시예 18:
2-(2- 카복시 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-6- 일리덴메틸 )-6,7-디 하이 드로-4H- 티에노[3,2-c]피리딘 -5- 카복실산 에틸 에스테르의 제조
질소 대기 하에서, 2-포르밀-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-카복실산 에틸 에스테르(480mg, 2mmol)를 20㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 여기에 브롬화마그네슘 에테레이트(516mg, 2mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 20㎖의 THF 중 6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(770㎎, 2mmol)를 전부 한꺼번에 주입하고, 그 혼합물을 -20℃로 급랭시켰다. 이후, 트리에틸아민(1㎖)을 주입하고, 그 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 아세트산 무수물(0.4㎖)을 주입하고, 이 혼합물을 0℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 매질을 200㎖의 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5% 시트르산 50㎖, 포화 중탄산나트륨 50㎖, 그리고 염수 50㎖로 연속적으로 세척하였다. 이후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 아세트산에틸 사용)시킨 결과, 생성물 690㎎(수율 50%)이 생성되었다. 그 다음, 이 생성물 분획(456㎎, 0.69mmol)을 15㎖의 THF 및 15㎖의 수성 인산염 완충액(pH 6.5) 중에 용해시켰다. 그 다음, 이 혼합물을 2시간 동안 10%의 탄소상 팔라듐 0.5g으로 40psi에서 수소화시켰다. 이후, 이를 셀라이트 패드로 여과하고, 진공 하에서 농축한 결과, 대부분의 THF가 제거되었다. 이후, 이 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 1N의 수소화나트륨을 첨가하여 pH 8로 염기화시켰다. 이후, 역상 HPLC(2ℓ 물 → 수중 5% 아세토니트릴 사용)시켜 정제하였다. 이후, 진공 하에서 농축하여 물을 제거한 결과, 18㎎(5%)의 생성물이 생성되었다.
MP: > 250℃
H-NMR: 7.35(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.61(s, 1H), 6.45(s, 1H), 4.48(s, 2H), 4.08(4원, 2H, J=7.2 Hz), 3.68(m, 2H), 2.87(m, 2H), 1.20(t, 3H, J=7.2 Hz); MS: 393.0(M+H)
실시예 19:
7-옥소-6-(6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]아제핀 -2- 일메틸렌 )-4-티아-1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
단계 1: 6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]아제핀 -2- 카발데히드의 제조
티오카프로락탐(6.45g, 50mmol)을 400㎖의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 그 다음 여기에 요드화메틸(16㎖, 5 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기 하에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 100㎖의 탄산칼륨(50%, 수성)으로 처리하였다. 이후 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이를 여과 및 농축한 결과, 7.3g의 물질이 생성되었다. 이 물질을 300㎖의 에탄올 중에 용해시키고, 여기에 2.83g의 염화암모늄을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 물질의 반을 200㎖의 에탄올에 첨가한 후, 여기에 1.35g(25mmol)의 메톡시화나트륨 및 4.8g(25mmol)의 2-브로모-3-이소프로폭시-프로페날을 첨가하고, 그 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 제거하고, 여기에 200㎖의 클로로포름을 10㎖의 트리에틸 아민과 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 23℃로 냉각시켰다. 반응 매질을 300㎖의 DCM과 2×150의 탄산칼륨(50%) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축하였더니, 오일 생성물이 2.1g 생성되었다.
H-NMR: 9.62(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.61(s, 1H), 6.45(s, 1H), 4.58(s, 2H), 2.96(2m, H), 1.90(m, 2H), 1.72(m, 2H); MS: 164.9(M+H)
단계 2: 7-옥소-6-(6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]아제핀 -2- 일메틸렌 )-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔- 2카복실산의 제조
질소 대기 하에서, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-이미다조[1,2-a]아제핀-2-카발데히드(1.312g, 8mmol)를 80㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 여기에 브롬화마그네슘 에테레이트(2.94g, 8mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 60㎖ THF 중 6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(1.155g, 3mmol)를 한꺼번에 주입하고, 이 혼합물을 -20℃로 급랭시켰다. 이후, 트리에틸아민(4㎖)을 주입하고, 그 혼합물을 -20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 아세트산 무수물(1㎖)을 주입하고, 그 혼합물을 0℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 매질을 500㎖의 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5% 시트르산 100㎖, 포화 중탄산나트륨 100㎖, 그리고 염수 100㎖로 세척하였다. 이후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 아세트산 에틸 사용)시켰더니, 생성물이 800㎎ 생성되었다. 이후, 이 생성물을 20㎖의 THF와 20㎖의 수성 인산염 완충액(pH 6.5) 중에 용해시켰다. 그 다음, 이 혼합물을 1시간 동안 10%의 탄소상 팔라듐 0.5g으로 40psi에서 수소화시켰다. 이후, 이를 셀라이트 패드로 여과하고, 진공 하에서 농축한 결과, 대부분의 THF가 제거되었다. 이후, 이 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 1N의 수소화나트륨을 첨가하여 pH 8로 염기화시켰다. 이후, 역상 HPLC(2ℓ 물 → 수중 5% 아세토니트릴 사용)시켜 정제하였다. 이후, 진공 하에서 농축하여 물을 제거한 결과, 131㎎(31%)의 생성물이 생성되었다.
MP: >250℃
H-NMR: δ 7.78(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.92(m, 2H), 2.80(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.54(m, 2H); MS: 318.2(M+H).
실시예 20
(5R),(6Z)-6-(7-벤질-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2- 일메 틸렌)-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 7-벤질-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2- 카복실산 에틸 에스테르
실온에서 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드(9.47g)의 EtOH(81㎖) 중 용액에 Et3N(6.27㎖), PhCHO(4.92㎖)를 연속으로 첨가하고, 이를 질소 대기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, NaBH3CN(2.97g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 19시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 이를 CH2Cl2로 희석한 다음, 50% 수성 K2CO3로 세척하였다. 유기층을 건조(K2CO3) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 CHCl3-아세톤(1/0~9/1) 및 CHCl3-MeOH(19/1∼9/1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 엷 은 황색 결정으로서 생성되었다(4.16g, 36%).
1H NMR(CDCl3) δ 1.36(t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.87(t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.71(s, 2H), 3.75(s, 2H), 4.01(m, 2H), 4.34(q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.25-7.34(m, 5H), 7.51(s, 1H).
단계 2: 7-벤질-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 -2- 카발데히드
-78℃ 및 질소 대기 하에서, 톨루엔(1㎖ + 0.2㎖ + 0.3㎖) 중 1.01M의 DIBAL 용액을 7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산 에틸 에스테르(283㎎)의 무수 CH2Cl2(5㎖) 중 용액에 첨가하여, 이를 1시간 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1M HCl(5㎖)를 첨가하여 급랭시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 50% 수성 K2CO3로 세척하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(K2CO3) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에는 CHCl3-아세톤(9/1~4/1) 및 CHCl3-MeOH(19/1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 무색의 결정으로서 생성되었다(148㎎, 61%).
1H NMR(CDCl3) δ 2.90(t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.74(s, 2H), 3.76(s, 2H), 4.06(t, 2H, J = 5.5 Hz), 7.28-7.35(m, 5H), 7.53(s, 1H), 9.80(s, 1H).
단계 3:(5R,6 RS )-6-[( RS )-아세톡시(7-벤질-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다 조[ 1,2-a]피라진 -2-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 4- 니트로벤질 에스테르(입체 이성체의 혼합물)
실온 및 질소 대기 하에서, 7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카발데히드(139㎎)를 무수 MgBr2(325㎎)의 무수 아세토니트릴(8.7㎖) 중 용액에 첨가하였다. (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(223㎎)의 무수 THF 중 용액(8.7㎖)을 이 혼합물에 첨가한 후, 이를 -20℃로 냉각시키고, 여기에 Et3N(0.24㎖)를 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 5시간 동안 교반하고, 여기에 아세트산 무수물(0.11㎖)과 DMAP(7㎎)를 1부 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 그 다음 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(3/1~1/1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 2가지 입체 이성체의 혼합물(80/20)로서 생성되었다(보라색 비결정질 고체, 233㎎, 61%).
1H NMR(CDCl3) δ 1.99(s, 0.8×3H), 2.23(s, 0.2×3H), 2.83 ~ 2.89(m, 2H), 3.68(d, 2H, J = 4.9 Hz), 3.71(s, 2H), 3.94 ~ 4.13(m, 2H), 5.27(d, 1H1 J = 13.6 Hz), 5.41(d, 0.2×1H, J = 13.6 Hz), 5.45(d, 0.8×1H, J = 13.6 Hz), 6.05(s, 0.2×1H), 6.28(s. 0.8×1H), 6.31(s, 0.8×1H), 6.790(s, 0.2×1H), 6.793(s, 0.2×1H), 7.01(s, 0.8×1H), 7.27-7.36(m, 5H), 7.42(s, 0.2×1H), 7.46(s, 0.8×1H), 7.61(d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.22(d, 2H, J = 8.6 Hz).
단계 4: (5R),(6Z)-6-(7-벤질-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일 메틸 렌)-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
(5R,6RS)-6-[(RS)-아세톡시(7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(1.27g)를 THF(55㎖) 및 아세토니트릴(25㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(5.08g)을 0.5 M의 인산염 완충액(pH 6.5, 80㎖)와 함께 신속히 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 수성 층을 3℃로 냉각시키고, 여기에 1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.0으로 맞추었다. 이 혼합물을 35℃의 고 진공 하에서 농축하였다. 농축물을 다이아이온 HP-21(79㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1/0∼4/1)을 용리시켰다. 합한 분획을 35℃의 고 진공 하에서 농축하고, 동결시킨 결과, 표제 화합물이 황색의 비결정질 고체로서 생성되었다(390㎎, 49%, pH 7.7).
Mp 180℃(dec); 1H NMR(D2O) δ 2.84-2.95(m, 2H), 3.61(d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.67(s, 2H), 3.96(t, 2H, J = 5.7 Hz), 6.43(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.28-7.37(m, 6H).
실시예 21
(5R,6Z)-7-옥소-6-{[5-(피리딘-3- 일메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2 -c]피리딘-2-일)]메틸렌}-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실 산의 제조:
단계 1: 2- 포르밀 [5-(피리딘-3- 일메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노 ][3,2-c]피리딘:
실온에서, DMF(20㎖) 중 2-(포르밀)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]-5(4H)-피리딘(1.05g, 5.2mmol)의 교반된 용액에, 염화 3-피콜릴 하이드로클로라이드(0.852g, 5.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(10㎖, 과량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 여기에 물을 첨가하여 급랭시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고; 물로 잘 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이를 여과 및 농축하였다. 생성물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸 용리)로 정제하였다. 엷은 황색의 반고체가 생성되었다. 수율: 800㎎, 59%; M+H 259.
단계 2: 4- 니트로벤질 -6-[( 아세틸옥시 )[5(피리딘-3- 일메틸 )-4,5,6,7- 테트라하 이드로티에노[ 3,2-c]피리딘 -2-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실레이드 :
실온 및 아르곤 대기 하에서, 2-포르밀[5-(피리딘-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노][3,2-c]피리딘(516㎎, 2.0mmol) 및 (5R, 6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(772㎎, 2.0mmol)의 무수 THF 중 용액(20㎖)을 무수 MgBr2:0(Et)2(390㎎, 1.5mmol)의 무수 아세토니트릴(15㎖) 중 용액에 연속으로 첨가하였다. 이를 -20℃로 냉각시킨 후, 여기에 Et3N(2.0㎖)를 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여기에 아세트산 무수물(1.04㎖)을 1부 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 5%의 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 그리고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 아세트산에틸:헥산(1:1)을 용리시켰다. 수집된 분획을 감압 하에서 농축하고, 부분 입체 이성체의 혼합물을 다음 단계를 위하여 준비해 두었다. 엷은 황색의 비결정질 고체가 생성되었다. 수율; 700㎎, 51%; M+H 685 및 687.
단계 3:(5R,6Z)-6-{[5-(피리딘-3- 일메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에 노[ 3,2-c]피리딘 -2-일)]메틸렌}-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2-카복실산
4-니트로벤질-6-[(아세틸옥시)[5(피리딘-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로 티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(686㎎, 1.0mmol)를 THF(20㎖) 및 아세토니트릴(10㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(5.2g)을 0.5 M의 인산염 완충액(pH 6.5, 28㎖)과 함께 신속히 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 3℃로 냉각한 다음, 여기에 0.1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.5로 맞추었다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 이 수성 층을 35℃의 고 진공 하에서 농축한 결과, 황색의 침전물이 생성되었다. 생성물을 HP-21 수지 역상 컬럼 크로마토그래피시켰다. 이 컬럼에 탈이온수(2ℓ)를 용리시킨 다음, 다시 10%의 CAN:물을 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 이를 실온의 감압 하에서 농축하였다. 이때 생성된 황색 고체를 아세톤으로 세척한 후 여과하였다. 이를 건조시켰다. 수율: 50㎎, 12%; 황색 결정; mp. 134-136℃;(M+H) 412 .
1H NMR(DMSO-d6)δ d 2.8(m, 2H), 2.92(bm, 2H), 3.6(m, 2H), 3.86(s, 2H), 6.3(s, 1H), 6.41(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.35(m, 1H), 7.7(m, 1H), 8.48(d, 1H), 8.54(s, 1H).
실시예 22
(5R,6Z)-7-옥소-6-{[5-(피리딘-3- 일카보닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[ 3,2-c]피리딘-2-일)]메틸렌}-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카 복실산의 제조:
단계 1: 2-포르밀[5-(피리딘-3- 일카보닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노 ][3,2-c]피리딘
실온에서, 2-(포르밀)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]-5(4H)-피리딘(606㎎, 3.0mmol)의 DMF(20㎖) 중 교반 용액에, 염화니코티노일 하이드로클로라이드(531㎎, 3.0mmol) 및 N,N-디이소프로필렌에틸아민(10㎖, 과량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후 물을 첨가하여 급랭시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고; 물로 잘 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이를 여과 및 농축하였다. 생성물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸 용리)로 정제하였다. 엷은 황색의 반고체가 생성되었다. 수율: 600mg, 73%; M+H 273.
단계 2: 4- 니트로벤질 -6-[( 아세틸옥시 )[5(피리딘-3- 일카보닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일) 카보닐 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실레이트
실온 및 아르곤 대기 하에서, 2-포르밀[5-(피리딘-3-일카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘(400㎎, 1.4mmol) 및 (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(772㎎, 2.0mmol)의 무수 THF 중 용액(20㎖)을 무수 MgBr2:0(Et)2(619㎎, 2.4mmol)의 무수 아세토니트릴(15㎖) 중 용액에 연속으로 첨가하였다. 이를 -20℃로 냉각시킨 후, 여기에 Et3N(2.0㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이를 아세트산 무수물(1.04㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5%의 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 그리고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에는 아세트산에틸:헥산(1:1)을 용리시켰다. 수집된 분획을 감압 하에서 농축하고, 부분 입체 이성체 혼합물을 다음 단계를 위해 준비해 두었다. 엷은 황색의 비결정질 고체가 생성되었다. 수율: 300㎎, 30%; M.pt. 71℃; M+H 701.
단계 3:(5R,6Z)-6-{[5-(피리딘-3- 일카보닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)]메틸렌}-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2-카복실산 나트륨 염 :
4-니트로벤질-6-[(아세틸옥시)[5(피리딘-3-일카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(800㎎, 1.14mmol)를 THF(20㎖) 및 아세토니트릴(10㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(5.2g)을 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 28㎖)과 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이를 3℃로 냉각시킨 다음, 여기에 0.1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.5로 맞추었다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 이 수성 층을 35℃의 고 진공 하에서 농축한 결과, 황색의 침전물이 생성되었다. 이 생성물을 HP 21 수지 역상 컬럼 크로마토그래피시켰다. 이 컬럼에 탈이온수(2ℓ)를 용리시킨 다음, 다시 10%의 CAN:물을 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 이를 실온 및 감압 하에서 농축하였다. 황색의 고체를 아세톤으로 세척하여 여과하였다. 이를 건조시켰다. 수율: 50㎎, 12%; 황색 결정; mp. 195℃; (M+H) 426.
실시예 23
(5R,6Z)-7-옥소-6-{[5-( 페닐아세틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)]메틸렌}-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
단계 1: 2-포르밀[5-( 페닐아세틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노 ][3,2-c]피리딘:
DMF(20㎖) 중 2-(포르밀)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]-5(4H)-피리딘(0.41㎎, 2mmol)의 교반 용액에, 염화 페닐 아세틸(0.35㎎, 2.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(10㎖, 과량)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하여, 이를 물로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고; 물로 잘 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이를 여과 및 농축하였다. 생성물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸 용리)로 정제하였다. 백색의 고체가 생성되었다. 수율: 510㎎, 89%; M+H 286.
단계 2: 4- 니트로벤지 -6-[( 아세틸옥시 )[5( 페닐아세틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드 로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로 [3.2.0] 헵트 -2-엔-2- 카복실레이트 :
실온 및 아르곤 대기 하에서, 2-포르밀[5-(페닐아세틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노][3,2-c]피리딘(340㎎, 1.2mmol) 및 (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(390㎎, 1.0mmol)의 무수 THF 중 용액(20㎖)을 무수 MgBr2:0(Et)2(310㎎, 1.2mmol)의 무수 아세토니트릴(15㎖) 중 용액에 연속으로 첨가하였다. 이를 -20℃로 냉각시킨 후, 여기에 Et3N(2.0㎖)를 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이를 아세트산 무수물(1.04㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시킨 다음, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5%의 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 그리고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에는 아세트산에틸:헥산(1:1)을 용리시켰다. 수집된 분획을 감압 하에서 농축하고, 부분 입체 이성체의 혼합물을 다음 단계를 위해 준비해 두었다. 엷은 황색의 비결정질 고체가 생성되었다: 수율: 360㎎, 50%; M+H 713.
단계 3: (5R,6Z)-6-{[5-( 페닐아세틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)]메틸렌}-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산
4-니트로벤질-6-[(아세틸옥시)[5(페닐아세틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(300㎎, 0.4mmol)를 THF(50㎖) 및 0.5M의 인산염 완충액(pH 6.5, 28㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 2시간 동안 10%의 Pd/C(80㎎) 존재 하에, 40psi 압력에서 수소화시켰다. 마지막으로, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하여 농축하였다. 분리된 황색 고체를 아세트산에틸 중에 용해시키고, 이를 물로 잘 세척하였다. 유기층을 건조 및 농축하였다. 분리된 황색 고체를 디에틸 에테르로 분쇄한 다음 여과하였다. 황색 고체를 디에틸에테르로 잘 세척하였더니, 95% 순도의 화합물이 생성되었다. 수율: 160㎎, 91%; 황색 고체; mp. 166-169℃;(M+H) 439.
실시예 24
(5R),(6Z)-6-(5,5- 디옥소 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -5λ 6 - 피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 5,5- 디옥소 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -5λ6- 피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 -2- 카발데히드
0℃에서 m-클로로퍼벤조산(농도 69%)(6.36g)을 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진-2-카발데히드(1.86g)의 CH2Cl2(111㎖) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 THF 10㎖로 분쇄하고 이를 여과하였더니, 결정이 생성되었다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 THF 5㎖로 분쇄하고 이를 여과하였더니, 결정이 생성되었다. 합한 결정을 감압 하에서 건조시킨 결과, 표제 화합물이 무색의 결정으로서 생성되었다(1.96g, 89%).
1H NMR(CDCl3) δ 3.60(t, 2H1 J = 6.1 Hz), 4.47(s, 2H), 4.87(t, 2H1 J = 6.1 Hz), 6.71(s, 1H), 9.94(s, 1H).
단계 2: (5R,6 RS )-6-[( RS )- 아세톡시 -(5,5- 디옥소 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -5λ6- 피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 -2-일)- 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클 로[ 3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 4- 니트로벤질 에스테르
실온 및 질소 대기 하에서, 5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-5λ6-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진-2-카발데히드(1.95g)를 무수 MgBr2(농도 98%)(5.48g)의 무수 아세토니트릴(112㎖) 중 용액에 첨가하였다. (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질에스테르(농도 96.5%)(3.88g)의 무수 THF 중 용액(112㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 -20℃로 냉각시키고, 여기에 Et3N(농도 99%)(3.79㎖)를 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하고, 여기에 아세트산 무수물(농도 97%)(3.79㎖) 및 DMAP(농도 99%)(120㎎) 1부를 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아세트산 무수물(농도 97%)(0.95㎖)과 DMAP(농도 99%)(120㎎) 1부를 첨가하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3:아세톤 = 19:1∼4:1)시킨 결과, 표제 화합물이 엷은 갈색의 비결정질 고체(부분 입체 이성체의 8:2 혼합물, 1.35g, 22%)로서 생성되었다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.07(s, 3H×0.2), 2.25(s, 3H×0.8), 3.45-3.60(m, 2H), 4.39(d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.44(d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.65-4.78(m, 2H), 5.28(d, 1H, J = 13.5 Hz), 5.43(d, 1H×0.8, J = 13.5 Hz), 5.44(d, 1H×0.2, J = 13.5 Hz), 6.05(s, 1H×0.8), 6.20(s, 1H×0.8), 6.22(s, 1H×0.2H), 6.38(s, 1H×0.2), 6.39(s, 1H×0.2), 6.79(s, 1H×0.8), 7.42(s, 1H×0.8), 7.44(s, 1H×0.2), 7.60(d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.24(d, 2H, J = 8.7 Hz).
단계 3: (5R),(6Z)-6-(5,5- 디옥소 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -5λ6- 피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2-카 복실 산, 나트륨 염
(5R,6RS)-6-[(RS)-아세톡시-(5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-5λ6-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2. 0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(1.33g)를 THF(19㎖) 및 아세토니트릴(9㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(5.32g)을 0.5M의 인산염 완충액(pH6.5, 27㎖)과 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 이를 H2O(27㎖)로 세척하였다. 이 여과물에 H2O(27㎖)를 첨가하고, 이를 아세트산에틸(27㎖)로 세척하여, 수성 층을 3℃로 냉각시키고, 여기에 1M HCl을 첨가하여 pH를 2.5로 맞추었다. 혼합물을 동일한 온도에서 하루 동안 교반하고, 여기에 H2O(55㎖)를 첨가한 후, 이를 동일한 온도에서 4일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 결과로 생성된 혼합물을 3℃로 냉각시키고, 여기에 1M NaOH를 첨가하여 pH를 8로 맞추었다. 이 혼합물을 35℃의 고 진공 하에서 농축하였다. 농축물을 다이아이온 HP-21(80㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1/0∼9/1)를 용리시켰다. 합한 분획을 35℃의 고 진공 하에서 농축하고, 이를 동결시켰더니, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 생성되었다(306㎎, 38%, pH 7.4).
Mp 180℃(dec); 1H NMR(D2O) δ 3.83(t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.68(s, 2H), 4.72(t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.37(s, 1H), 6.40(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.98(s, 1H).
실시예 25
(5R),(6Z)-7-옥소-6-(4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2- 일메 틸렌 )-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
피페라진-2- 카복실산 , 디하이드로클로라이드 :
표제 화합물을 문헌[M. T. Wu 및 동료들, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2023-2028)]에 개시된 바와 동일한 방식으로 제조하였다.
단계 1: 피페라진-1,3- 디카복실산 1-(4- 니트로벤질 )에스테르
CuCO3-Cu(OH)2-H2O(15.8g)를 피페라진-2-카복실산, 디하이드로클로라이드(22.3g)의 H2O(275㎖) 중 용액에 첨가한 후, 그 혼합물을 환류시키면서 10분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해내어, 이를 뜨거운 H2O(165㎖)로 세척하였다. 여과물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 NaHCO3(9.2g) 및 1,4-디옥산(220㎖)을 진한 청색의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 NaHCO3(18.5g) 및 1,4-디옥산(61.7g) 중 클로로포름산 4-니트로벤질의 50% 용액을 상기 혼합물에 30분 동안 첨가하였다. 이를 0℃에서 1시간 30분 더 교반한 다음, 침전물을 여과하고, 이를 냉각 H2O(140㎖), EtOH(100㎖), 아세톤(200㎖) 및 Et2O(100㎖)로 세척한 다음, 이를 감압 하에서 건조시켰더니, 엷은 청색의 결정이 생성되었다. 이 결정을 EDTA-2Na(20.5g)의 1mol/ℓ HCl(330㎖) 중 용액에 30분 동안 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과한 물질을 EtOH-H2O(7:3, 550㎖)로 희석한 다음, 10분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하였더니, 무색의 결정이 생성되었다. 이 여과물을 3회 재결정화한 결과, 결정이 추가로 생성되었다. 합한 결정을 감압 하에서 건조시킨 결과, 표제 화합물이 무색의 결정으로서 생성되었다(26.25g, 77%).
1H NMR(D2O) δ 2.54-2.61(m, 1H), 2.89(dt, 2H, J = 12.7, 3.4 Hz), 2.97(br, 1H), 3.13(br, 1H), 3.62-4.04(m, 2H), 5.16(s, 2H), 7.49(d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.14(d, 2H, J = 8.6 Hz).
단계 2: 5-(4- 니트로벤질옥시카보닐 )-3-옥소-3a.4,6,7- 테트라하이드로 -3H-2-옥사-1,5- 디아자 -7a- 아조니아인덴 -3a- 이드
0℃ 및 질소 대기 하에서, 30분 동안 NaNO2(농도 98.5%)(6.66g)의 H2O(300㎖)중 용액을 피페라진-1,3-디카복실산-1-(4-니트로벤질)에스테르(26.72g)의 아세트산(864㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 또한, NaNO2(농도 98.5%)(2.41g)의 H2O(132㎖)중 용액을 0℃에서 상기 용액에 30분 동안 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 하에서 농축한 다음, 이 잔류물에 H2O(500㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 AcOEt로 5회 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 감압 하에서, 이 혼합물을 MgSO4로 건조시켜, 여과 및 농축하였더니, 미정제 4-니트로소피페라진-1,3-디카복실산 1-(4-니트로벤질) 에스테르가 엷은 갈색의 비결정으로서 생성되었다(27.83g(총량), 25.77g(순수 양), 88.2%).
0℃ 및 질소 대기 하에서 15분 동안, 트리플루오로아세트산 무수물(24.0g)의 THF(10㎖) 중 용액을 미정제 4-니트로소피페라진-1,3-디카복실산 1-(4-니트로벤질) 에스테르의 THF(371㎖) 중 용액에 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(8.0g)의 THF(5㎖) 중 용액을 5분 동안 상기 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(8.0g)을 5분 동안 첨가하고, 그 용액을 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 이를 THF 및 Et2O로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 THF로 분쇄하고, 여과한 다음, Et2O로 세척하였다. 이러한 물질들을 합하고, 이를 감압 하에서 건조시킨 결과, 표제 화합물이 무색의 결정으로서 생성되었다(22.3g, 91%).
1H NMR(CDCl3) δ 4.06(t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.37(t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.63(s, 2H), 5.30(s, 2H), 7.54(d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.25(d, 2H, J = 8.7 Hz).
단계 3: 6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[1,5-a]피라진 -2,5- 디카복실산 2-에틸 에스테르 5-(4- 니트로벤질 )에스테르
질소 대기 하에서, 에틸 프로피올레이트(농도 99%)(8.28g)을 5-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-옥소-3a,4,6,7-테트라하이드로-3H-2-옥사-1,5-디아자-7a-아조니아인덴-3a-이드(22.3g)의 o-자일렌(348㎖) 중 용액에 첨가하여, 이를 16시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 감압 하에서 농축한 다음, 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피시켰다(3회, n-헥산/AcOEt = 2/1∼1/3). 표제 화합물이 엷은 황색의 결정(16.78g, 64%)으로서 생성되었다. 이외에도, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-(4-니트로벤질) 에스테르가 엷은 황색 결정으로서 생성되었다(6.18g, 24%).
1H NMR(CDCl3) δ 1.39(t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.01(t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.31(t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.40(q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.79(s, 2H), 5.29(s, 2H), 6.64(s, 1H), 7.54(d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.24(d, 2H, J = 8.6 Hz).
단계 4: 2- 하이드록시메틸 -6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[1,5-a]피라진 -5- 카복 실산 4- 니트로벤질 에스테르
실온 및 질소 대기 하에서, LiBH4(640㎎) 및 MeOH(1.2mL)를 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-2,5-디카복실산 2-에틸 에스테르 5-(4-니트로벤질) 에스테르(10g)의 THF(267㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액에 LiBH4(523㎎) 및 MeOH(1.0㎖)를 더 첨가하고, 이를 40℃에서 1시간, 그리고 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 3mol/ℓ HCl로 산성화하여 pH를 2로 맞추고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이 용액에 고체 K2CO3를 첨가하여 pH를 8로 맞추었다. 불용성 물질을 여과해내고, 이 여과물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 건조(K2CO3)시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH = 49/1∼19/1)로 정제하였더니, 표제 화합물이 엷은 황색의 결정으로서 생성되었다(8.44g, 95%).
1H NMR(CDCl3) δ 1.69(br, 1H), 3.98(t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.19(t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.65(s, 2H), 4.75(s, 2H), 5.28(s, 2H), 6.08(s, 1H), 7.53(d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.24(d, 2H, J = 8.7 Hz).
단계 5: 2- 포르밀 -6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[1,5-a]피라진 -5- 카복실산 4-니트로벤질 에스테르
(활성화된) MnO2(84.2g)를 2-하이드록시메틸-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(8.42g)의 CHCl3-MeOH(95:5, 253㎖) 중 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 질소 대기 하에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 감압 하에서 상기 여과물에 실리카-겔(20g)을 첨가하고, 용매를 제거한 결과, 미정제 반응물로 코팅된 실리카-겔이 생성되었다. 상기 실리카-겔을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 흡착시켰는데, 이때 이 컬럼에는 CHCl3-MeOH(49/1∼19/1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 황색의 결정으로서 생성되었다(2.82g, 34%).
1H NMR(CDCl3) δ 4.05(t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.32(t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.81(s, 2H), 5.29(s, 2H), 6.62(s, 1H), 7.54(d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.24(d, 2H, J = 8.7 Hz), 9.93(s, 1H).
단계 6: 2-{( RS )- 아세톡시 -[(5R,6 RS )-6- 브로모 -2-(4- 니트로벤질옥시카보닐 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-6-일]- 메틸 }-6,7- 디하이드로 -4H- 피 라졸로[ 1,5-a]피라진 -5- 카복실산 4- 니트로벤질 에스테르
실온 및 질소 대기 하에서, 2-포르밀-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(2.71g)를 무수 MgBr2(농도 98%)(6.17g)의 무수 아세토니트릴(164㎖) 중 용액에 첨가하였다. (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(농도 96.5%)(3.27g)의 무수 THF 중 용액(164㎖)을 이 혼합물에 첨가하고, 이를 -20℃로 냉각시킨 다음, 여기에 Et3N(농도 99%)(9.24㎖)를 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 30분 동안 교반하고, 이를 아세트산 무수물(농도 97%)(3.19㎖) 및 DMAP(농도 99%)(203㎎) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 아세트산 무수물(3.19㎖)을 첨가하고, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 물 그리고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피시켰다[3회, n-헥산-AcOEt(1/1∼2/3) → CHCl3-아세톤(29/1∼19/1) → CHCl3-아세톤(29/1)]. 표제 화합물이 황색의 비결정질 물질로서 생성되었다(부분 입체 이성체의 혼합물(64:36), 3.30g, 53%).
1H NMR(CDCl3) δ 2.06(s, 3H×0.36), 2.26(s, 3H×0.64), 3.95-4.04(m, 2H), 4.18(s, 2H), 4.73(d, 1H, J = 18.2 Hz), 4.78(d, 1H, J = 18.2 Hz), 5.28(d, 1H, J = 13.5 Hz), 5.28(s, 2H), 5.43(d, 1H×0.64, J = 13.5 Hz), 5.44(d, 1H×0.36), 6.06(s, 1H×0.64), 6.08(s, 1H×0.64), 6.24(s, 1H×0.36), 6.27(s, 1H×0.36), 6.41(s, 1H×0.36), 6.79(s, 1H×0.64), 7.42(s, 1H×0.64), 7.44(s, 1H×0.36), 7.53(d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.60(d, 2H, J= 8.8 Hz), 8.24(d, 2H, J= 8.8 Hz), 8.24(d, 2H, J= 8.6 Hz).
단계 7: (5R),(6Z)-7-옥소-6-(4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일 메틸 렌)-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
2-{(RS)-아세톡시-[(5R,6RS)-6-브로모-2-(4-니트로벤질옥시카보닐)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일]메틸}-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실산 4-니트로벤질 에스테르의 THF(43㎖) 및 아세토니트릴(20㎖) 중 용액에 Zn 분진(12.36g)을 0.5M 인산염 완충액(pH6.5, 63㎖)와 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 이를 H2O(63㎖)로 세척하였다. 여과물을 아세트산에틸(63㎖)로 세척하고, 수성 층을 3℃로 냉각시킨 다음, 여기에 1M의 HCl을 첨가하여 pH를 2.5로 맞추었다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하고, 여기에 H2O(63㎖) 및 1M HCl을 첨가하여 pH를 2.5로 맞춘 다음, 동일한 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1M NaOH를 첨가하여 pH를 8로 맞추었다. 이 혼합물을 35℃의 고 진공 하에서 농축하였다. 농축물을 다이아이온 HP-21(124㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크 로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1/0∼95/5)를 용리시켰다. 합한 분획을 35℃의 고 진공 하에서 농축하여, 이를 동결한 결과, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 생성되었다(288㎎, 22%, pH 8.8).
Mp 160℃(dec); 1H NMR(D2O) δ 2.94(t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.67(d, 1H, J = 17.2 Hz), 3.70(d, 1H, J = 17.2 Hz), 3.82(t, 2H, J = 5.6 Hz), 5.84(s, 1H), 6.03(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.67(s, 1H).
실시예 26
(5R)(6Z)-6-(5,5-디메틸-4H-1,6a- 디아자펜탈렌 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1-아 자비시클로[3.2.0]헵 트-2-엔-2- 카복실산 나트륨 염의 제조
5,5-디메틸-2- 피페리돈
5,5-디메틸-2-피페리돈을 문헌[Nagasawa, J. Med. Chem., 20, 1176(1977)]에 개시된 방법으로 제조하였다.
단계 1: 3,3- 디클로로 -5,5-디메틸-2- 피페리돈
5,5-디메틸-2-피페리돈(30.2g, 0.24mol)의 CHCl3 475㎖ 중 냉각(0℃) 교반 용액에, 그 온도가 7℃를 넘지 않도록 유지하면서, PCl5(57.1g, 0.26mol)를 첨가하였다. 이를 다 첨가한 후, 10분 동안 계속 교반하였다. 염화설퍼릴(96.6g, 0.72mol)을 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 얼음으로 냉각시키고, 여기에 250㎖의 얼음물을 첨가하여 희석하였다. 이후, 생성물을 CHCl3(6×250㎖)로 추출하고, 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피시킨 다음, 이 컬럼에 CHCl3-MeOH(50:1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 백색의 고체로서 생성되었다(41.3g, 88.8%).(J. Med. Chem., 20, 1176(1977))
1H NMR(CDCl3) δ 1.17(s, 6H), 2.76(s, 2H), 3.19(d, 2H, J = 3.0 Hz), 6.82(brs, 1H).
단계 2: 3- 클로로 -5,5-디메틸-2- 피페리돈
AcOH 410㎖에 용해된 3,3-디클로로-5,5-디메틸-2-피페리돈 40.8g(0.21mol)에 10% Pd/C(50% 습윤, 6.2g) 및 NaOAc-3H2O(62.4g, 0.46mol)를 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 300 kPa에서 수소화하였다. 수소 압력을 5분마다 300 kPa로 맞추었다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. CHCl3(400㎖)와 물(300㎖)을 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 4mol/ℓ NaOH로 중화시켰다. 혼합물을 분리하고, 수성 층을 CHCl3(5×300㎖)로 추출한 다음, 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피시킨 다음, 이 컬럼에 헥산-AcOEt(1:1)을 용리시켰다. 표제 화합물이 백색 고체로서 생성되었다(20.4g, 59.9%)(J. Med. Chem., 20, 1176(1977)).
1H NMR(CDCl3) δ 1.10(s, 3H), 1.12(s, 3H), 2.02(dd, 1H, J = 10.8, 13.6 Hz), 2.20(ddd, 1H, J = 2.2, 6.7, 13.6 Hz), 2.97(ddd, 1H, J = 2.3, 3.9, 12.1 Hz), 3.22(d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.44(dd, 1H, J = 6.8, 10.7 Hz), 6.66(brs, 1H).
단계 3: 4,4- 디메틸피롤리딘 -2- 카복실산
20.4g(0.13mol)의 3-클로로-5,5-디메틸-2-피페리돈 및 45.2g(0.14mol)의 Ba(OH)3-8H2O의 물(252㎖) 중 현탁액을 파(Parr) 장치로 150℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이후, 18.6g(0.14mol)의 황산 암모늄을 첨가하였다. 침전물을 여과해내고, 용액을 감압 하에서 농축하여 건조시켰다. 미정제 4,4-디메틸피롤리딘-2-카복실산이 백색 고체(37.5g)로서 생성되었다(J. Med. Chem., 20, 1176(1977), EP 0 447 704 A1, 17 페이지)
1H NMR(D2O) δ 1.10(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.88(dd, 1H, J = 7.8, 13.2 Hz), 2.21(dd, 1H, J = 9.2, 13.2 Hz), 3.12(dd, 2H, J = 11.5, 23.5 Hz), 4.22(dd, 1H, J = 8.1, 8.9 Hz).
단계 4: 5,5-디메틸-3-옥소-3a,4- 디하이드로 -3H,6H-2-옥사-5-1- 아자 -6a- 아조니오 -3a- 펜탈레니드
실온에서, 420㎖의 AcOH 중 미정제 4,4-디메틸피롤리딘-2-카복실산의 현탁액 37.5g에 210㎖의 물 중 NaNO2 13.3g(0.19mol) 용액을 15분에 걸쳐서 첨가하고, 이를 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 아세톤(250 ㎖)을 첨가하고, 침전물을 여과해내어, 이 용액을 감압 하에서 농축하여 건조시켰더니, 미정제 4,4-디메틸-1-니트로소피롤리딘-2-카복실산이 갈색 오일로서 생성되었다.
0℃의 질소 대기 하에서 252㎖의 무수 THF 중 미정제 4,4-디메틸-1-니트로소피롤리딘-2-카복실산 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(81.3g, 0.39mol)을 첨가하고, 이를 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(2:1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 갈색 고체로서 생성되었다(12.0g, 61.7%).
1H NMR(CDCl3) δ 1.38(s, 6H), 2.71(s, 2H), 4.12(s, 2H).
단계 5: 5,5-디메틸-5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로 [1,2-b]피라졸-2- 카복실산 에틸에스테르
5,5-디메틸-3-옥소-3a,4-디하이드로-3H,6H-2-옥사-5-1-아자-6a-아조니오-3a-펜탈레니드(10.8g, 0.07mol) 및 에틸 프로피올레이트(10.8㎖, 0.11mol)의 o-자일렌(350㎖) 중 용액을 질소 대기 하에서 16시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(3:1)를 용리시켰다. 표제 화합물(엷은 갈색 고체, 4.63g, 31.7%) 및 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산 에틸에스테르(황색 고체, 4.73g, 32.4%)가 생성되었다.
5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카복실산 에틸에스테르: 1H NMR(CDCl3) δ 1.29(s, 6H), 1.40(t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.71(s, 2H), 3.93(s, 2H), 4.39(q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.54(s, 1H).
5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산 에틸에스테르: 1H NMR(CDCl3) δ 1.32(s, 6H), 1.33(t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.89(s, 2H), 3.90(s, 2H), 4.26(q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.90(s, 1H).
단계 6: 5,5-디메틸-5,6- 디하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2- 카발데히드
0℃ 및 질소 대기 하에서, 무수 THF 222㎖ 중 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카복실산 에틸에스테르 4.63g(22.2mmol) 용액에 LiAlH4(0.85g, 22.3mmol)를 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물(5.0㎖)을 첨가하여 급랭시키고, 침전물을 셀라이트 패드로 여과한 다음, 이 패드를 물(50㎖)과 THF(150㎖)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 여기에 물(50㎖)을 첨가하였다. 수성 층을 CHCl3(5×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였더니, 미정제 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)메탄올이 황색 고체로서 생성되었다(3.19g).
실온 및 질소 대기 하에서, 미정제 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤 로[1,2-b]피라졸-2-일)메탄올 3.19g의 CHCl3 222㎖중 용액에 활성화된 MnO2(18.5g)를 첨가한 다음, 이를 1시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한 다음, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 헥산-AcOEt(3:1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 갈색 고체로서 생성되었다(2.48g, 68.0%, 에스테르 유래).
1H NMR(CDCl3) δ 1.32(s, 6H), 2.73(s, 2H), 3.95(s, 2H), 6.52(s, 1H), 9.90(s, 1H).
단계 7: (5R)(6Z)-6-(5,5-디메틸-4H-1,6a- 디아자펜탈렌 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4-티아-1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
실온 및 질소 대기 하에서, 5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카발데히드(2.48g, 15.1mmol)의 무수 아세토니트릴(16㎖) 중 용액을 MbBr2(3.07g, 16.4mmol)의 무수 아세토니트릴(90㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 여기에 p-니트로벤질 (5R,6S)-6-브로모페넴-3-카복실레이트(5.30g, 13.8mmol)의 무수 THF(106㎖) 중 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(4.6㎖, 33.0mmol)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이를 4-디메틸아미노 피리딘(172㎎, 1.4mmol) 및 아세트산 무수물(2.6㎖, 27.6mmol) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸(420㎖) 및 1mol/ℓ의 시트르산 수용액(210㎖)을 반응 혼합물에 첨가하여 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였더니, 미정제 (5R)-6-[아세톡시-(5,5-디메틸-4H-1,6a-디아자펜탈렌-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르가 갈색 비결정질 고체로서 생성되었다.
새로이 활성화된 Zn 분진(32.0g)을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 167㎖)과 함께 미정제(5R)-6-[아세톡시-(5,5-디메틸-4H-1,6a-디아자펜탈렌-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르의 THF(114㎖) 및 아세토니트릴(53㎖) 중 용액에 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 이것의 pH를 8.0으로 맞추었다. 아세트산에틸(85㎖)을 이 혼합물에 첨가하고, 이를 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 물(120㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리한 다음, 유기층을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 0℃로 냉각시킨 다음, pH를 8.5로 맞추었다. 이 혼합물을 325g으로 농축하고 나서, 다이아이온 HP-21 수지(240㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 물(480㎖)을 용리시킨 다음, 아세토니트릴 수용액(10%; 480㎖, 20%; 720㎖)을 용리시켰다. 합한 활성 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하고, 이를 동결시켰더니, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 생성되 었다(2.00g, 42.8%, pH 7.16).
Mp 150℃(dec); 1H NMR(D2O) δ 1.19(s, 6H), 2.67(s, 2H), 3.85(s, 2H), 6.15(s, 1H), 6.45(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.03(s, 1H); IR(KBr) 3422, 1752, 1683, 1598, 1557 ㎝-1 ; λmax(H2O) 296, 198 nm.
실시예 27
(5R),(6Z)-6-(5,6- 디하이드로 -4H- 시클로펜타[b]푸란 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4-티아-1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 5,6- 디하이드로 -4H- 시클로펜타[b]푸란 -2- 카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 문헌[Tim Johnson및 동료들, Synlett 2001, 5, 646-648]의 방법에 따라서 제조하였다.
단계 2: (5,6- 디하이드로 -4H- 시클로펜타[b]푸란 -2-일)메탄올
0℃ 및 질소 대기 하에서, 5,6-디하이드로-4H-시클로펜타[b]푸란-2-카복실산 메틸 에스테르(2.24g)를 LiAlH4(511㎎)의 THF(59㎖) 중 용액에 첨가하여, 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 10㎖의 물을 첨가하여 급랭시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 생성된 수용액을 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 이를 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 표제 화합물이 황색 오일(1.86g, 정량치)로서 생성되었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.66(t, 1H, J = 5.9 Hz), 2.38-2.46(m, 2H), 2.50-2.55(m, 2H), 2.65-2.70(m, 2H), 4.54(d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.15(s, 1H).
단계 3: 5,6- 디하이드로 -4H- 시클로펜타[b]푸란 -2- 카발데히드
활성화된 MnO2(9.3g)를 (5,6-디하이드로-4H-시클로펜타[b]푸란-2-일)메탄올(1.86g)의 CHCl3(135㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 질소 대기하에서 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(9/1∼7/1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 황색 결정으로서 생성되었다(1.51g, 77%).
1H NMR(CDCl3) δ 2.47-2.57(m, 2H), 2.63(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.78(t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.06(s, 1H), 9.44(s, 1H).
단계 4: (5R,6 RS )-6-[( RS )-아세톡시(5,6- 디하이드로 -4H- 시클로펜타[b]푸란 -2-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 4-니 트로벤 질 에스테르
실온 및 질소 대기 하에서, 5,6-디하이드로-4H-시클로펜타[b]푸란-2-카발데이드(1.33g)의 아세토니트릴 중 용액(50㎖)을 무수 MgBr2(농도 98%)(5.52g)의 무수 아세토니트릴(101㎖) 중 용액에 첨가하였다. (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(농도 96.5%)(3.91g)의 무수 THF 중 용액(151㎖)을 이 혼합물에 첨가하고, 이를 -20℃로 냉각시킨 다음, 여기에 Et3N(농도 99%)(8.28㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이를 아세트산 무수물(농도 97%)(4.13㎖) 및 DMAP(농도 99%)(121㎎) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5%의 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:AcOEt = 4:1∼3:1)시킨 결과, 표제 화합물이 갈색 비결정질 고체로서 생성되었다(3.34g, 61%).
1H NMR(CDCl3) δ 2.21(s, 3H), 2.40-2.48(m, 2H), 2.53(t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.69(t, 2H, J = 7.0 Hz), 5.28(d, 1H, J = 13.5 Hz), 5.43(d, 1H, J = 13.5 Hz), 6.00(s, 1H), 6.37(s, 1H), 6.71(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.60(d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.24(d, 2H, J = 8.1 Hz).
단계 5: (5R),(6Z)-6-(5,6- 디하이드로 -4H- 시클로펜타[b]푸란 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
(5R,6RS)-6-[(RS)-아세톡시(5,6-디하이드로-4H-시클로펜타[b]푸란-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(3.28g)를 THF(46㎖) 및 아세토니트릴(21㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(13.12g)을 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 67㎖)과 함께 신속하 게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 수성 층을 3℃로 냉각시키고, 여기에 1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.0으로 맞추었다. 이 혼합물을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하였다. 농축물을 다이아이온 HP-21(181㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1/0∼85/15)을 용리시켰다. 합한 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하고, 이를 동결시킨 결과, 미정제 표제 생성물(288㎎)이 생성되었다. 이것을 다이아이온 HP-21(100㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1/0∼85/15)을 용리시켰다. 합한 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하고, 이를 동결시킨 결과, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 생성되었다(185㎎, 10%, pH 7.2).
Mp 170℃(dec); 1H NMR(D2O) δ 2.24-2.30(m, 2H), 2.37(t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.52-2.57(t, 2H, J = 7.1 Hz), 6.32(s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.86(s, 1H).
실시예 28:
(5R)(6Z)-6-(4,5- 디하이드로 -6- 티아 -1,7a- 디아자인덴 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4-티아-1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: DL - 테트라하이드로 -1,3- 티아진 -4- 카복실산 하이드로클로라이드
DL-테트라하이드로-1,3-티아진-4-카복실산 하이드로클로라이드를 문헌[Lewis, J. Med. Chem., 21, 1070(1978)]에 개시된 방법에 따라서 제조하였다.
단계 2: 4,5- 디하이드로 -3 aH, 7H-2-옥사-3-옥소-6- 티아 -1- 아자 -7a- 아조니오인덴
실온에서 16분에 걸쳐서 DL-테트라하이드로-1,3-티아진-4-카복실산 하이드로클로라이드(48.6g, 0.26mol)의 AcOH 666㎖ 중 현탁액에 NaNO2 27.4g(0.40mol)의 물 333㎖ 중 용액에 첨가하고, 이를 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 하에서 농축하였다. 아세톤(300㎖)을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과해 냈다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 건조한 결과, 미정제 3-니트로소[1,3]티아지난-4-카복실산이 갈색의 비결정질 고체로서 생성되었다.
0℃ 및 질소 대기 하에 60분에 걸쳐서, 미정제 3-니트로소[1,3]티아지난-4-카복실산의 무수 THF(530㎖) 중 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(168.4g, 0.80mol)을 첨가하고, 이를 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(1:2)을 용리시켰다. 표제 화합물이 갈색 분말(28.0g, 67.0%)로서 생성되었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.00(t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.07(t, 2H, J = 5.7 Hz), 5.16(s, 2H).
단계 3: 4,5- 디하이드로 -6- 티아 -1,7a- 디아자인덴 -2- 카복실산 에틸에스테르
질소 대기 하에서 16시간 동안 4,5-디하이드로-3aH,7H-2-옥사-3-옥소-6-티아-1-아자-7a-아조니오인덴(28.0g, 0.18mol) 및 에틸 프로피올레이트(27.0㎖, 0.27mol)의 o-자일렌(590㎖) 중 용액을 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-AcOEt(3:1)를 용리시켰다. 표제 화합물(엷은 갈색의 바늘 모양의 고체, 22.1g, 58.7%) 및 4,5-디하이드로-6-티아-1,7a-디아자인덴-3-카복실산 에틸에스테르(엷은 갈색 결정, 12.7g, 33.9%)가 생성되었다.
4,5-디하이드로-6-티아-1,7a-디아자인덴-2-카복실산 에틸에스테르;
1H NMR(CDCl3) δ 1.39(t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.98(t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.21(t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.40(q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.17(s, 2H), 6.60(s, 1H).
4,5-디하이드로-6-티아-1,7a-디아자인덴-3-카복실산 에틸에스테르;
1H NMR(CDCl3) δ 1.34(t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.99(t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.45(t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.28(q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.11(s, 2H), 7.85(s, 1H).
단계 4: 4,5- 디하이드로 -6- 티아 -1,7a- 디아자인덴 -2- 카발데히드
0℃ 및 질소 대기 하에서, 4,5-디하이드로-6-티아-1,7a-디아자인덴-2-카복실산 에틸에스테르 22.1g(0.10mol)의 무수 THF 520㎖ 중 용액에 LiAlH4(3.95g, 0.10mol)를 첨가하고, 이를 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물(20㎖)을 첨가하여 급랭시키고, 침전물을 셀라이트 패드로 여과하고, 그 패드를 물(100㎖)과 THF(250㎖)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축한 후, 물(300㎖)을 첨가하였다. 수성 층을 CH2Cl2(6×500㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였더니, 미정제 물질이 엷은 황색 결정으로서 생성되었다(17.2g).
실온 및 질소 대기 하에서, CHCl3 520㎖ 중 미정제 (4,5-디하이드로-6-티아-1,7a-디아자인덴-2-일)메탄올 17.2g에 활성화된 MnO2(88.0g)를 첨가한 후, 이를 2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 헥산-AcOEt(2:1)를 용리시켰다. 표제 화합물이 황색의 결정으로서 생성되었다(13.Og, 74.5%).
1H NMR(CDCl3) δ 3.00(t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.23(t, 2H, J = 6.0 Hz), 5.18(s, 2H), 6.58(s, 1H), 9.92(s, 1H).
단계 5: (5R)(6Z)-6-(4,5- 디하이드로 -6- 티아 -1,7a- 디아자인덴 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
실온 및 질소 대기 하에서, 4,5-디하이드로-6-티아-1,7a-디아자인덴-2-카발데히드(1.70g, 10.1mmol)의 무수 아세토니트릴(11㎖) 중 용액을 MgBr2(2.03g, 11.0mmol)의 무수 아세토니트릴(60㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 p-니트로벤질 (5R,6S)-6-브로모페넴-3-카복실레이트(3.55g, 9.2mmol)의 무수 THF(71㎖) 중 용액을 첨가한 다음, 이 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 다시 여기에 트리에틸아민(3.1㎖, 22.2mmol)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이를 4-디메틸아미노 피리딘(0.11g, 0.9mmol) 및 아세트산 무수물(1.8㎖, 18.6mmol) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸(280㎖) 및 1mol/ℓ 시트르산 수용액(140㎖)을 이 반응 혼합물에 첨가하여 분리시켰다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 이를 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였더니, 미정제 (5R)-6-[아세톡시-(4,5-디하이드로-6-티아-1,7a-디아자인덴-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르가 갈색 비결정질 고체로서 생성되었다.
새로이 활성화된 Zn 분진(21.4g)을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 112㎖)과 함께, 미정제 (5R)-6-[아세톡시-(4,5-디하이드로-6-티아-1,7a-디아자인덴-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르의 THF(76㎖) 및 아세토니트릴(36㎖) 중 용액에 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, pH를 8.0으로 맞추었다. 아세트산에틸(56㎖)을 이 혼합물에 첨가한 다음, 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 물(50㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리한 다음, 유기층을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 2×30㎖)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 0℃로 냉각시킨 다음, pH를 8.0으로 맞추었다. 이 혼합물을 236g으로 농축한 다음, 이를 다시 다이아이온 HP-21 수지(480㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 물(960㎖)을 용리시킨 다음, 다시 아세토니트릴 수용액(5%; 960㎖, 10%; 960㎖, 20%; 960㎖)을 용리시켰다. 합한 활성 분획을 35℃의 고진공 하에서 농축하고, 이를 동결한 결과, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 생성되었다(1.28g, 40.5%, pH 7.45).
Mp 200℃(dec); 1H NMR(D2O) δ 2.95(t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.12(t, 2H, J = 6.1 Hz), 5.08(s, 2H), 6.23(s, 1H), 6.46(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.01(s, 1H); IR(KBr) 3382, 1752, 1684, 1597, 1554 ㎝-1; λmax(H2O) 366, 292, 197 nm
실시예 29
(5R),(6Z)-6-(6,6-디메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리진 -2-일메틸렌)-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조.
단계 1: 5,5-디메틸-2- 피페리돈의 제조
5,5-디메틸-2-피페라디논(1)을 문헌[Nagasawa, J. Med. Chem., 23, 1176 (1977)]에 개시된 방법에 따라서 제조하였다.
단계 2: 3,3-디메틸-6- 메톡시 -2,3,4,5- 테트라하이드로피리딘의 제조
실온에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(97%, 11.9g, 78mmol)를 5,5-디메틸-2-피페리돈(9.93g, 78mmol)의 무수 디클로로메탄(150㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이를 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰더니, 유기층이 분리되었다. 수성 층을 아세트산에틸(3×120㎖)로 추출하고 나서, 합하여진 유기층을 10% 탄산수소나트륨 수용액과 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였더니, 표제 화합물이 엷은 황색 오일로서 생성되었다(9.0g, 82.0%).
1H NMR (CDCl3) δ 0.92(s, 6H), 1.49 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.18 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.19(s, 2H), 3.63(s, 3H).
단계 3: 5,5-디메틸피페리딘-2- 일리덴아민 모노하이드로클로라이드
3,3-디메틸-6-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘(9.0g, 64mmol) 및 염화암모늄(3.4g, 64mmol)의 무수 에탄올(160㎖) 중 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였더니, 표제 화합물이 백색 고체로서 생성되었다(9.9g, 94.6%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95(s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.99 (d, 2H, J = 2.1 Hz).
단계 4: 6,6-디메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카발데 히드 및 6,6-디메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카발데히드
시클로헥산(100㎖) 중 2-브로모-3-하이드록시프로페날(10.1g, 67mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(0.13g, 0.6mmol) 및 2-프로판올(12.6㎖, 165mmol)의 혼합물을 끓는 점이 80℃가 넘을 때까지 공비시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 무수 EtOH(200㎖) 중에 용해시켰다. 5,5-디메틸피페리딘-2-일리덴아민 모노하이드로클로라이드(9.9g, 61mmol)의 무수 EtOH(350㎖) 중 용액과, NaOMe(28%, 11.7g, 61mmol)의 무수 EtOH(50㎖) 중 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 용액을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 CHCl3(300㎖) 중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(8.5㎖, 61mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 용액을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2HI2 (600㎖) 중에 용해시키고, 이를 50% K2CO3 수용액(2×200㎖)으로 세척하였다. 합한 수용액을 CH2Cl2(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3-메탄올(50:1) 용리)시켰더니, 표제 화합물 6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카발데히드(갈색 고체, 4.4g, 40.7%) 및 6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카발데히드(오렌지색 고체, 1.7g, 15.8%)가 생성되었다.
6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카발데히드: 1H NMR (CDCl3) δ 1.10(s, 6H), 1.78 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.71(s, 2H), 7.46(s, 1H), 9.83(s, 1H).
6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카발데히드: 1H NMR (CDCl3) δ 1.09(s, 6H), 1.74 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.05(s, 2H), 7.74(s, 1H), 9.64(s, 1H).
단계 5: (5R),(6Z)-6-(6,6-디메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
실온 및 질소 대기 하에서, 6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카발데히드(4.55g, 26mmol)의 무수 아세토니트릴(28㎖) 중 용액을 MgBr2(5.22g, 28mmol)의 무수 아세토니트릴(152㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 p-니트로벤질 (5R,6S)-6-브로모페넴-3-카복실레이트(8.94g, 23mmol)의 무수 THF(180㎖) 중 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음, 여기에 트리에틸아민(7.8㎖, 56mmol)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이를 4-디메틸아미노 피리딘(0.29g, 2.4mmol)과 아세트산 무수물(4.4㎖, 47mmol) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸(715㎖)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 유기층을 1mol/ℓ의 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였더니, 미정제 (5R)-6-[아세톡시-(6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르가 갈색의 비결정질 고체로서 생성되었다.
새로이 활성화된 Zn 분진(53.6g)을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 282㎖)과 함께 (5R)-6-[아세톡시-(6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르의 THF(192㎖) 및 아세토니트릴(90㎖) 중 용액에 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, pH를 7.6으로 맞추었다. 이 반응 혼합물에 아세트산에틸(140㎖)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 이 패드를 물(200㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리한 후, 유기층을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 수성 층의 pH를 8.1로 맞추고, 그 혼합물을 584g으로 농축하였다. 여기에 1mol/ℓ의 NaOH를 첨가하여, pH를 8.2로 맞추고, 이를 다이아이온 HP-21 수지(420㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 2.5%(2층 부피), 5%(2층 부피), 10%(1 층 부피) 및 20% 아세토니트릴 수용액을 용리시켰다. 합한 활성 분획을 35℃의 고 진공 하에서 농축하고, 이를 동결시켰더니, 미정제 (5R),(6Z)-6-(6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2- a]피리진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산, 나트륨 염이 황색 비결정질 고체로서 생성되었다(1.19g).
이 미정제 (5R),(6Z)-6-(6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2- a]피리진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산, 나트륨 염을 예비 HPLC[Mightysil RP-18 GP (5 □m), Kanto Chemical Co. Inc., 35×250 mm, 0.05mol/ℓ 인산염 완충액(pH 7.2):CH3CN = 70:30, 20㎖/분]로 정제하였다. 정제된 생성물을 다이아이온 HP-21 수지(50㎖) 컬럼 크로마토그래피로 탈염시켰더니, 표제 화합물이 황색의 비결정질 고체로서 생성되었다(230㎎, 2.8%)
Mp 210℃(dec); 1H NMR (D2O) δ ; 0.91(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.63 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.60(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.19(s, 1H).
실시예 30
(5R),(6Z)-6-(5,6- 디하이드로 -8-H- 이미다조[2,1-c][1,4]티아진 -3- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
실온 및 질소 대기 하에서, 5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]티아진-3-카발데히드(813㎎)의 무수 아세토니트릴(40㎖) 중 용액을 MgBr2(2.2g)의 무수 아세토니트릴(40㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. p-니트로벤질 (5R,6S)-6-브로모페넴-3-카복실레이트(2.1g)의 무수 THF(80㎖) 중 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음, 여기에 트리에틸아민(1.7㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 30분 동안 교반한 다음, 이를 4,4-디메틸아미노 피리딘(64㎎) 및 아세트산 무수물(0.9㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 10%의 시트르산 수용액(500㎖)을 첨가한 후, 수성 층을 아세트산에틸(3×200㎖)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 이를 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2-아세톤(20:1) 용리)시켰더니, 미정제 (5R)-6-[아세톡시-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]티아진-3-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르가 갈색 고체로서 생성되었다.
상기 크로마토그래피에 의해 얻어진 고체를 THF(11㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(1.4g)을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 11㎖)과 함께 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 이 패드를 물(26㎖)과 n-부탄올(26㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리한 후, 유기층을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH6.5, 2×5㎖)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 18g으로 농축하고, 여기에 1mol/ℓ의 NaOH를 첨가하여 pH를 7.3으로 맞춘 다음, 이를 다이아이온 HP-21 수지(20㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 물을 용리한 후, 다시 5%의 아세토니트릴 수용액을 용리시켰다. 합한 활성 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하고, 이를 동결시킨 결과, 표제 화합물이 황색의 비결정질 고체(81㎎)로서 생성되었다.
Mp 145℃(dec); 1H NMR (D2O) δ 3.05-3.08 (m, 1H), 3.83(s, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 6.37(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.04(s, 1H); IR (KBr) 3371, 1770, 1672, 1613 ㎝-1; λmax (H2O) 314 nm.
실시예 31
(5R)(6Z)-6-(2,3- 디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸 -6- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티 아-1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 3-옥소-3a,4- 디하이드로 -3H,6H-2-옥사-4- 티아 -1- 아자 -6a- 아조니오 -3a-펜 탈레니드 의 제조
실온에서 13분에 걸쳐, 티아졸리딘-2-카복실산(39.9g, 0.30mol)의 아세트산(1000㎖) 중 현탁액에, 물(500㎖) 중 아질산나트륨 31.0g(0.45mol) 용액을 첨가하고, 이를 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 아세톤(500㎖)을 첨가하고, 그 침전물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 아세톤(500㎖)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 건조한 결과, 미정제 3-니트로소티아졸리딘-2-카복실산이 황색 고체로서 생성되었다.
0℃ 및 질소 대기 하에서, 미정제 3-니트로소티아졸리딘-2-카복실산의 무수 테트라하이드로푸란(600㎖) 중 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(189.6g, 0.90mol)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이를 0℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리타-겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 n-헥산-아세트산에틸(1:1)을 용리시켰다. 표제 화합물이 엷은 갈색의 결정으로서 생성되었다(19.2g, 44.5%).
1H NMR (CDCl3) δ 3.98(t, 2H, J = 7.7 Hz), 4.65 (t, 2H, J = 7.7 Hz).
단계 2: 2,3- 디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸 -6- 카복실산 에틸 에스테르 및 2,3-디 하이드로피라졸로[5,1-b]티 아졸-7- 카복실산 에틸 에스테르의 제조
질소 대기 하에서, 에틸 프로피올레이트(20.3㎖, 0.20mol)을 3-옥소-3a,4-디하이드로-3H,6H-2-옥사-4-티아-1-아자-6a-아조니오-3a-펜탈레니드(19.2g, 0.13mol)의 o-자일렌(600㎖) 중 용액에 첨가하고, 이를 21시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에는 n-헥산-아세트산에틸(2:21∼1:1)을 용리시켰다. 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-6-카복실산 에틸 에스테르와 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-7-카복실산 에틸 에스테르의 혼합물이 갈색 오일로서 생성되었다[각각의 비율 = 1:1.5, 21.2g, 수율:80.0%].
2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-6-카복실산 에틸 에스테르; 1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.82 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.39 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.52(s, 1H).
2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-7-카복실산 에틸 에스테르; 1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.85 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.28 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.87(s, 1H).
단계 3: 2,3- 디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸 -6- 카발데히드 및 2,3- 디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸 -7- 카발데히드
0℃ 및 질소 대기 하에서, 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-6-카복실산 에틸 에스테르 및 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-7-카복실산 에틸 에스테르의 무수 테트라하이드로푸란(540㎖) 중 혼합물[21.1g, 0.11mol]에 LiAlH4(4.05g, 0.11mol)를 첨가한 다음, 이를 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물(15㎖)을 첨가하여 급랭시키고, 침전물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 물(100㎖)과 테트라하이드로푸란(500㎖)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축한 다음, 여기에 물(150㎖)을 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄(15×250㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였더니, (2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-6-일)메탄올과 (2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-7-일)메탄올의 혼합물이 엷은 갈색 오일(15.5g)로서 생성되었다.
실온 및 질소 대기 하에서, (2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-6-일)메탄올과 (2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-7-일)메탄올의 클로로포름(500㎖) 중 혼합물[15.5g(0.10 mol)]에 활성화된 MnO2(77.7g)를 첨가하고, 이를 3시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 헥산-아세트산에틸(2:1∼1:1)을 용리시켰다. 표제 화합물 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-6-카발데히드(황색 결정, 2.50g, 15.2%) 및 2,3-디하이드로-피라졸로[5,1-b]티아졸-7-카발데히드(엷은 갈색 고체, 5.57g, 33.8%)가 생성되었다.
2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-6-카발데히드; 1H NMR (CDCl3) δ 3.86 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.45 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.50(s, 1H), 9.83(s, 1H).
2,3-디하이드로-피라졸로[5,1-b]티아졸-7-카발데히드: 1H NMR (CDCl3) δ 3.92 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.91(s, 1H), 9.76(s, 1H).
단계 4: (5R)(6Z)-6-(2,3- 디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸 -6- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
실온 및 질소 대기 하에서, 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-6-카발데히드(2.50g, 16.2mmol)의 무수 아세토니트릴(19㎖) 중 용액을 MgBr2 (3.67g, 19.9mmol)의 무수 아세토니트릴(106㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. p-니트로벤질 (5R,6S)-6-브로모페넴-3-카복실레이트(6.23g, 16.2mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(125㎖) 중 용액을 이 혼합물에 첨가한 후, 이를 -20℃로 냉각시키고나서, 여기에 트리에틸아민(5.4㎖, 38.7mmol)을 1부 첨가 하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 이를 4-디메틸아미노 피리딘(198㎎, 1.62mmol) 및 아세트산 무수물(3.1㎖, 32.0mmol) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸(500㎖)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 유기층을 1mol/ℓ의 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 미정제 (5R)-6-[아세톡시-(2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-6-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르가 갈색의 비결정질 고체로서 생성되었다.
새로이 활성화된 Zn 분진(37.4g)을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 196 ㎖)과 함께, (5R)-6-[아세톡시-(2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]티아졸-6-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 p-니트로벤질 에스테르의 테트라하이드로푸란(134㎖) 및 아세토니트릴(62㎖) 중 용액에 신속하게 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이의 pH를 8.0으로 맞추었다. 아세트산에틸(100㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 이 패드를 물(300㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리한 다음, 유기층을 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH 6.5, 2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 수성 층의 pH를 8.0으로 맞추고, 혼합물을 426g으로 농축하였다. 농축물의 pH를 8.0으로 맞춘 다음, 이를 다이아이온 HP-21 수지(540㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 물(1층 부피) 및 5%(2층 부피), 10%(2층 부피) 및 20%의 아세토니트릴 수용액을 용리시켰다. 합한 활성 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하여 동결시켰더니, 표제 화합물이 오렌지색 비결정질 고체로서 생성되었다(2.09g, 39.2%, pH 7.10).
Mp 150℃(dec); 1H NMR (D2O) δ 3.75 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.00(s, 1H), 6.34(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.94(s, 1H); IR (KBr) 3392, 1755, 1596, 1554 ㎝-1; λmax (H2O) 290, 223 nm.
실시예 32
(5R)(6Z)-6-(2,3- 디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸 -6- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티 아-1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 에틸 2,3- 디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 -6- 카복실레이트의 제조
에틸 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(10.34g, 0.66mol) 및 탄산칼륨 36.62g의 아세토니트릴(500㎖) 중 교반된 용액에 1,2-디브로모에탄 13.68g을 첨가하고, 이를 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하여, 고체를 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 오일이 될 때까지 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해시키고, 이를 물로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 이를 증발 건조시켰다. 목적 생성물 5.08g을 얻었다(48%).
단계 2: 2,3- 디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 -6-메탄올의 제조
에틸 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-6-카복실레이트(5.47g, 35mmol)의 THF(100㎖) 중 교반된 용액에 수소화 붕소 리튬 1.05g 및 메탄올 1.54g을 첨가하였다. 이 용액을 2시간 30분 동안 40℃로 가열하였다. 여기에 1N의 HCl을 첨가하여 반응을 급랭시키고, pH는 1.3으로 맞추었으며, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. K2CO3를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8로 맞추었다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 오일이 될 때까지 농축하여, 컬럼 크로마토그래피시킨 결과, 목적 생성물 2.68g(65%)이 생성되었다.
단계 3: 2,3- 디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 -6- 카발데히드의 제조
2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-6-메탄올(2.60g, 18.5mmol)의 CH3Cl(60㎖) 중 교반 용액에 MnO2 12.9g을 첨가하였다. 이 현탁액을 질소 대기 하에서 1시간 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 농축하였더니 황색의 오일이 생성되었다. 생성물을 크로마토그래피시켰다. 생성물 2.15g(84.3%)이 생성되었다.
단계 4: 4- 니트로벤질 (5R)-6-[( 아세틸옥시 )(2,3- 디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 -6-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실레이트
실온 및 아르곤 대기 하에서, 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-6-카발데히드(607 mg, 4.3mmol) 및 (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클 로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(1.54g, 4.6mmol)의 무수 THF 중 용액(20㎖)을 무수 MgBr2:0(Et)2(2.21g, 8.5mmol)의 무수 아세토니트릴(15㎖) 중 용액에 연속으로 첨가하였다. 이를 -20℃로 냉각시킨 후, Et3N(2.0㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 아세트산 무수물(1.04㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시킨 다음, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5%의 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 그리고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 이를 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 아세트산에틸:헥산(1:1)을 용리시켰다. 수집된 분획을 감압 하에서 농축하고, 부분 입체 이성체의 혼합물을 다음 단계를 위해 준비해 두었다. 엷은 황색의 비결정질 고체가 생성되었다; 수율 1.9g, 81%; M+H 566.
H-NMR(CDCl3) 8.24(2H, d, J= 6.6 Hz), 7.60(2H, d, J= 6.6 Hz), 7.44(1H, s), 6.34(1H, s), 6.23(1H, s), 5.56(1H, s), 5.44(1H, d, J=10.2 Hz), 5.27(1H, d J=10.2 Hz), 5.04(2H, m), 4.30(2H, m), 2.10(3H, s).
C21H17BrN4O8S에 대한 분석 계산치: C, 44.61, H, 3.03, N, 9.91
실측치: C, 45.00, H, 3.14, N, 9.53
단계 5: (5R,6Z)-6-(2,3- 디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 -6- 일메틸 렌)-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 나트륨 염
4-니트로벤질-6-[(아세틸옥시)(2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-6-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(700㎎, 1.2mmol)를 THF(20㎖), 아세토니트릴(10㎖) 및 0.5 M 인산염 완충액(pH 6.5, 28㎖) 중에 용해시키고, 이를 40psi 압력 하에서 10% Pd/C에 대해 수소화하였다. 4시간 경과 후, 반응 혼합물을 여과하여, 이를 3℃로 냉각시켰으며, 여기에 0.1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.5로 맞추었다. 여과물을 아세트산에틸로 여과하고, 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 35℃의 고 진공 하에서 농축하였더니, 황색의 침전물이 생성되었다. 생성물을 HP21 수지 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 처음에는 이 컬럼에 탈이온수(2ℓ)를 용리시켰고, 그 다음에는 10% 아세토니트릴:물을 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하여, 이를 실온 및 감압 하에서 농축하였다. 황색의 고체를 아세톤으로 세척한 다음 여과하였다. 이를 건조시켰다. 수율: 276 mg, 73%; 황색 비결정질 고체; (M+H+Na)314.
1H-NMR(D2O); δ 6.97(1H, s), 6.95(1H, s), 6.46(1H, s), 5.56(1H, s) 5.07(2H, d, J= 6.3 Hz), 4.30(2H, t, J=6.3 Hz).
실시예 33
(5R,6Z)-6-[(5-아세틸-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)메틸렌]-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2-카복실산(E + Z 이성체 혼합 물, 나트륨 염 )의 제조
단계 1: 5-아세틸-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2- 카발데히드
질소 대기 및 건조 조건 하에서, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카발데히드 하이드로클로라이드 1.5g(7.4mmol)의 염화메틸렌(50㎖) 중 냉각(0℃) 현탁액에 트리에틸아민(2.6㎖, 2.5 당량)을 적가하여 교반하였다. 이를 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여기에 염화메틸렌(15㎖) 중 염화아세틸 0.7g(8.1mmol, 1.1 당량) 용액을 적가하였다. 이를 실온으로 승온시킨 다음, 3시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트 패드로 여과하고, 이 여과물을 물(3×50㎖)로 세척한 다음, 건조 및 증발시켰더니, 표제 화합물이 점성의 오일로서 생성되었다(1.1g, 71.4%) (M+H)+ 210.3.
단계 2: 4- 니트로벤질 (5R)-6-[( 아세틸옥시 )(5-아세틸-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵 트-2-엔-2 카복실레이트의 제조
실온 및 아르곤 대기 하에서, 5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카발데히드(540㎎, 2.57mmol) 및 (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로 벤질 에스테르(950㎎, 2.5mmol)의 무수 THF 중 용액(20㎖)을 무수 MgBr2:0(Et)2(2.21g, 8.5mmol)의 무수 아세토니트릴(15㎖) 중 용액에 연속으로 첨가하였다. 이를 -20℃로 냉각시킨 후, Et3N(2.0㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물 을 -20℃에서 2시간 동안 교반하여, 이를 아세트산 무수물(1.04㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 15시간 동DKS 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 이 컬럼에 아세트산에틸:헥산(1:1)을 용리시켰다. 수집된 분획을 감압 하에서 농축하고, 부분 입체 이성체의 혼합물을 다음 단계를 위하여 준비해 두었다. 엷은 황색의 비결정질 고체가 생성되었다; 수율: 870 mg, 53%; m.p. 46-48℃; (M+H)+ 637.6.
1HNMR(CDCl3):δ2.15(t, 6H); 2.8-3.0(m, 2H); 3.7-3.9(m, 2H); 4.58-4.68(m, 2H); 5.30-5.45(dd, 2H); 5.85(d, 1H); 6.71(s, 1H); 6.95(s, 1H); 7.35-7.45(d, 1H); 7.60(dd, 2H); 8.25(dd, 2H).
단계 3: (5R,6Z)-6-[(5-아세틸-4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)메틸렌]-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 (E + Z 이성체 혼합물, 나트륨 염 )
0.4g의 탄소상 팔라듐 10% 촉매의 존재 하에서, 4-니트로벤질(5R)-6-[(아세틸옥시)(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0.]헵트-2-엔-2 카복실레이트 0.77g.(1.21mmol)의, 40㎖ THF 및 40㎖ 인산염 완충액 중 용액(pH=6.36)을 40psi에 서 3시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과물의 pH를 8.0으로 맞춘 다음, 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 역상 컬럼(앰버라이트)(용매로서 5%..10% ACN/물의 혼합물 사용)으로 정제한 결과, 표제 화합물이 적색 결정으로서 생성되었다(0.107g, 23%). m.p.362.4℃, (M+H)+ 409.5. 1H NMR:δ 2.08(s, 3H); 2.80-2.95(m, 1H); 3.74(m, 2H); 3.98-4.06(d, 2H) 6.32-6.42(s, 1H); 6.50-6.60(s, 1H); 6.98-7.20(s, 1H); 7.30-7.40(s, 1H).
실시예 34
(5R),(6Z)-6-(6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
단계 1: 4- 니트로소모폴린 -3- 카복실산
0℃ 및 질소 대기 하에서, 모폴린-3-카복실산(6.96g, 52mmol)의 물(20㎖) 중 용액에 진한 염산(4㎖)을 첨가한 후, 여기에 아질산나트륨(5.0g, 72mmol)을 소량 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 30∼35℃의 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 200㎖의 아세톤과 함께 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 50㎖의 THF로 처리한 다음, 이를 농축하였다. THF 2×50㎖을 사용하여 이 과정을 반복 실시하였더니, 밝은 황색의 소포 11.87g이 생성되었다; MS (ESI) m/z 159.2 (M-H).
단계 2: 6,7- 디하이드로 -4H-[1,2,3] 옥사디아졸로 [4,3-c][1,4]옥사진-8- 이움 -3-올레이드
상기 단계 1에서 생성된 미정제 4-니트로소모폴린-3-카복실산(11.0g)을 THF(250㎖)중에 용해시키고, 이를 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물(7.4㎖, 52mmol)의 THF (20㎖) 중 용액을 10분에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 이를 16시간 동안 실온으로 승온시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 250㎖의 아세트산에틸로 희석한 다음, 이를 30g의 탄산칼륨 무수물과 함께 교반하였다. 이 혼합물을 실리카 겔 패드로 여과하고, 그 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸-에테르의 혼합물로 세척하였더니, 백색 고체가 생성되었다(3.80g); mp 132-133℃; MS (ESI) m/z 143.1 (M+H).
단계 3: 에틸 6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -2- 카복실레이트
o-자일렌(80㎖) 중 6,7-디하이드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-이움-3-올레이트(3.41g, 24mmol)의 용액 일부에 프로피올레이트산에틸(2.7㎖, 26mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 2.0㎖(19mmol)의 에틸 프로피올레이트를 더 첨가한 후, 이 혼합물을 18시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 최종 생성 용액을 진공 하에서 증발시키고, 그 잔류물을 염화메틸렌과 헥산의 혼합물(1:5) 중에 용해시켰다. 이 용액을 실리카 겔 패드에 통과시키고, 이 여과 패드에 염화메틸렌-헥산을 용리한 다음, 다시 아세트산에틸을 용리시켰다. 아세트산에틸 용리액을 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 세척하였더니, 백색 고체(4.10g)가 생성되었다; mp 63℃; MS (ESI) m/z 197.1 (M+H).
단계 4: 6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -2- 일메탄올
0℃ 및 질소 대기 하에서, 에틸 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카복실레이트(1.57g, 8.0mmol)의 염화메틸렌(30㎖) 중 용액에 염화메틸렌 중 수소화디이소부틸알루미늄의 1.0M 용액(24㎖)을 첨가하였다. 이를 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 2시간 동안 실온으로 승온시켰다. 이후, 이를 염화암모늄 포화 용액 30㎖로 처리한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켰더니, 무색의 오일(1.27g)이 생성되었다; MS(ESI) m/z 155.3 (M+H).
단계 5: 6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -2- 카발데히드
실온에서 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-1-일메탄올(1.08g, 7.0mmol)의 1,2-디클로로에탄(30㎖) 중 용액에 활성화 이산화망간 5.4g을 첨가하고 교반하였다. 이 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하고 나서, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 최종 생성 혼합물을 셀라이트가 토핑된 실리카 겔 컬럼으로 여과하였다. 이 여과 패드에 염화메틸렌을 용리시킨 다음, 다시 아세트산에틸을 용리시켰다. 아세트산에틸 용리액을 증발시키고, 잔류물을 분쇄하였더니, 백색 고체(0.81g)가 생성되었다; mp 91℃; MS (ESI) m/z 153.2 (M+H).
단계 6: 4- 니트로벤질 (5R)-6-[( 아세틸옥시 )(6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸 로[ 5,1-c][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실레이트
실온 및 질소 대기 하에서, MgBr2(0.94g, 5.1mmol)의 아세토니트릴(25㎖) 중 용액에 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카발데히드(0.26g, 1.7mmol)를 첨가하여 교반하였다. 이후, 여기에 (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(0.58g, 1.5mmol)의 THF (25㎖) 중 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.71㎖, 5.1mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃의 암실에서 5시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 아세트산 무수물(0.6㎖, 6.0mmol)과 4-N,N-디메틸아미노피리딘(24 mg, 0.2mmol)으로 처리하고, 이를 0℃에서 18시간 동안 방치하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸 중에 용해시켰다. 아세트산에틸 용액을 5% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 용액 그리고 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc-CH2Cl2/1:5)시켰더니, 백색 소포(0.77g)가 생성되었다; MS(ESI) m/z 578.9 (M+H).
단계 7: (5R,6Z)-6-(6,7- 디하이드로 -4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산
질소 대기 하에서, THF (20㎖) 중 4-니트로벤질 (5R)-6-[(아세틸옥시)(6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(0.35g, 0.6mmol) 용액에 20㎖의 인산염 완충액(0.5M, pH 6.5)과, 120 mg의 10% Pd/C를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시 간 동안 40∼50 psi에서 수소화한 후, 셀라이트로 여과하였다. 이 여과 패드를 THF로 세척하고, 여과물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하였더니, 황색의 고체(0.09g)가 생성되었다; HRMS: C13H11N3O4S에 대한 계산치, 305.0470; 실측치(ESI+), 306.05434; 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.07-4.09 (t, 2H), 4.13-4.17 (t, 2H), 4.82(s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.55(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.55(s, 1H), 12.80 (bs, 1H).
실시예 35
(5R)(6Z)-6-(6,7-5H- 디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4-티아-1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
단계 1: 에틸 6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 -2- 카복실레이 트의 제조
500㎖의 아세토니트릴 중 에틸 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(10.34g, 0.66mol) 및 36.62g의 탄산칼륨의 교반된 현탁액에 1,3-디브로모프로판 14.7g을 첨가하고, 이를 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하였으며, 이때 생성된 고체를 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 오일이 될 때까지 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 이를 물로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 목적 생성물(8.80g)이 생성되었다(68%); m.p. 44-46℃ (M+H)+ 197.1.
단계 2: 2,3- 디하이드로 -5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 -2-일-메탄올의 제조
100㎖의 THF 중 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카복실레이트(4.0g, 20mmol)의 교반 용액에 수소화 붕소 리튬 0.71g과 메탄올 1.03g을 첨가하였다. 이 용액을 2시간 30분 동안 40℃로 가열하였다. 여기에 1N의 HCl을 첨가하여 반응을 급랭시키고, pH를 1.3으로 맞춘 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. K2CO3를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8로 맞추었다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 이를 오일이 될 때까지 농축하여, 컬럼 크로마토그래피시킨 결과, 목적 생성물이 2.08g(67%) 생성되었다; (M+H) 155.
단계 3: 6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 -2- 카발데히드의 제조
60㎖의 CH3Cl 중 2,3-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일-메탄올(2.08g, 13.5mmol)의 교반 용액에 MnO2 9.38g을 첨가하였다. 현탁액을 질소 대기 하에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 황색의 오일이 생성되었다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 2.15g(78%)이 생성되었다.
단계 4: 4- 니트로벤지 (5R)-6-[( 아세틸옥시 )(6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 -2-일) 메틸 ]-6- 브로모 -7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실레이트
실온 및 아르곤 대기 하에서, 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사 진-2-카발데히드(330㎎, 2mmol) 및 (5R,6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로-벤질 에스테르(0.794g, 2.2mmol)의 무수 THF 중 용액(20㎖)을 무수 MgBr2:0(Et)2(1.2g)의 무수 아세토니트릴(15㎖) 중 용액에 연속으로 첨가하였다. 이를 -20℃로 냉각시킨 후, Et3N(2.0㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이를 아세트산 무수물(1.04㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 또한 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킨 다음, 이 컬럼에 아세트산에틸:헥산(1:1)을 용리시켰다. 수집된 분획을 감압 하에서 농축하고, 부분 입체 이성체 혼합물을 다음 단계를 위해 준비해 두었다. 엷은 황색의 비결정질 고체가 생성되었다. 수율: 0.76g, 65%; M+H 579.
단계 5: (5R)(6Z)-6-(6,7-5H- 디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 , 나트륨 염
4-니트로벤지(5R)-6-[(아세틸옥시)(6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(350㎎, 0.6mmol)를 THF(20㎖), 아세토니트릴(10㎖) 및 0.5M의 인산염 완충액(pH 6.5, 28㎖) 중에 용해시키고, 이를 40psi의 압력에서 10% Pd/C로 수소화하였다. 4시간 경과 후, 이 반응 혼합물을 여과하여, 3℃로 냉각시키고, 여기에 0.1M NaOH를 첨가하여, pH를 8.5로 맞추었다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 이 수성 층을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하였더니, 황색의 침전물이 생성되었다. 이 생성물을 HP21 수지 역상 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하였다. 처음에는, 이 컬럼에 탈이온수(2ℓ)를 용리시키고, 그 다음에는 10%의 아세토니트릴:물을 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하여, 실온 및 감압 하에서 농축하였다. 황색의 고체를 아세톤으로 세척하고 여과하였다. 이를 건조시켰다. 수율: 103 mg, 52%; 황색 비결정질 고체; (M+H+Na)327.
1H-NMR(D2O); δ 6.97(1H, s), 6.93(1H, s), 6.47(1H, s), 5.65(1H, s) 4.28(2H, m), 4.10(2H, m), 2.21(2H, m).
실시예 36
(5R),(6Z)-6-[5-(3- 카복시프로피오닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2- 일메틸렌 ]-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔- 카복실산 , 2 나트륨 염의 제조
상기 화합물은 상기 모든 실시예에 개략적으로 기술한 방법에 의해 제조하였다. (5R),(6Z)-6-{5-[3-(4-이트로벤질옥시카보닐)프로피오닐]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸렌}-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(467㎎)을 출발 물질로 하고, 이것을 Pd/C(10%)에서 수 소화하였더니, (5R),(6Z)-6-[5-(3-카복시프로피오닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸렌]-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-카복실산, 2나트륨 염 276㎎(74%)이 황색의 비결정질 고체로서 분리되었다. Mp. 18O℃ (Dec); 1H NMR (D2O) δ 2.41 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.95-4.09 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.75(s, 2H), 4.87(s, 2H), 6.33(s,1H), 6.34(s, 1H), 6.53(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.09(s, 1H).
실시예 37
(5R),(6Z)-6-[5-(2- 메톡시아세틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2- 일메틸렌 ]-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔- 카복실산 , 나트륨 염의 제조
(5R),(6Z)-7-옥소-6-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸렌)-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산, 나트륨 염(실시예 25)(638㎎)의 THF(64㎖) 및 H2O(64㎖) 중 용액에 0.1M 수성 NaOH를 서서히 첨가하여 이것의 pH를 12.5로 맞추었다(0℃). 5분에 걸쳐 이 혼합물에 염화메톡시아세틸(0.28㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이 혼합물에 염화메톡시아세틸(0.09㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 여기에 0.1M 수성 NaOH를 첨가하여 이것의 pH를 8.05로 맞추었다. 이 혼합물을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하였다. 농축물을 다이아이온 HP-21 (78㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 H2O-MeCN(1:0∼9:1)을 용리시켰다. 합한 분획을 35℃ 및 고 진공 하에서 농축하여 동결시킨 결과, 표제 화합물이 황색 비결정질 고체로서 생성되었다(509 mg, 65%, pH 7.58).
Mp 170℃(dec); 1H NMR (D2O) δ 3.28(s, 3H×1/2), 3.29(s, 3H×1/2), 3.78 (t, 2H×1/2, J = 5.4 Hz), 3.89-3.93 (m, 2H×1/2), 4.09 (t, 2H×1/2, J = 5.4 Hz), 4.14 (t, 2H×1/2, J = 5.4 Hz), 4.20(s, 2H×1/2),4.25(s, 2H×1/2), 4.61(s, 2H×1/2), 4.66(s, 2H×1/2), 6.19(s, 1H×1/2), 6.22(s, 1H×1/2), 6.37(s, 1 H×1/2), 6.372(s, 1H×1/2), 6.87(s, 1H), 6.93(s, 1H)
실시예 38
(5R),(6Z)-6-[5-(4,5- 디하이드로티아졸 -2-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2- 일메틸렌 ]-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카 복실산 나트륨 염의 제조
(4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)-메탄올
메탄올(150㎖)을 2-하이드록시메틸-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(실시예 25)(2.38g) 및 10% Pd-C(50%, 습윤, 1.19g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 이를 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피시킨 다음, 이 컬럼에 클로로포름 중 50%의 메탄올을 용리시켰다. 표제 화합물이 백색의 고체로서 생서되었다(1.08g, 98%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.22-3.25 (m, 2H), 3.99(s, 2H), 4.03-4.06 (m, 2H), 4.52(s, 2H), 6.06(s, 1H).
[5-(4,5- 디하이드로티아졸 -2-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일]-메탄올
디에틸 에테르(0.7㎖) 중 염화수소(2mol/ℓ) 용액을 (4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-메탄올(1.08g) 및 2-메틸설파닐-4,5-디하이드로티아졸(1.03g)의 메탄올(20㎖) 중 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 소량의 탄산칼륨 포화 용액을 첨가하여 급랭시키고, 이를 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피시킨 다음, 이 컬럼에 클로로포름 중 10% 메탄올을 용리시켰다. 표제 화합물이 백색의 고체로서 생성되었다(1.49g, 89%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 (brs, 1H), 3.39 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 4.66(s, 2H), 4.69(s, 2H), 6.07(s, 1H).
(5R),(6Z)-6-[5-(4,5- 디하이드로티아졸 -2-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2- 일메틸렌 ]-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산 나트륨 염
실온에서, 활성화된 산화 망간(IV)(16.75g)을 [5-(4,5-디하이드로티아졸-2- 일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]-메탄올(3.35g)의 클로로포름(180㎖) 중 용액의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 환류 후, 이 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 진공 하에서 건조시켰더니, 미정제 5-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카발데히드가 무색의 고체로서 생성되었다. 이와 같이 하여 생성된 미정제 알데히드(2.56g)를, 실온 및 질소 대기 하에서, MgBr2(7.36g)의 무수 아세토니트릴(200㎖) 중 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. WLJ 20,014(4.16g)의 무수 THF(200㎖) 중 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 이후, 트리에틸아민(11.3㎖)을 1부 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 30분 동안 교반하여, 이를 4-디메틸아미노피리딘(132㎎)과 아세트산 무수물(4.2㎖) 1부로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 이를 0℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 이를 5%의 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켰는데, 이때 여기에 n-헥산-AcOEt(1:2) 및 클로로포름-메탄올(9:1)을 용리시켰다. (5R,6RS)-6-{(RS)-아세톡시-[5-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]-메틸}-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르가 생성 되었다(5.41g, 75.4%).
(5R,6RS)-6-{(RS)-아세톡시-[5-(4,5-디하이드로티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]-메틸}-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(5.41g)를 THF(76㎖) 및 아세토니트릴(35㎖) 중에 용해시켰다. 새로이 활성화된 Zn 분진(21.6g) 및 0.5mol/ℓ의 인산염 완충액(pH6.5, 111㎖)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 호일로 덮어서 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 30∼35℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, pH를 7.6으로 맞추었다. 아세트산에틸을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 셀라이트 패드로 여과하였다. 이 패드를 물로 세척하였더니, 수성 층이 분리되었다. 수성 층을 35℃의 고 진공 하에서 농축하였다. 농축물을 다이아이온 HP-21(170㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 수지 컬럼 크로마토그래피시켰다. 흡착 후, 이 컬럼에 물을 용리시키고, 다시 5∼15%의 아세토니트릴 수용액을 용리시켰다. 합한 활성 분획을 35℃의 고 진공 하에서 농축하고, 이를 동결시킨 결과, 표제 화합물이 미정제 황색 비결정질 고체로서 생성되었다(1.60g).
미정제 화합물을 예비 HPLC(Mightysil RP-18GP, KANTO CHEMICAL CO., INC., 35×250 mm, 0.05mol/ℓ 인산염 완충액(pH 7.1):아세토니트릴 = 80:20, 25 ㎖/분)로 정제한 다음, 다이아이온 HP-21 수지(150㎖, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 상에서 탈염하였더니, 표제 화합물이 황색의 비결정질 고체로서 생성되었다(1.06g, y. 31.5%, pH 8.33).
Mp 100℃(dec); 1H NMR (D2O) δ 3.18 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 4.37(s, 2H), 6.01(s, 1H), 6.21(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.78(s, 1H); IR (KBr) 3381, 1752, 1606 ㎝-1; λmax (H2O) 369, 291, 208 nm.
실시예 39
(5R,6Z)-6-{[6-( 에톡시카보닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로푸로[2,3-c]피리딘 -2-일]메틸렌}-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
에틸 2-[( 아세틸옥시 )((5R)-6- 브로모 -2-{[(4- 니트로벤질 ) 옥시 ] 카보닐 }-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-6-일) 메틸 ]-4,7- 디하이드로푸로 [2,3-c]피리딘-6(5H)- 카복실레이트의 제조
0.669g의 메틸 2-포르밀-4,7-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-6-(5H)-카복실레이트 및 1.155g의 4-니트로벤질 (5R)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(1.65g, 84%, 다음 단계에 직접 사용됨). MS: 652.2(M+H)
(5R,6Z)-6-{[6-( 에톡시카보닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로푸로[2,3-c]피리딘 -2-일]메틸렌}-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카복실산의 제조
에틸 2-[(아세틸옥시)((5r)-6-브로모-2-{[(4-니트로벤질)옥시]카보닐}-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)메틸]-4,7-디하이드로푸로[2,3-c] 피리딘-6(5h)-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(0.386g, 41%). Mp: 175℃에서 분해. Ms: 375.0 (m-h). H-nmr(d2o): 6.91(s, 1h), 6.84(s, 1h), 6.62(s, 1h), 6.39(s, 1h), 4.41 (b, 2h), 4.04 (q, 2h, j=5hz), 3.52(b, 2h), 2.42(b, 2h), 1.14 (t, 3h, j=5hz),
생물학적 테스트 과정의 간단한 설명 및 결과의 요약
항 미생물 민감성 테스트
D군 효소를 발현하는 내성 병원체에 대한 항생제의 시험관 내 활성(이 경우에는 피페라실린)을 임상검사 표준위원회(National Committee for Clinical Laboratory Standards; NCCLS)가 권고하는 마이크로브로스 희석법(microbroth dilution method)으로 측정하였다[NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standards: M7-A5, vol. 19. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, PA]. 테스트 과정에 뮐러-힌튼 II 발효액(Mueller-Hinton II broth; MHBII)(BBL Cockeysville, MD)을 사용하였다. 웰 당 2배 연속 희석한 피페라실린과 일정량(4ug/㎖)의 B-락타마제 억제제를 50㎕ 함유하는 미세 역가 평판에 50㎕의 접종물을 접종하여, 최종 부피 100㎕ 중 적당한 밀도(105 CFU/mL)가 되도록 만들었다. 상기 평판을 35℃의 대기 중에서 18∼22시간 동안 항온 처리하였다. 모든 분리물에 대한 최소 억제 농도(MIC50)는, 나안으로 보았을 때 유기체의 성장을 완전히 억제하는 항 미생물 제제의 최소 농도로서 정의하였 다. 상기 절차에 따라서 얻어진 MIC50 데이터를 이하 표 1에 나열하였다. 대조군 피페라실린의 MIC50값은 > 64㎍/㎖이다. OXA-10과 PSE-2 둘 다는 D군 β-락타마제이다[Bush, K. Jacoby, G.A., Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents, Chemother., 1995, 39, 1211.]
Figure 112007093264487-PCT00009
[▲ 표 1: D군 생성 유기체 이.콜라이 GC 2883(OXA-10 + PSE-2)에 있어서의 최소 억제 농도(MIC50)(㎍/㎖) 데이터(35℃ 및 18시간)]

Claims (12)

  1. 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서, 박테리아 감염의 치료시 D군 효소를 억제하는 방법으로서, 이 방법은 상기 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효량 제공하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112007093264487-PCT00010
    [상기 식 중,
    A 및 B 중 하나는 수소이며, 다른 하나는 임의 치환된 융합 이환 헤테로아릴 기이고;
    X는 O 또는 S이며;
    R5는 H, C1∼C6알킬, C5∼C6시클로알킬, CHR3OCOC1∼C6알킬이고;
    R3은 수소, C1∼C6알킬, C5∼C6시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴임]
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 β-락탐 항생제와 공동 투여되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 β-락탐 항생제:화합물의 비율은 약 1:1∼100:1인 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 β-락탐 항생제:화합물의 비율은 10:1 미만인 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 이환 헤테로아릴기는 하기 화학식 1-A인 것인 방법:
    [화학식 1-A]
    Figure 112007093264487-PCT00011
    [상기 식 중,
    Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 CR2, N, O, S 또는 N-R1이고, 이 Z1∼Z3 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며;
    W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1이며; 이때, 포화 고리 시스템을 형성하기 위하여 S-S 또는 O-O 또는 S-O 결합은 형성될 수 없고;
    t는 1∼4이며;
    R1은 H, 임의 치환된 -C1∼C6알킬, 임의 치환된 -아릴, 임의 치환된 -헤테로 아릴 또는 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 -C5∼C7시클로알킬, 임의 치환된 -C3∼C6알케닐, 임의 치환된 -C3∼C6알키닐[단, 이중 결합 및 삼중 결합은 둘 다 N에 직접 결합되어 있는 탄소 원자에 존재하여서는 안 됨]; 임의 치환된 -C1∼C6 퍼플루오로알킬, -S(O)p-임의 치환 알킬 또는 아릴(여기서, p는 0∼2임), 임의 치환된 -C=O헤테로아릴, 임의 치환된 -C=O아릴, 임의 치환된 -C=O(C1∼C6)알킬, 임의 치환된 -C=O(C5∼C6)시클로알킬, 임의 치환된 -C=O 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴, 임의 치환된 아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 헤테로아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C8∼C16아릴알케닐, -CONR6R7, -SO2NR6R7, 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 -알킬-O-알킬-아릴, 임의 치환된 -알킬-O-알킬-헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시아릴, 임의 치환된 아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민, 임의 치환된 알콕시카보닐, 임의 치환된 아릴옥시카보닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴옥시카보닐이고;
    R2는 수소, 임의 치환된 C1∼C6알킬, 임의 치환된 C2∼C6알케닐, 임의 치환된 C2∼C6알키닐, 할로겐, 시아노, N-R6R7, 임의 치환된 C1∼C6알콕시, 하이드록시; 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, COOR6, 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 C3∼C6알케닐옥시, 임의 치환된 C3∼C6알키닐옥시, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알콕시, 알킬렌디옥시, 임의 치환된 아릴옥시-C1∼C6알킬아민, C1∼C6퍼플루오로알킬, S(O)q-임의 치환 C1∼C6알킬, S(O)q-임의 치환 아릴(여기서, q는 0, 1 또는 2임), CONR6R7, 구아니디노 또는 고리형 구아니디노, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C8∼C16아릴알케닐, SO2NR6R7, 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시아릴, 임의 치환된 아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴옥시아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬 또는 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민이며;
    R4는 H, 임의 치환된 C1∼C6알킬이고, R4 중 하나는 OH, C1∼C6알콕시, -S-C1-C6알킬, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7이거나; 또는 R4R4는 함께 =O이거나, R4R4는 이것과 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, N, O, S=(O)n(여기서, n은 0∼2임) 및 N-R1으로부터 선택되는 이종 원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는, 5∼8원 스피로 시스템을 형성할 수 있고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, 임의 치환된 C1∼C6알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴이거나, 또는 R6 및 R7은 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 가질 수 있는 3∼7원 포화 고리 시스템을 형성할 수 있음]
  6. 제1항에 있어서, 상기 이환 헤테로아릴 기는 하기 화학식 1-B인 것인 방법:
    [화학식 1-B]
    Figure 112007093264487-PCT00012
    [상기 식 중,
    Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 CR2, N, O, S 또는 N-R1이고, 이 Z1∼Z3 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며;
    W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1이고;
    t는 1∼4이며;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 N 또는 C이되; 단, 이환 헤테로아릴 기의 방향족 고리 부분이 이미다졸일 때, 비 방향족 고리 부분은 다리목 탄소(bridgehead carbon)와 인접한 S을 함유할 수는 없고;
    R1은 H, 임의 치환된 -C1∼C6알킬, 임의 치환된 -아릴, 임의 치환된 -헤테로아릴 또는 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 -C5∼C7시클로알킬, 임의 치환된 -C3∼C6알케닐, 임의 치환된 -C3∼C6알키닐[단, 이중 결합 및 삼중 결합은 둘 다 N에 직접 결합되어 있는 탄소 원자에 존재하여서는 안 됨]; 임의 치환된 -C1∼C6 퍼플루오로알킬, -S(O)p-임의 치환 알킬 또는 아릴(여기서, p는 0∼2임), 임의 치환된 -C=O헤테로아릴, 임의 치환된 -C=O아릴, 임의 치환된 -C=O(C1∼C6)알킬, 임의 치환된 -C=O(C5∼C6)시클로알킬, 임의 치환된 -C=O 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴, 임의 치환된 아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 헤테로아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C8∼C16아릴알케닐, -CONR6R7, -SO2NR6R7, 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 -알킬-O-알킬-아릴, 임의 치환된 -알킬-O-알킬-헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시아릴, 임의 치환된 아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시아 릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민, 임의 치환된 알콕시카보닐, 임의 치환된 아릴옥시카보닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴옥시카보닐이고;
    R2는 수소, 임의 치환된 C1∼C6알킬, 임의 치환된 C2∼C6알케닐, 임의 치환된 C2∼C6알키닐, 할로겐, 시아노, N-R6R7, 임의 치환된 C1∼C6알콕시, 하이드록시; 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, COOR6, 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 C3∼C6알케닐옥시, 임의 치환된 C3∼C6알키닐옥시, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알콕시, 알킬렌디옥시, 임의 치환된 아릴옥시-C1∼C6알킬아민, C1∼C6퍼플루오로알킬, S(O)q-임의 치환 C1∼C6알킬, S(O)q-임의 치환 아릴(여기서, q는 0, 1 또는 2임), CONR6R7, 구아니디노 또는 고리형 구아니디노, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C8∼C16아릴알케닐, SO2NR6R7, 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시아릴, 임의 치환된 아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴옥시아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시아릴, 임의 치환된 C1∼C6알 킬아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬 또는 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민이며;
    R4는 H, 임의 치환된 C1∼C6알킬이고, R4 중 하나는 OH, C1∼C6알콕시, -S-C1-C6알킬, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7이거나; 또는 R4R4는 함께 =O이거나, R4R4는 이것과 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, N, O, S=(O)n(여기서, n은 0∼2임) 및 N-R1으로부터 선택되는 이종 원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는, 5∼8원 스피로 시스템을 형성할 수 있고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, 임의 치환된 C1∼C6알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴이거나, R6 및 R7은 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 가질 수 있는 3∼7원 포화 고리 시스템을 형성할 수 있음]
  7. 제1항에 있어서, 상기 이환 헤테로아릴 기는 하기 화학식 1-C인 것인 방법:
    [화학식 1-C]
    Figure 112007093264487-PCT00013
    [상기 식 중,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR2 또는 N이고, 이 Z1∼Z4 중 하나는 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 탄소이며;
    W1, W2 및 W3는 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O 또는 N-R1, C=O이고; 이때, 포화 고리 시스템을 형성하기 위하여 S-S 또는 O-O 또는 S-O 결합은 형성될 수 없고;
    t는 1∼4이며;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 N 또는 C이고;
    R1은 H, 임의 치환된 -C1∼C6알킬, 임의 치환된 -아릴, 임의 치환된 -헤테로아릴 또는 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 -C5∼C7시클로알킬, 임의 치환된 -C3∼C6알케닐, 임의 치환된 -C3∼C6알키닐[단, 이중 결합 및 삼중 결합은 둘 다 N에 직접 결합되어 있는 탄소 원자에 존재하여서는 안 됨]; 임의 치환된 -C1∼C6 퍼플루오로알킬, -S(O)p-임의 치환 알킬 또는 아릴(여기서, p는 0∼2임), 임의 치환된 -C=O헤테로아릴, 임의 치환된 -C=O아릴, 임의 치환된 -C=O(C1∼C6)알킬, 임의 치환된 -C=O(C5∼C6)시클로알킬, 임의 치환된 -C=O 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴, 임의 치환된 아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 헤테로아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C8∼C16아릴알케닐, -CONR6R7, -SO2NR6R7, 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 -알킬-O-알킬-아릴, 임의 치환된 -알킬-O-알킬-헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시아릴, 임의 치환된 아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민, 임의 치환된 알콕시카보닐, 임의 치환된 아릴옥시카보닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴옥시카보닐이고;
    R2는 수소, 임의 치환된 C1∼C6알킬, 임의 치환된 C2∼C6알케닐, 임의 치환된 C2∼C6알키닐, 할로겐, 시아노, N-R6R7, 임의 치환된 C1∼C6알콕시, 하이드록시; 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, COOR6, 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 C3∼C6알케닐옥시, 임의 치환된 C3∼C6알키닐옥시, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알콕시, 알킬렌디옥시, 임의 치환된 아릴옥시-C1∼C6알킬아민, C1∼C6퍼플루오로알킬, S(O)q-임의 치환 C1∼C6알킬, S(O)q-임의 치환 아릴(여기서, q는 0, 1 또는 2임), CONR6R7, 구아니디노 또는 고리형 구아니디노, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴-C1∼C6알킬, 임의 치환된 C1 ∼C6알킬 일환 또는 이환 포화 복소환, 임의 치환된 C8∼C16아릴알케닐, SO2NR6R7, 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 임의 치환된 아릴옥시아릴, 임의 치환된 아릴옥시헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴옥시아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴옥시헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시알킬, 임의 치환된 헤테로아릴옥시알킬 또는 임의 치환된 알킬아릴옥시알킬아민이며;
    R4는 H, 임의 치환된 C1∼C6알킬이고, R4 중 하나는 OH, C1∼C6알콕시, -S-C1-C6알킬, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7이거나; 또는 R4R4는 함께 =O이거나, R4R4는 이것과 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, N, O, S=(O)n(여기서, n은 0∼2임) 및 N-R1으로부터 선택되는 이종 원자를 포함하거나 또는 포함하지 않는, 5∼8원 스피로 시스템을 형성할 수 있고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, 임의 치환된 C1∼C6알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1∼C6알킬아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 C1∼C6알킬헤테로아릴이거나, R6 및 R7은 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 가질 수 있는 3∼7원 포화 고리 시스템을 형성할 수 있음]
  8. 제2항에 있어서, 상기 β-락탐 항생제는 페니실린 항생제, 카바페넴 항생제 및 세팔로스포린 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 β-락탐 항생제는 피페라실린, 아목시실린, 티카실린, 벤질페니실린, 암피실린, 설베니실린, 세파트리진, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 아즈트레오남 및 라타목세프로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 β-락탐 항생제는 피페라실린 또는 아목시실린인 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 β-락탐 항생제는 피페라실린으로서, 환자에게 정맥 내 투여되는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 β-락탐 항생제는 아목시실린으로서, 환자에게 경구 투여되는 것인 방법.
KR1020077030328A 2005-06-01 2006-05-26 Ｄ군 베타-락타마제 억제제인 이환 6-알킬리덴-페넴 KR20080016676A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68634705P 2005-06-01 2005-06-01
US60/686,347 2005-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080016676A true KR20080016676A (ko) 2008-02-21

Family

ID=36992759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077030328A KR20080016676A (ko) 2005-06-01 2006-05-26 Ｄ군 베타-락타마제 억제제인 이환 6-알킬리덴-페넴

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20060276445A1 (ko)
EP (1) EP1885357A1 (ko)
JP (1) JP2008545747A (ko)
KR (1) KR20080016676A (ko)
CN (1) CN101217955A (ko)
AR (1) AR058795A1 (ko)
AU (1) AU2006252604A1 (ko)
BR (1) BRPI0610957A2 (ko)
CA (1) CA2609428A1 (ko)
GT (1) GT200600236A (ko)
IL (1) IL187694A0 (ko)
MX (1) MX2007015172A (ko)
NO (1) NO20076076L (ko)
PE (1) PE20070080A1 (ko)
RU (1) RU2007145594A (ko)
TW (1) TW200716102A (ko)
WO (1) WO2006130588A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039774A1 (es) * 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
AR039475A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
TW200716104A (en) * 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Tricyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
US20090018332A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-15 Wyeth Processes For Preparing Bicyclic Oxazine Carboxaldehyde and Beta-Lactamase Inhibitors
PL2266581T3 (pl) * 2008-03-18 2016-06-30 Dikovskiy Aleksander Vladimirovich Farmaceutyczna kompozycja antybiotyków i prebiotyków do zapobiegania i leczenia dysbiozy w czasie terapii przeciwbakteryjnej
CN102020659B (zh) * 2009-09-11 2013-07-03 中国中化股份有限公司 一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法
SG11201508201VA (en) 2013-05-02 2015-11-27 Pfizer Imidazo-triazine derivatives as pde10 inhibitors
CN103435617B (zh) * 2013-08-22 2016-04-27 南京华安药业有限公司 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法
PT3419979T (pt) 2016-02-23 2020-03-26 Pfizer Compostos de 6,7-dihidro-5h-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida
AU2017314083B2 (en) 2016-08-15 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft Condensed bicyclic heterocycle derivatives as pest control agents

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8518416D0 (en) * 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
GB9222700D0 (en) * 1992-10-29 1992-12-09 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9326248D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
DE69532032T2 (de) * 1994-04-25 2004-07-22 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Pharmazeutische formulierung, die ein beta-lactamase hemmendes penem in kombination mit einem beta-laktam-antibiotikum enthalten und ihre verwendung zur behandlung von bakteriellen infektionen
AR039774A1 (es) * 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
AR039475A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
AR039476A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem
US20040132708A1 (en) * 2002-05-01 2004-07-08 Wyeth Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives
US7166595B2 (en) * 2002-05-09 2007-01-23 Cytokinetics, Inc. Compounds, methods and compositions
TW200716104A (en) * 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Tricyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
TW200727897A (en) * 2005-07-27 2007-08-01 Wyeth Corp Bicyclic 6-alkylidene-penem β-lactamase inhibitors and β-lactam antibiotic combination: a broad spectrum antibiotic

Also Published As

Publication number Publication date
GT200600236A (es) 2007-03-29
RU2007145594A (ru) 2009-07-20
US20060276445A1 (en) 2006-12-07
AU2006252604A1 (en) 2006-12-07
CN101217955A (zh) 2008-07-09
NO20076076L (no) 2008-02-27
MX2007015172A (es) 2008-02-19
CA2609428A1 (en) 2006-12-07
AR058795A1 (es) 2008-02-27
JP2008545747A (ja) 2008-12-18
WO2006130588A1 (en) 2006-12-07
EP1885357A1 (en) 2008-02-13
TW200716102A (en) 2007-05-01
BRPI0610957A2 (pt) 2010-08-03
PE20070080A1 (es) 2007-01-24
IL187694A0 (en) 2008-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7812014B2 (en) Bicyclic 6-alkylidene-penems as β-lactamase inhibitors
KR20080016676A (ko) Ｄ군 베타-락타마제 억제제인 이환 6-알킬리덴-페넴
AU2010200930A1 (en) Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives
JP2008542376A (ja) クラスＤのβラクタマーゼ阻害剤としての三環系６−アルキリデンペネム類
US20040132708A1 (en) Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives
JP4472515B2 (ja) ベータ−ラクタマーゼ阻害剤としてのヘテロトリサイクリル−６−アルキリデン−ペネム
US20070232582A1 (en) 4-substituted or unsubtituted-7-hydro-1,4-thiazepine-7-[bicyclic or tricyclic heteroaryl] substituted-3,6-dicarboxylic acid derivatives as beta-lactamase inhibitors
US7229983B2 (en) 4-substituted or unsubstituted-7-hydro-1,4-thiazepine-7-[bicyclic or tricyclic heteroaryl] substituted-3,6-dicarboxylic acid derivatives as β-lactamase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid