CN112159380A - 制备巴洛沙韦中间体的方法 - Google Patents
制备巴洛沙韦中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112159380A CN112159380A CN202011008729.5A CN202011008729A CN112159380A CN 112159380 A CN112159380 A CN 112159380A CN 202011008729 A CN202011008729 A CN 202011008729A CN 112159380 A CN112159380 A CN 112159380A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solvent
- temperature
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于化学合成技术领域并提供了一种制备巴洛沙韦中间体的方法。本发明的方法以廉价易得的3‑羟基‑2‑(羟基甲基)‑4H‑吡喃‑4‑酮(式I化合物)作为起始物料，经过TEMPO氧化、苄基保护、水解反应，制得式巴洛沙韦中间体化合物——3‑苄氧基‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑甲酸。本发明的方法避免使用剧毒化学品甲基磺酰氯、二氧化硒等物料，且反应试剂都是常见物料。本发明方法的各个步骤中，温度控制在60℃以下，避开高温反应，安全系数高。本发明的方法合成路线短，反应步骤短，操作简单，试剂常见易购买，价格低廉，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种抗流感类药物巴洛沙韦中间体的制备方法。
背景技术
巴洛沙韦(Baloxavir)是由日本盐野义制药(Shionogi Co)发现，并由其与罗氏(Roche)共同开发的一种针对甲型、乙型流感病毒的新药。巴洛沙韦是一种新型的帽依赖性核酸内切酶抑制剂，于2018年10月24日获美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗12岁及以上、流感症状持续时间不超过48小时的急性单纯性流感患者。也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由于其对宿主细胞不造成影响，副作用小，有望取代奥司他韦成为领跑流感领域的王牌药物。巴洛沙韦的分子结构如下所示。
目前对巴洛沙韦的合成方法报导较少，专利JP6212678披露了片段B是合成巴洛沙韦P1的两个关键砌块之一。
片段B的合成路线如下：
文献Journal of the American Chemical Society，2006，vol.128，#7，p.2222-2223报道了一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其合成路线如下：
以上合成方法经过苄基化、甲基氧化成醛、醛基氧化成酸，得到式IV化合物。虽然该路线步骤短，但是第二步氧化收率低，反应温度达到155℃。在工业化生产中，蒸汽加热很难达到155℃的高温，需要高温油浴的加热方式，但是在高温油浴中进行氧化反应时，氧化过程中需要使用剧毒品二氧化硒。二氧化硒是管制化学品，而且对皮肤、粘膜都有较强的刺激性，大量吸入其蒸汽可引起化学性支气管炎、化学性肺炎或肺水肿，二氧化硒进入眼内可引起结膜炎，二氧化硒与皮肤接触可引起接触性皮炎和皮肤灼伤。因此，该文献中报道的路线不适合工业化生产。
WO2010/11816A1公开了一种巴洛沙韦的中间体IV的制备方法，其合成路线如下：
该路线经过苄基保护、缩合、磺酰化、消除、双键氧化、醛基氧化等步骤，制得式IV化合物。该路线步骤较长，操作繁琐；第三步用到剧毒化学品——甲基磺酰氯。甲基磺酰氯对粘膜、上呼吸道、眼睛和皮肤有强烈刺激性，可致灼伤。吸入甲基磺酰氯后，可引起化学性肺炎或肺水肿而致死，接触后出现烧灼感、咳嗽、喘息、喉炎、气短、头痛、恶心和呕吐。另外，甲基磺酰氯对环境污染较严重。第五步的氧化步骤采用昂贵的钌催化剂和高碘酸钠的组合，成本较高。综上所述，WO2010/11816A1公开的路线成本较高，环境污染严重，不适合工业化生产。
鉴于巴洛沙韦有良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的巴洛沙韦的制备方法。综上所述，有必要开发一种新的制备巴洛沙韦的关键中间体的方法。
发明内容
为解决目前工艺中存在的问题，本发明提供一种制备巴洛沙韦的中间体的方法与应用。该路线以廉价易得的3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(式I化合物)作为起始物料，经过氧化、苄基保护、水解反应，制得式IV化合物(3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸)，其合成路线如下。
本发明的方法包括如下步骤：
(1)将式I化合物溶于第一溶剂中，通过氧化反应将式I化合物氧化为式II化合物；
(2)将式II化合物溶于第二溶剂中，加入苄基化试剂，在45-60℃的温度范围反应，得到式III化合物；
(3)将式III化合物溶于第三溶剂中，加入碱性试剂，在室温下反应，得到化合物式IV。
在本发明的步骤(1)中，所述第一溶剂优选自乙腈、丙酮、二氯甲烷中的至少一种。在步骤(1)的氧化步骤中，第一溶剂选择为非质子溶剂，避免使用质子溶剂(例如甲醇、乙醇等)，因为质子溶剂容易在氧化剂的作用下被氧化成酸，导致产物的杂质增加，不利于产物的纯化。另外，质子溶剂也会消耗氧化剂，导致氧化剂难以定量。
在本发明的步骤(1)中，将式I化合物(醇)氧化为式II化合物(羧酸)有多种方法。例如，常见的氧化方法包括：TEMPO氧化、Jones氧化、KmnO4氧化等。
在一个优选的实施方案中，通过2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)氧化将式I化合物氧化为式II化合物。具体地操作为：将式I化合物溶于第一溶剂中，加入催化剂TEMPO、碳酸氢钠、溴化钾，控制体系温度在0-10℃之间，滴加次氯酸钠，在0-10℃下反应得到式II化合物。
在TEMPO氧化中，式I化合物与催化剂TEMPO的摩尔比为1:0.05-0.2，优选1:0.1。TEMPO加入量与氧化反应的原料转化率有关。TEMPO的加入量过小，导致原料转化率过低；而TEMPO加入量过大则导致原料浪费，成本增加。
在本发明的步骤(1)中，反应在较低的温度下进行，无需加热，避免了高温条件的使用。
在本发明的步骤(2)中，苄基化试剂选自溴苄、氯苄、碘苄中的至少一种。在工业化阶段，出于成本的考虑，优选氯苄作为苄基化试剂。进一步地，在步骤(2)中，式II化合物与苄基化试剂的摩尔比为1:2.05-2.1。
在本发明步骤(2)中，拔氢试剂可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的至少一种。拔氢试剂用于拔掉活泼氢原子，因此，拔氢试剂需要较强的碱性。如果太弱，则需要增加拔氢试剂的当量，且需要延长反应时间，升高温度才能使水解完全，这样无疑导致操作的变得复杂，并且生产成本大幅增加。
在本发明的步骤(2)中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、以及四氢呋喃和水混合溶剂中的至少一种。
在本发明的步骤(3)中，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。在该步骤(3)中，碱性试剂太弱则导致碱性试剂的用量增加且需要延长时间，升高温度。
在本发明的步骤(3)中，式III化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1.1-1.6。从反应的转化率与生产成本的角度，式III化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1.1-1.6较为适宜。
在本发明的步骤(3)中，所述第三溶剂选自甲醇、乙醇中的至少一种。甲醇与乙醇是常见的质子溶剂，不仅成本低，且可以与碱性试剂的水溶液具有很好的互溶性，可以避免反应体系混合不均。
本发明的有益效果
1.本发明避免使用剧毒化学品甲基磺酰氯、二氧化硒等物料，且反应试剂都是常见物料，不仅成本低，而且对环境保护也是有利的。
2.本发明方法的各个步骤中，温度控制在60℃以下，避开高温反应，安全系数高。
3.本发明合成路线短，反应步骤短，操作简单，试剂常见易购买，价格低廉，不需要高温条件，适合工业化生产。
附图说明
图1是由本发明的方法得到的式III化合物的1H NMR图谱；
图2是由本发明的方法得到的式III化合物的质谱图；
图3是由本发明的方法得到的化合物式IV化合物的1H NMR图谱。
具体实施方式
实施列1
式II化合物的合成
将乙腈(2000g)，H2O(2500g)加入到10L的反应瓶中，依次加入式I化合物(500g，1.0eq)，TEMPO(55g，0.1eq)，碳酸氢钠(414g，1.4eq)，KBr(83.8g，0.2eq)。慢慢降温至0℃。控温0-10℃滴加次氯酸钠(5240g，2.0eq)溶液，滴加毕，5-10℃保温30min，液相HPLC监控，反应结束。保温5-10℃，加Na2SO3(88.7g，0.2eq)淬灭，搅拌0.5h。40-50℃减压蒸馏除去乙腈(约1800g)。用二氯甲烷(2000g*2)萃杂2次，水相转移至釜中。釜保温15-20℃，滴加12N HCl直至pH＝1-2。25℃打浆10h后，过滤，滤饼用25℃水漂洗2次，粗品60℃鼓风烘干10h，得到式II化合物412g，收率75％。
式III化合物的合成
将甲醇(1500g)，式II化合物(750g，1.0eq)加入到10L的反应瓶中。冰水浴控温25-30℃加NaOH(403g，2.1eq)水溶液，加毕，氯苄(1236g，2.05eq)，保温50-55℃搅拌4h。液相HPLC监控反应结束。40-50℃减压蒸馏除去甲醇。水相用二氯甲烷萃取2次。有机相35-40℃减压蒸馏除去二氯甲烷得粗品1399g，收率90％。
式IV化合物的合成
反应瓶中加入式III化合物(1000g，1eq)、甲醇(2000g)，将氢氧化钠(143g，1.2eq)水溶液加入反应瓶中，在30℃反应4小时，中控检测，反应结束。后处理：控制温度40至50℃，浓缩甲醇，降温0至5℃，加12N盐酸调节pH至1-2，析出固体，在0至5℃下保温1小时，过滤，滤饼水洗一次，鼓风烘干，得到黄白色或黄色固体695g，收率95％
实施例2
式II化合物的合成
将丙酮(200g)，H2O(250g)加入到10L的反应瓶中，依次加入式I化合物(50g，1.0eq)，TEMPO(11.0g，0.2eq)，碳酸氢钠(44g，1.5eq)，KBr(8.2g，0.2eq)。慢慢降温至0℃。控温0-10℃滴加次氯酸钠(520g，2.0eq)溶液，滴加毕，5-10℃保温30min，液相HPLC监控，反应结束。保温5-10℃，加Na2SO3(8g，0.2eq)淬灭，搅拌0.5h。40-50℃减压蒸馏除去丙酮。用二氯甲烷(200g*2)萃杂2次，水相转移至釜中。釜保温15-20℃，滴加12N HCl直至pH＝1-2。25℃打浆10h后，过滤，滤饼用25℃水漂洗2次，粗品60℃鼓风烘干10h，得到式II化合物39.6g，收率72％。
式III化合物的合成
将乙醇(150g)，式II化合物(75g，1.0eq)加入到10L的反应瓶中。冰水浴控温25-30℃，加入碳酸钾(137g，2..05eq)水溶液，加毕，碘苄(220g，2.1eq)，保温50-55℃搅拌4h。液相HPLC监控反应结束。40-50℃减压蒸馏除去乙醇。水相用二氯甲烷萃取2次。有机相35-40℃减压蒸馏除去二氯甲烷得粗品150g，收率93％。
式IV化合物的合成
反应瓶中加入式III化合物(100g，1eq)、甲醇(200g)，将氢氧化钾(18.3g，1.1eq)水溶液加入反应瓶中，在30℃反应4小时，中控检测，反应结束。后处理：控制温度40至50℃，浓缩甲醇，降温0至5℃，加12N盐酸调节PH至1-2，析出固体，在0至5℃下保温1小时，过滤，滤饼水洗一次，鼓风烘干，得到黄白色或黄色固体67.3g，收率92％。
实施例3
式II化合物的合成
将二氯甲烷(20g)，H2O(25g)加入到10L的反应瓶中，依次加入式I化合物(5g，1.0eq)，TEMPO(0.28g，0.05eq)，碳酸氢钠(4g，1.5eq)，KBr(0.8g，0.2eq)。慢慢降温至0℃。控温0-10℃滴加次氯酸钠(52g，2.0eq)溶液，滴加毕，5-10℃保温30min，液相HPLC监控，反应结束。保温5-10℃，加Na2SO3(0.8g，0.2eq)淬灭，搅拌0.5h。分层，水相转移至釜中。釜保温15-20℃，滴加12N HCl直至pH＝1-2。25℃打浆10h后，过滤，滤饼用25℃水漂洗2次，粗品60℃鼓风烘干10h，得到式II化合物4.2g，收率76％
式III化合物的合成
将甲醇(15g)，式II化合物(7.5g，1.0eq)加入到10L的反应瓶中。冰水浴控温25-30℃，加入KOH(5.6g，2.1eq)水溶液，加毕，苄溴(16.9g，2.06eq)，保温50-55℃搅拌4h。液相HPLC监控反应结束。40-50℃减压蒸馏除去甲醇。水相用二氯甲烷萃取2次。有机相35-40℃减压蒸馏除去二氯甲烷得粗品150g，收率93％。
式IV化合物的合成
反应瓶中加入式III化合物(10g，1eq)、甲醇(20g)，将氢氧化钠(1.3g，1.1eq)水溶液加入反应瓶中，在30℃反应4小时，中控检测，反应结束。后处理：控制温度40至50℃，浓缩甲醇，降温0至5℃，加12N盐酸调节pH至1-2，析出固体，在0至5℃下保温1小时，过滤，滤饼水洗一次，鼓风烘干，得到黄白色或黄色固体6.9g，收率95％。
Claims (10)
1.一种制备巴洛沙韦中间体的方法，所述方法的合成路线如下：
所述方法包括如下步骤：
(1)将式I化合物溶于第一溶剂中，通过氧化反应将式I化合物氧化为式II化合物；
(2)将式II化合物溶于第二溶剂中，加入苄基化试剂和拔氢试剂，在45-60℃的温度范围反应，得到式III化合物；
(3)将式III化合物溶于第三溶剂中，加入碱性试剂，在室温下反应，得到化合物式IV。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第一溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，通过TEMPO氧化、Jones氧化、KMnO4将式I化合物氧化为式II化合物；
优选地，通过TEMPO氧化将式I化合物氧化为式II化合物，且式I化合物与TEMPO的摩尔比为1:0.05-0.2，优选1:0.1；
更优选地，所述TEMPO氧化为：将式I化合物溶于第一溶剂中，加入TEMPO、碳酸氢钠、溴化钾，控制体系温度在0-10℃之间，滴加次氯酸钠，在0-10℃下反应得到式II化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述苄基化试剂选自溴苄、氯苄、碘苄中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式II化合物与苄基化试剂的摩尔比为1:2.05-2.1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述拔氢试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、以及四氢呋喃和水混合溶剂中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式III化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1.1-1.6。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述第三溶剂选自甲醇、乙醇中的至少一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011008729.5A CN112159380B (zh) | 2020-09-23 | 2020-09-23 | 制备巴洛沙韦中间体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011008729.5A CN112159380B (zh) | 2020-09-23 | 2020-09-23 | 制备巴洛沙韦中间体的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112159380A true CN112159380A (zh) | 2021-01-01 |
| CN112159380B CN112159380B (zh) | 2022-03-08 |
Family
ID=73862835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011008729.5A Active CN112159380B (zh) | 2020-09-23 | 2020-09-23 | 制备巴洛沙韦中间体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112159380B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114409623A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-29 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 一种制备巴洛沙韦中间体的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109438405A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-08 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 |
-
2020
- 2020-09-23 CN CN202011008729.5A patent/CN112159380B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109438405A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-08 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114409623A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-29 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 一种制备巴洛沙韦中间体的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112159380B (zh) | 2022-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2007261990A (ja) | フラン−２，５−ジカルボン酸の製造方法 | |
| CN112851544B (zh) | 一种o-（3-氯-2-丙烯基）羟胺的合成方法 | |
| CN112159380B (zh) | 制备巴洛沙韦中间体的方法 | |
| CN112047883A (zh) | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
| CN106748716B (zh) | 一种制备2,4,5‑三氟苯乙酸的新方法 | |
| CN101336228B (zh) | 碘海醇的制备方法 | |
| US4125558A (en) | Method for the manufacture of the cis-2-hydroxy-2-phenyl-r-1-cyclohexanecarboxylic acid | |
| CN111018928B (zh) | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 | |
| CN114671859A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 | |
| CN109232544B (zh) | 一种普卡必利的制备方法 | |
| CN105330607B (zh) | 一种高纯度1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
| CN112174798B (zh) | 一种沙库巴曲缬沙坦钠lcz696的合成方法 | |
| CN110669229B (zh) | 基于动态亚胺大环的超分子聚合物及其制备方法 | |
| CN112679512B (zh) | 曲贝替定中间体及其制备方法 | |
| CN115677613A (zh) | 邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物及其中间体的合成方法 | |
| CN113831237A (zh) | 一种9-蒽甲酸的合成方法 | |
| CN101381297A (zh) | 一种从辛癸酸混合物中分离辛酸的方法 | |
| CN101921194A (zh) | 一种制备4-氯二苯甲胺的方法 | |
| CN114213230B (zh) | 一种制备1,3-二羟基丙酮的方法 | |
| CN105294620A (zh) | 4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃甲酸的合成方法 | |
| JPS6151572B2 (zh) | ||
| JP4304758B2 (ja) | パラ−アセトキシスチレンの製造方法 | |
| CN117682974B (zh) | 一种2-丙酰基-1-吡咯啉的制备方法 | |
| RU2755123C1 (ru) | Способ получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1Н-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[c]-азоцина | |
| JPS60204742A (ja) | テトラフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |