CN110128383B - 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸新的合成路线，以3‑羟基‑2‑甲基‑4H‑吡喃‑4‑酮为原料，经乙酰基保护、溴化反应、苄基保护、氧化反应四步高产率合成度鲁特韦中间体。本发明提供的3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。

Description

一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法。
背景技术
人体免疫缺陷病毒于1981年在美国首次发现，是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，属逆转录病毒的一种。该病毒破坏人体的免疫能力，导致免疫系统失去抵抗力，从而导致各种疾病及癌症得以在人体内生存，最终导致死亡。度鲁特韦于2013年8月12日获美国食品药品管理局批准，是一种人类免疫缺陷病毒类型整合酶链转移抑制药，在治疗艾滋病方面有着巨大的潜力。
对于正在接受抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)的HIV感染者来说，目前尚不清楚其体内是否仍然有病毒复制过程；因而也不清楚残余的病毒复制是否会阻碍艾滋病的治愈。2018年5月的《The Lancet.HIV》刊载了一项研究，旨在确定对正在接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者使用度鲁特韦强化ART治疗，是否能够影响感染者体内的残余病毒复制。
在这项随机、安慰剂对照、双盲试验中，研究者们从澳大利亚维多利亚州墨尔本市的阿尔弗雷德医院和墨尔本性健康中心招募受试者，受试者为感染了HIV的成年人(18岁及18岁以上)，且已经接受了至少3年的联合ART(至少三种药物)治疗。筛选时合格的受试者在过去三年体内每毫升血液中HIV-1血浆RNA的拷贝数须少于50份，且在筛查时每毫升血液的拷贝数须少于20份；在包括筛查时在内的前24个月中，合格受试者血液CD4计数两次均须高于350个细胞/μL。受试者经随机分配(1:1)，除接受ART治疗外，每天口服50毫克的度鲁特韦或安慰剂一次，持续56天。在第1、3、7、14、28、56和84天进行随访。主要结局是第7天的外周血CD4细胞2个长末端重复序列(2-LTR)循环数对比基线在频率上的变化。
2015年9月21日到2016年9月19日，共有46人进入筛选过程，其中有40人符合纳入标准，随机分配到度鲁特韦组(n＝21)和安慰剂组(n＝19)。所有纳入的受试者都完成了随访。所有受试者都正在接受抑制性ART治疗，其中有12％的受试者接受的是蛋白酶抑制剂治疗，其他人是非核苷类逆转录酶抑制剂治疗。从基线到第7天的中位2-LTR循环倍数变化情况为，度鲁特韦组-0.17(IQR-0.90至0.90)，安慰剂组-0.26(-1.00至1.17)(p＝0.17)。这表明在原有的ART方案中加入度鲁特韦是安全的，没有治疗中断或与治疗有关的严重不良事件发生。
试验发现表明，当前正接受抑制性ART治疗的HIV感染者体内，即使存在残余的病毒复制，也较为罕见，且在经过度鲁特韦强化治疗后，血液中不再体现该病毒复制。
3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸作为度鲁特韦关键中间体，市场潜力巨大。目前报道的合成方法主要有三种：
1、JP2012131791A公开报道过一种度鲁特韦中间体3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成路线，如附图2所示，其中存在的技术难题是其中用到的LiHMDS需要控制无水无氧条件，不便于工业化；合成中需要用到贵金属钌，成本较高；三废多，产率低等缺点。
2、CN108299466A公开报道过一种度鲁特韦中间体3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成路线，如附图3所示，该合成路线存在的缺点是高碘酸价格较高，三氧化铬氧化会产生大量铬盐，难以处理，安全系数不高，反应釜清洗困难等问题。
3、David等人在J.AM.ChEM.SOC.2006,128,2222-2223上报道了以麦芽酚为原料，经苄基保护，二氧化硒氧化，亚氯酸钠氧化合成目标化合物。如附图4所示，该路线存在的问题是二氧化硒是剧毒品，并且该步骤反应收率很低，三废较多，不便于工业化等缺点。
发明内容
为了克服以上合成路线的缺点，提供了一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法。
一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮、乙酸酐以及溶剂，搅拌反应。反应完毕后，加水，过滤，滤饼水洗，干燥，得中间体1；
步骤二：在反应瓶中加入中间体1，再加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、AIBN(偶氮二异丁腈)和溶剂，升温反应，反应结束后，降温过滤，溶剂浓缩，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中加入中间体2,再加入氢氧化钠，回流反应2个小时，滴加卤化苄，滴毕，继续回流3个小时，反应完毕后，降温，过滤，水洗，干燥，得中间体3；
步骤四：在高压釜中加入中间体3、钯碳催化剂、氢氧化钠、水，通入氧气至一定压力，控温反应，反应结束后，过滤，滤液用盐酸调PH析出固体，过滤，水洗，干燥，得产品4。
优选的，步骤一中所述的溶剂为醋酸、氯仿、二氯乙烷。
优选的，步骤二中所述的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿。
优选的，步骤三中所述的卤化苄为溴化苄、氯化苄。
优选的，步骤四中所述的钯碳催化剂的量为原料质量的5～10％。
优选的，步骤四中所述的压力范围为1～20atm。
优选的，步骤四中所述的控温反应温度为40～100℃。
本发明的有益效果在于：
(1)经过对路线再设计，开发出一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸新的合成路线，以3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮为原料，经乙酰基保护、溴化反应、苄基保护、氧化反应四步高产率合成度鲁特韦中间体。
(2)本发明提供的3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸制备方法路线图；
图2为现有技术度鲁特韦中间体3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成路线；
图3为现有技术度鲁特韦中间体3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成路线图；
图4为现有技术3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸合成线路图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入126g 3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮、189ml乙酸酐以及750ml醋酸，搅拌，加水，调PH至中性，过滤，滤饼水洗，干燥，得143g中间体1，收率：85％。
步骤二：在反应瓶中加入140g中间体1，再加入163g NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、2.8g AIBN(偶氮二异丁腈)和450ml二氯乙烷，60℃反应，反应7个小时后，过滤，滤液浓缩，得154g中间体2，收率：75％。
步骤三：在反应瓶中加入120g中间体2,再加入24g氢氧化钠、600ml水，回流反应2个小时，滴加61g氯化苄，滴毕，继续回流3个小时，降温，过滤，水洗，干燥，得101g中间体3，收率：90％。
步骤四：在高压釜中加入100g中间体3、5g钯碳催化剂、31g氢氧化钠、500ml水，通入氧气至10atm，60℃反应.反应结束后，过滤，滤液用盐酸调PH＝1，过滤，水洗，干燥，得97g产品4，收率：92％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (7)

1.一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮、乙酸酐以及溶剂，搅拌反应。反应完毕后，加水，过滤，滤饼水洗，干燥，得中间体1；
步骤二：在反应瓶中加入中间体1，再加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、AIBN(偶氮二异丁腈)和溶剂，升温反应，反应结束后，降温过滤，溶剂浓缩，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中加入中间体2,再加入氢氧化钠，回流反应2个小时，滴加卤化苄，滴毕，继续回流3个小时，反应完毕后，降温，过滤，水洗，干燥，得中间体3；
步骤四：在高压釜中加入中间体3、钯碳催化剂、氢氧化钠、水，通入氧气至一定压力，控温反应，反应结束后，过滤，滤液用盐酸调PH析出固体，过滤，水洗，干燥，得产品。
2.根据权利要求1所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的溶剂为醋酸、氯仿、二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿。
4.根据权利要求1所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的卤化苄为溴化苄、氯化苄。
5.根据权利要求1所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的钯碳催化剂的量为原料质量的5～10％。
6.根据权利要求1所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的压力范围为1～20atm。
7.根据权利要求1所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的控温反应温度为40～100℃。
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