CN110305091A - 一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，由2‑甲基‑3‑苄氧基‑4‑氧代‑4‑氢吡喃为起始原料，以氧气为氧化剂，在氮氧化物催化剂下发生氧化反应生成3‑苄氧基‑4‑氧代‑4‑氢吡喃‑2‑甲醛，再经一步氧化制得产物3‑苄氧基‑4‑氧代‑4‑氢吡喃‑2‑羧酸甲酯，并优化了产物纯化步骤；本发明方法所涉及的原料廉价易得，后处理步骤简单，不会带来额外的生产成本，能够大大降低生产成本和产物单价，有利于扩大以以上述产物为原料的各种医药中间体的研发，具有很好的商业价值和工业发潜力。

Description

一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的有机合成技术领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体化合物即3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯的制备方法。
背景技术
巴洛沙韦是美国FDA在2018年批准上市的一种抗流感新药[WO 2017221869；AU2017282305；JP 6212678；CN 109311911；]，其英文名称叫Xofluza，或者baloxavirmarboxil，是一种新型小分子药物，可以有效治疗在48小时内无并发症急性流感的患者(年龄不小于12岁)。治疗效果非常明显，据专家介绍，该新药仅需1片，就抵得上当前常规治疗药物10片用量的效果，被誉为“抗流感最强神药”，且抗病毒作用强于奥司他韦(Young-AHeo.Baloxavir:First Global Approval[J].Drugs,2018,78,693-697.)。
因此，对于巴洛沙韦的需求量也会越来越大，而目前报道的几条巴洛沙韦合成路线[JP 6212678；WO 2017221869]均需要以3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯(以化合物1表示)为中间体合成得到，其结构如下：
因此，需建立一种快速高效而又廉价制备化合物1的合成方法，这具有非常重要的发展潜力和经济价值。
目前对于化合物1的制备方法主要有以下3种方法，以下3种方法涉及的麦芽酚、2-甲基-3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃(以化合物2表示)、3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-甲醛(以化合物3表示)、3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-甲酸(以化合物4表示)及化合物1的结构和合成条件如下：
方法(1)：利用麦芽酚为起始原料，首先将羟基保护，然后通过二氧化硒(SeO2)将甲基氧化成醛(参见Medicinal Chemistry Research,2013,22,2351-2359；WO2006116764；Journal of Medicinal Chemistry,2017,60,3498-3510；)；接着用亚氯酸钠将醛氧化成酸(参见Medicinal Chemistry Research,2013,22,2351-2359)；最后对酸进行甲酯化(WO 2011105590A1；JP 6212678)；
方法(2)：在制备化合物3时，亦可通过化合物2在低温下与苯甲醛反应形成烯烃化合物，然后在三氯化钌的作用下氧化得到化合物3(WO 2010067176)；
方法(3)：在制备羧酸化合物4时，亦可直接通过2-甲基-3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃化合物2出发，在三氧化铬的催化下利用高碘酸进行氧化一步得到化合物4(CN108299466)。
可以看出，上述合成方法均有一定的不足之处，如方法(1)在合成醛的时候要用到试剂量的二氧化硒，而该物质是一种剧毒化合物，既给生产过程带来危险，其反应废弃物也容易污染环境，需要花费很大的代价进行处理；方法(3)中用到三氧化铬，同样也是一种剧毒重金属，容易污染环境，不利于环保；而方法(2)则需要在-78℃下与苯甲醛反应，超低温条件对反应设备要求极高，而且在氧化开成醛时需要用到贵金属三氯化钌，因此该方法合成费用高昂，不具有商业化和工业化价值。可见，若能发展一种简便，性价比高的合成方法，用于制备化合物1，具有非常好的商业价值和工业化前景。
发明内容
针对现有技术中所使用的有毒物质带来的危险和污染问题以及合成方法较复杂的问题，而提供一种步骤简单、成本低、无污染的制备3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯的方法。
为了实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，所述巴洛沙韦中间体化合物为3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯，以化合物1表示，所述制备方法如下：
(1)、以化合物2为起始原料，将其溶于卤苯溶剂中，然后加入氮氧化物催化剂，并通入氧气，在80～160℃下进行氧化反应；待12～48小时结束反应，反应液经减压蒸馏分离出溶剂并得到粗产物，所述溶剂经干燥，重蒸后可重复利用，所述粗产物经烃类洗涤后抽滤，收集滤液，滤液经减压浓缩除去烃类后，得到化合物3，直接用于下一步反应；
(2)、将所述化合物3溶于醇类溶剂中，搅拌下加入过硫酸盐，然后升温至50～100℃，并在此温度下继续搅拌反应，待24～48小时反应结束后降温，减压浓缩除去溶剂，并得到另一粗产物，用酯类溶解洗涤，再用水洗涤以除去盐类物质，即得到化合物1粗品，粗品经减压蒸馏后所得的无色液体即为纯品目标产物化合物1；
所述化合物2为2-甲基-3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃，所述化合物3为3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-甲醛。
进一步地，步骤1中所述卤苯溶剂为氟苯、氯苯、溴苯中的一种；步骤1中化合物2在所述卤苯溶剂中的摩尔浓度为0.1～5mol/L。
进一步地，步骤1中所述氮氧化物催化剂是吡啶氮氧化物、N-甲基吗啉氮氧化物、四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)中的一种；所述氮氧化物催化剂的用量是化合物2摩尔数的3％～10％。
进一步地，步骤1中所述的烃类是石油醚、正己烷、正庚烷、异辛烷中的一种，所述烃类的用量为使化合物2在烃类中的质量体积浓度为0.1～1.0g/mL(w/v)。
进一步地，步骤2中所述醇类溶剂为甲醇；步骤2中化合物3在所述醇类溶剂中的摩尔浓度为0.1～10mol/L。
进一步地，步骤2中所述过硫酸盐为过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵中的一种；所述过硫酸盐的用量是化合物3摩尔数的1～8倍。
进一步地，步骤2中所述酯类是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种，所述酯类的用量为使化合物1在酯类中的质量体积浓度为0.05～1.0g/mL(w/v)，所述水用量是酯类体积的1/50～1/5。
进一步地，步骤1中化合物3的收率为83％～95％；步骤2化合物1的收率为83％～94％，纯度大于98％。
通过大量的实验，筛选了不同铜配合物(Chemical Communications,2014,50(58),7855-7857；)，钴配合物(Journal of Chemical Sciences，2015,127(11),1927-1935；)以及含氮化合物(Oxidation Communications,2007，30(3),574-580；EuropeanJournal of Organic Chemistry,2014，16,3402-3410；)为催化剂，结合氧气进行选择性催化氧化，效果均不理想，一方面产率较低，另一方面提纯较为复杂。
因为所用到的原料较少，第一步反应只用到催化量的催化剂和适量溶剂，氧化剂是氧气，反应完成后只需过滤洗涤，得到的粗产物可以直接做为下一步的原料进行反应，不用进一步纯化；第二步反应的一个原料是盐，另一个原料是醇类溶剂，可以直接减压蒸馏浓缩分离，无需进行复杂的柱层析提纯步骤。
有益技术效果：
本发明提供了由醛一步氧化成酯的氧化反应，并优化了产物的纯化步骤；本发明方法所涉及的原料廉价易得，后处理步骤简单，氧化所用的化学试剂主要是采用廉价环保的氧气，并以一种氮氧化物为催化剂便可进行，并且目标产物化合物1纯化方法十分简便，不会带来额外的生产成本，能够大大降低化合物1的生产成本和单价，这非常有利于以化合物1为原料的各类药物的合成制备和发展，也有利于扩大以化合物1为原料的各种医药中间体的研发。本发明制备化合物1新方法的开发，具有很好的商业价值和工业发潜力。
附图说明
图1为实施例1中化合物1(3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯)的气相色谱-质谱分析总离子流图，目标化合物的保留时间为12.776min，图中横坐标为保留时间，纵坐标为总离子丰度。
图2为实施例1中化合物1(3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯)的气相色谱-质谱分析质谱裂解碎片图，图中横坐标为质核比(m/z)，纵坐标为质谱碎片所对应的丰度。
具体实施方式
以下结合附图及具体实施例进一步描述本发明，但不限制本发明范围。
实施例1
一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，所述巴洛沙韦中间体化合物为3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯，以化合物1表示，所述制备方法如下：
(1)、在一个带有磁力搅拌子的500毫升反应瓶中加入21.6克(100毫摩尔)化合物2(可由廉价易得的商品化试剂麦牙酚一步制备，见文献Organic Process Research&Development,2012,16(11),1783-1786)和250毫升溴苯溶剂，然后加入0.95克(10毫摩尔)吡啶-N-氧化物，一个瓶口接回流冷凝管，另一个瓶口通入氧气，然后在搅拌下升到160℃使溶剂回流反应，将反应体系保持在回流状态下搅拌20小时，跟踪化合物2反应完全后，降至室温，然后减压蒸馏分离出溴苯溶剂并得到残留粗产物，所述溶剂经干燥，重蒸后可重复利用，残留粗产物转移至砂芯抽滤漏斗(提前铺好5厘米厚的细硅胶)中进行抽滤，用1000mL石油醚洗涤，收集滤液，经减压浓缩降去石油醚后，得棕黄色液体20.9克，此为化合物3(3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-甲醛)，产品收率为91％，产品无需进一步纯化，可直接作为原料进行下一步反应。
化合物3的核磁共振氢谱表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.47(s,2H,),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.31(m,5H),7.72(d,J＝5.6Hz,1H),9.82(s,1H,CHO)。
化合物3的GC-MS质谱表征数据如下：ESI–MS:m/z 231([M+H]).HRMS(EI):m/z231.0651.Calcd.for C13H11O4 +:231.0657。
数据表明，其氢谱以及分子离子峰与理论值均在误差范围内，说明步骤(1)产物确为中间体醛-化合物3(3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-甲醛)。
(2)、在一个带有机械搅拌的1升反应瓶中加入57.5克(250毫摩尔)步骤(1)得到的化合物3和500毫升甲醇，然后加入过硫酸铵114克(500毫摩尔)，将反应加热至50℃搅拌反应，并保持在此温度下反应24小时，反应结束后，冷却至室温，然后减压浓缩除去甲醇，浓缩残渣加入乙酸乙酯溶解洗涤(100毫升)3次，合并有机相，有机相用水(15毫升)洗涤2次，然后将有机相经减压浓缩除去乙酸乙酯，得目标化合物1粗产物，粗产物经油泵减压蒸馏，得到54.6克目标化合物1(3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯)，产品为无色液体，收率84％。
化合物1的核磁共振氢谱表征数据如下：1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.44–7.41(m,5H,Ar),6.53(d,J＝5.6Hz,1H),5.43(s,2H),3.98(s,3H).
GC–MS：m/z 260.1([M+])，m/z151.1，m/z 121.1，m/z 91.1，m/z 65.1.
化合物1的GC-MS质谱图如图1、图2所示，由图2可知，m/z 260.1为化合物1的分子离子峰；m/z 121.1为化合物1的苄氧亚甲基碎片离子峰；m/z 91.1为化合物1的苄基碎片(C7H7 +)的离子峰。
核磁共振氢谱和气相色谱质谱数据表明化合物1为目标产物-3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯的结构。
实施例2
一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，所述化合物为3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯(化合物1)，所述制备方法如下：
(1)、在一个带有磁力搅拌子的500毫升反应瓶中加入21.6克(100毫摩尔)化合物2和50毫升氯苯溶剂，然后加入0.94克(6毫摩尔)四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，一个瓶口接回流冷凝管，另一个瓶口通入氧气，然后在搅拌下升到140℃使溶剂回流反应，将反应体系保持在回流状态下搅拌48小时，跟踪化合物2反应完全后，降至室温，然后减压蒸馏分离出溴苯溶剂并得到残留粗产物，所述溶剂经干燥，重蒸后可重复利用，残留粗产物转移至砂芯抽滤漏斗(提前铺好5厘米厚的细硅胶)中进行抽滤，用100mL石油醚洗涤，收集滤液，经减压浓缩降去石油醚后，得棕黄色液体19.3克，此为化合物3中间体醛(3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-甲醛)，产品收率为84％，产品无需进一步纯化，可直接作为原料进行下一步反应。
(2)、在一个带有机械搅拌的1升反应瓶中加入57.5克(250毫摩尔)步骤(1)得到的化合物3和250毫升甲醇，然后加入过硫酸钠119克(500毫摩尔)，将反应加热至80℃搅拌反应，并保持在此温度下反应40小时，反应结束后，冷却至室温，然后减压浓缩除去甲醇，浓缩残渣加入乙酸乙酯溶解洗涤(100毫升)3次，合并有机相，有机相用水(15毫升)洗涤2次，然后将有机相经减压浓缩除去乙酸乙酯，得目标化合物1粗产物，粗产物经油泵减压蒸馏，得到55.3克目标化合物1(3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯)，产品为无色液体，收率85％。
实施例3
一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，所述化合物为3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯(化合物1)，所述制备方法如下：
(1)、在一个带有磁力搅拌子的500毫升反应瓶中加入21.6克(100毫摩尔)化合物2和25毫升氟苯溶剂，然后加入0.35克(3.4毫摩尔)N-甲基吗啉氮氧化物，一个瓶口接回流冷凝管，另一个瓶口通入氧气，然后在搅拌下升到100℃使溶剂回流反应，将反应体系保持在回流状态下搅拌36小时，跟踪化合物2反应完全后，降至室温，然后减压蒸馏分离出溴苯溶剂并得到残留粗产物，所述溶剂经干燥，重蒸后可重复利用，残留粗产物转移至砂芯抽滤漏斗(提前铺好5厘米厚的细硅胶)中进行抽滤，用100mL石油醚洗涤，收集滤液，经减压浓缩降去石油醚后，得棕黄色液体19.0克，此为化合物3中间体醛(3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-甲醛)，产品收率为83％，产品无需进一步纯化，可直接作为原料进行下一步反应。
(2)、在一个带有机械搅拌的1升反应瓶中加入57.5克(250毫摩尔)步骤(1)得到的化合物3和75毫升甲醇，然后加入过硫酸钾203克(750毫摩尔)，将反应加热至70℃搅拌反应，并保持在此温度下反应48小时，反应结束后，冷却至室温，然后减压浓缩除去甲醇，浓缩残渣加入乙酸乙酯溶解洗涤(200毫升)3次，合并有机相，有机相用水(25毫升)洗涤2次，然后将有机相经减压浓缩除去乙酸乙酯，得目标化合物1粗产物，粗产物经油泵减压蒸馏，得到58.5克目标化合物1(3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯)，产品为无色液体，收率90％。

Claims (7)

1.一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，所述巴洛沙韦中间体化合物为3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-羧酸甲酯，以化合物1表示，其特征在于，所述制备方法如下：
(1)、将化合物2溶于卤苯溶剂，然后加入氮氧化物催化剂，并通入氧气，在80～160℃下进行氧化反应；待12～48小时结束反应，反应液经减压蒸馏分离出溶剂并得到粗产物，所述溶剂经干燥，重蒸后可重复利用，所述粗产物经烃类洗涤后抽滤，收集滤液，滤液经减压浓缩除去烃类后，得到化合物3，直接用于下一步反应；
(2)、将化合物3溶于醇类溶剂，搅拌下加入过硫酸盐，然后升温至50～100℃，并在此温度下继续搅拌反应，待24～48小时反应结束后降温，减压浓缩除去溶剂，并得到另一粗产物，用酯类溶解洗涤，再用水洗涤以除去盐类物质，即得到化合物1粗品，粗品经减压蒸馏后所得的无色液体即为纯品目标产物化合物1；
所述化合物2为2-甲基-3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃，所述化合物3为3-苄氧基-4-氧代-4-氢吡喃-2-甲醛。
2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中所述卤苯溶剂为氟苯、氯苯、溴苯中的一种；步骤1中化合物2在所述卤苯溶剂中的摩尔浓度为0.1～5mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中所述氮氧化物催化剂是吡啶氮氧化物、N-甲基吗啉氮氧化物、四甲基哌啶氮氧化物中的一种；所述氮氧化物催化剂的用量是化合物2摩尔数的3％～10％。
4.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的烃类是石油醚、正己烷、正庚烷、异辛烷中的一种，所述烃类的用量为使化合物2在烃类中的质量体积浓度为0.1～1.0g/mL。
5.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中所述醇类溶剂为甲醇，步骤2中化合物3在所述醇类溶剂中的摩尔浓度为0.1～10mol/L。
6.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中所述过硫酸盐为过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵中的一种；所述过硫酸盐的用量是化合物3摩尔数的1～8倍。
7.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中所述酯类是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种，所述酯类的用量为使化合物1在酯类中的质量体积浓度为0.05～1.0g/mL(w/v)，所述水用量是酯类体积的1/50～1/5。
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