CN100999493A

CN100999493A - 一种喹诺酮主环化合物的合成方法

Info

Publication number: CN100999493A
Application number: CN 200610155320
Authority: CN
Inventors: 顾海宁
Original assignee: 顾海宁
Current assignee: ZHEJIANG BENLI CHEMICAL CO., LTD.
Priority date: 2006-12-19
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2007-07-18
Anticipated expiration: 2026-12-19
Also published as: CN100516046C

Abstract

本发明提供了一种结构如式(I)所示的喹诺酮主环化合物的合成方法，所述方法如式(II)所示的邻卤芳酰氯与甲酰基乙酸酯碱金属盐在有机溶剂1中进行酰化反应，反应结束后加入胺进行胺化反应，反应完全后反应液经分离纯化得到式(III)所示的α－取代芳酰基－β－取代氨基丙烯酸酯；所述α－取代芳酰基－β－取代氨基丙烯酸酯(III)再经环合反应得到所述的喹诺酮主环化合物(I)；本发明的有益效果主要体现在：1)反应简单，原子利用率高；2)省略了以二甲胺作保护剂，降低了成本，改善了生产环境；3)避免了使用硫酸二甲酯、氢化钠或金属钠等致癌、易燃易爆的原料。

Description

一种喹诺酮主环化合物的合成方法

(一)技术领域

本发明涉及一类抗菌药一一喹诺酮的中间体、尤其是喹诺酮主环化合物的合成方法。

(二)背景技术

喹诺酮类药物自其问世以来就一直发展迅速，翻开了继磺胺类药物之后全合成抗感染药物的新篇章。目前已成为抗细菌感染的主要药物之一，广泛用于治疗各种感染，对敏感菌所致感染的治愈率的提高、危重感染病死率的降低起了重要作用。

喹诺酮主环化合物的合成是制备喹诺酮类原料药及关键中间体的共性技术，也是制约其发展的瓶颈，科学界一直未停止过对步骤短、三废排放少的喹诺酮主环的合成新方法研究的努力。我国现有产业化的合成方法均为传统的5步法，目前国际上有德国拜耳公司的3步法专利。

1、我国现有的工艺路线：

上述工艺存在着反应步骤较长(5步)、原子经济性差、脱羧及格氏反应时副产物多、产品分离难、三废排放量大，且需使用NaH、原甲酸三乙酯等安全隐患较大的原料等缺点。

2、国外最新专利(德国拜耳公司)的工艺(US6229017)：

该工艺使用N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯先经胺化反应，再经胺交换，最后芳环化制得喹诺酮主环，该方法改善了上述我国现有路线方法的缺陷，减少了三废的排放，但该工艺采用二甲胺作为保护剂，原料的利用率仍较低，且脱保护时产生的二甲胺对大气的影响较大。

(三)发明内容

本发明即是为了提供一种步骤短、成本低、工艺合理、原子经济性高、三废排放量少的喹诺酮主环化合物的合成方法。

为达到发明目的本发明采用的技术方案是：

一种结构如式(I)所示的喹诺酮主环化合物的合成方法，所述方法如下：式(II)所示的邻卤芳酰氯与甲酰基乙酸酯碱金属盐在有机溶剂1中进行酰化反应，反应结束后加入胺进行胺化反应，反应完全后反应液经分离纯化得到式(III)所示的α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯；所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯(III)再经环合反应得到所述的喹诺酮主环化合物(I)；

式(I)、(II)、(III)中：

R₁和R₂各自独立为H，或C1～C4的烷基，或C3～C6的环烷基，或芳基，或与N相连的饱和或不饱和的带不多于2个杂原子的五元环或六元环，杂原子可以是O、S、SO₂；

R₃为1～4个碳原子的烷基或H；

R₄、R₅、R₆各自独立为H，或卤素，或硝基，或氨基，或1-取代环丙烷基，或取代或不取代的哌嗪基，或取代或不取代的吡咯基；

X为卤素，或-SCH₃，或-SO₂ CH₃，或硝基；

A为N或C-R₇，R₇为H，或-CH₃，或-OCH₃，或卤素，或硝基，或氰基，或与R₁连接成环。

所述环合反应步骤如下：式(III)所示的α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯于有机溶剂2中、在缚酸剂存在下，于30～220℃下反应时间5～8小时，反应结束后，反应液经分离纯化得到所述的喹诺酮主环化合物。

优选的，所述步骤(1)中邻卤芳酰氯、甲酰基乙酸酯碱金属盐、胺物质的量之比为1∶1～1.5∶1～2，更优选为1∶1∶1.2。

优选的，所述步骤(1)中酰化反应温度为5～100℃，胺化反应温度为5～100℃。

优选的，所述步骤(2)中缚酸剂可以是路易斯碱，如K₂CO₃、Na₂CO₃三乙胺、吡啶等；所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯与缚酸剂物质的量之比为1∶0.5～3。

优选的，所述步骤(2)中环合反应温度为30～220℃，反应时间5～8小时。

所述有机溶剂1为下列之一：1)烷基苯，特别是每个苯环上有0～3个的1～4个碳原子取代基的烷基苯，如苯、甲苯、二甲苯；2)卤代苯，特别是每个苯环上有1～2个卤原子取代的卤代苯，如氯苯；3)烷基卤代苯，特别是每个苯环上有1～2个的1～4个碳原子取代基和1～2个卤原子取代基的卤代苯；4)脂环烃，特别是有0～2个的1～4个碳原子的、开环的、饱和或不饱和烃取代基的五～七元环，如环己烷；5)上述任一混合溶剂；6)卤代烷，如CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄；7)链烃，如戊烷、己烷、庚烷；8)醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、环己醇、丁二醇；9)酯类，如乙酸乙酯、乙酸丁酯；10)醚类，如异丙醚、石油醚、乙醚；11)酮类，如丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮；12)THF；13)极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等。

所述有机溶剂2为下列之一：1)烷基苯，特别是每个苯环上有0～3个的1～4个碳原子取代基的烷基苯，如苯、甲苯、二甲苯；2)卤代苯，特别是每个苯环上有1～2个卤原子取代的卤代苯，如氯苯；3)烷基卤基甲代苯，特别是每个苯环上有1～2个的1～4个碳原子取代基和1～2个卤原子取代基的卤代苯；4)脂环烃，特别是有0～2个的1～4个碳原子的、开环的、饱和或不饱和烃取代基的五～七元环，如环己烷；5)上述任一混合溶剂；6)高级醇；7)石油醚；8)异丙醚；9)1，4-二氧六环；10)N-甲基吡咯烷酮；11)乙酸乙酯；12)极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等；13)CH₂Cl₂；14)CHCl₃；15)CCl₄；16)THF。

以加替沙星中间体：1-环丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯为例，所述方法如下：

(1)将四氟苯甲酰氯加入甲酰基乙酸乙酯钠盐的甲苯溶剂中，于25～35℃下搅拌反应，反应完全后加入环丙胺，升温至回流分水，反应完全后过滤除固体盐，加水洗涤取有机相，干燥浓缩得α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯，所述四氟苯甲酰氯、甲酰基乙酸乙酯钠盐、环丙胺物质的量之比为1∶1∶1.2；

(2)在K₂CO₃存在的甲苯溶剂中，加入α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯，加热至回流，6小时后停止反应，冷却后减压过滤取母液，除溶剂，加异丙醇精制，真空干燥，得白色粉末固体，即1-环丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯、K₂CO₃物质的量之比为1∶1。

本发明所述的喹诺酮主环的合成方法的可能的原理如下：

本发明所述喹诺酮主环化合物的合成方法的有益效果主要体现在：1)、反应简单，原子利用率高；2)、省略了以二甲胺作保护剂，降低了成本，改善了生产环境；3)、避免了使用硫酸二甲酯、氢化钠或金属钠等致癌、易燃易爆的原料。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

将13.8g(0.1mol)甲酰基乙酸乙酯钠盐加到100ml甲苯中，在25～35℃下搅拌均匀，加入21.25g(0.1mol)四氟苯甲酰氯，搅拌反应约45min，TLC跟踪反应完全后加入6.84g(0.12mol)环丙胺，升温至回流分水，反应完全后过滤除固体盐，再加水洗涤取有机相，干燥浓缩制得化合物(III-1)30.45g，收率92％。

实施例2：

将33.1g(0.1mol)化合物(III-1)、8.28g(0.06mol)K₂CO₃加入到100ml甲苯溶剂中加热至回流，8小时后停止反应，冷却后减压过滤取母液，除溶剂，加异丙醇精制，真空干燥，得28g白色粉末固体产物(I-1)，即1-环丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，收率90％。

实施例3：

将13.8g(0.1mol)甲酰基乙酸乙酯钠盐加到100ml甲苯中，在25～35℃下搅拌均匀，加入22.45g(0.1mol)2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯，搅拌反应约45min，TLC跟踪反应完全后加入6.84g(0.12mol)环丙胺，升温至回流分水，反应完全后过滤除固体盐，再加水洗涤取有机相，干燥浓缩制得化合物(III-1)31.3g，收率91.3％。

实施例4：

将34.3g(0.1mol)化合物(III-1)、8.28g(0.06mol)K₂CO₃加入到100ml甲苯溶剂中加热回流至分水，8小时后停止反应，冷却后减压过滤取母液，除溶剂，加异丙醇精制，真空干燥，得29.14g白色粉末固体产物(I-2)，即1-环丙基-6，7-二氟代-8-甲氧基-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，收率90.2％。

实施例5：

将原料之一环丙胺改为9.0g(0.12mol)S-(+)-2-氨基丙醇，其他条件同实施例1，制得化合物(III-3)32.6g，收率93.4％。

实施例6：

将原料之一化合物(III-1)改为34.9g(0.1mol)化合物(III-3)，其他条件同实施例2，制得产物(I-3)：(S)-(-)-9，10-二氟-23-二氢-3-甲基-7-氧代-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯，28.1g，收率90.9％。

实施例7：

将原料之一四氟苯甲酰氯改为23.8g(0.1mol)(II-3)，其他条件同实施例1，制得化合物(III-4)32.6g，收率91％。

实施例8：

将原料之一化合物(III-1)改为35.65g(0.1mol)化合物(III-4)，其他条件同实施例2，制得产物(I-4)29.2g，收率91.2％。

实施例9：

将溶剂甲苯改为异丙醚，其他条件同实施例1，收率89％。

Claims

1.一种结构如式(I)所示的喹诺酮主环化合物的合成方法，所述方法如下：式(II)所示的邻卤芳酰氯与甲酰基乙酸酯碱金属盐在有机溶剂1中进行酰化反应，反应结束后加入胺进行胺化反应，反应完全后反应液经分离纯化得到式(III)所示的α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯；所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯再经环合反应得到所述的喹诺酮主环化合物(I)；

式(I)、(II)、(III)中：

R₁和R₂各自独立为H，或C1～C4的烷基，或C3～C6的环烷基，或芳基，或与N相连的饱和或不饱和的带不多于2个杂原子的五元环或六元环，杂原子为O、S、SO₂；

R₃为1～4个碳原子的烷基或H；

X为卤素，或-SCH₃，或-SO₂CH₃，或硝基；

2.如权利要求1所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述环合反应步骤如下：式(III)所示的α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯于有机溶剂2中、在缚酸剂存在下，于30～220℃下反应时间5～8小时，反应结束后，反应液经分离纯化得到所述的喹诺酮主环化合物。

3.如权利要求1或2所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中邻卤芳酰氯、甲酰基乙酸酯碱金属盐、胺物质的量之比为1∶1～1.5∶1～2。

4.如权利要求3所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中邻卤芳酰氯、甲酰基乙酸酯碱金属盐、胺物质的量之比为1∶1∶1.2。

5.如权利要求1或2所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中酰化反应温度为5～100℃，胺化反应温度为5～100℃。

6.如权利要求1所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中缚酸剂为路易斯碱，所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯与路易斯碱物质的量之比为1∶0.5～3。

7.如权利要求1或2所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂1、有机溶剂2各自独立为下列之一或其中两种或两种以上的混合物：①烷基苯，②卤代苯，③烷基卤代苯，④脂环烃。

8.如权利要求1或2所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂1为下列之一：CH₂Cl₂，CHCl₃，CCl₄，乙酸乙酯，乙酸丁酯，异丙醚，石油醚，乙醚，异丙醇，环己醇，丁二醇，甲醇，乙醇，丙酮，丁酮，N-甲基吡咯烷酮，戊烷，己烷，庚烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈。

9.如权利要求2所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂2为下列之一：高级醇，石油醚，异丙醚，1，4-二氧六环，N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙腈。

10.如权利要求1所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述喹诺酮主环化合物为加替沙星中间体：1-环丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，所述方法如下：

(1)将四氟苯甲酰氯加入甲酰基乙酸乙酯钠盐的甲苯溶剂中，于25～35℃下搅拌反应，应完全后加入环丙胺，升温至回流分水，反应完全后过滤除固体盐，加水洗涤取有机相，干燥浓缩得α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯，所述四氟苯甲酰氯、甲酰基乙酸乙酯钠盐、环丙胺物质的量之比为1∶1∶1.2；

(2)在K₂CO₃存在的甲苯溶剂中，加入α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯，加热至回流分水，6小时后停止反应，冷却后减压过滤取母液，除溶剂，加异丙醇精制，真空干燥，得白色粉末固体，即1-环丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯、K₂CO₃物质的量之比为1∶1。