CN101300014A - 通过靶向转运生物活性物质到线粒体中而对有机体产生作用的方法、实现该方法的药物组合物及用于此目的的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物和医药,特别是可以在药物中制备用于通过线粒体中的质子电子-化学势的驱动将生物活性物质靶向转运到线粒体中的药物组合物。本发明还涉及通过将生物活性化合物靶向转移到线粒体来对有机体产生作用的方法。本发明可以有助于治疗与线粒体功能不正常相关的疾病或失调,特别是与自由基和活性氧升高相关的疾病。
Description
发明领域
本发明涉及生物和医药,特别是在医药中用于制备靶向转运生物活性物质到线粒体中的药物组合物,所述转运由质子电化学势驱动。本发明还涉及一种对有机体产生作用的方法,该方法包括将所需的生物活性物质转运到线粒体中。
发明背景
线粒体在许多重要的细胞内进程中扮演重要的角色,例如细胞中的能量代谢(因为线粒体的主体功能是提供细胞能量),某些物质(例如,脂肪酸)的代谢,等等。线粒体还与自由基(FR)和活性氧(ROS)的形成和利用直接相关-在活细胞中极端的活性基团可以影响很多的过程。最后,新近证实线粒体在细胞程序化死亡的过程中也扮演了重要的角色。
许多疾病已知都与线粒体的功能紊乱有关。对于这一类来说都属于与FR和ROS的形成增加,组织或器官中的细胞单个或大量死亡,细胞程序化死亡的机制(细胞凋亡)的干扰,脂肪酸的代谢紊乱,等等相关的失调。
猜想通过对线粒体的作用就有可能影响细胞和整个有机体的至关重要的活性的多个方面。
在本发明的框架中提出了一个新的在活细胞中通过靶向转运并在这些细胞器官中积累不同的生物活性物质而对线粒体产生作用的技术。
该方法显示出明显的优点。物质的靶向转运使得提高使用效率,减少总剂量(因为物质的有效浓度是由于物质在细胞的靶向区间反复积累而达到的),减少副作用的概率和程度成为可能。
线粒体的功能结构本质上为做为标靶提供了独特的机会:有功能的线粒体能活跃地将质子从其基质中抽到细胞质中。该过程在线粒体的内膜上产生了非常高的氢离子电化学势(质子势)。
生物能量学的研究导致发现了许多能渗透线粒体膜并在线粒体内部以依赖于质子势的形式活跃积累的物质。这些物质被命名为“斯古拉切夫(Skulachev)离子”(Green D.E.,“The electromechanochemicalmodel for energy coupling in mitochondria”,1974,Biochem.Biophys.Acta.,346:27-780)。这种离子通常不显示明显的生物学活性。本发明的主要意图是利用斯古拉切夫离子制备新的化合物,除了斯古拉切夫离子外还包括其他的想要被转运到线粒体中的物质(本发明上下文中称为效应部分,和效应物)。
目前已知的靶向线粒体的生物活性物质非常有限。一些相关的物质在美国专利US6,331,532和欧洲专利EP1047701(mitoquinol(MitoQ),Mitovitamin E(MitoVitE))以及欧洲专利EP1534720(超氧化物歧化酶和与三苯基鏻连接的谷胱甘肽过氧化物酶类似物)中有所描述。文件中描述的一些化合物及其活性在下面进行了讨论。
欧洲专利EP1534720中含有超氧化物歧化酶和谷光甘肽过氧化物酶类似物的化合物是作为适用于治疗由氧化应激反应等引起的疾病的靶向线粒体的抗氧化剂而被要求保护的。发明EP1534720的所阐明的实验实施例中数据显示这些类似物渗透线粒体的能力和在溶液中的抗氧化剂作用,以及与分离的线粒体相互反应。没有呈现这些化合物对细胞或整体组织的影响的数据。但与此同时却有关于指出的类似物对于巯基类蛋白有很强的反应。正如Filipovska A.,Kelso G.F.,BrownS.E.,Beer S.M.,Smith R.A.,Murphy M.P.,J.Biol.Chem.2005,280(25):24113-26所指,这种反应肯定会急剧降低效果并严重限制含有超氧化物歧化酶类似物或依布硒林(ebselen)的靶向线粒体的抗氧化剂的应用可能性。该研究证明依布硒林是与靶向线粒体的部分共价连接的(整个化合物用术语mitoebselen表示)换句话说,以mitoebselen类的化合物靶向性,既使增强了其抗氧化剂作用,其优势水平也会被mitoebselen的不希望的副作用降低。
另外的靶向线粒体的抗氧化剂是MitoVitE,一种含有三苯基鏻作为靶向部分而维生素E作为抗氧化剂的化合物。发明EP1047701的说明书中数据显示该化合物在老鼠大脑匀浆组织中的抗氧化剂作用,以及MitoVitE对分离的线粒体和培养基中的活细胞的渗透能力。还显示了浓度10μM以上的MitoVitE不会对培养基中的细胞生存能力产生影响,而进一步增加MitoVitE却会导致残存细胞的减少。但是,也证实了MitoVitE对单个的细胞,组织,器官或整个有机体没有抗氧化剂作用。出版物Jauslin M.L.,Meier T.,Smith R.A.,Murphy M.P.,FASEBJ.200317(13):1972-4中描述了MitoVitE对培养细胞的影响。从该论文中得出了这种结论:MitoVitE防止细胞程序化死亡的能力在解偶联剂FCCP(3-氟甲基-羰基氰化物苯腙)的本底下没有消失,就是说,在该条件下MitoVitE在线粒体中的靶向聚集是不可行的。这些数据显示既使MitoVitE确实靶向了线粒体,但这种靶向在该化合物的生物学作用中没有起到决定性的作用。
靶向线粒体的抗氧化剂MitoQ及其变体(MitoQ5,MitoQ3)含有通过C-10(相应地C5,C3)连接与三苯基鏻相连的泛醌(泛醇是其还原形式)。在发明US6,331,532的说明书中,MitoQ是作为用于治疗和防止与氧化应激反应相关的疾病的化合物中的活性成分而被要求保护的。该发明说明书提供的实验证明溶液中MitoQ有抗氧化剂性质,该化合物对分离的线粒体有渗透能力,对分离的线粒体的呼吸效率有影响。但是,该文献中没有显示MitoQ对活细胞,组织,整个有机体的组织作用,有或没有毒性的数据。
同类发明WO2005/019233中可以找到关于MitoQ活性的额外的数据,显示了MitoQ阻止脂肪在分离的线粒体中的过氧化功效,公开发表的Adlam V.J.,Harrison J.C.,Porteous C.M.,James A.M.,SmithR.A.,Murphy M.P.,Sammut I.A.,2005,FASEB J.19:1088-95也是如此。该文件中作者仅列出了在用MitoQ饲喂老鼠,随后用Lagendorff系统(Lagendorff灌注心脏制剂)对其心脏进行研究的实验中目前已知的MitoQ对有机体的作用的例子。报道的数据直接支持了MitoQ能够用于防止或治疗心肌局部缺血损伤的主张。但是,该研究的几个错误的且有争议之处却不能令人信服地支持这一主张。例如,作者所选用的模型-30分钟的标准热局部缺血随后再灌注-是一种常用的研究心肌局部缺血损伤的模型。但是,这种方法主要的缺点是再灌注过程中分离的心脏的电子不稳定性。已知确实很多心脏由于周期的或持续的心室纤维颤动而根本不能回复其功能,而且在每一个这种系列实验中几乎都会发生周期性的心率不齐。在引用的文件中既没有心室纤维颤动,也没有心率不齐的迹象。因此,作者得到的平均值是否概括了整个实验的特征或者仅仅是对那些很少有心率不齐反应的实验的概括,这就不清楚了。除此之外,考虑到上述原因,很清楚的是每个实验每组(6个)中动物的数量对于已给出的模型来说明显不够。
不可避免伴随心脏肌细胞的死亡的再灌注条件下,对照和系列实验两者中的观察到的相当奇怪的收缩功能的明显增强部分支持了上述文件的作者得到的数据不正确的假定。该结果的获得可能是仅考虑活性心脏的收缩功能,排除“切换”不稳定的那些,否则要用所有的心脏来统计灌注的比例。这种方法明显是错误的。尽管在MitoQ处理组中任何再灌注期间的平均数据要比对照制剂处理组的高,但是这些组是彼此之间相比的,那么差异的显著性就不明显了。
因此,作者做出的MitoQ是唯一的心脏保护化合物的这一重要结论看来不是十分令人信服的。由于缺乏在用对照物质处理的组中的线粒体对其进行线粒体超微结构,乳酸脱氢酶,细胞色素C,食管癌细胞半胱天冬酶3,复合体1和顺乌头酶的产生调查研究使得这种看法不能被证实。
总之,对上述出版物的详细的分析显示在对得到的数据进行筛选和分析的层面上是非常薄弱的。很可能所述文件的作者在对采用的模型的处理上是非常缺乏经验的。因此可以断言MitoQ的心脏保护作用仍是未经证实的。
还应该注意的是尽管关于细胞培养中MitoQ活性有着非常令人鼓舞的结果,但是也有个别观测报告和计算结果对该化合物的实际应用的可能性产生怀疑。例如,细胞培养实验显示培养基中MitoQ的浓度大约1μM时会产生抗氧化和抗细胞凋亡的作用。此时就要想到这就证明在这些条件下线粒体中MitoQ的浓度能达到1mM。此外,SmithR.A.,Porteous C.M.,Gane A.M.,Murphy M.P.,Proc Natl Acad SciUSA,2003,100(9):5407-12证明,当用MitoQ饲喂实验动物时,在大多数氧化应激反应敏感的组织中(大脑和心肌)MitoQ的积累量总计最大浓度是每克活体重量100pmol。计算显示组织中采用这样的MitoQ浓度既使用线粒体(心肌)最大限度来饱和,而线粒体中的MitoQ的浓度也不会超过100nmol。这要比在细胞培养实验中证明的有效浓度低1000倍。由于制剂的毒性,对实验动物的施用剂量至少增加10倍是做不到的。
因此,本领域现阶段仅披露了一种类型的靶向线粒体的化合物:做为靶向线粒体抗氧化剂要求保护的物质。目前已知没有其他的靶向线粒体的生物活性物质。应该注意的是已披露的做为靶向线粒体的抗氧化剂而被要求保护的物质没有解决已有的问题,因为它们的生物活性已经证明非常的低,而且对于要求保护的目的来说它们的实际应用前景还不能确定。除此之外,已经证明大多数的已公开的化合物是无效的。
发明概述
本发明是以通过利用氢离子和斯古拉切夫离子的电化学势的能量而在活细胞的线粒体中聚集生物活性物质的原理为基础的。该方法可以意想不到地使得选用的生物活性物质的剂量大幅降低,生物活性物质靶向性地对线粒体产生作用,而其在大多数重要的细胞内过程中是关键的因素。因此提供了一种成倍降低不良副作用的概率和程度的机会。
因此,本发明一方面提供了一种通过消耗氢离子电化学势能量而使生物活性物质靶向转运到线粒体从而对有机体产生作用的方法。
本发明另一方面提供了一种用于生物活性物质靶向转运到细胞线粒体的组合物,所述组合物包含一种化合物,所述化合物由使得整个化合物转运到线粒体的靶向部分、连接基团和效应物(具有所需生物活性的物质)组成。大体上,这种化合物可以用如下通式表示:
其中A是效应基团,包含:
a)抗氧化剂(II)
和/或其还原形式,
其中m是1-3的整数;每个Y代表相同或不同的由低级烷基、低级烷氧基组成的取代基;或者两个邻近的Y连结形成如下结构:
和/或其还原形式,
其中R1和R2是相同或者不同的取代基,而且各自独立地是低级烷基或低级烷氧基;
b)助氧化剂;
c)细胞凋亡诱导剂;
d)线粒体定位的抗细胞凋亡蛋白的抑制剂;
e)光敏剂。
从本发明的角度:
抗氧化剂是一种能够与FR和ROS反应,抑制其危害性的化合物。优选所述抗氧化剂在其自由基形式下能够与线粒体的呼吸链反应并由此恢复其抗氧化性再随后与FR或ROS反应。对应于结构(II)的优选的抗氧化剂是2,3-二甲基-1,4-苯并醌醇(benzoquinol)(一种质体醌的残基-源自原生质体类囊体的最强的抗氧化剂,也就是,在活跃状态被大多数FR-和ROS-饱和的位点中的一个);
助氧化剂是一种一旦进入细胞能够形成和/或刺激自由基和/或活性氧成分形成的化合物:除草剂,甲萘醌,有机氢过氧化物;
细胞凋亡诱导剂是一种被转运到线粒体,以某种方式激活其他的细胞程序化死亡(细胞凋亡)的化合物;优选的化合物(I)结构中的细胞凋亡诱导剂是氧化苯胂(phenyl arsene oxide),目前被认为是最有效的线粒体孔道形成的诱导剂;
线粒体定位的抗细胞凋亡蛋白的抑制剂是一种能够与一种或多种在线粒体中定位的抗细胞凋亡蛋白(包括膜抗细胞凋亡蛋白)反应的化合物。优选的线粒体定位抗细胞凋亡蛋白抑制剂是ABT737。相信当这些化合物与化疗剂结合时特别有利于诱导细胞凋亡。
光敏剂是一种在光照条件下能够产生纯态氧或其他活性氧或自由基的化合物。优选的光敏剂是任选地含有金属取代基的酞菁及其配合物;卟啉及其衍生物,特别是BDP-MaC或BDP-MaD;或者替莫泊芬(foscan)(mTHPC)。
L是连接基团,包含:
a)直链或支链烃链,其任选地被一个或多个取代基取代,并任选地含有一个或多个双键或三键;
b)天然产生的异戊二烯链;
n是1-20的整数;
B是靶向基团,包含:
a)斯古拉切夫离子Sk:
Sk+Z-
其中Sk是亲脂性阳离子,Z是药理学上可接受的阴离子;
b)含有1-20个氨基酸的带电疏水肽;
附带条件是结构(I)的化合物中,A既不是泛醌(例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基),也不是维生素E或超氧化物歧化酶或依布硒林的类似物;其中L是二价癸基或二价戊基或二价丙基;B是三苯基鏻;
以及其溶剂化物,异构体,前体药物和药学上可接受的载体。
本发明更进一步提供了一种治疗或预防剂(预防性的)-一种对应于结构(I)的化合物-用于治疗疾病,该疾病可以在靶向线粒体的抗氧化剂的帮助下通过降低分离细胞,组织,位点,器官或整个有机体中的自由基或活性氧的量而得以治愈,预防或减轻。结合本发明的这一方面,提出了:
-对应于结构(I)的靶向线粒体的抗氧化剂用于延长人或动物的生命;
-当疾病是由有机体老化和氧化应激反应提高引起的时候,有效的治疗和预防剂的使用;
-特别是,靶向线粒体的抗氧化剂用于治疗由氧化应激反应和/或涉及视觉形成过程的视网膜细胞大量死亡引起的疾病;治疗白内障;治疗视网膜黄斑变性;
-对应于结构(I)的靶向线粒体的抗氧化剂用于治疗或预防在组织和器官中由大量细胞程序化死亡引起的和/或与在损伤组织中引发细胞程序化死亡的信号的传递相关的疾病;
-对应于结构(I)的靶向线粒体的抗氧化剂用于当细胞程序化死亡,细胞凋亡或坏死起主要作用时,治疗和/或预防心血管疾病;用于治疗和/或预防心脏病突然发作;用于预防再次氧化的有害影响;
-对应于结构(I)的靶向线粒体的抗氧化剂在外科手术过程中保护健康组织免于伤害的用途;
-对应于结构(I)的靶向线粒体的抗氧化剂在移植过程中预防移植材料的排斥,也就是保留住移植材料的用途;
-对应于结构(I)的靶向线粒体的抗氧化剂在整容术中解决烧伤后遗症,刺激伤口愈合,包括外科手术缝合的用途;
-对应于结构(I)的靶向线粒体的抗氧化剂作为抗炎药物的用途。
本发明还进一步提供了对应于结构(I)的治疗或预防剂(预防性的),用于肿瘤疾病的治疗和预防。结合本发明这个方面,提供了:
-靶向线粒体的抗癌剂用于防止转移的发生,血管生成,也就是靶向癌细胞中细胞程序化死亡的起始;
-对应于结构(I)的靶向线粒体的助氧化剂用作靶向线粒体的抗癌制剂,优选靶向线粒体的除草剂,靶向线粒体的甲萘醌,或靶向线粒体的不能被线粒体呼吸链恢复(还原)即明显的助氧化剂性质的抗氧化剂(例如,化合物DMMQ);
-对应于结构(I)的靶向线粒体的细胞凋亡的诱导剂用作靶向线粒体的抗癌制剂。该途径优于传统细胞凋亡诱导剂,因为线粒体提供了引发细胞程序化死亡的更大的可能性。这种引发的一个优选的方法是通过靶向线粒体的细胞凋亡诱导剂的效应基团与线粒体膜蛋白的巯基基团进行化学连接。这种化合物优选的效应基团是氧化苯胂;
-对应于结构(I)靶向线粒体的线粒体定位的抗细胞凋亡蛋白的抑制剂作为靶向线粒体的抗癌制剂的用途。优选的、其活性能被这种制剂抑制的蛋白是bcl-2和联合蛋白。最优选的抑制剂之一是ABT737。
本发明的还有一个方面是用含有靶向线粒体的线粒体定位的抗细胞凋亡蛋白的抑制剂和传统的诱导癌细胞程序化死亡的制剂的组合物做为靶向线粒体的抗癌制剂。
本发明另一个方面是用含有对应于结构(I)的靶向线粒体抗氧化剂和传统的诱导癌细胞程序化死亡的制剂的组合物做为靶向线粒体的抗癌制剂。在本发明的这一方面,优选采用与亲脂性阳离子连接的抗氧化剂,因为可观测到在癌细胞中能够抽出亲脂性阳离子的酶(造成多种抗药性的酶)的活性猛烈升高。因此,靶向线粒体的抗氧化剂将主要在健康细胞中积累,其结果是在抗癌治疗中它们能明显地生存下来,由此可以降低所述治疗的不期望的副作用的程度;
-靶向线粒体的抗氧化剂用以提高癌症化疗和放疗效果的用途;
-靶向线粒体的光敏剂用作靶向线粒体的抗癌制剂的用途;
-在癌症的光动力疗法中使用靶向线粒体的光敏剂达到细胞凋亡的线粒体诱导。该方法提供了超越传统光动力疗法方法更大的本质上的优势,因为(a)它借助细胞程序化死亡而不是坏死(与许多不期望的后果相关)使得癌细胞消失,(b)它使得采用的光敏剂的量本质上减少,因此不希望的副作用发生的概率和程度就被降低了;
-靶向线粒体的抗氧化剂SkQ1作为优选的抗癌剂的用途。
本发明还有一个方面是含有结构(III)的靶向基团残基的靶向线粒体的抗氧化剂用于治疗代谢和糖尿病相关疾病的用途。
本发明还一方面提供了一种在自由基的帮助下对组织,血液或其他含有细胞和细胞成分的物质进行消毒的方法。在该方法的框架中,需要的细胞和细胞成分被靶向线粒体的抗氧化剂保护而免于氧化应激反应,而所有的病原体则被自由基破坏掉。
本发明的另外的一个方面是在生物技术中,靶向线粒体的抗氧化剂用于提高出于研究和工程目的的细胞培养的人和动物细胞的生存能力。本发明的这一方面是基于在大多数的情况下细胞培养基中氧的浓度实质上超过了组织中的氧浓度这一事实,因此细胞中氧化应激反应的可能性急剧增加,反过来就导致了更高的细胞凋亡或坏死发生概率,降低了该细胞的生存能力。用靶向线粒体的抗氧化剂处理细胞急剧降低了氧化应激反应的剧烈程度。用靶向线粒体的抗氧化剂处理细胞还明显增加了细胞的生物量,从而提高了其产量。结合本发明的这一方面,提供了:
-靶向线粒体的抗氧化剂在医药;蛋白;抗体生产中用于提高细胞培养的人,动物,植物或真菌细胞的生产能力;
-当用以生产医药;蛋白,抗体时,靶向线粒体的抗氧化剂用于提高整个植物的生产能力;
-当用以生产医药;蛋白,抗体时,靶向线粒体的抗氧化剂用于提高细胞培养中酵母或其他酵母,毕赤酵母,汉逊酵母属,内孢酶,耶氏酵母属真菌的细胞的生产能力;
-当用以生产医药;蛋白,抗体,也就是遗传修饰的植物的生产时,靶向线粒体的抗氧化剂用于提高细胞培养中植物原生质体的生存能力;
-靶向线粒体的抗氧化剂用于生产转基因植物以提高再生植物,愈伤组织细胞的生存能力;
-靶向线粒体的助氧化剂用于抵抗致病微生物;原生动物,真菌,细菌的用途。
本发明的接下来的一个方面是提供了一种用亲脂性阳离子作为靶向部分来合成靶向线粒体的抗氧化剂的方法。
附图简要说明
图1显示了SkQ1穿过人造膜的渗透;
图2显示了醌醇衍生物MitoQ和SkQ1的自发氧化;
图3显示了当在系统中引入超氧化物自由基时,“MitoQ”和“SkQ1”醌醇衍生物的氧化速度的提高。A是通过空气氧和超氧化物自由基降低的氧化速度的图框;B是仅通过超氧化物自由基降低的氧化速度的图框;
图4显示了通过在2μM的鱼藤酮的存在下,琥珀酸盐(5mM)激活老鼠肝脏中线粒体(0.2mg/ml蛋白)的呼吸链还原“MitoQ”和“SkQ1”;
图5描述了通过在2μM的鱼藤酮的存在下,琥珀酸盐(5mM)激活老鼠肝脏中线粒体氧化醌醇“MitoQ”和“SkQ1”。醌醇衍生物的反应完全后,用25mM的丙二酸盐阻断呼吸链,并检测“MitoQ”和“SkQ1”的再次氧化的速度;
图6显示了“MitoQ”和“SkQ1”对人宫颈癌细胞(Hela cells)的细胞毒性作用。活细胞的百分比与MTT-呈色反应的O.D.值(在492nm)成正比;
图7显示了SkQ和一些其他制剂对OXYS老鼠中视网膜变性的发展的影响。视网膜黄斑区域有退化变化的眼睛的百分比以Y轴表示;
图8显示了第二阶段黄斑变化的眼睛的百分比。施用SkQ1不仅降低了黄斑营养不良的发病率,而且还降低了黄斑改变的程度。第二阶段黄斑营养不良的眼睛的百分比以Y轴表示;
图9显示了在施用KBr,SkQ1和维生素E之前和45天的疗程后OXYS老鼠的视网膜黄斑区域的退化的变化;
图10描述了SkQ1和其他的一些制剂对OXYS老鼠白内障发病率的影响。晶状体有变化的眼睛的百分比用Y轴表示;
图11显示了第二阶段晶状体有变化的眼睛的百分比。施用SkQ1不仅减少了发病率而且还充分降低了白内障的程度。对应于疾病的第二阶段有变化的眼睛的百分比用Y轴表示;
图12显示了在施用KBr,SkQ1和维生素E之前和45天的疗程后OXYS老鼠中晶状体的情况;
图13显示了三种不同浓度的SkQ1对植入埃尔利希氏腹水癌(Ehrlich′s ascitic carcinoma)的老鼠生存率的影响;
图14显示了蛋白合成抑制剂,放线菌酮D(ChD)和抗氧化剂对用5mM过氧化氢处理过的耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)细胞的影响。用固体培养基上生长的菌落的数量来计算存活率。细胞是培养3天后转接到固体培养基上的。
本发明的最佳实施方式
给出下面的实验实施例来说明实施本发明的可能性,特别是对应于结构(I)的本发明的化合物的作用。这些实施例的目的仅在于支持权利要求的有效性,而不应该被理解成对本发明的申请和使用的范围构成限制。
实验实施例I:结构(I)化合物的合成-若丹明G 2,3-二甲基-1,4-苯醌-5-癸基酯
被合成的SkQR1对应于结构(I)的化合物,含有作为靶向基团的若丹明G残基和作为抗氧化剂效应基团的质体醌残基,因为质体醌是存在与原生质体内囊体中的天然的抗氧化剂,也是活性状态下多数被FR-和ROS-饱和的位点中的一个。
(SkQR1)
该工作中采用了下列反应物和试剂:购自Fluka,Aldrich,Sigma或Merck的2,3-二甲基氢醌,11-溴十一烷酸,若丹明G,N,N’-二环己基碳化二亚胺,溴化钾,硝酸银,过硫酸铵,碳酸铯;在Merck的“Silicagel 60”(0,063-0,2MM)硅胶上进行柱层析;二甲基甲酰胺,二氯甲烷,苯,乙腈和其他的试剂是国产的。
在“Kieselgel 60 F254”平板上(Merck)进行TLC。借助Brumberg的chemiscope检测含有在UV区域有吸收的基团的化合物。在氨蒸气中检测含有醌环的化合物。视觉检测含若丹明的化合物。
在《Cary 50 Bio》分光光度计(Varian)上记录UV吸收光谱。
在Adjilent 1100仪器上进行10mM H3PO4的乙腈梯度HPLC分析和纯化。
在配有337nm激光器的Ultraflex或Autoflex质谱仪(BrukerDaltonics,德国)上进行MALDI-TOF和ESI的质谱分析。
在Specord 40上拍片记录红外光谱。
利用Bruker Avance-400分光光度计在303K记录1H-和13C-NMR的光谱。
方案1描述了SkQR1的合成。
方案1
SkQR1
2,3-二甲基-1,4-苯醌的合成(2)
0.83g(6mmol)的2,3-二甲基氢醌加到含有0.34g(2mmol)溴酸钾的H2O(6ml)和5N硫酸(0.3ml)的溶液中。将混合液加热到60℃并进行搅拌。然后将反应温度升高到80℃。反应完成后将混合液的温度冷却到室温并用乙醚萃取。混合的有机层用H2O逆流萃取,再用无水CaCl2干燥,过滤后滤液进行真空浓缩得到0.74g(90%)的粗产品。将标题化合物溶解到乙醚(20ml)中并过硅胶层(30×30mm)。硅胶用乙醚洗脱几次,将乙醚移至真空中得到0.67g的2,3-二甲基-1,4-苯醌(HPLC纯度99.37%)。
TLC:Rf 0.46(氯仿);HPLC:τ=17.6min(0-90%B进行26.4min;A:10mM H3PO4;B:乙腈);M.p.60℃;UV(甲醇):λmax209nm,256nm,344nm。
2,3-二甲基-5-(10’-溴癸基)-1,4-苯醌的合成(3)
136mg(1mmol)的2,3-二甲基-1,4-苯醌(2)溶解到乙腈和H2O(10ml,(1∶1))的混合物中。在得到的溶液中加入292mg(1.1mmol)的11-溴十一烷酸和硝酸银(170mg,1mmol)。将反应化合物加热到60-70℃并逐滴加入H2O(10ml)溶有过硫酸铵的溶液(228mg,1mmol)。持续加热1个多小时,然后冷却反应化合物并用乙醚萃取。混合的醚层用5%的碳酸氢铵溶液逆流萃取,用MgSO4干燥,过滤,并将该溶液移至真空中。残留物在硅胶上进行快速层析。得到的标题化合物(3)是暗红色的(得率70%)。
TLC:Rf 0.62(氯仿);HPLC:τ=23min(79-90%B进行26.4min;A:10mM H3PO4;B:乙腈);UV(甲醇):λmax 207nm,258nm,344nm;MALDI-TOF MS:计算结果为C18H27O2Br:355.3;实际发现m/z356.1(MH+;100%);IR:2928,2336,1600,1496,1304cm-1。
若丹明G铯盐的合成(4)
将1ml的2M碳酸铯水溶液加到溶有若丹明G(200mg,0.48mmol)的甲醇(6ml)溶液中。将产物过滤,用乙醚冲洗,并在60℃真空干燥。得到210mg(80%)暗红色的标题化合物(4)结晶固体。
M.p.>250℃(分解)
10-(2’,3’-二甲基-1’,4’-苯醌-5’-癸酰基)若丹明G的合成
化合物(4)(190mg)悬浮于DMFA(5ml)中,另外再加入化合物(3)(200mg,0.56mmol)。将反应化合物加热到50℃并搅拌48小时,然后真空浓缩。残留物在层析硅胶柱上用氯仿-甲醇系统(4∶1)纯化。对含有标题化合物的部分进行蒸发干燥。向干的残留物中加入含二氧杂环己烷(150μl)的5N HCl,然后再次蒸发干燥并在苯中结晶,得到160mg(65%)的标题化合物。
TLC:Rf 0.68(氯仿-甲醇,4∶1);Rf 0,80(氯仿-甲醇-水,65∶25∶4);
HPLC:τ=23.9min(0-90%B进行26.4min;A:10mM H3PO4;B:乙腈);
M.p.178-180℃(分解);
UV(甲醇):λmax 250,350,535nm,ε535=80000;
元素分析:计算结果为C44H53ClN2O5:C,72.86;H,7.36;Cl,4.89;N,3.86;实际发现:C,72.53;H,7.21;Cl,4.22;N,3.61;
ES MS:计算结果为C44H51N2O5688,89;实际发现m/z 689,4(MH+;100%);
IR(膜):3200,2928,2336,1700,1685,1600,1496,1304cm-1;
1H-NMR(400MHz;DMSO-d6;结构中的原子编号如上所示):0.95-1.25ppm(br.m,14H,2”,3”,4”,5”,6”,7”,8”-(CH2)7);1.24ppm(t,6H,J=6,8Hz,2””,2””’-(CH3)2);1.41ppm(q,2H,J=7,5Hz);1,92和1,94(每个-s,3H,4”’,5”’-(CH3)2);2.09ppm(s,6H,2,7-(CH3)2);3.48ppm(q,4H,-1””,1””-(CH2)2);3.85ppm(t,2H,J=6,3Hz,1”-CH2);6.57ppm(s,1H,H3’);6,80和6,91(每个-s,3H,H1,H5和H4,H8);7.44ppm(dd,1H;J1=7,8,J2=1Hz;H6”’);7.74ppm(t,2H,J=5,8Hz;3,6-NH);8.60-8.70ppm(m,2H,H4”’和H5”’);8,22(dd,1H,J1=8,2;J2=1,1Hz,H3”’)。
13C-NMR(400MHz;DMSO-d6):11.59和11.98ppm(4”’,5”’-(CH3)2);13.45ppm(2””和2””’-(CH3)2);17.29ppm(2,7-(CH3)2);25.07,27.29,27.57,28.25,28.39,28.51,28.55,28.56和28.65(2”,3”,4”,5”,6”,7”,8”,9”,10”-(CH2)9);37.86(1””,1””’-(N-CH2)2);64.96(1”-CH2);93.45(C4和C5);112.78(C1和C8);125.32(C4′);128.38(C5’);129.78和130.75(C1’和C2’);130.20和130.22(C5’,C8a和C9a);131.77(C2);132.85(C9”’);132.88(C3’);139.79和140.36(C4”’和C5”’);148.40(C1”’);155.71和156.6(C4a-C10a和C3”’-C6”’);164.98(COOR);186.91和187.00(C3”’和C6”’)。
通过下面类似的过程,制备了对应于结构(I)的另一种化合物-2,3-二甲基-,4-苯醌-5-癸基-三苯基鏻溴化物。该化合物不同于上面描述的SkQR1,它是用其三苯基做为靶向基团。而效应物和连接基团与先前描述的化合物相同。
方案2显示了靶向线粒体的抗氧化剂SkQ1的合成:
方案2
SkQ1
合成含有下面的步骤:
1.通过溴酸钾将2,3-二甲基氢醌(1)氧化成相应的2,3-二甲基-1,4-苯醌(2)。
2.在硝酸银和过硫酸钠存在下添加11-溴十一烷酸(3)到2,3-二甲基-1,4-苯醌(2)中。
3.在大气氧中在与三苯基膦反应的过程中形成目标化合物(5)。
得到的化合物是淡黄棕色的非常易吸湿的固体。
从通过NMR,HPLC和MS技术对目标化合物进行的结构研究所得结果来看,可以确定获得的化合物的结构与设定的分子式是一样的。样品的纯度为98.5%。
通过两种方法来进行产品纯度的控制:高压HPLC和高分辩PMR(500MHz)。两种登记SkQ1产品纯度的方法需要与该化合物明显的表面活性剂特性相联系,该特性使得层析过程很困难。
得到的制剂中SkQ1的浓度用HPLC测定是98.55%。NMR数据如下所示:
1H-NMR(CDCl3;δ,ppm;结构中的原子编号如上所示):7.82-7.58(m,15H,芳香族的);6.38(s,1H,H-5);3.6(m,2H,CH2P(Ph)3);2.25(m,2H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2P(Ph)3);1.90(brs,6H,CH3);1.55,1.32,1.15(3m,6H,3CH2)。
HQSC(DMSO;δ,ppm):8.15(br s,1H,异构体OH),7.88-7.20(m,15H,芳香族的);7.08(br s,1H,异构体OH),6.38(s,1H,H-5);3.55(m,2H,CH2P(Ph)3);2.4(m,2H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2P(Ph)3);2.05,1.90(2s,每个3H,CH3);1.5(m,6H,3CH2).
13C-NMR(DMSO;δ,ppm):147.83,144.65(C-1,C-4);134.75-129.97(Ph);113.01CH2P(Ph)3;12.72,11.89(CH3)。
ESI-MS(m/z):[M]+计算值537.7,实际发现537.4。
还是通过下列类似的过程合成对应于结构(I)的化合物:10-(2-甲基-5-甲氧基-3,6-二氧-1,4-环己二烯基)-癸基-三苯基鏻溴化物(DMMQ)。在该化合物中脱甲氧基泛醌被用作效应基团。该化合物可以与自由基,活性氧组分和氧反应,但是根据对其结构的判定和目前对线粒体功能了解的进程,可以推断所述化合物不会被线粒体呼吸链还原,而且,由此会显示助氧化剂、细胞毒性特性。
DMMQ
实验实施例2:“对应于结构(I)的化合物转运透过平面脂膜”
显示出对应于结构(I)的试验化合物(用的是SkQ1)是沿着浓度梯度和根据能斯特(Nernst)方程的过膜扩散而透过平面双层磷脂膜的。因此,SkQ1是渗透阳离子。
在实验之前采用了几次实验过程,目的在于检测不同离子透过平面双层脂膜的能力,在Starkov A.A.,Bloch D.A.,ChernyakB.V.,Dedukhova V.I.,Mansurova S.A.Symonyan R.A.,VygodinaT.V.,Skulachev V.P.,1997,Biochem.Biophys.Acta,1318,159-172中有详细的描述。该方法包括采用充满水基溶液并被双层膜分隔的两个室,电测记录下能够透过该膜从一个室到另一个室带电化合物的迁移。
在我们的实验中,膜是由卵磷脂和溶解在癸烷中的diphytonayl混合制成;两个室中都充满了含有10-7M SkQ1的50mM TrisHCl,pH7.4。
SkQ1在10-7M至10-5M的浓度滴定。显示出在4·10-6M到4·10-5M的范围内,SkQ1的分布遵循用于理想的膜渗透阳离子的能斯特方程,而在更小的浓度就不满足能斯特方程了(结果显示在图1)。
因此,化合物SkQ1(2,3-二甲基-1,4-苯醌-5-癸基-三苯基鏻)是能够以阳离子的形式通过生物膜的脂溶性的物质。
实验实施例3:“对应于结构(I)的化合物的抗氧化特性”
显示出对应于结构(I)的试验化合物-线粒体抗氧化剂SkQ1-是最强的抗氧化剂,它的活性超过了早先的出版物报道的和美国专利US6,331,532中要求保护的“靶向线粒体”的抗氧化剂(化合物MitoQ)。
采用双光束Pye Unicam SP1100分光光度计(英国),在240到310nm范围内通过分析化合物的绝对吸收光谱在有氧条件下检测了SkQ1和MitoQ还原(醌醇)形式的超时稳定性。在含有20mMMOPS-KOH,pH=7.6的测定介质中,苯醌衍生物被四氢硼酸钠还原。对照试管中不含SkQ1和MitoQ,两个试管中都加入还原剂,在氢不再产生后进行检测。根据267nm的绝对吸收值(最大吸收),衡量峰面积的大小来推测得出苯醌的还原程度。由图2显示的数据可见,SkQ1的还原形式(醌醇)比MitoQ更能抗空气氧化。
为了比较还原形式的抗氧化活性,我们测量了醌醇被由黄嘌呤氧化酶/次黄嘌呤系统产生的超氧化物-阴离子基团氧化的速率。图3a显示的所获数据说明了SkQ1的氧化速率大约是MitoQ的两倍。这就证明SkQ1是活性更高的抗氧化剂,其还原(活性)形式比MitoQ更能抗空气的自然氧化,而且对超氧化物自由基有更强的活性。图3b说明了还原的醌醇形式被超氧化物自由基氧化的速率低于由空气氧造成的氧化。很容易看出SkQ1与超氧化物自由基的反应优于MitoQ。
上述实验有力地证明了SkQ1比它的类似物有着更强的抗氧化特性。在溶液中,SkQ1能够有效地与ROS反应并中和掉它们。该抗氧化剂的一个基本的优点是它与普通氧的低反应和由此的低助氧化剂的特性。
实验实施例4:“对应于结构(I)的化合物与线粒体反应的研究”
本发明框架中所提到的靶向线粒体的抗氧化剂主要优点是它们能够被线粒体的呼吸链还原。该特点是这些化合物与传统抗氧化剂的基本区别:本发明化合物的自由基形式的安全中和可能性和由此的本发明的化合物的自由基形式的安全中和以及其反复用于中和FR和ROS的可能性。
为了检测试验化合物(SkQ1和MitoQ的类似物)是否能够被线粒体的呼吸链还原,在用于老鼠肝脏线粒体分离的培养基中、呼吸基质存在的条件下测定了试验化合物的氧化和还原形式之间的比率的变化速率。测定是在含有线粒体(蛋白浓度0.2mg/ml)的情况下进行的。
得到的数据(图4,5)显示两种试验化合物在同样的速率下都迅速地被活跃的线粒体还原,随后以比自然氧化(通过空气氧)更高的速率被氧化。
该实验实施例指出SkQ1高于10μM的浓度不会抑制线粒体的呼吸,但是刺激了“共轭的”线粒体呼吸,也就是其正常的功能。还显示出在实验所持续的时间(10min)内,生物培养基中培养条件下SkQ1是很稳定的。该实验支持了这样的观点:由于产生的ROS(在黄原胶氧化酶反应中的超氧化物自由基)作用,体外诱导线粒体还原醌醇的氧化物的实验中,对于与ROS亲和,SkQ1显示出超出MitoQ的更明显的优势和长时间的稳定性。
实验实施例5:“细胞培养中不同线粒体抗氧化剂的毒性比较”
在该实验实施例中将已有技术披露的线粒体抗氧化剂MitoQ的毒性水平与本发明框架中提到的化合物SkQ1的进行了比较。
在实验中,SkQ1与MitoQ以相同的浓度添加到细胞培养中,培养2小时后对存活细胞的百分比进行了统计。图6显示的所获结果明显证明SkQ1的毒性相当低。例如,SkQ的LD50(50%细胞死亡时的浓度)是20μM,而MitoQ的LD50小3倍,大约7μM。通过其他的在过氧化氢存在下(浓度50,100和200μM)SkQ和MitoQ对细胞的毒性作用的实验也证明了这些结果。与以前的情况类似,MitoQ被证明是更有毒性的化合物。在100μM过氧化氢的背景下,MitoQ的LD50是4μM,而SkQ的是2μM,也就是说,与纯制剂的LD50没有不同。因此,在助氧化剂应激反应的背景下SkQ的毒性比MitoQ的毒性低5倍以上。
由此可以断言本发明提供的对应于结构(I)的线粒体抗氧化剂的毒性基本上低于现有技术水平披露的和要求保护的做为线粒体抗氧化剂的物质。结合考虑实验实施例3得到的结果,可以很容易地解释这种不同,该实施例证明了SkQ1与MitoQ相比有更高的抗氧化性和不太明显的助氧化剂的特性。
实验实施例6:“对应于结构(I)的化合物对不同类型的人类细胞的保护作用”
在该实验中,我们确定具有抗氧化剂功能(靶向线粒体的抗氧化剂)的对应于结构(I)的化合物保护培养细胞免于由H2O2引起的氧化应激反应。
该实验采用了来自人皮肤和肺的正常的双倍纤维原细胞,人子宫癌细胞(HeLa细胞)和人淋巴瘤细胞(U937株系)。在含有10%的胎儿血清的标准培养基(DMEM或RPMI)中,在5%CO2的空气里37℃下培养细胞。实验是在培养物长到30-50%的汇合时进行的。加一次H2O2并在加入后18-24小时分析细胞。用Hoechst 33342(1μg/ml,15min)对细胞染色后,通过染色质和核碎片的缩合监测细胞凋亡。每个制备过程考虑300-500个细胞,对3-5个独立实验进行平均得到数据。通过核碘化吡啶染色(2μg/ml,5min)确定坏死。
在预备实验中,在不同类型的细胞中引发大量的细胞凋亡而没有可测的坏死的H2O2浓度是50-200μM。证实了在所有情况下细胞凋亡伴随着线粒体膜电势的降低,细胞色素c由线粒体释放到细胞质中和半胱氨酸蛋白酶的活化。
用抗氧化剂SkQ1的实验中我们确定了用于保护抗细胞凋亡作用的最佳条件。证明用20nM的SkQ1培养细胞6天略微提高了细胞对H2O2的耐受力。含H2O2的温育培养基中不需要含有抗氧化剂。特别的是,人类肺纤维原细胞的实验中100μM的H2O2导致了细胞群60+/-5%的细胞凋亡,而用20nM的SkQ1预培养后各自的数字是7+/-3%。H2O2的浓度是200μM时(对照中细胞凋亡80+/-5%,用20nMSkQ1预培养后细胞凋亡12+/-5%)也观察到了几乎完全的保护。当H2O2的浓度提高到500μM时,SkQ1仍有保护作用,但另一方面,在该条件下还有因坏死的细胞总体死亡。其他类型的细胞也得到了相似的结果。
因此,SkQ1类的抗氧化剂在极低浓度时可有效保护不同类型的细胞免于氧化激发引起的细胞凋亡。所以这种化合物和以其为基础的组合物在整个有机体中用于防止不同组织,器官的细胞程序化死亡肯定是有效的。SkQ被发现的这种特性可被用于减少氧化激发反应和/或阻断细胞程序化死亡以治疗和预防疾病,这是一种有效的治疗方法。
实验实施例7:“通过对应于结构(I)的化合物来防止细胞凋亡信号的传递”
细胞凋亡信号在细胞间的长距离的传递被SkQ1类的抗氧化剂阻断。
在这些实验中采用了HeLa系的细胞。生长在玻璃片上的细胞用不同的细胞凋亡诱导剂(肿瘤坏死因子(TNF),星形孢菌素(staurosporin),H2O2)处理3小时。然后冲洗带有细胞(诱导方)的玻璃片除去这些试剂并放到陪替氏(Petri)培养皿中与带有在不含任何细胞凋亡诱导剂的条件下生长的细胞的玻璃片(接受方)相接触。随后结合生长16-18小时,并用上面描述的Hoechst 33342进行细胞染色,对两个玻璃片上的细胞凋亡进行分析。
预实验显示诱导玻片上80-90%的细胞发生细胞凋亡时,接受玻片上30-50%的细胞也显现出形态学上的细胞凋亡。对照实验证明在该模式中最初的细胞凋亡诱导剂没有转移到接受细胞上。细胞凋亡的信号的传输不需要细胞直接接触而且当温育培养基的体积增加时会被削弱。在接合培养的培养基中加入过氧化氢酶(2500E/ml)防止了接受细胞的细胞凋亡,同时对诱导细胞的细胞凋亡(通过TNF或星形孢菌素引发)没有重大影响。因此,细胞凋亡信号的主要调节剂是H2O2。
用20nM SkQ1培养诱导细胞6天没有防止由TNF(10-50ng/ml,并添加1μM的土根碱)或星形孢菌素(2μM)引发的细胞凋亡。将两个玻片相接触并随之接合培养后,对照中在诱导片上由TNF引发的细胞凋亡是95+/-5%,而用SkQ1培养后是90+/-5%。对照中接受片上的细胞凋亡是37+/-4%,而用SkQ1诱导的预培养后的是17+/-3%。应该考虑的是没有TNF的对照实验中由于土根碱的毒性作用,两个玻片的细胞凋亡都是12+/-3%。因此,SkQ1的保护作用几乎是100%的。用SkQ1预培养的接受细胞给出了类似的结果。该例子中,细胞凋亡降至16+/-4%。用星形孢菌素诱导细胞凋亡后也观察到了类似的保护作用。
测定显示将玻片接触2-3小时后,诱导细胞(用TNF预处理)与接受细胞的接合培养导致培养基中H2O2的浓度明显上升(与培养无处理细胞的对照相比)。24小时后测定的H2O2浓度是140+/-20nM,而如果曾用SkQ1预培养诱导细胞,其浓度只有40+/-10nM。用SkQ1预培养接受细胞没有造成H2O2浓度降低。
因此,浓度非常低的SkQ1类的抗氧化剂阻断了用不同种类的细胞凋亡诱导剂处理的细胞的细胞凋亡信号的产生。同样的抗氧化剂有效地保护了接受细胞免于由诱导细胞通过培养基传递信号而引起的细胞凋亡。
细胞凋亡信号的传递可以成为疾病(梗死形成,中风,外伤病理)发病机理的原因,这些疾病中受伤组织部分被宽范围的细胞凋亡细胞所包围。
实验实施例8:“对应于结构(I)的化合物抗细胞光能损害的保护效果”
SkQ1类的抗氧化剂抑制光敏剂光激活而产生的纯态氧的毒性作用,并防止线粒体光能处理引起的细胞坏死。
在含有短杆菌肽和酞菁光敏剂的脂膜模型中分析了免于纯态氧的损伤作用的保护。对离子流通过短杆菌肽通道的测定显示,通过光短闪激活光敏剂导致通道迅速失活。这种作用完全被叠氮化钠阻断,这就表明纯态氧是短杆菌体失活的主要因素。
采用HeLa细胞培养研究了免于光能影响的保护。用在线粒体中选择性积累的光敏剂氯甲基-X-亚硝基氨培养细胞(0.5μM,15min)。通过Axiovert 200M显微镜(Zeiss,德国)的物镜用绿色光(在580nm的光敏剂的吸收最大值)照射细胞1-2分钟并在5小时后进行分析。通过碘化吡啶2μg/ml,5min)染色核观测坏死。
发现1μM浓度的SkQ1完全防止了在含有酞菁光敏剂的脂膜模型中光依赖的短杆菌肽的失活。
光能处理细胞后观察到100%的细胞坏死。另一方面,如果细胞用20nM SkQ1预培养6天后,光能处理后的坏死是25+/-5%。照射前添加1μM SkQ11小时的时候,细胞坏死是15+/-5%。提高SkQ1的浓度没有提供额外的保护,而降低到0.5μM则使作用明显削弱。
从得到的结果可以作出这样的结论:极低浓度的SkQ1类的氧化剂防止了光敏剂激发后产生的纯态氧的损伤作用。如果光敏剂位于线粒体内,这种抗氧化剂有效地保护细胞免于由光能处理引起的坏死。
实验实施例9:“对应于结构(I)的化合物抗老化相关的白内障和黄斑营养不良的保护作用”
在发达国家中人类平均寿命的增加导致世界人口的老龄化的发展,与之相伴的是与年龄相关的疾病的发病率的升高,其中,根据WHO/OMS最近的报告,黄斑营养不良和白内障将在癌症和骨质疏松之后居于第三的位置。作为老龄人口失明主要原因的白内障和黄斑营养不良,对这些疾病的风险因素的确定以及可靠的预防性治疗的发展具有巨大的经济价值。在文献中已经积极地讨论了饮食对白内障和黄斑营养不良发展的影响。年龄相关的眼部疾病的流行病学研究显示,在长时间接受抗氧化剂的患者中年龄相关的黄斑退化的发展相对风险明显降低。但是,借助抗氧化剂来试图减缓白内障和黄斑营养不良的发展决不总是成功的。
尽管被建议的具有抗氧化剂特性的药理学制剂和生物活性营养物质的数量在增加,但是通常还没有对它们的效果进行客观的评价。预防性治疗结果的正确评价被后来的检测及这些疾病发病机理的独有的特点完全掩盖是不足为奇的。在这种情形下通常是采取动物模型,而且正如我们的调查所显示的,可以通过衰老加速的OXYS老鼠株系提供评价制剂效果的唯一的机会,这种老鼠可以用作视觉器官衰老的通用模型。OXYS株系的老鼠是通过筛选并同系繁殖容易受半乳糖酶白内障基因影响的威斯塔(Wistar)系老鼠而获得的。遗传条件下的代谢缺陷在OXYS老鼠上表现出对氧化激发耐受性的降低,导致在其有机体内这样被认为是衰老加速综合症的变化。2个月大小的OXYS老鼠的晶状体发生了病态改变,在6个月大小时100%的OXYS老鼠检测到了白内障(相反,威斯塔老鼠是5%),而12个月时白内障影响了两只眼睛。根据眼底镜,生物显微镜和形态学的数据,OXYS老鼠的白内障与人老年白内障相符合而且其发展是依靠黄斑营养不良的发展背景。这种疾病的第一征兆是6周大小时出现的,而在4-6个月时病理学达到明显的阶段。通过特征的显现,OXYS老鼠眼底损害的形式与在有黄斑营养不良,如中心对应的脉络膜视网膜退化的人类患者上观察到的视网膜改变相符。
本发明呈现部分的目的是研究SkQ制剂对OXYS老鼠的白内障和黄斑营养不良的发展的影响。
总共选用了120只雄性OXYS和威斯塔鼠进行该项研究。在日光照明条件下5只动物为一组,随意提供给标准的颗粒状食物和水。1.5个月大小时,用1%的托吡卡胺眼药预先进行瞳孔放大后,用“Betta”直接眼底镜(德国)对老鼠进行眼底镜检查。在1.5到3个月期间,这个时期是OXYS老鼠的视觉器官表现出变化发展的临界期,给动物提供或SkQ1(每公斤体重50nmol),或KBr(每公斤体重50nmol),或维生素E-α-维生素E醋酸盐(“Uralbiofarm”),每公斤20mg)。后面的我们传统上用作参考标准。正常饮食前动物得到在一小片干面包上的化合物,不给化合物的组仅给同样的一片干面包。用抗氧化剂的过程完成时,再次检查动物。为了从接受制剂的结果评价中排除主观性,预先除去关动物的笼子上的鉴别标识。
依照临床实际中所采用的计分系统来评价晶状体的状况,适用范围从0到3:0-晶状体是清晰的;1-斑点的淡淡的浊度;2-多斑点浊度,和3-晶状体的表面或核心浊度严重。根据通常采用的等级来评估在黄斑区域斑点变化的出现和程度:0-无变化;1-病理学第一阶段,此时在晶状体的后极出现小的已知为“玻璃疣”的黄色沉淀;2-第二阶段,发展成有清晰边缘的明显的黄点,圆形直径0.5到1(视网膜色素上皮出现的表皮脱落);3-出血扩大到黄斑区域的第三阶段。
结果
在1.5和3个月的老威斯塔鼠的晶状体或视网膜的晶状体和黄斑区域中眼底镜检查没有显示任何变化。相反,在OXYS老鼠中,20%的病例中发现了早期白内障(1分)和第一阶段的黄斑退化-1.5个月大小10%的病例。
在不用化合物的对照OXYS老鼠组中,3个月大小时观察到90%被检查的眼睛晶状体有病态改变,包括35%的眼睛有第二阶段的白内障。从对照组动物85%的眼睛中观察到了黄斑营养不良,其中16%的与白内障病理学的第二阶段相符(图8)。
接受了KBr的OXYS老鼠组中,观察到93%的眼睛有晶状体的改变,眼睛总数的57%发展到白内障的第二阶段。从该组中观察到87%的眼睛视网膜的黄斑区域有变化,而13%的变化与该疾病的第二阶段相符。
接受SkQ1的动物中晶状体变化的病例记录为46%,都与白内障的第一阶段相符。该组中OXYS老鼠中有38%的病例显示出在视网膜黄斑区域有变化,而且也与黄斑退化的第一阶段相符。
接受维生素E的老鼠中,3个月大小时晶状体变化的记录是58%的病例,12%的变化与白内障的第二阶段相符。该组中54%的OXYS老鼠显示出视网膜的黄斑区域有改变,包括8%与黄斑退化的第二阶段相符。这些实验的结果图形显示于图7-12。
因此,该实验实施例有力地证明在预防年龄相关的眼部疾病中施用SkQ1的效果,并由此证明了对应于结构(I)的线粒体抗氧化剂用于抗击与氧化应激反应相关的疾病的效果。
实验实施例10:“线粒体抗氧化剂SkQ1对心肌的保护作用”
已知活性氧粒子(ROS)依据其浓度对心肌有调整和毒性作用。当测试SkQ1制剂时,发现它能够调节ROS的活性。实验是在静脉和用食物(50μg/kg)施用SkQ1制剂的老鼠的分离心脏上进行的。静脉注射制剂2小时,或者通过食物施用制剂2周后分离出心脏。随后以不变的速率用克雷布斯(Krebs)溶液对心脏进行常规的逆向灌注。记录的灌注压力(PP)是冠状脉管强直性痉挛的特征。还测量了自发的心脏速率和左心室的等容压力。施用150μM的H2O2,标准ROS发生器40分钟后记录这些参数的变化。
在一系列的单独静脉注射SkQ1的实验中,灌注速率提高2倍,随之两组中灌注压的升高大约相等(120-125mmHg)。导入H2O2通常产生2个阶段的影响:起初PP下降,随后再升高。对照组中最小PP水平是95+5mmHg,而接受了SkQ1的组中则是77+2mmHg(p<0.02)。导入H2O2前,与初始水平相比最大PP分别平均下降-28+3mmHg和-43+5mmHg(p<0.05)。在长时间摄入SkQ1的一系列实验中,对照组中最大PP平均下降-21+5mmHg,而接受SkQ1的动物组中则是-38+5mmHg(p<0.03)。两组间明显的不同还是在倒入H2O2之后:分别为-5+6mmHg和-29+6mmHg(p<0.03)。因此,单独和长时间施用SkQ1都增强了H2O2的起始血管舒张作用。除此之外,长时间施用SkQ1之后,H2O2对冠状脉管的毒性作用降低了。
因此,可以得出这样的结论:SkQ1制剂增强了调节并降低了ROS对分离心脏的冠状脉管的毒性作用。SkQ1的这种作用可被用来抗击心血管疾病。
实验实施例11:“对应于结构(I)的化合物对正常细胞和肿瘤细胞的形态学和转移的影响”
SkQ1类的抗氧化剂引起培养细胞的的形态学改变,伴随着细胞活动性降低以及细胞与SkQ1物质的粘着增强。
低细胞密度(20-30%的汇合)培养人类皮肤和肺的正常纤维原细胞及HeLa细胞。通过测量其大小,分散性和伸长来进行细胞的形态测量。通过用falloidin-若丹明染色的固定的细胞制品(肌动蛋白丝),针对微管蛋白(微管)和纽带蛋白的抗体(与物质接触)研究了细胞支架的结构。用微视频照相机研究细胞的活动性。
用20nM的SkQ1预培养6天的纤维原细胞形态学发生了急剧的变化。细胞平均面积大了2.9倍,分散指数下降了2.4个系数,而伸长指数从2.34降低到0.69。肌动蛋白的量升高了3.7倍,所以其单位面积的密度总计为对照的136%。肌动蛋白集结成很大的一束-应力原纤维。与物质接触的量大大地提高。纤维原细胞的活动性急剧地降低。所有观察到的变化没有降低纤维原细胞的增殖。对HeLa细胞进行的类似的测量显示出其平均大小升高2.6倍(在分散和伸长参数方面没有变化),肌动蛋白的量增加,所以平均密度保持不变。
所以,在对用SkQ1类抗氧化剂处理的应答中,细胞形态学的变化及其活动性的降低表明细胞增殖和转移能力的降低。
实验实施例12:“对应于结构(I)的化合物对肿瘤细胞的毒性作用”
对应于结构(I)的化合物及具有的助氧化剂和蛋白修饰功能能够诱导线粒体非选择性极点的打开,线粒体的膨胀,将细胞色素c从内膜空间释放到细胞质中,以及细胞凋亡。抗细胞凋亡蛋白的靶向线粒体的抑制剂可以促进由这些化合物和本领域已知的化疗药物引起的细胞凋亡。
已经显示助氧化剂和邻近二巯基化合物交叉连接的化合物(氧化苯胂,PAO)在无细胞系统和细胞中都能诱导线粒体非选择性极点的打开和膨胀。特别是在胸腺淋巴细胞实验中,用PAO诱导线粒体极点导致Ca2+离子从线粒体释放到细胞质中。通过电子显微镜在这些细胞中观察到了肿胀形式的线粒体。PAO具有很高的非特异性毒性,使得研究细胞色素c释放的机制中不能采用PAO,并且与细胞凋亡相关。在一些细胞模型中已经显示,诱导极点打开的试剂还促进细胞色素c释放到细胞质中和细胞凋亡。也许可以假定PAO和类似化合物的靶向传输到线粒体将降低其非特异性毒性并得以在靶细胞中诱导细胞凋亡。先前曾显示带有正电荷的化合物(鏻和若丹明衍生物)在生长迅速的肿瘤细胞的线粒体中比在正常细胞的线粒体中更有效地聚集并被保留。上述信息给出了希望根据对应于结构(I)的化合物来生产有效的和选择性的抗癌制剂的范围。
实验实施例13:“腹水癌情况下对应于结构(I)的化合物的抗癌效果”
为了核实对应于结构(I)的化合物是否可以用于治疗肿瘤疾病,我们测试了SkQ1在人工导入Ehrlich′s腹水癌的老鼠(一种急性肿瘤疾病发展的标准模型)上的效果
将SkQ1与饮用水一起以不同的浓度给予NMRI-系老鼠:10,1或0.1μM。结果(预先导入Ehrlich′s腹水癌的老鼠的生存率)显示在图13中。该实验的阴性对照是水,阳性对照是已知的抗癌药物顺铂(cisplatin)。
得到的结果证明了对应于结构(I)的靶向线粒体的抗癌制剂的抗肿瘤效果。
实验实施例14:“选择性的靶向线粒体的化合物的光能作用”
对应于结构(I)的化合物和执行的光敏功能可以诱导细胞色素c从内膜空间释放到细胞质中和细胞凋亡。
已经显示给予适度的照明,带有正电荷的光敏剂(若丹明,氯甲基-X-亚硝基氨)的原型在线粒体中聚集并诱导不同类型的肿瘤细胞凋亡。类似的非线粒体靶向的分子在照明条件(其可以在光动力疗法中引起潜在的炎性并发症)下主要引起细胞坏死。目前研究的原型光敏剂没有用在实践中,因为它们产生的量子很低且在绿色光谱区有最大的吸收。在临床实践中采用的以原卟啉和酞菁衍生物为基础的光敏剂有很高的量子产生,在红色光谱区(其促进深入组织的治疗效果)有最大的吸收,但它们主要在溶酶体积累并引发坏死。结构式对应于结构(I)的化合物中,该分子的线粒体靶向可以通过照明和红色光谱区的低敏感性得以诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。
已经显示带有正电荷的化合物(若丹明和鏻衍生物)在快速生长的肿瘤细胞比在正常组织细胞的线粒体中更大程度地聚集并被保留。可以假设基于对应于结构(I)的化合物的光敏剂将在肿瘤中选择性的聚集,因此其在光动力疗法时的效果会被提高。
实验实施例15:“线粒体的抗氧化剂SkQ1对真菌细胞的保护效果,以酵母属的耶氏酵母Yarrowia lipolytica的细胞为例”
我们指出对应于结构(I)的线粒体抗氧化剂SkQ1防止了由10mM过氧化氢引起的耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)细胞的死亡。
正如从图14可以看到的,放线菌酮D,维生素E和SkQ1的效果非常相似。早先我们证明了放线菌酮的效果,而且通过细胞中用于细胞凋亡继续下去的蛋白合成正常运行的必要性进行了解释。使用的α-维生素E的浓度是25μM,因为这种特殊的浓度为酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)细胞针对信息素和胺碘酮诱导的细胞程序化死亡提供了最大的保护(Pozniakovsky A.I.,Knorre D.A.,MarkovaO.V.,Hyman A.A.,Skulachev V.P.,Severin F.F.,2005,J.Cell.Biol.l68(2):257-69)。这种浓度被证实与浓度低10倍的SkQ1效果一样。这些结果显示靶向线粒体的抗氧化剂对真菌细胞是有用的,而且SkQ1类的化合物可来保护工业培养生产用酵母,其他的真菌和微生物。
实验实施例16:“线粒体抗氧化剂SkQ1对高等植物的进化的影响”
在添加了1μM SkQ1的人工琼脂化的MS培养基上培养植物插条(3株),不加SkQ1的作为对照(3株)。将植物插条移至50ml的透明试管中并在室内27℃培养3周,定期进行光照(照明14小时,暗处10小时)。然后使植物处于黑暗胁迫,也就是在完全黑暗中生长7天。
结果是,对照植物变成无色,而在SkQ1存在下生长的植物仍保持绿色。然后植物再回到正常光照条件下并另外生长20天。这种处理后,在SkQ1存在下生长的植物比对照植物大3倍。
这些实验实施例证明靶向线粒体的抗氧化剂对植物总体上的正向作用。因此,这种化合物可以用于在人工培养基上培养植物(生产遗传修饰植物的必需阶段),提高植物细胞培养物的生存能力,和提高农作物的生存能力。
本领域的技术人员会意识到根据上述的实施例和详述进行明显的添加和改变,这些实施例和详述可以获得所有要求保护的用于本发明目的的化合物和组合物。所有这种明显的添加和改正是在本发明下面提出的一组权利要求的范围内的。
Claims (26)
1.药物组合物,包含治疗有效量的用于将生物活性物质靶向转运到细胞线粒体内的结构式(I)的化合物:
其中A是效应基团,包含:
a)抗氧化剂(II)
和/或其还原形式,
其中m是1-3的整数;每个Y代表相同或不同的包括低级烷基或低级烷氧基的取代基;或者两个邻近的Y相互连接形成结构:
和/或其还原形式,
其中R1和R2相同或不同,并独立地代表低级烷基或低级烷氧基;
b)助氧化剂;
c)细胞凋亡诱导剂或线粒体定位的抗细胞凋亡蛋白的抑制剂;
d)光敏剂;
L是连接基团,包含:
a)直链或支链烃链,其任选地被一个或多个取代基取代,并任选地含有一个或多个双键或三键;
b)天然产生的异戊二烯链;
n是1-20的整数;
B是靶向基团,包含
a)斯古拉切夫离子Sk:
Sk+Z-
其中Sk是亲脂性阳离子,Z是药理学可接受的阴离子;
b)含有1-20个氨基酸的带电的疏水肽;
附带条件是在结构(I)的化合物中,A既不是泛醌(例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基)也不是维生素E或超氧化物歧化酶或依布硒林的类似物;其中L是二价癸基或二价戊基或二价丙基;B是三苯基鏻;
以及其溶剂化物,异构体,前体药物和药学上可接受的载体。
2.权利要求1的组合物,其中抗氧化剂是2,3-二甲基-1,4-苯并醌醇(质体醌)或其还原形式(质体醌醇)。
3.权利要求1的组合物,其中细胞凋亡诱导剂是氧化苯胂。
4.权利要求1的组合物,其中线粒体定位的抗细胞凋亡蛋白的抑制剂是ABT737。
5.权利要求1的组合物,其中助氧化剂是百草枯,甲萘醌或有机氢过氧化物。
6.权利要求1的组合物,其中光敏剂是任选地含有金属取代基的酞菁及其配合物;卟啉及其衍生物,特别是BDP-MaC或BDP-MaD;或替莫泊芬(mTHPC)。
7.权利要求1的组合物,其中所述亲脂性阳离子Sk是三苯基鏻,三苯基铵,三丁基铵。
8.权利要求1的组合物,其中所述Sk是若丹明G。
9.权利要求1-8中任一项的组合物的用途,用于降低细胞中自由基和活性氧的量。
10.根据权利要求9的用途,其中所述细胞是在人类有机体或其他哺乳动物的有机体中;是植物在其任何发展阶段的细胞,所述植物包括遗传修饰的植物;是培养中的细胞或植物细胞或原生质体;是真菌细胞和/或真菌细胞培养中的细胞;包括用于提高产生制剂,药理学可应用的蛋白,肽,抗体的细胞的生存能力和/或生产能力的用途。
11.根据权利要求9的用途,当所述细胞是正常细胞,或癌细胞,或哺乳动物的干细胞,所述哺乳动物包括人类;是细胞培养中的细胞,所述细胞培养包括正常细胞,癌细胞,干细胞培养;包括用于提高产生制剂,药理学可应用的蛋白,肽,抗体的细胞的生存能力和/或生产能力的用途。
12.根据权利要求9-11中任一项的用途,用于治疗将从有机体中自由基和活性氧浓度的减少中受益的人类或动物患者。
13.根据权利要求9-11中任一项的用途,用于在癌症的化疗,放疗或光动力疗法过程中;在借助自由基,活性氧或其产生物对血液或其他的含有健康细胞成分的物质进行消毒的过程中保护健康细胞免于受到伤害。
14.根据权利要求9-11中任一项的用途,用于美容方法,外科手术康复;在外科手术过程中预防健康组织损伤,烧伤组织的康复或预防;抵抗炎症,保留住移植材料;抵消移植组织和器官的排斥。
15.根据权利要求1-8中任一项的组合物的用途,用于抗击肿瘤疾病,抑制和预防转移和血管生成,消除癌细胞;癌症的化疗和光动力疗法;与其他化疗和光动力疗法制剂结合使用,与癌症的放疗结合使用。
16.根据权利要求15的用途,用于诱导或刺激诱导细胞凋亡,在癌细胞或者一种癌症或其他的肿瘤细胞中,无论何种需要同样在其他细胞中,提高对细胞凋亡诱导剂的敏感性。
17.任何权利要求1-8的组合物的用途,用于延长有机体生命期;预防衰老;包括与激素治疗结合使用,特别是与骺激素,甲状腺激素结合使用,包括与二氢表雄酮,褪黑激素结合使用。
18.通式(I)的化合物
其中A是效应基团,包含:
a)抗氧化剂
和/或其还原形式,
其中m是1-3的整数;每个Y代表相同或不同的包括低级烷基或低级烷氧基的取代基;或者两个邻近的Y相互连接形成结构:
和/或其还原形式,
其中R1和R2相同或不同,并独立地代表低级烷基或低级烷氧基;
b)助氧化剂;
c)细胞凋亡诱导剂或线粒体定位的抗细胞凋亡蛋白的抑制剂;
d)光敏剂;
L是连接基团,包含:
a)直链或支链烃链,其任选地被一个或多个取代基取代,并任选地含有一个或多个双键或三键;
b)天然产生的异戊二烯链;
n是1-20的整数;
B是
a)斯古拉切夫离子Sk:
Sk+Z-
其中Sk是亲脂性阳离子,Z是药理学可接受的阴离子;
b)含有1-20个氨基酸的带电的疏水肽;
除了以下化合物:其中A是泛醌(例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基)或维生素E或超氧化物歧化酶或依布硒林的类似物;其中L是二价癸基或二价戊基或二价丙基;B是三苯基鏻;
以及其溶剂化物,异构体,前体药物和药学上可接受的载体。
19.权利要求18的化合物,其中细胞凋亡诱导剂是氧化苯胂;线粒体定位的抗细胞凋亡蛋白的抑制剂是ABT737。
20.权利要求18的化合物,其中光敏剂是任选地含有金属取代基的酞菁及其配合物;卟啉及其衍生物,特别是BDP-MaC或BDP-MaD;或替莫泊芬(mTHPC)。
21.权利要求18的化合物,其中所述亲脂性阳离子Sk是若丹明G,三苯基鏻或三苯基铵。
22.权利要求18的化合物,其中A是通式(II)的质体醌残基
其中Y是甲基,m是3;L,n,B如权利要求1中所定义,
以及其溶剂化物,异构体,前体药物和药物混合物。
23.权利要求18的化合物,其中L是二价癸基。
24.权利要求18的化合物,其中L是二价戊基。
25.权利要求18的化合物,其中Sk是若丹明G部分。
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