CN109232219A - 一种线粒体靶向抗氧化剂skq1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法 - Google Patents

一种线粒体靶向抗氧化剂skq1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3‑二甲基‑对苯醌的合成方法，包括如下步骤，1）将2,3‑二甲基苯酚溶于二氯甲烷中，搅拌下加入硅胶，0℃下加重铬酸吡啶嗡盐，在室温下搅拌反应，TLC显示反应完毕；2）反应液中加入硅胶，蒸掉反应溶剂，直到硅胶彻底干燥，流动性良好；3）将硅胶铺在垫有滤纸的布氏漏斗中，将步骤2）中制好的粉末铺于上层，将漏斗置于抽滤瓶上，打开在真空，用石油醚冲洗硅胶，直至没有产品流出，将溶剂蒸干即得所需产品，同时溶剂可以重复再利用。本发明避免了危化品浓硫酸的使用，反应条件温和；溶剂可以重复再利用，节约生产成本；没有重金属废水产生，绿色环保；为线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3‑二甲基‑对苯醌的产业化提供基础。

Description

一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的 合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其是涉及一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法。
背景技术
近年来新型体内抗氧剂药物的开发，因其在临床上取得的良好效果，越来越被广大研究者所关注。位于卢森堡的Mitotech SA生物技术企业，他们开发创新的线粒体靶向抗氧化剂SKQ1已经通过了临床ＩＩ期试验，其对患者治疗中度至重度干眼症具有显著成效，能够安全有效的治疗干眼的症状和体征。研究表明其原因是线粒体靶向抗氧化剂SKQ1能够降低线粒体内氧化应激，从而表明线粒体靶向抗氧化剂SKQ1是有效治疗干眼症的眼科制剂工程小分子。
SKQ1有助治疗人体细胞线粒体的某些病症，延缓人体细胞衰老。SkQ1通过减少由过量活性氧（ROS）引起的损伤在细胞水平上起作用，ROS是在细胞信号传导中起重要作用的自由基类型。 SkQ1还选择性地保护膜的心磷脂不被氧化，并且通过这样做可以防止线粒体功能障碍和称为细胞凋亡的细胞死亡过程。该化合物的另一个特点是其氧化化学使其可以在线粒体中再循环，从而产生可再生的抗氧化剂。该公司已经建立了临床开发计划，以利用SkQ1治疗与年龄相关的疾病，包括治疗帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。
俄罗斯研究人员最新发现，抗氧化剂SKQ1能有效杀灭数种革兰氏阳性和阴性菌，有望以该物质为基础研制新型抗生素。
SKQ1这种抗氧化剂除了有一定的抗菌作用，对哺乳动物的细胞也没有明显毒性，因此有潜力被研制成新型抗生素，对付那些凭借较强的“质子运动力”外排普通抗生素的耐药细菌。
目前国内没有一家公司能对这个产品进行大规模的产业化，其合成规模一般只达到克级水平，仅适合于研究用，无法提供长期稳定的商品供应。其中SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成存在副产物多，收率低，是合成SKQ1的瓶颈。
现有SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌合成工艺存在着诸多问题，合成工艺复杂，收率低，操作繁琐；反应中用到浓硫酸高危化学品；生产过程中产生重金属废水；投料比例难以控制，造成副产物增多。尤其是合成中间体为醌类的步骤，由于醌类有升华的特性，后处理中如果方法不得当会容易造成很大的损失。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，以克服现有技术中的不足，避免了危化品浓硫酸的使用，反应条件温和；溶剂可以重复再利用，节约生产成本；没有重金属废水产生，绿色环保；为抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的产业化提供基础。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，包括如下步骤，
1）将2,3-二甲基苯酚溶于二氯甲烷中，搅拌下加入催化量300-400目硅胶，0℃下加重铬酸吡啶嗡盐（PDC），缓慢升至室温。在室温下搅拌，直到TLC显示反应完毕；
2）反应液中加入100-200目硅胶，蒸掉反应溶剂，直到硅胶彻底干燥，流动性良好，同时蒸掉的溶剂可以循环套用；
3）将200-300目硅胶铺在垫有滤纸的布氏漏斗中，将步骤2）中制好的粉末铺于上层，将漏斗置于抽滤瓶上，打开在真空，用石油醚冲洗硅胶，直至没有产品流出，将溶剂蒸干即得所需产品，同时溶剂可以循环套用。
优选的，步骤1）中，所述2,3-二甲基苯酚与PDC摩尔比为1：6。
优选的，步骤1）中，加入的催化量300-400目硅胶质量与2,3-二甲基苯酚相等。
优选的，步骤2）中，加入的100-200目硅胶质量为2,3-二甲基苯酚的5倍。
优选的，步骤3）中，加入的200-300目硅胶质量为2,3-二甲基苯酚的10倍。
合成工艺中的反应式如下所示，
相对于现有技术，本发明所述的一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，具有以下优势：
1、本发明简化了原有的合成工艺，避免了繁琐的的操作步骤。
2、本发明减少了反应原料种类，且原料易得，价格低廉。溶剂可以重复利用，实现了绿色合成的目的。
3、本发明避免了合成工艺中，危化品浓硫酸的使用，没有重金属废水产生，绿色环保。
4、本发明后处理简单便捷，能得到高品质的产物，且此方法可以放大操作，实现工业化。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例一所述的合成的SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的核磁数据图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
实施例一
一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）将12.2克2,3-二甲基苯酚溶于600毫升二氯甲烷中，搅拌下加入12克300-400目硅胶，0℃下分批加入226克重铬酸吡啶嗡盐（PDC），加入过程中温度控制在5℃以下，加完后缓慢升至室温。在室温下搅拌反应，直到TLC显示反应完毕；
步骤2）反应液中加入60克100-200目硅胶，蒸掉反应溶剂，直到硅胶彻底干燥，流动性良好，同时蒸掉的溶剂可以循环套用；
步骤3）将120克200-300目硅胶铺在垫有滤纸的布氏漏斗中，将步骤2）中制好的粉末铺于上层，将漏斗置于抽滤瓶上，打开在真空，用石油醚冲洗硅胶，直至没有产品流出，将溶剂蒸干得到5克2,3-二甲基-对苯醌，产率为41%，同时溶剂可以循环套用。
将产物进行核磁分析，1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 1.98(s,6H,-CH3), 6.71(s,2H,C=CH2)
由核磁谱图，如图1可以看出，产物氢谱特征峰很明显：化学位移6.71处为醌环上氢键特征峰；化学位移1.98处为醌环上两个甲基的特征峰。并且积分比例看产物纯度很高，应该在98%以上。
根据核磁分析可知，通如上步骤得到了高纯度的目标产物。
实施例2
一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）将12.2克2,3-二甲基苯酚溶于600毫升二氯甲烷中，搅拌下加入15克300-400目硅胶，0℃下分批加入263克重铬酸吡啶嗡盐（PDC），加入过程中温度控制在5℃以下，加完后缓慢升至室温。在室温下搅拌反应，直到TLC显示反应完毕；
步骤2）反应液中加入60克100-200目硅胶，蒸掉反应溶剂，直到硅胶彻底干燥，流动性良好，同时蒸掉的溶剂可以循环套用；
步骤3）将120克200-300目硅胶铺在垫有滤纸的布氏漏斗中，将步骤2）中制好的粉末铺于上层，将漏斗置于抽滤瓶上，打开在真空，用石油醚冲洗硅胶，直至没有产品流出，将溶剂蒸干得到4.2克2,3-二甲基-对苯醌，产率为34%，同时溶剂可以循环套用。
实施例3
一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）将12.2克2,3-二甲基苯酚溶于600毫升二氯甲烷中，搅拌下加入10克300-400目硅胶，0℃下分批加入188克重铬酸吡啶嗡盐（PDC），加入过程中温度控制在5℃以下，加完后缓慢升至室温。在室温下搅拌反应，直到TLC显示反应完毕；
步骤2）反应液中加入70克100-200目硅胶，蒸掉反应溶剂，直到硅胶彻底干燥，流动性良好，同时蒸掉的溶剂可以循环套用；
步骤3）将120克200-300目硅胶铺在垫有滤纸的布氏漏斗中，将步骤2）中制好的粉末铺于上层，将漏斗置于抽滤瓶上，打开在真空，用石油醚冲洗硅胶，直至没有产品流出，将溶剂蒸干得到4.1克2,3-二甲基-对苯醌，产率为33%，同时溶剂可以循环套用。
实施例4
一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）将12.2克2,3-二甲基苯酚溶于700毫升二氯甲烷中，搅拌下加入15克300-400目硅胶，0℃下分批加入244克重铬酸吡啶嗡盐（PDC），加入过程中温度控制在5℃以下，加完后缓慢升至室温。在室温下搅拌反应，直到TLC显示反应完毕；
步骤2）反应液中加入60克100-200目硅胶，蒸掉反应溶剂，直到硅胶彻底干燥，流动性良好，同时蒸掉的溶剂可以循环套用；
步骤3）将120克200-300目硅胶铺在垫有滤纸的布氏漏斗中，将步骤2）中制好的粉末铺于上层，将漏斗置于抽滤瓶上，打开在真空，用石油醚冲洗硅胶，直至没有产品流出，将溶剂蒸干得到4.7克2,3-二甲基-对苯醌，产率为38%，同时溶剂可以循环套用。
实施例2~实施例4得到的产物的表征结果与实施例1一致。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，其特征在于：包括如下步骤，
1）将2,3-二甲基苯酚溶于二氯甲烷中，搅拌下加入催化量300-400目硅胶，0℃下加重铬酸吡啶嗡盐（PDC），缓慢升至室温，在室温下搅拌反应，直到TLC显示反应完毕；
2）反应液中加入100-200目硅胶，蒸掉反应溶剂，直到硅胶彻底干燥，流动性良好，同时蒸掉的溶剂可以循环套用；
3）将200-300目硅胶铺在垫有滤纸的布氏漏斗中，将步骤2）中制好的粉末铺于上层，将漏斗置于抽滤瓶上，打开在真空，用石油醚冲洗硅胶，直至没有产品流出，将溶剂蒸干即得所需产品，同时溶剂可以循环套用。
2.根据权利要求1所述的线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，其特征在于：步骤1）中，所述2,3-二甲基苯酚与PDC摩尔比为1：6。
3.根据权利要求1所述的线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，其特征在于：步骤1）中，加入的300-400目硅胶质量与2,3-二甲基苯酚相等。
4.根据权利要求1所述的线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，其特征在于：步骤2）中，加入的100-200目硅胶质量为2,3-二甲基苯酚的5倍。
5.根据权利要求1所述的线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，其特征在于：步骤3）中，加入的200-300目硅胶质量为2,3-二甲基苯酚的10倍。
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