CN103764132B - 线粒体靶向的抗氧化剂的口服制剂及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供氧化和还原的线粒体靶向抗氧化剂的稳定液体和固体制剂,和其制备方法及用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年6月3日提交的序列号为61/492,940标题为"OralFormulations of Mitochondrially-Targeted Antioxidants and Their Medical Use”的美国临时专利申请的权益。上述申请的全部内容以参考的方式引入本文中。
发明领域
本公开属于细胞生物学、药学和医学领域,特别是属于炎症、糖尿病、感染性休克、伤口愈合和冠心病领域。
背景
已经记载了线粒体靶向的抗氧化剂(MTA类)的有前景的治疗性质(参见例如US2008176929; Skulachev 等. (2009), Biochim. Biophys. Acta, 1787:437-61))。所进行的表现出这些性质的实验采用新制备的MTA类的溶液完成并通过在向动物施用所述制品之前不久将在-80 ºC下保存的乙醇母液溶解实现。这样的制备和施用方法对于制备药物是不合适的或不能实现的,因为对于工业生产、物流和患者的使用即使并非不可能则也是极其不方便的。开发具有可接受稳定性的药物组合物(用于口服施用或注射)的尝试显示MTA类在大多数类型的口服或可注射组合物中是不稳定的。迄今为止,尚未记载含有MTA类可接受的加工稳定性的稳定的药物组合物。因此,仍然需要具有稳定性的改善的液体制剂。
概述
本公开提供适合口服、经鼻、以及静脉和可注射给药的包含MTA类的稳定化液体和固体制剂,并提供这样的制剂的制备方法。本发明还提供使用这样的制剂治疗和预防线粒体相关的疾病和病况的方法。
一方面,本公开提供包含氧化和/或还原形式的式I化合物的稳定化药物制剂。
式I化合物为:
其中:
A是式II的抗氧化剂:
和/或其还原形式,其中m包括1至3的整数;
Y独立地选自:低级烷基、低级烷氧基、或两个相邻Y基团与和它们连接的碳原子一起形成以下的式III结构:
和/或其还原形式,其中:
R1和R2相同或不同并各自独立地为低级烷基或低级烷氧基;
L为连接基,包括:a)任选被一个或多个双键或三键、或醚键、或酯键、或C-S、或S-S、或肽键取代的直链或支链烃链;并且其任选被一个或多个优选选自烷基、烷氧基、卤素、氧代基、氨基的取代基所取代;或b)天然的异戊二烯链;
n为1-20的整数;和
B为靶向基团,包括:a) Skulachev-离子 Sk (Sk+ Z-)其中:Sk是亲脂性阳离子或亲脂性金属卟啉,和Z为药学上可接受的阴离子;或b)两亲性两性离子,
条件是在式I化合物中,当L是二价癸基、二价戊基、或二价丙基时,并且当B为三苯基鏻阳离子时;A不是泛醌(例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基)或生育酚或超氧化物歧化酶的模拟物或依布硒。
在具体实施方案中,所述组合物是被还原或被氧化的。在一些实施方案中,所述制剂是液体形式,并且在其他实施方案中,所述制剂是固体形式。
在一些实施方案中,所述液体制剂包含在10%至100%甘油、约10%至约100%二醇(例如1,2-丙二醇 )或约1%至100%(无水)乙醇中的式I化合物。在一个具体的实施方案中,式I组合物在约50%1,2-丙二醇中。
本公开还提供稳定化固体药物制剂,其包含氧化或还原形式的式I化合物,条件是在式I化合物中,当L是二价癸基、二价戊基、或二价丙基时,并且当B为三苯基鏻阳离子时;A不是泛醌(例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基)或生育酚或超氧化物歧化酶的模拟物或依布硒。
在一个实施方案中,所述制剂还包含1 摩尔当量至200 摩尔当量的使式I化合物还原的抗氧化剂和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中,所述抗氧化剂为抗坏血酸。
在一些实施方案中,所述药学上可接受的载体包括山梨醇、葡萄糖和/或硬脂酸镁。
在某些实施方案中,所述药物制剂为SkQ1或SkQ1H2。在其他实施方案中,所述化合物为SkQR1或SkQR1H2。在其他实施方案中,所述化合物为SkQ3或SkQ3H2。在其他实施方案中,所述化合物为SkQRB或SkQRBH2。在其他实施方案中,所述化合物为SkQB1或SkQB1H2。在其他实施方案中,所述化合物为SkQBP1或SkQBP1H2。
在其他方面,本公开提供治疗和预防I和II型糖尿病、炎症、感染性休克、关节炎和冠心病的方法以及有助于伤口愈合的方法。在这些方法中,向患者施用治疗有效量的包含液体或固体形式的稳定化式I化合物的制剂,条件是在式I化合物中,当L是二价癸基、二价戊基、或二价丙基时,并且当B为三苯基鏻阳离子时;A不是泛醌(例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基)或生育酚或超氧化物歧化酶的模拟物或依布硒。
在所述方法的一些实施方案中,所述制剂包含甘油、二醇和/或乙醇。在一些实施方案中,所述制剂包括SkQ1、SkQ1H2、SkQR1、SkQR1H2、SkQ3、SkQ3H2、SkQBP1、SkQBP1H2、SkQRB或SkQRBH2。
在一些实施方案中,口服或通过注射施用液体制剂。在其他实施方案中,口服、经肛门或经阴道施用所述固体制剂。在一些实施方案中,所述制剂为固体并包含抗坏血酸。在具体实施方案中,所述制剂还包含药学上可接受的载体。
在一些实施方案中,采用20%甘油中的SkQ1或SkQ1H2治疗I或II型糖尿病。
在某些实施方案中,采用包含在20%甘油中的SkQ1或SkQ1H2的制剂治疗关节炎。在其他实施方案中,采用包含SkQ1和抗坏血酸的制剂治疗关节炎。
附图简述
当与附图一起阅读时,本公开的上述和其他目的、其各种特征以及本发明本身可以更全面地从以下的描述中理解。
图1是SkQ1对糖尿病动物模型(阿脲治疗的小鼠)的血糖水平的效果的图示;
图2是SkQ1对db/db糖尿病小鼠的肝损伤的效果的图示;
图3a是示例SkQ1对糖尿病伤口的上皮形成的效果的图示;
图3b是示例SkQ1对糖尿病伤口的嗜中性粒细胞的量的效果的图示;
图3c是示例SkQ1对糖尿病伤口的血管密度的效果的图示;
图4是SkQ1对患有感染性休克的小鼠存活的效果的图示;
图5是证实SkQ1对大鼠中胶原诱导性关节炎的抗炎效果的图示;
图6是证实SkQ1和SkQR1从促炎细胞因子TNF-α诱导的从死亡拯救内皮细胞的抗炎效果;
图7a是证实SkQ1对通过降低促炎性细胞因子的表达在体外抑制炎症的能力的图示;和
图7b是证实SkQ1对通过降低促炎性细胞因子的表达在体内抑制炎症的能力(通过小鼠中相对ICAM-1 mRNA表达测得)的图示。
描述
贯穿本发明描述的文本,引用了各种文献。在本发明中通过参考的方式整体引入了本文在上文或下文中所引用的各文献(包括全部专利、专利申请、科技出版物、说明书和制造厂商说明等)。
在下文中详细描述本发明之前,应该理解为本发明不限定于本文中所述的具体方法、规程和试剂,因为它们可以变化。另外,应该理解为在本发明中,术语仅用于描述具体实施方案而并非限定将仅由所附权利要求所限定的本发明的范围。除非另外说明,否则本文中所使用的全部技术和科学术语具有本领域技术人员可理解的同样的含义。
出乎意料地发现,在对于其施用而言适合于通过注射、或通过口服、IV、经鼻、局部或肠内施用的常规液体和固体药物制剂中,很多有效的MTA类是不足够稳定的。这个特征限制了基于MTA作为活性化合物的药物的临床应用。
I.稳定化制剂
本公开提供可应用于临床实践的稳定的液体MTA基药物组合物。可用的MTA是氧化和/或还原形式的式I化合物。
式I化合物为:
其中:
A是式II抗氧化剂:
和/或其还原形式,其中m包括1至3的整数;
Y独立地选自:低级烷基、低级烷氧基、或两个相邻Y基团与和它们连接的碳原子一起形成以下的式III结构:
和/或其还原形式,其中:
R1和R2相同或不同并各自独立地为低级烷基或低级烷氧基;
L为连接基,包括:a)任选被一个或多个双键或三键、或醚键、或酯键、或C-S、或S-S、或肽键取代的直链或支链烃链;并且其任选被一个或多个优选地选自烷基、烷氧基、卤素、氧代基、氨基的取代基所取代;或b)天然的异戊二烯链;
n为1-20的整数;和
B为靶向基团,其包括:a) Skulachev-离子 Sk :(Sk+ Z-),其中:Sk是亲脂性阳离子或亲脂性金属卟啉,并且Z是药学上可接受的阴离子;或b)两亲性两性离子,条件是在式I化合物中,当L是二价癸基、二价戊基、或二价丙基时,并且当B为三苯基鏻阳离子时;A不是泛醌(例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基)或生育酚或超氧化物歧化酶的模拟物或依布硒;条件是在式I化合物中,当L是二价癸基、二价戊基、或二价丙基时,并且当B为三苯基鏻阳离子时;A不是泛醌(例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基)或生育酚或超氧化物歧化酶的模拟物或依布硒。
特别有用的MTA类包括但不限于SkQ1和SkQR1:
和它们各自的还原(醌醇(quinole))形式SkQ1H2和SkQR1H2。已经在PCT/RU2006/000394中描述了这些MTA类。
其他有用的MTA变体包括但不限于SkQ3:
和它的还原(醌醇)形式SkQ3H2;SkQRB:
和它的氧化(醌)形式SkQRB;SkQB1:
和它的还原(醌醇)形式SkQB1H2;和
SkQBP1:
和它的还原(醌醇)形式SkQBP1H2。
这些MTA类配制成液体溶液形式和固体制剂形式用于口服施用。
液体溶液也可用于通过注射的气溶胶递送,用于IV施用、经鼻施用、局部施用或肠内施用。
这样的稳定的液体制剂包含一种或多种向其中加入MTA类的溶剂或溶解性组分。可用的溶剂包括甘油、乙醇、丙二醇和类似化合物。例如,可用的稳定制剂包含至少10% 1,2-丙二醇、至少1% 或至少10%乙醇、至少10%甘油、或其混合物,其还可以包含水、甘油、乙醇、和/或1,2-丙二醇来补充差量。例如,1 nM至1 mM SkQ1、SkQ1H2、SkQR1、SkQR1H2、SKQ3、SkQ3H2、SKQRB、SkQRBH2、SKQB1、SkQB1H2、SKQBP1和/或SkQBP1H2的代表性稳定化溶液含有10%至50%、50%至100%、10%至20%、20% 至30%、30%至40%、40%至50%、50%至60%、60%至70%、70%至80%、80%至90%、10%至100%、20%至80%, 和90%至100%的1,2-丙二醇、甘油或乙醇。此类溶剂的其他有用的百分比包括15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%和95%。其他药学上可接受的载体还可以是此类制剂的组分。
因为MTA类并非长时间储存稳定的,因此测试各种化合物来确定其使以干燥形式作为代表性MTA类的SkQ1 和SkQR1稳定的能力。
β-环糊精、阿拉伯树胶、水果纤维和氯化钠没有提供合适的稳定水平(降解速率,%/天为0.8至8.1)。
也测试液体溶剂使代表性MTA类SkQ1和SkQR1稳定的能力。所测试的溶剂是甘油(10%至100%)、50%乳果糖、和1,2-丙二醇(10%至100%, 在60 ºC下)的水溶液。一些代表性的结果如下所示(表1)。
这些结果阐明用于以甘油(约10%至约100%甘油)溶液和约50% 1,2-丙二醇溶液的形式施用的药物组合物中MTA类的高稳定性。
此外,SkQ1和SkQR1的稳定性在暗色塑料或玻璃小瓶中显著提高,表明这些化合物是光敏性的。因此,在储存和运输过程中进一步改善或提高SkQ液体组合物稳定性的方式之一是保护其免受光。
当根据本公开的式I的SkQ化合物为固体形式时,它们可以例如采用抗氧化剂稳定化。这样的试剂可以是抗坏血酸。抗坏血酸的可用的量为约1 摩尔当量至约200 摩尔当量。如本文中所使用的,术语“摩尔当量”是指溶解的颗粒数,或在酸碱反应中与1摩尔H+反应或提供1摩尔H+,或在氧化还原反应中反应或供应1摩尔电子的量。代表性的稳定化MTA制剂的其他有用的组分显示于表2中。此类制剂也可以包含药学上可接受的载体,例如但不限于山梨醇、葡萄糖和硬脂酸镁。
另一种在药物制剂中使SkQ化合物稳定的另一途径是使用其还原(醌醇)形式。例如,SkQ1的还原形式为醌醇SkQ1H2:
SkQ1H2 (醌醇形式),
其中Z-为药学上可接受的阴离子,例如但不限于溴离子、氯离子或抗坏血酸根。在干燥或可溶解的药物组合物中,SkQ1H2可以是稳定化的并且通过还原剂(例如但不限于抗坏血酸盐)防止氧化。
然而,提高稳定性的另一个途径是将还原或氧化形式的MTA置于“软凝胶”制剂中,其为具有液体填充的明胶基胶囊。随着软凝胶溶解于水可混溶性、油性液体载体(如癸酸/辛酸的甘油单酯和甘油二酯(Capmul MCM)、Miglyol油8122(中等链甘油三酯))中,MTA类的软凝胶制剂提供良好的生物利用度。当软凝胶释放到身体中时,其以高表面积乳化并提供药物分散。
可以使用癸酸/辛酸的甘油单酯和甘油二酯(Capmul MCM)、Miglyol油8122(中等链甘油三酯)。此类油性载体变成自乳化体系的一部分。其他示例性的稳定化组分为维生素E/聚乙二醇琥珀酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)和其组合。另外,基于其氧化电位,生育酚、丁基羟基甲苯和/或丁基羟基茴香醚可以作为抗氧化剂包含在所述组合物中。
用于提高溶液中MTA类稳定性的另一途径是形成采用例如维生素E/聚乙二醇琥珀酸酯稳定化的MTA 的纳米混悬液(< 1000 nm)。Netzsch湿磨法(http://www.netzsch-grinding.com)可以用于获得这种纳米混悬液。
另外,可以将还原的MTA (如SkQ1H2)的乙醇溶液与抗坏血酸混合并干燥形成的所得固体或粉末,其可稳定几个月。
口服片剂形式的稳定制剂可以通过热熔体挤出制备。这种熔体粒化技术保持药物的多晶型稳定性并显著提高它们的口服生物利用度。其可以借助于热熔体挤出机通过共混合MTA类与聚乙二醇(例如,聚乙二醇3350, 6000、聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基纤维素和维生素E TPSG)并将所得颗粒压缩成片剂或封装至硬质明胶胶囊中实现。
代表性的稳定液体和固体口服SkQ1制剂显示于下(表2)中:
表2
氧化形式SkQ1
溶液:
20% (重量%) 甘油中的SkQ1, 采用磷酸盐缓冲液制备
50% (重量%) 1,2-丙二醇中的SkQ1及丙酮酸
50% (重量%) 1,2-丙二醇中的SkQ1及乳酸
固体组合物:
SkQ1及PEG-4000
SkQ1及葡聚糖
SkQ1及p-氨基苯甲酸 (p-ABA)
SkQ1及葡聚糖和p-ABA
SkQ1及肌醇(myoinosite)
SkQ1及丙酮酸和Pearlitol 200
SkQ1及丙酮酸和微晶纤维素
SkQ1及丙酮酸和F-Melt C
SkQ1及丙酮酸和Syloid FP
SkQ1及柠檬酸(或酒石酸、或乳酸、或甘氨酸)和Pearlitol 200
SkQ1及柠檬酸(或酒石酸、或乳酸、或甘氨酸)和微晶纤维素
SkQ1及柠檬酸(或酒石酸、或乳酸、或甘氨酸)和F-Melt C
SkQ1及柠檬酸(或酒石酸、或乳酸、或甘氨酸)和Syloid FP
SkQ1H
2
(还原形式)
溶液:
55% EtOH中的SkQ1H2 (0.11M)及抗坏血酸 (10当量)
30% 1,2-丙二醇中的SkQ1H2 (7.4 mM)及抗坏血酸 (5当量)和山梨醇(20重量份)
固体组合物:
SkQ1Н2 (1当量)及抗坏血酸 (>2摩尔当量)及PEG-4000
SkQ1Н2 (1当量)及抗坏血酸 (>2摩尔当量)及葡聚糖
SkQ1Н2 (1当量)及抗坏血酸 (>10摩尔当量)及PEG-4000
SkQ1Н2 (1当量)及抗坏血酸 (>10摩尔当量)及葡聚糖
SkQ1H2 (1当量)及山梨醇(30重量份)
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)和山梨醇(30重量份)
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)和葡萄糖(10重量份)
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)和乳糖一水合物(10重量份)
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)和Pearlitol 200 (30重量份)
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)和微晶纤维素(30重量份)
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)和F-Melt C (30重量份)
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)和Syloid FP (30重量份)
通过用醇/水混合物中的抗坏血酸或任何其他合适的还原剂还原SkQ1然后通过用氯仿或任何其他合适溶剂萃取分离、或通过从水中沉淀然后离心分离、或通过柱(硅胶)层析或通过方法HPLC RP将轻粉末形式的SkQ1H2制备成几乎100%收率。通过1H NMR、LC/MC和元素分析数据表征分离后的材料。
证明所述样品具有在惰性氛围下、没有任何湿分进入的情况下,在黑暗中在室温下1个月或在4 °C下几个月的优异的稳定性(表17)。所述样品也可以通过溶解于任何脱氧、无水和非质子溶剂中稳定化。当暴露于空气或湿气氛或溶解于水或任何质子溶剂中时,还原形式SkQ1H2快速氧化成初始形式SkQ1(表18)。
固体组合物中SkQ1H2的稳定性强烈地取决于所述组合物的干度和赋形剂和其他组分的干度。在氧化SkQ1H2成 SkQ1然后使后者降解中,环境气氛的湿度和空气的存在也起到重要作用。
II.治疗
在体内和体外实验中,证明了MTA类(包括但不限于SkQ1和SkQR1)预防和治疗糖尿病及糖尿病相关的病症的能力(实施例2)。这样的体内和体外实验也证明MTA类(包括但不限于SkQ1和SkQR1)的液体溶液可以用于预防和治疗炎症疾病和相关病况如感染性休克和/或全身性。例如,具有可接受的稳定性和在糖尿病、炎症、感染性休克和相关病症的模型中显示出功效的结果的这些MTA-基液体制剂(实施例2-7)。
SkQ1治疗也防止细胞内接触的分开(disassembling)和由TNFa导致的细胞骨架重组(通过VE-钙粘着蛋白、β-链蛋白(cathenin)和F-肌动蛋白的显微镜研究获得的数据)。因此,显示出SkQ1在保护内皮细胞免受内皮屏障的细胞因子所致功能紊乱中有效,并因此能够用于预防和治疗很多病理学上病况,包括糖尿病、动脉粥样硬化、衰老(aging)和慢性炎症疾病。
另外,SkQ1降低了TNFα所致的IkBa的磷酸化和降解。已知NFκB在很多炎症疾病如炎症性肠病、关节炎、败血病、胃炎、哮喘和动脉粥样硬化中是具有永久活性的(Monaco 等.(2004) PNAS., 101:5634–9)。显示SkQ1阻止NFκB活化,SkQ1为与死亡率(尤其是从心血管疾病)升高相关的NFκB活性的关键抑制剂(Venuraju 等.(2010) J. Am. Coll. Cardiol.,55:2049–61)。另外,显示SkQ1防止转录因子p65 (RelA)从细胞质转移到细胞核,从而有可能减少病理学影响。
现在将参考具体实施例阐明本发明。应理解为提供所述实施例来阐明某些实施方案,而因此并非意在限定本发明的范围。
实施例
实施例1 SkQ1的还原形式(SkQ1H 2 )的稳定制剂
SkQ1H2,SkQ的还原醌醇形式,制备如下:将10 ml SkQ1H2在乙醇中的溶液(浓度为1 mg/ml)与200 mg 抗坏血酸充分混合然后真空干燥。所得粉末含有95% 抗坏血酸和5%SkQ1H2,并证实了在几种储存温度下的可接受的稳定性。例如,在加速衰变实验中,在60 °C下储存12天后SkQ1纯度从初始的98.7%降低到95.1%。从这些结果可以计算出在4 ºC下储存1年将导致从具有可接受稳定性的活性化合物SkQ1的初始浓度损失约3.5%。
可选地,通过将10 mg SkQ1H2溶解于10 ml 抗坏血酸溶液(20 mg/ml)中制备SkQ1H2和抗坏血酸的干燥混合物并在真空下干燥。
另一种制备SkQ1- 抗坏血酸混合物的方式是将5 ml SkQ1H2在乙醇中的溶液(2mg/ml)与5 ml 抗坏血酸在水中的溶液(40 mg/ml) 混合并真空干燥。还原形式SkQH2稳定在抗坏血酸溶液中,免去干燥阶段,从而得到相应的液体制剂。
实施例2 液体MTA制剂对糖尿病的效果
A.阿脲动物研究 阿脲是熟知的广泛用于诱导动物的2型糖尿病的致糖尿病试剂(Viana 等. (2004) BMC Pharmacol., 8:4-9)。
阿脲糖尿病的诱导如下进行:使具有自由进食食物和水途径的两组实验室大鼠(每组20只动物)进食250 nM SkQ1溶液10天。大鼠每天消耗60 ml水溶液(含有15 nmolSkQ1)。大鼠的平均重量为300 g。因此,大鼠每天消耗大约50 nmol/kg体重。两个其他组的动物不接受SkQ1。10天之后,采用溶解在0.9% w/v NaCl的等渗压盐溶液中的阿脲皮下(大腿区域)注射大鼠(100 mg/kg体重;“阿脲+SkQ1”组和“阿脲”组)。采用没有阿脲的盐溶液注射对照动物(“对照+SkQ1”组和“对照”组)。注射之后,在14天中大鼠连续饮用含有SkQ1的水(250 nM)(“阿脲+SkQ1”组)或维持不含SkQ1( “阿脲” 组)。
注射2周阿脲之后通过葡糖氧化酶方法测量血糖水平的数据(Saifer 等.(1958)J. Lab. Clin. Med., 51:445-460)。结果示于图1中。所有数据示为平均值+/- SE。
注射阿脲之后,消耗SkQ1的动物相比于没有SkQ1治疗的小鼠血糖低大约2倍。
这些结果证明稳定化MTA类, 例如SkQ1,可用于预防和治疗糖尿病及其并发症。
在另一个实验中,将200 g至250 g Wistar雄性大鼠(年龄为7至8周)分成3组,每组12至15只动物,并在过夜禁食之后腹腔内(i.p.)注射阿脲125 mg/kg。将对照动物注射盐水(0.9% NaCl)。通过管饲法,每天一次,以1250 nmol/kg的剂量胃内(i.g.)施用稳定化制剂(1%乙醇, 5 ml/kg)和SkQ1H2 (5当量 抗坏血酸, 30 重量份山梨醇),在施用阿脲之前进行2周并在之后进行1周。在过夜禁食之后,从尾静脉采集血液样品,并在施用阿脲之前和1天、2 天、3天和7天之后通过常规葡萄糖氧化酶方法测量葡萄糖水平。施用阿脲之后7天,对大鼠进行葡萄糖耐变测试。胃内给予大鼠葡萄糖3 g/kg。在注射葡萄糖之前和15分钟、30分钟、60分钟和90分钟之后测量血糖水平。
获得如下结果(表3):
表3
B.糖尿病小鼠研究
已知带有瘦素受体基因突变的小鼠(C57BLKS-Leprdb/J小鼠, 或db/db小鼠)受到葡萄糖代谢障碍影响。这些小鼠用作具有很多人类疾病(包括饮食过度、高血糖症、胰岛素抗性、进行性肥胖(progressive obesity))的特征的II型糖尿病模型(Hummel 等. (1966)Science, 153:1127-1128)。
如下文实施例8中所述(每天250 nmol/kg),向10至12周龄的纯合db/db小鼠(n =8)口服施用20% 甘油中的SkQ1,同时向载体db/db (n = 8)和非糖尿病对照纯合db/++ (n= 5)小鼠施用12周。根据Mihara 等.((1978) Anal. Biochem., 86:271-278)的方法,通过试验测定肝TBA-反应性物质含量(MDA)。((1978) Anal. Biochem., 86:271-278)。
如图2中所示,升高的葡萄糖水平诱导通过db/db小鼠肝脏中提高的MDA水平所反映的氧化应激。MDA水平的提高反映脂质过氧化的刺激,所述脂质过氧化的刺激又被认为导致内皮细胞、毛细血管通透性和成纤维细胞和胶原代谢损伤(与糖尿病相关的主要病理学因素)。SkQ1的稳定化溶液显著降低糖尿病db/db小鼠肝脏中的MDA水平,因此表明脂质过氧化的速度速率降低和肝脏损伤降低。
实施例3 稳定化MTA对伤口愈合的效果
使用6个月龄C57BLKS-Leprdb/J小鼠(db/db)纯合和杂合C57BLKS-Leprdb/J小鼠(db/+)小鼠,分两系列研究伤口愈合。这些小鼠用作II型糖尿病模型和受损伤口愈合(Michaels, 等 (2007) Wound Repair and Regeneration,15:665-670)。
在10周至12周的时间段内,采用如实施例8中所述的药物形式的20% 甘油中的SkQ1对小鼠每天施用250 nmol/kg/体重每天。db/db和db/+小鼠对照组不采用SkQ1治疗。在氯胺酮(80 mg/kg)麻醉下制造全层皮肤伤口。在标准温度、光和喂养方案下,将动物保持在塑料笼中。受伤后7天,通过断头术处死动物。切离伤口,固定在10%福尔马林/标准PBS缓冲液、组织学加工并嵌入石蜡中。切割伤口中心部分的组织切片并用苏木精和曙红染色。将所述切片免疫组织化学染色用于标记内皮细胞(CD31)、巨噬细胞(f4/80)和成纤维细胞(平滑肌α-肌动蛋白)。ImageJ软件(国家卫生研究院(NIH) http:/rsb.info.nih.gov/ij/)用于计算伤口切片的显微照片上细胞总量、嗜中性粒细胞、巨噬细胞的数目和血管密度(血管面积/肉芽组织面积*100)。对于各动物,分析100 mm2切片面积。作为组织切片上上皮形成的伤口面积与总伤口面积的比率* 100以%计来评价伤口上皮形成速度速率。对于统计分析,使用非参数Mann-Whitney U-测试。数据显示为平均值± S.E.M。
如图3a、3b和3c所示,稳定化药物形式的SkQ1能够通过在糖尿病小鼠中减少嗜中性粒细胞浸润、增加血管形成和提高上皮形成速度速率来加速伤口愈合。
实施例4 稳定化MTA对炎症和感染性休克的效果
已知感染性休克使导致死亡的有机体中的大量炎症路径活化。脂多糖(LPS)诱导的感染性休克小鼠是在药学和生物学研究中被广泛接受的模型(Villa 等. (2004) Meth. Molec. Med., 98:199-206)。
感染性休克的诱导如下进行:将具有自由进食食物和水途径的43只雄性BALB/c小鼠分成4个实验组。“K”组饮用没有药物的水。对“SkQ 50”组、“SkQ 250” 组和“SkQ 1250”组采用水中的药物形式的SkQ1(相应地包含50 nmol/kg、250 nmol/kg和1250 nmol/kg)每天胃肠外吸收治疗。3周SkQ1治疗之后,将动物腹膜内注射诱导感染性休克的250 mg/kgLPS和700 mg/kgD-半乳糖胺(D-GalN),导致50%未治疗的对照动物死亡(LD50给药)。4天感染性休克诱导之后,记录动物的死亡。
实验结果显示于图4中。LPS/D-GalN治疗之后,通过SkQ1显著改善了小鼠的存活。对于50 nmol/kg (p = 0.03)的剂量,显示出统计上显著的效果。
这些结果清楚地表明SkQ1充当对于感染性休克治疗具有治疗应用的抗炎性试剂。
在其他研究中,将具有自由进食食物和水途径的BALB/c小鼠分成4个实验组。“K”组接受没有药物的20% 甘油。对“SkQ 50”组、“SkQ 250”组和“SkQ 1250”组采用20% 甘油中的药物形式的SkQ1(实施例8)(相应地包含50 nmol/kg、250 nmol/kg和1250 nmol/kg)每天胃肠外吸收治疗。3周SkQ1治疗之后,将动物腹膜内注射诱导感染性休克的250 mg/kg LPS和700 mg/kgD-半乳糖胺(D-GalN),导致50%未治疗的对照动物死亡(LD50给药)。4天感染性休克诱导之后,记录动物的死亡。
实施例5 稳定化MTA对关节炎的效果
将胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型用于检验采用可能的抗关节炎试剂治疗风湿性关节炎(RA)的敏感性(Griffiths 等. (2001) Immunol.Rev., 184:172-83)。
将具有自由进食食物和水途径的30只Wistar大鼠注射Freund完全辅助剂和250mg II型胶原以诱导CIA。从注射后14天和24天开始,将各10只动物的两组每天进食水中药物形式的SkQ1(包含250 nmol/kg体重/天)(“从第14天开始的SkQ1”组和“从第24天开始的SkQ1”组;接受没有药物的水)的“对照”组。
如图5中所示,SkQ1降低了具有明显炎症的动物,即相比于对照组通过测压术测量具有增大的脚爪体积的动物的数量。因此,SkQ1具有抗炎性和抗关节炎效果。
在其他研究中,将具有自由进食食物和水途径的Wistar大鼠注射Freund完全辅助剂和250 mg II型胶原以诱导CIA。从注射后14天和24天开始,将两组动物的各自每天喂食20% 甘油中的药物形式的SkQ1(实施例8)(包含250 nmol/kg体重/天)(“从第14天开始的SkQ1”组和“从第24天开始的SkQ1”组;接受没有药物的水的“对照”组)。
实施例6 稳定化MTA对与冠心病相关的炎症的效果
由炎症诱导的强细胞因子产生可能导致内皮细胞的死亡,内皮细胞的死亡伴随着氧化应激和血管炎症增加,并导致内皮功能紊乱和冠心病风险增大。
人内皮细胞系EA.hy926 (ATCC保藏; 目录号CRL-2922)用作血管内皮的模型。这种细胞系类似于原代HUVEC细胞系(Edgell等. (1983) PNAS, 80(12):3734-7; Edgell等.(1990) In Vitro Cell Dev Biol., 26(12):1167-72)并广泛用作炎症研究的相关模型(Riesbeck等. (1998) Clin.Vaccine Immunol., 5:5675-682)。
因此,采用补充10%胎儿血清的Dulbecco氏改性的Eagle氏培养基(DMEM)中的0.2nM SkQR1或2 nM SkQ1溶液(实施例1)将人内皮细胞EA.hy926预培育4天。之后,用具有0.2%胎儿血清的新鲜DMEM培养基将所述细胞孵育过夜。采用TNF-α(0.25 ng/ml至50 ng/ml)将所述细胞孵育2天并使用标准MTT测试监控细胞死亡(Berridge等. (1996) Biochemica, 4:14-9)。至少对于3个独立实验,该试验的数据显示为平均值± S.E.。
如图6中所示,相比于没有MTA的对照,SkQ1和SkQR1大幅度降低细胞死亡。因此,SkQ1和SkQR1示为保护内皮细胞免受细胞因子炎症作用的有效物质并可以用于预防和治疗冠心病,包括动脉粥样硬化血栓形成。
实施例7稳定化MTA对血管功能紊乱的效果
A.体外研究
炎症性细胞因子诱导ICAM-1(细胞间粘附分子1)的表达。ICAM-1是在炎症响应期间在细胞间粘附过程和白血球转回(transmigration)通过血管内皮中起作用的关键分子。在很多病理学条件包括糖尿病、动脉粥样硬化、衰老和慢性炎症疾病下,ICAM-1和炎症性细胞因子包括IL-6和IL-8的表达增加。
检验SkQ1在EAhy926人内皮细胞(ATCC保藏; 目录号CRL-2922)中TNF-α诱导的ICAM-1 mRNA表达和细胞因子(IL-6, IL-8)蛋白分泌的效果。TNF-α是刺激细胞粘附分子表达的中心促炎性细胞因子和很多炎症性细胞因子。很多药物的抗炎性质通常依赖于其使用EAhy926内皮细胞抑制由TNF-α诱导的促炎性细胞因子的表达的能力(Edgell等. (1983)Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80:3734-7; Lombardi等. (2009) Eur. J. Cell. Biol., 88:731-42; Manea等. (2010) Cell Tissue Res., 340:71-9)。
将300,000个细胞铺板在60 mm2培养皿盘上,附着之后用SkQ1溶液(具有10%胎儿血清的DMEM培养基中0.2 nM )处理4天,然后用TNF-α (分别为对于ICAM-1,0.05 ng/ml进行4小时,或对于细胞因子,5 ng/ml进行15小时)刺激。通过实时PCR确定ICAM-1 mRNA表达(Okada等. (2005) Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 46:4512-8 )。通过ELISA评价IL-6和IL-8的分泌(Toma等. (2009) Biochem. Biophys. Res. Commun., 390:877-82;Volanti等. (2002) Photochem. Photobiol., 75:36-45.)。至少对于3个独立实验,该数据显示为平均值± S.E.。
图7a中显示的结果证实SkQ1是预防炎症性细胞因子和ICAM-1的过度表达的有效血管抗炎性物质。因此,MTA类可用于预防和治疗血管组织病理,包括动脉粥样硬化。
B.体内研究
如上文实施例7A中所述,在很多病理学血管病况下增加了ICAM-1的表达。对小鼠体内测试减少ICAM-1表达的SkQ1功效。在实验开始,将30只杂合雄性C57黑色/CBA小鼠分成3个实验组(每组10只动物)。“幼龄小鼠”组包括年龄为6个月的小鼠。“老龄小鼠”组和“老龄小鼠,SkQ1”组包括年龄为24个月的小鼠。“老龄小鼠,SkQ1”组具有自由途径,以饮用含有100 nM水-溶解的SkQ1/kg体重的水7个月。这个时期之后,断头处死所述动物。切离主动脉,并使用DNeasy Blood和Tissue kit (QIAGEN)分离总RNA,反转录成cDNA,并用于ICAM-1mRNA水平的定量实时PCR分析。对于标准化程序,使用管家基因GAPDH和RPL32的表达水平的几何平均值。数据显示为平均值± S.E.M.。
如图7b所示,相比于对照组,SkQ1显著降低治疗的老龄小鼠的ICAM-1 mRNA水平并接近幼龄小鼠的ICAM-1水平。
结果证明SkQ1阻止血管内皮中年龄相关的ICAM-1表达的增加。因此,SkQ1可以用于阻止年龄相关的血管组织病理,包括动脉粥样硬化。
在其他研究中,将杂合雄性C57黑色/CBA小鼠分成3个实验组,如上所述,“幼龄”、“老龄”和“老龄小鼠, SkQ1”。第三组接受20% 甘油中SkQ1(包含250 nmol/kg体重/天)剂量最多7个月。“老龄”组是对照并接受没有药物的甘油。这个时期之后,断头处死所述动物。切离主动脉,并使用DNeasy Blood和Tissue kit (QIAGEN)分离总RNA,反转录成cDNA,并用于ICAM-1 mRNA水平的定量实时PCR分析。对于标准化程序,使用管家基因GAPDH和RPL32的表达水平的几何平均值。数据计算为平均值± S.E.M。
实施例8 氧化形式SkQ1制剂的制备和稳定性
1.20% (重量%) 甘油和磷酸盐缓冲液中的SkQ1
用磷酸盐缓冲液(80 g, 0.01 M KH2PO4, pH 4.77)稀释甘油 (20 g)。将SkQ1 (20mg)样品置于暗色玻璃小瓶中并溶解于丙二醇 (0.2 mL)中并用等分部分(19.8 ml)上述溶剂稀释成1 mM。
通过在室温和60 °C下储存来研究制成的溶液中SkQ1的稳定性(表4)。
表4
2.50% (重量%) 1,2-丙二醇中的SkQ1及丙酮酸 (相对于SkQ1为10当量(eq))
将SkQ1 (50 mg)和丙酮酸 (71 mg, 10当量)置于暗色玻璃小瓶中并溶解于50%丙二醇-水混合物(100 ml)中,获得0.081 mM SkQ1溶液。
通过在60 °C下储存来研究制成的溶液中SkQ1的稳定性(表5)。
3.50% (重量%) 1,2-丙二醇中的SkQ1及乳酸(相对于SkQ1为10当量)
将SkQ1 (50 mg)和L(+)-乳酸 (73 mg, 10当量)置于暗色玻璃小瓶中并溶解于50% 丙二醇-水混合物(100 ml)中,获得0.081 mM SkQ1溶液。
通过在60 °C下储存来研究制成的溶液中SkQ1的稳定性(表5)。
表5
4.SkQ1及PEG-4000
将8mg SkQ1在0.5 ml EtOH中的溶液与200 mg PEG-4000混合,并将溶剂蒸干。
通过在4℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1的稳定性(表6)。
表6
5.SkQ1及葡聚糖
将10 mg SkQ1在0.75 ml EtOH中的溶液加入100 mg 葡聚糖在1 ml水中的溶液中。将混合物强烈搅拌并蒸干溶剂。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1的稳定性(表7)。
表7
6.SkQ1及对氨基苯甲酸(p-ABA)
将8 mg SkQ1在0.5 ml EtOH中的溶液加入200 mg对氨基苯甲酸(p-ABA)在1.5 mlEtOH中的溶液中。蒸干溶剂。
通过在室温下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1的稳定性(表8)。
表8
7.SkQ1及葡聚糖和p-ABA
将10mg SkQ1在0.75 ml EtOH中的溶液加入p-ABA (2 mg在0.5 ml EtOH中)和葡聚糖 (100 mg在1 ml水中)的溶液中。将混合物强烈搅拌并蒸干溶剂。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1的稳定性(表9)。
表9
8.SkQ1 (1当量)及肌醇(Myoinosite)(相对于SkQ1为30重量份)
将45 mg肌醇加入5 mg SkQ1在5 ml EtOH中的溶液中。将混合物强烈搅拌并蒸干溶剂。
通过在室温下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1的稳定性(表10)。
表10
9.SkQ1 (1当量)及丙酮酸 (10当量)和Pearlitol 200 (相对于SkQ1为30重量份)
将375 mg Pearlitol 200加入到12.5 mg SkQ1和17.8 mg (10当量) 丙酮酸在0.75 ml EtOH中的溶液中。将混合物强烈搅拌并蒸干溶剂。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1的稳定性(表11)。
10.SkQ1 (1当量)及丙酮酸 (10当量)和微晶纤维素(相对于SkQ1为30重量份)
将375 mg微晶纤维素加入到12.5 mg SkQ1和17.8 mg (10当量) 丙酮酸在0.75ml EtOH中的溶液中。将混合物强烈搅拌并蒸干溶剂。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1的稳定性(表11)。
11.SkQ1 (1当量)及丙酮酸 (10当量)和F-Melt C (相对于SkQ1为重量份)
将375 mg F-Melt C加入到12.5 mg SkQ1和17.8 mg (10当量) 丙酮酸在0.75 mlEtOH中的溶液中。将混合物强烈搅拌并蒸干溶剂。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1的稳定性(表11)。
12.SkQ1 (1当量)及丙酮酸 (0当量)和Syloid FP (相对于SkQ1为30重量份)
将375 mg Syloid FP加入到12.5 mg SkQ1和17.8 mg (10当量) 丙酮酸在0.75ml EtOH中的溶液中。将混合物强烈搅拌并蒸干溶剂。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1的稳定性(表11)。
表11
以下SkQ1制剂也可以按照上文实施例8中所述配制:
SkQ1 (1当量)及柠檬酸(或酒石酸、或乳酸、或甘氨酸, 10当量)和Pearlitol 200(相对于SkQ1H2为30重量份)
SkQ1 (1当量)及柠檬酸 (或酒石酸、或乳酸、或甘氨酸, 10当量)和微晶纤维素(相对于SkQ1H2为30重量份)
SkQ1 (1当量)及柠檬酸 (或酒石酸、或乳酸、或甘氨酸, 10当量)和F-Melt C(相对于SkQ1H2为30重量份)
SkQ1 (1当量)及柠檬酸 (或酒石酸、或乳酸、或甘氨酸, 10当量)和Syloid FP(相对于SkQ1H2为30重量份)
实施例9 还原形式SkQH 2 制剂的制备和稳定性
13.通过还原SkQ1原位制备的SkQ1Н2 (1当量)和抗坏血酸(2摩尔当量)和PEG- 4000 (相对于SkQ1H 2 为10重量份)
将10 mg SkQ1在0.6 ml EtOH中的溶液加入5.7 mg (2当量) 抗坏血酸在0.1 ml水中的溶液中。搅拌混合物直到完全还原成SkQ1H2(约1小时)。然后加入100 mg PEG-4000。将混合物强烈搅拌30分钟并蒸干溶剂。
通过在4 ℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1H2的稳定性(表12)。
14.SkQ1Н2 (1当量,通过还原SkQ1原位制备,及抗坏血酸 (2摩尔当量)和葡聚 糖)
将10 mg SkQ1在0.6 ml EtOH中的溶液加入5.7 mg (2当量) 抗坏血酸在0.1 ml水中的溶液中。搅拌混合物直到完全还原成SkQ1H2(约1小时)。然后,加入100 mg 葡聚糖在1 ml水中的溶液。将混合物强烈搅拌30分钟并蒸干溶剂。
通过在4 ℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1H2的稳定性(表12)。
表12
15.通过还原SkQ1原位制备的SkQ1Н2 (1当量)及抗坏血酸(10摩尔当量)和葡聚 糖 (相对于SkQ1H 2 为10重量份)
将10 mg SkQ1在0.6 ml EtOH中的溶液加入28.5 mg (10当量) 抗坏血酸在0.25ml水中的溶液中。搅拌混合物直到完全还原成SkQ1H2(约30分钟)。然后,加入100 mg葡聚糖在1 ml水中的溶液。将混合物强烈搅拌30分钟并蒸干溶剂。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1H2的稳定性(表13)。
16.SkQ1Н2 (1当量) (通过还原SkQ1原位制备,及抗坏血酸(> 10摩尔当量)及葡 聚糖和p-ABA (相对于SkQ1H 2 为10重量份
将10 mg SkQ1在0.6 ml EtOH中的溶液加入28.5 mg (10当量) 抗坏血酸在0.25ml水中的溶液中。搅拌混合物直到完全还原成SkQ1H2(约30分钟)。然后加入100 mg 葡聚糖在1 ml水中的溶液和2 mg p-ABA在0.5 ml EtOH中的溶液。将混合物强烈搅拌30分钟并蒸干溶剂。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1H2的稳定性(表13)。
表13
17.SkQ1H 2 粉末
将2 g SkQ1在40 ml EtOH中的溶液加入5.7 g 抗坏血酸在60 ml水中的溶液中。搅拌混合物直到完全还原成SkQ1H2约30分钟)。可以以溶液变成无色来检验还原的完成。然后蒸掉溶剂,残余物在水(50 ml)和CHCl3 (150 ml)之间分割。用水(2 x 25 ml)洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤并蒸馏。
获得2 g (约100%收率)的轻粉末形式的SkQ1H2。稳定性结果如下所示(表14和表15)。
表14
表15
18.SkQ1H 2 (1当量)及山梨醇(相对于SkQ1H 2 为30重量份)
将20mg SkQ1H2在1.3 ml EtOH中的溶液加入600 mg 山梨醇在1.3 ml水中的溶液中。蒸干溶剂。另外,在减压下用五氧化二磷(P2O5)干燥残余物。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究制成的组合物中SkQ1H2的稳定性(表16)。
表16
19.SkQ1H 2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)和山梨醇(相对于SkQ1H 2 为30重量份)
方法1:
将20mg SkQ1H2在1.3 ml EtOH中的溶液加入28.4 mg (5当量) 抗坏血酸和600mg山梨醇在1.3 ml水中的溶液中。蒸干溶剂。另外,在减压下用P2O5干燥残余物。
方法2:
在强烈搅拌下,将20 mg SkQ1H2和28.4 mg (5当量) 抗坏血酸缓慢加入在玻璃小瓶中熔融的山梨醇(600 mg)(浴温110 °C)中并持续搅拌1小时。将混合物冷却至室温并强烈研磨以提供微晶粉末。
通过在60 ℃和4 °C下在黑暗中储存来研究通过两种方法制成的组合物中SkQ1H2的稳定性(表17)。
表17
也可以如上文实施例19制备下列抗坏血酸中的SkQ1H2制剂。
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)及硬脂酸镁(相对于SkQ1H2为10重量%)和葡萄糖(相对于SkQ1H2为10重量份)
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)及硬脂酸镁(相对于SkQ1H2为10重量)和乳糖一水合物(相对于SkQ1H2为10重量份)
SkQ1H2 (1当量) 及抗坏血酸 (0-5当量)和Pearlitol 200 (相对于SkQ1H2为30重量份)
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)和微晶纤维素(相对于SkQ1H2为30重量份)
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)和F-Melt C (相对于SkQ1H2为30重量份)
SkQ1H2 (1当量)及抗坏血酸 (0-5当量)和Syloid FP (相对于SkQ1H2为30重量份)
20 – 22和26 -30.SkQ1H 2 及抗坏血酸 (0-5当量)和葡萄糖
方法3:
将20 mg SkQ1H2在1.3 ml EtOH中的溶液加入2 mg硬脂酸镁和抗坏血酸(表18中所列的量)和600 mg葡萄糖在1.3 ml水(1.3 mL)中的溶液中。蒸干溶剂。另外,在减压下用P2O5干燥残余物。
方法4:
将20 mg SkQ1H2, 2 mg硬脂酸镁、抗坏血酸(如表18中所列出的量)和600 mg无水葡萄糖混合并强烈研磨。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究通过方法3和4制成的组合物中SkQ1H2的稳定性(表18)。
23.–25.SkQ1H 2 及抗坏血酸 (0-5当量)和乳糖一水合物
如上文方法3或4中所述,使用乳糖一水合物代替葡萄糖(glycose)制备组合物。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究通过两种方法制成的组合物中SkQ1H2的稳定性(表18)。
表18
表18 (续)
31.55% EtOH中SkQ1H 2 及抗坏血酸
将纯SkQ1H2 (1 g在5 ml EtOH中)溶液加入抗坏血酸 (2.85 g (10当量)在10 ml水中)溶液中。
通过在室温下在黑暗中储存来研究制成的溶液中SkQ1H2的稳定性(表19)。
表19
32.30% 1,2-丙二醇中SkQ1H 2 及抗坏血酸和山梨醇
将纯SkQ1H2 (50 mg在1 ml 1,2-丙二醇中)溶液加入抗坏血酸 (67.4 mg (5当量))和山梨醇(1.5 g)在10 ml水中的溶液中。
通过在60 ℃下在黑暗中储存来研究制成的溶液中SkQ1H2的稳定性(表20)。
表20
等同方案
通过只使用常规实验,本领域那些技术人员将意识到或能够确定大量与本文中具体描述的具体实施方案的等同方案。这样的等同方案意在包括在下文的权利要求的范围内。
Claims (21)
1.药物制剂,其包含氧化和/或还原形式的式I化合物:
其中:
A是式II的抗氧化剂:
和/或其还原形式,其中:
m是1至3的整数;
Y是甲基;
L为连接基,其为直链或支链烃链;
n为1-20的整数;和
B为靶向基团,并且其中B为:
Skulachev离子Sk+ Z-,其中:
Sk是亲脂性阳离子或亲脂性金属卟啉;和
Z为药学上可接受的阴离子;
所述式I化合物在10%至100%选自1,2-丙二醇和甘油的液体溶剂中。
2.权利要求1所述的药物制剂,其中所述化合物是被还原的。
3.权利要求1所述的药物制剂,其中所述化合物是被氧化的。
4.权利要求1所述的药物制剂,其中所述化合物是SkQ1或SkQ1H2。
5.权利要求1所述的药物制剂,其中所述化合物是SkQR1或SkQR1H2。
6.权利要求1所述的药物制剂,其中所述化合物是SkQ3或SkQ3H2。
7.权利要求1所述的药物制剂,其中所述化合物是SkQRB或SkQRBH2。
8.权利要求1所述的药物制剂,其中所述化合物是SkQB1或SkQB1H2。
9.权利要求1所述的药物制剂,其中所述化合物是SkQBP1或SkQBP1H2。
10.权利要求1所述的药物制剂,其中所述溶剂是甘油。
11.权利要求1所述的药物制剂,其中所述溶剂是1,2-丙二醇。
12.药物制剂,其包含:氧化或还原形式的式I化合物;
其中:
A是式II的抗氧化剂:
和/或其还原形式,其中:
m是1至3的整数;
Y是甲基;
L为连接基,其为直链或支链烃链;
n为1-20的整数;和
B为靶向基团,并且其中B为:
Skulachev离子Sk+ Z-,其中:
Sk是亲脂性阳离子或亲脂性金属卟啉;和Z为药学上可接受的阴离子;
所述式I化合物在10%至100%选自1,2-丙二醇和甘油的液体溶剂中,
1摩尔当量至200摩尔当量的使氧化形式的式1化合物还原的抗氧化剂;和
药学上可接受的载体。
13.权利要求12所述的药物制剂,其中所述抗氧化剂包含抗坏血酸。
14.权利要求13所述的药物制剂,其中所述药学上可接受的载体包括山梨醇、葡萄糖和/或硬脂酸镁。
15.稳定化式I化合物在制备用于治疗I型或II型糖尿病的药物制剂中的用途,包括向需要其的患者口服施用治疗有效量的所述化合物,
其中:
A是式II的抗氧化剂:
和/或其还原形式,其中:
m是1至3的整数;
Y是甲基;
L为连接基,其为直链或支链烃链;
n为1-20的整数;和
B为靶向基团,并且其中B为:
Skulachev离子Sk+ Z-,其中:
Sk是亲脂性阳离子或亲脂性金属卟啉;和Z为药学上可接受的阴离子;
所述式I化合物在10%至100%选自1,2-丙二醇和甘油的液体溶剂中。
16.权利要求15所述的用途,其中采用包含SkQ1H2 抗坏血酸和山梨醇的制剂治疗II型糖尿病。
17.式I化合物在制备用于治疗皮肤伤口的药物制剂中的用途,包括向需要其的患者口服施用治疗有效量的所述化合物,
其中:
A是式II的抗氧化剂:
和/或其还原形式,其中:
m是1至3的整数;
Y是甲基;
L为连接基,其为直链或支链烃链;
n为1-20的整数;和
B为靶向基团,并且其中B为:
Skulachev离子Sk+ Z-,其中:
Sk是亲脂性阳离子或亲脂性金属卟啉;和Z为药学上可接受的阴离子;
所述式I化合物在10%至100%选自1,2-丙二醇和甘油的液体溶剂中。
18.权利要求17所述的用途,其中所述制剂包含20% 甘油中的SkQ1。
19.稳定化式I化合物在制备用于治疗炎症性病症的药物制剂中的用途,包括向需要其的患者口服施用治疗有效量的所述化合物,
其中:
A是式II的抗氧化剂:
和/或其还原形式,其中:
m是1至3的整数;
Y是甲基;
L为连接基,其为直链或支链烃链;
n为1-20的整数;和
B为靶向基团,并且其中B为:
Skulachev离子Sk+ Z-,其中:
Sk是亲脂性阳离子或亲脂性金属卟啉;和Z为药学上可接受的阴离子;
所述式I化合物在10%至100%选自1,2-丙二醇和甘油的液体溶剂中。
20.权利要求19所述的用途,其中所述炎症性病症为关节炎。
21.权利要求20所述的用途,其中所述制剂包含20% 甘油中的SkQ1。
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---|---|---|---|---|
US9192676B2 (en) * | 2011-06-03 | 2015-11-24 | Mitotech Sa | Oral formulations of mitochondrially-targeted antioxidants and their preparation and use |
US9744180B2 (en) * | 2013-01-22 | 2017-08-29 | Mitotech Sa | Pharmaceutical formulations containing mitochondrially targeted antioxidants |
EP3030267A2 (en) * | 2013-04-11 | 2016-06-15 | Mitotech SA | Mitochondrially-targeted timoquinones and toluquinones |
EP3116470B1 (en) * | 2014-02-25 | 2019-05-08 | Mitotech SA | Cosmetic compositions of mitochondrially targeted antioxidants |
WO2019139831A1 (en) * | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for identification, assessment, prevention, and treatment of metabolic disorders using succinate |
CA3164227A1 (en) * | 2019-12-10 | 2021-06-17 | Mitotech S.A. | Polymer matrixes for different compositions of mitochondrially targeted antioxidants |
CN114344274A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-04-15 | 盖茨汉普(武汉)植物应用研究有限公司 | 一种Mitoq抗氧化硬胶囊配方及制备工艺 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100234326A1 (en) * | 2007-04-11 | 2010-09-16 | Skulachev Maxim V | Composition for decelerating the aging in the organism and for extending the life time thereof and the use of said composition |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5538974A (en) | 1994-01-27 | 1996-07-23 | Senju Pharamceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition for lowering intraocular pressure |
US6331532B1 (en) | 1998-11-25 | 2001-12-18 | University Of Otago | Mitochondrially targeted antioxidants |
AU763179B2 (en) | 1997-11-25 | 2003-07-17 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Mitochondrially targeted antioxidants |
US20070270381A1 (en) | 2000-05-25 | 2007-11-22 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Mitochondrially targeted antioxidants |
US20080275005A1 (en) | 1998-11-25 | 2008-11-06 | Murphy Michael P | Mitochondrially targeted antioxidants |
US20020044913A1 (en) | 2000-02-11 | 2002-04-18 | Hamilton Nathan D. | Cosmetics to support skin metabolism |
ITRM20010755A1 (it) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Simonelli Giuseppe | Uso del chinone q10 per il trattamento delle malattie oculari. |
US6984636B2 (en) | 2002-08-12 | 2006-01-10 | Medical Research Council | Mitochondrially targeted antioxidants |
US20050065099A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-24 | Gail Walkinshaw | Treatment of mitochondrial diseases |
US20070225255A1 (en) | 2004-07-13 | 2007-09-27 | Eleonore Frohlich | Use of Mitochondrially Targeted Antioxidant in the Treatment of Liver Diseases and Epithelial Cancers |
RU2007111720A (ru) * | 2004-08-30 | 2008-10-10 | Канека Корпорейшн (Jp) | Активаторы митохондрий |
RU2318500C2 (ru) | 2005-10-18 | 2008-03-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" | Способ воздействия на организм путем адресной доставки биологически активных веществ в митохондрии, фармацевтическая композиция для его осуществления и соединение, применяемое для этой цели |
EP2095713A1 (en) | 2006-10-20 | 2009-09-02 | Limited Liability Company "Mitotechnology" | Composition for regenerating and stimulating growth of plants and for adapting plants to different stress factors |
EP2119436A4 (en) | 2006-10-20 | 2010-03-03 | Ltd Liability Company Mitotech | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF EYE DISEASES |
WO2008094061A1 (fr) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Limited Liability Company 'mitotechnology' | Compositions pharmaceutiques et cosmétiques servant à accélérer le processus de cicatrisation de plaies et autres lésions superficielles |
US8518915B2 (en) * | 2007-06-29 | 2013-08-27 | Mitotech Sa | Use of mitochondrially-addressed compounds for preventing and treating cardiovascular diseases |
EP2303824B1 (en) * | 2008-06-25 | 2015-03-25 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases |
JP2012525397A (ja) | 2009-04-28 | 2012-10-22 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 眼科疾患を治療するためのトコトリエノールキノンの製剤 |
MX2011013150A (es) * | 2009-06-10 | 2012-03-14 | Ltd Liability Company Mitotech | Composicion farmaceutica para uso en oftalmologia medica y veterinaria. |
CA2789846C (en) * | 2009-11-13 | 2020-02-25 | Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostyu "Mitotekh" | Pharmaceutical substances on the basis of mitochondria-addressed antioxidants |
US9192676B2 (en) * | 2011-06-03 | 2015-11-24 | Mitotech Sa | Oral formulations of mitochondrially-targeted antioxidants and their preparation and use |
-
2012
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-
2015
- 2015-10-20 US US14/887,406 patent/US9572890B2/en active Active
-
2017
- 2017-10-10 JP JP2017196849A patent/JP6461276B2/ja active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100234326A1 (en) * | 2007-04-11 | 2010-09-16 | Skulachev Maxim V | Composition for decelerating the aging in the organism and for extending the life time thereof and the use of said composition |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Mitochodria-Targeted Plastoquinone Derivatives as Tools to Interrupt Execution of the Aging Program. 5. SkQ1 Prolongs Lifespan and Prevents Development of Traits of Senescence;V.N.Anisimov et al.;《Biochemistry(Moscow)》;20081231;第73卷(第12期);1329-1342 * |
Reactive oxygen species produced in mitochondria are involved in age-dependent changes of hematopoietic and mesenchymal progenitor cells in mice. A study with the novel mitochondria-targeted antioxiadant SkQ1;I.N.Shipounova et al.;《Mechanisms of Ageing and Development》;20100617(第131期);415-421 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2837437C (en) | 2020-12-15 |
EA031399B1 (ru) | 2018-12-28 |
US9572890B2 (en) | 2017-02-21 |
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CA2837437A1 (en) | 2012-12-06 |
CN103764132A (zh) | 2014-04-30 |
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