JP2014515407A - ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤の経口製剤ならびにそれらの調製および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年6月3日に出願された「Oral Formulations of Mitochondrially-Targeted Antioxidants and Their Medical Use」という標題の米国特許仮出願第61/492,940号の恩典を主張する。前述の出願の全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、細胞生物学、薬理学、および医学、ならびに特に、炎症、糖尿病、敗血症ショック、創傷治癒、および冠動脈心疾患の分野のものである。
ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤(MTA)の有望な治療的特性が説明されている(例えば、US2008176929(特許文献1); Skulachev et al. (2009), Biochim. Biophys. Acta, 1787:437-61(非特許文献1)を参照されたい)。これらの特性を明らかにする実施された実験は、新しく調製したMTA溶液を用いて実施され、動物にこの調製物を投与する少し前に、-80℃で保存していたエタノールストック溶液を溶解することによって作製した。このような調製および投与の方法は、不可能ではないにしても産業的製造、総合物流、および患者による使用にとって極めて不便であるため、薬剤の調製にとって適切でも現実的でもない。許容される安定性を有する(経口投与用または注射用の)薬学的組成物を開発しようとする試みにより、MTAが大半のタイプの経口組成物でも注射用組成物中でも安定ではないことが明らかになった。許容される安定性を有する安定なMTA含有薬学的組成物は、今までに説明されていない。したがって、安定性を有する改善された液体製剤が引き続き必要とされている。
本開示は、経口投与、経鼻投与、ならびに静脈内投与および注射用投与に適した、MTAを含む安定化された液体製剤および固形製剤、ならびにそのような製剤を調製する方法を提供する。また、本発明は、そのような製剤を用いて、ミトコンドリアに関連する疾患および病態を治療および予防する方法も提供する。
である:
式中、
Aは、式II
の抗酸化剤および/またはその還元型であり
(ここで、mは1〜3の整数を含み;
Yは、低級アルキル、低級アルコキシからなる群より独立に選択されるか、または2つの隣接したY基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、以下の式III
の構造体および/もしくはその還元型を形成する(ここで、R1およびR2は、同じもしくは異なり、それぞれ独立に低級アルキルもしくは低級アルコキシである));
Lは、a)1つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合、またはエーテル結合、またはエステル結合、またはC-S結合、またはS-S結合、またはペプチド結合によって任意で置換されており、かつアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ケト基、アミノ基より好ましくは選択される1つもしくは複数の置換基によって任意で置換されている、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖;またはb)天然イソプレン鎖を含む、リンカー基であり;
nは、1〜20の整数であり;かつ
Bは、a)スクラチェフ(Skulachev)イオンSk(Sk+Z-)(ここで、Skは親油性陽イオンもしくは親油性メタロポルフィリンであり、Zは薬学的に許容される陰イオンである);またはb)両親媒性双性イオンを含む、ターゲティング基(targeting group)である;
ただし、式Iの化合物において、Lが二価のデシル基、二価のペンチル基、または二価のプロピル基である場合、およびBがトリフェニルホスホニウム陽イオンである場合、Aは、ユビキノン(例えば、2-メチル-4,5-ジメトキシ-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエニル)でも、トコフェロールでも、スーパーオキシドジスムターゼまたはエブセレンの模倣体でもない。
本発明の説明の本文の全体を通して、様々な文献が引用される。上記または下記に本明細書において引用される各文献(特許、特許出願、科学論文、明細書、および製造業者の取扱い説明書などすべてを含む)は、参照によりその全体が本発明に取り入れられる。
本開示は、臨床実践に適用可能な、MTAをベースとする安定な薬学的液体組成物を提供する。有用なMTAは、酸化型および/または還元型の式Iの化合物である。式Iの化合物は、
である:
式中、
Aは、式II
の抗酸化剤および/またはその還元型であり
(ここで、mは1〜3の整数を含み;
Yは、低級アルキル、低級アルコキシからなる群より独立に選択されるか、または2つの隣接したY基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、以下の式III
の構造体および/もしくはその還元型を形成する(ここで、R1およびR2は、同じもしくは異なり、それぞれ独立に低級アルキルもしくは低級アルコキシである));
Lは、a)1つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合、またはエーテル結合、またはエステル結合、またはC-S結合、またはS-S結合、またはペプチド結合によって任意で置換されており、かつアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ケト基、アミノ基より好ましくは選択される1つもしくは複数の置換基によって任意で置換されている、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖;またはb)天然イソプレン鎖を含む、リンカー基であり;
nは、1〜20の整数であり;かつ
Bは、a)スクラチェフイオンSk(Sk+Z-)(ここで、Skは親油性陽イオンもしくは親油性メタロポルフィリンであり、Zは薬学的に許容される陰イオンである);またはb)両親媒性双性イオンを含む、ターゲティング基である;
ただし、式Iの化合物において、Lが二価のデシル基、二価のペンチル基、または二価のプロピル基である場合、およびBがトリフェニルホスホニウム陽イオンである場合、Aは、ユビキノン(例えば、2-メチル-4,5-ジメトキシ-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエニル)でも、トコフェロールでも、スーパーオキシドジスムターゼまたはエブセレンの模倣体でもない;ただし、式Iの化合物において、Lが二価のデシル基、二価のペンチル基、または二価のプロピル基である場合、およびBがトリフェニルホスホニウム陽イオンである場合、Aは、ユビキノン(例えば、2-メチル-4,5-ジメトキシ-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエニル)でも、トコフェロールでも、スーパーオキシドジスムターゼまたはエブセレンの模倣体でもない。
ならびにそれらの還元(キノール(quinole))型、それぞれSkQ1H2およびSkQR1H2が含まれるが、それらに限定されるわけではない。これらのMTAは、PCT/RU2006/000394において説明されている。
およびその還元(キノール)型SkQ3H2;
SkQRB:
およびその酸化(キノン)型SkQRB;
SkQB1:
およびその還元(キノール)型SkQB1H2;ならびに
SkQBP1:
およびその還元(キノール)型SkQBP1H2が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
式中、Z-は、限定されるわけではないが、ブロミド、クロリド、またはアスコルバートなどの薬学的に許容される陰イオンである。乾燥状態の薬学的組成物または可溶性薬学的組成物では、限定されるわけではないがアスコルバートなどの還元剤によって、SkQ1H2を安定化し酸化から保護することができる。
酸化型SkQ1
溶液:
リン酸緩衝液を用いて調製した20%(wt%)グリセロールに溶かしたSkQ1
ピルビン酸と共に50%(wt%)1,2-プロピレングリコールに溶かしたSkQ1
乳酸と共に50%(wt%)1,2-プロピレングリコールに溶かしたSkQ1
固形組成物:
SkQ1および(with)PEG-4000
SkQ1およびデキストラン
SkQ1およびp-アミノ安息香酸(p-ABA)
SkQ1ならびにデキストランおよびp-ABA
SkQ1およびミオイノシット
SkQ1ならびにピルビン酸およびPearlitol 200
SkQ1ならびにピルビン酸および微結晶性セルロース
SkQ1ならびにピルビン酸およびF-Melt C
SkQ1ならびにピルビン酸およびSyloid FP
SkQ1ならびにクエン酸(または酒石酸、または乳酸、またはグリシン)およびPearlitol 200
SkQ1ならびにクエン酸(または酒石酸、または乳酸、またはグリシン)および微結晶性セルロース
SkQ1ならびにクエン酸(または酒石酸、または乳酸、またはグリシン)およびF-Melt C
SkQ1ならびにクエン酸(または酒石酸、または乳酸、またはグリシン)およびSyloid FP
SkQ1H 2 (還元型)
溶液:
55%EtOHに溶かしたSkQ1H2(0.11M)およびアスコルビン酸(10当量)
30%1,2-プロピレングリコールに溶かしたSkQ1H2(7.4mM)ならびにアスコルビン酸(5当量)およびソルバイト(20重量部)
固形組成物:
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(>2モル当量)およびPEG-4000
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(>2モル当量)およびデキストラン
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(>10モル当量)およびPEG-4000
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(>10モル当量)およびデキストラン
SkQ1H2(1当量)およびソルバイト(30重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)およびソルバイト(30重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)およびグルコース(10重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)およびラクトース一水和物(10重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)およびPearlitol 200(30重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)および微結晶性セルロース(30重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)およびF-Melt C(30重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)およびSyloid FP(30重量部)
インビボ実験およびインビトロ実験により、限定されるわけではないがSkQ1およびSkQR1を含むMTAの、糖尿病および糖尿病に関連する障害を予防および治療する能力が実証される(実施例2)。また、このようなインビボ実験およびインビトロ実験により、限定されるわけではないがSkQ1およびSkQR1を含むMTAの液体溶液剤が、炎症性疾患ならびに敗血症ショックおよび/または全身性などの関連した病態の予防および治療に使用され得ることが実証される。例えば、許容される安定性を有するMTAをベースとするこれらの液体製剤は、糖尿病、炎症、敗血症ショック、および関連する障害のモデルにおいて有効性を示す結果を併せ持った(実施例2〜7)。
SkQ1の還元型(SkQ1H 2 )の安定な製剤
SkQ1H2、すなわちSkQの還元キノール型を次のようにして調製した:エタノールに溶かしたSkQ1H2溶液(濃度1mg/ml)10mlを、アスコルビン酸200mgとしっかりと混合し、次いで、減圧乾燥させた。得られた粉末は、95%のアスコルビン酸および5%のSkQ1H2を含有し、数種類の保管温度において許容される安定性を示した。例えば、加速度的に分解させる(accelerated decay)実験において、SkQ1純度は、60℃で12日間保管した後、最初の98.7%から95.1%に低下した。これらの結果から、4℃で1年間保管すると、許容される安定性を有する活性化合物SkQ1の初期濃度から約3.5%低下すると計算することができる。
糖尿病に対するMTA液体製剤の効果
A.アロキサン動物試験
アロキサンは、動物に2型糖尿病を誘発するために広く使用されている周知の糖尿病誘発物質である(Viana et al. (2004) BMC Pharmacol., 8:4-9)。
レプチン受容体遺伝子に変異を有するマウス(C57BLKS-Leprdb/Jマウスまたはdb/dbマウス)は、グルコース代謝障害の影響を受けることが公知である。これらのマウスは、過食症、高血糖症、インスリン抵抗性、進行性肥満を含むヒト疾患の特徴の多くを備えたII型糖尿病モデルとして使用される(Hummel et al. (1966) Science, 153:1127-1128)。
創傷治癒に対する安定化MTAの効果
月齢6ヶ月のC57BLKS-Leprdb/Jマウス(db/db)ホモ接合性マウスおよびヘテロ接合性C57BLKS-Leprdb/Jマウス(db/+)マウスを用いた2つの系において、創傷治癒を研究した。これらのマウスは、創傷治癒不良のII型糖尿病モデルとして使用されている(Michaels, et al. (2007) Wound Repair and Regeneration,15:665-670)。
炎症および敗血症ショックに対する安定化MTAの効果
敗血症ショックは、生物において多数の炎症性経路を活性化させて死をもたらすことが公知である。リポ多糖(LPS)誘発性敗血症ショックマウスは、薬理学的かつ生物学的研究において広く受け入れられているモデルである(Villa et al. (2004) Meth. Molec. Med., 98:199-206)。
関節炎に対する安定化MTA の効果
コラーゲン誘発関節炎(CIA)ラットモデルを用いて、潜在的な抗関節炎物質を用いた治療に対する関節リウマチ(RA)の感受性を検査した(Griffiths et al. (2001) Immunol. Rev., 184:172-83)。
冠動脈心疾患に関連する炎症に対する安定化MTAの効果
炎症によって誘発される極度のサイトカイン産生は、内皮細胞の死滅を招く可能性があり、内皮細胞の死滅は、増大した酸化ストレスおよび血管炎症と共に、内皮機能障害を招き、かつ冠動脈疾患のリスクを高める。
血管機能障害に対する安定化MTAの効果
A.インビトロ研究
炎症性サイトカインは、ICAM-1(Inter-Cellular Adhesion Molecule 1)の発現を誘導する。ICAM-1は、細胞間の接着プロセスおよび炎症反応の間の血管内皮を通過する白血球遊出において機能する重要な分子である。ICAM-1、ならびにIL-6およびIL-8を含む炎症性サイトカインの発現は、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、老化、および慢性炎症性疾患を含む多くの病理学的状態のもとで上昇する。
先の実施例7Aにおいて前述したように、ICAM-1の発現は、多くの病理学的血管状態のもとで上昇している。インビボでICAM-1発現を低減させるにあたってのSkQ1の有効性をマウスで試験した。実験開始時に、雄のC57Black/CBA交配マウス30匹を3つの実験群(各群に動物10匹)に分けた。「若年マウス」群は、月齢6ヶ月のマウスを含んだ。「老年マウス」および「老年マウス、SkQ1」群は、月齢24ヶ月のマウスを含んだ。「老年マウス、SkQ1」群は、体重1kg当たり100nMの水に溶解したSkQ1を含む飲料水を7ヶ月間自由に入手することができた。この期間の後に、動物を断頭した。大動脈を摘出し、DNeasy Blood and Tissueキット(QIAGEN)を用いて全RNAを単離し、cDNAに逆転写し、ICAM-1 mRNAレベルの定量的リアルタイムPCR解析のために使用した。正規化手順のために、ハウスキーピング遺伝子GAPDHおよびRPL32の発現レベルの幾何平均を使用した。データを平均値±S.E.M.として示す。
酸化型SkQ1製剤の調製および安定性
1.20%(wt%)グリセロールおよびリン酸緩衝液に溶かしたSkQ1
グリセロール(20g)をリン酸緩衝液(80g、0.01M KH2PO4、pH4.77)で希釈した。SkQ1試料(20mg)を黒っぽいガラス製バイアルに入れ、プロピレングリコール(0.2mL)に溶解させ、1アリコート(19.8ml)の上記溶媒で1mMに希釈した。
SkQ1(50mg)およびピルビン酸(71mg、10当量)を黒っぽいガラス製バイアルに入れ、50%プロピレングリコール-水混合物(100ml)に溶解させて、0.081mM SkQ1溶液を得た。
SkQ1(50mg)およびL(+)-乳酸(73mg、10当量)を黒っぽいガラス製バイアルに入れ、50%プロピレングリコール-水混合物(100ml)に溶解させて、0.081mM SkQ1溶液を得た。
EtOH 0.5mlにSkQ1 8mgを溶かした溶液をPEG-4000 200mgと混合し、溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 0.75mlに溶かしたSkQ1 10mgの溶液を、水1mlにデキストラン100mgを溶かした溶液に添加した。この混合物を勢いよく撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 0.5mlに溶かしたSkQ1 8mgの溶液を、EtOH 1.5mlにp-アミノ安息香酸(p-ABA)200mgを溶かした溶液に添加した。溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 0.75mlにSkQ1 10mgを溶かした溶液を、p-ABA(EtOH 0.5ml中2mg)およびデキストラン(水1ml中100mg)の溶液に添加した。この混合物を勢いよく撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 5mlにSkQ1 5mgを溶かした溶液にミオイノシット45mgを添加した。この混合物を勢いよく撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 0.75mlにSkQ1 12.5mgおよびピルビン酸17.8mg(10当量)を溶かした溶液に、Pearlitol 200 375mgを添加した。この混合物を勢いよく撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 0.75mlにSkQ1 12.5mgおよびピルビン酸17.8mg(10当量)を溶かした溶液に、微結晶性セルロース375mgを添加した。この混合物を勢いよく撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 0.75mlにSkQ1 12.5mgおよびピルビン酸17.8mg(10当量)を溶かした溶液に、F-Melt C 375mgを添加した。この混合物を勢いよく撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 0.75mlにSkQ1 12.5mgおよびピルビン酸17.8mg(10当量)を溶かした溶液に、Syloid FP 375mgを添加した。この混合物を勢いよく撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。
SkQ1(1当量)ならびにクエン酸(または酒石酸、または乳酸、またはグリシン、10当量)およびPearlitol 200(SkQ1H2に対して30重量部)
SkQ1(1当量)ならびにクエン酸(または酒石酸、または乳酸、またはグリシン、10当量)および微結晶性セルロース(SkQ1H2に対して30重量部)
SkQ1(1当量)ならびにクエン酸(または酒石酸、または乳酸、またはグリシン、10当量)およびF-Melt C(SkQ1H2に対して30重量部)
SkQ1(1当量)ならびにクエン酸(または酒石酸、または乳酸、またはグリシン、10当量)およびSyloid FP(SkQ1H2に対して30重量部)
還元型SkQH 2 製剤の調製および安定性
13.SkQ1の還元によってインサイチューで調製したSkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(2モル当量)およびPEG-4000(SkQ1H 2 に対して10重量部)
EtOH 0.6mlにSkQ1 10mgを溶かした溶液を、水0.1mlにアスコルビン酸5.7mg(2当量)を溶かした溶液に添加した。SkQ1H2への還元が完了するまで(約1時間)、混合物を撹拌した。次いで、PEG-4000 100mgを添加した。この混合物を30分間勢いよく撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 0.6mlにSkQ1 10mgを溶かした溶液を、水0.1mlにアスコルビン酸5.7mg(2当量)を溶かした溶液に添加した。SkQ1H2への還元が完了するまで(約1時間)、混合物を撹拌した。次いで、水1mlにデキストラン100mgを溶かした溶液を添加した。この混合物を30分間勢いよく撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 0.6mlにSkQ1 10mgを溶かした溶液を、水0.25mlにアスコルビン酸28.5mg(10当量)を溶かした溶液に添加した。SkQ1H2への還元が完了するまで(約30分間)、混合物を撹拌した。次いで、水1mlにデキストラン100mgを溶かした溶液を添加した。この混合物を30分間勢いよく撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 0.6mlにSkQ1 10mgを溶かした溶液を、水0.25mlにアスコルビン酸28.5mg(10当量)を溶かした溶液に添加した。SkQ1H2への還元が完了するまで(約30分間)、混合物を撹拌した。次いで、水1mlにデキストラン100mgを溶かした溶液およびEtOH 0.5mlにp-ABA 2mgを溶かした溶液を添加した。この混合物を30分間勢いよく撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。
EtOH 40mlにSkQ1 2gを溶かした溶液を、水60mlにアスコルビン酸5.7gを溶かした溶液に添加した。SkQ1H2への還元が完了するまで(約30分間)、混合物を撹拌した。溶液が無色になることにより、還元の完了を検出することができる。次いで、溶媒を蒸発させて除き、残留物を水(50ml)とCHCl3(150ml)の間で分配した。有機層を水で洗浄し(2×25ml)、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。
EtOH 1.3mlにSkQ1H2 20mgを溶かした溶液を、水1.3mlにソルバイト600mgを溶かした溶液に添加した。溶媒を蒸発乾固させた。減圧下で五酸化二リン(P2O5)を用いて、残留物をさらに乾燥させた。
方法1:
EtOH 1.3mlにSkQ1H2 20mgを溶かした溶液を、水1.3mlにアスコルビン酸28.4mg(5当量)およびソルバイト600mgを溶かした溶液に添加した。溶媒を蒸発乾固させた。減圧下でP2O5を用いて、残留物をさらに乾燥させた。
SkQ1H2 20mgおよびアスコルビン酸28.4mg(5当量)をガラス製バイアル(浴温110℃)中で融解させたソルバイト(600mg)に勢いよく撹拌しながらゆっくりと添加し、撹拌を1時間続けた。混合物を室温まで冷まし、力強く粉砕して、微結晶性粉末を得た。
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)およびステアリン酸マグネシウム(SkQ1H2に対して10wt%)およびグルコース(SkQ1H2に対して10重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)およびステアリン酸マグネシウム(SkQ1H2に対して10wt%)およびラクトース一水和物(SkQ1H2に対して10重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)およびPearlitol 200(SkQ1H2に対して30重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)および微結晶性セルロース(SkQ1H2に対して30重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)およびF-Melt C(SkQ1H2に対して30重量部)
SkQ1H2(1当量)ならびにアスコルビン酸(0〜5当量)およびSyloid FP(SkQ1H2に対して30重量部)
方法3:
EtOH 1.3mlにSkQ1H2 20mgを溶かした溶液を、ステアリン酸マグネシウム2mgならびに水1.3ml(1.3mL)にアスコルビン酸(表18に挙げた量)およびグリコース600mgを溶かした溶液に添加した。溶媒を蒸発乾固させた。減圧下でP2O5を用いて、残留物をさらに乾燥させた。
SkQ1H2 20mg、ステアリン酸マグネシウム2mg、アスコルビン酸(表18に挙げた量)、および無水グリコース600mgを混合し、力強く粉砕した。
グリコースの代わりにラクトース一水和物を用い、方法3または方法4で前述したようにして、組成物を調製した。
純粋なSkQ1H2の溶液(EtOH 5ml中1g)をアスコルビン酸溶液(水10ml中2.85g(10当量))に添加した。
純粋なSkQ1H2の溶液(1,2-プロピレングリコール1ml中50mg)を、水10mlにアスコルビン酸(67.4mg(5当量))およびソルバイト(1.5g)を溶かした溶液に添加した。
当業者なら、慣用の域を出ない実験法を用いて、本明細書において具体的に説明した特定の態様の多数の等価物を認識するか、または確認することができるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されると意図される。
Claims (22)
- グリコール、エタノール、およびグリセロールからなる群より選択される約10%〜約100%の液体溶媒中に酸化型および/または還元型の式Iの化合物を含む薬学的製剤:
ただし、式Iの化合物において、Lが二価のデシル基、二価のペンチル基、または二価のプロピル基である場合、およびBがトリフェニルホスホニウム陽イオンである場合、Aは、ユビキノン(例えば、2-メチル-4,5-ジメトキシ-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエニル)でも、トコフェロールでも、スーパーオキシドジスムターゼまたはエブセレンの模倣体でもない。 - 化合物が還元されている、請求項1記載の薬学的製剤。
- 化合物が酸化されている、請求項1記載の薬学的製剤。
- 化合物がSkQ1またはSkQ1H2である、請求項1記載の薬学的製剤。
- 化合物がSkQR1またはSkQR1H2である、請求項1記載の薬学的製剤。
- 化合物がSkQ3またはSkQ3H2である、請求項1記載の薬学的製剤。
- 化合物がSkQRBまたはSkQRBH2である、請求項1記載の薬学的製剤。
- 化合物がSkQB1またはSkQB1H2である、請求項1記載の薬学的製剤。
- 化合物がSkQBP1またはSkQBP1H2である、請求項1記載の薬学的製剤。
- 溶媒がグリセロールである、請求項1記載の薬学的製剤。
- 溶媒がグリセロールである、請求項1記載の薬学的製剤。
- 溶媒がエタノールである、請求項1記載の薬学的製剤。
- 酸化型または還元型の式Iの化合物;
酸化型の式Iの化合物を還元する1モル当量〜200モル当量の抗酸化物質;および
薬学的に許容される担体
を含む、薬学的製剤。 - 抗酸化物質がアスコルビン酸を含む、請求項13記載の薬学的製剤。
- 薬学的に許容される担体が、ソルバイト、グルコース、および/またはステアリン酸マグネシウムを含む、請求項14記載の薬学的製剤。
- I型糖尿病またはII型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、液状形態または固形形態の安定化された式Iの化合物の治療的有効量を経口投与する段階を含む、方法:
ただし、式Iの化合物において、Lが二価のデシル基、二価のペンチル基、または二価のプロピル基である場合、およびBがトリフェニルホスホニウム陽イオンである場合、Aは、ユビキノン(例えば、2-メチル-4,5-ジメトキシ-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエニル)でも、トコフェロールでも、スーパーオキシドジスムターゼまたはエブセレンの模倣体でもない。 - II型糖尿病が、SkQ1H2アスコルビン酸、およびソルバイトを含む製剤で治療される、請求項16記載の方法。
- 皮膚創傷を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物を含む液状形態または固形形態の製剤の治療的有効量を経口投与する段階を含む、方法:
ただし、式Iの化合物において、Lが二価のデシル基、二価のペンチル基、または二価のプロピル基である場合、およびBがトリフェニルホスホニウム陽イオンである場合、Aは、ユビキノン(例えば、2-メチル-4,5-ジメトキシ-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエニル)でも、トコフェロールでも、スーパーオキシドジスムターゼまたはエブセレンの模倣体でもない。 - 製剤が20%グリセロール中のSkQ1を含む、請求項18記載の方法。
- 炎症性障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、安定化された式Iの化合物を含む液状形態または固形形態の製剤の治療的有効量を経口投与する段階を含む、方法:
ただし、式Iの化合物において、Lが二価のデシル基、二価のペンチル基、または二価のプロピル基である場合、およびBがトリフェニルホスホニウム陽イオンである場合、Aは、ユビキノン(例えば、2-メチル-4,5-ジメトキシ-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエニル)でも、トコフェロールでも、スーパーオキシドジスムターゼまたはエブセレンの模倣体でもない。 - 炎症性障害が関節炎である、請求項20記載の方法。
- 製剤が20%グリセロール中のSkQ1を含む、請求項21記載の方法。
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