CN106045938A - 一种去氢枞酸基b环并噻唑‑硫脲化合物的合成方法 - Google Patents

一种去氢枞酸基b环并噻唑‑硫脲化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种去氢枞酸基B环并噻唑‑硫脲化合物的合成方法，包括如下步骤：以去氢枞酸为原料制备去氢枞酸甲酯，随后在乙酸‑乙酸酐的混合溶液中用CrO3氧化得到7‑羰基去氢枞酸甲酯，进一步在乙酸中与溴反应生成6‑溴‑7‑羰基去氢枞酸甲酯，再与硫脲在乙酸中反应，合成得到去氢枞酸基B环并噻唑‑胺中间体，之后与一系列异硫氰酸酯反应得到去氢枞酸基B环并噻唑‑硫脲化合物。本发明首次实现了去氢枞酸基B环并噻唑‑硫脲化合物的合成。抑菌活性测试表明，去氢枞酸基B环并噻唑‑硫脲化合物具有一定的抑菌活性，扩大了去氢枞酸的应用范围。所用去氢枞酸为天然产物松香的成分，制备方法简单，成本低。

Description

一种去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是一种基于去氢枞酸、噻唑和硫脲的新型功能化合物——去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物的合成方法。
背景技术
噻唑类化合物广泛存在于许多天然产物和生物活性分子中，并表现出抑菌、除草、抗癌和抗病毒等广泛的生物活性。硫脲类化合物也表现出广泛的生物活性，如抑菌、除草、杀虫、调节植物生长、抗肿瘤等。目前这两类化合物大多对人体表现出低毒性的优点，因此被广泛应用于农药和医药领域，值得人们进一步研究，从而开发出更多更有效的药物。
松香是一种可再生天然资源。我国是世界上松香产量最大的国家，但我国松香的深加工率较低，需要不断地开发松香深加工的新方法和新技术，从而加快松香产业的发展。去氢枞酸又称脱氢松香酸、脱氢枞酸，是松香中的天然成分，也是歧化松香的主要成分。去氢枞酸本身就有一定的抑菌活性，并且，基于去氢枞酸骨架进行改性得到的新型化合物也具有多种生物活性，如除草、抗病毒、抑菌、抗肿瘤等，值得进一步研究。
本发明去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物是一种新型的功能化合物，该物质及其合成方法到目前为止未见国内外报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物的合成方法，制备方法简单，所得产物成本低。
本发明采用以下技术方案达到上述目的：一种去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物，化合物的结构通式为：
其中R为苯基、间氟苯基、对氟苯基、对氯苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基的任意一种。
所述的去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物的合成方法，按下式反应：
式中所述的异硫氰酸酯RNCS为苯基异硫氰酸酯、间氟苯基异硫氰酸酯、对氟苯基异硫氰酸酯、对氯苯基异硫氰酸酯、邻甲苯基异硫氰酸酯、间甲苯基异硫氰酸酯、对甲苯基异硫氰酸酯、邻甲氧基苯基异硫氰酸酯、间甲氧基苯基异硫氰酸酯、对甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲基异硫氰酸酯、乙基异硫氰酸酯、丙基异硫氰酸酯、异丙基异硫氰酸酯的任意一种。
中间体制备方法包括如下步骤：
(1)中间体去氢枞酸甲酯的制备
向50mL的三口瓶中加入10.0g去氢枞酸，常温下缓慢滴加25mL氯化亚砜，滴毕加热搅拌，回流反应5h，反应结束后减压蒸出过量的二氯亚砜。随后在75℃下缓慢滴加20mL甲醇，滴毕再反应2h，反应结束后减压蒸出过量的甲醇。再用20mL饱和NaHCO3水溶液洗涤1-2次,抽滤后得到粘稠状的浅棕黄色去氢枞酸甲酯。
(2)中间体7-羰基去氢枞酸甲酯的制备
向50mL的三口瓶中加入8.0g去氢枞酸甲酯、10mL冰乙酸和10mL乙酸酐，随后加入2.6g三氧化铬，常温下搅拌反应48h，反应结束后，反应液倒入200mL去离子水中，用100mL石油醚萃取3次，随后有机层用10％盐酸洗涤3次，再用饱和NaHCO3水溶液洗涤3次，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去石油醚，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:20，得到7-羰基去氢枞酸甲酯。
(3)中间体6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯的制备
向50mL双口烧瓶中，加入10g 7-羰基去氢枞酸甲酯和10.0mL冰乙酸，搅拌升温至60℃。随后，滴加5.0mL含溴素的冰乙酸溶液,其中溴素的量为2.1mL。滴加完毕，继续反应20min。减压蒸馏除去乙酸，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO3水溶液洗涤至无色，再水洗3次。干燥、过滤后，减压蒸馏除去二氯甲烷，用体积比为二氯甲烷:石油醚＝1:5的混合溶剂重结晶，得到6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯。
(4)中间体去氢枞酸基B环并噻唑-胺的制备
向25mL双口烧瓶中，加入4.0g 6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯、1.5g硫脲和10.0mL冰乙酸，加入20μL溴素，搅拌下升温至105℃，反应12h。减压蒸馏除去冰乙酸，剩余物用二氯甲烷溶解，水洗3次，干燥后再次减压蒸馏除去二氯甲烷，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:5，得到去氢枞酸基B环并噻唑-胺。
本发明的有益效果：
本发明以松香中的天然成分去氢枞酸为原料，通过一系列的反应，将噻唑和硫脲两个活性基团引入去氢枞酸的骨架中，制备得到去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物。扩展了松香的用途，提高了松香产品的附加值，为去氢枞酸的深加工提供实验依据。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
化合物a的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.10g苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物a。m.p.175.0～176.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3149.22(νN-H),2955.76,2853.49(νCα-H),1726.96(νC＝O),1599.71(νC＝S),1511.11,1459.49(νAr-C＝C),1382.53(νC-N),1029.97(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:13.31(s,1H,Ph-NH),9.98(s,1H,thizole-NH),7.89(s,2H,H-Ph),7.63(d,J＝1.5Hz,1H,H-14),7.47(t,J＝7.9Hz,2H,H-Ph),7.30(d,J＝7.4Hz,1H,H-Ph),7.23(d,J＝8.0Hz,1H,H-11),7.19(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H,H-12),3.78(s,1H,H-5),3.69(s,3H,COOCH3),2.94(m,1H,H-15),2.34(d,J＝9.3Hz,1H,H1-e),1.94–1.81(m,5H,H-3,H-2,H1-a),1.61(s,3H,H-19),1.30(dd,J＝10.2,6.9Hz,6H,H-16,H-17),1.14(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.13,175.89,170.83,159.65,157.78,147.17,144.34,138.37,138.16,128.93,128.51,126.99,126.03,123.77,123.50,122.54,121.22,52.77,46.72,46.48,39.28,37.27,35.28,33.66,24.05,23.74,21.93,18.12,17.56；ESI-MS m/z:519.80[M+H]+.
实施例2
化合物b的制备
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.11g间氟苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物b。m.p.187.0～188.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3155.81(νN-H),2954.44(νCα-H),1727.40(νC＝O),1612.42(νC＝S),1508.74,1450.45(νAr-C＝C),1382.07(νC-N),1031.71(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:13.53(s,1H,Ph-NH),10.48(s,1H,thizole-NH),7.95(s,1H,H-Ph),7.63(s,1H,H-14),7.58(s,1H,H-Ph),7.40(dd,J＝14.8,7.7Hz,1H,H-Ph),7.24(d,J＝8.0Hz,1H,H-11),7.21(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H,H-12),6.98(t,J＝7.4Hz,1H,H-Ph),3.80(s,1H,H-5),3.73(s,3H,COOCH3),2.95(m,1H,H-15),2.35(d,J＝6.0Hz,1H,H1-e),1.89(m,5H,H-3,H-2,H1-a),1.63(s,3H,H-19),1.31(dd,J＝14.4,6.9Hz,6H,H-16,H-17),1.15(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ178.26,175.71,163.59,161.82,159.70,147.20,144.33,140.02,129.89,128.52,127.17,123.86,122.68,121.14,118.56,112.58,110.31,52.84,46.75,46.53,39.30,37.33,35.26,33.66,26.93,24.11,23.69,21.96,17.55；ESI-MS m/z:537.81[M+H]+.
实施例3
化合物c的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.11g对氟苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物c。m.p.191.0～192.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3280.93(νN-H),2951.97(νCα-H),1713.10(νC＝O),1623.29(νC＝S),1506.74,1434.68(νAr-C＝C),1378.11(νC-N),1035.27(νC-O-C)cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:13.22(s,1H,Ph-NH),10.01(s,1H,thizole-NH),7.80(s,2H,H-Ph),7.58(d,J＝1.6Hz,1H,H-14),7.23(d,J＝8.0Hz,1H,H-11),7.20(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H,H-12),7.16(t,J＝8.6Hz,2H,H-Ph),3.79(s,1H,H-5),3.69(s,3H,COOCH3),2.94(dq,J＝13.8,6.9Hz,1H,H-15),2.34(d,J＝5.9Hz,1H,H1-e),1.94–1.80(m,5H,H-3,H-2,H1-a),1.61(s,3H,H-19),1.28(t,J＝6.7Hz,6H,H-16,H-17),1.14(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.13,176.29,161.45,159.82,147.18,144.26,134.28,128.59,127.03,125.55,123.72,122.68,121.16,115.78,115.63,52.77,46.69,46.48,39.28,37.31,35.26,33.64,24.02,23.75,21.92,18.11,17.55；ESI-MS m/z:537.81[M+H]+.
实施例4
化合物d的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.13g对氯苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物d。m.p.154.0～155.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3153.53(νN-H),2953.31,2867.33(νCα-H),1727.21(νC＝O),1612.76(νC＝S),1511.59(νAr-C＝C),1379.53(νC-N),1031.64(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:13.33(s,1H,Ph-NH),9.98(s,1H,thizole-NH),7.84(s,2H,H-Ph),7.59(d,J＝1.5Hz,1H,H-14),7.42(d,J＝8.6Hz,2H,H-Ph),7.24(d,J＝8.0Hz,1H,H-11),7.20(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H,H-12),3.79(s,1H,H-5),3.70(s,3H,COOCH3),3.01–2.87(m,1H,H-15),2.35(d,J＝6.0Hz,1H,H1-e),1.94–1.82(m,5H,H-3,H-2,H1-a),1.61(s,3H,H-19),1.30(dd,J＝9.7,6.9Hz,6H,H-16,H-17),1.14(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.10,175.96,174.00,164.91,159.87,147.18,144.32,136.92,133.73,131.27,128.96,128.50,127.13,124.66,123.78,122.70,121.24,52.79,46.68,46.44,39.34,37.30,35.26,33.66,26.93,24.07,23.80,21.93,17.56；ESI-MS m/z:553.75[M+H]+.
实施例5
化合物e的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.11g邻甲苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物e。m.p.186.3.0～187.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3152.10(νN-H),2955.03,2867.45(νCα-H),1730.62(νC＝O),1615.82(νC＝S),1589.23,1457.27(νAr-C＝C),1386.07(νC-N),1031.55(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:12.52(s,1H,Ph-NH),10.17(s,1H,thizole-NH),7.81(s,1H,H-Ph),7.54(d,J＝1.8Hz,1H,H-14),7.35(t,J＝7.0Hz,2H,H-Ph),7.28(d,J＝14.7Hz,1H,H-Ph),7.22(d,J＝8.1Hz,1H,H-11),7.17(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H,H-12),3.75(s,1H,H-5),3.68(s,3H,COOCH3),2.90(m,1H,H-15),2.49(s,3H,Ph-CH3),2.33(d,J＝6.6Hz,1H,H1-e),1.93–1.80(m,5H,H-3,H-2,H1-a),1.61(s,3H,H-19),1.24(dd,J＝6.8,5.9Hz,6H,H-16,H-17),1.14(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.10,177.20,174.61,159.47,147.16,145.84,144.30,140.53,136.95,130.73,130.58,128.66,127.26,126.40,124.15,122.63,121.53,52.69,46.74,46.49,39.14,37.39,35.37,33.79,26.95,24.12,23.81,21.86,18.20,17.49；ESI-MS m/z:533.82[M+H]+.
实施例6
化合物f的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.11g间甲苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物f。m.p.186.0～187.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3153.66(νN-H),2953.82(νCα-H),1727.49(νC＝O),1611.83(νC＝S),1578.65(νAr-C＝C),1383.08(νC-N),1031.67(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:13.31(s,1H,Ph-NH),10.13(s,1H,thizole-NH),7.82(s,1H,H-Ph),7.63(d,J＝16.1Hz,2H,H-Ph,H-14),7.36(t,J＝7.8Hz,1H,H-Ph),7.23(d,J＝8.0Hz,1H,H-11),7.19(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H,H-Ph),7.11(d,J＝7.5Hz,1H,H-12),3.79(s,1H,H-5),3.69(s,3H,COOCH3),2.96(m,1H,H-15),2.44(s,3H,Ph-CH3),2.34(d,J＝9.2Hz,1H,H1-e),1.94–1.82(m,5H,H-3,H-2,H1-a),1.62(s,3H,H-19),1.31(dd,J＝9.9,7.0Hz,6H,H-16,H-17),1.15(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.09,175.55,170.94,159.72,147.08,145.58,144.32,138.78,138.30,133.52,128.72,126.92,123.80,123.70,122.60,121.30,120.69,52.77,46.75,46.50,39.28,37.34,35.30,33.70,26.93,24.10,23.83,21.94,21.45,17.57；ESI-MS m/z:533.82[M+H]+.
实施例7
化合物g的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.11g对甲苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物g。m.p.192.0～193.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3149.22(νN-H),2955.76,2853.49(νCα-H),1726.96(νC＝O),1599.71(νC＝S),1511.11,1459.49(νAr-C＝C),1382.53(νC-N),1029.97(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:13.13(s,1H,Ph-NH),10.11(s,1H,thizole-NH),7.73(s,2H,H-Ph),7.61(d,J＝1.7Hz,1H,H-14),7.27(d,J＝8.2Hz,2H,H-Ph),7.23(d,J＝8.0Hz,1H,H-11),7.19(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H,H-12),3.78(s,1H,H-5),3.69(s,3H,COOCH3),3.00–2.89(m,1H,H-15),2.41(s,3H,Ph-CH3),2.34(d,J＝5.9Hz,1H,H1-e),1.96–1.82(m,5H,H-3,H-2,H1-a),1.61(s,3H,H-19),1.34–1.26(m,6H,H-16,H-17),1.14(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.14,175.81,161.20,159.71,147.15,145.40,144.30,135.97,135.63,129.50,128.66,126.86,123.67,122.46,121.33,52.76,46.73,46.48,39.27,37.34,35.30,33.67,24.03,23.81,21.92,21.10,18.09,17.57；ESI-MS m/z:533.82[M+H]+.
实施例8
化合物h的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.12g邻甲氧基苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物h。m.p.161.0～163.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3148.11(νN-H),2956.36,2867.70(νCα-H),1727.76(νC＝O),1610.49(νC＝S),1508.86,1407.89(νAr-C＝C),1383.95(νC-N),1029.50(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:12.87(s,1H,Ph-NH),10.02(s,1H,thizole-NH),8.53(s,1H,H-Ph),7.71(s,1H,H-14),7.25(dd,J＝13.9,7.3Hz,2H,H-Ph),7.19(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H,H-11),7.10(t,J＝7.2Hz,1H,H-Ph),7.03(d,J＝9.0Hz,1H,H-12),3.93(s,3H,H-OMe),3.78(s,1H,H-5),3.69(s,3H,COOCH3),2.99–2.86(m,1H,H-15),2.34(d,J＝5.9Hz,1H,H1-e),1.88(dd,J＝31.1,15.3Hz,5H,H-3,H-2,H1-a),1.62(s,3H,H-19),1.27(dd,J＝8.3,7.0Hz,6H,H-16,H-17),1.15(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.17,175.79,172.60,159.05,151.41,147.11,144.31,128.84,127.60,126.57,125.95,125.03,123.97,122.56,122.23,120.40,111.15,56.21,52.75,46.72,46.52,39.17,37.45,35.38,33.93,24.21,23.77,21.92,18.15,17.55；ESI-MS m/z:549.82[M+H]+.
实施例9
化合物i的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.12g间甲氧基苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物i。m.p.186.0～187.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3152.94(νN-H),2953.78,2867.07(νCα-H),1726.92(νC＝O),1599.30(νC＝S),1509.63(νAr-C＝C),1383.31(νC-N),1032.52(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:13.38(s,1H,Ph-NH),10.44(s,1H,thizole-NH),7.81(s,1H,H-Ph),7.64(s,1H,H-14),7.37–7.27(m,2H,H-Ph),7.23(d,J＝8.0Hz,1H,H-Ph),7.19(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H,H-11),6.84(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H,H-12),3.89(s,3H,H-OMe),3.79(s,1H,H-5),3.69(s,3H,COOCH3),2.95(m,1H,H-15),2.34(d,J＝5.9Hz,1H,H1-e),1.93–1.84(m,5H,H-3,H-2,H1-a),1.62(s,3H,H-19),1.30(dd,J＝10.0,7.0Hz,6H,H-16,H-17),1.15(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.12,175.57,160.02,159.75,147.24,145.71,144.32,139.53,129.43,128.62,126.91,123.76,122.62,121.34,115.67,112.06,108.93,55.47,52.80,46.74,46.49,39.27,37.34,35.31,33.72,26.94,24.06,23.80,21.94,17.57；ESI-MS m/z:549.82[M+H]+.
实施例10
化合物j的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.12g对甲氧基苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物j。m.p.161.0～163.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3154.12(νN-H),2953.30,2867.07(νCα-H),1727.24(νC＝O),1611.19(νC＝S),1509.46,1458.39(νAr-C＝C),1384.91(νC-N),1031.59(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:13.04(s,1H,Ph-NH),9.70(s,1H,thizole-NH),7.72(s,2H,H-Ph),7.59(s,1H,H-14),7.24(dd,J＝17.4,8.0Hz,2H,H-Ph),7.18(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H,H-11),6.99(d,J＝8.9Hz,1H,H-12),3.87(s,3H,H-OMe),3.78(s,1H,H-5),3.70(s,3H,COOCH3),2.93(m,1H,H-15),2.34(d,J＝6.1Hz,1H,H1-e),1.91–1.83(m,5H,H-3,H-2,H1-a),1.61(s,3H,H-19),1.29–1.26(m,6H,H-16,H-17),1.14(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.35,176.02,166.42,164.09,159.90,158.10,156.30,147.00,144.37,129.37,127.04,124.94,123.65,122.61,121.27,114.81,114.28,55.54,52.76,46.69,46.46,39.26,37.33,35.29,33.66,24.03,23.82,21.90,18.12,17.56；ESI-MS m/z:549.82[M+H]+.
实施例11
化合物k的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.06g甲基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物k。m.p.155.0～156.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3178.88(νN-H),2954.14,2866.59(νCα-H),1727.62(νC＝O),1599.23(νC＝S),1516.60,1447.40(νAr-C＝C),1384.16(νC-N),1031.15(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:10.95(s,1H,R-NH),9.99(s,1H,thizole-NH),7.55(d,J＝1.5Hz,1H,H-14),7.22(d,J＝8.1Hz,1H,H-11),7.19(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H,H-12),3.76(s,1H,H-5),3.72(s,3H,COOCH3),3.32(d,J＝4.6Hz,3H,H-24),2.97(m,1H,H-15),2.32(d,J＝6.1Hz,1H,H1-e),1.87(dd,J＝30.7,17.3Hz,5H,H-3,H-2,H1-a),1.59(s,3H,H-19),1.31(d,J＝6.9Hz,6H,H-16,H-17),1.12(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.73,178.17,159.65,147.12,145.70,144.30,128.74,126.42,123.58,122.61,121.54,52.76,46.57,46.50,39.18,37.37,35.29,33.76,32.04,26.90,24.05,23.89,21.84,18.12,17.54；ESI-MS m/z:457.79[M+H]+.
实施例12
化合物l的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.07g乙基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物l。m.p.189.0～190.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3279.86,3211.30(νN-H),2933.67,2860.39(νCα-H),1709.23(νC＝O),1578.62(νC＝S),1523.63,1449.17(νAr-C＝C),1386.60(νC-N),1031.66(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:11.11(s,1H,R-NH),9.99(s,1H,thizole-NH),7.54(d,J＝1.7Hz,1H,H-14),7.22(d,J＝8.0Hz,1H,H-11),7.18(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H,H-12),3.87–3.69(m,6H,H-5,COOCH3,H-24),2.95(m,1H,H-15),2.33(d,J＝9.1Hz,1H,H1-e),1.87(dd,J＝29.9,16.3Hz,5H,H-3,H-2,H1-a),1.59(s,3H,H-19),1.47(t,J＝7.3Hz,3H,H-25),1.30(t,J＝6.6Hz,6H,H-16,H-17),1.13(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.11,177.32,159.73,147.04,145.64,144.27,128.81,126.81,123.40,122.55,121.16,52.74,46.64,46.48,40.59,39.25,37.34,35.28,33.71,24.05,23.83,21.88,18.13,17.56,13.92；ESI-MS m/z:471.83[M+H]+.
实施例13
化合物m的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.08g丙基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物m。m.p.147.0～148.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3175.75(νN-H),2958.45,2869.80(νCα-H),1729.53(νC＝O),1706.28(νC＝S),1557.64,1489.09(νAr-C＝C),1385.86(νC-N),1030.64(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:11.16(s,1H,R-NH),10.10(s,1H,thizole-NH),7.55(d,J＝1.7Hz,1H,H-14),7.22(d,J＝8.0Hz,1H,H-11),7.17(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H,H-12),3.87–3.68(m,6H,H-5,COOCH3,H-24),2.94(m,1H,H-15),2.33(d,J＝6.4Hz,1H,H1-e),1.93–1.81(m,7H,H-3,H-2,H1-a,H-25),1.60(s,3H,H-19),1.30(t,J＝6.6Hz,6H,H-16,H-17),1.18(t,J＝7.4Hz,3H,H-26),1.13(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:178.09,177.47,159.77,147.05,145.61,144.29,128.87,126.71,123.45,122.55,121.24,52.74,47.56,46.64,46.49,39.22,37.36,35.32,33.77,26.93,23.99,23.84,21.99,18.13,17.56,11.96；ESI-MS m/z:485.82[M+H]+.
实施例14
化合物n的制备：
向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.08g异丙基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物n。m.p.152.0～153.0℃；IR(KBr,ν/cm-1):3300.90,3164.48(νN-H),2957.23,2868.22(νCα-H),1731.20(νC＝O),1705.54(νC＝S),1557.99,1488.96(νAr-C＝C),1385.65(νC-N),1031.79(νC-O-C)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:11.18(s,1H,R-NH),9.72(s,1H,thizole-NH),7.54(d,J＝1.8Hz,1H,H-14),7.22(d,J＝8.0Hz,1H,H-11),7.18(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H,H-12),4.58(m,1H,H-24),3.75(s,1H,H-5),3.70(s,3H,COOCH3),2.95(m,1H,H-15),2.33(d,J＝6.3Hz,1H,H1-e),1.92–1.80(m,5H,H-3,H-2,H1-a),1.59(s,3H,H-19),1.47(d,J＝6.5Hz,3H,isopropyl-CH3),1.43(d,J＝6.5Hz,3H,isopropyl-CH3),1.31(dd,J＝10.7,6.9Hz,6H,H-16,H-17),1.13(s,3H,H-20)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ178.06,176.26,159.70,147.22,145.42,144.15,128.83,126.74,123.35,122.30,121.04,52.71,47.52,46.65,46.47,39.28,37.32,35.27,33.69,26.92,24.09,23.77,22.37,21.89,18.12,17.55；ESI-MS m/z:485.82[M+H]+.
将实施例1—14所制备得到的去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物进行抑菌活性测试，测试方法及结果如下：
(1)抑菌活性测试方法：
采用离体法进行抗菌活性测试：将测试化合物溶解在丙酮中，使用200ppmsorporl-144乳化剂稀释成500μg·mL-1的药液，取1mL该药液与9mL PSA培养基混合，制成50μg·mL-1的含药平板。将直径为5mm的待测菌饼植入该平板中，在24±1℃下培养48h。该测试以不加化合物的培养基作为空白对照。测量菌丝的生长直径与空白对照相比，计算抑制百分比。
(2)抑菌活性测试结果：
去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物的抑菌活性
从表可知，在50μg·mL-1的浓度下，大部分化合物对5种测试病原菌具有一定的抑制活性。总体上看，该类化合物对苹果轮纹病菌具有较好的抑制活性，化合物l(R＝ethyl)对苹果轮纹病菌表现出最好的抑制活性，其抑制率为63.0％。此外，化合物a(R＝Ph)、f(R＝m-MePh)、j(R＝p-MeOPh)和n(R＝isopropyl)对苹果轮纹病菌的抑制率分别为51.2％、57.1％、51.2％和57.1。化合物k(R＝methyl)对黄瓜枯萎病菌和番茄早疫病菌均表现出最好的抑制活性，其抑制率分别为58.7％和42.5％。

Claims (5)

1.一种去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物，其特征在于，化合物结构通式如下：
式中R为苯基、间氟苯基、对氟苯基、对氯苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基的任意一种。
2.权利要求1所述的去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物的合成方法，其特征在于，具体化合物结构如下：
所述化合物a的制备方法包括如下步骤：
(1)向50mL的三口瓶中加入10.0g去氢枞酸，常温下缓慢滴加25mL氯化亚砜，滴毕加热搅拌回流5h，反应结束后减压蒸出过量的二氯亚砜，随后在75℃下缓慢滴加20mL甲醇，滴毕再反应2h，反应结束后减压蒸出过量的甲醇，再用20mL饱和NaHCO3水溶液洗涤1-2次,抽滤后得到粘稠状的浅棕黄色去氢枞酸甲酯，
(2)向50mL的三口瓶中加入8.0g去氢枞酸甲酯、10mL冰乙酸和10mL乙酸酐，随后加入2.6g三氧化铬，常温下搅拌反应48h，反应结束后，反应液倒入200mL去离子水中，用100mL石油醚萃取3次，随后有机层用10％盐酸洗涤3次，再用饱和NaHCO3水溶液洗涤三次，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去石油醚，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:20，得到7-羰基去氢枞酸甲酯，
(3)向50mL双口烧瓶中，加入10g 7-羰基去氢枞酸甲酯和10.0mL冰乙酸，搅拌升温至60℃，随后，滴加5.0mL含溴素的冰乙酸溶液,其中溴素的量为2.1mL，滴加完毕，继续反应20min，减压蒸馏除去乙酸，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO3水溶液洗涤至无色，再水洗3次，干燥、过滤后，减压蒸馏除去二氯甲烷，用体积比为二氯甲烷:石油醚＝1:5的混合溶剂重结晶，得到6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯，
(4)向25mL双口烧瓶中，加入4.0g 6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯、1.5g硫脲和10.0mL冰乙酸，加入20μL溴素，搅拌下升温至105℃，反应12h，减压蒸馏除去冰乙酸，剩余物用二氯甲烷溶解，水洗3次，干燥后再次减压蒸馏除去二氯甲烷，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:5，得到去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(5)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.10g苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物a，
所述化合物b的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.11g间氟苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物b，
所述化合物c的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.11g对氟苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物c，
所述化合物d的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.13g对氯苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物d，
所述化合物e的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.11g邻甲苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物e，
所述化合物f的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.11g间甲苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物f，
所述化合物g的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.11g对甲苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物g，
所述化合物h的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.12g邻甲氧基苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物h，
所述化合物i的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.12g间甲氧基苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物i，
所述化合物j的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.12g对甲氧基苯基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物j，
所述化合物k的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.06g甲基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物k，
所述化合物l的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.07g乙基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物l，
所述化合物m的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.08g丙基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物m，
所述化合物n的制备方法包括如下步骤：
(1)步骤与化合物a的制备方法的步骤(1)、(2)、(3)和(4)相同，以制备去氢枞酸基B环并噻唑-胺，
(2)向25mL双口烧瓶中，加入0.20g去氢枞酸基B环并噻唑-胺、0.08g异丙基异硫氰酸酯和5mL乙腈，搅拌下加热至回流，反应8h，待反应结束后减压蒸馏除去乙腈，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10，得到化合物n。
3.权利要求1所述的去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物的合成方法，其特征在于，按下式反应：
式中所述的异硫氰酸酯RNCS为苯基异硫氰酸酯、间氟苯基异硫氰酸酯、对氟苯基异硫氰酸酯、对氯苯基异硫氰酸酯、邻甲苯基异硫氰酸酯、间甲苯基异硫氰酸酯、对甲苯基异硫氰酸酯、邻甲氧基苯基异硫氰酸酯、间甲氧基苯基异硫氰酸酯、对甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲基异硫氰酸酯、乙基异硫氰酸酯、丙基异硫氰酸酯、异丙基异硫氰酸酯的任意一种。
4.权利要求1所述的去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物的合成方法，其特征在于，中间体制备方法包括如下步骤：
(1)中间体去氢枞酸甲酯的制备
向50mL的三口瓶中加入10.0g去氢枞酸，常温下缓慢滴加25mL氯化亚砜，滴毕加热搅拌，回流反应5h，反应结束后减压蒸出过量的二氯亚砜，随后在75℃下缓慢滴加20mL甲醇，滴毕再反应2h，反应结束后减压蒸出过量的甲醇，再用20mL饱和NaHCO3水溶液洗涤1-2次,抽滤后得到粘稠状的浅棕黄色去氢枞酸甲酯，
(2)中间体7-羰基去氢枞酸甲酯的制备
向50mL的三口瓶中加入8.0g去氢枞酸甲酯、10mL冰乙酸和10mL乙酸酐，随后加入2.6g三氧化铬，常温下搅拌反应48h，反应结束后，反应液倒入200mL去离子水中，用100mL石油醚萃取3次，随后有机层用10％盐酸洗涤3次，再用饱和NaHCO3水溶液洗涤3次，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去石油醚，剩余物质用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:20，得到7-羰基去氢枞酸甲酯，
(3)中间体6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯的制备
向50mL双口烧瓶中，加入10g 7-羰基去氢枞酸甲酯和10.0mL冰乙酸，搅拌升温至60℃，随后，滴加5.0mL含溴素的冰乙酸溶液,其中溴素的量为2.1mL，滴加完毕，继续反应20min。减压蒸馏除去乙酸，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO3水溶液洗涤至无色，再水洗3次，干燥、过滤后，减压蒸馏除去二氯甲烷，用体积比为二氯甲烷:石油醚＝1:5的混合溶剂重结晶，得到6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯，
(4)中间体去氢枞酸基B环并噻唑-胺的制备
向25mL双口烧瓶中，加入4.0g 6-溴-7-羰基去氢枞酸甲酯、1.5g硫脲和10.0mL冰乙酸，加入20μL溴素，搅拌下升温至105℃，反应12h，减压蒸馏除去冰乙酸，剩余物用二氯甲烷溶解，水洗3次，干燥后再次减压蒸馏除去二氯甲烷，剩余物用硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂按体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:5，得到去氢枞酸基B环并噻唑-胺。
5.权利要求1所述的去氢枞酸基B环并噻唑-硫脲化合物在制备杀菌剂中的应用。
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