CN102702026A - 7-酰腙基脱氢枞酸衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类7-酰腙基脱氢枞酸衍生物及其合成方法。该化合物的结构式为：；其中：R为C1～C6的直链、支链、环状烷基或不饱和烯基，或者R为含C1～C6的直链、支链烷基取代基的苯基。
Description
技术领域
本发明涉及一种脱氢枞酸衍生物及其合成方法，特别是一种7-酰腙基脱氢枞酸衍生物及其合成方法。
背景技术
脱氢枞酸又称脱氢松香酸，也叫去氢枞酸，是一种天然二萜类树脂酸。我国松香资源丰富，歧化松香的年产量达几十万吨，因此脱氢枞酸具有极大的开发价值和发展潜力。脱氢枞酸是合成其他衍生物的优异原料。脱氢松香酸含有羧基和芳环两种反应性基团，通过这两种基团的反应可进行各种改造。
天然产物中含三环二萜的邻苯二酚类化合物因其良好的抗氧化活性与显著的生理活性而被广泛应用和深入研究。脱氢枞酸为三环二萜类化合物，具有多种生物活性，例如抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗溃疡等，其在化妆品、农业、医药领域中具有巨大应用前景。另外，研究发现，脱氢枞酸作为一类特殊结构的二萜树脂酸，具有大电导钙激活钾通道（BKCa）的开放活性。由于脱氢枞酸化学结构中存在多个手性中心和共轭双键，利用枞酸和脱氢枞酸为原料可以合成多种具有生物活性的化合物。脱氢枞酸的三环骨架及羧基可以进行一系列化学或生物改性，通过引入不同的取代基或官能团可以得到一系列生物活性衍生物。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种7-酰腙基脱氢枞酸衍生物。本发明的目的之二在于提供该类化合物的合成方法。该方法通过在脱氢枞酸的C-7构建一个腙基，并对其进行酰化而得到的一系列酰腙类化合物。
为达到上述目的，本发明采用如下反应机理：
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
一种7-酰腙基脱氢枞酸衍生物，其特征在于有以下结构：
其中： R为C1～C6的直链、支链、环状烷基或不饱和烯基，或者 R为含C1～C6的直链或支链烷基取代苯基。
一种制备上述的7-酰腙基脱氢枞酸衍生物的方法，特征在于该方法的具体步骤为：
a.将脱氢枞酸溶于醋酸中，随后在冰水浴条件下，加入三氧化铬的醋酸溶液，其中脱氢枞酸和三氧化铬的摩尔比为1：（1.1～3），室温下继续搅拌0.5～1.5小时；升温至45～55℃，继续搅拌6～10小时；乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后干燥，去除溶剂得粗产品；该粗产品经过分离纯化得产物7-羰基-脱氢枞酸，称为化合物2；
b.将化合物2溶于乙醇中，加热至75～85℃，搅拌下加入水合肼，并滴加催化剂用量的醋酸，其中化合物2和水合肼摩尔比为1：（5~10），反应0.5～1小时，至原料反应完全；去除溶剂，用乙酸乙酯洗涤，抽滤洗涤干燥得白色粉末7-腙基-脱氢枞酸，称为化合物3；
c.将化合物3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，置于冰水浴中搅拌，在惰性氛围下，加入三乙胺，随后滴加酰氯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，化合物3、三乙胺和酰氯摩尔比为1：（2~4）：（1.5~3），继续搅拌0.5～1小时，至化合物3完全反应；分离提纯得7-酰腙基脱氢枞酸衍生物；所述的酰氯德结构式为：RCOCl,其中： R为C1～C6的直链、支链、环状烷基或不饱和烯基，或者 R为含C1～C6的直链、支链烷基、取代基的苯基。
一种制备上述的7-酰腙基脱氢枞酸衍生物的方法，特征在于该方法的具体步骤为：
a.将脱氢枞酸、碳酸钾和溴化苄按照1：（1.5~2.5）：（1.2~2）的摩尔比溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌2～4小时；水洗，乙酸乙酯萃取，干燥，去除溶剂得粗品；粗品经过分离纯化得苄基脱氢枞酸，为白色固体，称为化合物5；
b.将化合物5在搅拌下溶于醋酸中，随后在冰水浴条件下，加入三氧化铬的醋酸溶液，化合物5和三氧化铬摩尔比为1：（1.1～3），室温下继续搅拌0.5～1.5小时，升温至45～55℃，继续搅拌6～8小时；乙酸乙酯溶解，加水，有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后去除溶剂的粗产品，该粗品经分离提纯得产物苄基-7-羰基-脱氢枞酸，称为化合物6；
c.将化合物6溶于乙醇中，加入酰肼，其中化合物6与酰肼摩尔比为1：（1.5~10），加入催化剂用量的滴醋酸，回流0.5～1小时；去除溶剂，加乙酸乙酯萃取，水洗，有机相经干燥，分离提纯得化合物8；所述的酰肼的结构式为：RCONHNH2，其中： R为C1～C6的直链、支链、环状烷基或不饱和烯基，或者 R为含C1～C6的直链、支链烷基、取代基的苯基。
d.在惰性气氛下，将甲酸铵和化合物8按5:1（2~10）：1的摩尔比溶于甲醇中，再加入催化剂用量的Pd(OH)2/C，室温反应2.5～3.5小时；加硅藻土旋干后，用乙酸乙酯溶解过滤，滤液水洗，有机相经干燥、去除溶剂得粗产品，该粗品用经分离提纯得产物7-酰腙基脱氢枞酸衍生物。
上述的步骤c用以下步骤替换：
a.将化合物6用乙醇溶解，加入水合肼，化合物6与水合肼摩尔比为1：（5~10），加入催化剂用量的醋酸，回流0.5～1小时；得粗产品7；
b.将粗产品7在惰性氛围下溶于CH2Cl2中，冰浴下分别加入三乙胺和酰氯，粗产品7、三乙胺和酰氯的摩尔比为1：（2~4）：（1.5~3），反应0.5～1小时；水洗，CH2Cl2萃取，有机相经干燥、去除溶剂得粗产品，该粗品经分离提纯得化合物8；所述的酰氯德结构式为：RCOCl,其中： R为C1～C6的直链、支链、环状烷基或不饱和烯基，或者 R为含C1～C6的直链、支链烷基、取代基的苯基。
本发明是在7位上对脱氢枞酸进行改造得到一类新的脱氢枞酸衍生物—7-酰腙脱氢枞酸衍生物。
具体实施方式
实施例1：7-苯乙酰腙脱氢枞酸的合成步骤：
A. 将化合物（1）（1.64g，5.46mmol）溶解于20ml醋酸中，在冰水浴下滴加三氧化铬的80%醋酸溶液，超过十分钟，然后室温搅拌九小时，分离提纯得728mg白色固体，即化合物（2），产率42.4%；
B. 将化合物（2）（526mg，1.67mmol）溶解于5ml乙醇中，置于80℃油浴中，然后滴加85%水合肼（477μL，8.36mmol），回流半小时，旋干溶剂过滤，洗涤得白色固体，即化合物（3）460mg，产率为85%；
C. 将化合物（3）（185mg，0.56mmol）在氮气氛围中溶解于重蒸的DMF中，冰水浴下滴加三乙胺（314μL，2.25mmol），过一刻钟滴加苯乙酰氯（224μL，1.69mmol）。搅拌2小时，分离提纯得白色固体，即化合物（4c）147mg，产率约为58%。
该化合物的结构为：
分子式：C28H34N2O3
中文命名：7-苯乙酰腙-脱氢枞酸
英文命名：(1R,4aS)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-(2-(2-phenylacetyl)hydrazono)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid
分子量：446.58
外观：白色固体
核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3): δ 13.20 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 2H), 7.38 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 4.25 (ddd, J = 36.7, 14.0, 2.5 Hz, 2H), 3.01 (dtd, J = 13.6, 6.8, 2.3 Hz, 1H), 2.95 – 2.85 (m, 1H), 2.52 – 2.36 (m, 3H), 2.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.54 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.40 – 1.32 (m, 7H), 1.23 (d, J = 2.0 Hz, 3H) ppm.
核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): δ 182.39, 176.65, 150.66, 149.54, 146.55, 134.87, 130.27, 129.73, 129.60, 128.81, 128.64, 126.99, 123.07, 122.64, 49.18, 47.00, 42.39, 39.49, 37.27, 36.48, 35.93, 33.82, 26.56, 24.16, 23.99, 23.39, 18.35, 16.43.
实施例2：7-丙烯酰腙脱氢枞酸的合成
A. 将化合物（1）（1.64g，5.46mmol）溶解于20ml醋酸中，在冰水浴下滴加三氧化铬的80%醋酸溶液，超过十分钟，然后室温搅拌九小时，分离提纯得728mg白色固体，即化合物（2），产率42.4%；
B. 将化合物（2）（526mg，1.67mmol）溶解于5ml乙醇中，置于80℃油浴中，然后滴加85%水合肼（477μL，8.36mmol），回流半小时，旋干溶剂过滤，洗涤得白色固体，即化合物（3）460mg，产率为85%；
C. 将化合物（3）（146mg，0.44mmol）在氮气氛围中溶解于重蒸的DMF中，冰水浴下滴加三乙胺（248μL，1.78mmol），过一刻钟滴加丙烯酰氯（108μL，1.69mmol）。搅拌2小时，分离提纯得白色固体，即化合物（4d）99 mg，产率约为58%。
该化合物的结构为：
分子式：C23H30N2O3
中文命名：7-丙烯酰腙-脱氢枞酸
英文命名：(1R,4aS)-9-(2-acryloylhydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid
分子量：382.50
外观：白色固体
核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3): δ 13.23 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.56 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.00 – 2.93 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 17.9, 13.3 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 4.5 Hz, 42 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.86 – 1.67 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H).
核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): 182.46, 169.27, 151.01, 149.55, 146.52, 130.34, 130.09, 128.36, 126.31, 123.06, 122.68, 47.01, 42.41, 37.24, 36.45, 35.88, 33.79, 26.46, 24.14, 23.86, 23.31, 18.32, 16.39 ppm
实施例3：7-水杨酰腙脱氢枞酸的合成
A. 将化合物（1）（1.64g，5.46mmol）溶解于20ml醋酸中，在冰水浴下滴加三氧化铬的80%醋酸溶液，超过十分钟，然后室温搅拌九小时，分离提纯得728mg白色固体，即化合物（2），产率42.4%；
B. 将化合物（2）（526mg，1.67mmol）溶解于5ml乙醇中，置于80℃油浴中，然后滴加85%水合肼（477μL，8.36mmol），回流半小时，旋干溶剂过滤，洗涤得白色固体，即化合物（3）460mg，产率为85%；
C. 将化合物（3）（140mg，0.43mmol）在氮气氛围中溶解于重蒸的DMF中，冰水浴下滴加三乙胺（238μL，1.70mmol），过一刻钟滴加水杨酰氯（200mg，1.28mmol）。搅拌2小时，分离提纯得浅黄色色固体，即化合物（4g）122 mg，产率约为64%。
该化合物的结构为：
分子式：C27H32N2O4
中文命名：7-水杨酰腙-脱氢枞酸
英文命名：(1R,4aS)-9-(2-(2-hydroxybenzoyl)hydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid
分子量：448.55
外观：白色固体
核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3): δ 11.44 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 17.5, 12.7 Hz, 1H), 2.95 – 2.86 (m, 1H), 2.67 – 2.48 (m, 2H), 2.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.22 – 2.02 (m, 2H),1.57(s, 3H), 1.27 (t, J = 6.4 Hz, 7H), 1.23 (s, 3H).
核磁共振碳谱 (126 MHz, CDCl3): δ 182.31, 172.45, 160.79, 152.83, 149.76, 146.69, 134.64, 133.30, 129.75, 129.45, 123.12, 122.71, 118.45, 118.12, 115.24, 47.08, 42.52, 37.20, 36.48, 35.92, 33.61, 26.26, 23.92, 23.76, 23.43, 18.28, 16.47.
实施例1~3所使用的方法适用于极性前后变化较大的，或者是含有活泼不饱和键的产物合成。该方法简捷，周期短，产率高。
实施例4：7-苯甲酰腙脱氢枞酸的合成
A. 将化合物（1）（10.1771g，34mmol）溶解于40mLN,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾（7g，51mmol）搅拌，然后再滴加溴化苄（6ml，51mmol）。常温下反应三个小时，分离提纯得白色固体，即化合物（5）11.6g，产率为88%；
B. 将化合物（5）（136mg，0.35mol）溶解于10ml醋酸中，在冰水浴下滴加三氧化铬（38mg，0.383mmol）的80% 醋酸溶液，超过十分钟，然后室温搅拌九小时，分离提纯得90mg白色固体，即化合物（6），产率64%；
C. 将化合物（6）（205mg，0.51mmol）溶于乙醇中，加热至回流。随后加入苯甲酰肼（84mg，0.62mmol），滴加一两滴醋酸，过夜搅拌。分离提纯得黄色油状液体，即化合物8a 189mg，产率约为70%；
D. 将化合物8a（180mg，0.344mmol）在氮气氛围中加入34mg Pd(OH)2/C和甲酸铵（108.6mg，1.72mmol），并且用甲醇/四氢呋喃（V/V=1:2）溶解。室温下搅拌三小时，分离提纯得白色固体，即化合物4a 100mg，产率为67.7%。
该化合物的结构为：
分子式：C27H32N2O3
中文命名：7-苯甲酰腙-脱氢枞酸
英文命名：(1R,4aS)-9-(2-benzoylhydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid
分子量：432.55
外观：白色固体
核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3): 13.11 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 17.3, 12.7 Hz, 1H), 2.88 – 2.78 (m, 1H), 2.60 – 2.48 (m, 2H), 2.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.17 – 2.08 (m, 1H), 1.83 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.20 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 9H) ppm.
核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): δ 182.55, 172.74, 150.83, 149.46, 146.40, 132.80, 131.54, 130.78, 130.30, 129.07, 128.76, 128.26, 127.47, 122.91, 122.57, 47.10, 42.44, 37.19, 36.47, 35.91, 33.54, 26.19, 23.83, 23.77, 23.42, 18.34, 16.46.ppm
实施例5：7-乙酰腙脱氢枞酸的合成
A. 将化合物（1）（10.1771g，34mmol）溶解于40mLN,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾（7g，51mmol）搅拌，然后再滴加溴化苄（6ml，51mmol）。常温下反应三个小时，分离提纯得白色固体，即化合物（5）11.6g，产率为88%；
B. 将化合物（5）（136mg，0.35mol）溶解于10ml醋酸中，在冰水浴下滴加三氧化铬（38mg，0.383mmol）的80% 醋酸溶液，超过十分钟，然后室温搅拌九小时，分离提纯得90mg白色固体，即化合物（6），产率64%；
C. 将化合物（6）（492mg，1.23mmol）溶于乙醇中，加热至回流。随后加入环己酰肼（209mg，1.47mmol），滴加一两滴醋酸，过夜搅拌。分离提纯得黄色油状液体，即化合物8b 345mg，产率约为61%；
D. 将化合物8b（172mg，0.37mmol）在氮气氛围中加入37mg Pd(OH)2/C和甲酸铵（118mg，1.87mmol），并且用甲醇/四氢呋喃（V/V=1:2）溶解。室温下搅拌三小时，分离提纯得白色固体，即化合物4b 100mg，产率为72%。
该化合物的结构为：
分子式：C22H30N2O3
中文命名：7-乙酰腙-脱氢枞酸
英文命名：(1R,4aS)-9-(2-acetylhydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid
分子量：398.54
外观：白色固体
核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3): δ 13.01 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 18.1, 13.7 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.35 – 2.30 (m, 1H), 2.10 – 2.05 (m, 1H), 1.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 7H), 1.16 (s, 3H).ppm.
核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): δ 182.36, 176.62, 150.46, 149.43, 146.46, 130.17, 128.28, 123.04, 122.52, 46.95, 42.31, 37.18, 36.41, 35.78, 33.75, 26.43, 24.04, 23.87, 23.31, 20.16, 18.29, 16.36 ppm
实施例4~5适用于那些容易由常见的酯制备酰肼的产物合成。该方法成本低，产率高，容易分离。
实施例6：7-正丁酰腙脱氢枞酸的合成
A. 将化合物（1）（10.1771g，34mmol）溶解于40mLN,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾（7g，51mmol）搅拌，然后再滴加溴化苄（6ml，51mmol）。常温下反应三个小时，分离提纯得白色固体，即化合物（5）11.6g，产率为88%；
B. 将化合物（5）（136mg，0.35mol）溶解于10ml醋酸中，在冰水浴下滴加三氧化铬（38mg，0.383mmol）的80% 醋酸溶液，超过十分钟，然后室温搅拌九小时，分离提纯得90mg白色固体，即化合物（6），产率64%；
C. 将化合物（6）（121mg，0.30mmol）溶于乙醇中，加热至回流。随后加入85%水合肼（74μL，1.51mmol），滴加一两滴醋酸，搅拌0.5-1小时。分离提纯得黄色油状液体，简单后处理以后，得粗品143mg浅黄油状液体；
D. 将油状物（143mg，0.34mmol）在氮气氛围中用无水CH2Cl2溶解，在冰水浴下加入三乙胺（96μL，0.68mmol），随后加入正丁酰氯（42μL，0.41mmol），继续搅拌3小时，分离提纯得浅黄固体，即化合物8e 140mg，产率约为82%（两步）；
E. 将化合物 8e（140mg，0.28mmol）在氮气氛围中加入29mg Pd(OH)2/C和甲酸铵（90mg，1.43mmol），并用甲醇/四氢呋喃（V/V=1:2）溶解。室温下搅拌三小时，分离提纯得白色固体，即化合物4e 79mg，产率约为69%。
该化合物的结构为：
分子式：C24H34N2O3
中文命名：7-丁酰腙-脱氢枞酸
英文命名：(1R,4aS)-9-(2-butyrylhydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid
分子量：398.54
外观：白色固体
核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3):δ13.28 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 2.93 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.85 – 2.78 (m, 3H), 2.45 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 18.3, 4.8 Hz, 2H), 2.13 – 2.07 (m, 1H), 1.79 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): δ 182.40, 179.14, 150.04, 149.39, 146.45, 130.29, 128.30, 122.97, 122.45, 46.98, 42.32, 37.21, 36.42, 35.92, 34.63, 33.70, 26.36, 24.03, 23.84, 23.31, 18.33, 18.31, 16.37, 14.18.
实施例7：7-己酰腙脱氢枞酸的合成
A. 将化合物（1）（10.1771g，34mmol）溶解于40mLN,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾（7g，51mmol）搅拌，然后再滴加溴化苄（6ml，51mmol）。常温下反应三个小时，分离提纯得白色固体，即化合物（5）11.6g，产率为88%；
B. 将化合物（5）（136mg，0.35mol）溶解于10ml醋酸中，在冰水浴下滴加三氧化铬（38mg，0.383mmol）的80% 醋酸溶液，超过十分钟，然后室温搅拌九小时，分离提纯得90mg白色固体，即化合物（6），产率64%；
C. 将化合物（6）（266mg，0.66mmol）溶于乙醇中，加热至回流。随后加入85%水合肼（189μL，3.32mmol），滴加一两滴醋酸，搅拌0.5-1小时。分离提纯得黄色油状液体，简单后处理以后，得粗品273mg浅黄油状液体；
D. 将油状物（273mg，0.65mmol）在氮气氛围中用无水CH2Cl2溶解，在冰水浴下加入三乙胺（182μL，1.30mmol），随后加入正己酰氯（109μL，0.78mmol），继续搅拌3小时，分离提纯得浅黄固体，即化合物8f 186mg，产率约为55%（两步）；
E. 将化合物 8f（186mg，0.36mmol）在氮气氛围中加入36mg Pd(OH)2/C和甲酸铵（114mg，1.8mmol），并用甲醇/四氢呋喃（V/V=1:2）溶解。室温下搅拌三小时，分离提纯得白色固体，即化合物4f 96mg，产率约为62.5%。
该化合物的结构为：
分子式：C26H38N2O3
中文命名：7-己酰腙-脱氢枞酸
英文命名：(1R,4aS)-9-(2-hexanoylhydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid
分子量：426.59
外观：白色固体
核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3) δ 13.40 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 2.98 – 2.88 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 17.4, 7.3 Hz, 3H), 2.45 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 18.3, 4.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.78 – 1.69 (m, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): 182.40, 179.41, 150.10, 149.40, 146.44, 130.28, 128.33, 122.98, 122.44, 46.98, 42.33, 37.22, 36.42, 35.92, 33.71, 32.76, 31.82, 26.37, 24.71, 24.02, 23.83, 23.32, 22.50, 18.32, 16.36, 14.02。
实施例8：7-环丙酰腙脱氢枞酸的合成
A. 将化合物（1）（10.1771g，34mmol）溶解于40mLN,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾（7g，51mmol）搅拌，然后再滴加溴化苄（6ml，51mmol）。常温下反应三个小时，分离提纯得白色固体，即化合物（5）11.6g，产率为88%；
B. 将化合物（5）（136mg，0.35mol）溶解于10ml醋酸中，在冰水浴下滴加三氧化铬（38mg，0.383mmol）的80% 醋酸溶液，超过十分钟，然后室温搅拌九小时，分离提纯得90mg白色固体，即化合物（6），产率64%；
C. 将化合物（6）（130mg，0.32 mmol）溶于乙醇中，加热至回流。随后加入85%水合肼（92 μL，1.62 mmol），滴加一两滴醋酸，搅拌0.5-1小时。分离提纯得黄色油状液体，简单后处理以后，得粗品156mg浅黄油状液体；
D. 将油状物（156mg，0.37mmol）在氮气氛围中用无水CH2Cl2溶解，在冰水浴下加入三乙胺（104μL0, 74mmol），随后加入环丙酰氯（41μL，0.45mmol），继续搅拌3小时，粗处理得浅黄固体，即粗品化合物8h 160mg；
E. 将化合物 8h（160mg，0.33mmol）在氮气氛围中加入33mg Pd(OH)2/C和甲酸铵（104mg，1.64mmol），并用甲醇/四氢呋喃（V/V=1:2）溶解。室温下搅拌三小时，分离提纯得白色固体，即化合物4h 96mg，三步（C,D,E）产率产率约为74.6%。
该化合物的结构为：
分子式：C24H32N2O3
中文命名：7-环丙酰腙-脱氢枞酸
英文命名：(1R,4aS)-9-(2-(cyclopropanecarbonyl)hydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid
分子量：396.52
外观：白色固体
核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3): δ 13.54 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 2.91 (m, J = 31.5, 15.7, 10.3 Hz, 2H), 2.50 – 2.28 (m, 3H), 1.75 (dd, J = 24.8, 13.9 Hz, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.32 – 1.22 (m, 10H), 1.17 (s, 5H).
核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): δ 182.36, 179.13, 150.54, 149.46, 146.46, 130.29, 128.04, 123.02, 122.64, 46.97, 42.39, 37.29, 36.42, 35.94, 33.79, 26.47, 24.19, 23.82, 23.26, 18.32, 16.37, 10.19, 9.51, 9.40.
实施例6~8适用于有现成酰氯，且不含活泼不饱和键的产物的合成。该方法后处理简单，得到的产物很纯，产率也高。
Claims (4)
1.一种7-酰腙基脱氢枞酸衍生物，其特征在于有以下结构：
其中： R为C1～C6的直链烷基、支链烷基、环烷基或不饱和烯基，或者 R为含C1～C6的直链或支链烷基取代苯基。
2.一种制备根据权利要求1所述的7-酰腙基脱氢枞酸衍生物的方法，特征在于该方法的具体步骤为：
a.将脱氢枞酸溶于醋酸中，随后在冰水浴条件下，加入三氧化铬的醋酸溶液，其中脱氢枞酸和三氧化铬的摩尔比为1：（1.1～3），室温下继续搅拌0.5～1.5小时；升温至45～55℃，继续搅拌6～10小时；乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后干燥，去除溶剂得粗产品；该粗产品经过分离纯化得产物7-羰基-脱氢枞酸，称为化合物2；
b.将化合物2溶于乙醇中，加热至75～85℃，搅拌下加入水合肼，并滴加催化剂用量的醋酸，其中化合物2和水合肼摩尔比为1：（5~10），反应0.5～1小时，至原料反应完全；去除溶剂，用乙酸乙酯洗涤，抽滤洗涤干燥得白色粉末7-腙基-脱氢枞酸，称为化合物3；
c.将化合物3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，置于冰水浴中搅拌，在惰性氛围下，加入三乙胺，随后滴加酰氯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，化合物3、三乙胺和酰氯摩尔比为1：（2~4）：（1.5~3），继续搅拌0.5～1小时，至化合物3完全反应；分离提纯得7-酰腙基脱氢枞酸衍生物；所述的酰氯德结构式为：RCOCl，其中： R为C1～C6的直链、支链、环状烷基或不饱和烯基，或者 R为含C1～C6的直链、支链烷基、取代基的苯基。
3.一种制备根据权利要求1所述的7-酰腙基脱氢枞酸衍生物的方法，特征在于该方法的具体步骤为：
a.将脱氢枞酸、碳酸钾和溴化苄按照1：（1.5~2.5）：（1.2~2）的摩尔比溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌2～4小时；水洗，乙酸乙酯萃取，干燥，去除溶剂得粗品；粗品经过分离纯化得苄基脱氢枞酸，为白色固体，称为化合物5；
b.将化合物5在搅拌下溶于醋酸中，随后在冰水浴条件下，加入三氧化铬的醋酸溶液，化合物5和三氧化铬摩尔比为1：（1.1～3），室温下继续搅拌0.5～1.5小时，升温至45～55℃，继续搅拌6～8小时；乙酸乙酯溶解，加水，有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后去除溶剂的粗产品，该粗品经分离提纯得产物苄基-7-羰基-脱氢枞酸，称为化合物6；
c.将化合物6溶于乙醇中，加入酰肼，其中化合物6与酰肼摩尔比为1：（1.5~10），加入催化剂用量的滴醋酸，回流0.5～1小时；去除溶剂，加乙酸乙酯萃取，水洗，有机相经干燥，分离提纯得化合物8；所述的酰肼的结构式为：RCONHNH2，其中： R为C1～C6的直链、支链、环状烷基或不饱和烯基，或者 R为含C1～C6的直链、支链烷基、取代基的苯基；
d.在惰性气氛下，将甲酸铵和化合物8按（2~10）：1的摩尔比溶于甲醇中，再加入催化剂用量的Pd(OH)2/C，室温反应2.5～3.5小时；加硅藻土旋干后，用乙酸乙酯溶解过滤，滤液水洗，有机相经干燥、去除溶剂得粗产品，该粗品用经分离提纯得产物7-酰腙基脱氢枞酸衍生物。
4.制备根据权利要求3所述的7-酰腙基脱氢枞酸衍生物的方法，其特征在于将上述的步骤c用一下步骤替换：
a.将化合物6用乙醇溶解，加入水合肼，化合物6与水合肼摩尔比为1：（5~10），加入催化剂用量的醋酸，回流0.5～1小时；得粗产品7；
b.将粗产品7在惰性氛围下溶于CH2Cl2中，冰浴下分别加入三乙胺和酰氯，粗产品7、三乙胺和酰氯的摩尔比为1：（2~4）：（1.5~3），反应0.5～1小时；水洗，CH2Cl2萃取，有机相经干燥、去除溶剂得粗产品，该粗品经分离提纯得化合物8；所述的酰氯的结构式为：RCOCl,其中： R为C1～C6的直链、支链、环状烷基或不饱和烯基，或者 R为含C1～C6的直链、支链烷基取代基的苯基。
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| CN104016882A (zh) * | 2014-05-09 | 2014-09-03 | 上海大学 | 12-肟醚脱氢枞酸化合物及其合成方法 |
| CN105175278A (zh) * | 2015-09-17 | 2015-12-23 | 上海大学 | 7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物及其合成方法 |
| CN109608357A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-04-12 | 牡丹江医学院 | 一种治疗口腔炎的药物化合物和组合物及其制备方法 |
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