CN105175278A - 7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物及其合成方法。该化合物的结构式为：其中，R1为？H、Br；R2为C1~C6直链或支链或环状烷基、芳香系取代基、杂环系取代基；本发明涉及一类高效、简洁的7-肟醚酰胺脱氢枞酸衍生物的制备方法。该化合物及其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶体形式、非对映异构体、前药或混合物等，特别用于治疗与大电导钙激活钾离子通道相关的病症。
Description
技术领域
本发明涉及一种7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物及其合成方法。
背景技术
大电导钙激活钾通道广泛分布在哺乳动物除心肌细胞外的各种组织中，如平滑肌、骨骼肌、神经元、肾脏和内分泌细胞等，并参与了许多生理过程。大电导钙激活钾通道为由形成孔道的α亚基和起调节作用的β亚基组成的四聚体结构。大电导钙激活钾通道的α亚基由单基因KCNM1编码，可单独聚合为四聚体，形成功能性离子通道，通过对该基因的不同剪接及与调节基因β亚基细微的联系影响通道的生理特性。
在大脑内，大电导钙激活钾通道广泛分布于树突、轴突、突触末端并在神经元兴奋性调控方面起重要作用，从而影响神经元的信号传导及神经递质的释放；在平滑肌组织中,大电导钙激活钾通道参与维持膜电位及调节肌紧张等生理过程，调节血管、输尿管、子宫收缩及肾小球滤过率；在耳部，大电导钙激活钾通道调节耳蜗毛细胞频率发放及神经递质的释放等。因此，应用特异性大电导钙激活钾通道开放剂对治疗冠状动脉痉挛、心肌缺血等心血管疾病，肌营养不良性疾病，胃肠动力障碍性疾病，特发性癫痫、听觉丧失、脑部缺血等疾病具有广阔的应用前景。
脱氢枞酸（dehydroabieticacid,DHAA）是一种来源于松香的天然二萜类树脂酸，为三环二萜类化合物，具有多种生物活性，例如抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗溃疡等，其在化妆品、农业、医药领域中具有巨大应用前景。研究发现，脱氢枞酸作为一类特殊结构的二萜树脂酸，具有大电导钙激活钾通道的开放活性，进一步对其进行结构修饰在C环12，14位引入两个氯原子，B环7位引入烯丙基肟醚得到的化合物CYM04激活大电导钙激活钾通道的活性与NS1619相当，其与连接跨膜片段S6与胞内RCK1区域的门控铰链作用，将力传递到通道的孔道形成部分，而使通道处于开放状态。
由于脱氢枞酸化学结构中存在多个手性中心和共轭双键，利用枞酸和脱氢枞酸为原料可以合成多种具有生物活性的化合物。脱氢枞酸的三环骨架及羧基可以进行一系列化学或生物改性，通过引入不同的取代基或官能团可以得到一系列生物活性衍生物。目前没有任何论文或专利有对合成在B环修饰的7-肟醚酰胺脱氢枞酸的描写。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，该化合物是一类新型特异性大电导钙激活钾通道开放剂。
本发明的目的之二在于提供该类化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用反应机理为：
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
一种7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于该化合物结构式为：
其中，R1为H或Br；R2为C1~C6直链或支链或环状烷基、芳基、杂环系取代基。
上述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于所述的芳香系取代基为：苯基；卤素取代苯基、C1~C4的烷基取代苯基、烷氧基取代苯基或三氟甲基取代苯基；
上述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于所述的杂环系取代基为：噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、C1~C4的烷基取代噻吩基、或卤素取代噻吩基。
一种制备上述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将化合物7-羰基脱氢枞酸甲酯或12-溴-7-羰基脱氢枞酸甲酯、NH2OCH2CH2NHBoc、吡啶按照摩尔比1:1.2:1.2~1:3:3溶于乙醇中，回流3-10小时；冷却，旋去溶剂，的粗产物，该粗产物镜分离纯化得到中间体2，其结构式为：
；
b．将步骤a所得中间体2溶于二氯甲烷中,0oC下向其中缓慢滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，其中三氟乙酸与中间体2的摩尔比为10:1~30:1，0oC到室温反应5-12小时，除去溶剂，加入饱和Na2CO3溶液除去三氟甲酸，乙酸乙酯进行萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，的粗产物，该粗产物经分离提纯得化合物3，其结构式为：
；
c.将步骤b中所得化合物3用乙腈溶解，加入K2CO3，氮气保护下，加入相应的酰氯，其中酰氯与化合物3的摩尔比为1.1:1~1.5:1，，TLC跟踪至反应结束，旋去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，得粗产物，该粗产物经分离提纯得化合物4，其结构式为：
；
d.将步骤c中化合物4、叔丁醇钾按照1:3~1:10的摩尔比加入二甲基亚砜中，室温反应1~3小时，停止反应，冰浴条件下，调节pH值为6-7，乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥和减压蒸去溶剂得粗品；该粗品经分离提纯得化合物7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物。
一种上述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物在制备用于治疗哺乳动物中大电导钙激活钾离子通道相关病症的药物中的应用。
本发明通过下列步骤实施：
7-羰基脱氢枞酸甲酯或12-溴-7-羰基脱氢枞酸甲酯可根据Bioorganic&MedicinalChemistry18(2010)8642–8659的方法合成。
本发明的化合物具有脱氢枞酸骨架结构，在12位引入溴原子，并在7位氧化进而肟化、酰胺化得到一系列12取代7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，研究表明，在C环引入卤素基团，7位进行修饰可以提高活性，因此，该类化合物具有更优良的生理活性。本发明方法是一种高效、简洁的制备方法。
本发明的化合物具有不对称中心，包括所有光学异构体以及它们的化合物。另外，具有碳氮双键的化合物可以以Z-和E-形式存在，化合物的所有异构形式都被包括在内。这些化合物可以是，例如，外消旋体或光学活性形式。在这些情况下，单个对映体，即光学活性形式，可通过不对称合成或拆分外消旋体获得。外消旋体的拆分可通过常规方法获得，所述常规方法如：在拆分试剂存在下结晶或用例如手性高压液相色谱（HPLC）柱的色谱法。当本发明的化合物以各种互变形式存在时，本发明不限于任何一个特定的互变异构体，而包括化合物的所有互变异构形式。
本发明的化合物，包括但不限于它们的药学可接受的酸加成盐。无毒的“药学可接受的盐”包括但不限于无机酸的盐，如盐酸盐、磷酸盐等；或有机酸的盐，如苹果酸盐，马来酸盐等。类似地，药学可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝和铵。另外，如果式I的化合物以酸加成盐的形式获得，其游离碱可通过碱化酸盐的溶液获得；相反，如果产物是游离碱，加成盐，特别是药学可接受的加成盐，可根据从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适溶剂中，并用酸处理溶液获得。
式I的化合物可以以含有常规无毒的药学可接受的载体、辅剂和赋形剂的剂量单元的形式口服、局部、非肠胃、吸入、喷雾或直肠给药。式I的化合物给药时，其用药剂量，给药方式，根据患者的体型、年龄、体征及患病程度，疾病减轻所需时间等而变。
式I的化合物和大电导钙激活钾离子通道的相互作用将导致其活性调节。与大电导钙激活钾通道通道相关的疾病包括但不限于冠状动脉痉挛、心肌缺血等心血管疾病，肌营养不良性疾病，胃肠动力障碍性疾病，特发性癫痫、听觉丧失、脑部缺血等疾病。本专利使用膜片钳技术测定来预测这些希望的生理性质。
膜片钳技术是一种以记录通过离子通道的离子电流来反映细胞上单一的（或多数的）离子通道活动的技术。它为从分子水平了解生物膜离子通道的门控动力学特征及通透性、选择性等膜信息，提供了最直接的手段。膜片钳技术自其发明以来，被广泛用于生物学、生理学、生物化学、药理学等多种学科的基础研究中，并同其他许多技术进行了有机结合，在生命科学领域发挥了巨大的作用。
PopulationPatchClampTM技术摒弃玻璃电极，采用384孔PatchPlate平面电极芯片。该芯片含有多个小室，每个小室中含有很多1-2mm的封接孔。在记录时，每个小室中封接成功的细胞数目较多，获得的记录是最高64个细胞的平均离子通道电流。因此，不同小室其通道电流的一致性非常好，变异系数很小。这种创新性记录方式克服了记录单个细胞时成功率低和细胞与细胞间生物差异性大的缺点。
本发明中所涉及化合物的大电导钙激活钾通道开放活性均通过膜片钳技术得到。在建立了hBKa的中华仓鼠卵母细胞(CHO)表达系统基础上，采用分子仪器公司开发的PopulationPatchClampTM技术，对所合成的化合物进行筛选。细胞被接种到PatchPlatePPCTM基片上，每个通道包含了多个记录点，记录表达重组BKCa通道的细胞株中的平均离子电流。本实验钳制电压设置为-90mV，从-90mV起以10mV阶跃除极至+100mV，持续时间为350ms，记录添加待测化合物(30mM)后通道电流的变化。平行测定八次，以通道电流(%ofcontrolat30mM)表示化合物活性，数值>100%说明化合物具有开放活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例1：化合物16a的制法：
A.将化合物1a（6.06g,0.015mol）、NH2OCH2CH2NHBoc（6.75g,0.045mol）、吡啶(3.6mL,0.045mol)溶于25mL乙醇中，900C回流3h。冷却，旋去溶剂。粗产物用柱层析分离得到6.17g黄色液体2a，产率69.25%。
B.将化合物2a（6.17g,0.01mol）溶于26mLCH2Cl2中,三氟乙酸（TFA）(10mL，0.13mol)于54mLCH2Cl2中，再将TFA/CH2Cl2缓慢滴入反应体系。反应5小时，除去溶剂，加入饱和Na2CO3溶液除去三氟甲酸，乙酸乙酯进行萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。粗产物经柱层析分离提纯得4.06g黄色固体3a，产率87.5%。
C.将化合物3a（100mg,0.216mol）用乙腈（5mL）溶解，加入K2CO3（44.77mg,0.324mol），氮气保护下，加入乙酰氯（18.33μL，0.26mol）。TLC跟踪至反应结束。旋去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。粗产物经柱层析分离提纯得50mg白色固体4a，产率45.6%。
D.将化合物4a(50mg,0.099mol)、叔丁醇钾(33mg,0.30mol)加入二甲基亚砜中，室温反应1小时。停止反应，冰浴条件下，调节pH值为6-7，乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥和减压蒸去溶剂得粗品；该粗品经分离提纯得10mg白色固体16a，产率20.5%。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H),7.42(s,1H),6.22(s,1H),4.33–4.22(m,2H),3.68–3.55(m,2H),3.30(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),2.73(dd,J=18.7,4.7Hz,1H),2.55(dd,J=18.7,13.6Hz,1H),2.29–2.20(m,2H),2.02(s,3H),1.82–1.70(m,4H),1.61(s,1H),1.35(s,3H),1.26–1.20(m,6H),1.12(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3):δ183.16,176.87,154.67,150.14,145.21,128.36,127.87,126.55,122.45,72.73,46.31,41.57,40.21,37.15,36.62,32.75,24.29,23.35,23.05,23.00,22.91,20.88,18.11,16.48.
HR-MS:calcdforC24H33BrN2O4([M+H]+),493.1703;found,493.1692
同法可以合成下列化合物：
化合物16b
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H),7.42(s,1H),6.13(s,1H),4.29(t,J=5.0Hz,2H),3.69–3.54(m,2H),3.30(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),2.72(dd,J=18.8,4.8Hz,1H),2.57(dd,J=18.7,13.5Hz,1H),2.36(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),2.30–2.21(m,2H),1.82–1.70(m,4H),1.68–1.56(m,1H),1.36(s,3H),1.26–1.19(m,6H),1.16–1.09(m,9H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3):δ182.62,177.41,154.51,150.03,145.05,128.28,127.67,126.38,122.34,72.60,46.12,41.33,40.12,37.07,37.01,36.46,35.69,32.61,24.24,22.87,22.81,22.75,19.62,19.60,17.97,16.39.
HR-MS:calcdforC26H37BrN2O4([M+H]+),521.2016;found,521.2000
化合物16c
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.42(s,1H),6.18(s,1H),4.27(t,J=5.0Hz,2H),3.68–3.53(m,2H),3.30(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),2.96(s,1H),2.88(s,1H),2.72(dd,J=18.8,4.7Hz,1H),2.57(dt,J=18.7,13.4Hz,1H),2.29–2.22(m,2H),1.77(s,4H),1.61–1.59(m,1H),1.35(d,J=5.2Hz,3H),1.29–1.19(m,12H),1.11(s,3H),0.84(t,J=6.9Hz,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3):δ182.04,173.60,154.49,150.03,145.04,128.30,127.70,126.37,122.32,72.73,46.11,41.45,40.05,37.03,36.84,36.49,33.77,32.62,31.41,25.44,24.19,22.90,22.88,22.80,22.36,17.99,16.41,13.92.
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化合物16d
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.78(s,1H),7.42(s,1H),6.29(s,1H),4.29(t,J=5.1Hz,2H),3.65(dt,J=10.0,5.2Hz,2H),3.30(dt,J=13.5,6.8Hz,1H),2.75(dd,J=18.7,4.6Hz,1H),2.57(dd,J=18.7,13.6Hz,1H),2.30–2.21(m,2H),1.78(s,4H),1.65–1.57(m,1H),1.37(s,3H),1.26–1.20(m,7H),1.13(s,3H),1.01–0.95(m,2H),0.75–0.68(m,2H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)：δ182.32,173.85,154.43,150.01,145.05,128.33,127.70,126.36,122.35,72.86,46.13,41.44,40.22,37.03,36.49,32.60,29.60,24.18,22.91,22.84,22.75,19.10,17.98,16.40,14.94,7.24.
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化合物16e
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.74(s,1H),7.70(d,J=7.5Hz,2H),7.44–7.38(m,2H),7.31(t,J=7.7Hz,2H),6.85(s,1H),4.41(t,J=6.4Hz,2H),3.86–3.76(m,2H),3.27(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.72(dd,J=18.8,4.9Hz,1H),2.59(dd,J=18.8,13.5Hz,1H),2.28–2.18(m,2H),1.79–1.69(m,4H),1.65–1.53(m,1H),1.33(s,3H),1.18(dd,J=6.8,4.0Hz,6H),1.07(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ182.89,167.86,154.72,149.60,145.11,134.39,131.42,128.55,128.39,128.32,127.62,127.17,126.95,126.38,122.50,72.47,46.10,41.30,40.82,37.07,36.96,36.44,32.63,24.34,22.82,22.81,22.73,17.94,16.38.
HR-MS:calcdforC29H35BrN2O4([M+H]+),555.1858;found,555.1856
化合物16f
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.28(brs,J=5.2Hz,1H),8.18(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.40(s,1H),7.39–7.33(m,1H),7.06–6.99(m,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),4.38(t,J=5.1Hz,2H),3.86–3.79(m,2H),3.77(s,3H),3.27(hept,J=6.9Hz,1H),2.73(dd,J=18.8,5.1Hz,1H),2.62(dd,J=18.9,13.4Hz,1H),2.30–2.19(m,2H),1.72(s,4H),1.65–1.54(m,1H),1.33(s,3H),1.19(dd,J=10.8,6.9Hz,6H),1.10(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ182.72,165.62,157.58,153.88,149.89,145.08,135.07,132.80,132.24,128.56,127.48,126.19,122.70,121.29,111.73,111.42,73.14,55.96,46.11,41.30,39.72,37.18,36.98,36.43,32.64,24.19,22.79,22.68,17.96,16.40.
HR-MS:calcdforC30H37BrN2O5([M+H]+),585.1964;found,585.1966
化合物16g
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J=1.7Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.00–6.95(m,1H),6.78(s,1H),4.40(t,J=4.8Hz,2H),3.89–3.72(m,5H),3.27(hept,J=6.8Hz,1H),2.78(dd,J=18.6,4.5Hz,1H),2.57(dd,J=18.6,13.7Hz,1H),2.28–2.21(m,2H),1.80–1.69(m,4H),1.64–1.54(m,1H),1.34(s,3H),1.19(dd,J=6.8,4.5Hz,6H),1.10(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ181.90,167.51,159.49,154.80,150.01,145.10,135.97,129.62,128.21,127.71,126.42,122.45,119.17,117.17,112.61,72.34,55.47,46.10,41.56,40.71,37.02,36.97,36.50,32.64,24.29,22.93,22.79,22.68,18.04,16.39.
HR-MS:calcdforC30H37BrN2O5([M+H]+),585.1965;found,585.1948
化合物16h
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.74(s,1H),7.66(d,J=8.7Hz,2H),7.41(s,1H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),6.74(s,1H),4.40(s,2H),3.84–3.74(m,5H),3.28(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.72(dd,J=18.8,4.8Hz,1H),2.59(dd,J=18.8,13.5Hz,1H),2.29–2.17(m,2H),1.75(s,4H),1.65–1.53(m,1H),1.34(d,J=6.7Hz,3H),1.19(t,J=6.4Hz,6H),1.07(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ182.56,167.35,162.10,154.66,150.05,145.09,128.74,128.37,127.94,127.63,126.70,126.35,122.50,113.73,112.96,103.81,72.57,55.36,46.11,41.36,40.81,37.02,36.97,36.46,32.65,24.31,22.83,22.74,17.95,16.37.
HR-MS:calcdforC30H37BrN2O5([M+H]+),585.1965;found,585.1948
化合物16i
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.76(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.69(s,1H),4.41(t,J=5.1Hz,2H),3.87–3.75(m,2H),3.27(dt,J=13.7,7.0Hz,1H),2.74(dd,J=18.8,4.9Hz,1H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),2.58(dd,J=18.8,13.5Hz,1H),2.29–2.21(m,2H),1.77(s,4H),1.65–1.55(m,1H),1.35(s,3H),1.28–1.21(m,3H),1.19(dd,J=6.7,3.6Hz,6H),1.09(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ182.66,167.79,154.65,150.01,148.01,145.10,131.83,128.34,128.13,128.03,127.62,127.15,127.03,126.37,122.51,72.55,46.11,41.36,40.84,37.03,36.97,36.46,32.64,28.74,24.31,22.83,22.79,22.71,17.95,16.37,15.28.
HR-MS:calcdforC31H39BrN2O4([M+H]+),583.2172;found,583.2166
化合物16j
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.44–7.37(m,2H),7.23(t,J=7.1Hz,2H),7.05(dd,J=11.5,8.8Hz,1H),4.41(t,J=5.0Hz,2H),3.92–3.71(m,2H),3.29(dt,J=13.7,7.0Hz,1H),2.74(dd,J=18.9,5.0Hz,1H),2.61(dd,J=18.7,13.6Hz,1H),2.30–2.20(m,2H),1.77(s,4H),1.65–1.57(m,1H),1.36(s,3H),1.22(dd,J=8.1,7.0Hz,6H),1.11(s,3H).
核磁共振氟谱19FNMR(471MHz,CDCl3)δ-113.47(s).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ183.14,163.70,161.65,159.68,154.59,149.94,145.04,133.21,132.06,128.37,127.49,126.28,122.70,116.10,115.90,72.34,46.12,41.24,40.39,37.18,36.98,36.42,32.67,29.33,24.25,22.77,22.72,17.95,16.32.
HR-MS:calcdforC29H34BrFN2O4([M+H]+),573.1765;found,573.1750
化合物16k
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.41(s,1H),6.77(s,1H),4.38(t,J=4.7Hz,2H),3.91–3.75(m,2H),3.27(dt,J=13.6,6.7Hz,1H),2.69(dd,J=18.9,4.9Hz,1H),2.58(dd,J=18.7,13.5Hz,1H),2.23(dd,J=13.2,4.2Hz,2H),1.74(t,J=15.3Hz,4H),1.59(s,1H),1.31(d,J=18.8Hz,3H),1.20–1.12(m,6H),1.10(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ182.96,162.98,157.51,154.99,150.04,145.06,143.08,138.56,136.31,132.71,128.14,127.66,126.48,122.34,111.50,71.93,46.09,41.28,40.92,37.11,36.95,36.44,32.52,24.23,22.76,22.68,22.56,17.92,16.26.
HR-MS:calcdforC29H30BrF5N2O4([M+H]+),645.1388;found,645.1365
化合物16l
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.65(d,J=7.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.53–7.50(m,2H),7.50–7.45(m,1H),7.39(s,1H),6.48(s,1H),4.38(t,J=4.8Hz,2H),3.89–3.74(m,2H),3.22(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),2.69(dd,J=18.8,4.9Hz,1H),2.57(dd,J=18.8,13.4Hz,1H),2.22(dd,J=13.3,4.7Hz,2H),1.79–1.65(m,4H),1.64–1.53(m,1H),1.32(s,3H),1.11(d,J=6.9Hz,3H),1.08(d,J=6.5Hz,6H).
核磁共振氟谱19FNMR(471MHz,CDCl3)：δ-58.78.
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)：δ183.01,167.93,154.54,149.96,145.04,135.48,132.05,129.76,128.73,128.29,127.55,127.31,126.99,126.29,126.26,122.41,72.26,46.07,41.25,40.82,37.12,36.96,36.42,32.52,24.16,22.77,22.69,22.60,17.92,16.30.
HR-MS:calcdforC30H34BrF3N2O4([M+H]+),623.1732;found,623.1725
化合物16m
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.88(brs,1H),4.42(t,J=4.8Hz,2H),3.89–3.76(m,2H),3.26(m,1H),2.73(dd,J=18.8,4.8Hz,1H),2.58(dd,J=18.8,13.5Hz,1H),2.23(dd,J=13.4,5.0Hz,2H),1.74(s,4H),1.64–1.54(m,1H),1.32(s,3H),1.16(d,J=6.8Hz,6H),1.08(s,3H).
核磁共振氟谱19FNMR(471MHz,CDCl3)δ-62.72.
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ182.84,166.38,154.81,150.00,145.13,135.33,131.28,131.02,130.00,129.14,128.20,127.66,126.47,124.73,122.56,122.44,72.32,46.09,41.33,40.83,37.04,36.93,36.45,32.59,24.30,22.79,22.78,22.64,17.91,16.31.
HR-MS:calcdforC30H34BrF3N2O4([M+H]+),623.1732;found,623.1725
化合物16n
核磁共振氢谱.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=7.9Hz,2H),7.70(s,1H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.42(s,1H),6.92(s,1H),4.42(t,J=4.9Hz,2H),3.86–3.79(m,2H),3.27(m,1H),2.72(dd,J=18.8,4.9Hz,1H),2.66–2.54(m,1H),2.23(dd,J=13.4,4.7Hz,2H),1.75(s,4H),1.65–1.55(m,1H),1.33(s,3H),1.15(dd,J=6.9,3.0Hz,6H),1.07(s,3H).
核磁共振氟谱19FNMR(471MHz,CDCl3)δ-62.95.
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ182.63,166.45,155.97,154.89,150.03,148.77,146.88,145.18,128.16,127.73,127.44,127.43,126.54,125.64,125.61,122.36,72.27,46.11,41.34,41.11,36.46,36.44,33.71,32.58,24.14,23.60,22.82,22.74,22.67,16.34.
HR-MS:calcdforC30H34BrF3N2O4([M+H]+),623.1732;found,623.1732
化合物16o
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),7.10(d,J=3.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.43(s,1H),4.36(t,J=4.9Hz,2H),3.82–3.73(m,2H),3.29(dt,J=13.7,7.0Hz,1H),2.73(dd,J=18.9,4.7Hz,1H),2.60(dd,J=18.7,13.7Hz,1H),2.34–2.18(m,2H),1.76(s,4H),1.66–1.55(m,1H),1.35(s,3H),1.24–1.20(m,6H),1.10(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ183.00,158.23,154.36,149.82,147.82,144.91,143.91,128.40,127.45,126.22,122.50,114.37,111.68,72.39,46.14,41.43,39.54,37.12,36.99,36.44,32.65,29.54,24.25,22.82,22.75,17.90,16.23.
HR-MS:calcdforC27H33BrN2O5([M+Na]+),567.1471;found,567.1461
化合物16p
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.44(d,J=3.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.38(d,J=4.8Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),6.73(brs,1H),4.38(t,J=10.8,6.3Hz,2H),3.87–3.68(m,2H),3.29(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.73(dd,J=18.8,4.8Hz,1H),2.60(dd,J=18.8,13.5Hz,1H),2.28–2.18(m,2H),1.75(s,4H),1.64–1.55(m,1H),1.34(s,3H),1.22(dd,J=9.3,7.0Hz,6H),1.09(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ183.22,162.15,154.77,150.03,145.10,138.77,129.89,128.31,128.21,127.65,127.62,126.41,122.55,72.39,46.14,41.30,40.71,37.09,36.97,36.4,32.68,24.35,22.83,22.79,22.78,17.95,16.37.
HR-MS:calcdforC27H33BrN2O4S([M+H]+),561.1423;found,561.1413
化合物16q
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=1.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.34(d,J=5.1Hz,1H),7.23–7.21(m,2H),6.86(s,1H),4.39(t,J=4.9Hz,2H),3.84–3.74(m,2H),2.87(m,1H),2.73(dd,J=18.7,4.8Hz,1H),2.62(dd,J=18.7,13.5Hz,1H),2.29(dd,J=13.8,5.4Hz,2H),1.77(s,4H),1.65–1.58(m,1H),1.36(s,3H),1.23(dd,J=9.6,6.9Hz,6H),1.09(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ180.53,162.23,155.51,150.07,145.10,139.03,129.85,128.28,128.11,127.68,127.60,126.41,122.50,72.43,41.85,40.66,36.99,36.48,32.67,29.71,29.33,24.32,22.85,22.79,22.77,17.96,15.98.
HR-MS:calcdforC27H33BrN2O4S([M+H]+),561.1422;found,561.1424
化合物16r
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.41(s,1H),7.27–7.24(m,1H),6.65(s,1H),6.62(d,J=2.9Hz,1H),4.36(t,2H),3.82–3.68(m,2H),3.29(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.72(dd,J=18.8,4.9Hz,1H),2.59(dd,J=18.8,13.5Hz,1H),2.42(s,3H),2.28–2.19(m,2H),1.73(s,4H),1.63–1.55(m,1H),1.34(s,3H),1.21(dd,J=10.1,6.9Hz,7H),1.08(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ182.96,162.28,154.75,150.05,145.18,145.05,135.94,128.70,128.35,127.61,126.36,126.09,122.57,72.43,46.13,41.32,40.71,37.06,36.99,36.45,32.67,29.70,24.34,22.84,22.75,17.96,16.37,15.59.
HR-MS:calcdforC28H35BrN2O4S([M+H]+),575.1579;found,575.1588
该合物16s
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.40(s,1H),7.28(d,J=2.5Hz,2H),6.89(s,1H),4.37(t,J=4.5Hz,2H),3.79–3.71(m,2H),3.27(m,1H),2.71(dd,J=18.8,4.8Hz,1H),2.58(dd,J=18.8,13.4Hz,1H),2.24(ddd,J=21.2,14.9,6.4Hz,2H),1.72(s,4H),1.64–1.54(m,1H),1.32(s,3H),1.21(dd,J=6.6,3.5Hz,6H),1.07(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ182.94,160.84,154.80,149.92,145.05,139.79,130.01,128.12,127.57,127.32,126.49,122.45,109.91,72.08,46.02,41.24,40.71,36.99,36.85,36.36,32.57,24.27,22.78,22.74,22.64,17.86,16.30.
HR-MS:calcdforC27H32Br2N2O4S([M+H]+),639.0528;found,639.0523
化合物16t
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.42(s,1H),7.17(d,J=3.9Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),6.71(brs,1H),4.38(t,J=4.8Hz,2H),3.81–3.69(m,2H),3.29(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),2.71(dd,J=18.8,4.9Hz,1H),2.58(dd,J=18.8,13.6Hz,1H),2.24(dd,J=13.4,5.2Hz,2H),1.75(s,4H),1.62–1.56(m,1H),1.33(s,3H),1.21(dd,J=9.4,7.0Hz,6H),1.08(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ182.55,161.16,154.35,149.93,145.07,140.31,130.62,128.35,128.12,127.81,126.35,122.41,117.76,72.01,46.23,41.74,37.72,37.09,36.87,32.64,29.18,24.11,22.92,22.81,22.73,18.0,16.33
HR-MS:calcdforC27H32Br2N2O4S([M+H]+),639.0528;found,639.0528
化合物16u
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.41(s,1H),7.21(s,1H),6.79(d,J=9.0Hz,1H),6.77(d,J=3.5Hz,1H),4.37(t,2H),3.83–3.64(m,2H),3.29(dt,J=13.5,6.8Hz,1H),2.71(dd,J=18.7,4.2Hz,1H),2.60(dd,J=30.2,16.5Hz,1H),2.23(dd,J=13.0,5.6Hz,2H),1.75(s,4H),1.63–1.55(m,1H),1.33(s,3H),1.23–1.18(m,6H),1.08(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ183.14,161.25,154.91,150.05,145.11,137.29,135.19,128.21,127.69,127.43,126.96,126.50,122.47,72.22,60.49,46.15,41.32,40.81,37.00,36.46,32.65,29.70,24.35,22.84,22.78,17.95,16.36.
HR-MS:calcdforC27H32BrClN2O4S([M+H]+),595.1033;found,595.1034
化合物16w
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.70(s,1H),8.45(s,1H),8.11(s,1H),7.80(s,1H),7.63(s,1H),7.40(s,1H),4.41(d,J=16.1Hz,2H),3.91–3.73(m,2H),3.28(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),2.89(dd,J=17.6,3.4Hz,1H),2.50(dd,J=17.8,13.6Hz,1H),2.30–2.18(m,2H),1.71(s,4H),1.63–1.48(m,1H),1.30(s,1H),1.23–1.19(m,6H),1.12(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ181.79,170.99,162.65,155.21,149.92,146.32,144.93,140.27,128.45,127.90,127.00,126.27,124.18,122.61,72.46,46.35,42.34,39.88,37.42,36.76,33.71,32.66,24.09,23.03,22.84,22.72,18.16,16.36.
HR-MS:calcdforC28H34BrN3O4([M+H]+),556.1812;found,556.1803
化合物16z
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=1.4Hz,1H),7.81(dd,J=3.0,1.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.54(dd,J=3.1,1.2Hz,1H),7.41(s,1H),4.32(t,J=5.8Hz,2H),3.60(dd,J=13.0,6.5Hz,2H),3.28(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),2.92–2.85(m,1H),2.51(dd,J=17.3,14.6Hz,1H),2.27(dd,J=24.1,8.7Hz,2H),1.84–1.70(m,4H),1.63–1.52(m,1H),1.34(s,3H),1.22(d,J=7.3Hz,6H),1.14(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ181.44,164.01,159.64,154.58,149.91,144.94,143.38,128.41,127.89,126.21,124.56,122.43,71.38,46.33,42.29,37.25,36.73,36.54,32.66,29.70,23.89,23.04,22.81,22.72,18.08,16.32.
HR-MS:calcdforC26H32BrN3O4S([M+H]+),562.1376;found,562.1375
实施例2：化合物17a的制法：
A.将7-羰基脱氢枞酸（1b）（200mg，0.61mmol）、NH2OCH2CH2NHBoc（2b）（274mg，1.83mmol）、吡啶（0.147ml，1.83mmol溶于乙醇中，900C回流3小时。冷却，旋去溶剂。粗产物用柱层析分离得到300mg黄色液体2b，产率为95.6%。
B.将化合物（2b）（300mg，0.583mmol）溶于2mLCH2Cl2中,TFA（0.6mL，7.58mmol）溶于4mLCH2Cl2中，再将TFA/CH2Cl2缓慢反应体系中。反应5小时，除去溶剂，加入饱和Na2CO3溶液除去三氟甲酸，乙酸乙酯进行萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。粗产物经柱层析分离提纯得220mg黄色固体3b，产率为98.3%。
C.将化合物（3b）（220mg，0.286mmol）用乙腈溶解，加入K2CO3（47.43mg，0.343mmol），氮气保护下，加入2-噻吩甲酰氯（37.17μL，0.343mmol）。TLC跟踪至反应结束。旋去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。粗产物经柱层析分离提纯得108mg4b，产率76.1%。
D.将化合物4b（108mg，0.218mmol）、叔丁醇钾（73.30mg，0.653mmol）加入二甲基亚砜中，室温反应1h。停止反应，冰浴条件下，调节pH值为6-7，乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥和减压蒸去溶剂得粗品；该粗品经分离提纯得58mg白色固体17a，产率42.8%。
核磁共振氢谱1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.46(d,J=2.2Hz,1H),7.38(d,J=4.6Hz,1H),7.24–7.17(m,1H),7.03–6.91(m,1H),4.44–4.25(m,2H),3.80(d,J=5.0Hz,2H),2.87(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.74(dd,J=18.8,4.8Hz,1H),2.63(dd,J=18.6,13.6Hz,1H),2.35–2.22(m,2H),1.76(brs,4H),1.66–1.55(m,1H),1.35(s,3H),1.26–1.19(m,6H),1.09(s,3H).
核磁共振碳谱13CNMR(126MHz,CDCl3)δ183.42,162.20,155.67,148.76,146.57,138.84,129.88,128.51,128.25,127.95,127.60,123.09,122.42,71.99,46.20,41.40,41.12,37.16,37.10,36.44,33.76,24.47,24.27,23.75,22.99,18.08,16.40.
HR-MS:calcdforC27H34N2O4S([M+H]+),483.2317;found,483.2313
实施例3：膜片钳方法测定加入样品化合物后钾离子通道电流实验：
设置钳制电压为-90mV，从-90mV起以10mV阶跃除极至+100mV，持续时间为350ms，记录添加待测化合物(30mM)后通道电流的变化。平行测定八次，以通道电流(%ofcontrolat30mM)表示化合物活性，上述化合物测得通道电流如下表，大于100表示该化合物具有大电导钙激活钾通道开放活性。部分化合物的测试结果如下表。
Claims (5)
1.一种7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于该化合物结构式为：
其中，R1为H或Br；R2为C1~C6直链或支链或环状烷基、芳基、杂环系取代基。
2.根据权利要求1所述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于所述的芳香系取代基为：苯基；卤素取代苯基、C1~C4的烷基取代苯基、烷氧基取代苯基或三氟甲基取代苯基。
3.根据权利要求1所述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于所述的杂环系取代基为：噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、C1~C4的烷基取代噻吩基、或卤素取代噻吩基。
4.一种制备根据权利要求1—3中任一项所述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将化合物7-羰基脱氢枞酸甲酯或12-溴-7-羰基脱氢枞酸甲酯、NH2OCH2CH2NHBoc、吡啶按照摩尔比1:1.2:1.2~1:3:3溶于乙醇中，回流3-10小时；冷却，旋去溶剂，的粗产物，该粗产物镜分离纯化得到中间体2，其结构式为：
；
b．将步骤a所得中间体2溶于二氯甲烷中,0oC下向其中缓慢滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，其中三氟乙酸与中间体2的摩尔比为10:1~30:1，0oC到室温反应5-12小时，除去溶剂，加入饱和Na2CO3溶液除去三氟甲酸，乙酸乙酯进行萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，的粗产物，该粗产物经分离提纯得化合物3，其结构式为：
；
c.将步骤b中所得化合物3用乙腈溶解，加入K2CO3，氮气保护下，加入相应的酰氯，其中酰氯与化合物3的摩尔比为1.1:1~1.5:1，，TLC跟踪至反应结束，旋去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，得粗产物，该粗产物经分离提纯得化合物4，其结构式为：
；
d.将步骤c中化合物4、叔丁醇钾按照1:3~1:10的摩尔比加入二甲基亚砜中，室温反应1~3小时，停止反应，冰浴条件下，调节pH值为6-7，乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥和减压蒸去溶剂得粗品；该粗品经分离提纯得化合物7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物。
5.一种根据权利要求1所述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物在制备用于治疗哺乳动物中大电导钙激活钾离子通道相关病症的药物中的应用。
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