JP2011511756A - Trpv1モジュレータとしての5−フェニル−イソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルであり、それぞれハロゲン、(C1−4)アルキル、および(C1−4)アルキルオキシから選択された1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキルおよびアルキルオキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
R2は、(C1−3)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、シアノ、またはハロゲンであり、
R3は、(C1−8)アルキル、(C2−8)アルケニル、または(C2−8)アルキニルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、およびフェニル(それぞれヒドロキシまたはアミノで置換されていてもよい。)から独立して選択された1または2個の置換基で置換されていてもよいか、または、
R3は、(C3−10)シクロアルキル、(C3−8)シクロアルケニル、または(C3−8)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、各シクロアルキル基は、ベンゾ基に縮合していてもよく、各シクロアルキル基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、(C1−3)アルキル、またはヒドロキシ(C1−3)アルキルで置換されていてもよいか、または、
R3は、ヒドロキシまたはオキソで置換されていてもよい、NR5、O、S、およびSO2から選択された1または2個のヘテロ原子を含有する飽和4から8員複素環であるか、または、
R3は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれNR5、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和複素環に縮合していてもよく、それぞれアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、(C1−3)−アルキル、(C1−3)−アルキルオキシ、またはヒドロキシ(C1−3)アルキルで置換されていてもよく、各アルキル基は1個以上のハロゲンで置換されていてもよいか、または、
R3は、ヒドロキシ、アミノ、(C1−3)アルキル、またはヒドロキシ−(C1−3)アルキルで置換されていてもよい、N、O、およびSから選択された1から3個のヘテロ原子を含有する二環式芳香族複素環系であり、
R4は、Hまたは(C1−4)アルキルであるか、または、
R4は、R3およびこれらが結合しているNと共に、O、S、およびSO2から選択されたさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和4から8員環を形成し、環は、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、(C1−3)アルキル、ヒドロキシ(C1−3)アルキル、(C1−3)−アルキルオキシ、(C1−4)アルキルカルボニルアミノ、またはヒドロキシル(C1−3)アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよく
R5は、存在する場合、H、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキルカルボニル、または(C1−4)アルキルオキシカルボニルであり、ただしN,N−ジメチル−4−ブロモ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、およびN,N−ジエチル−4−シアノ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミドは除く。
R1は、ハロゲン、(C1−4)アルキル、および(C1−4)アルキルオキシから選択された1から3個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、アルキルおよびアルキルオキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
R2は、(C1−3)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、シアノ、またはハロゲンであり、
R3は、(C1−8)アルキル、(C2−8)アルケニル、または(C2−8)アルキニルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、またはフェニルで置換されていてもよいか、または、
R3は、(C3−10)シクロアルキル、(C3−8)シクロアルケニル、または(C3−8)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、各シクロアルキル基は、ベンゾ基に縮合していてもよく、各シクロアルキル基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、(C1−3)アルキル、およびヒドロキシ(C1−3)アルキルで置換されていてもよいか、または、
R3は、ヒドロキシまたはオキソで置換されていてもよい、N、O、S、およびSO2から選択された1または2個のヘテロ原子を含有する飽和4から8員複素環であるか、または、
R3は、フェニルまたはピリジルであり、それぞれNR5、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和複素環に縮合していてもよく、それぞれアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、(C1−3)−アルキル、(C1−3)−アルキルオキシ、またはヒドロキシ(C1−3)アルキルで置換されていてもよく、各アルキル基は1個以上のハロゲンで置換されていてもよいか、または、
R3は、ヒドロキシ、アミノ、(C1−3)アルキル、またはヒドロキシ−(C1−3)アルキルで置換されていてもよい、N、O、およびSから選択された1から3個のヘテロ原子を含有する二環式芳香族複素環系であり、
R4は、Hまたは(C1−4)アルキルであるか、または、
R4は、R3およびこれらが結合しているNと共に、O、S、およびSO2から選択されたさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和4から8員環を形成し、環は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、(C1−3)アルキル、またはヒドロキシ(C1−3)アルキル、または(C1−3)−アルキルオキシで置換されていてもよく
R5は、存在する場合、H、(C1−4)アルキル、または(C1−4)アルキルオキシカルボニルであり、ただしN,N−ジメチル−4−ブロモ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、およびN,N−ジエチル−4−シアノ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミドは除く。
R1は、ハロゲン、(C1−4)アルキル、および(C1−4)アルキルオキシから選択された1から3個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、アルキルおよびアルキルオキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
R2は、(C1−3)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、シアノ、またはハロゲンであり、
R3は、(C1−8)アルキル、(C2−8)アルケニル、または(C2−8)アルキニルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、またはフェニルで置換されていてもよいか、または、
R3は、(C3−10)シクロアルキル、(C3−8)シクロアルケニル、または(C3−8)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、各シクロアルキル基は、ベンゾ基に縮合していてもよく、各シクロアルキル基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、(C1−3)アルキル、およびヒドロキシ(C1−3)アルキルで置換されていてもよいか、または、
R3は、ヒドロキシで置換されていてもよい、N、O、S、およびSO2から選択された1または2個のヘテロ原子を含有する飽和4から8員複素環であるか、または、
R3は、フェニルまたはピリジルであり、それぞれNR5、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和複素環に縮合していてもよく、それぞれアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、(C1−3)−アルキル、(C1−3)−アルキルオキシ、またはヒドロキシ(C1−3)アルキルで置換されていてもよいか、または、
R3は、ヒドロキシ、アミノ、(C1−3)アルキル、またはヒドロキシ−(C1−3)アルキルで置換されていてもよい、N、O、およびSから選択された1から3個のヘテロ原子を含有する二環式芳香族複素環系であり、
R4は、Hまたは(C1−4)アルキルであるか、または、
R4は、R3およびこれらが結合しているNと共に、O、S、およびSO2から選択されたさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和4から8員環を形成し、環は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、(C1−3)アルキル、またはヒドロキシ(C1−3)アルキル、または(C1−3)アルキルオキシで置換されていてもよく
R5は、存在する場合、H、(C1−4)アルキル、または(C1−4)アルキルオキシカルボニルであり、ただしN,N−ジメチル−4−ブロモ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、およびN,N−ジエチル−4−シアノ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミドは除く。
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−シアノ−N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−フルオロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1S,2R,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−ブロモ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−ブロモ−N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1S,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−N−(3−(ヒドロキシイミノ)シクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、シス/トランス混合物、
ラセミ−4−クロロ−N−(シス−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−フルオロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
ラセミ−シス−4−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−4−フルオロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−N−(3−オキソシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−シクロブチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−シクロヘキシル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1R,4R)−4−メチルシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−4−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
ラセミ−4−クロロ−N−(シス−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
シス−4−クロロ−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−4−プロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−4−エチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(S)−4−クロロ−N−(3−メチルブタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
シス−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロブチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−シクロペンチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−((1S,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−シクロブチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−イソプロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート、
(S)−4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−sec−ブチル−4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(2−シクロプロピルエチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
ラセミ−5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−(シス−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−4−メチル−N−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(S)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−N−(3−メチルブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−イソプロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−ブロモ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、または医薬的に許容されるこの塩。
フラッシュカラムクロマトグラフィはシリカゲルで行った。セミ分取高圧液体クロマトグラフィ(セミ分取HPLC)は、以下に略述する方法を用いて行った。
SunFire(C18、OBD5μm)19mm×100mm;9分間で10から100%アセトニトリル−水勾配、その後1分間100%アセトニトリル;20mL/分;0.1%トリフルオロ酢酸バッファ、215nmでUVにより検出。
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジオキソブタノエート
ナトリウムエトキシド(4.4g、64.6mmol)の無水エタノール(60mL)溶液に4−クロロアセトフェノン(5.0g、32.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で5分間攪拌した。無水エタノール(10mL)中のシュウ酸ジエチル(7.0mL、51.7mmol)を添加し、反応混合物を4時間、加熱還流した。室温に冷却した後、酢酸(7.0mL)を添加し、得られた淡黄色の固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、エチル4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジオキソブタノエート(8.3g、32.6mmol)を得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.65g、9.42mmol)を、エチル4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジオキソブタノエート(2.0g、7.85mmol)の無水エタノール(40mL)懸濁液に添加し、反応物を4時間、加熱還流した。室温に冷却した後、得られた白色の固体を濾過し、水および冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、エチル5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(1.19g、4.73mmol)を得た。
酢酸(5mL)中のエチル5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(250mg、1.0mmol)とN−クロロスクシンイミド(267mg、2.0mmol)の混合物を3日間、加熱還流した。その後、反応混合物を室温に冷まし、氷上に注ぎ、得られた淡黄色の固体を集め、少しずつの水で洗浄し、乾燥して、エチル4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(234mg、0.82mmol)を得た。
無水エタノール(1mL)中のエチル4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(20mg、0.07mmol)と4−アミノテトラヒドロピラン(83μL、0.7mmol)の混合物を36時間、加熱還流した。揮発物を真空中で除去し、得られた残留物をジクロロメタンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(16.8mg、0.05mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):341.1
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):341.1
4−クロロ−N−((1R,4R)−4−メチルシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル−4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
実施例12ステップAからCに従って、表題化合物を調製した。
エチル4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの代わりに、エチル−4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):387.0/389.0
4−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):375.2/377.2
4−クロロ−N−((1S,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):403.0/405.0
4−クロロ−N−(2−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)エチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):402.8/404.9
4−クロロ−N−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):389.0/390.0
4−クロロ−N−((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):403.0/404.0
4−クロロ−N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):359.0/360.0
4−クロロ−N−シクロブチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):345.1/347.1
5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチル−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート
実施例9ステップAからBに従って、表題化合物を調製した。
エチル4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの代わりに、エチル5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):305.2/307.2
5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例2(J)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):321.2
N−シクロペンチル−4−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート
4−クロロプロピオフェノンの代わりに4−(トリフルオロメチル)プロピオフェノンを用いて、実施例9ステップAからBに従って、表題化合物を調製した。
エチル4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの代わりに、エチル5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):339.0
N−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(混合物)
実施例2(L)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):369.0
4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例2(L)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):355.0
4−ブロモ−5−(4−ブロモフェニル)−N−シクロペンチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル−5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
4−クロロアセトフェノンの代わりに4−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例1ステップAからBに従って、表題化合物を調製した。
実施例7ステップAに従って、表題化合物を調製した。
エチル4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの代わりに、エチル−4−ブロモ−5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):412.9
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−(ペンタン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例1に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):327.1
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例1に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):339
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロブチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例1に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):311.1
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例1に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):313.0
4−ブロモ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル−4−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
実施例10(M)ステップAに従って、表題化合物を調製した。
実施例1に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):391.0
(S)−4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸
エチル4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(20mg、0.07mmol)のメタノール(0.5mL)溶液に、1N NaOH水溶液(140μL、0.14mmol)を添加した。混合物を室温で2時間放置し、1N HCl溶液を用いて反応混合物を酸性化し、メタノールを真空中で除去した。水性混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出し、有機物を合わせ、MgSO4で乾燥、濾過した後、真空中で蒸発乾固して、4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(18mg、0.07mmol)を得た。
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.66g、2.58mmol)および塩化オキサリル(0.9mL、10.32mmol)のジクロロメタン(30mL)懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミドを2滴加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去して、4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリド(0.71g、2.53mmol)を得た。
ジクロロメタン(1mL)中の4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリド(24mg、0.087mmol)、(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン(13μL、0.13mmol)、および炭酸カリウム(36mg、0.261mmol)の混合物を48時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン中、ジクロロメタン5%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(19.1mg、0.059mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):327.2/329.2
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
無水N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸18mg(0.07mmol)に、室温で攪拌しながら、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU;27mg、0.07mmol)、次いで(1S,3R)−3−アミノシクロヘキサノール(8.1mg、0.07mmol)を添加した。18時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。水層を分離し、酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(5.3mg、0.015mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):354.9/356.9
4−クロロ−N−(((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸
実施例12ステップAからDに従って、表題化合物を調製した。
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):402.9/404.9
4−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例5(A)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):375.1/377.1
4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(シス−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸
実施例6ステップAからBに従って、表題化合物を調製した。
実施例5(A)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):357.3/359.3
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル−4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
ステップAにおいて、4−クロロアセトフェノンの代わりに4−クロロ−3−フルオロアセトフェノンを用いて、実施例1ステップAからCに従って、表題化合物を調製した。
NaOHの代わりにLiOHを用い、実施例3ステップAの手順を用いて、表題化合物を調製した。
実施例5(A)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):359.3/361.3
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例5(D)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):387.3/389.3
5−(4−クロロフェニル)−4−フルオロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
実施例1ステップAからBに従って、表題化合物を調製した。
エチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの代わりに、エチル−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートを用いて、実施例14ステップAからBに従って、表題化合物を調製した。
実施例5(A)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):338.9
4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸
実施例10(I)ステップAからCに従って、表題化合物を調製した。
実施例5(A)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):339.0
4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル−4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
ステップAにおいて、4−クロロアセトフェノンの代わりに3,4−フルオロアセトフェノンを用いて、実施例1ステップAからCに従って、表題化合物を調製した。
NaOHの代わりにLiOHを用い、実施例3ステップAの手順を用いて、表題化合物を調製した。
実施例3ステップBの手順を用いて、表題化合物を調製した。
アルゴン下、(1S,3R)−3−アミノシクロヘキサノール(46mg、0.40mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.20mmol)、およびジクロロメタン(15mL)の懸濁液を、室温で、4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリド(112mg、0.40mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液で処理した。2時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去し、残留物を最初にジクロロメタンからジクロロメタン中4%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、次いでRP HPLC(H2O/MeCN/MeOH48/48/4[体積/体積])で精製して、表題化合物を得た(86mg、0.24mmol)。
LC/MSm/z(M+H+):357.0/359.0
4−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル4−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
酢酸(12mL)中のエチル5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(0.66g、2.62mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(0.93g、5.2mmol)の混合物を24時間、加熱還流した。追加分のN−ブロモスクシンイミド(0.5g、2.8mmol)を添加し、反応物をさらに16時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、氷上に注ぎ、得られた白色の固体を集め、ジクロロメタンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、エチル4−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(0.62g、1.88mmol)を得た。
無水エタノール(8mL)中のエチル4−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(213mg、0.70mmol)とシクロペンチルアミン(0.70mL、7.0mmol)の混合物を一晩、加熱還流した。揮発物を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中2%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(0.21g、0.57mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):370.9/368.8
5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチル−4−シクロプロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
トルエン(1mL)中の4−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(40mg、0.11mmol)、シクロプロピルボロン酸(22mg、0.26mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(6mg、0.02mmol)の混合物をアルゴンで脱気した。2Mリン酸カリウム水溶液(0.35mL、0.7mmol)および酢酸パラジウム(II)を添加し、反応物を3時間、100℃に加熱した。揮発物を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中2%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(6.8mg、0.02mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):331.2
(S)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,4−ジオキソブタノエートのリチウムエノラート
アルゴン下、テトラヒドロフラン中リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(30mL、30mmol)の1.0M無水ジエチルエーテル(120mL)溶液をドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却した。4−クロロプロピオフェノン(5.0g、29.7mmol)の無水エーテル(24mL)溶液を滴加し、混合物を−78℃でさらに45分間攪拌した。シュウ酸ジエチル(4.6mL、33.9mmol)を一度に添加し、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。形成した淡黄色の沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、エチル4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,4−ジオキソブタノエートのリチウムエノラート(2.75g、10.0mmol)を得た。
無水エタノール(30mL)中のエチル4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,4−ジオキソブタノエートのリチウムエノラート(1.5g、5.5mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.46g、6.6mmol)を17時間、加熱還流し、室温に冷却、次いで3時間0℃に冷却した。得られた白色の結晶を集め、真空下で乾燥して、エチル5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート(0.55g、0.20mmol)を得た。
エチル5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート(63mg、0.24mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(10mg、0.24mmol)の水(1.5mL)溶液を添加した。20分間攪拌した後、反応混合物を1M HClで酸性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(55mg、0.23mmol)を得た。
テトラヒドロフラン(0.8mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)中の5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(23mg、0.10mmol)、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(16mg、0.12mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩(22mg、0.12mmol)、およびトリエチルアミン(16μL、0.12mmol)の混合物に、(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン(13μL、0.13mmol)を添加した。一晩攪拌した後、揮発物を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中2%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(21.6mg、0.07mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):307.0
5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチル−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):305.2/307.3
4−クロロ−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、実施例12に従って合成した4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸を用いる。
MS(ESI)m/z(M+H+):423.2
4−クロロ−N−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例10(B)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):390.3
4−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)−N−プロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、Letourneau,J.J.ら、Tetrahedron Lett.2007、48、1739−1743に従って合成した4−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸を用いる。
MS(ESI)m/z(M+H+):343.0/344.9
4−ブロモ−N−ブチル−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例10(D)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):356.4/358.9
4−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例10(D)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):368.9/370.9
4−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例10(D)に従って、表題化合物を調製した。
1H−NMR(300MHz,CDCl3+5%CD3OD)δ7.95(d,2H),7.50(d,2H),4.15(m,1H),3.97(m,2H),3.50(m,2H),1.95(m,2H),1.62(m,2H)
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、実施例1に従って合成した4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸を用いる。
MS(ESI)m/z(M+H+):341.2
4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−N−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
ステップAにおいて、4−クロロアセトフェノンの代わりに4−フルオロアセトフェノンを用いて、実施例1ステップAからBに従って、表題化合物を調製した。
ステップCにおいて、エチル5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの代わりに、エチル5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートを用いて、実施例1ステップCに従って、表題化合物を調製した。
NaOHの代わりにLiOHを用い、実施例3ステップAの手順を用いて、表題化合物を調製した。
5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):339.3
4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例10(I)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):325.4/327.4
4−ブロモ−5−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
ステップAにおいて、4−クロロアセトフェノンの代わりに3,4−ジクロロアセトフェノンを用いて、実施例1ステップAからBに従って、表題化合物を調製した。
エチル5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの代わりに、エチル5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートを用いて、実施例7ステップAの手順を用いて、表題化合物を調製した。
NaOHの代わりにLiOHを用い、実施例3ステップAの手順を用いて、表題化合物を調製した。
5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、4−ブロモ−5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):418.9/420.9/422.9
4−ブロモ−N−シクロペンチル−5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例10(K)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):402.8/404.9/406.9
4−ブロモ−N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル−4−ブロモ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
エチル5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの代わりに、実施例12ステップAからBに従って合成したエチル5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートを用いて、実施例7に従って表題化合物を調製した。
NaOHの代わりにLiOHを用い、実施例3ステップAの手順を用いて、表題化合物を調製した。
5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、4−ブロモ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):403.0/405.0
4−ブロモ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例10(M)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):419.0/421.0
4−ブロモ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
ステップAにおいて、4−クロロアセトフェノンの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)アセトフェノンを用いて、実施例1ステップAからCに従って、表題化合物を調製した。
エチル−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの代わりに、エチル−5−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートを用いて、実施例7に従って、表題化合物を調製した。
NaOHの代わりにLiOHを用い、実施例3ステップAの手順を用いて、表題化合物を調製した。
5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、4−ブロモ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):434.9/436.9
4−ブロモ−N−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
実施例10(I)ステップAに従って、表題化合物を調製した。
エチル5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの代わりに、エチル−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートを用いて、実施例7に従って、表題化合物を調製した。
NaOHの代わりにLiOHを用い、実施例3ステップAの手順を用いて、表題化合物を調製した。
5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、4−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):353.0/355.0
4−シアノ−N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル4−シアノ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
4−トリフルオロメチルベンゾイルアセトニトリル(1.5g、7.0mmol)の−5℃エタノール(15mL)溶液に、トリエチルアミン(0.98mL、7.0mmol)を添加し、混合物を20分間攪拌した。エチル2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(1.06g、7.0mmol)のエタノール(5mL)溶液を15分間かけて反応物に添加した。室温で72時間攪拌した後、形成したクリーム色の固体を濾過によって集め、冷水で洗浄し、真空中で乾燥して、エチル4−シアノ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(1.84g、5.93mmol)を得た。
エタノール(5mL)中のエチル4−シアノ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(150mg、0.48mmol)とシクロペンチルアミン(0.24mL、2.4mmol)の混合物を16時間、82℃に加熱した。揮発物を真空中で除去し、残留物をジクロロエタン中5%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(130mg、0.37mmol)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(m,2H),7.86(m,2H),6.68(br.d,1H),4.43(m,1H),2.11(m,2H),1.85−1.45(m,6H)
4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−ヒドロキシフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル2,4−ジオキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノエート
21重量%のナトリウムエトキシド(35mL、191mmol)エタノール溶液をテトラヒドロフラン(15mL)で希釈し、0℃に冷却した。4−(トリフルオロメチル)−アセトフェノン(4.5g、23.9mmol)およびシュウ酸ジエチル(6.5mL、95.6mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を10分間かけて添加漏斗で滴加した。室温でさらに10分間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1M HCl(80mL)を添加した。層を分離し、水層をさらに2回分のジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た(6.89g、23.9mmol)。
エタノール(120mL)中のエチル2,4−ジオキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノエート(6.89g、23.9mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(2.0g、28.7mmol)の混合物を還流で一晩攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(4.5g、15.6mmol)。
エチル5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(3.3g、11.6mmol)の酢酸(60mL)懸濁液に、N−クロロスクシンイミド(3.1g、23.2mmol)を添加した。75℃に加熱すると、均一な溶液が形成した。16時間加熱した後、追加分のN−クロロスクシンイミド(1.5g、11.2mmol)を添加し、反応物をさらに16時間、75℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を氷上に注いだ。形成した白色の結晶を真空濾過によって集め、ジクロロメタンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(3.2g、10.0mmol)。
エチル4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(0.96g、3.0mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(126mg、3.0mmol)の水(18mL)溶液を添加した。45分間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、水層を6N HCl水溶液でpH=2に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、Na2SO4で乾燥、真空中で濃縮して、表題化合物を得た(0.88g、3.0mmol)。
4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.33g、1.13mmol)、塩化オキサリル(0.45mL、5.16mmol)、およびジクロロメタン(10mL)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミドを1滴加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌した。揮発物を真空中で除去して、4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリド(0.34g、1.1mmol)を得た。
ジクロロメタン(8mL)中の4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリド(15mg、0.05mmol)、3−アミノフェノール(12.7mg、0.10mmol)、および炭酸カリウム(7mg、0.05mmol)の混合物を一晩、45℃に加熱した。揮発物を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中3%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(7.7mg、0.02mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):383.1
4−クロロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):374.9/376.9
4−クロロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):388.9/391.0
4−クロロ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ8.19(d,2H),7.8(d,2H),3.5(m,2H),3.38(m,2H),1.6(m,4H),1.25(m,2H)
4−クロロ−N−(2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ10.05(d,1H),8.31(d,1H),8.19(d,2H),7.82(d,2H),7.41(dt,1H),7.25(d,1H),7.16(t,1H),4.85(s,2H)
4−クロロ−N−((1R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):405.4
4−クロロ−N−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):375.0/377.0
ラセミ−4−クロロ−N−((トランス−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):388.9
4−クロロ−N−((1S,2S,3R,4R)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):412.9/414.9
4−クロロ−N−モルホリノ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ8.4(d,2H),8.1(d,2H),3.97(m,4H),3.10(m,4H)
4−クロロ−N−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):388.9
4−クロロ−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):396.8/398.8
4−クロロ−N−(3−ヒドロキプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ8.19(d,2H),7.8(d,2H),3.65(m,2H),3.41(m,2H),1.75(m,2H)
4−クロロ−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):389.1/391.1
N−(3−アミノフェニル)−4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):382.1/384.1
4−クロロ−N−(((1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)メチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):388.9/391.0
4−クロロ−N−シクロヘキシル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):373.0/375.0
4−クロロ−N−((1S,2R,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):415.0/416.9
4−クロロ−N−((1S,6R)−6−(ヒドロキシメチル)シクロヘキス−3−エニル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):401.0/402.0
ラセミ−4−クロロ−N−(シス−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):389.0/390.0
4−クロロ−N−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)メチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):388.9/390.9
4−クロロ−N−(4−ヒドロキシブチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ8.19(d,2H),7.8(d,2H),3.5(m,2H),3.39(m,2H),1.6(m,4H)
4−クロロ−N−((1S,2R,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):413.0/415.0
ラセミ−4−クロロ−N−((シス)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):415.0/416.0
4−クロロ−N−シクロヘキシル−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸
実施例10(I)ステップAからCに従って、表題化合物を調製した。
実施例12ステップEに従って、表題化合物を調製した。
4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリドの代わりに、4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):323.3/325.3
4−クロロ−N−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):309.3/311.3
4−クロロ−N−シクロブチル−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):295.3/297.4
4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−N−((1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):353.3/355.2
4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):325.3
4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):339.2/341.2
4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(m,2H),7.25(m,2H),7.05(bt,1H),4.13(m,2H)
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−(3−メチルシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
実施例1ステップAからCに従って、表題化合物を調製した。
NaOHの代わりにLiOHを用い、実施例3ステップAの手順を用いて、表題化合物を調製した。
実施例12ステップEに従って、表題化合物を調製した。
4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリドの代わりに、4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):353.0/355.0
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロブチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):311.1
(R)−4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):327.1/329.1
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−イソブチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):313.2
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):311.1/313.1
4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((1S,3R)−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリド
実施例6ステップAからCに従って、表題化合物を調製した。
4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリドの代わりに、4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):357.1/359.1
4−クロロ−N−シクロペンチル−5−(3,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):327.1/329.1
4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):343.0/345.0
4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):371.0/373.1
4−クロロ−N−シクロブチル−5−(3,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):313.1/315.0
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸
実施例5(D)ステップAからBに従って、表題化合物を調製した。
実施例12ステップEに従って、表題化合物を調製した。
4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリドの代わりに、4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):372.9/374.9
4−フルオロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル4−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
エチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(0.96g、3.37mmol)、Selectfluor(1.25g、3.53mmol)、およびテトラメチレンスルホン(7.5g、62.5mmol)の混合物を8時間、120℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、5分間攪拌し、得られた白色の結晶を集め、水で洗浄し、ジクロロメタンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(147mg、0.53mmol)。
エチル4−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(147mg、0.48mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に、水酸化リチウム(20mg、0.83mmol)の水(2.5mL)溶液を添加した。1時間攪拌した後、反応混合物を1M HClでpH=2に調整し、ジクロロメタンで3回抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥、回転蒸発させて、表題化合物を得た(130mg、0.47mmol)。
4−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(19mg、0.07mmol)、(1S,3R)−3−アミノシクロヘキサノール(9.3mg、0.081mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(9.0mg、0.07mmol)、およびトリエチルアミン(10μL、0.07mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩(15mg、0.081mmol)を添加した。一晩攪拌した後、揮発物を真空中で除去し、化合物をジクロロメタン中5%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(12.1mg、0.03mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):373.2
N−シクロペンチル−4−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):343.2
シス−4−フルオロ−N−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):373.3
4−フルオロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):359.3
ラセミ−トランス−4−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:2,2,2−トリフルオロ−N−(6−メトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセトアミド
3−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)プロパン酸(2.0g、10.0mmol)のトリフルオロ酢酸(15mL)溶液を15分間攪拌した。無水トリフルオロ酢酸(15mL)を添加し、反応混合物を3時間、加熱還流した。揮発物を真空中で除去し、残留物を水で摩砕し、得られた黄色の固体を真空濾過によって集めた。ジエチルエーテルで再結晶して、2,2,2−トリフルオロ−N−(6−メトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセトアミド(1.3g、4.8mmol)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:9.95(bd、1H),7.62(m,1H),7.05(m,2H),5.60(m,1H),3.88(s,3H),3.05(dd,1H),2.55(m,1H)
2,2,2−トリフルオロ−N−(6−メトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセトアミド(140mg、0.51mmol)の無水メタノール(4mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.51mmol)を添加した。一晩攪拌した後、揮発物を真空中で除去し、粗製物をジクロロメタン中5%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、第1溶出異性体として、シス−2,2,2−トリフルオロ−N−(−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセトアミド(60mg、0.22mmol)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34(d,1H),7.01−6.82(m,3H),5.35(m,1H),5.15(m,1H),3.82(s,3H),2.87(m,1H),1.93(m,1H)
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(d,1H),6.94(m,1H),6.82(m,1H),6.40(bm,1H),5.69(m,1H),5.34(m,1H),3.85(s,3H),2.61(m,1H),2.29(m,1H)
トランス−2,2,2−トリフルオロ−N−(−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセトアミド(32mg、0.116mmol)のメタノール(2mL)および水(1mL)溶液に、炭酸カリウム(16mg、0.116mmol)を添加した。72時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、綿栓で濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物を0.1%NH4OHとジクロロメタン中10%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(17mg、0.09mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):180.2
実施例12の手順を用いて、表題化合物を調製した。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,2H),7.80(d,2H),7.39(d,1H),6.95(m,3H),5.90(m,1H),5.38(m,1H),3.82(s,3H),2.68(m,1H),2.35(m,1H)
ラセミ−シス−4−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例16に従って、表題化合物を調製した。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,2H),7.80(d,2H),7.39(d,1H),7.30(m,1H),6.95(m,2H),5.51(m,1H),5.20(m,1H),3.81(s,3H),3.02(q,1H),2.00(m,1H)
4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−N−(3−オキソシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
塩化オキサリル(30μL、0.34mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を−78℃に冷却した。ジメチルスルホキシド(48μL、0.675mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を滴加し、混合物を−78℃で5分間攪拌した。4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−N−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(104mg、0.307mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)およびジクロロメタン(0.5mL)溶液を5分間かけて添加し、反応混合物を−78℃で15分間攪拌した。トリエチルアミン(0.215mL、1.53mmol)を添加し、反応物を−78℃で10分間攪拌し、その後、室温に温め、さらに20分間攪拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮、ジクロロメタン中2%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(19.7mg、0.058mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):337.2/339.2
(R)−4−クロロ−N−(3−オキソシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例18に従って、表題化合物を調製した。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(d,2H),7.80(d,2H),6.87(bd,1H),4.71(m,1H),2.71(dd,1H),2.61−2.41(m,2H),2.40−2.25(m,2H),2.08(m,1H)
(R)−4−クロロ−N−(3−(ヒドロキシイミノ)シクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド シス/トランス混合物
(R)−4−クロロ−N−(3−オキソシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(20mg、0.054mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5mg、0.064mmol)、および重炭酸ナトリウム(7mg、0.083mmol)のエタノール(2mL)懸濁液を一晩、加熱還流した。反応混合物をエタノール/ジクロロメタンで希釈し、綿栓で濾過し、真空中で蒸発させた。ジクロロメタン中8%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、シスおよびトランス異性体の混合物として表題化合物を得た(10.5mg、0.027mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):388.2/390.3
4−クロロ−N−((1R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:4−クロロ−N−((1R,3R,5S)−3,5−ジメトキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例12ステップAからFに従って、表題化合物を調製した。
4−クロロ−N−((1R,3R,5S)−3,5−ジメトキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(35mg、0.08mmol)の無水MeCN(5mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(80μL、0.56mmol)を添加した。60℃で40分間加熱した後、反応物を冷却し、氷上に注いだ。融解したとき、得られた水性混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を、10%Na2S2O3とブラインで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をジクロロメタン中10%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(16.6mg、0.041mmol)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3+30%CD3OD)δ8.02(d,2H),7.92(d,1H),7.66(d,2H),3.85(m,1H),3.56(m,2H),2.10(m,3H),1.25(m,3H)
(1S,3R)−3−(4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド)シクロペンチル2−アミノアセテート
A:(1S,3R)−3−(4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド)シクロペンチル2−(tert−ブトキシカルボニル)アセテート
4−クロロ−N−(1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(57mg、152μmol)を室温でテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、Boc−Gly−OH(28mg、160μmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(21mg、155μmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(34mg、177μmol)、およびトリエチルアミン(21μL、151μmol)で処理した。混合物を一晩攪拌し、その後、揮発物を真空中で除去した。粗残留物をヘキサン中55%酢酸エチルで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物(1S,3R)−3−(4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド)シクロペンチル2−(tert−ブトキシカルボニル)アセテート(25mg、47μmol)を得た。
(1S,3R)−3−(4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド)シクロペンチル2−(tert−ブトキシカルボニル)アセテート(20mg、37.6μmol)を1時間、塩酸(1,4−ジオキサン中4.0M、3mL)で処理した。揮発物を真空中で除去して、塩酸塩として表題化合物を得た(16mg、34μmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):432.2
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート
ステップAにおいて、4−クロロアセトフェノンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)アセトフェノンを用いて、実施例1ステップAからBに従って、表題化合物を調製した。
エチル5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(2.0g、6.60mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(375mg、9.89mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。30分間かけて、水(0.18mL)、次いで1N NaOH水溶液(0.18mL)、最後に水(0.54mL)を添加して、反応物をクエンチした。得られた灰色の粘性スラリーをジエチルエーテル(50mL)で希釈し、30分間攪拌した後、セライトパッドで濾過した。ケーキをジエチルエーテル(3×70mL)で洗浄し、濾液を真空中で蒸発乾固して、(5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−イル)メタノール(1.43g、5.48mmol)を得た。
(5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−イル)メタノール(1.4g、5.36mmol)の酢酸(12mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(1.07g、8.04mmol)および硫酸(0.6mL)を添加した。反応混合物を120℃で5時間攪拌し、その後冷まし、次いで水(100mL)で希釈した。水性反応混合物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。揮発物を真空中で除去し、得られた残留物をヘプタンからヘプタン中20%酢酸エチルで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、(4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−イル)メチルアセテート(1g、2.96mmol)を得た。
(4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−イル)メチルアセテート(1g、2.96mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、1N LiOH水溶液(8.88mL、8.88mmol)を添加した。この2相反応混合物を60℃で3時間、強く攪拌し、その後冷まし、週末にわたって放置した。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層を除去した。水層をジエチルエーテル(2×20mL)で抽出し、有機物を合わせ、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。濾過し、真空中で蒸発乾固して、(4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−イル)メタノール(878mg、2.97mmol)を得た。
(4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−イル)メタノール(580mg、1.96mmol)およびトリエチルアミン(1.930mL、13.73mmol)のジクロロメタン(9.6mL)およびDMSO(1.60mL)攪拌溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(1.25g、7.85mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去した。得られた粗残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、2N HCl(30mL)、水(30mL)、およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。この粗混合物をtBuOH/H2O(4:1)(20mL)に溶解し、これにリン酸二水素ナトリウム二水和物(1.07g、6.87mmol)、および2−メチル−2−ブテン(860mg、12.26mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を添加した。最後に、亜塩素酸ナトリウム(222mg、2.45mmol)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル(20mL)と水(15mL)に分配し、水相を酢酸でpH4に酸性化した。有機層を除去し、次いで、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥、濾過し、真空中で蒸発乾固した。得られた残留物をジクロロメタンからジクロロメタン中20%メタノール/(酢酸)で溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.4g、1.29mmol)を得た。
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(45mg、0.145mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(14.7mg、0.15mmol)、およびトリエチルアミン(61.3μl、0.44mmol)のジクロロメタン(2mL)攪拌溶液に、50重量%の1−プロパンホスホン酸環状無水物(64.9μl、0.22mmol)酢酸エチル溶液を添加した。1時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、NaHCO3溶液(10mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンからジクロロメタン中20%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た(18mg、0.046mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):393
4−クロロ−N−シクロペンチル−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):377.3
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+Na+):438.0
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2−ヒドロキシメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):429.0
(R)−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):381.0
(R)−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):395.0
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):407.0
シス−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):407.0
4−クロロ−N−(1−シクロプロピル−3−ヒドロキシプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸
実施例12ステップAからDに従って、表題化合物を調製した。
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):389
(S)−4−クロロ−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):363
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):335
(S)−4−クロロ−N−(3−メチルブタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):361
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):363
(R)−4−クロロ−N−(6−オキソピペリジン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):388
4−クロロ−N−((1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)メチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):403
4−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):425
(R)−4−クロロ−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):363
4−クロロ−N−((1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):389.1
4−クロロ−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):375
(R)−4−クロロ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(m,2H),7.80(m,2H),6.90(d,1H),4.74(m,1H),4.08(q,1H),3.93(m,1H),3.84(m,2H),2.38(m,2H),1.98(m,1H)
4−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):381.1
4−クロロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):401.1
4−クロロ−N−(2−シクロプロピルエチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):359
4−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):359
(R)−N−sec−ブチル−4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):347
(S)−4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):387
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):393
(R)−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):379
N−シクロペンチル−4−エチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:4−ブロモ−N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例10(M)ステップAからDに従って、表題化合物を調製した。
2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体(121mg、0.50mmol)、4−ブロモ−N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(202mg、0.50mmol)、および炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)のDME(4.7mL)および水(1.6mL)の攪拌懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57.9mg、0.05mmol)を添加し、100℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水と酢酸エチルに分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ヘプタンからヘプタン中20%酢酸エチルで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−ビニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(140mg、0.40mmol)を得た。
N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−ビニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(70mg、0.2mmol)のエタノール(2mL)攪拌溶液に、パラジウム炭素(5%)(5mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気(バルーン)に2時間置いた。その後、粗混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタンからヘプタン中15%酢酸エチルに上昇させて、ヘプタンで溶出し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た(36mg、0.1mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):353
N−シクロペンチル−4−プロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):367
A:4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸
実施例12ステップAからDに従って、表題化合物を調製した。
4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(50mg、0.17mmol)のアセトニトリル(2mL)攪拌懸濁液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(85mg、0.22mmol)、次いでシス−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(26mg、0.17mmol)を添加した。トリエチルアミン(52mg、0.51mmol)を添加した後、マイクロウェーブで10分間、150℃で加熱した。10分後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水とジクロロメタンに分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(26mg、0.067mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):389.9
ラセミ−4−クロロ−N−(シス−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):390
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸
実施例5(D)ステップAからBに従って、表題化合物を調製した。
4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z(M+H+):373
5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート
2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(350mg、1.21mmol)、エチル5−ブロモ−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート(282mg、1.21mmol)、および炭酸カリウム(334mg、2.413mmol)のDMEおよび水混合物中懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(139mg、0.121mmol)を添加した。反応混合物をマイクロウェーブバイアルに入れて密閉し、100℃で2時間加熱、その後、反応物を冷ました。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をヘプタンからヘプタン中40%酢酸エチルで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、エチル5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート(196mg、0.62mmol)を得た。
NaOHの代わりにLiOHを用い、実施例3ステップAの手順を用いて、表題化合物を調製した。
実施例3ステップBの手順を用いて、表題化合物を調製した。
炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを用い、実施例3ステップCの手順を用いて、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):373
5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):387
5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):333
(R)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):361.1
(R)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):375.2
(S)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−N−(3−メチルブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):359.2
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(m,1H),7.60(m,2H),7.05(d,1H),4.45(m,1H),3.12(m,2H),2.65(m,2H),2.50(s,3H)
N−シクロペンチル−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):357.2
5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート
2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに、4−クロロ−2−エトキシフェニルボロン酸を用い、実施例30ステップAに従って、表題化合物を調製した。
エチル5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレートの代わりに、エチル5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレートを用い、実施例30ステップBに従って、表題化合物を調製した。
5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸を用い、実施例30ステップBに従って、表題化合物を調製した。
実施例30に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):379.1
ラセミ−5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−(シス−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例30(H)に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):379.1
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−シクロペンチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
A:エチル4−(4−tert−ブチルフェニル)−2,4−ジオキソブタノエート
<5℃に冷却したナトリウムエトキシド(4.4g、64.4mmol)のエタノール溶液に、トルエン(150mL)中のシュウ酸ジエチル(7.71mL、56.7mmol)を添加した。反応混合物を30分間攪拌した後、トルエン(20mL)中の1−(4−tert−ブチルフェニル)エタノン(56.7mmol、10g)を滴加した(加圧滴下漏斗による。)。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、低容量に蒸発させた。酢酸を添加し、得られた沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄して、エチル4−(4−tert−ブチルフェニル)−2,4−ジオキソブタノエート(15.68g、56.7mmol)を得た。
エチル4−(4−tert−ブチルフェニル)−2,4−ジオキソブタノエート(20.4g、73.7mmol)の無水エタノール(300mL)懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.14g、88.0mmol)を添加し、反応物を3時間、加熱還流した。室温に冷却した後、有機物を真空中で除去し、得られた残留物をヘプタンからジクロロメタン中10%メタノールで溶出してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物の白色固体を得て、濾過し、水および冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、エチル5−(4−tert−ブチルフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(15.9g、58.0mmol)を得た。
酢酸(50mL)中のエチル5−(4−tert−ブチルフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(2.0g、7.32mmol)とN−クロロスクシンイミド(2.44g、18.3mmol)の混合物を3日間、加熱還流した。その後、反応混合物を室温に冷まし、氷上に注ぎ、得られた白色固体を集め、酢酸エチルに溶解し、有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタンに再び溶解し、次いでこれを炭酸ナトリウム溶液で抽出し、疎水性フリットを用いて乾燥した。有機物を真空中で除去して、エチル5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロイソオキサゾール−3−カルボキシレート(0.81g、2.63mmol)を得た。
NaOHの代わりにLiOHを用い、実施例3ステップAの手順を用いて、表題化合物を調製した。
4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボン酸の代わりに、5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロイソオキサゾール−3−カルボン酸を用い、実施例24ステップFの手順を用いて、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z(M+H+):347
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):377
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−((1S,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):391
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
MS(ESI)m/z(M+H+):363
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−シクロブチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート
MS(ESI)m/z(M+H+):333
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−イソプロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート
MS(ESI)m/z(M+H+):321
バニロイド受容体結合アッセイ
試験化合物をジメチルスルホキシドのストック溶液として調製し、数対数単位にわたって(100μMから100pMの範囲)活性を試験した。IC50を求めるために、化合物をさらに必要に応じてアッセイバッファで希釈した。
Claims (11)
- 一般式Iを有するイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体であって、
R1は、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルであり、それぞれハロゲン、(C1−4)アルキル、および(C1−4)アルキルオキシから選択された1から3個の置換基で置換されていてもよく、該アルキルおよびアルキルオキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
R2は、(C1−3)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、シアノ、またはハロゲンであり、
R3は、(C1−8)アルキル、(C2−8)アルケニル、または(C2−8)アルキニルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、およびフェニル(それぞれヒドロキシまたはアミノで置換されていてもよい。)から独立して選択された1または2個の置換基で置換されていてもよいか、または、
R3は、(C3−10)シクロアルキル、(C3−8)シクロアルケニル、または(C3−8)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、各シクロアルキル基は、ベンゾ基に縮合していてもよく、ならびに各シクロアルキル基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、(C1−3)アルキル、またはヒドロキシ(C1−3)アルキルで置換されていてもよいか、または、
R3は、ヒドロキシまたはオキソで置換されていてもよい、NR5、O、S、およびSO2から選択された1または2個のヘテロ原子を含有する飽和4から8員複素環であるか、または、
R3は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれNR5、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和複素環に縮合していてもよく、ならびにそれぞれアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、(C1−3)−アルキル、(C1−3)−アルキルオキシ、またはヒドロキシ(C1−3)アルキルで置換されていてもよく、各アルキル基は1個以上のハロゲンで置換されていてもよいか、または、
R3は、ヒドロキシ、アミノ、(C1−3)アルキル、またはヒドロキシ−(C1−3)アルキルで置換されていてもよい、N、O、およびSから選択された1から3個のヘテロ原子を含有する二環式芳香族複素環系であり、
R4は、Hまたは(C1−4)アルキルであるか、または、
R4は、R3およびこれらが結合しているNと共に、O、S、およびSO2から選択されたさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和4から8員環を形成し、該環は、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、(C1−3)アルキル、ヒドロキシ(C1−3)アルキル、(C1−3)−アルキルオキシ、(C1−4)アルキルカルボニルアミノ、またはヒドロキシル(C1−3)アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよく
R5は、存在する場合、H、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキルカルボニル、または(C1−4)アルキルオキシカルボニルであり、ただしN,N−ジメチル−4−ブロモ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、およびN,N−ジエチル−4−シアノ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミドは除く、イソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体、または医薬的に許容されるこの塩。 - 一般式Iを有する請求項1に記載のイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体であって、
R1は、ハロゲン、(C1−4)アルキル、および(C1−4)アルキルオキシから選択された1から3個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、該アルキルおよびアルキルオキシ基はハロゲンで置換されていてもよく、
R2は、(C1−3)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、シアノ、またはハロゲンであり、
R3は、(C1−8)アルキル、(C2−8)アルケニル、または(C2−8)アルキニルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、またはフェニルで置換されていてもよいか、または、
R3は、(C3−10)シクロアルキル、(C3−8)シクロアルケニル、または(C3−8)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、各シクロアルキル基は、ベンゾ基に縮合していてもよく、ならびに各シクロアルキル基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、(C1−3)アルキル、またはヒドロキシ(C1−3)アルキルで置換されていてもよいか、または、
R3は、ヒドロキシで置換されていてもよい、N、O、S、およびSO2から選択された1または2個のヘテロ原子を含有する飽和4から8員複素環であるか、または、
R3は、フェニルまたはピリジルであり、それぞれNR5、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和複素環に縮合していてもよく、ならびにそれぞれアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、(C1−3)−アルキル、(C1−3)−アルキルオキシ、またはヒドロキシ(C1−3)アルキルで置換されていてもよいか、または、
R3は、ヒドロキシ、アミノ、(C1−3)アルキル、またはヒドロキシ−(C1−3)アルキルで置換されていてもよい、N、O、およびSから選択された1から3個のヘテロ原子を含有する二環式芳香族複素環系であり、
R4は、Hまたは(C1−4)アルキルであるか、または、
R4は、R3およびこれらが結合しているNと共に、O、S、およびSO2から選択されたさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和4から8員環を形成し、該環は、オキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、(C1−3)アルキル、またはヒドロキシ(C1−3)アルキル、または(C1−3)−アルキルオキシで置換されていてもよく
R5は、存在する場合、H、(C1−4)アルキル、または(C1−4)アルキルオキシカルボニルである、請求項1のイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体、または医薬的に許容されるこの塩。 - R1がフェニルである、請求項2のイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体。
- フェニルが、フルオロ、クロロ、もしくはCF3、またはこれらの組み合わせで置換されている、請求項3のイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体。
- R2がハロゲンである、請求項1から4のいずれか一項のイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体。
- ハロゲンがClまたはFである、請求項5のイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体。
- R3が、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルで置換されている、テトラヒドロピラニルまたは(C5−6)シクロアルキルである、請求項1から6のいずれか一項のイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体。
- 4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−ヒドロキシフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−シアノ−N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−フルオロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1S,2R,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−ブロモ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−ブロモ−N−シクロペンチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1S,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−N−(3−(ヒドロキシイミノ)シクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、シス/トランス混合物、
ラセミ−4−クロロ−N−(シス−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−フルオロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
ラセミ−シス−4−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロフェニル)−4−フルオロ−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−N−(3−オキソシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−シクロブチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−シクロヘキシル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1R,4R)−4−メチルシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−4−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
ラセミ−4−クロロ−N−(シス−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
シス−4−クロロ−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−4−プロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−4−エチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(S)−4−クロロ−N−(3−メチルブタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
シス−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−シクロブチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−シクロペンチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−((1S,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−シクロブチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート、
5−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−N−イソプロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート、
(S)−4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−sec−ブチル−4−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(2−シクロプロピルエチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
ラセミ−5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−(シス−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−4−メチル−N−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(S)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−N−(3−メチルブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−N−イソプロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、
4−ブロモ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
から選択される請求項1に記載のイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体、または医薬的に許容されるこの塩。 - 請求項1から8のいずれか一項のイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体、またはN,N−ジメチル−4−ブロモ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、もしくはN,N−ジエチル−4−シアノ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、および医薬的に適切な助剤を含む医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項1から8のいずれか一項のイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体、またはN,N−ジメチル−4−ブロモ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、もしくはN,N−ジエチル−4−シアノ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド。
- 急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経障害性疼痛、急性および慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患、ならびに下部尿路障害などのTRPV1介在障害を治療する薬剤を製造するための、請求項1から8のいずれか一項のイソオキサゾール−3−カルボキサミド誘導体、またはN,N−ジメチル−4−ブロモ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、もしくはN,N−ジエチル−4−シアノ−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの使用。
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