JP2000191650A - オキサゾリジノン誘導体の製法 - Google Patents
オキサゾリジノン誘導体の製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 （５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オン又はその薬理学的に許容
される塩の製造における副生成物を有効利用する。 【解決手段】 （２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−
３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコ
キシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノ
ールとメシルクロライト゛を反応させ、得られたメタンス
ルホン酸エステル体を閉環反応に付すことによる（５Ｒ
Ｓ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン
−２−オンを得る。
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オン又はその薬理学的に許容
される塩の製造における副生成物を有効利用する。 【解決手段】 （２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−
３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコ
キシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノ
ールとメシルクロライト゛を反応させ、得られたメタンス
ルホン酸エステル体を閉環反応に付すことによる（５Ｒ
Ｓ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン
−２−オンを得る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、オキサゾリジノン
誘導体の製法に関し、詳細には、（５ＲＳ）−５−ベン
ジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン又は
その薬理学的に許容される塩の製造方法に関する。
誘導体の製法に関し、詳細には、（５ＲＳ）−５−ベン
ジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン又は
その薬理学的に許容される塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−
１，３−オキサゾリジン−２−オン又はその薬理学的に
許容される塩は、中枢性排尿収縮抑制作用を有し、頻尿
・尿失禁治療剤として有用であることが知られている。
（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．,３３２（１）,８
９−９５（１９９７）、特開平６−８０６４５号公報
等）
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−
１，３−オキサゾリジン−２−オン又はその薬理学的に
許容される塩は、中枢性排尿収縮抑制作用を有し、頻尿
・尿失禁治療剤として有用であることが知られている。
（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．,３３２（１）,８
９−９５（１９９７）、特開平６−８０６４５号公報
等）
【０００３】ところで、５−ベンジル−３−（３−モル
ホリノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリ
ジン−２−オンは、不斉炭素原子を２個有しているの
で、一対のジアステレオマー（ジアステレオマーＡ
［（５ＲＳ，１ＳＲ）−体］及びＢ［（５ＲＳ，１Ｒ
Ｓ）−体］）が存在し、通常の合成法により製造した場
合には、ほぼ等量のジアステレオマー混合物が得られ
る。従って、目的とする（５ＲＳ）−５−ベンジル−３
−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン又はその薬理
学的に許容される塩を得るためには、製造工程の何れか
の工程でジアステレオマー分離を行う必要がある。特開
平６−８０６４５号公報の実施例１では、５−ベンジル
−１，３−オキサゾリジン−２−オンと４−［（３−ク
ロロ−３−フェニル）プロピル］モルホリン塩酸塩とを
反応させ、得られた上記ジアステレオマーＡとＢの混合
物をカラムクラマトグラフィ−でジアステレオマーＡと
Ｂに分離している。
ホリノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリ
ジン−２−オンは、不斉炭素原子を２個有しているの
で、一対のジアステレオマー（ジアステレオマーＡ
［（５ＲＳ，１ＳＲ）−体］及びＢ［（５ＲＳ，１Ｒ
Ｓ）−体］）が存在し、通常の合成法により製造した場
合には、ほぼ等量のジアステレオマー混合物が得られ
る。従って、目的とする（５ＲＳ）−５−ベンジル−３
−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン又はその薬理
学的に許容される塩を得るためには、製造工程の何れか
の工程でジアステレオマー分離を行う必要がある。特開
平６−８０６４５号公報の実施例１では、５−ベンジル
−１，３−オキサゾリジン−２−オンと４−［（３−ク
ロロ−３−フェニル）プロピル］モルホリン塩酸塩とを
反応させ、得られた上記ジアステレオマーＡとＢの混合
物をカラムクラマトグラフィ−でジアステレオマーＡと
Ｂに分離している。
【０００４】一方、特開平７−２４７２７５号公報で
は、中間体である１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−
３−フェニル−２−プロパノール（ウレタン体）のフマ
ル酸塩の段階でジアステレオマー分離を行い、得られた
ウレタン体のジアステレオマーＡ［（２ＲＳ，１ＳＲ）
−体］を環化することで、（５ＲＳ）−５−ベンジル−
３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロ
ピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン又はその薬
理学的に許容される塩を得ている。
は、中間体である１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−
３−フェニル−２−プロパノール（ウレタン体）のフマ
ル酸塩の段階でジアステレオマー分離を行い、得られた
ウレタン体のジアステレオマーＡ［（２ＲＳ，１ＳＲ）
−体］を環化することで、（５ＲＳ）−５−ベンジル−
３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロ
ピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン又はその薬
理学的に許容される塩を得ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】特開平７−２４７２７
５号公報記載のウレタン体のジアステレオマーＡを使用
して（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３
−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン又はその薬理学的に許容される塩
を製造する際、その中間工程のウレタン体のフマル酸塩
の分別結晶において、母液から回収される不要のウレタ
ン体のジアステレオ異性体［（２ＲＳ，１ＲＳ）−体］
を有効利用することが望まれている。
５号公報記載のウレタン体のジアステレオマーＡを使用
して（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３
−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン又はその薬理学的に許容される塩
を製造する際、その中間工程のウレタン体のフマル酸塩
の分別結晶において、母液から回収される不要のウレタ
ン体のジアステレオ異性体［（２ＲＳ，１ＲＳ）−体］
を有効利用することが望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、上記特
開平７−２４７２７５号公報記載の製造方法における副
生成物であるウレタン体のジアステレオ異性体［（２Ｒ
Ｓ，１ＲＳ）−体］を出発原料として、（５ＲＳ）−５
−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ン又はその薬理学的に許容される塩を製造する方法を提
供することにある。
開平７−２４７２７５号公報記載の製造方法における副
生成物であるウレタン体のジアステレオ異性体［（２Ｒ
Ｓ，１ＲＳ）−体］を出発原料として、（５ＲＳ）−５
−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ン又はその薬理学的に許容される塩を製造する方法を提
供することにある。
【０００７】（製法１）即ち、本発明は（２ＲＳ）−１
−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニル
プロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３−
フェニル−２−プロパノールと一般式ＲＳＯ2Ｘ（式
中、Ｒはアリール基またはアルキル基を示し、そしてＸ
はハロゲン原子を示す）で表されるスルホニル化合物を
反応させ、スルホン酸エステル体を得た後、これを閉環
反応に付すことを特徴とする（５ＲＳ）−５−ベンジル
−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプ
ロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製法に
関する。
−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニル
プロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３−
フェニル−２−プロパノールと一般式ＲＳＯ2Ｘ（式
中、Ｒはアリール基またはアルキル基を示し、そしてＸ
はハロゲン原子を示す）で表されるスルホニル化合物を
反応させ、スルホン酸エステル体を得た後、これを閉環
反応に付すことを特徴とする（５ＲＳ）−５−ベンジル
−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプ
ロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製法に
関する。
【０００８】（製法２）また、本発明は、（２ＲＳ）−
１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３
−フェニル−２−プロパノールをハロゲン化剤と反応さ
せた後、得られた化合物を加熱することを特徴とする
（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オンの製法に関する。
１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３
−フェニル−２−プロパノールをハロゲン化剤と反応さ
せた後、得られた化合物を加熱することを特徴とする
（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オンの製法に関する。
【０００９】（製法３）更に、また本発明は（２ＲＳ）
−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−
３−フェニル−２−プロパノールを酸化し、（ＲＳ）−
１−［Ｎ−［３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］
−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニル−
２−プロパノンを得た後、これを還元することで、（２
ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１
−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］ア
ミノ−３−フェニル−２−プロパノール（ジアステレオ
マーＡ）と（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシ
カルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
（ジアステレオマーＢ）との混合物を得、次いでこれを
ジアステレオマーＡの酸との塩とＢの酸との塩との溶解
度差を利用してジアステレオマーＡを得、次いでこれを
環化反応に付すことを特徴とする（５ＲＳ）−５−ベン
ジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製
法に関する。
−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−
３−フェニル−２−プロパノールを酸化し、（ＲＳ）−
１−［Ｎ−［３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］
−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニル−
２−プロパノンを得た後、これを還元することで、（２
ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１
−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］ア
ミノ−３−フェニル−２−プロパノール（ジアステレオ
マーＡ）と（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシ
カルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
（ジアステレオマーＢ）との混合物を得、次いでこれを
ジアステレオマーＡの酸との塩とＢの酸との塩との溶解
度差を利用してジアステレオマーＡを得、次いでこれを
環化反応に付すことを特徴とする（５ＲＳ）−５−ベン
ジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製
法に関する。
【００１０】次に本発明の製法を更に詳細に説明する。 （製法１）（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシ
カルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
と一般式ＲＳＯ2Ｘで表されるスルホニル化合物との反
応は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、塩化メチレ
ン等の溶媒存在下、０〜６０℃、好ましくは０℃〜室温
で行うことができる。ＲＳＯ2Ｘで表されるスルホニル
化合物において、Ｒとしては、メチル基、トシル基等が
挙げられ、Ｘとしては塩素原子等のハロゲン原子が挙げ
られる。出発物質である（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１
ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ
−アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−
プロパノールにおいて、アルコキシとしては、エトキシ
等の炭素数１〜６のアルコキシが好ましい。得られたス
ルホン酸エステル体は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
酢酸セシウム等の塩基性条件下、メタノール、ＴＨＦ、
ＤＭＦあるいはこれらの含水溶媒中、室温〜８０℃で処
理することで（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンを得ることができる。か
くして得られた（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−
１，３−オキサゾリジン−２−オンは常法にてその薬理
学的に許容される塩（フマル酸塩、塩酸塩等）に誘導さ
れる。尚、出発物質である（２ＲＳ）−１−［Ｎ−
［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノールは特開平６−８０６４５号公報、
特開平７−２４７２７５号公報または本明細書の参考例
記載の製法等により得ることができる。
モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシ
カルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
と一般式ＲＳＯ2Ｘで表されるスルホニル化合物との反
応は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、塩化メチレ
ン等の溶媒存在下、０〜６０℃、好ましくは０℃〜室温
で行うことができる。ＲＳＯ2Ｘで表されるスルホニル
化合物において、Ｒとしては、メチル基、トシル基等が
挙げられ、Ｘとしては塩素原子等のハロゲン原子が挙げ
られる。出発物質である（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１
ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ
−アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−
プロパノールにおいて、アルコキシとしては、エトキシ
等の炭素数１〜６のアルコキシが好ましい。得られたス
ルホン酸エステル体は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
酢酸セシウム等の塩基性条件下、メタノール、ＴＨＦ、
ＤＭＦあるいはこれらの含水溶媒中、室温〜８０℃で処
理することで（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンを得ることができる。か
くして得られた（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−
１，３−オキサゾリジン−２−オンは常法にてその薬理
学的に許容される塩（フマル酸塩、塩酸塩等）に誘導さ
れる。尚、出発物質である（２ＲＳ）−１−［Ｎ−
［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノールは特開平６−８０６４５号公報、
特開平７−２４７２７５号公報または本明細書の参考例
記載の製法等により得ることができる。
【００１１】（製法２）（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１
ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ
−アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−
プロパノールとハロゲン化剤との反応は、塩化メチレン
等の溶媒の存在下、０〜６０℃、好ましくは０℃〜室温
で行うことができる。ハロゲン剤としてはチオニルクロ
ライドが挙げられる。ここで得られた化合物を濃縮後、
水等の存在下で加熱することにより（５ＲＳ）−５−ベ
ンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを
得ることができる。尚、出発物質である（２ＲＳ）−１
−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニル
プロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３−
フェニル−２−プロパノールにおいて、アルコキシとし
ては、エトキシ等の炭素数１〜６のアルコキシが好まし
い。また、（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンからその薬理学的に許容
される塩への誘導は製法１と同様にして行うことができ
る。
ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ
−アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−
プロパノールとハロゲン化剤との反応は、塩化メチレン
等の溶媒の存在下、０〜６０℃、好ましくは０℃〜室温
で行うことができる。ハロゲン剤としてはチオニルクロ
ライドが挙げられる。ここで得られた化合物を濃縮後、
水等の存在下で加熱することにより（５ＲＳ）−５−ベ
ンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを
得ることができる。尚、出発物質である（２ＲＳ）−１
−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニル
プロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３−
フェニル−２−プロパノールにおいて、アルコキシとし
ては、エトキシ等の炭素数１〜６のアルコキシが好まし
い。また、（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンからその薬理学的に許容
される塩への誘導は製法１と同様にして行うことができ
る。
【００１２】（製法３）（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１
ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ
−アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−
プロパノールを酸化し、（ＲＳ）−１−［Ｎ−［３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシカ
ルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノン（ケ
トン体）を得る反応は、塩化メチレン、アセトン、水等
の溶媒中、０〜６０℃、好ましくは０℃〜室温で、ＰＤ
Ｃ（ピリジニウムジクロメート）、クロム酸、ＫＭｎＯ
4、ＭｎＯ2等の酸化剤の存在下、場合により硫酸、酢酸
等の存在下で行うことができる。ここで得られたケトン
体をＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）3Ｂ
Ｈ、Ｋ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、ＬｉＡｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3
Ｈ、Ｌｉ／ＮＨ3，Ｎａ／ＮＨ3、ＢＨ3等の還元剤の存
在下またはＰｄ−Ｃ，ＰｔＯ2等を用いた接触還元によ
り、エチルエーテル、メタノール，エタノール、ジオキ
サン、ＴＨＦ，ＩＰＡ（イソプロパノール）、塩化メチ
レン等の溶媒中、−７８〜８０℃、好ましくは−７８℃
〜室温で、場合によっては加圧（３〜４気圧）条件下で
処理することで、１−［Ｎ−［３−モルホリノ−１−フ
ェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
Ａ［（２ＲＳ，１ＳＲ）−体］とＢ［（２ＲＳ，１Ｒ
Ｓ）−体］との混合物を得ることができる。次いでこれ
を例えば特開平７−２４７２７５号公報記載の方法等を
用いることで（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンを得ることができる。即
ち、ジアステレオマー混合物をフマル酸塩にし、ジアス
テレオマーＡのフマル酸塩とＢのフマル酸塩との有機溶
媒中の結晶分別により溶解度の小さいジアステレオマー
Ａのフマル酸塩を得、次いでジアステレオマーＡのフマ
ル酸塩をアルミニウムイソピロポキシド、ナトリウムメ
トキシド等の塩基の存在下、トルエン、キシレン等の有
機溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で環化反応に付すこと
により行われる。また、ジアステレオマーＡのフマル酸
塩を一度、水酸化ナトリウム等の塩基と反応させ、遊離
体を得た後、次いでこれを溶媒中、環化反応に付すこと
によっても（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンを得ることができる。
尚、出発物質である（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１Ｒ
Ｓ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−
アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プ
ロパノールにおいて、アルコキシとしては、エトキシ等
の炭素数１〜６のアルコキシが好ましい。また、（５Ｒ
Ｓ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン
−２−オンからその薬理学的に許容される塩への誘導は
製法１と同様にして行うことができる。
ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ
−アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−
プロパノールを酸化し、（ＲＳ）−１−［Ｎ−［３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシカ
ルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノン（ケ
トン体）を得る反応は、塩化メチレン、アセトン、水等
の溶媒中、０〜６０℃、好ましくは０℃〜室温で、ＰＤ
Ｃ（ピリジニウムジクロメート）、クロム酸、ＫＭｎＯ
4、ＭｎＯ2等の酸化剤の存在下、場合により硫酸、酢酸
等の存在下で行うことができる。ここで得られたケトン
体をＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）3Ｂ
Ｈ、Ｋ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、ＬｉＡｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3
Ｈ、Ｌｉ／ＮＨ3，Ｎａ／ＮＨ3、ＢＨ3等の還元剤の存
在下またはＰｄ−Ｃ，ＰｔＯ2等を用いた接触還元によ
り、エチルエーテル、メタノール，エタノール、ジオキ
サン、ＴＨＦ，ＩＰＡ（イソプロパノール）、塩化メチ
レン等の溶媒中、−７８〜８０℃、好ましくは−７８℃
〜室温で、場合によっては加圧（３〜４気圧）条件下で
処理することで、１−［Ｎ−［３−モルホリノ−１−フ
ェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
Ａ［（２ＲＳ，１ＳＲ）−体］とＢ［（２ＲＳ，１Ｒ
Ｓ）−体］との混合物を得ることができる。次いでこれ
を例えば特開平７−２４７２７５号公報記載の方法等を
用いることで（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンを得ることができる。即
ち、ジアステレオマー混合物をフマル酸塩にし、ジアス
テレオマーＡのフマル酸塩とＢのフマル酸塩との有機溶
媒中の結晶分別により溶解度の小さいジアステレオマー
Ａのフマル酸塩を得、次いでジアステレオマーＡのフマ
ル酸塩をアルミニウムイソピロポキシド、ナトリウムメ
トキシド等の塩基の存在下、トルエン、キシレン等の有
機溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で環化反応に付すこと
により行われる。また、ジアステレオマーＡのフマル酸
塩を一度、水酸化ナトリウム等の塩基と反応させ、遊離
体を得た後、次いでこれを溶媒中、環化反応に付すこと
によっても（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンを得ることができる。
尚、出発物質である（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１Ｒ
Ｓ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−
アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プ
ロパノールにおいて、アルコキシとしては、エトキシ等
の炭素数１〜６のアルコキシが好ましい。また、（５Ｒ
Ｓ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン
−２−オンからその薬理学的に許容される塩への誘導は
製法１と同様にして行うことができる。
【００１３】
【発明の実施の形態】次に参考例、実施例を挙げて本発
明を説明する。
明を説明する。
【参考例１】（ＲＳ）−４−（３−アミノ−３−フェニ
ルプロピル）モルホリン １−フェニル−３−モルホリノ−１−プロパノンオキシ
ム（１．１７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１
０ｍｌ）に懸濁し、５％ Ｐｄ−Ｃ（０．１２ｇ）を添
加した後、５０℃で３時間常圧接触水素添加した。反応
混合物より触媒を濾別し、メタノールで洗浄し、濾液と
洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣に塩化メチレンおよ
び水を加え、撹拌下、酢酸を加え水層をｐＨ６〜７に調
製した。振盪後水層を分取し、塩化メチレンで洗浄し、
水層中の不純物の消失を確認した後、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えｐＨ１１以上に調製した。塩化メチレ
ンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去することにより標題化合物０．８７
４ｇを無色油状物として得た。（収率７９％）
ルプロピル）モルホリン １−フェニル−３−モルホリノ−１−プロパノンオキシ
ム（１．１７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１
０ｍｌ）に懸濁し、５％ Ｐｄ−Ｃ（０．１２ｇ）を添
加した後、５０℃で３時間常圧接触水素添加した。反応
混合物より触媒を濾別し、メタノールで洗浄し、濾液と
洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣に塩化メチレンおよ
び水を加え、撹拌下、酢酸を加え水層をｐＨ６〜７に調
製した。振盪後水層を分取し、塩化メチレンで洗浄し、
水層中の不純物の消失を確認した後、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えｐＨ１１以上に調製した。塩化メチレ
ンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去することにより標題化合物０．８７
４ｇを無色油状物として得た。（収率７９％）
【００１４】
【参考例２】（ＲＳ）−４−（３−アミノ−３−フェニ
ルプロピル）モルホリン １−フェニル−３−モルホリノ−１−プロパノンオキシ
ム（２３．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）をエタノール（１０
０ｍｌ）および４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍ
ｌ）に溶解し、撹拌下、ラネー合金（１１．７ｇ）を一
気に加え室温下２時間撹拌した。反応混合物をセライト
濾過し触媒を濾別し、エタノールおよび水で洗浄した。
エタノールを減圧留去した後、残渣の水層より塩化メチ
レンで抽出した。有機層に水を加え、撹拌下、酢酸を加
え水層をｐＨ６〜７に調製した。振盪後水層を分取し、
塩化メチレンで洗浄し、水層中の不純物の消失を確認し
た後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え水層をｐＨ１
１以上に調製した。塩化メチレンで抽出し、有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去することにより標題化合物１７．０ｇを無色油状物と
して得た。（収率７７％）
ルプロピル）モルホリン １−フェニル−３−モルホリノ−１−プロパノンオキシ
ム（２３．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）をエタノール（１０
０ｍｌ）および４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍ
ｌ）に溶解し、撹拌下、ラネー合金（１１．７ｇ）を一
気に加え室温下２時間撹拌した。反応混合物をセライト
濾過し触媒を濾別し、エタノールおよび水で洗浄した。
エタノールを減圧留去した後、残渣の水層より塩化メチ
レンで抽出した。有機層に水を加え、撹拌下、酢酸を加
え水層をｐＨ６〜７に調製した。振盪後水層を分取し、
塩化メチレンで洗浄し、水層中の不純物の消失を確認し
た後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え水層をｐＨ１
１以上に調製した。塩化メチレンで抽出し、有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去することにより標題化合物１７．０ｇを無色油状物と
して得た。（収率７７％）
【００１５】
【参考例３】１−（３−モルホリノ−１−フェニルプロ
ピル）アミノ−３−フェニル−２−プロパノールのジア
ステレオマー混合物 （ＲＳ）−２，３−エポキシ−１−フェニルプロパン
（４０．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）及び（ＲＳ）−４−
（３−アミノ−３−フェニルプロピル）モルホリン（５
５．２ｇ，０．２５ｍｏｌ）の混合物にアセトニトリル
（５０ｍＬ）及びシリカゲル（ワコーゲル Ｃ−１０
０；２５ｇ）を加え、１００℃の油浴中で２４時間加熱
撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物にクロロホルム
／メタノール混合溶媒を加え、シリカゲルを濾過し、同
混合溶媒で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒を減
圧留去し、黄橙色油状の残留物をトルエンに溶解した。
目的物の精製は、反応混合物の前記トルエン溶液から未
反応の出発原料のジアミンを０．２５Ｎ塩酸洗浄によっ
て除去した後、目的物を１Ｎ塩酸に転溶し、次いでアル
カリ処理により遊離塩基に戻す操作により行い、黄色の
粘稠油状物として標題化合物を得た。（７２．２ｇ，８
１％）
ピル）アミノ−３−フェニル−２−プロパノールのジア
ステレオマー混合物 （ＲＳ）−２，３−エポキシ−１−フェニルプロパン
（４０．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）及び（ＲＳ）−４−
（３−アミノ−３−フェニルプロピル）モルホリン（５
５．２ｇ，０．２５ｍｏｌ）の混合物にアセトニトリル
（５０ｍＬ）及びシリカゲル（ワコーゲル Ｃ−１０
０；２５ｇ）を加え、１００℃の油浴中で２４時間加熱
撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物にクロロホルム
／メタノール混合溶媒を加え、シリカゲルを濾過し、同
混合溶媒で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒を減
圧留去し、黄橙色油状の残留物をトルエンに溶解した。
目的物の精製は、反応混合物の前記トルエン溶液から未
反応の出発原料のジアミンを０．２５Ｎ塩酸洗浄によっ
て除去した後、目的物を１Ｎ塩酸に転溶し、次いでアル
カリ処理により遊離塩基に戻す操作により行い、黄色の
粘稠油状物として標題化合物を得た。（７２．２ｇ，８
１％）
【００１６】
【参考例４】 （２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＳＲ）−
３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキ
シカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノー
ル フマル酸塩 （ウレタン体・ジアステレオマー
Ａ・フマル酸塩） １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
混合物（１０．６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のトルエン
（３０ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍｌ，
１２０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴上で激しく撹拌した。こ
の混合物にクロロギ酸エチル（７．４９ｇ，６９．０ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（７．５ｍｌ）溶液を、内温１０℃
以下を保つように滴下した。滴下終了後、同温度で１時
間撹拌を行った後、分液操作により得られた有機層を水
で洗浄し、次いで０．２５Ｎ塩酸で洗浄することにより
未反応の原料を除去した。さらに、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
留去することにより、標題化合物の遊離塩基粗体１３．
０ｇを黄色油状物として得た。上記遊離塩基粗体（１
３．０ｇ）をアセトン（１２．０ｍｌ）に溶解し、フマ
ル酸（３．４８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加えて加熱溶
解した。この溶液に酢酸エチル（９６ｍｌ）および種結
晶を順次添加し、室温で一晩撹拌した。析出した結晶を
濾取し、結晶をアセトン／酢酸エチル混合溶媒で洗浄
し、減圧乾燥することにより、標題化合物の粗結晶６．
０８ｇを微黄色結晶性粉末として得た。上記粗結晶
（６．０８ｇ）に９５％アセトン（１８．３ｍｌ）を加
えて加熱還流して溶解し、酢酸エチル（１１０ｍｌ）お
よび種結晶を順次加え、室温で一晩撹拌した。析出した
結晶を濾取し、アセトン／酢酸エチル混合溶媒で洗浄
し、減圧乾燥することにより、標題化合物４．７８ｇを
白色結晶性粉末として得た。（収率：２９．４％）
３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキ
シカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノー
ル フマル酸塩 （ウレタン体・ジアステレオマー
Ａ・フマル酸塩） １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
混合物（１０．６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のトルエン
（３０ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍｌ，
１２０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴上で激しく撹拌した。こ
の混合物にクロロギ酸エチル（７．４９ｇ，６９．０ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（７．５ｍｌ）溶液を、内温１０℃
以下を保つように滴下した。滴下終了後、同温度で１時
間撹拌を行った後、分液操作により得られた有機層を水
で洗浄し、次いで０．２５Ｎ塩酸で洗浄することにより
未反応の原料を除去した。さらに、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
留去することにより、標題化合物の遊離塩基粗体１３．
０ｇを黄色油状物として得た。上記遊離塩基粗体（１
３．０ｇ）をアセトン（１２．０ｍｌ）に溶解し、フマ
ル酸（３．４８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加えて加熱溶
解した。この溶液に酢酸エチル（９６ｍｌ）および種結
晶を順次添加し、室温で一晩撹拌した。析出した結晶を
濾取し、結晶をアセトン／酢酸エチル混合溶媒で洗浄
し、減圧乾燥することにより、標題化合物の粗結晶６．
０８ｇを微黄色結晶性粉末として得た。上記粗結晶
（６．０８ｇ）に９５％アセトン（１８．３ｍｌ）を加
えて加熱還流して溶解し、酢酸エチル（１１０ｍｌ）お
よび種結晶を順次加え、室温で一晩撹拌した。析出した
結晶を濾取し、アセトン／酢酸エチル混合溶媒で洗浄
し、減圧乾燥することにより、標題化合物４．７８ｇを
白色結晶性粉末として得た。（収率：２９．４％）
【００１７】
【参考例５】（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３
−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキシ
カルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
・フマル酸塩 （ウレタン体・ジアステレオマ
ーＢ・フマル酸塩） 上記ウレタン体・ジアステレオマーＡの結晶化で得られ
た母液の濃縮物（１０５ｇ）をアセトン（２１０ｍＬ）
に加熱（５０℃）溶解し、撹拌下、種結晶を加え、ｎー
ヘキサン（９５ｍＬ）を加えた。室温下、一晩撹拌した
後、析出した結晶を濾取し、アセトン／ｎーヘキサン
（２／１）混合溶媒（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥
することにより、標題化合物６５．２ｇ（収率：４０
％）を微褐色結晶として得た。ＨＰＬＣ分析の結果、ジ
アステレオマー比はＡ／Ｂ＝９／９１であった。
−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキシ
カルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
・フマル酸塩 （ウレタン体・ジアステレオマ
ーＢ・フマル酸塩） 上記ウレタン体・ジアステレオマーＡの結晶化で得られ
た母液の濃縮物（１０５ｇ）をアセトン（２１０ｍＬ）
に加熱（５０℃）溶解し、撹拌下、種結晶を加え、ｎー
ヘキサン（９５ｍＬ）を加えた。室温下、一晩撹拌した
後、析出した結晶を濾取し、アセトン／ｎーヘキサン
（２／１）混合溶媒（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥
することにより、標題化合物６５．２ｇ（収率：４０
％）を微褐色結晶として得た。ＨＰＬＣ分析の結果、ジ
アステレオマー比はＡ／Ｂ＝９／９１であった。
【００１８】
【実施例１】（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オン・フマル酸塩 （１−１）（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキシカ
ルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール・
フマル酸塩（ウレタン体・ジアステレオマーＢ・フマル
酸塩）（１０．９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）に溶解し、有機層を分取して無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を乾燥
塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、氷浴上で撹拌下、
トリエチルアミン（３．３６ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）、メ
タンスルホン酸クロリド（１．８６ｍｌ，２４ｍｍｏ
ｌ）を加えて、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液
を濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて不溶
物を濾別した後、濾液を濃縮しメタンスルホン酸エステ
ル体を得た。 ＜メタンスルホン酸エステル体＞1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．３０（３Ｈ，ｍ） １．
９−３．０（１３Ｈ，ｍ） ３．４−４．５（９Ｈ，
ｍ） ５．２−５．４（１Ｈ，ｂｒ） ６．９−７．５
（１０Ｈ）
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オン・フマル酸塩 （１−１）（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキシカ
ルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール・
フマル酸塩（ウレタン体・ジアステレオマーＢ・フマル
酸塩）（１０．９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）に溶解し、有機層を分取して無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を乾燥
塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、氷浴上で撹拌下、
トリエチルアミン（３．３６ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）、メ
タンスルホン酸クロリド（１．８６ｍｌ，２４ｍｍｏ
ｌ）を加えて、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液
を濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて不溶
物を濾別した後、濾液を濃縮しメタンスルホン酸エステ
ル体を得た。 ＜メタンスルホン酸エステル体＞1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．３０（３Ｈ，ｍ） １．
９−３．０（１３Ｈ，ｍ） ３．４−４．５（９Ｈ，
ｍ） ５．２−５．４（１Ｈ，ｂｒ） ６．９−７．５
（１０Ｈ）
【００１９】（１−２）メタンスルホン酸エステル体を
８０％メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、粉末炭酸カリ
ウム（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌
した。反応液からメタノールを留去し、残った水層を塩
化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣にフマル酸（２．３２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の熱
エタノール（６０ｍｌ）溶液を加えて、種晶を加えて室
温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール
で洗浄した後、５０℃で減圧乾燥することにより、標題
化合物（３．３１ｇ，収率３３．４％）を微褐色結晶と
して得た。そのうち３．０ｇを５０％エタノール（７．
５ｍｌ）中で再結晶することにより、標題化合物（２．
３１ｇ，回収率７７．０％）を微褐色結晶として得た。
８０％メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、粉末炭酸カリ
ウム（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌
した。反応液からメタノールを留去し、残った水層を塩
化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣にフマル酸（２．３２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の熱
エタノール（６０ｍｌ）溶液を加えて、種晶を加えて室
温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール
で洗浄した後、５０℃で減圧乾燥することにより、標題
化合物（３．３１ｇ，収率３３．４％）を微褐色結晶と
して得た。そのうち３．０ｇを５０％エタノール（７．
５ｍｌ）中で再結晶することにより、標題化合物（２．
３１ｇ，回収率７７．０％）を微褐色結晶として得た。
【００２０】
【実施例２】（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オン 酢酸セシウム（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を乾燥Ｄ
ＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し上記実施例１の（１−１）
で得られたメタンスルホン酸エステル体（１０１ｍｇ，
０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を
加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣによ
り分析したところ、標題化合物が８５％（Ｐｅａｋ ａ
ｒｅａ％）であった。 ＜ＨＰＬＣ分析条件＞ （本明細書記載の他のＨＰＬＣもこの条件と同じ） カラム：Ｎａｋａｒａｉ Ｔｅｓｑｕｅ ＣＯＳＭＯＳ
ＩＬ ５Ｃ１８ＡＲ（４．６ｍｍＩ．Ｄ×２５０ｍｍ） 移動
相：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝７／３ 流 速：
１ｍｌ／ｍｉｎ 検 出：ＵＶ（２１５ｎｍ）
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オン 酢酸セシウム（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を乾燥Ｄ
ＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し上記実施例１の（１−１）
で得られたメタンスルホン酸エステル体（１０１ｍｇ，
０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を
加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣによ
り分析したところ、標題化合物が８５％（Ｐｅａｋ ａ
ｒｅａ％）であった。 ＜ＨＰＬＣ分析条件＞ （本明細書記載の他のＨＰＬＣもこの条件と同じ） カラム：Ｎａｋａｒａｉ Ｔｅｓｑｕｅ ＣＯＳＭＯＳ
ＩＬ ５Ｃ１８ＡＲ（４．６ｍｍＩ．Ｄ×２５０ｍｍ） 移動
相：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝７／３ 流 速：
１ｍｌ／ｍｉｎ 検 出：ＵＶ（２１５ｎｍ）
【００２１】
【実施例３】１−［Ｎ−［３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３
−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマーＡ
［（２ＲＳ，１ＳＲ）−体］とＢ［（２ＲＳ，１ＲＳ）
−体］との混合物 （３−１）ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）（６．
１４ｇ，ｐｕｒ．９８％，１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（１００ｍｌ）に懸濁し、（２ＲＳ）−１−［Ｎ−
［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−３−フェニル
−２−プロパノール（ウレタン体・ジアステレオマー
Ｂ）（３．４１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（５０ｍｌ）溶液を４０分かけて滴下した。室温で３１
時間撹拌し、反応終了を確認後、無水硫酸マグネシウム
（６ｇ）およびエーテル（１００ｍｌ）を加え、室温で
３０分間撹拌した。不溶物をセライト濾過後、濾液に水
を加え振盪した。有機層を分取し、水および飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル
／メタノール＝５０／１〜２０／１）することにより、
（ＲＳ）−１−［Ｎ−［３−モルホリノ−１−フェニル
プロピル］−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−３−フ
ェニル−２−プロパノン（ケトン体）１．４５ｇを黄色
飴状物として得た。（収率：４２．７％） ＜ケトン体＞1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ： １．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．９−２．３（２Ｈ，ｍ） ２．２−３．２（６Ｈ，ｍ） ３．５−４．１（１０Ｈ，ｍ） ４．２−４．３（１Ｈ，ｍ） ７．０−７．４（１０Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍａｔｒｉｘ：Ｇｌｙｃｅｒｉｎ）：４
２５（６７％，［Ｍ＋Ｈ］+），１００（１００％）．
ルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３
−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマーＡ
［（２ＲＳ，１ＳＲ）−体］とＢ［（２ＲＳ，１ＲＳ）
−体］との混合物 （３−１）ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）（６．
１４ｇ，ｐｕｒ．９８％，１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（１００ｍｌ）に懸濁し、（２ＲＳ）−１−［Ｎ−
［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−３−フェニル
−２−プロパノール（ウレタン体・ジアステレオマー
Ｂ）（３．４１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（５０ｍｌ）溶液を４０分かけて滴下した。室温で３１
時間撹拌し、反応終了を確認後、無水硫酸マグネシウム
（６ｇ）およびエーテル（１００ｍｌ）を加え、室温で
３０分間撹拌した。不溶物をセライト濾過後、濾液に水
を加え振盪した。有機層を分取し、水および飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル
／メタノール＝５０／１〜２０／１）することにより、
（ＲＳ）−１−［Ｎ−［３−モルホリノ−１−フェニル
プロピル］−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−３−フ
ェニル−２−プロパノン（ケトン体）１．４５ｇを黄色
飴状物として得た。（収率：４２．７％） ＜ケトン体＞1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ： １．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．９−２．３（２Ｈ，ｍ） ２．２−３．２（６Ｈ，ｍ） ３．５−４．１（１０Ｈ，ｍ） ４．２−４．３（１Ｈ，ｍ） ７．０−７．４（１０Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍａｔｒｉｘ：Ｇｌｙｃｅｒｉｎ）：４
２５（６７％，［Ｍ＋Ｈ］+），１００（１００％）．
【００２２】（３−２）ケトン体（８５ｍｇ，０．２０
ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１ｍｌ）溶液を−２０℃に冷却
下、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え同温度
で４日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液（１０ｍｌ）を加え、塩化メチレンで抽出した。有機
層を合わせ飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、標題化
合物のウレタン体８５ｍｇを得た。ＨＰＬＣによる分析
の結果、純度は９７％であり、ジアステレオマー比はＡ
／Ｂ＝４７／５３であった。（収率９７％）
ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１ｍｌ）溶液を−２０℃に冷却
下、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え同温度
で４日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液（１０ｍｌ）を加え、塩化メチレンで抽出した。有機
層を合わせ飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、標題化
合物のウレタン体８５ｍｇを得た。ＨＰＬＣによる分析
の結果、純度は９７％であり、ジアステレオマー比はＡ
／Ｂ＝４７／５３であった。（収率９７％）
【００２３】
【実施例４】 （５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−
１，３−オキサゾリジン−２−オン （２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ
−１−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキシカルボニル］
アミノ−３−フェニル−２−プロパノール（ウレタン体
・ジアステレオマーＢ）（２４０ｍｇ，０．５６３ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、水浴上で撹
拌下、チオニルクロリド（０．５６ｍｌ，７．５６ｍｍ
ｏｌ）を加えて、室温に戻しながら２０分間撹拌した。
反応液を濃縮し、残渣に水（１．５ｍｌ）を加えて、１
００℃で２時間撹拌した。反応液にベンゼンを加え濃縮
し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化
メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去することにより、標題化合物２４
４ｍｇ（ｐｕｒ．８３．３％；ＨＰＬＣ ｐｅａｋａｒ
ｅａ％）を得た。
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−
１，３−オキサゾリジン−２−オン （２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ
−１−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキシカルボニル］
アミノ−３−フェニル−２−プロパノール（ウレタン体
・ジアステレオマーＢ）（２４０ｍｇ，０．５６３ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、水浴上で撹
拌下、チオニルクロリド（０．５６ｍｌ，７．５６ｍｍ
ｏｌ）を加えて、室温に戻しながら２０分間撹拌した。
反応液を濃縮し、残渣に水（１．５ｍｌ）を加えて、１
００℃で２時間撹拌した。反応液にベンゼンを加え濃縮
し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化
メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去することにより、標題化合物２４
４ｍｇ（ｐｕｒ．８３．３％；ＨＰＬＣ ｐｅａｋａｒ
ｅａ％）を得た。
Claims (8)
- 【請求項１】（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３
−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキ
シカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノー
ルと一般式ＲＳＯ2Ｘ（式中、Ｒはアリール基またはア
ルキル基を示し、そしてＸはハロゲン原子を示す）で表
されるスルホニル化合物を反応させ、スルホン酸エステ
ル体を得た後、これを閉環反応に付すことを特徴とする
（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オンの製法。 - 【請求項２】Ｒがメチル基であり、Ｘが塩素原子である
ことを特徴とする請求項１記載の製法。 - 【請求項３】閉環反応を塩基の存在下で行うことを特徴
とする請求項１又は２記載の製法。 - 【請求項４】閉環反応を炭酸カリウムまたは酢酸セシウ
ムの存在下で行うことを特徴とする請求項１又は２記載
の製法。 - 【請求項５】（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３
−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキ
シカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノー
ルをハロゲン化剤と反応させた後、得られた化合物を加
熱することを特徴とする（５ＲＳ）−５−ベンジル−３
−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製法。 - 【請求項６】ハロゲン化剤がチオニルクロライドである
ことを特徴とする請求項５記載の製法。 - 【請求項７】（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１ＲＳ）−３
−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキ
シカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノー
ルを酸化し、（ＲＳ）−１−［Ｎ−［３−モルホリノ−
１−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］
アミノ−３−フェニル−２−プロパノンを得た後、これ
を還元することで、（２ＲＳ）−１−［Ｎ−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−
アルコキシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プ
ロパノール（ジアステレオマーＡ）と（２ＲＳ）−１−
［Ｎ−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプ
ロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］アミノ−３−フ
ェニル−２−プロパノール（ジアステレオマーＢ）との
混合物を得、次いでこれをジアステレオマーＡの酸との
塩とＢの酸との塩との溶解度差を利用してジアステレオ
マーＡを得、次いでこれを環化反応に付すことを特徴と
する（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３
−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキ
サゾリジン−２−オンの製法。 - 【請求項８】ピリジニウムジクロメートを用いて酸化す
るとにより（ＲＳ）−１−［Ｎ−［３−モルホリノ−１
−フェニルプロピル］−Ｎ−アルコキシカルボニル］ア
ミノ−３−フェニル−２−プロパノンを得ることを特徴
とする請求項７記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10366751A JP2000191650A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | オキサゾリジノン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10366751A JP2000191650A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | オキサゾリジノン誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000191650A true JP2000191650A (ja) | 2000-07-11 |
Family
ID=18487581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10366751A Pending JP2000191650A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | オキサゾリジノン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000191650A (ja) |
-
1998
- 1998-12-24 JP JP10366751A patent/JP2000191650A/ja active Pending
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