SK2342003A3 - Process for the racemisation of 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3- hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine to be used as intermediate in the synthesis of paroxetine - Google Patents
Process for the racemisation of 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3- hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine to be used as intermediate in the synthesis of paroxetine Download PDFInfo
- Publication number
- SK2342003A3 SK2342003A3 SK234-2003A SK2342003A SK2342003A3 SK 2342003 A3 SK2342003 A3 SK 2342003A3 SK 2342003 A SK2342003 A SK 2342003A SK 2342003 A3 SK2342003 A3 SK 2342003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- optionally substituted
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 title abstract description 13
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 title abstract description 13
- STCJUTRPNGTJGE-UHFFFAOYSA-N [1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C1C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 STCJUTRPNGTJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 benzyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- QKTZXKLTRCJRPC-UHFFFAOYSA-M 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-1-azoniabicyclo[3.1.1]hept-3-ene;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C1=CC(F)=CC=C1C1=CC[N+]2(CC=3C=CC=CC=3)CC1C2 QKTZXKLTRCJRPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KBQSRZLHPFJHMH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(CC1)=CCN1CC1=CC=CC=C1 KBQSRZLHPFJHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AELJBFRPEBTCSA-HKUYNNGSSA-N [(3s,4r)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methanol Chemical compound C([C@H]([C@@H](CC1)C=2C=CC(F)=CC=2)CO)N1CC1=CC=CC=C1 AELJBFRPEBTCSA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRJZCQEHKIWCO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CC1)=CCN1CC1=CC=CC=C1 LLRJZCQEHKIWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010478 Prins reaction Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Spôsob racemizácie enatiomérne obohateného 1-benzyl-4-(4-fluórfenyl)-3hydroxymetyl-T2,3,6-tetrahydropyridínu4yíŤpoužitie ako medziproduktu pri syntéze paroxetínu
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu racemizácie enatiomérne obohateného 1benzyl-4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, ktorý je vhodný ako medziprodukt pri príprave paroxetínu.
Doterajší stav techniky
Americký patentový dokument US 4,007,196 opisuje zlúčeniny, ktoré majú antidepresívnu aktivitu. Jedna konkrétna zlúčenina, ktorá je opísaná v tomto patente, je známa ako paroxetín a má nižšie uvedenú štruktúru A
Zistilo sa, že táto zlúčenina je špecificky využiteľná pri liečení depresie a bolo opísaných niekoľko spôsobov na prípravu tejto významnej zlúčeniny. Medzinárodný patentový dokument WO 96/36636 (ktorý je tu týmto začlenený ako odkaz) opisuje jeden z takýchto spôsobov. Medzinárodný patentový dokument WO 98/52920 (ktorý je tu týmto začlenený ako odkaz) opisuje spôsob prípravy vhodného medziproduktu pri príprave paroxetínu.
Medzinárodný patentový dokument WO 98/01424 (ktorý je tu týmto začlenený ako odkaz) opisuje spôsob prípravy racemického ŕrans-1-benzyl-3hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)piperidínu, pri ktorom sa 4-(4-fluórfenyl)-N-benzyl1,2,5,6-tetrahydropyridín nechá reagovať s formaldehydom v kyslom médiu cez Prinsovu reakciu, pričom sa získa požadovaný produkt. Jedným z prípadných nasledujúcich stupňov spôsobu je rozštiepenie tejto zlúčeniny s opticky aktívnou kyselinou, výhodne dibenzoylvínnou kyselinou, ordi-p-toluylvínnou kyselinou, pričom sa získajú jednotlivé enantioméry trans-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4fluórfenyl)piperidínu. Tento spôsob je jednoznačne nehospodárny, pretože 50 % materiálu sa potom zlikviduje keďže len jeden enantiomér, (+)-enantiomér, sa ďalej spracováva, pričom sa získa paroxetín. Bolo by vhodné, aby bolo možné racemizovať nežiaduci enantiomér a potom štiepiť racemickú zmes za vzniku väčšieho množstva požadovaného enantioméru. Avšak, mnohé pokusy uvedených prihlasovateľov nájsť uspokojivý spôsob racemizácie sa skončili neúspechom.
Prekvapujúco sa teraz našiel účinný spôsob uskutočnenia tejto racemizácie.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje spôsob racemizácie zlúčeniny vzorca I, pričom tento spôsob zahrňuje nasledovné kroky
a) reakciu enantiomérne obohatenej zlúčeniny vzorca I
kde R1 predstavuje amínovú chrániacu skupinu, so zlúčeninou vzorca II
R2X (H) v ktorom R2 predstavuje skupinu vzorca R3SO2 - kde R3 znamená pripadne substituovaný fenyl, Ci-6-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a X predstavuje halogén, pričom sa získa zlúčenina vzorca III
(III)
-3v ktorom i) R2 predstavuje skupinu vzorca R3SO2 - kde R3 znamená pripadne substituovaný fenyl, C^-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
b) reakciu zlúčeniny vzorca III so zlúčeninou vzorca IV
O
H (IV)
M—C—OR v ktorom M predstavuje alkalický kov a R znamená H, Ci-6-alkylovú skupinu, pripadne substituovaný fenyl alebo (prípadne substituovaný fenyl)hydroxyCi_6alkylovú skupinu, pričom sa získa v podstate racemická zlúčenina vzorca V
F
kde R1 a R majú vyššie definované významy; a
c) reakciu zlúčeniny vzorca V s hydrolyzačným činidlom, za vzniku v podstate racemickej zlúčeniny vzorca I.
Odborníci v odbore si budú vedomí toho, že zlúčeniny vzorca III sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca I s halogenačným činidlom, za vzniku zlúčeniny vzorca la
Y (la)
-4v ktorom Y znamená halogén. Zlúčenina vzorca la sa môže potom nechať reagovať so soľou vzorca MOR2, kde R2 má vyššie definovaný význam, pričom sa získa zlúčenina vzorca III. Tento alternatívny spôsob taktiež tvorí časť predloženého vynálezu.
Vhodné halogenačné činidlá zahrňujú bromovodík, chlorovodík, oxalylchlorid, pentachlorid fosforečný, trichlorid fosforitý, pentabromid fosforečný, tribromid fosforitý, bróm, oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný, tionylchlorid, tionylbromid, zmes tetrachloridu uhličitého a trifenylfosfínu, zmes tetrabrómmetánu a trifenylfosfínu, N-brómsukcínimid a N-chlórsukcínimid. Výhodným halogenačným činidlom je tionylchlorid alebo tionylbromid.
Bez toho, že by sme sa viazali na teóriu, predpokladá sa, že, mechanizmus vyššie uvedeného spôsobu racemizácie zahrňuje soľ medziproduktu, ktorá je zlúčeninou vzorca Hla
F
(Hla)
R v ktorom R1 má vyššie definovaný význam a R2’ znamená anión vzorca R3SO2‘. Zlúčenina vzorca Hla, kde R2' predstavuje anión OSO2CF3 a R1 znamená benzyl, bola izolovaná z reakčnej zmesi a identifikovaná. Navyše, produkt vzorca llla, kde R2' predstavuje -OSO2-Ph, bol identifikovaný v reakčnom roztoku pomocou nukleárnej magnetickej rezonančnej spektroskopie.
Vo výhodnom uskutočnení predložený vynález poskytuje spôsob racemizácie zlúčeniny vzorca I, pričom tento spôsob zahrňuje kroky
a) reakcie enantiomérne obohatenej zlúčeniny vzorca I
v ktorom R1 predstavuje amínovú chrániacu skupinu, so zlúčeninou vzorca II
R2X (II) v ktorom R2 znamená skupinu vzorca R3SO2 - kde R3 predstavuje pripadne substituovaný fenyl, C^-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a X znamená halogén, pričom sa získa zlúčenina vzorca III
(Hl) v ktorom i) R2 znamená skupinu vzorca R3SO2 - kde R3 predstavuje pripadne substituovaný fenyl, CV6-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, pričom zlúčenina vzorca III je v rovnovážnom pomere so zlúčeninou vzorca llla
v ktorom R1 predstavuje amínovú chrániacu skupinu R2' znamená anión R2
-6b) reakcie zlúčeniny vzorca Hla so zlúčeninou vzorca IV (IV)
O
II
M—C—OR v ktorom M predstavuje alkalický kov a R znamená H, CY-alkylovú skupinu, prípadne substituovaný fenyl alebo (prípadne substituovaný fenyl)hydroxyC-i-6alkylovú skupinu, pričom sa získa v podstate racemické zlúčenina vzorca V
v ktorom R1 a R majú vyššie definované významy; a
c) reakcie zlúčeniny vzorca V s hydrolyzačným činidlom, pričom sa získa v podstate racemické zlúčenina vzorca I.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka zlúčenín vzorca llla
v ktorom R1 predstavuje amínovú chrániacu skupinu a R2 má vyššie definovaný význam. Výhodne R1 predstavuje benzyl alebo CY-alkylovú skupinu. Ešte výhodnejšie R1 predstavuje benzyl, metyl alebo etyl. Predovšetkým výhodne R1
-7 predstavuje benzyl. Výhodne R2’ znamená benzénsulfonátový anión, metansulfonátový anión alebo trifluórmetansulfonátový anión.
Výhodne amínovou chrániacou skupinou je skupina, ktorá je inertná voči redukcii hydridom kovu. Predovšetkým výhodne je aminová chrániaca skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho a) alyl, b) benzhydryl, c) metoxymetyl, d) benzyloxymetyl, e) tetrahydropyranyl, f) prípadne substituovanú benzylovú skupinu, g) di(p-metoxyfenyl)-metyl, h) trifenylmetyl, i) (p-metoxyfenyl)difenylmetyl, j) difenyl4-pyridylmetyl, k) Ci.6-alkylovú skupinu, ako je napríklad metyl alebo etyl, I) trifluórCA-alkylovú skupinu, m) alkinylovú skupinu alebo n) p-metoxybenzyl. Najvýhodnejšou amínovou chrániacou skupinou je benzylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná na fenylovom kruhu jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: C-i-4-alkylová skupina, Cm-alkoxyskupina, halogén alebo nitroskupina. Mimoriadne výhodne R1 predstavuje benzyl.
Termín „prípadne substituovaný fenyl znamená fenyl substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: a) Ci.6-alkylová skupina, b) nitroskupina alebo c) halogén.
Termín „enantiomérne obohatený je potrebné chápať tak, že zlúčenina vzorca I obsahuje enantiomérny nadbytok jedného enantioméru v porovnaní s druhým enantiomérom v rozsahu 1 až 100%, výhodne enantiomérny nadbytok v rozsahu 50 až 100%, a predovšetkým výhodne enantiomérny nadbytok v rozsahu 70 až 100 %.
Vhodne jeden alebo druhý enantiomér môže prevažovať v enantiomérne obohatenej zlúčenine. Prevažujúcim enantiomérom je výhodne (+)-enantiomér. Ešte výhodnejšie je prevažujúcim enantiomérom (-)-enantiomér.
Termín „v podstate racemická“ znamená, že tu jestvuje enantiomérny nadbytok najmenej 20%, výhodne najmenej 10% a predovšetkým výhodne najmenej 5 %.
Výhodne R3 predstavuje metyl alebo fenyl, pripadne substituovaný metylovou skupinou, nitroskupinou alebo halogénom. Predovšetkým výhodne R3 predstavuje metyl, 4-tolyl, 4-nitrofenyl alebo 4-brómfenyl.
-8Vhodné hydrolyzačné činidlo zahrňuje zásadité alebo kyslé hydrolyzačné činidlo. Výhodné zásadité hydrolyzačné činidlá zahrňujú vodný hydroxid sodný, vodný amoniak, vodný uhličitan draselný, vodný hydrogénuhličitan draselný, vodný hydrogénuhličitan sodný, vodný uhličitan sodný, hydroxid draselný, vodný hydroxid draselný a vodný hydroxid lítny. Výhodné kyslé hydrolyzačné činidlá zahrňujú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú a kyselinu sírovú. Najvýhodnejším hydrolyzačným činidlom je vodná kyselina chlorovodíková alebo vodný roztok hydroxidu sodného.
V ďalšom sa predložený vynález týka nových zlúčenín vzorca III a V, v ktorých R1 a R majú vyššie definované významy, ktoré sú vhodné ako medziprodukty pri príprave paroxetínu. Výhodne R1 predstavuje benzyl. Výhodne R predstavuje metyl. Výhodne M znamená draslík.
Ešte ďalej sa predložený vynález týka spôsobu prípravy paroxetínu zo zlúčeniny vzorca I, podľa postupov opísaných v medzinárodných patentových dokumentoch WO 96/36636 a WO 98/01424, ktoré sa vyznačujú tým, že zlúčenina vzorca I sa pripravila racemizáciou enantiomérne obohatenej zlúčeniny vzorca I, spôsobom podľa predloženého vynálezu. Paroxetín sa môže pripraviť vo forme hydrochloridovej soli, ako bezvodá forma alebo hemihydrát alebo iný solvát. Spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže tiež použiť spolu so spôsobom opísaným v medzinárodnom patentovom dokumente WO 98/52920 na prípravu medziproduktu, ktorý sa môže ďalej spracovať, ako je opísané nižšie, pričom sa pripraví paroxetín. Tieto kombinované spôsoby taktiež tvoria časť predloženého vynálezu.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je výhodným, pretože poskytuje čistý prekurzor k paroxetínu. Paroxetín sa môže získať v čistej forme zo zlúčenín vzorca I a) konverziou hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu, napríklad halogén alebo tozyloxyskupinu, b) reakciou so sesamolom alebo jeho soľou, c) odstránením chrániacej skupiny R1 s použitím konvenčných prostriedkov, napríklad hydrogenolýzou, ak R1 znamená benzyl a prípadne d) vytvorením soli, napríklad hydrochloridovej soli, v bezvodej forme alebo vo forme hemihydrátu.
-9Predložený vynález je v ďalšom vysvetlený pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia, ktoré sú uvedené len na jeho ilustráciu. Finálny produkt každého z týchto príkladov bol charakterizovaný s použitím jednej alebo viacerých z nasledujúcich metód: plynovo-kvapalinová chromatografia; vysoko účinná kvapalinová chromatografia; elementárna analýzy; nukleárna magnetická rezonančná spektroskopia a infračervená spektroskopia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Trietylamín (16,1 ml) sa pridal k roztoku (+)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (21,7 g) v dichlórmetáne (87 ml) pri laboratórnej teplote a potom sa k roztoku za miešania pridal benzénsulfonylchlorid (11,3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Pridala sa voda (74 ml) a zmes sa miešala počas ďalších 10 minút. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa vodou (74 ml), potom sa vysušila, prefiltrovala a odparila, pričom sa získal (+)-1-benzyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-3metylbenzénsulfonát.
Príklad 2
Octan draselný (1,23 g) sa za miešania pridal k roztoku (+)-1-benzyl-4-(4fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-3-metylbenzénsulfonátu (5,0 g) v acetonitrile (50 ml). K tejto zmesi sa pridal 18-crown-6 (0,3 g) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom sa miešala a zahrievala pod refluxom počas 6 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa nechala stáť pri tejto teplote počas 64 hodín. Pridala sa voda (50 ml) a následne sa pridal etylacetát (50 ml). Zmes sa miešala počas približne 5 minút. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa vodou (50 ml), vysušila sa, prefiltrovala a odparila, pričom sa získal (+,-)-1-benzyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-3metylacetát.
Príklad 3
Vodný roztok hydroxidu sodného (1,84 ml 4 M roztoku) sa pridal k roztoku (+,-)-1-benzyl-4-(4-fluórfenyl)-1l2,3,6-tetrahydropyridín-3-metylacetátu (0,5 g)
-10v priemyselne metylovanom liehu (5 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 4,25 hodín. Zmes sa odparila pri zníženom tlaku a k zvyšku sa potom pridala voda (10 ml) a toluén (10 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla sa s vodou (10 ml), potom sa vysušila, prefiltrovala a odparila pričom sa získal (+,)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (ee 11,6 %).
Príklad 4
Trietylamín (3,2 ml) sa pridal k roztoku (+)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (5,65 g) v toluéne (44,35 g) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote. Roztok sa ochladila na teplotu 5 °C v kúpeli ľad/voda a v priebehu jednej minúty sa po kvapkách pridal metansulfonylchlorid (1,6 ml). Teplota vzrástla na 11 °C v priebehu 5 minút a potom poklesla na 5 °C v rozpätí 5 minút. Zmes sa miešala pri teplote 0 až 5 °C počas 75 minút. Zmes sa nechala zahriať na teplotu 10 °C a pridala sa voda (10 ml). Zmes sa miešala počas 5 minút a potom sa organická vrstva oddelila, premyla sa s vodou (20 ml) a následne sa vysušila, prefiltrovala a odparila, pričom sa získal (+)-1-benzyl-4-(4fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-3-metylmetansulfonát vo forme oleja, ktorý státím stuhol. [cfo21,5 °C = + 78,2 ± 1,4] koncentrácia 1,0735 g na 100 ml chloroformu.
Príklad 5
Octan draselný (1,23 g) a 18-crown-6 (0,3 g) sa za miešania pridali k roztoku (+)-1-benzyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-3-metylmetansulfonátu (4,27 g) v acetonitrile (50 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodín a potom sa za miešania zahrievala pod refluxom počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechala stáť pri laboratórnej teplote počas 64 hodín a potom sa v zahrievaní pod refluxom pokračovalo počas ďalších 5 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a následne sa pridal etylacetát (50 ml) a voda (50 ml). Zmes sa potom miešala počas približne 5 minút a potom sa k zmesi pridala soľanka (20 ml) a následne sa pridal suchý etylacetát (10 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla sa so soľankou (50 ml), vysušila sa, odfiltrovala a odparila, pričom sa získal (+,-)-1-benzyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-3-metylacetát.
Príklad 6
-11 Vodný roztok hydroxidu sodného (9,6 ml 4 M roztoku) sa za miešania pridal k roztoku (+,-)-1-benzyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-3-metylacetátu (2,6 g) v priemyselne metylovanom liehu (26 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1,5 hodín. Zmes sa odparila pri zníženom tlaku a potom sa pridal toluén (40 ml) a voda (20 ml). Organická vrstva sa odstránila, premyla sa s vodou a následne sa vysušila, prefiltrovala a odparila, pričom sa získal (+,-)-1-benzyl-3hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín (ee 16.3 %).
Príklad 7
Roztok (-)-obohateného)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6tetra-hydropyridínu (19,8 g) v toluéne (100 g), ktorý sa vopred vysušil pomocou azeotropickej destilácie, sa miešal pri laboratórnej teplote, pričom sa pridali trietylamín (13,9 ml) a benzénsulfonylchlorid (9,9 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 64 hodín. Pridala sa voda (64 ml) a zmes sa miešala počas približne 15 minút. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa s vodou a odobrala sa vzorka (10 ml) na analýzu. Zostávajúci toluénový roztok sa zahrieval pod refluxom počas približne 15 minút, za azeotropického odstraňovania vody s použitím Dean-Starkovho odlučovača. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa octan draselný (7,18 g) a propan-2-ol (97,2 ml). Reakčná zmes sa potom zahrievala pod refluxom počas 19 hodín, následne sa ochladila na teplotu 45 °C a pridal sa vodný roztok hydroxid sodného (66,6 ml 4 M roztoku) a voda (33 ml). Výsledná 2-fázová zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1,75 hodín. Rozpúšťadlo (60 ml) sa odstránilo destiláciou a zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa s vodou a potom sa odparila pri zníženom tlaku, pričom sa získal (+,-)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínvo forme oleja (ee 5,4 %).
Príklad 8
Trietylamín (1,39 ml) a benzénsulfonylchlorid (9,9 ml) sa za miešania pod dusíkom pridali k roztoku (-)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (19,8 g) doplnenom do 100 g s toluénom. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 72 hodín. Pridala sa voda (64 ml) a zmes sa miešala počas ďalších 15 minút. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa s vodou
-12a odobrala sa malá vzorka roztoku (5 ml). Zostávajúci toluénový roztok sa miešal, pričom sa pridal octan draselný (7,18 g) a 4-metyl-2-pentanol (71 ml). Zmes sa potom zahrievala a miešala pod refluxom počas 5,5 hodín, pri súčasnom odstraňovaní vody pomocou Dean-Starkovho odlučovača. Zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a pri tejto teplote sa nechala stáť počas 18 hodín. Pridala sa voda (64 ml) a zmes sa miešala počas 5 minút. Vodná vrstva sa oddelila. Organická vrstva sa znova vložila do reakčnej baničky a miešala sa, pričom sa pridávala voda (51,2 ml) a následne sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (28,6 ml). Táto zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1,5 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu približne 40 °C a po kvapkách sa pridal koncentrovaný vodný amoniak (22,1 ml), pričom teplota sa udržiavala pod 45 °C. Pridal sa ďalší koncentrovaný vodný roztok amoniaku (6 ml), čim sa dosiahla konečná hodnota pH 8 až 9. Reakčná zmes ďalej sa miešala počas približne 15 minút a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa s vodou, vysušila sa a odparila, pričom sa získal (+,-)-1-benzyl-3hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín (ee 4,47 %).
Príklad 9
Trietylamín (12,9 ml) sa za miešania pod dusíkom pridal k roztoku (-)-1benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahyd ropyridí n u (25,0 g) doplnenom do 137 g s toluénom. Roztok sa ochladil na teplotu 5 °C v kúpeli ľad/voda a po kvapkách sa v priebehu 20 minút pridal metansulfonylchlorid (6,6 ml), pričom sa teplota udržiavala pod 10 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 až 10 °C počas 45 minút. Pridal sa 4-metyl-2-pentanol (6,5 ml) a zmes sa miešala počas ďalších 15 minút. Zmes sa nechala zahriať na teplotu 20 °C a pridala sa voda (40 ml). Zmes sa miešala počas 15 minút a organická vrstva sa potom oddelila a premyla sa s vodou (40 ml). Zostávajúci toluénový roztok sa miešal, pričom sa pridal octan draselný (9,5 g) a 4-metyl-2-pentanol (19,5 ml). Zmes sa potom zahrievala a miešala pod refluxom počas 15 až 20 hodín, za súčasného odstraňovania vody pomocou Dean-Starkovho odlučovača. Zmes sa nechala ochladiť na teplotu 50 °C. pridala sa voda (40 ml) a zmes sa miešala počas ďalších 15 minút. Vodná vrstva sa oddelila. Organická vrstva sa znova vložila do reakčnej banky a miešala sa, pričom sa pridávala voda (12,8 ml)
-13a následne sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10,2 ml). Táto zmes sa nechala zahrievať pod refluxom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu približne 40 °C a potom sa po kvapkách pridal koncentrovaný vodný amoniak (23 ml), pričom teplota sa udržiavala pod 45 °C, čím sa dosiahla konečná hodnota pH 8 až 9. Reakčná zmes sa miešala počas ďalších približne 15 minút a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa s vodou (2 x 40 ml) a odparila sa, pričom sa získal (+,-)-1-benzyl-3hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín (ee 9,0 %).
Príklad 10
Trietylamín (1,5 ml) sa pridal k roztoku (+)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (2,82 g) v toluéne (22,18 g) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote. Roztok sa ochladil na teplotu 5 °C v kúpeli ľad/voda a po kvapkách sa v priebehu 5 minút pridal anhydrid kyseliny trifluórmetansulfónovej (1,8 ml). Zmes sa miešala pri teplote od 0 °C po laboratórnu teplotu počas 4 hodín, potom sa nechala stáť počas 48 hodín. Pridala sa voda (25 ml). Zmes sa miešala počas 2 minút a potom sa pridal etylacetát a 4 M-NaOH, na rozpustenie nerozpustného oleja. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa s vodou (25 ml) a následne sa vysušila, prefiltrovala a odparila, pričom sa získal 1benzyl-4-(4-fluórfenyl)-1-azoniabicyklo[3.1.1]hept-3-én-trifluórmetansulfonát, vo forme oleja. Olej sa trituroval s benzínom (s teplotou varu 60 až 80°C), čim sa získal pevná látka.
Príklad 11
Octan draselný (0,14 g) sa za miešania pridal k roztoku 1-benzyl-4-(4fluórfenyl)-1-azoniabicyklo[3.1.1]hept-3-én-trifluórmetansulfonátu (0,5 g) v toluéne (2.5 ml) a propan-2-ole (2,5 ml). Zmes sa potom zahrievala a miešala pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa toluén (10 ml) a voda (5 ml). Organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila, pričom sa získal olej. Roztok oleja v propan-2-ole (2 ml) a toluéne (2 ml) sa spracoval s 4 M-NaOH (0,4 ml). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Pridala sa voda (5 ml) a toluén (95 ml). Organická vrstva sa
-14oddelila, premyla sa s vodou (2 x 5 ml) a odparila sa, pričom sa získal (+,-)-1benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín (ee 5,48 %).
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob racemizácie zlúčeniny vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledovné krokya) reakciu enantiomérne obohatenej zlúčeniny vzorca IIR1 kde R1 predstavuje amínovú chrániacu skupinu, so zlúčeninou vzorca IIR2X (II) v ktorom R2 predstavuje skupinu vzorca R3SO2 - kde R3 znamená prípadne substituovaný fenyl, Ci_6-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a X predstavuje halogén, pričom sa získa zlúčenina vzorca IIIb) reakciu zlúčeniny vzorca III so zlúčeninou vzorca IV OIIM — C—OR v ktorom i) R2 predstavuje skupinu vzorca R3SO2 - in kde R3 znamená prípadne substituovaný fenyl, Ci.6-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, (IV)-16v ktorom M predstavuje alkalický kov a R znamená H, C^-alkylovú skupinu, prípadne substituovaný fenyl alebo (prípadne substituovaný fenyl)hydroxyCi_6alkylovú skupinu, pričom sa získa v podstate racemická zlúčenina vzorca V (V) kde R1 a R majú vyššie definované významy; ac) reakciu zlúčeniny vzorca V s hydrolyzačným v podstate racemickej zlúčeniny vzorca I.
- 2. Spôsob racemizácie zlúčeniny vzorca I, vyznačujúci nasledovné kroky činidlom, za vzniku sa tým, že zahrňujea) reakciu enantiomérne obohatenej zlúčeniny vzorca I (O v ktorom R1 predstavuje amínovú chrániacu skupinu, so zlúčeninou vzorca IIR2X (H) v ktorom R2 predstavuje skupinu vzorca R3SO2 - kde R3 znamená prípadne substituovaný fenyl, C^e-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a X predstavuje halogén, pričom sa získa zlúčenina vzorca III (III) v ktorom i) R2 predstavuje skupinu vzorca R3SO2 - kde R3 znamená prípadne substituovaný fenyl, Ci-6-alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, pričom zlúčenina vzorca III je v rovnovážnom pomere so zlúčeninou vzorca llla v ktorom R1 predstavuje amínovú chrániacu skupinu R2’ znamená anión R2b) reakciu zlúčeniny vzorca Hla so zlúčeninou vzorca IVOII (IV)M“C—OR v ktorom M predstavuje alkalický kov a R znamená H, Cí-6-alkylovú skupinu, prípadne substituovaný fenyl alebo (prípadne substituovaný fenyl)hydroxyCi_6alkylovú skupinu, pričom sa získa v podstate racemická zlúčenina vzorca VR1 v ktorom R1 a R majú vyššie definované významy; ac) reakciu zlúčeniny vzorca V s hydrolyzačným činidlom, za vzniku v podstate racemickej zlúčeniny vzorca I.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že amínová chrániaca skupina je zvolená zo súboru zahrňujúceho a) alyl, b) benzhydryl, c) metoxymetyl, d) benzyloxymetyl, e) tetrahydropyranyl, f) prípadne substituovanú benzylovú skupinu, g) di(p-metoxyfenyl)metyl, h) trifenylmetyl, i) (p-metoxyfenyl)difenylmetyl, j) difenyl-4-pyridylmetyl, k) C1.6-alkylolovú skupinu, napríklad metyl alebo etyl, I) trifluór-C-M-alkylovú skupinu, m) alkinylovú skupinu alebo n) p-metoxy benzyl.
- 4. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, v ktorej R3 predstavuje metyl alebo fenyl, prípadne substituovaný metylovou skupinou, nitroskupinou alebo halogénom.
- 5. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že hydrolyzačné činidlo je zvolené z jednej alebo viacerých nasledujúcich zlúčenín, ako je vodný hydroxid sodný, vodný amoniak, vodný uhličitan draselný, vodný hydrogénuhličitan draselný, vodný hydrogenuhličtan sodný, vodný uhličitan sodný, hydroxid draselný, vodný hydroxid draselný a vodný hydroxid lítny.
- 6. Zlúčenina vzorca llla kde R1 predstavuje aminovú chrániacu skupinu a R2 má vyššie definovaný význam, pričom R1 výhodne predstavuje benzyl alebo Ci_6-alkylovú skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0021147.4A GB0021147D0 (en) | 2000-08-30 | 2000-08-30 | Chemical process |
| PCT/EP2001/009998 WO2002018338A1 (en) | 2000-08-30 | 2001-08-30 | Process for the racemisation of 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine to be used as intermediate in the synthesis of paroxetine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2342003A3 true SK2342003A3 (en) | 2003-09-11 |
Family
ID=9898420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK234-2003A SK2342003A3 (en) | 2000-08-30 | 2001-08-30 | Process for the racemisation of 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3- hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine to be used as intermediate in the synthesis of paroxetine |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6949650B2 (sk) |
| EP (1) | EP1315701B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004518620A (sk) |
| AT (1) | ATE421953T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002213865A1 (sk) |
| CA (1) | CA2420579C (sk) |
| CZ (1) | CZ2003503A3 (sk) |
| DE (1) | DE60137577D1 (sk) |
| ES (1) | ES2320631T3 (sk) |
| GB (1) | GB0021147D0 (sk) |
| HR (1) | HRP20030227A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0302910A3 (sk) |
| IL (2) | IL154302A0 (sk) |
| NO (1) | NO324944B1 (sk) |
| SK (1) | SK2342003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002018338A1 (sk) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2748140A (en) * | 1954-10-07 | 1956-05-29 | Rohm & Haas | 3-hydroxymethyl-4-phenyltetrahydro-pyridines and their esters |
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| NZ307479A (en) * | 1995-05-17 | 1999-08-30 | Novo Nordisk As | A process for preparing 4-(4-halo substituted phenyl)-3-(3,4-methylenedioxy phenoxy methyl)piperidine derivatives |
| GB9526645D0 (en) * | 1995-12-28 | 1996-02-28 | Chiroscience Ltd | Stereoselective synthesis |
| HU221921B1 (hu) | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
| GB9710004D0 (en) | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Knoll Ag | Chemical process |
| DE19900576A1 (de) * | 1999-01-09 | 2000-07-13 | Merck Patent Gmbh | Benzolderivate |
-
2000
- 2000-08-30 GB GBGB0021147.4A patent/GB0021147D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-30 WO PCT/EP2001/009998 patent/WO2002018338A1/en active Application Filing
- 2001-08-30 ES ES01982224T patent/ES2320631T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 JP JP2002523456A patent/JP2004518620A/ja not_active Ceased
- 2001-08-30 SK SK234-2003A patent/SK2342003A3/sk unknown
- 2001-08-30 CZ CZ2003503A patent/CZ2003503A3/cs unknown
- 2001-08-30 AT AT01982224T patent/ATE421953T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 HU HU0302910A patent/HUP0302910A3/hu unknown
- 2001-08-30 US US10/362,531 patent/US6949650B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-30 DE DE60137577T patent/DE60137577D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 IL IL15430201A patent/IL154302A0/xx unknown
- 2001-08-30 CA CA002420579A patent/CA2420579C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-30 AU AU2002213865A patent/AU2002213865A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-30 EP EP01982224A patent/EP1315701B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-05 IL IL154302A patent/IL154302A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 NO NO20030876A patent/NO324944B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-24 HR HR20030227A patent/HRP20030227A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20030876D0 (no) | 2003-02-25 |
| ATE421953T1 (de) | 2009-02-15 |
| IL154302A (en) | 2008-11-03 |
| GB0021147D0 (en) | 2000-10-11 |
| EP1315701A1 (en) | 2003-06-04 |
| EP1315701B1 (en) | 2009-01-28 |
| HUP0302910A3 (en) | 2008-02-28 |
| IL154302A0 (en) | 2003-09-17 |
| HRP20030227A2 (en) | 2005-02-28 |
| CZ2003503A3 (cs) | 2003-08-13 |
| JP2004518620A (ja) | 2004-06-24 |
| CA2420579C (en) | 2009-11-03 |
| US6949650B2 (en) | 2005-09-27 |
| HUP0302910A2 (hu) | 2004-01-28 |
| US20040014786A1 (en) | 2004-01-22 |
| CA2420579A1 (en) | 2002-03-07 |
| NO20030876L (no) | 2003-02-25 |
| NO324944B1 (no) | 2008-01-07 |
| AU2002213865A1 (en) | 2002-03-13 |
| ES2320631T3 (es) | 2009-05-27 |
| DE60137577D1 (de) | 2009-03-19 |
| WO2002018338A1 (en) | 2002-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2753548C1 (ru) | Способ производства никотина | |
| EP1757604B1 (en) | Process for producing solifenacin or its salt | |
| US7550605B2 (en) | Process for preparation of an anitdepressant compound | |
| US20140228575A1 (en) | Process for the Preparation of Solifenacin and Salts Thereof | |
| US7692015B2 (en) | Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer | |
| EP1349828B1 (en) | Process for preparing isomers of salbutamol | |
| US7002008B2 (en) | Process for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one | |
| CA2627724A1 (en) | Process for the preparation of betamimetic benzoxazinone derivatives | |
| JPH11501905A (ja) | レボブピバカインと同類のピペリジンカルボキサニリド麻酔剤の製造に用いるラセミ化法 | |
| US20100249437A1 (en) | Process for preparation of citalopram and enantiomers | |
| CZ20014548A3 (cs) | Příprava substituovaných piperidin-4-onů | |
| SK2342003A3 (en) | Process for the racemisation of 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3- hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine to be used as intermediate in the synthesis of paroxetine | |
| WO1994008986A1 (en) | Enantiomeric cis-3-(4,6-dihydroxychroman-3-yl-methyl)benzoic acids | |
| RU2109013C1 (ru) | Способ стереоселективного синтеза алкилированного оксиндола и способ получения оптически чистого энантиомера алкилированного оксиндола | |
| EP0957089B1 (en) | Method for racemization of optically active azetidine-2-carboxylate | |
| FR2772378A1 (fr) | Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US20110245503A1 (en) | Enantioselective synthesis of asymmetric beta-carboline intermediates | |
| US20100217012A1 (en) | COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING SUBSTITUTED AMINOMETHYL-2,3,8,9-TETRAHYDRO-7H-1,4-DIOXINO[2,3-e]INDOL-8-ONES | |
| CN1109673C (zh) | 制备用作iv型磷酸二酯酶抑制剂的4－氰基－4－(取代吲唑)环己烷羧酸的改良方法 | |
| GB2394473A (en) | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters | |
| US4873328A (en) | Process for preparing alkoxyalkylidenehydrazinopyridazine derivatives | |
| FI68830B (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| US5082939A (en) | Pyridazine derivatives | |
| WO1998055459A1 (fr) | Procede pour produire des derives de piperazinesulfonamide et leurs sels | |
| DE19900576A1 (de) | Benzolderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |