CZ2003503A3 - Způsob racemizace 1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, který se má použít jako meziprodukt při přípravě paroxetinu - Google Patents

Způsob racemizace 1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, který se má použít jako meziprodukt při přípravě paroxetinu Download PDF

Info

Publication number
CZ2003503A3
CZ2003503A3 CZ2003503A CZ2003503A CZ2003503A3 CZ 2003503 A3 CZ2003503 A3 CZ 2003503A3 CZ 2003503 A CZ2003503 A CZ 2003503A CZ 2003503 A CZ2003503 A CZ 2003503A CZ 2003503 A3 CZ2003503 A3 CZ 2003503A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
derivative
group
benzyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ2003503A
Other languages
English (en)
Inventor
Jayne Frogegett
Dean Riley
Andrew Turner
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ2003503A3 publication Critical patent/CZ2003503A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsob racemizace enantiomericky obohaceného l-benzýl-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymetyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, který je použitelný jako meziprodukt při přípravě paroxetinu.
Dosavadní stav techniky
US Patent č. 4 007 196 uvádí sloučeniny, které mají účinnost jako antidepresiva. Jedna konkrétní sloučenina, uvedená v tomto patentu, je známá jako paroxetin a má následující strukturu A:
Bylo zjištěno, že tato sloučenina je speciálně použitelná pro léčeni depresí a dosud bylo popsáno několik způsobů přípravy této důležité sloučeniny. Jeden takový způsob popisuje WO 96/36636 (který je vložen do popisu formou odkazu). WO 98/52920 (který je vložen do popisu formou odkazu) popisuje způsob přípravy meziproduktu, použitelného při výrobě paroxetinu.
WO 98/01 424 (který je zde začleněn do popisu formou odkazu) popisuje způsob přípravy racemického trans-l-benzyl-3hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)piperidinu, při kterém se uvádí do reakce 4-(4-fluorfenyl)-N-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin s formaldehydem v kyselém prostředí Prínsovou reakcí, což poskytne požadovaný produkt. Jedním z možných dalších stupňů způsobu je štěpení této sloučeniny na antipody s opticky aktivní kyselinou, výhodně kyselinou dibenzoylvinnou nebo kyselinou di-p-toluylvinnou, což poskytne jednotlivé enantiomery trans-l-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)piperidinu. Tento proces má velmi vysoké procento odpadu, neboť 50% výchozí sloučeniny se ztratí jako nežádoucí enantiomer a (+)-enantiomer se dále zpracovává, až poskytne paroxetin. Bylo by žádoucí, aby byl proces schopen racemizovat nežádoucí enantiomer a pak rozštěpit racemickou směs za účelem získání vyššího podílu požadovaného enantiomerů. Přestože se však přihlašovatelé snažili mnohokrát nalézt uspokojivý racemizační postup, výsledky nebyly úspěšné.
Podstata vynálezu
Nyní byl však nalezen překvapivě účinný způsob, jak provést tuto racemizaci!
Vynález řeší způsob racemizace derivátu vzorce I, zahrnující následující kroky
a) reakci enantiomericky obohaceného derivátu vzorce I
ve kterém Ri znamená chránící skupina na amino skupině, s derivátem vzorce II
R2X II ve kterém R2 znamená a skupina vzorce R3SOs - ve kterém R3 znamená popřípadě substituovaný fenyl, a C2_galkyl skupina nebo a trifluormetyl skupina a X znamená halogen což- poskytne derivát vzorce III
ve kterém i) R2 znamená skupinu vzorce 03FO2 _ ve kterém R3 znamená popřípadě substituovaný fenyl, C2_galkylovou skupinu nebo trifluormetylovou skupinu, ··· «
b) reakci derivátu vzorce III s derivátem vzorce IV • · • · I • «·4 tl
M-C-OR
IV ve kterém M znamená alkalický kov a R znamená H, a Ci-galkylovou skupinu, popřípadě- substituovaný fenyl nebo (popřípadě substituovaný fenyl)-hydroxy-Ci-galkylovou skupinu, čímž se získá v podstatě racemický derivát vzorce V
F
i
Ri ve kterém R]_ a R mají význam definovaný shora; a
c) reakci derivátu vzorce V s hydrolyzačním činidlem, což poskytne v podstatě racemický derivát vzorce I.
Odborník v oboru pozná, že sloučeniny vzorce III se dají také připravit reakcí derivátu vzorce I s halogenačním činidlem, což poskytne derivátu vzorce la ·♦ ··
·♦·· ·Φ ····
F
ι
Rl ve kterém Y je halogen. Derivát vzorce la se pak může nechat reagovat se solí vzorce MOR2, ve kterém R£ má shora definovaný význam, což poskytne derivát vzorce III. Tento alternativní způsob je také součástí vynálezu.
Mezi vhodná halogenačními činidla patří bromovodík, chlorovodík, oxalylchlorid, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, bromid fosforečný, bromid fosforitý, brom, oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný, thionylchlorid, thionylbromid, směs tetrachlormetanu a trifenylfosfinu, směs tetrabrommetanu a trifenylfosfinu, N-bromsukcinimid a N-chlorsuckinimid. Výhodně je halogenačním činidlem thionylchlorid nebo thionylbromid.
Přestože není tento názor spojen s teorií, máme za to, že mechanismus shora uvedené racemizace probíhá přes meziprodukt, kterým je sůl sloučeniny vzorce lila ····
• ·
*· «·
F
R]_
Roma ve kterém R]_ je stejné jako v předchozím případě a El·;- je aniont vzorce R3SO2-. Derivát vzorce lila, ve kterém R2~ znamená aniont OSO2CF3 a R]_ znamená benzyl byl izolován z reakční směsi a identifikován. Kromě toho produkt vzorce lila kde R2- znamená _OSO2-Ph byl identifikován v reakčním roztoku nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Ve výhodné podobě vynález řeší způsob racemizace derivátu vzorce I, zahrnující následující kroky:
a) reakci enantiomericky obohaceného- derivátu vzorce I
Ri ve kterém R2 znamená skupinu, chránící aminoskupinu, s derivátem vzorce II
R2X
II
···· ·· ve kterém R2 znamená a skupina vzorce R3SO2 - ve kterém R3 znamená popřípadě substituovaný fenyl, a C^-galkyl skupina nebo a trifluormetyl skupina a X znamená halogen což poskytne derivát vzorce III
III ve kterém i) R2 znamená a skupina vzorce R3SO2 - ve kterém R3 znamená popřípadě substituovaný fenyl, a Ci-galkyl- skupina nebo a trifluormetyl skupina, přičemž derivát vzorce III je v rovnováze s derivátem vzorce lila
F
I R1 r2~ lila ve kterém R]_ znamená skupinu, chránící aminoskupinu a Ry je aniont Rg
b) reakci derivátu vzorce lila s derivátem vzorce IV
8'
IV
Μ-C-OR ve kterém M znamená an alkali metal a R znamená H, a C^-galkyl skupina, popřípadě substituovaný fenyl nebo an (popřípadě substituovaný fenyl)hydroxyC^-galkyl skupina což poskytne v podstatě račémický derivát vzorce v
ve kterém R]_ a R mají význam definovaný shora;
c) reakci derivátu vzorce V s hydrolyzačním činidlem, což poskytne v podstatě račémický derivát vzorce I.
V další podobě vynález poskytuje sloučeniny vzorce lila
F
R1 ma ··♦· · ·· ·· • · · · • · · • ··· ···· ·♦* ve kterém znamená skupinu, chránící aminoskupinu a význam ít? je uveden shora. Výhodně R]_ znamená benzyl nebo a Ci_g-alkyl skupinu. Výhodněji R3. znamená benzyl, metyl nebo etyl. Nejvýhodněji znamená R]_ benzyl. Výhodně R2_ je benzensulfonátový aniont, metansulfonátový aniont nebo a trifluormetansulfonátový aniont.
Výhodně je skupinou, chránící aminoskupinu, taková skupina, která je inertní k redukci hydridem kovu. Výhodněji je skupina, chránící aminoskupinu, vybraná ze souboru, do kterého patří následující substituenty: a) allyl,
b) benzhydryl, c) metoxymetyl, d) benzyloxymetyl, e) tetrahydropyranyl, f) popřípadě substituovaná benzylová skupina, g) di(p-metoxyfenyl)metyl, h) trifenylmetyl, i) (p-metoxyfenyl)difenylmetyl, j) difenyl-4-pyridylmetyl, k) C^-galkylová skupina, například metyl nebo etyl, 1) trif luorC]__4alkylová skupina, m) alkinylová skupina nebo n) p-metoxybenzyl. Nejvýhodněji je skupinou, chránící aminoskupinu, benzylová skupina, která je popřípadě substituovaná na fenylovém kruhu jednou nebo více následující skupinou(-ami): Ci_4alkyl skupina, C]__4alkoxy skupina, halogen nebo nitroskupina. Zejména je výhodné, když Rg znamená benzyl.
Termín popřípadě substituovaný fenyl znamená fenyl, substituovaný jednou nebo více skupinami, které patří do následujícího souboru: a) C^-galkylová skupina,
b) nitroskupina nebo c) halogen.
Termínu enantiomerně obohaceného je třeba rozumět tak, že znamená derivát vzorce I, který má přebytek jednoho enantiomeru oproti jinému enantiomeru v rozmezí 1 až 100 %, ·· · ·· ··♦·
přičemž výhodně je tento enantiomerní přebytek v rozmezí 50 až 100 %, výhodněji je tento přebytek v rozmezí 70 až 100%.
V přebytku může být přítomen libovolný z enantiomerů. Výhodným převládajícím enantiomerem je (+)enantiomer, ale výhodněji je převládajícím enantiomerem (-)enantiomer.
Termín v podstatě racemický znamená, že je enantiomerní přebytek menší než 20 %, výhodně menší než 10 % a nejvýhodněji menší než 5 %.
Výhodně R3 znamená metyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný metylovou skupinou, nitroskupinou nebo halogenem. Výhodněji R3 znamená metyl, 4-tolyl, 4-nitrofenyl, nebo 4-bromfenyl. .
Vhodná hydrolyzační činidla mohou být zásaditá nebo kyselá. Výhodnými zásaditými hydrolyzačními činidly jsou mimo jiné vodný hydroxid sodný, vodný amoniak, vodný uhličitan draselný, vodný hydrogenuhličitan draselný, vodný hydrogenuhličitan sodný, vodný uhličitan sodný, hydroxid draselný, vodný hydroxid draselný a vodný hydroxid lithný. Výhodnými kyselými hydrolyzačními činidly jsou, mimo jiné, kyselina chlorovodíková, bromovodíková a sírová. Nejvýhodnějším hydrolyzačním činidlem je vodný kyselina chlorovodíková nebo vodný roztok hydroxidu sodného.
V další podobě vynález poskytuje nové sloučeniny vzorce III a V, kde Rj a R mají význam definovaný shora, které jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě paroxetinu.
·* « • « ·· ····
Výhodně je R-j_ benzyl, výhodně R je metyl a výhodně M je draslík.
V ještě další podobě vynález poskytuje způsob přípravy paroxetinu z derivátu vzorce I podle způsobů, popsaných v WO 96/36 636 a WO 98/01 424, který se vyznačuje tím, že se derivát vzorce I připravuje racemizací enantiomerně obohaceného derivátu vzorce I způsobem podle vynálezu. Paroxetin se dá získat ve formě bezvodého hydrochloridu nebo hemihydrátu hydrochloridu nebo jako jiný solvát. Způsob podle vynálezu se také dá používat ve spojení se způsobem, popsaným, ve WO 98/52 920, za účelem přípravy meziproduktu, který se může dále zpracovávat, jak je popsáno dále, na paroxetin. Tyto kombinované způsoby jsou také součástí vynálezu.
Způsob podle vynálezu je výhodný, protože poskytuje čistý prekursor pro paroxetin. Paroxetin se dá získat v čisté formě ze sloučeniny vzorce I takto: a) převedením hydroxylové skupiny na odštěpitelnou skupinu, například halogen nebo tosyloxyskupinu, b) reakcí se sesamolem nebo s jeho solí,
c) odstraněním chránící skupina R]_ běžnými prostředky, například hydrogenolýzou, pokud R]_ je benzyl a popřípadě d) vytvořením soli, například hydrochloridu v bezvodé formě nebo jako hemihydrát.
Vynález je ilustrován následujícími popisy experimentů, které jsou uvedeny pouze jako příklady. Finální produkt každého z těchto příkladů byl charakterizován jednou nebo více následujících analytických metod: plynovou-kapalnou chromatografií; vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií; elementární analýzou; nukleární magnetickou resonanční spektroskopií a infračervenou spektroskopií.
*· ·« * »» • · • toto · . *w » ; · · ♦ * » » ♦ ♦·· ·· t • · · ·* ·· ·· ·»·· • •to· « » · <
» ·· 4 ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku (+)-l-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu (21,7 g) v dichlo-rmetanu (87 ml) byl přidán při teplotě okolí trietylamin (16,1 ml) a poté byl k vzniklému roztoku za doprovodného míchání přidán benzensulfonylchlorid (11,3 ml). Získaná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Pak byla přidána voda (74 ml) a směs byla míchána 10 minut. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (74 ml), pak sušena, zfiltrována a odpařena, což poskytlo (+)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-3-metyl benzensulfonát.
Příklad 2
K míchanému roztoku (+)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2, 3,6-tetrahydro-pyridin-3-metyl benzensulfonátu (5,0 g) v acetonitrilu (50 ml) byl přidán octan draselný (1,23 g) a poté byl k této směsi přidán 18-crown-6 (0,3 g) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin, a pak míchána a vařena pod refluxem 6 hodin. Získaná směs ponechána zchladit na teplotu okolí a pak ponechána stát při této teplotě 64 hodin. Byla přidána voda (50 ml) a pak etylacetát (50 ml). Vzniklá směs byla míchána asi 5 minut. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (50 ml), sušena, zfiltrována a odpařena, což poskytlo (+,-)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-metylacetát.
Příklad 3
K roztoku (+,-)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrídin-3-metylacetátu (0,5 g) ve směsi průmyslových metylovaných alkoholů (5 ml) byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1,84 ml 4M roztoku). Získaná směs byla vařena pod refluxem 4,25 hodin. Tato směs byla odpařena za sníženého tlaku a pak byly k odparku přidány voda (10 ml) a toluen (10 ml) . Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (10 ml) pak sušena, zfiltrována a odpařena, což poskytlo ( + ,-)-l-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridinu (výtěžek 11,6%).
Příklad 4
K roztoku (+)-l-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl) -i, 2, 3, 6-tetrahydropyridinu (5,65 g) v toluenu (44,35 g) byl přidán trietylamin (3,2 ml), a takto získaná směs byla míchána při teplotě okolí. Roztok byl ochlazen na 5°C ve směsi led/voda a v průběhu jedné minuty byl po kapkách přidán metansulfonylchlorid (1,6 ml). Teplota vzrostla v průběhu 5 minut na 11 °C a pak klesla během 5 minut na 5°C. Směs byla míchána při 0 - 5°C po dobu 75 minut. Takto získaná směs byla ponechána ohřát na 10°C a byla přidána voda (10 ml). Směs byla míchána po dobu 5 minut a pak byla oddělena organická vrstva, promyta vodou (20 ml) a sušena, zfiltrována a odpařena, což poskytlo (+)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-metyl metansulfonát jako olej, který stáním ztuhl.
r™ ~ 21,5°C
L^J η
1, chloroformu.
• · · · ft · · * · · • · · · ··· · · · • ··· · · · ·*·· · » « + • · · · · ···« ···· ·· ·· « ··
Příklad 5
Octan sodný ¢1,23 g) a 18-crown-6 (0,3 g) byly přidány k míchanému roztoku (+)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-metyl metansulfonátu (4,27 g) v acetonitrilu (50 ml) . Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny a pak vařena pod refluxem za doprovodu míchání 5 hodin. Takto získaná směs byla ponechána stát při teplotě okolí 64 hodin, a pak bylo ve vaření pod refluxem pokračováno dalších 5 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a pak byly přidány etylacetát (50 ml) a voda (50 ml) . Směs byla míchána přibližně 5 minut a pak byl přidán roztok soli (20 ml) a následně suchý etylacetát (10 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli (50 ml), sušena, zfiltrována a odpařena, což poskytlo (+,-)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-metylacetát.
Příklad 6
Vodný roztok hydroxidu sodného (9,6 ml 4M roztoku) byl za doprovodu míchání přidán k roztoku (+,-)-1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-metylacetátu (2,6 g) v průmyslových metylovaných alkoholech (26 ml). Takto získaná směs byla vařena pod refluxem po dobu 1,5 hodin, pak byla odpařena za sníženého tlaku a byly přidány toluen (40 ml) a voda (20 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, a pak sušena, zfiltrována a odpařena, což poskytlo (+,-)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (výtěžek 16,3%).
• · • · · • · · · · · • · · • · · · *· ··
Příklad 7
Roztok (-)-obohaceného)-l-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (19,8 g) v toluenu (100 g), který byl před použitím sušen azeotropickou destilací, byl míchán při teplotě okolí a při tom byly k němu přidány trietylamin (13,9 ml) a benzensulfonylchlorid (9,9 ml). Směs byla míchána při teplotě okolí 64 hodin. Byla přidána voda (64 ml) a směs byla míchána přibližně 15 minut. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a byl odebrán vzorek (10 ml) pro analýzu. Zbývající toluenový roztok byl pak vařen pod refluxem s azeotropickým odběrem vody na Dean & Stárkově přístroji, což trvalo přibližně 15 minut. Získaná směs byla ochlazena na teplotu okolí a byly přidány octan draselný (7,18 g) a propan-2-ol (97,2 ml). Směs pak byla vařena pod refluxem po dobu 19 hodin, pak ochlazena na 45°C a byly přidány vodný roztok hydroxidu sodného (66,6 ml 4M roztoku) a voda (33 ml) . Výsledná dvoufázová směs byla vařena a míchána pod refluxem po dobu 1,75 hodin. Rozpouštědlo (60 ml) bylo odstraněno destilací a směs byla ponechána ochladit na teplotu okoli. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a pak odpařena za sníženého tlaku, což poskytlo ( + , -)-l-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahy dropyridin jako olej (výtěžek 5,4%)
Příklad 8
Trietylamin (1,-39 ml) a benzensulfonylchlorid (9,9 ml) byly přidány k roztoku (-)-l-benzyl-3-hydroxymetyl-4(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (19,8 g), upravené ho na 100 g přidáním toluenu, přičemž byla směs míchána v dusíkové atmosféře. Pak byla směs při teplotě okolí po dobu • · · · ··· ······ • · · · *·.· ·· · • · · · · · · ·· · • ····· ······· · · • · · ·· ···· ···· · · ·· · · · · · hodin. Byla přidána voda (64 ml) a směs byla míchána po dobu 15 minut. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a malý vzorek roztoku (5 ml) byl odebrán. Zbývající toluenový roztok byl míchán, přičemž byly přidány octan draselný (7,18 g) a 4-metyl~2-pentanol (71 ml). Směs byla pak vařena a míchána pod refluxem, za současného odstraňování vody pomocí Dean & Stárková přístroje po dobu 5,5 hodin. Směs byla pak ponechána ochladit na okolní teplotu a stát při této teplotě po dobu 18 hodin. Byla přidána voda (64 ml) směs byla míchána po dobu 5 minut. Vrstva tvořená vodným roztokem byla oddělena. Organická vrstva byla vrácena do reakční baňky a míchána za současného přidávání vody (51,2 ml), načež následovalo přidání koncentrované kyseliny chlorovodíkové (28,6 ml). Tato směs byla vařena pod refluxem po 1,5 hodiny, pak byla ochlazena na asi 40°C a byl přidán po kapkách koncentrovaný vodný roztok amoniaku (22,1 ml), přičemž byla teplota udržována pod 45°C. Pak byl přidán koncentrovanější vodný roztok amoniaku (6 ml), což poskytlo finální pH 8 - 9. Reakční směs byla míchána po dobu asi 15 minut a pak ochlazena na okolní teplotu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena a odpařena. To poskytlo (+,-)-l-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (výtěžek 4,47%).
Příklad 9
K roztoku (.-).-l-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetra-hydropyridinu (25,0 g), upraveného na 137 g toluenem byl pod dusíkovou atmosférou za doprovodu míchání přidán trietylamin (.12,9 ml) . Roztok byl ochlazen na 5°C v lázni led/voda a v průběhu 20 minut byl přidán po kapkách metansulfonylchloríd (6,6 ml), přičemž byla teplota udržována pod 10°C. Takto získané směs byla 45 minut míchána při teplotě 0 - 10°C. Pak byl přidán 4-metyl-2-pentanol (6,5 ml) a směs byla míchána dalších 15 minut. Tato směs byla pak ponechána ohřát na 20°C a byla přidána voda (40 ml). Směs byla míchána po dobu 15 minut a organická vrstva byla oddělena a promyta vodou (40 ml). Získaný toluenový roztok byl míchán a v průběhu míchání k němu byly přidány octan draselný (9,5 g) a
4-metyl-2-pentanol (19,5 ml). Směs byla pak vařena a míchána pod refluxem za současného odstraňování vody pomocí Dean & Stárková přístroje po dobu 15 až 20 hodin. Směs byla nechána zchladnout na 50°C a byla k ní přidána voda (40 ml), načež byla míchána po dobu 15 minut. Vrstva, tvořená vodným roztokem pak byla oddělena. Organická vrstva byla navrácena do reakční baňky a míchána přičemž byla postupně přidána voda (12,8 ml) a pak koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10,2 ml). Takto získaná směs byla vařena pod refluxem po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na asi 4 0°C a pak k ní byl po kapkách přidán vodný roztok amoniaku (23 ml), přičemž byla' teplota udržována pod 45°C, což poskytlo výsledné pH 8 až 9. Reakční směs byla pak míchána po dobu asi 15 minut a pak ochlazena na okolní teplotu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (2 x 40 ml) a odpařena, což poskytlo (+,-)-l-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (výtěžek 9,0%).
Příklad 10
K roztoku (+)-l-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (2,82 g) v toluenu (22,18 g) byl přidán trietylamin (1,5 ml) a tato směs byla míchána pří teplotě okolí. Roztok byl ochlazen na 5°C na lázni led/voda a « Φ Φ 4
Φ ΦΦΦ· • t I · Μ · « I (
Φ- Φ Φ Φ · · φ ' • ·· ΦΦ Φ ·· ·· byl k ní během 5 minut po kapkách přidán anhydrid kyseliny trifluormetansulfonové (1,8 ml). Směs byla pak míchána při 0°C až do pokojové teploty po dobu 4 hodin a pak stála po dobu 4 8 hodin. Byla přidána voda (25 ml) . Směs byla míchána po dobu 2 minut a pak byly přidány etylacetát a 4M-NaOH, aby se rozpustil nerozpustný olej. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (25 ml) a pak sušena, zfiltrována a odpařena, což poskytlo l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1-azoniabicyklo[3,1,1]-hept-3-en trifluormetansulfonát jako olej. Tento olej byl triturován s benzínem při 60 - 80°C, což poskytlo jako produkt pevnou látku.
Příklad 11
K míchanému roztoku l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-l-azoniabicyklo[3,1,1]hept-3-en trifluormetansulfonátu (0,5 g) v toluenu (2,5 ml) a propan-2-olu (2,5 ml) byl přidán octan draselný (0,14 g). Směs byla pak vařena a míchána pod refluxem po dobu 24 hodin. Tato směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a byly přidány toluen (10 ml) a voda (5 .ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena a odpařena, aby zůstal olej. Roztok oleje v propan-2-olu (2 ml) a toluenu (2 ml) byl podroben působení 4M-NaOH (0,4 ml), tato směs byla vařena pod refluxem po dobu 2 hodin a pak ochlazena na pokojovou teplotu. Byly přidány voda (5 ml) a toluen 95 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (2 x 5 ml) a odpařena, což dalo ( + ,-)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridinu (výtěžek 5,48%).

Claims (10)

  1. PATENTVE NÁROKY
    1. Způsob racemizace derivátu vzorce I, zahrnující následující kroky
    a) reakci enantiomericky obohaceného derivátu vzorce I
    F ve kterém Rj_ znamená skupinu, chránící aminoskupinu, s derivátem vzorce II
    R2X
    II ve kterém R2 znamená skupinu vzorce R3SO2-, kde R3 znamená popřípadě substituovaný fenyl, C2_galkylovou skupinu nebo trifluormetylovou skupinu a X znamená halogen, což poskytne derivát vzorce III
    III ·· ·· » · · • · « · · ······ ve kterém i) Ry znamená a skupina vzorce R3SO2 - ve kterém R3 znamená popřípadě substituovaný fenyl, a C]__galkyl skupina nebo a trifiuormetyl skupina,
    b) reakci derivátu vzorce III s derivátem vzorce IV
    C • · ··· · ve kterém M znamená alkalický kov a R znamená H, a C]__galkyl skupina, popřípadě substituovaný fenyl nebo (popřípadě substituovaný fenyl)hydroxy-Cg.gaikyl skupina, což poskytne v podstatě racemický derivát vzorce V
    F R1 ve kterém a R mají význam definovaný shora; a
    c) reakci derivátu vzorce V s hydrolyzačním činidlem, což poskytne v podstatě racemický derivát vzorce I.
    ·· ·· ·4 4 44 • 4 · · · · 4 · · 4
    444 4 · 4 4 44 4
    4 444 44 4 4444 444 4
    4 4444 4444
  2. 2. Způsob racemizace derivátu vzorce I, zahrnující následující kroky
    a) reakci enantiomericky obohaceného derivátu vzorce I R1 ve kterém R2 znamená skupinu, chránící aminoskupinu, s derivátem vzorce- II r2x ii ve kterém R2 znamená a skupina vzorce R3SO2- ve kterém R3 znamená popřípadě substituovaný fenyl, a Ců-galkyl skupina nebo a trifluormetyl skupina a X znamená halogen, což poskytne derivát vzorce III
    III • · · · · · ve kterém i) R2 znamená a skupina vzorce R3SO2 - ve kterém R3 znamená popřípadě substituovaný fenyl, C]__galkylovou skupinu nebo trifluormetylovou skupinu, přičemž derivát vzorce III je v rovnováze s derivátem vzorce lila
    F
    Rl ve kterém R]_ znamená skupinu, chránící aminoskupinu a R2 je aniont R2
    b) reakci derivátu vzorce lila s derivátem vzorce IV fl IV
    M -— C *-OR ve kterém M znamená alkalický kov a R znamená H, a Cp_galkyl skupina, popřípadě substituovaný fenyl nebo (popřípadě substituovaný fenyl) hydroxyC]__galkylovou skupinu, což poskytne v podstatě racemický derivát vzorce V
    F R1
    V ·· ··*·
    99 99 99 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • 999 99 9 9999 999 9
    9 9 99 9 9999
    9999 99 99 9 9 9 99 ve kterém R| a R mají význam definovaný shora; a
    c) reakci derivátu vzorce V s a hydrolyzačním činidlem, což poskytne v podstatě racemický derivát vzorce I.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 2, ve kterém skupina, chránící aminoskupinu, je vybrána ze souboru, do kterého patří
    a) allyl, b) benzhydryl, c) metoxymetyl, d) benzyloxymetyl,
    e) tetrahydropyranyl, f) popřípadě substituovaná benzylová skupina, g) di(p-metoxyfenyl)metyl, h) trifenyImetyl,
    i) (p-metoxyfenyl)difenylmetyl, j) difenyl-4-pyridyImetyl,
    k) a Ci-^alkyl, například metyl nebo etyl, 1) a trifluorCi_4alkylová skupina, m) alkinylová skupina nebo n) p-metoxybenzyl.
  4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve kterém R3 znamená metyl nebo fenyl popřípadě substituovaný metylovou skupinou, nitroskupinou nebo halogenem.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve kterém jako hydrolyzační činidlo je zvoleno jedno nebo více činidel ze souboru, do kterého patří: vodný roztok hydroxidu sodného, vodný roztok amoniaku, vodný roztok uhličitanu draselného, vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodný roztok uhličitanu sodného, hydroxid draselný, vodný roztok hydroxidu draselného a vodný roztok hydroxidu lithného.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve kterém hydrolyzační činidlo je zvoleno jedno nebo více činidel ze souboru, do kterého patří: kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina sírová.
    • · • «
  7. 7. Derivát vzorce lila ·· • · · ' · · •499 ·· «φ · • · · · « » · » · • · ··· · · • · » · ·· · ·· ··«·
    F +
    lila ve kterém Rg_ znamená skupinu, chránící aminoskupinu a Ft? je uvedeno shora. Výhodně Rj znamená benzyl nebo a Cp_galkyl skupina.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7 ve- kterém R^ znamená benzyl, metyl nebo etyl.
  9. 9. Derivát podle nároku 7 nebo nároku 8, ve kterém R2- je benzensulfonátový aniont, metansulfonátový aniont nebo trifluormetansulfonátový aniont.
  10. 10. Derivát, vybraný z následujícího souboru:
    l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-l-azoniabicyklo[3,1,l]hept-3-en trifluormetansulfonát l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-l-azoniabicyklo[3,1,1]hept-3-en metansulfonát l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-l-azoniabicyklo[3,1,l]hept~3~en benzensulfonát.
CZ2003503A 2000-08-30 2001-08-30 Způsob racemizace 1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, který se má použít jako meziprodukt při přípravě paroxetinu CZ2003503A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0021147.4A GB0021147D0 (en) 2000-08-30 2000-08-30 Chemical process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003503A3 true CZ2003503A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=9898420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003503A CZ2003503A3 (cs) 2000-08-30 2001-08-30 Způsob racemizace 1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, který se má použít jako meziprodukt při přípravě paroxetinu

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6949650B2 (cs)
EP (1) EP1315701B1 (cs)
JP (1) JP2004518620A (cs)
AT (1) ATE421953T1 (cs)
AU (1) AU2002213865A1 (cs)
CA (1) CA2420579C (cs)
CZ (1) CZ2003503A3 (cs)
DE (1) DE60137577D1 (cs)
ES (1) ES2320631T3 (cs)
GB (1) GB0021147D0 (cs)
HR (1) HRP20030227A2 (cs)
HU (1) HUP0302910A3 (cs)
IL (2) IL154302A0 (cs)
NO (1) NO324944B1 (cs)
SK (1) SK2342003A3 (cs)
WO (1) WO2002018338A1 (cs)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2748140A (en) * 1954-10-07 1956-05-29 Rohm & Haas 3-hydroxymethyl-4-phenyltetrahydro-pyridines and their esters
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
NZ307479A (en) * 1995-05-17 1999-08-30 Novo Nordisk As A process for preparing 4-(4-halo substituted phenyl)-3-(3,4-methylenedioxy phenoxy methyl)piperidine derivatives
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
HU221921B1 (hu) 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-07-09 Knoll Ag Chemical process
DE19900576A1 (de) * 1999-01-09 2000-07-13 Merck Patent Gmbh Benzolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030876D0 (no) 2003-02-25
ATE421953T1 (de) 2009-02-15
IL154302A (en) 2008-11-03
GB0021147D0 (en) 2000-10-11
EP1315701A1 (en) 2003-06-04
EP1315701B1 (en) 2009-01-28
HUP0302910A3 (en) 2008-02-28
IL154302A0 (en) 2003-09-17
HRP20030227A2 (en) 2005-02-28
JP2004518620A (ja) 2004-06-24
CA2420579C (en) 2009-11-03
US6949650B2 (en) 2005-09-27
HUP0302910A2 (hu) 2004-01-28
US20040014786A1 (en) 2004-01-22
CA2420579A1 (en) 2002-03-07
NO20030876L (no) 2003-02-25
NO324944B1 (no) 2008-01-07
AU2002213865A1 (en) 2002-03-13
ES2320631T3 (es) 2009-05-27
DE60137577D1 (de) 2009-03-19
WO2002018338A1 (en) 2002-03-07
SK2342003A3 (en) 2003-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2753548C1 (ru) Способ производства никотина
US7629465B2 (en) Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate
EP0406112B1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
US6538136B1 (en) Preparation of substituted piperidin-4-ones
CZ2003503A3 (cs) Způsob racemizace 1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, který se má použít jako meziprodukt při přípravě paroxetinu
JP4538114B2 (ja) ４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの誘導体の新規の製造方法及び用いられる中間体
WO2017094031A2 (en) Novel process for preparation of apremilast
KR20000052891A (ko) 에세레톨로부터 피소스티그민 카르바메이트 유도체를 제조하는방법
US6046325A (en) Chemical synthesis of 1,4-oxazin-2-ones
US20120232276A1 (en) Process for preparing montelukast and salts thereof
US11542281B2 (en) Process for the steroselective preparation of chiral 2- [(hetero)arylalkylsulfanyl] pyrimidines and products obtainable therefrom
JP2005527530A (ja) キラル１，４−二置換ピペラジン
US7064199B2 (en) Process for the manufacture of 3-amino-pyrrolidine derivatives
US7220861B2 (en) Processes for preparing quinolonecarboxylate derivatives
CZ286398B6 (en) Process for preparing 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
US7544802B2 (en) Process for the preparation of 2-(ethoxymethyl)-tropane derivatives
CA2234132A1 (en) Process to chloroketoamines using carbamates
EA036157B1 (ru) Способ синтеза промежуточных соединений небиволола
GB2394473A (en) Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
WO2007132990A1 (en) Process for the preparation of chiral glycidylphthalimide in highly optical purity
US6166224A (en) Method for racemization of optically active azetidine-2-carboxylate
JP5529037B2 (ja) アゼチジン誘導体を調製する方法
US20050131073A1 (en) Enantiomerically enriched 1-phenylethylamines
CZ2018311A3 (cs) Způsob přípravy opticky aktivních 3-aryl piperidinů
WO2000012474A1 (en) An efficient process for the preparation of a human leukocyte elastase inhibitor