DE19900576A1 - Benzolderivate - Google Patents

Benzolderivate

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DE19900576A1
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compound
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mean
group
Prior art date
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DE19900576A
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English (en)
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Frank-Hardi Wartenberg
Chrisoph Murmann
Andreas Waechtler
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Benzolderivate der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Salze, eignen sich als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln.

Description

Die Erfindung betrifft Benzolderivate der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R3 L,
R4 H,
R3 und R4 zusammen auch eine Doppelbindung oder O, wobei ein Epoxid gebildet wird,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OA substituiertes Phenyl oder Benzyl,
L, Y jeweils unabhängig voneinander Hal, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe,
R7 A, Allyl, eine Aminoschutzgruppe oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OA substituiertes Phenyl oder Benzyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl- Atome substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate, die Enantiomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoholate, dieser Verbindungen.
Ähnliche Verbindungen sind aus WO 98/01424 und US 3,912,743 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu finden, die insbesondere als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arznei­ mitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln darstellen, insbesondere von solchen, die beispielsweise Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.
Gegenstand der Erfindung sind die Benzolderivate der Formel I und ihre Salze.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y, L, L-, und X, die bei den Formeln I bis VIII angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet vorzugsweise Alkyl, weiter bevorzugt durch 1 bis 5 Fluor- und/oder Chloratome substituiertes Alkyl.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl oder Isopentyl.
R1 bedeutet vorzugsweise z. B. H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Fluor oder Chlor, wobei die 4-Stellung am Benzolring bevorzugt ist, ferner aber auch die 2- oder die 3-Stellung. R1 bedeutet ganz besonders bevorzugt H oder 4-F.
R2 bedeutet vorzugsweise z. B. H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Fluor oder Chlor, wobei, falls R1 in 4-Stellung ist, die 3-Stellung bevorzugt ist. R2 bedeutet ganz besonders bevorzugt H.
R3 bedeutet vorzugsweise z. B. L, wobei L F, Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet.
Falls L eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl­ sulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2- Naphthalinsulfonyloxy).
Die Reste R5 und R6 können gleich oder verschieden sein, vorzugsweise sind sie jedoch gleich. Sie bedeuten beispielsweise unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Benzyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorbenzyl, o-, m- oder p-Chlorbenzyl oder o-, m- oder p- Methoxybenzyl.
Ganz besonders bevorzugt bedeuten R5 und R6 jeweils Methyl.
Y bedeutet vorzugsweise F, Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe, ganz besonders bevorzugt Cl, Br oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe.
Falls Y eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl­ sulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2- Naphthalinsulfonyloxy).
R7 bedeutet vorzugsweise z. B. Alkyl und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl oder Isopentyl.
R7 bedeutet vorzugsweise weiterhin Allyl, eine Aminoschutzgruppe, Phenyl, Benzyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorbenzyl, o-, m- oder p-Chlorbenzyl oder o-, m- oder p- Methoxybenzyl.
R7 bedeutet ganz besonders bevorzugt Methyl oder Benzyl.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umset­ zungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind ins­ besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson­ dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er um­ schließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acyl­ gruppen sowie insbesondere Alkoxy-carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryl­ oxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy-carbonylgruppen. Beispiele für derar­ tige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbony) wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl; Alkenyloxy­ carbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloc), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyl­ oxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfon­ yl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, Fmoc und Aloc, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.
Das Abspalten der Schutzgruppe ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 N HCl in Dioxan bei 15-30°C abge­ spalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C. Die Abc-Gruppe läßt sich schonend unter Edelmetallkatalyse in Chloro­ form bei 20-30°C spalten. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetrakis(tri­ phenyl-phosphin)palladium(0).
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. Z oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°C und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30°C und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der Z-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°C.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Benzolderivaten der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Salzen,
  • a) worin
    R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    bedeuten,
    und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
    • a) an eine Verbindung der Formel II
    worin R1, R2, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Vinylverbindung addiert,
    oder
    • a) eine Verbindung der Formel IIa
    in einer Grignard-Reaktion mit Acrolein und anschließender Umsetzung mit einem Anhydrid der Formel IIb
    R5-CO-O-CO-R5 IIb,
    worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IIc
    worin R1, R2, R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
    und IIc anschließend mit einer Verbindung der Formel IId
    worin R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    und M Na oder K bedeutet,
    umsetzt,
    oder
    • a) eine Verbindung der Formel IIa
    in einer Grignard-Reaktion mit Acrolein und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IIb'
    R5-O-CO-Cl IIb'
    oder mit einer Verbindung der Formel IIb"
    R5-O-CO-O-R5 IIb"
    worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IIc'
    worin R1, R2, R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
    und IIc' anschließend mit einer Verbindung der Formel IId umsetzt,
    oder
  • b) worin
    R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    Y Hal, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I,
    worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung bilden,
    und
    bedeuten,
    reduziert, und anschließend gegebenenfalls in eine Fluchtgruppe umwandelt,
    oder
  • c) worin
    R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung und
    bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    Y Hal oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeuten,
    mit einer Verbindung der Formel III
    R7-NH2 III
    worin
    R7 in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt,
    oder
  • d) worin
    R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 L,
    L Hal, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe,
    R4 H und
    bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man an eine Verbindung der Formel I, worin
    R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung und
    bedeuten,
    in einer Hydroborierungsreaktion Wasser addiert, und anschließend gegebenenfalls die OH-Gruppe in eine Fluchtgruppe umwandelt,
    oder
  • e) worin
    R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 L,
    L Hal, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe,
    R4 H,
    R3 und R4 zusammen auch O, wobei ein Epoxid gebildet wird und
    bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man an eine Verbindung der Formel I, worin
    R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung und
    bedeuten,
    durch Oxidation mit einer Persäure das Epoxid bildet, anschließend den Ring Lewis-Säure-katalysiert selektiv öffnet,
    und anschließend gegebenenfalls die OH-Gruppe in eine Fluchtgruppe umwandelt,
    und/oder daß man eine Base der Formel I gemäß Anspruch 1 durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be­ schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan­ nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II sind zum Teil bekannt; die nicht bekan­ nten Verbindungen können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden, z. B. analog V. K. Yadav et al., Tetrahedron (1995) 8573.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II, in eine Verbindung der Formel I, worin
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
bedeuten,
und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, erfolgt, gemäß Verfahrensschritt a) i), vorzugsweise durch Addition einer Vinylverbindung, wobei die kupferkatalysierte Michael-Addition einer Vinyl- Metall-Verbindung, z. B. CH2 = CH-MgBr, ganz besonders bevorzugt ist.
Bei diesem Verfahren werden die Verbindungen der Formel I als Racemat erhalten.
Ähnliche Reaktionen sind z. B. von K. Yasuda et al., Tetrahedron Letters (1997) 3531; G. Miao et al., J. Org. Chem. (1995) 8424 oder von R. K. Dieter et al., J. Am. Chem. Soc. (1987) 2040, beschrieben.
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Vinylverbindungen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -80 und etwa 100°, vorzugsweise zwischen -75 und 0°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich weiterhin z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasser­ stoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloro­ form oder Dichlormethan, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetra­ hydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldi­ methylether (Diglyme); Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl­ sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, gegebenenfalls auch Gemische der genannten Lösungsmittel untereinander.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 2 Tagen, vorzugsweise zwischen 10 Minuten und 8 Stunden.
Durch geeignete chirale Modifikationen der einzusetzenden Vinylverbin­ dung können die genannten Verbindungen der Formel I auch in enantio­ merenangereicherter oder enantiomerenreiner Form erhalten werden.
Gemäß Verfahrensschritt a) ii) bzw. a) iii) werden die Verbindungen der Formel I, worin
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
bedeuten,
und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, auch durch übergangsmetallkatalysierte Alkylierung, ausgehend von einem entsprechend substituierten Allylacetat (Verbindung der Formel IIc) oder einem entsprechend substituierten Allylcarbonat (Verbindung der Formel IIc') hergestellt. Auch hier ist es möglich, durch Zusatz geeigneter Liganden die Verbindungen der Formel I in enantiomerenangereicherter oder enantiomerenreiner Form darzustellen.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IIa mit Acrolein erfolgt nach R. C. Lamb et al., J. Am. Chem. Soc. (1966) 147.
Die weitere Umsetzung der Verbindungen der Formel IIc mit den Verbin­ dungen der Formel IId erfolgt z. B. nach Methoden von J. P. Janssen, Tetrahedron Letters (1997) 8025; T. Hayashi et al., Chem. Commun. (1997) 561 oder B. M. Trost et al., J. Am. Chem. Soc. (1998) 1104.
Als Übergangsmetalle und Liganden sind z. B. bevorzugt: Iridium-COD und Heimchen-Katalysator; Pd-Allylchlorid und MeO-MOP Ligand von Hayashi; Molybdän und Trost-Ligand.
Gemäß Verfahrensschritt b) werden die Verbindungen der Formel I worin
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
Y Hal, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeuten,
durch Reduktion der Esterfunktionen und gegebenenfalls Überführung in eine Fluchtgruppe erhalten. Fluchtgruppe bedeutet Hal, vorzugsweise z. B. Cl oder Br oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe, vorzugsweise Mesyl oder Tosyl.
Die Reduktion der Esterfunktionen erfolgt nach bekannten Methoden, vor­ zugsweise mit komplexen Hydriden, z. B. mit LiAlH4, DIBAL oder NaBH4 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel.
Die Substitution der OH-Gruppe durch eine Fluchtgruppe erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. mit Tosylchlorid, Tosylanhydrid, Benzolsulfonyl­ chlorid, Mesylchlorid oder SOCl2 in einem inerten Lösungsmittel, analog A. Dureault et al., Tetrahedron (1993) 4201.
Gemäß Verfahrensschritt c) werden die Verbindungen der Formel I, worin
R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung und
bedeuten,
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I
worin
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
Y Hal oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe
bedeuten,
mit einem Amin der Formel III erhalten. In den Verbindungen der Formel III ist R7 vorzugsweise z. B. Methyl, Allyl, Benzyl, Tolyl, BOC, Z oder Fmoc. Die Umsetzung kann analog A. Dureault et al., Tetrahedron (1993) 4201;
J. M. Chong et al., Synth. Commun. (1995) 603 oder E. Juaristi et al., Tetrahedron (1989) 629, durchgeführt werden.
Gemäß Verfahrensschritt d) werden die Verbindungen der Formel I, worin
R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
R3 L,
L Hal, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe,
R4 H und
bedeuten,
dadurch erhalten, daß man an eine Verbindung der Formel I, worin R1, R2 und R7 in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung und
bedeuten,
in einer Hydroborierungsreaktion Wasser addiert, und anschließend gegebenenfalls die OH-Gruppe in eine Fluchtgruppe umwandelt. Fluchtgruppe bedeutet Hal, vorzugsweise z. B. Cl oder Br oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe, vorzugsweise Mesyl oder Tosyl. Die Hydroborierung der Vinylgruppe erfolgt mit gebräuchlichen, wohlfeilen Boranen, wie z. B. 9-BBN, Catecholboran, Thexylboran, (Bis)-Siamylboran oder BH3-Komplexen analog H. J. Bestmann et al., Chem. Ber. (1978) 248 oder JR. Wolfe, Tetrahedron (1996) 7525.
Die Substitution der OH-Gruppe durch eine Fluchtgruppe erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. mit Tosylchlorid, Tosylanhydrid, Benzolsulfonyl­ chlorid, Mesylchlorid oder SOCl2 in einem inerten Lösungsmittel, analog A. Dureault et al., Tetrahedron (1993) 4201.
Gemäß Verfahrensschritt e) werden die Verbindungen der Formel I, worin
R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
R3 L,
L Hal, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe,
R4 H,
R3 und R4 zusammen auch O, wobei ein Epoxid gebildet wird und
bedeuten,
dadurch erhalten, daß man an eine Verbindung der Formel I, worin R1, R2 und R7 in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung und
bedeuten,
durch Oxidation mit einer Persäure das Epoxid bildet, anschließend den Ring Lewis-Säure-katalysiert selektiv öffnet, und anschließend gegebenenfalls die OH-Gruppe in eine Fluchtgruppe umwandelt. Fluchtgruppe bedeutet Hal, vorzugsweise z. B. Cl oder Br oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe, vorzugsweise Mesyl oder Tosyl.
Die Epoxidbildung erfolgt nach bekannten Methoden vorzugsweise z. B. mit Metachlorperbenzoesäure, Perameisen- oder Peressigsäure.
Die selektive Epoxidöffnung zum weniger substituierten Alkohol erfolgt z. B. unter Lewis-Säure-Katalyse, mit z. B. Aluminiumverbindungen, LiClO4 oder anderen nicht-nucleophilen Verbindungen.
Die Substitution der OH-Gruppe durch eine Fluchtgruppe erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. mit Tosylchlorid, Tosylanhydrid, Benzolsulfonyl­ chlorid, Mesylchlorid oder SOCl2 in einem inerten Lösungsmittel, analog A. Dureault et al., Tetrahedron (1993) 4201.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas­ serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor­ binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Laurylschwefel­ säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbe­ sondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln. Entsprechende Arzneimittel sind beispielsweise die bekannten Anti­ depressiva Paroxetine und Femoxetine.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend die Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend insbesondere auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 bei der Synthese von (-)-trans-3-[(1,3-Benzodioxol-5-yl-oxy)methyl]-4-(4-fluor­ phenyl)piperidin Hydrochlorid/Hemihydrat (Paroxetine), dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) p-Fluorbenzaldehyd mit einer Verbindung der Formel IV
    R5OCO-CH2-COOR6 IV
    worin R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel V
    worin R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
  • b) anschließend die Verbindung der Formel V durch Addition einer Vinyiverbindung in eine Verbindung der Formel I überführt, worin R1 4-F, R2 H, R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    bedeuten,
    und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder alternativ die durch Reaktionsschritt a) und b) erhaltene Verbindung der Formel I wie folgt herstellt
    • a) i) 4-Fluor-1-brombenzol in einer Grignard-Reaktion mit Acrolein und anschließender Umsetzung mit einem Anhydrid der Formel IIb
      R5-CO-O-CO-R5 IIb,
      worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IIc"
      worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
      umsetzt,
      und
    • b) i) IIc" anschließend mit einer Verbindung der Formel IId
      worin R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
      und M Na oder K bedeutet,
      umsetzt,
      oder
    • c) ii) 4-Fluor-1-brombenzol in einer Grignard-Reaktion mit Acrolein und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IIb'
      R5-O-CO-Cl IIb'
      oder mit einer Verbindung der Formel IIb"
      R5-O-CO-O-R5 IIb"
      worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IIc"
      worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
      umsetzt,
      und
    • d) ii) IIc" anschließend mit einer Verbindung der Formel IId umsetzt,
  • c) anschließend durch Reduktion der Esterfunktionen mit einem komplexen Metallhydrid in eine Verbindung der Formel I überführt, worin R1 4-F, R2 H, R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    OH bedeuten,
  • d) anschließend in eine Verbindung der Formel I überführt,
    worin R1 4-F, R2 H, R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    Y Hal oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeuten,
  • e) anschließend mit einer Verbindung der Formel III
    R7-NH2 III
    worin
    R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    zu einer Verbindung der Formel I,
    worin R1 4-F, R2 H, R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    bedeuten,
    und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt,
  • f) anschließend
    • a) in einer Hydroborierungsreaktion durch Wasseraddition zu einer Verbindung der Formel I,
      worin R1 4-F, R2 H, R3 OH, R4 H,
      bedeuten,
      und R7 in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
      umsetzt,
      oder
    • b) durch Oxidation mit einer Persäure das Epoxid bildet, und anschließend durch Lewis-Säure-katalysierte selektive Ringöffnung zu einer Verbindung der Formel I,
      worin R1 4-F, R2 H, R3 OH, R4 H,
      bedeuten,
      und R7 in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
  • g) anschließend zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 4-F, R2 H, R3 Hal oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe, R4 H,
    bedeuten,
    und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
  • h) anschließend durch intramolekulare Alkylierung in eine Verbindung der Formel VI
    worin L- ein Säureanion bedeutet und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, überführt,
  • i) anschließend mit Benzo[1,3]dioxol-5-ol zu einer Verbindung der Formel VII
    umsetzt,
  • j) anschließend R7 abspaltet,
    danach oder gegebenenfalls auf einer Stufe ab Stufe b)
  • k) eine Racematspaltung durchführt und das erhaltene (-)-trans-3-[(1,3- Benzodioxol-5-yl-oxy)methyl]-4-(4-fluorphenyl)piperidin in das Hydrochlorid/Hemihydrat überführt.
Die Umsetzung von p-Fluorbenzaldehyd mit den Verbindungen der Formel IV zu den Verbindungen der Formel V erfolgt analog V. K. Yadav et al., Tetrahedron (1995) 8573. Die anschließenden Reaktionsschritte b)-g) erfolgen analog wie oben beschrieben. R7 bedeutet bei der Verwendung der Verbindungen der Formel I vorzugsweise Benzyl.
In Reaktionsschritt g) werden Verbindungen der Formel I, worin R 4-F, R2 H, R3 Hal oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe,
R4 H,
bedeuten,
und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, erhalten.
Diese Verbindungen werden anschließend in Verbindungen der Formel VI umgewandelt. Dies geschieht in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 80°, vorzugsweise bei 15-40°. Die sich anschließenden Reaktionsschritte erfolgen nach üblichen Verfahren wie sie z. B. in der WO 98/01 424 beschrieben sind.
Die Racematspaltung gemäß Reaktionsschritt k) kann gegebenenfalls auch auf einer der Vorstufen durchgeführt werden.
Durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen wird das Racemat in die enantiomeren Verbindungen aufgetrennt.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn­ mittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinäure, Mandelsäure, Äpfel­ säure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren oder die ver­ schiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulose-triacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische.
Im Falle racemischer Säuren können in analoger Weise optische aktive Basen, wie z. B. die R- und S-Form von 1-Phenylethylamin, 1-Naphthyl­ ethylamin, Dihydroabietylamin, Cinchonin oder Cinchonidine verwendet werden.
Unter besonderen Bedingungen ist es aber auch bereits während der Synthese möglich, entsprechende enantiomerenreine Zwischenprodukte einzusetzen, welche nach einem der oben erwähnten Verfahren hergestellt wurden. Dabei bleibt die Chiralität im Verlauf der weiteren Synthese erhalten.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomeren­ angereicherten oder enantiomerenreinen Verbindung der Formel I, worin R1 4-F, R2 H, R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
bedeuten,
und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, bei der Synthese von Paroxetine.
Gemäß Verfahrensschritt a) ii) bzw. a) iii) werden diese enantiomeren­ reinen Verbindungen der Formel I durch übergangsmetallkatalysierte Alkylierung, ausgehend von einem entsprechend substituierten Allylacetat (Verbindung der Formel IIc) oder einem entsprechend substituierten Allyl­ carbonat (Verbindung der Formel IIc') unter Zusatz geeigneter chiraler Liganden hergestellt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 bei der Synthese von 1-Methyl-3-[4- methoxy-(phenoxymethyl)]-4-phenyl-piperidin (Femoxetine).
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Benzolderivate der Formel VIII
worin
R8, R9 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R10 A, Allyl, eine Aminoschutzgruppe oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A oder OA substituiertes Phenyl oder Benzyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl- Atome substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I,
L- ein Säureanion
bedeuten.
Die bevorzugten Bedeutungen der Reste R8, R9 und R10 entsprechen den bevorzugten Bedeutungen der Reste R1, R2, R7 für die Verbindungen der Formel I. Die Bedeutung für das Säureanion L- ist die gleiche wie die für die Salzbildung einer Base der Formel I genannten Säuren. Bevorzugt sind Mesylat, Tosylat, Triflat oder Chlorid.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel VIII, worin R8 H oder 4-F, R9 H, R10 Benzyl oder Methyl und L- Mesylat, Tosylat oder Triflat bedeutet.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl­ acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel.
Beispiel 1
Eine Lösung von 52,6 ml (0,5 mol) 4-Fluorobenzaldehyd, 68,9 ml (0,6 mol) Dimethylmalonat und 4,9 ml (0,05 mol) Piperidin in 500 ml Toluol wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 67,6 g 2-(4-Fluoro-benzyliden)-malonsäuredimethylester ("AB").
19,3 g Kupfer-I-iodid werden in 500 ml THF suspendiert, auf -70° abge­ kühlt und mit 100 ml einer 1 molaren Lösung von Vinylmagnesiumbromid in THF versetzt. Man rührt 45 Minuten nach. Dann wird eine Lösung von 12,3 g "AB" in 125 ml THF zugetropft. Man rührt noch eine Stunde nach und läßt langsam erwärmen. Bei 5° wird mit einer Lösung von 35 g Ammon­ iumchlorid in 250 ml Wasser hydrolysiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält ein 12,1 g 2-[1-(4-Fluoro-phenyl)-allyl]-malonsäuredimethylester ("AC") als braunes Öl.
Zu einer Suspension von 1,52 g LiAlH4 in 30 ml THF tropft man bei 5-10° unter Stickstoff eine Lösung von 10,65 g "AC" in 30 ml THF. Man tropft anschließend 80 ml Essigester und 80 ml Wasser zu, arbeitet wie üblich auf und erhält 5,0 g 2-[1-(4-Fluoro-phenyl)-allyl]-propan-1,3-diol ("AD"). Durch Umsetzung mit Tosylchlorid erhält man daraus quantitativ das Ditosylat ("AE").
Ein Gemisch von 2,70 g "AE" und 10 ml Benzylamin wird 5 Stunden bei 70° gehalten. Man gibt 100 ml MTB-Ether zu und trennt das ausgefallene Produkt durch Filtration ab. Man erhält 1,05 g 1-Benzyl-3-[1-(4-fluoro­ phenyl)-allyl]azetidin, Tosylat ("AF").
Eine Lösung von 1,0 g "AF"-Base in 30 ml THF wird auf 0° gekühlt. Man tropft 22,3 ml Catecholboran (1 M in THF) zu, erwärmt langsam auf 65° und rührt noch 3 Stunden nach. Man gibt nacheinander 0,3 ml NaOH (32 %ig), 1,25 ml Wasser und 1 ml Perhydrol (30%ig) zu und rührt 2 Stunden nach. Dann wird 1 g Natriumcarbonat zugegeben, sowie 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat und es wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 0,5 g 3-(1-Benzyl-azetidin-3-yl)-3-(4-fluoro-phenyl)-propan-1-ol ("AG") als gelbes Öl.
Beispiel 2
Eine Lösung von 450 mg "AG" in 5 ml Dichlormethan wird auf -10° gekühlt. Man gibt 0,4 ml Triethylamin und 0,2 ml Methansulfonylchlorid zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur nach.
Nach Zugabe von 10 ml 1 M Salzsäure sowie 20 ml Dichlormethan wird wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt wird in Dichlormethan gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 1-Benzyl-4-(4-fluoro-phenyl)-1-aza­ bicyclo[3.1.1]heptan, Mesylat ("AH").
Beispiel 3
Eine Lösung von 21,8 mg 3,4-Methylendioxyphenol in 3 ml DMF wird bei 0° mit 8,5 mg Natriumhydrid versetzt. Dann wird eine Lösung von 40 mg "AH" in 3 ml DMF zugetropft. Man 16 Stunden bei Raumtemperatur nach, hydrolysiert mit 10 ml Wasser und arbeitet wie üblich auf. Man erhält nach Racematspaltung 10 mg (-)-trans-3-[(1,3-Benzodioxol-5-yl-oxy)methyl]-4- (4-fluorphenyl)piperidin, Mesylat.
Nach Aufarbeitung bei basischem pH wird die freie Base (-)-trans-3-[(1,3- Benzodioxol-5-yl-oxy)methyl]-4-(4-fluorphenyl)piperidin isoliert, die mit wässriger HCl in das Hydrochlorid, Hemihydrat überführt wird.
Beispiel 4
Geht man von Benzaldehyd aus, setzt die entsprechende "AE"-Verbindung mit Methylamin um, arbeitet analog den Beispiel 1-2 weiter, so erhält man erhält 1-Methyl-4-(4-fluoro-phenyl)-1-azabicyclo[3.1.1]heptan. Durch Umsetzung mit 4-Methoxyphenol analog Beispiel 3 erhält man 1-Methyl-3- [4-methoxy-(phenoxymethyl)]-4-phenyl-piperidin (Femoxetine).
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man enantiomerenreines "AC", wenn die Herstellung unter Verwendung von chiralen Hilfsreagenzien durchgeführt wird.
Beispiel 6
Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung des enantiomerenreinen "AC" die Verbindung "AG" in enantiomerenreiner oder enantiomerenan­ gereicherter Form. Die anschließende Umsetzung zu Paroxetine erfolgt analog Beispiel 2 und 3 und führt direkt zu (-)-trans-3-[(1,3-Benzodioxol-5- yl-oxy)methyl]-4-(4-fluorphenyl)piperidin.

Claims (7)

1. Benzolderivate der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R3 L,
R4 H,
R3 und R4 zusammen auch eine Doppelbindung oder O, wobei ein Epoxid gebildet wird,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OA substituiertes Phenyl oder Benzyl,
L, Y jeweils unabhängig voneinander Hal, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe,
R7 A, Allyl, eine Aminoschutzgruppe oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OA substituiertes Phenyl oder Benzyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-Atome substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
sowie deren Salze.
2. Enantiomere der Verbindungen der Formel I.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1
  • a) 2-[1-(4-Fluorophenyl)-allyl]-malonsäuredimethylester;
  • b) 1-Benzyl-3-[1-(4-fluorophenyl)-allyl]-azetidin;
  • c) 3-(1-Benzyl-azetidin-3-yl)-3-(4-fluorophenyl)-propan-1-ol; sowie deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Benzolderivaten der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Salzen,
  • a) worin,
    R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    bedeuten,
    und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
    • a) an eine Verbindung der Formel II
      worin R1, R2, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
      eine Vinylverbindung addiert,
      oder
    • b) eine Verbindung der Formel IIa
      in einer Grignard-Reaktion mit Acrolein und anschließender Umsetzung mit einem Anhydrid der Formel IIb
      R5-CO-O-CO-R5 IIb,
      worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IIc
      worin R1, R2, R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
      umsetzt,
      und IIc anschließend mit einer Verbindung der Formel IId
      worin R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
      und M Na oder K bedeutet,
      umsetzt,
      oder
    • c) eine Verbindung der Formel IIa
      in einer Grignard-Reaktion mit Acrolein und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IIb'
      R5-O-CO-Cl IIb'
      oder mit einer Verbindung der Formel IIb"
      R5-O-CO-O-R5 IIb"
      worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IIc'
      worin R1, R2, R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
      umsetzt,
      und IIc' anschließend mit einer Verbindung der Formel IId umsetzt,
      oder
  • b) worin
    R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    Y Hal, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I,
    worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung bilden, und
    bedeuten,
    reduziert, und anschließend gegebenenfalls in eine Fluchtgruppe umwandelt,
    oder
  • c) worin
    R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung und
    bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I,
    worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    Y Hal oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeuten,
    mit einer Verbindung der Formel III
    R7-NH2 III
    worin
    R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
    oder
  • d) worin
    R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 L,
    L Hal, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe,
    R4 H und
    bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man an eine Verbindung der Formel I,
    worin R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung und
    bedeuten,
    in einer Hydroborierungsreaktion Wasser addiert, und anschließend gegebenenfalls die OH-Gruppe in eine Fluchtgruppe umwandelt,
    oder
  • e) worin
    R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 L,
    L Hal, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe,
    R4 H,
    R3 und R4 zusammen auch O, wobei ein Epoxid gebildet wird und
    bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man an eine Verbindung der Formel I,
    worin R1, R2 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung und
    bedeuten,
    durch Oxidation mit einer Persäure das Epoxid bildet, anschließend den Ring Lewis-Säure-katalysiert selektiv öffnet,
    und anschließend gegebenenfalls die OH-Gruppe in eine Flucht­ gruppe umwandelt,
    und/oder daß man eine Base der Formel I gemäß Anspruch 1 durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
5. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln.
6. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 bei der Synthese von (-)-trans-3-[(1,3-Benzodioxol-5-yl-oxy)methyl]-4-(4- fluorphenyl)piperidin Hydrochlorid/Hemihydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) p-Fluorbenzaldehyd mit einer Verbindung der Formel IV
    R5OCO-CH2-COOR6 IV
    worin R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    zu einer Verbindung der Formel V
    worin R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
  • b) anschließend die Verbindung der Formel V durch Addition einer Vinylverbindung in eine Verbindung der Formel f überführt, worin R1 4-F, R2 H, R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    bedeuten,
    und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    oder alternativ die durch Reaktionsschritt a) und b) erhaltene Verbindung der Formel I wie folgt herstellt
    • a) i) 4-Fluor-1-brombenzol in einer Grignard-Reaktion mit Acrolein und anschließender Umsetzung mit einem Anhydrid der Formel IIb
      R5-CO-O-CO-R5 IIb,
      worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IIc"
      worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
      umsetzt,
      und
    • b) i) IIc" anschließend mit einer Verbindung der Formel IId
      worin R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
      und M Na oder K bedeutet,
      umsetzt,
      oder
    • c) ii) 4-Fluor-1-brombenzol in einer Grignard-Reaktion mit Acrolein und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IIb'
      R5-O-CO-Cl IIb'
      oder mit einer Verbindung der Formel IIb"
      R5-O-CO-O-R5 IIb"
      worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IIc"
      worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
      umsetzt,
      und
    • d) ii) IIc" anschließend mit einer Verbindung der Formel IId umsetzt,
  • c) anschließend durch Reduktion der Esterfunktionen mit einem komplexen Metallhydrid in eine Verbindung der Formel I überführt, worin R1 4-F, R2 H, R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    OH bedeuten,
  • d) anschließend in eine Verbindung der Formel I überführt,
    worin R1 4-F, R2 H, R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    Y Hal oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeuten,
  • e) anschließend mit einer Verbindung der Formel III
    R7-NH2 III
    worin
    R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    zu einer Verbindung der Formel I,
    worin R1 4-F, R2 H, R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung,
    bedeuten,
    und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt,
  • f) anschließend
    • a) in einer Hydroborierungsreaktion durch Wasseraddition zu einer Verbindung der Formel I,
      worin R1 4-F, R2 H, R3 OH, R4 H,
      bedeuten,
      und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
      umsetzt,
      oder
    • b) durch Oxidation mit einer Persäure das Epoxid bildet, und anschließend durch Lewis-Säure-katalysierte selektive Ringöffnung zu einer Verbindung der Formel I,
      worin R1 4-F, R2 H, R3 OH, R4 H,
      bedeuten,
      und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
      umsetzt,
  • g) anschließend zu einer Verbindung der Formel I,
    worin R1 4-F, R2 H, R3 Hal oder eine reaktionsfähig veresterte OH- Gruppe, R4 H,
    bedeuten,
    und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt,
  • h) anschließend durch intramolekulare Alkylierung in eine Verbindung der Formel VI
    worin L- ein Säureanion bedeutet und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    überführt,
  • i) anschließend mit Benzo[1,3]dioxol-5-ol zu einer Verbindung der Formel VII
    umsetzt,
  • j) anschließend R7 abspaltet,
    danach oder gegebenenfalls auf einer Stufe ab Stufe b)
  • k) eine Racematspaltung durchführt und das erhaltene (-)-trans-3- [(1,3-Benzodioxol-5-yl-oxy)methyl]-4-(4-fluorphenyl)piperidin in das Hydrochlorid/Hemihydrat überführt.
7. Benzolderivate der Formel VIII
worin
R8, R9 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R10 A, Allyl, eine Aminoschutzgruppe oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OA substituiertes Phenyl oder Benzyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-Atome substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I,
ein Säureanion,
bedeuten,
sowie deren Salze.
DE19900576A 1999-01-09 1999-01-09 Benzolderivate Withdrawn DE19900576A1 (de)

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DE19900576A DE19900576A1 (de) 1999-01-09 1999-01-09 Benzolderivate

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2002018338A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-07 Basf Aktiengesellschaft Process for the racemisation of 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine to be used as intermediate in the synthesis of paroxetine

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WO2002018338A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-07 Basf Aktiengesellschaft Process for the racemisation of 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine to be used as intermediate in the synthesis of paroxetine

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