JPH10168042A - （Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピルアミン塩酸塩の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベン
ジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピオン
アミドから、（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシ
ベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピ
ルアミン塩酸塩を高純度で収得しうる方法を提供するこ
と。 【解決手段】光学純度８０〜１００％ｅｅの（Ｒ）−１
−（３−メトキシフェニル）エチルアミンと３−（２−
クロロフェニル）プロピオン酸とを脱水縮合させること
によって得られた（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メト
キシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プ
ロピオンアミドを還元させ、得られた（Ｒ）−Ｎ−（α
−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロ
フェニル）−１−プロピルアミンを塩化させた後、トル
エンまたはキシレンで再結晶化させることを特徴とする
（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−
３−（２−クロロフェニル）−１−プロピルアミン塩酸
塩の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性なフェネ
チルアミン誘導体である（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３
−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−
１−プロピルアミン塩酸塩の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、アミン類は、該アミン類と対応す
るアミドをジメチル硫酸、硫酸またはスルホン酸と、水
素化ホウ素ナトリウムとからなる還元剤で還元すること
によって製造されることが知られている。しかし、前記
方法で得られたアミン類は、臭気を有し、かかる臭気
は、塩酸で該アミン類を塩させてアルコール等の溶媒で
再結晶させた場合であっても除去することができず、さ
らに原料のアミドが残存するという欠点がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、（Ｒ）−Ｎ−（α−メ
チル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェ
ニル）−１−プロピオンアミドから、（Ｒ）−Ｎ−（α
−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロ
フェニル）−１−プロピルアミン塩酸塩を高純度で収得
しうる方法を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１） 光学
純度８０〜１００％ｅｅの（Ｒ）−１−（３−メトキシ
フェニル）エチルアミンと３−（２−クロロフェニル）
プロピオン酸とを脱水縮合させることによって得られた
（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−
３−（２−クロロフェニル）−１−プロピオンアミドを
還元させ、得られた（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メ
トキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−
プロピルアミンを塩化させた後、トルエンまたはキシレ
ンで再結晶させることを特徴とする（Ｒ）−Ｎ−（α−
メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフ
ェニル）−１−プロピルアミン塩酸塩の製造法、ならび
に（２） （Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベ
ンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピオ
ンアミドをジメチル硫酸、硫酸またはスルホン酸と、水
素化ホウ素ナトリウムとからなる還元剤で還元させるこ
とによって（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベ
ンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピル
アミンを製造する前記（１）記載の製造法に関する。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明の（Ｒ）−Ｎ−（α−メチ
ル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−プロピルアミン塩酸塩の製造法は、前記した
ように、光学純度８０〜１００％ｅｅの（Ｒ）−１−
（３−メトキシフェニル）エチルアミンと３−（２−ク
ロロフェニル）プロピオン酸とを脱水縮合させることに
よって得られた（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキ
シベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロ
ピオンアミドを還元させ、得られた（Ｒ）−Ｎ−（α−
メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフ
ェニル）−１−プロピルアミンを塩化させた後、トルエ
ンまたはキシレンで再結晶させることを特徴とする。

【０００６】本発明に用いられる（Ｒ）−Ｎ−（α−メ
チル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェ
ニル）−１−プロピオンアミドは、例えば、（Ｒ）−１
−（３−メトキシフェニル）エチルアミンと３−（２−
クロロフェニル）プロピオン酸とを脱水縮合させること
によって得られる。

【０００７】前記（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メト
キシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プ
ロピオンアミドを還元させることにより、（Ｒ）−Ｎ−
（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−ク
ロロフェニル）−１−プロピルアミンが得られる。

【０００８】前記還元を行なう際には、還元剤が用いら
れる。

【０００９】前記還元剤としては、例えば、ジメチル硫
酸、硫酸、スルホン酸、水素化ホウ素ナトリウム等があ
げられる。かかる還元剤は、それぞれ単独で用いてもよ
く、また２種以上を混合して用いてもよい。

【００１０】なお、本発明においては、前記還元剤とし
ては、ジメチル硫酸、硫酸またはスルホン酸と、水素化
ホウ素ナトリウムとからなる還元剤、すなわち水素化ホ
ウ素ナトリウムと酸とを組合せた還元剤を好適に用いる
ことができる。

【００１１】前記還元剤の使用量は、原料からアミンへ
の転化率および反応時間の観点から、（Ｒ）−Ｎ−（α
−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロ
フェニル）−１−プロピオンアミドに対して、１．５倍
モル以上、好ましくは２倍モル以上であることが望まし
い。また、安全性および操作性の観点から、５倍モル以
下、好ましくは３倍モル以下であることが望ましい。

【００１２】なお、前記（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３
−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−
１−プロピオンアミドの還元は、例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジオキソラン等の有機溶媒中で行
なうことができる。

【００１３】また、還元反応時の雰囲気、温度等には特
に限定がない。例えば、雰囲気は、大気であってもよ
く、また窒素ガス等の不活性ガス雰囲気であってもよ
い。反応系内の温度は、通常０〜７０℃程度であればよ
い。

【００１４】かくして（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−
メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１
−プロピオンアミドを還元させることにより、（Ｒ）−
Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２
−クロロフェニル）−１−プロピルアミンが得られる。

【００１５】次に、得られた（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル
−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−プロピルアミンを塩化させる。

【００１６】かかる塩化を行なう前には、あらかじめ、
アミンが酸化されるのを防ぐために、反応系内を不活性
ガスで置換することが好ましい。

【００１７】次に、例えば、反応系を０〜１０℃程度の
温度に調整し、該系内に塩酸水溶液を添加することによ
って過剰の還元剤を分解させることができる。

【００１８】還元剤を分解させた後には、目的のアミン
を抽出するために、水、トルエン等の有機溶媒および水
酸化ナトリウムを反応系内に添加することが好ましい。

【００１９】次に、反応系内から、トルエン等の有機溶
媒層を分液し、例えば、水等で洗浄した後、硫酸マグネ
シウム等で乾燥させ、濾過し、濃縮させることにより、
（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−
３−（２−クロロフェニル）−１−プロピルアミンが８
０〜１００％ｅｅの光学純度で得られる。かくして得ら
れたアミンには、原料のアミドが１０％程度含まれてお
り、硫黄系の臭気を発する。

【００２０】次に、前記（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３
−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−
１−プロピルアミンをトルエンに溶解させ、塩酸エタノ
ール溶液を滴下し、または塩化水素ガスを吹き込んだの
ち、９０〜１１５℃の温度に加熱して溶解させた後、反
応系の温度を７５〜９０℃程度に冷却することにより、
前記（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジ
ル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピルアミ
ンの塩酸塩を再結晶させることができる。再結晶後は、
急激な結晶化を防ぐため、その温度で１５分間〜１時間
程度保温した後、０〜５℃程度の温度にまで冷却し、さ
らにかかる温度で０．５〜３時間程度保温することが好
ましい。

【００２１】かくして精製して得られた（Ｒ）−Ｎ−
（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−ク
ロロフェニル）−１−プロピルアミンの塩酸塩は、例え
ば、９９％ｅｅ以上という極めて高い光学純度を有し、
しかも原料アミドが検出されず、異臭を発しない。

【００２２】

【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。

【００２３】実施例１ 温度計、攪拌機およびコンデンサーを取り付けた２００
ｍｌの四つ口フラスコに水素化ホウ素ナトリウム１．７
９ｇ（４７．１ミリモル）、（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル
−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−プロピオンアミド５．０ｇ（１５．７ミリモ
ル）およびテトラヒドロフラン１５ｇを仕込みフラスコ
系内を窒素ガスで置換し、以後コンデンサー上部より反
応中は窒素シールを実施した。５５〜６０℃に昇温後、
硫酸９．５ｇ（２３．６ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン１０ｇ溶液を３．５時間かけて滴下し、同温度で１時
間保温した。

【００２４】次に、５℃まで冷却した後、１０％塩酸水
溶液２０ｍｌを初期の発泡に注意しながら滴下した。こ
の混合物に水４０ｇ、トルエン４０ｇおよび２８％水酸
化ナトリウム水溶液１０ｇを加えて攪拌したのち静置
し、トルエン層を分液した。かかるトルエン層を水１０
ｇで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、
濃縮して（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベン
ジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピルア
ミン４．６ｇを得た（収率９６．２％）。得られたアミ
ンには、原料のアミドが３％含まれ、硫黄系の臭気を有
していた。

【００２５】次に得られた（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−
３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）
−１−プロピルアミン４．６ｇ（１５．１ミリモル）と
トルエン６８ｇを新たに温度計、攪拌機、コンデンサー
を取り付けた３００ｍｌの四つ口フラスコに仕込み、６
０〜７０℃で４Ｎ塩酸エタノール溶液５．９ｍｌ（２
２．７ミリモル）を滴下した。エタノールを留去し、１
００〜１１０℃にまで昇温した後、約８０℃まで冷却す
ると結晶が析出し、同温度で３０分間保温した。さらに
０〜５℃まで冷却後、その温度で１〜２時間保温し、つ
いで濾過し、洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥した
ところ、（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベン
ジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピルア
ミン塩酸塩を４．７２ｇ得た（収率９１．９％）。また
このアミンの塩酸塩には原料のアミドは検出されず、臭
気も感じられなかった。

【００２６】実施例２ 温度計、攪拌機およびコンデンサーを取り付けた５００
ｍｌの四つ口フラスコに光学純度９６％ｅｅの（Ｒ）−
１−（３−メトキシフェニル）エチルアミンと３−（２
−クロロフェニル）プロピオン酸とを脱水縮合させるこ
とによって得られた（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メ
トキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−
プロピオンアミド１７．５ｇ（５５ミリモル）から、実
施例１と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３
−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−
１−プロピルアミンを得た。これをエタノール６９ｇに
溶解させた後、５％塩酸１６１ｇを５５〜６０℃で滴下
した後、冷却して析出した結晶を０〜５℃で１時間保温
し、濾過したのち、洗浄した。この結晶を減圧下で乾燥
し、（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジ
ル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピルアミ
ンの塩酸塩を得た（収率８９％）。光学純度は９９％ｅ
ｅ、アミドの含有率は１．０％であった。

【００２７】次に、新たに温度計、攪拌機およびコンデ
ンサーを取り付けた５００ｍｌの四つ口フラスコ内に、
先に得られた（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシ
ベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピ
ルアミン塩酸塩１５ｇ（４４ミリモル、９９％ｅｅ）と
トルエン２２５ｇを仕込み、９０〜１１０℃に昇温して
結晶を溶解させた。約８０℃まで冷却すると結晶が析出
し、その温度で３０分間保温した。さらに０〜５℃まで
冷却後、その温度で１〜２時間保温し、ついで濾過し、
洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥したところ、
（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−
３−（２−クロロフェニル）−１−プロピルアミンの塩
酸塩が光学純度１００％ｅｅで得られた（収量１１．３
ｇ、収率７５．３％）。この塩酸塩には、原料のアミド
は検出されず、臭気も感じられなかった。

【００２８】

【発明の効果】本発明の精製法によれば、（Ｒ）−Ｎ−
（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−ク
ロロフェニル）−１−プロピオンアミドから、（Ｒ）−
Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２
−クロロフェニル）−１−プロピルアミンの塩酸塩を高
純度で収率よく収得しうるという効果が奏される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 米谷 徳郎 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 光学純度８０〜１００％ｅｅの（Ｒ）−
   １−（３−メトキシフェニル）エチルアミンと３−（２
   −クロロフェニル）プロピオン酸とを脱水縮合させるこ
   とによって得られた（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メ
   トキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−
   プロピオンアミドを還元させ、得られた（Ｒ）−Ｎ−
   （α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−ク
   ロロフェニル）−１−プロピルアミンを塩化させた後、
   トルエンまたはキシレンで再結晶化させることを特徴と
   する（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジ
   ル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピルアミ
   ン塩酸塩の製造法。
2. 【請求項２】 （Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキ
   シベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プロ
   ピオンアミドをジメチル硫酸、硫酸またはスルホン酸
   と、水素化ホウ素ナトリウムとからなる還元剤で還元さ
   せることによって（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メト
   キシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）−１−プ
   ロピルアミンを製造する請求項１記載の製造法。