MXPA06002966A - Derivados de 2,4-di-(hetero)-aril-amino-pirimidina como inhibidores de zap-70 y/o syk. - Google Patents

Derivados de 2,4-di-(hetero)-aril-amino-pirimidina como inhibidores de zap-70 y/o syk.

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MXPA06002966A
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MX
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alkoxy
alkyl
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compound
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MXPA06002966A
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Gerhard Zenke
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Novartis Ag
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Abstract

Se dan a conocer derivados de pirimidina de la Formula (I): (ver formula (I)) en donde R0, R1, R3 a R9, y Z tienen el significado indicado en la reivindicacion 1, los cuales tienen actividades inhibidoras de ZAP-70 y/o Syk.

Description

DERIVADOS DE 2.4-DI-mETERO)-ARIL-AMINO-PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE ZAP-70 Y/O SYK La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, a procesos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. De una manera más particular, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de la Fórmula I: en donde: Z es =CR2- ó =IM-; cada uno de R°, R , R2, R3, y R4 es independientemente hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ar i l-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido sobre el anillo por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; ó R3 y R4 forman, junto con los átomos de nitrógeno y carbono con los que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, y comprenden adicionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; o cada uno de R1, R2, y R3 es independientemente halógeno; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquiniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; ciano-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbo n o- a I cox i I o de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilo; aril-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; heteroarilo; heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxilo; alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; -N-(alquilo de 1 a 8 átomos de ca rb o n o) - C ( O) -a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono; -N(R10)R11; -CON(R 0)R11; -S O 2 N (R 1 °) R 1 ; ó -alquileno de 1 a 4 átomos de ca r b o n o- S 02 ( R °) R 1 ; en donde cada uno de R10 y R 11 es independientemente hidrógeno; OH; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; h ¡ d rox i-a I coxi I o de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede estar sustituido sobre el anillo por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, o alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; o un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; o R y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, arilo o un residuo de heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátom os seleccionados a partir de N, O, y S; o R1 y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 a 15 miembros, en donde el residuo heterocíclico comprende 1 a 5 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S ; cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y (I) cuando menos uno de R7, R 8 , y R9 es: (i) halógeno; o (¡i) tetrahidropiran-2-ilmetoxilo, tetrahidro-f uran-2-ilmetoxilo , tiazol-2-ilmetoxilo, 2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-etoxilo, 3-piridil-metoxilo, ó fenilo; o (¡ii) 2-hidroxi-et¡l-am ¡no, piperazin-1 -ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-ilo, 4-fenil-piperazin- 1 -ilo, ó 4-acetil-piperazin-1-ilo; o (¡v) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfanilo; o (v) alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de ca rbo n o-a I coxi I o de 1 a 8 átomos de carbono; o (II) R7 y R8, o R8 y R9, forman respectivamente, junto con los átomos de carbono con los que están unidos: (a) un anillo h ete ro c í c I i c o de 5 miembros que comprende 2 átomos de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico está sustituido por halógeno, 2-dimetil-amino-etilo, ó 2,2,2-trifluoro-etilo; o (b) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno; o (c) un residuo heterocíclico de 5 a 20 miembros, en donde el residuo heterocíclico comprende de 1 a 7 átomos de oxigeno; y en donde, en (I) hasta dos, y en (II) hasta uno, de R7, R 8 , y R 9 es hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenllo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -Y-R12, en donde Y es un enlace directo, O, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u -0-(CH2)I-B-. y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 miembros, sustituido o i nsustituido, el cual comprende 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; carboxilo; (alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; -N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-CO-NR10R11; CONR10R11; -N(R10)R11; - S O 2 N ( R °) R 11 ; ó R7 y R8, ó R8 y R9, forman respectivamente, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, o un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros; o (III) cada uno de R7, R 8 , y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfanilo; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicioaiquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicioaiquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -Y-R12, en donde Y es un enlace directo, O, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, u -0-(CH2)i-8-> y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 miembros, sustituido o insustituido, el cual comprende 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; carboxilo; (alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; -N-(al quilo de 1 a 8 átomos de ca rb o n o)-C O-N R °R 11 ; -CONR °R11; - N (R 1 °) ( R 11) ; -SO2N(R 0)R11; ó R7 y R8, ó R8 y R 9 , forman respectivamente, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo de heteroarilo ó heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, o un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, o un residuo heterocíclico de 7 a 20 miembros que comprende de 1 a 7 átomos de oxígeno; y (A) Z es -CR2-, y (a) R y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 a 15 miembros, en donde el residuo heterocíclico comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; o ( b ) R1 y R2 forman juntos un residuo de la fórmula -C(CH3) = C H-O-, -CH = CH-NH- ó -N = C(CH3)-C(CH3) = N-; ó (c) R1 y R2 forman juntos un residuo de la fórmula - C H = N - N H - y R3 es - S 02N (R1 °) R 11 ; o (d) R2 es: (i) fluoro-alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono que comprende 2 a 5 átomos de flúor; o (i i) alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; o (iii) alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; o (¡v) halo-alqueniloxilo de 2 a 8 átomos carbono; o (v) benciloxilo; (vi) -N(CH3)(R13), en donde R 13 es metilo o bencilo; o (vii) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; (B) Z es =N-; en forma libre o en forma de sal. Cualquier arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. Heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático, por ejemplo un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente condensado con 1 ó 2 anillos de benceno y/o con un anillo heterocíclico adicional. Cualquier residuo heterocíclico puede estar saturado o insaturado (no aromático), opcionalmente condensado con 1 ó 2 anillos de benceno, y/o con un anillo heterocíclico adicional, y opcionalmente sustituido, por ejemplo sobre un átomo de carbono o de nitrógeno del anillo (cuando esté presente), por ejemplo, como se da a conocer más adelante. Los ejemplos de los residuos heterocíclicos o de heteroarilo incluyen, por ejemplo, morfolinilo, piperazinilo, pipen' di lo, pirrolidinilo, piridilo, purinilo, pirimidinilo, N-metil-aza-cicloheptan-4-ilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 , 2 , 3 , 4- 1 et ra h i d ro-q u i n o I i n i I o , be nzot i az o I i I o , tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, indanilo, oxadiazolilo, pirazolilo, t r i a z o I i I o , o tetrazolilo. Los residuos heterocíclicos o de heteroarilo preferidos son morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piridilo, N-metil-aza-ciclohepta-4-ilo, tiazolilo, imidazolilo, indolinilo, o tetrazolilo . Cualquier alquilo o fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada. Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier alquilo, alcoxilo, alqueniio, cicloalquilo, residuo heterocíclico, arilo, o heteroarilo puede estar, a menos que se informe de otra manera, insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno; OH; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; nitro; ciano; COOH; carbamoílo; C(NH2) = NOH; -N(R10)R11; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; fenilo; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Cuando alquilo, alcoxilo, o alqueniio está sustituido, el sustituyente de preferencia está sobre el átomo de carbono terminal. Cuando el residuo heterocíclico o el heteroarilo está sustituido, por ejemplo como se da a conocer anteriormente, éste puede estar sobre uno o más átomos de carbono del anillo y/o átomo de nitrógeno del anillo cuando esté presente. Los ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno del anillo son, por ejemplo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoílo, -C (N H 2) = N O H , - N R 10 R 11 , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Halo-alquilo ó halo-alcoxilo es alquilo o alcoxilo, respectivamente, en donde uno o más átomos de H son reemplazados por halógeno, por ejemplo CF3 ó -0-CF3. De preferencia, alquilo o alcoxilo sustituido como R7, es alquilo o alcoxilo sustituido sobre el átomo de carbono terminal por OH, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico. Cuando R 0 ó R11 es un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, puede ser, por ejemplo, tiazolilo. Halógeno puede ser F, Cl, Br, ó I. Cuando R7 y R8, ó R8 y R9 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, éste puede ser de preferencia ciclopentilo o ci cl o h exil o . De una manera preferible, cuando mucho uno de R , R2, ó R3 es CONR10R11 ó SO2NR10R1\ más preferiblemente SO2R10R11. En la Fórmula I, se prefieren los siguientes significados de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o s u b- com b i n a ci ó n : (a) Z es =CR2; (b) R° es hidrógeno, halógeno, por ejemplo Cl; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido, por ejemplo metilo ó etilo; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido, por ejemplo metoxilo; de preferencia hidrógeno; (c) R1 es hidrógeno; halógeno, por ejemplo Cl ó F; OH; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo ó etilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono term inalmente sustituido por OH; - S O 2 ( R 1 °) R ; -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; .un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo (cuando sea posible); alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; por ejemplo metoxilo; arilo, por ejemplo fenilo; o R1 forma, junto con R2 y los átomos de carbono con los que están unidos R1 y R2, un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, comprendiendo éste último 1 ó 2 átomos de nitrógeno; cuando R1 y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo carbocíclico no aromático de 5 a 15 miembros, éste puede ser de preferencia ciclopentilo; cuando R y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo heterocíclico no aromático de 5 a 15 miembros, el residuo de preferencia comprende de 1 a 5 átomos de oxígeno como heteroátom os; el residuo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo por hasta 4 sustituyentes , por ejemplo de 1 a 4 átomos de halógeno, por ejemplo F; más preferiblemente R1 y R2 forman parte de un residuo heterocíclico de 5 ó 6 ó 7 miembros que comprende 2 átomos de oxígeno, por ejemplo R1 y R2 forman juntos un residuo de la fórmula -0-(CH2)3-0-, -0-(CH2)2-0-, -0-(CF2)2-O-, -O-CH2-O-, ó -O-CF2-O-, ó R1 y R2 forman parte de un residuo heterocíclico de 15 miembros que comprende 5 átomos de oxígeno, por ejemplo R1 y R2 forman juntos un residuo de la fórmula -0-((CH2)2-0-)4; (d) R2 es hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo ó etilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono ó terminalmente sustituido por OH; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; CON(R10)R11; -SO2N(R10)R11; fluoro-alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono que comprende de 2 a 5 átomos de flúor; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; benciloxilo; o -N (C H3) (R 13) , en donde R 3 es metilo o bencilo; cuando R2 es como se define en (I ll)(A)(d)(¡) anterior, el fluoro-alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono es de preferencia -0-CF3, -0-CH2-CF3 u -0-(CH2)3-CF2-CF3; cuando R2 es como se define en ( 111 ) ( A ) ( d ) ( i i ) anterior, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es de preferencia -0-(CH2)2-0-(CH2)rO-CHs; cuando R2 es como se define en ( 111 ) (A) (d) (i i i) anterior, alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono es de preferencia alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo prop-2-eniloxilo; cuando R2 es como se define en (111 ) (A) (d) (i ) anterior, halo-alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono es de preferencia halo-alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono que comprende 1 a 3 átomos de halógeno, por ejemplo Cl ó F, más preferiblemente halo-prop-2-eniloxilo, por ejemplo 2-cloroprop-2-eniloxilo, 2-fluoro-prop-2-eniloxilo, 1 ,1,2-trlfluoroprop-2-eniloxilo, ó 2,3,3-trifluoroprop-2-eniloxilo; (e) R3 es hidrógeno; halógeno, por ejemplo Cl, B r ; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono terminalmente sustituido por OH; carboxilo; CONR10R11; SO2N(R10) 11; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo (cuando sea posible); o forma, junto con R4 y los átomos de nitrógeno y carbono con los que están unidos R3 y R4, un anillo heteroclclico de 6 miembros; más preferiblemente R3 es CONR 0R11 ó SO2NR10R11, y de una manera más preferible S02NH2; (f) R4 es hidrógeno; o forma, junto con R3 y los átomos de nitrógeno y carbono con los que están unidos R3 y R4, un anillo heterocíclico de 6 miembros; de preferencia hidrógeno; (g) R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ó CF3; (h) R6 es hidrógeno; (i) uno de R10 y R11 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y el otro es hidrógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo term inalmente sustituido por OH, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de ca r b o n o -a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono; h i d rox i- a I c oxi I o de 1 a 8 átomos de ca r b o n o - a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono; o un anillo heterocíclico de 5 miembros. Los siguientes significados son los preferidos de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación (incluyendo en cualquier combinación con los significados preferidos dados anteriormente), para R7, R8, y R9, en cada caso cuando sean como se definan en (I) a (III) anteriores: (I) (i) R7 ó R8 es halógeno; halógeno es flúor, cloro, o bromo; R7 es metoxilo, R8 es flúor, y R9 es hidrógeno; R7 es cloro, R8 es flúor, y R9 es hidrógeno; R7 es trifluoro-metilo, R8 es cloro, y R9 es hidrógeno; R7 es bromo, y R8 y R9 son cada uno hidrógeno; (ii) R7 es tetrahidropiran-2-ilmetoxilo, tetrahidrofuran-2-ilmetoxilo, tiazol-2-ilmetoxilo, 2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-etoxilo, 3-piridil-metoxilo, ó fenilo, y opcionalmente R8 y R9 son cada uno hidrógeno; R7, R8, ó R9 es tetrahidropiran-2-ilmetoxilo ó tetrahidrofuran-2-ilmetoxilo; (iii) R7 es 2-hidroxi-etil-amino, y opcionalmente R8 es hidroxi-metilo y R9 es hidrógeno; R7 es piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxi-etil)-pi pe raz i n- 1 - i I o , 4-fenil-piperazin-1-ilo, ó 4-acetil-piperazin-1 -ilo, y opcionalmente R8 y R9 son hidrógeno; (iv) R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfanilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfanilo es, por ejemplo, metil-sulfanilo; R7 es metoxilo, R8 es metil-sulfanilo, y R9 es hidrógeno; (v) R7 es alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es, por ejemplo, 2-(2-metox¡-etoxi)-etoxilo; R7 es 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxilo, R es metoxilo ó hidrógeno, y R es hidrógeno; (II) (a) R8 y R9 forman juntos un residuo de la fórmula -C(CI) = N-NH-, -CH = N-N(CH2)2-N(CH3)2)- ó -CH = N-N(- CH2-CF3)-, y opcionalmente R7 es hidrógeno; (b) R8 y R9 forman juntos un residuo de la fórmula -N = CH-CH = CH-, y opcionalmente R7 es metoxilo; (c) R7 y R8, ó R8 y R9, de preferencia R8 y R9, forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos: (i) un anillo heterocíclico de 6 a 9 miembros que comprende 2 átomos de oxígeno, más preferiblemente en donde cada átomo de oxígeno está directamente adyacente al anillo aromático con el que están unidos R7 y R 8 , o R8 y R9, por ejemplo R7 y R8 , ó R8 y R9, forman juntos un residuo de la fórmula -0-(CH2)n-0-, en donde n es 2 , 3 , 4 , ó 5 ; o (ii) un anillo heterocíclico que comprende m átomos de oxígeno y 2m átomos de carbono, en donde m es 3, 4, ó 5, por ejemplo R7 y R8, ó R8 y R9 forman juntos un residuo de la fórmula -(O -C H 2-C H 2) m-1 O - ; (III) R7 es hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono terminalmente sustituido por OH; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo terminalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico; NR10R11; -SO2N(R10)R11; -Y-R12; CF3; ó R7 forma, junto con R8 y los átomos de carbono con los que están unidos R7 y R3, un residuo de heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo puenteado por -NH-CH = CH-, - C H = C H - N H - , -NH-N = CH-, -CH-N-NH-, - N hits^ N - ó -N = N-NH-; R8 es hidrógeno; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; carboxilo; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno del anillo; N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-CO-N 10R11; NR °R11; o forma con R7 ó R9 y los átomos de carbono con los que están unidos R7 y R8, ó R3 y R9, respectivamente, un residuo de heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo puenteado por -NH-CH = CH-, -CH = CH-NH-, -NH-N = CH-, -CH = N- NH-, -NH-N = N-, ó -N = N-NH-; R9 es hidrógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; NR10R11; o forma con R8 y los átomos de carbono con los que están unidos R8 y R9, un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo puenteado por -NH-CH = CH-, -CH = CH-NH-, -NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -NH-N = N-,ó -N = N-N H-. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, R 3 es SO2NR10R11. De preferencia, Z es =CR2. R2 de preferencia es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. De una manera más particular, uno de R7, R8, y R 9 es N R1 °R1 , y uno de los otros es H , halógeno, COOH, CF3, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El tercer sustituyente es de preferencia H. De una manera alternativa, R7 y R8, ó R8 y R9, respectivamente, forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo de heteroarilo ó heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 heteroátomos. De acuerdo con una modalidad alternativa de la invención, R3 es SO2NR10R11, Z es =CR2, y R 1 y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo heterocíclico de 5 a 15 miembros que comprende de 1 a 5 átomos de oxígeno. De preferencia, R1 y R2 forman parte de un residuo heterocíclico de 5 ó 6 ó 7 miembros que comprende 2 átomos de oxígeno, por ejemplo R y R2 forman juntos un residuo de la fórmula -0-(CH2)n-0-, en donde n es 2, 3, 4, ó 5, por ejemplo -O- ( C H 2) 3 -O- , - O - ( C H 2) 2- O - , -0-CHz-O-, -0-CF2-0, u -0-(CF2)2-0-. Cada uno de R7, R8, y R9 tiene uno de los significados definidos en III. De una manera más particular, uno de R7, R8, y R9 es NR 0R11, y uno de los otros dos es H, halógeno, COOH, CF3, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El tercer sustituyente es de preferencia H. Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición de ácido con, por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo ácido trifluoro-acético o ácido clorhídrico, o sales que se pueden obtener cuando comprenden un grupo carboxilo, por ejemplo con una base, por ejemplo sales alcalinas, tales como sodio, potasio, o sales de amonio sustituido o i n s u sti t u i d o . La presente invención también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I, el cual com prende: a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula en donde R5, R6, R7, R8, y R9 son como se definen anteriormente, y X es un grupo saliente, de preferencia halógeno, tal como cloro, bromo, o yodo, o metil-sulfanilo; con un compuesto de la Fórmula III: en donde R°, R1, R3, R4, y Z son como se definen anteriormente; o hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula en donde R°, R 1 , R3, R4, Rs, R6, y Z son como se definen anteriormente, e Y es un grupo saliente, de preferencia halógeno, tal como cloro, bromo, o yodo, o metil-sulfanilo, con un compuesto de la Fórmula V: en donde R7, R8, y R9 son como se definen anteriormente; y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula I en forma libre o en la forma de una sal, y cuando se requiera, convertir el compuesto de la Fórmula I obtenido en forma libre, hasta la forma de sal deseada, o viceversa . El proceso se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, por ejemplo, como se describe en los ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente. Cuando R9 es o comprende -NR10R11, en donde cuando menos uno de R10 y R11 es H, es preferible utilizar un compuesto de la Fórmula (V) en donde R9 comprenda un grupo protector, por ejemplo un grupo protector de amino convencional. Cuando está presente este grupo protector, entonces se remueve al final de la síntesis. El compuesto de la Fórmula II utilizado como material de partida se puede obtener mediante la conversión de un compuesto correspondiente de la Fórmula lia: en donde R5, R6, R7, R8, y R9 son como se definen anteriormente, y Xa es hidroxilo, hasta un compuesto de la Fórmula II, por ejemplo empleando los métodos conocidos, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 1. El compuesto de la Fórmula lia utilizado como material de partida se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VI: en donde , R6, Xa, e Y son como se definen anteriormente, con compuesto de la Fórmula V como se define en lo anterior. El compuesto de la Fórmula IV utilizado como material de partida se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula III como se define anteriormente, con un compuesto de la Fórmula VII: en donde R5 y R6 son como se definen anteriormente, e Y es un grupo saliente como se define en lo anterior, de preferencia un cloruro. Los compuestos de las Fórmulas IV, V, y VI son conocidos, o se pueden producir de acuerdo con los procedimientos conocidos, los procedimientos descritos en los ejemplos, o procedimientos análogos a los mismos. La producción de un compuesto en donde R3 es -SO2NR10R11, se puede llevar a cabo, por ejemplo, por medio de tres rutas alternativas, por ejemplo i) mediante su reacción con CIS02N = C = 0, (¡i) mediante su reacción con BuLi, o (iii) mediante la formación de una sal de diazonio.
De conformidad con la invención, un compuesto de la Fórmula Illa: en donde R' es -S02-N = CH-N(CH3)2, y R" es OH, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquiniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilo; aril-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; carboxilo; alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo, es novedoso y también forma parte de la invención. Éstos son útiles como intermediarios para la producción de los compuestos de la Fórm ula II. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención sin limitación alguna. Se emplean las siguientes abreviaturas: D F = d i m eti l-f o rm a m i d a ; DMSO = sulfóxido de dimetilo; MS = ion molecular (por ejemplo, M + H + ) determinado mediante espectroscopia de masas por electro-pulverización; THF = tetrahidrofurano; TBME = te rb uti l-m eti I- étef- Ejemplo 1: Amida del ácido 6-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-am¡no)-pirím¡din-4-ilamino]-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin- 5-sulfónico.
A. (4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina. Se mezclan 3,4,5-trimetoxi-fenil-amina (10 gramos, 54.6 milimoles) y 2-metil-sulfanil-pirimidin-4-ol (7.76 gramos, 54.6 milimoles), y se calientan a 150°C durante 2 horas, después de lo cual se funde la mezcla. El gas que se desprende es absorbido en una solución de hipoclorito de sodio. El residuo restante se suspende en acetonitrilo (300 mililitros). Se agregan POCI3 (10.8 mililitros, 117 milimoles) y HCI 4N en dioxano (35.2 mililitros, 140 milimoles), y la mezcla se calienta a 90°C hasta que se termina la reacción. La mezcla se extrae con acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cristaliza a partir de metanol, para dar la (4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-am¡na. B. Amida del ácido 6 -am i n o -2, 3-d i h i d ro -b e nzo-[1 ,4] -d ioxi n -5 -s u If ó n i co .
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrega por goteo 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilam¡na (5.0 gramos, 33.0 mi limóles) a una solución de ísocíanato de cloro-sulfonilo (3.14 mililitros, 36.3 milimoles) en nitro-etano (75 mililitros) de -55°C a -49°C. El baño de enfriamiento se remueve, y la mezcla se deja calentar a 0°C, después de lo cual se agrega cloruro de aluminio (5.27 gramos, 39.6 milimoles). El calentamiento de la mezcla a 120°C durante 30 minutos forma una solución color café transparente, la cual se enfría a temperatura ambiente, y se vierte sobre hielo. Después de la filtración, el lavado con agua helada y dietil-éter, se recolecta el precipitado. Se disuelven 2 gramos del precipitado anterior en 60 mililitros de H2S04 al 50 por ciento para formar una suspensión oscura, la cual se calienta a 130°C durante 2 horas. Después de 2 horas, la mezcla es una solución oscura transparente. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución oscura transparente se vierte sobre hielo. El pH se lleva hasta 13 con una solución acuosa fría de NaOH al 40 por ciento. La capa acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04), y se concentra, para dar un sólido color café, el cual es una mezcla de isómeros de 10:1 (indeseados a deseados). La mezcla de isómeros se separa mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo (50:50 por volumen/volumen), para proporcionar la amida del ácido 6-amino-2,3-dihidro-benzo-[1 , 4]-d i oxi n- 5-s u If ó n i co como un sólido blanco. C: Amida del ácido 6-[2-(3, 4, 5 -tr i m etox i -f en i I -am i n o)-pirimidin-4-ilamino]-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-diox¡n-5-sulfónico. La amida del ácido 6-amino-2,3-dih¡dro-benzo-[1 ,4]-dioxin-5-sulfónico (87 miligramos, 0.38 milimoles) y la (4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina (112 miligramos, 0.38 milimoles) se disuelven en dioxano (1.3 mililitros). La mezcla se calienta a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía repetida sobre gel de sílice utilizando diferentes mezclas de solventes, produciendo la amida del ácido 6-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-pir¡midin-4-ilam¡no]-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-5-sulfónico. MS (ESI): 490 [M + H] + .
Ejemplo 2; Amida del ácido 5-[2 -(3, 4-d im et oxi -f en i I -amino)-pirimidin-4-ilamino]-benzo-[1,4]-dioxol-4-sulfónico.
A: (4-cloro-pir¡m¡din-2-¡l)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina. La (4-cloro-pir¡m¡din-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina se prepara como se describe para el Ejemplo 1, paso A, utilizando 3,4-dimetoxi-fenil-amina en lugar de la 3,4,5-trimetoxi-fenil-amina. B. 2-aliloxi-6-amino-bencen-sulfonamida. A una solución de 1,3-benzodioxol-5-amina (10 gramos, 73 milimoles) en 200 mililitros de Et20 y 100 mililitros de t et ra h i d rof u ra n o , se le agrega NEt3 812.3 mililitros, 87.6 milimoles). La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agrega cloruro de pivaloílo (10.5 mililitros, 87.6 milimoles) en tetrahid rof urano . Después de agitar durante 1 hora a 25°C, se agrega agua helada, la mezcla se extrae con EtOAc, y se lava con salmuera, seguido por secado (Na2S04), evaporación de los volátiles, y cristalización (CH2CI2/hexanos), lo cual da la N-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-2,2-dimetil-propionamida. A una solución de la N-be nzo-[ 1 , 3]-d i oxo I-5-M-2 ,2-dimetil-propionamida (1.8 gramos, 8.0 milimoles) en tetrahidrofurano seco (20 mililitros), se le agrega n-butil-litio (20 mililitros, 1.6 M en hexanos, 32 milimoles) dentro de 5 minutos de -60°C a -45°C (argón). Después de agitar durante 1 hora a 5°C, la solución se enfría hasta -60°C, y se agrega S02 (1.8 gramos, 35 milimoles) en éter seco (20 mililitros). La mezcla se calienta lentamente hasta 0°C, se agita durante 30 minutos, y se vierte en un exceso de dietil-éter. El precipitado se recolecta mediante filtración, y se lava con éter. Este precipitado (4.0 gramos) se disuelve en agua (40 mililitros). Después de la adición de NaOAc (5.6 gramos, 70 milimoles), se agrega ácido hidroxilamin-O-sulfónico (3.8 gramos, 35 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 1 hora, el precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua y se seca, produciendo la 2,2-dimetil-N-(4-sulfamoil-benzo-[1,3]-dioxol-5-il)-propionamida. Una solución de la 2,2-dimetiI-N-(4-sulfamoil-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il)-propionamida (800 miligramos, 2.7 milimoles) en 1 ,2-dimetoxi-etano (15 mililitros) y HCI concentrado (15 mililitros), se agita a 90°C durante 5 horas. El pH se ajusta a 10, la mezcla se extrae con EtOAc, y se lava con salmuera, seguido por secado (Na2S04), evaporación de los volátiles, y cristalización (CH2CI2/MeOH), lo cual proporciona la amida del ácido 5-amino-benzo-[1 , 3]-dioxol-4-sulfónico. C: Amida del ácido 5-[2-(3,4-dimetoxi-fenil-amino)-pirimid¡n-4-ilamino]-benzo-[1,3]-dioxol-4-sulfónico. La amida del ácido 5-[2- ( 3 , 4-d i m etoxi-f e n i I -am i n o) -p i r¡ m i d i ?-4-i I am i no]-b enzo-[1 , 3]-d i oxo l-4-s u If ó n i co se prepara como se describe en el Ejemplo 1, paso C, utilizando (4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina y amida del ácido 5-amino-benzo-[1 ,3]-dioxol-4-sulfónico.
MS (ESI): 446.1 [M + H] + , 444.1 [M + H] + .
Ejemplo 3: Amida del ácido 5-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-indan-4-sulfónico.
A: (4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina. Como se describe para el Ejemplo 1, paso A. B: Amida del ácido 5-amino-indan-4-sulf ónico. La amida del ácido 5-amirto-indan-4-sulfónico se prepara como se describe para el Ejemplo 1, paso B, utilizando i n d a n - 5 -i I a m i n a en lugar de 2 , 3- d i h i d ro-benzo-[ 1 , 4]- d i oxi n- 6- i I a m i n a como el material de partida. C: Amida del ácido 5-[2 -(3, 4, 5-tr i m etoxi -f en i l-am i no)-pirimidin-4-ilamino]-indan-4-sulfónico. La (4-cloro-p¡rimidin-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina (240 miligramos, 0.81 milimoles) y la amida del ácido 5-amino-indan-4-sulfónico (190 miligramos, 0.89 milimoles) se suspenden en isopropanol (15 mililitros). Se agrega HCI concentrado (1.5 mililitros). La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se separa entre acetato de etilo (300 mililitros) y agua (100 mililitros). Se agrega NaHC03 para alcanzar un pH básico. Las capas se separan. La capa orgánica se seca con Na2S04 y se evapora. El residuo se cristaliza a partir de acetato de etilo para dar la amida del ácido 5-[2-(3,4,5-trimetoxi-fen¡l-am¡no)-pirimidin-4-ilamino]-indan-4-sulfónico. MS (ESI): 472 [M + H] + .
Ejemplo 4: 2-(dimetil-amino)-6-[2-(3,4,5-trimetoxi-fen¡l-amino)-pirimidin-4-iIamino]-bencen-sulfonamida.
A: (4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina. Como se describe para el Ejemplo 1 , paso A. B: 2-amino-6-dimetil-amino-bencen-sulfonamida. Se agrega por goteo fenil-metanotiol (12.0 mililitros, 100 milimoles) a una mezcla de 1 ,2-dicloro-nitro-benceno (23.0 gramos, 120 milimoles), Bu4NHS04 (1.0 gramos), CH2CI2 (250 mililitros), y NaOH (al 30 por ciento, 60 mililitros), y la mezcla se agita a 25°C durante 16 horas. Se agrega agua, la fase orgánica se separa y se seca con Na2S0 . El solvente se remueve para dar un aceite color naranja, el cual se disuelve en AcOH (al 90 por ciento, 500 mililitros). Se burbujea gas de Cl2 a través de la solución hasta que se alcanza un consumo completo. El solvente se remueve, y el residuo se somete a cromatografía (Si02, TBME/cicIohexano, 1:4 -? TBME). El sólido resultante se agrega en porciones a una mezcla de NH4OH y etanol (1:1, 150 mililitros), y la mezcla se agita durante 2 horas a 25°C. Se agrega agua, y el precipitado resultante se filtra. Se aisla la 2-cloro-6-nitro-bencen-sulfonamida como un sólido incoloro. Una mezcla de 2-cloro-6-nitro-bencen-sulfonamida (500 miligramos, 2.10 milimoles), sulfóxido de dimetilo (3 mililitros), dietil-amina (10 mililitros de una solución 2M en tetrahidrofurano), Bu4NHS0 (34 miligramos, 0.1 milimoles), y KF (58 miligramos, 1.0 milimoles), se calienta en una autoclave a 70°C durante 16 horas. La mezcla se diluye con agua, y se extrae con CH2CI2. El solvente se remueve, y el residuo se somete a cromatografía (Si02, TBME/cicIohexano, 1:9 ? TBME), para dar la 2 -d i m et i I- a m i n o-6 - n i t ro-be n cen-sulfonamida como un sólido incoloro. Una mezcla de 2-dimetil-amino-6-nitro-bencen-sulfonamida (753 miligramos, 3.07 milimoles), Pd (al 10 por ciento) sobre carbón (100 miligramos), y metanol (25 mililitros), se hidrogena a 25°C durante 2 horas. Se remueve el Pd mediante filtración, el solvente se evapora, y el residuo se cristaliza a partir de TBME/cicIohexano, para dar la 2- amino-6-dimetil-amino-bencen-sulfonamicia como un sólido incoloro. C: 2-(dimetil-amino)-6-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)- pirimidin-4-ilamino]-bencen-sulfonamida. La 2-(dimetil-amino)-6-[2-(3,4,5-trimetoxi-fen¡I-amino)-p¡rim¡din-4-ilamino]-bencen-sulfonamida se prepara como se describe en el Ejemplo 1, paso C, utilizando 4 -(cloro-p¡rimidin-2-¡l)-(3,4,5-trimetox¡-fenil)-amina (ejemplo 1, paso A) y 2-amino-6-dimetil-amino-bencen-sulfonamida. MS (ESI): 475 [M + H] + .
Ejemplo 5: 2-a I i I oxi -6-[2-(3,4-d i m etox i -f en i l-am i n o)-pirimid¡n-4-ilamino]-bencen-sulfonamida.
A: (4-cloro-pirimidin-2-¡l)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina. La (4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina se prepara como se describe para el Ejemplo 1, paso A, utilizando 3,4-dimetoxi-fenil-amina en lugar de 3,4,5-trimetoxi-fenil-amina. B : 2-aliioxi-6-amino-bencen-sulfonamida.
A una solución de 3-amino-fenol (60 gramos, 6.55 moles) en NaOH 2N (1 litro), enfriada a 10°C, se le agrega cloruro de pivaloílo (68 mililitros, 0.55 moles) en tolueno (200 mililitros) dentro de 1 hora. Después de agitar durante 25 horas a 25°C, la mezcla se enfría a 0°C, y se acidifica a un pH de 1 con HCI concentrado. La extracción con EtOAc, el lavado con agua, NaHC03 al 10 por ciento, agua, y salmuera, seguido por secado (Na2S04), evaporación de los volátiles, y cristalización (EtOAc/hexanos) , dan la N-(3-hidroxi-fenil)-2,2-dimetil-propionamida. La N-(3-hidroxi-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (49 gramos, 0.254 moles) en dicloro-metano (1 litro) se trata con dihidro-pirano (66 mililitros, 0.762 moles) y p-toluen-sulfonato de piridinio (957 miligramos, 3.8 milimoles). Después de agitar durante 6 días a 25°C, se remueve el solvente, y el residuo se cristaliza a partir de EtOAc/hexanos, para dar la 2,2-dimetil-N-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-propionamida. A una solución de la 2,2-dimet¡l-N-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-propionamida (57.7 gramos, 208 milimoles) en tetrahidrofurano seco (500 mililitros), se le agregan N-buti l-litio (325 mililitros, 1.6 M en hexanos, 521 milimoles) dentro de 5 minutos, de -55°C a -20°C (argón). Después de agitar durante 1 hora, se agrega éter seco (400 mililitros), seguido por S02 líquido (100 gramos) a -55°C. La mezcla se calienta lentamente a 25°C, y se vierte en un exceso de dietilo. El precipitado se recolecta mediante filtración y se lava con éter. Este precipitado (84 gramos) se disuelve en agua (440 mililitros). Después de la adición de NaOAc (85.5 gramos, 1.04 moles) y del enfriamiento a 15°C, se agrega ácido hidroxilamin-O-sulfónico (58.8 gramos, 0.52 moles) en porciones dentro de 20 minutos, manteniendo la temperatura debajo de 20°C. La agitación a 25°C durante 15 horas es seguida por extracción con EtOAc. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se evapora. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/AcOEt, diferentes proporciones) da la 2,2-dimetil-N-[2-sulfamoil-3-(tetrahidro-piran-2-¡loxi)-fenil]-propionamida y la N-(3-h¡droxi-2-sulfamoil-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (ver más adelante, disociación de tetrahidro-piraniloxilo). A una solución de la 2,2-dimetil-N-[2-sulfamoil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-propionamida (21.9 gramos, 61.5 milimoles) en metanol (220 mililitros), se le agrega una solución de ácido metan-sulfónico (11 mililitros) en metanol (10 mililitros) dentro de 4 minutos a 25°C. Después de agitar durante 1 hora, se remueve el solvente. El residuo se divide entre agua y EtOAc. Después del lavado con agua, NaHC03 al 10 por ciento, y salmuera, la evaporación de la fase orgánica secada (Na2S04) dio la N-(3-hidroxi-2-sulfamoil-fenil)-2,2-dimetil-propionamida.
Una solución de la N-(3-hidroxi-2-sulfamoil-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (15.2 gramos, 55.9 milimoles) y dimetil-acetal de N,N-dimetil-formamida (9.7 mililitros, 72.6 milimoles) en dimetil-formamida (65 mililitros), se agita a 60°C durante 1 hora. Los volátiles se evaporan a presión reducida. La cromatografía del residuo (21.8 gramos) disuelto en dicloro-metano (gel de sílice, hexanos/EtOAc = 1:1) da la N-(2-{[1-dimetil-amino-met-(E)-iliden]-sulfamoil}-3-h¡droxi-fenil)-2,2-dimetil-propionamida. Una solución de la N-(2-{[1 -dimetil-amino-met-(E)-iliden]-sulfamoil}-3-hidroxi-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (600 miligramos, 1.84 milimoles) en dimetil-formamida (4 mililitros) se trata a 70°C con bromuro de alilo (217 microlitros, 2.57 milimoles) y K2C03 (380 miligramos) durante 45 minutos con agitación. Después de la evaporación del solvente, el residuo se divide entre agua y EtOAc. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se evapora, produciendo la N-(3-aliloxi-2-{[1-dimetil-amino-met-(E)-iliden]-sulfamoil}-fenil)-2,2-dimetil-propionamida. Una solución de la N-(3-aliloxí-2-{[1-dimetil-amino-met-(E)-il¡den]-sulfamoil}-fenil)-2,2-dimetil-propionam¡da (387 miligramos, 1.05 milimoles) en etanol (12 mililitros) y 12 gotas de HCI concentrado (aproximadamente 0.2 mililitros) se pone a reflujo durante 36 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se divide entre amoniaco (pH de 10 a 11) y EtOAc. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se evapora. La cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexanos = 2:1) proporcionó la N-(3-aliloxi-2-sulfamoil-fenil)-2,2-dimetil-propionamida conteniendo algo de N-(3-aliloxi-2-sulfamoil-fen¡l)-2,2-dimetil-propionamida. El tratamiento de este material con etanol (20 mililitros) y HCI concentrado (2 mililitros) durante 30 horas a temperatura de reflujo, y el procesamiento como anteriormente, dan la N- (3-a I il oxi-2-sulfamoil-fenil)-2,2-dimetil-propionamida.
C. 2-al¡loxi-6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-bencen-sulfonamida. Una solución de 6-sililoxi-2-amino-fenil-sulfonamida (38 miligramos, 0.166 milimoles) y 4-cloro-2-(3,4-dimetoxi-fenil-amino)-pirimidina (44.2 miligramos, 0.166 milimoles) en 2-propanol (5 mililitros) y HCI 1N (333 microlitros) se pone a reflujo durante 105 minutos. La mezcla de reacción se divide entre amoniaco (pH de 10 a 11) y EtOAc. La capa orgánica se seca ( a 2 S O 4 ) y se concentra. La preci itación con éter/hexanos da la 2-aliloxi-6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-bencen-sulfonamida deseada. MS (ESI): 458 ([M + H] + ), 456 ([M + H] + ).
Ejemplo 6: 2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-¡lamino]-6-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonamída.
A : (4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina. La (4-cforo-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina se prepara como se describe para el Ejemplo 1, paso A, utilizando 3,4-dimetoxi-fenil-am ina en lugar de 3,4,5-trimetoxi-fenil-amina. B: 2-amino-6-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonamida. A una solución de 3-trif luoro-metoxi-nitro-benceno (4.0 gramos, 20 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (60 mililitros), se le agrega yoduro de trimetil-hidrazinio (4.4 gramos, 22 milimoles), y se enfría a 0°C. Se agrega KOt-Bu en porciones. Después de agitar durante 4 horas a 25°C, se agrega agua helada, se ajusta el pH de 2 a 3 con una solución de HCI, la mezcla se extrae con EtOAc, y se lava con salmuera, seguido por secado (Na2S04) y evaporación del solvente. La cromatografía (gel de sílice, CH2CI2/hexano = 1:1) dio la 2 - n it ro-6-t rif I u o ro- m et ox i -f e n i I - a m i n a . La 2-nitro-6-trifluoro-metoxi-fenil-amina (1.0 gramos, 4.5 milimoles) se disuelve en AcOH (1 mililitro) y se agrega al HCI concentrado (10 mililitros). La mezcla se enfría a 0°C, y se agrega NaN02 disuelto en agua (1 mililitro), y entonces la solución se agita durante 30 minutos. Después de la filtración, la solución se agrega a -5°C a una emulsión de AcOH (4.5 mililitros) saturada con S02 y CuCI2 (180 miligramos, 1.2 milimoles) en agua (0.3 mililitros). Después de agitar durante 1 hora, se agrega agua, la mezcla se extrae con EtOAc, y se lava con salmuera, seguido por secado (Na2S04) y evaporación del solvente. El residuo se disuelve en acetonitrilo (3 mililitros), y se agrega a una solución de NH3 concentrado (20 mililitros). Después de agitar durante 2 horas, el acetonitrilo se remueve, y el residuo se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (Na2S04), y el solvente se evapora. La cromatografía (gel de sílice, CH2CI2 hasta CH2CI2/MeOH = 95:5) dio la 2-nitro-6-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonamida. Una mezcla de la 2-nitro-6-trif luoro-metoxi-bencen-sulfonamida (300 miligramos, 1.0 milimoles), Pd (al 10 por ciento) sobre carbón (60 miligramos), metanol (20 mililitros), y agua (1 mililitro), se hidrogena a 25°C durante 3 horas. El Pd se remueve mediante filtración, el solvente se evapora, y el residuo se cristaliza a partir de dietil-éter/hexano, para dar la 2-amino-6-dimetil-amino-bencen-sulfonamida. C: 2-[2-(3)4-dimetoxi-fen¡l-amino)-pir'imid¡n-4-ilamino3-6-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonamida. La 2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil-amino)-pirimid¡n-4-ilamino]-6-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonamida se prepara como se describe en el Ejemplo 1, paso C, utilizando 4-cloro- pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina y la 2-am¡no-6-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonamida. S (ESI): 486 [M + H] + .
Ejemplo 7: Amida del ácido 6-{2-[3-(2-metoxi-etil-amino)-4-metil-fenil-amlno]-pirimid¡n-4-ilamino}-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxln-5-sulfónico.
La amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-d¡oxin-5-sulfónico (151 miligramos, 0.44 milimoles) y N *3 *- (2- m et oxi- et il )-4- m eti I- b e n ce n - 1 , 3-diamina (72 miligramos, 0.40 milimoles), se suspenden en dioxano (1.1 mililitros). Se agrega HCI 1N (1.1 mililitros), y la solución se calienta a 90°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan una solución saturada de NaHC03, y acetato de etilo, las capas se separan, y la fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0 , y el solvente se remueve al vacío. Después de la cromatografía (acetato de etilo), se obtiene el producto puro como cristales blancos, MH+ = 487. La N*3*-(2-metoxi-etil)-4-metil-bencen-1,3-d ¡amina, utilizada como bloque de construcción en la preparación del compuesto del Ejemplo 7, se puede obtener como sigue: Se mezclan K2P04 (2.13 gramos, 10 milimoles), 3-bromo-4-metil-anilina (930 miligramos, 5 milimoles), Cul (50 miligramos, 0.25 milimoles), y , N-dietil-2-hidroxi-benzamida, y se ponen en una autoclave que se ha purgado con argón. Se agrega 2-metoxi-etil-amina (3.75 gramos, 50 milimoles), y la autoclave se calienta a 90°C durante 3 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan H20 (50 mililitros), N H4 O H (2.5 mililitros), y acetato de etilo (50 mililitros), y se separan las capas. La fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, y el solvente se remueve al vacío. Después de la cromatografía (hexano/acetato de etilo = 4:2), se obtiene el producto puro como un aceite color café, H+ = 181. Los bloques de construcción de anilina monometilada, útiles en la síntesis de compuestos adicionales de la invención, se pueden preparar como sigue: 2,N-dimetil-bencen-1,3-diamina: Se agrega NaH (720 miligramos, 16.5 mil imoles) a una solución de 2-metil-3-nitro-anilina (2.28 gramos, 15 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 50 minutos, se agrega yoduro de metilo (4.86 gramos, 33 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan H20 y acetato de etilo, las capas se separan, y la capa acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, y se secan sobre Na2S04. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía (ciclo-hexano/CH2CI2 = 4:3), para proporcionar el producto metilado como cristales amarillos, MH+ = 167. Bajo una atmósfera de argón, los cristales anteriores se disuelven en etanol (15 mililitros), se agregan Pd/C (85 miligramos, al 10 por ciento) y borohidruro de sodio (387 miligramos, 10.2 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 3.5 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración a través de Celite, y de la remoción del solvente al vacío, el residuo se disuelve en H20 y acetato de etilo. Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, y el solvente se remueve al vacío. Se obtiene la 2,N-dimetil-bencen-diamina como un aceite negro, MH+ = 136. Los compuestos de la Fórmula en donde R6, R7, R8, R9 y R 4 son como se definen en la Tabla 1, se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos anteriores, pero utilizando los materiales de partida apropiados. TABLA 1 Ej. R5 R7 R8 R9 R14 Datos MS *ES+ *ES- 8 -H -N(CH3)2 -OCH3 -H -H 473.2 471.3 9 -H -0-(CH2)2-piperidino -H · -H -H 527.2 525.2 10 -H -H -CH=N -NH- -H 440.1 438.2 11 -H -0-(CH2)2-(4-metil- -H -H -H 542.2 540.3 piperazin1-ilo) 12 -H -0-(CH2)2-morfolino -H -H -H 529.2 527.3 13 -Br -H -CH=N-N(CH3)- -H 532/534 14 -H 4-metil-p¡perazin-1 -¡lo -H -H -H 498 15 -Br -O-ÍCHzJz-OCHs -OCH3 -H -H 582/584 16 -Br -0-(CH2)2-piperidino -H -H -H 605/607 en donde R7, R8, R9, y R14 son como se definen en la Tabla 2, se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos anteriores, pero utilizando los materiales de partida apropiados. TABLA 2 Los compuestos de la Fórmula X3: en donde R7, R8, y R9 son como se definen en la Tabla 2, se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos anteriores, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 3 Un compuesto de la Fórmula X4 (Ejemplo 86): se puede preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
Los compuestos de la Fórmula X5: en donde R7, R8, R9, y R15a-e son como se definen en la Tabla 4, y se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos anteriores, pero utilizando los materiales de partida apropiados. TABLA 4 R7 R8 R9 R1Sa R15b R15c R1SC R15e Ej- Datos MS *ES+ *ES- 87 -H -CH=N-N(CH3)- -H -H -H -H -H 452 450 88 -N(CH3)2 -OCH3 -H -H -H -H -H -H 471 469 89 -OCH3 -OCH3 -H -H -H -Cl -H -H 490 90 -H -CH=N-N(CH3)- -H -H -Cl -H -H 484 91 -N(CH3)2 -OCH3 -H -H -H -Cl -H -H 505/503 92 -OCH3 -OCH3 -H -F -F -F -H -H 512 93 -OCH3 -OCH3 -H -H -H -F -F -F 512 510 94 -N(CH3)2 -OCH3 -H -H -H -F -F -F 525 523 95 -H -CH=N-N(CH3)- -H -H -F -F -F 505 503 96 -OCH3 -OCH3 -H -H -H -F -H -H 476 474 97 -H -CH=N-N(CH3)- -H -H -F -H -H 470 468 98 -N(CH3)2 -OCH3 -H -H -H -F -H -H 489 487 Los compuestos de la Fórmula X6: en donde R7, R8, y R9 son como se definen en la Tabla 5, se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos anteriores, pero utilizando los materiales de partida apropiados. TABLA 5 Ejemplo 104: 2-[2-(4-m eti l-3-m eti I -am i no -f e n i I -am i no)-pirimidin-4-ilam¡no]-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonamida. a) N3-bencil-N -(4-cloro-pirimidin-2-il)-4,N3-dimetil-bencen-1,3-diamina.
N-bencil-N,2-d¡met ¡1-5- nitro-anilina: Se agrega K2C03 (270 miligramos) a una solución de N ,2-dimetil-5-nitro-anilina (214.5 miligramos, 1.29 milimoles) y bromuro de bencilo (0.2 mililitros, 1.7 milimoles) en dimetil-formamida (4 mililitros). La mezcla se calienta durante 12 horas a 70°C con agitación. Los volátiles se evaporan a presión reducida. La cromatografía del residuo (gel de sílice, hexano/EtOAc, 4:1) produce la N-bencil-N,2-dimetil-5-n i tro-anilina. N3-bencil-N3,4-dimetil-bencen-1,3-diamina. Se agrega dihidrato de SnCI2 (1,117 miligramos, 4.95 milimoles) a una solución de N-bencil-N,2-dimetil-5-nitro-anilina (247 miligramos, 0.96 milimoles) en metanol (10 mililitros) y HCI concentrado (1 mililitro). Después de hervir a reflujo durante 2.5 horas, los volátiles se evaporan bajo presión reducida, y el residuo se divide entre EtOAc y agua, ajustándose el pH a aproximadamente 10 mediante la adición de NaOH 2N. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca (Na2S04), y se evapora. La cromatografía del residuo (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:2) produce la N3-bencil-N3,4-dimetil-bencen-1,3-diamina.
N3~bencil-Ni-(4-hidroxi-pirimidin-2-il)-N3,4-dimetil-bencen- 1 ,3-diamina.
Una mezcla íntima de N3-bencil-N3,4-dimetil-bencen- 1 , 3-d i am ina (158 miligramos, 0.7 milimoles) y 4-hidroxi-2-tiometil-pirimidina (109 miligramos, 0.77 milimoles), se calienta en un baño de aceite a 160°C. Después de 3 horas, la fusión se enfría a temperatura ambiente, y se trata con MeOH. El sólido restante se recolecta mediante filtración, se lava con MeOH, y se seca, dando 65.5 miligramos (29 por ciento) de N -bencil-N1-(4-hidroxi-pirimidin-2-il)-N3,4-dimetil-bencen-1,3-diam¡na. N3-bencil~Ni-(4-cloro-pirimidin-2-il)-N314-dimetil-bencen-1 ,3-diamina.
A una solución de la N3-bencil-N -(4-hidrox¡-pirimidin-2-il)-N3,4-dimetil-bencen-1, 3-d ¡amina (72 miligramos, 0.226 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros), se le agrega cloruro de clorometilen-N,N-dimetil-amonio (reactivo de Vilsmeyer, 49 miligramos, 2.384 milimoles) bajo argón. Después de agitar durante 20 minutos a 70°C, se agregan otros 50 miligramos (0.39 milimoles) de reactivo de Vilsmeyer, y se continúa la agitación a 70°C durante 13 horas. La mezcla se divide entre EtAc y una solución de NaHC03 10 proz. La cromatografía del residuo de la fase orgánica (gel de sílice, CH2CI2/EtOAc, 95:5), da la N3-bencil-N1-(4-cloro-pirimidin-2-il)- 3,4-dimet¡l-bencen-1,3-diamina. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6): 2.30 (s, CH3-C(4)); 2.41 (s, NCH3); 3.92 (s, NCH2C6H5); 6.78 (dd, J = 8 y 2, H-C(6)); 6.92 (d, J = 2, H-C(2)); 7.14-7.23 y 7.23-7.35 (2m, H-C(5), NCH2C6H5); 7.40 (d, J = 5, H-C(5')); 8.55 (d, J = 5, H-C(6')); 9.67 (s, NH). b) 2-[2-(4-metil-3-metil-amino-fenil-amino)-pir¡midin-4-ilamino]-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonamida.
Cloruro de 2-metoxi-6-nitro-bencen-sulfonilo. A una solución mecánicamente agitada de 2-metox¡-6-n ¡tro- a n i I i n a finamente pulverizada (14.7 gramos, 87.5 milimoles) en 80 mililitros de ácido clorhídrico al 37 por ciento, se le agrega una solución de NaN02 (7.3 gramos, 105 milimoles) en agua (25 mililitros) de -5°C a -10°C dentro de 30 minutos. Se continúa la agitación a -10°C durante 30 minutos, antes de que se vierta la mezcla en una solución de CuCI (2 gramos) y CuCI2 (2 gramos) en AcOH (100 mililitros) y agua (5 mililitros) enfriada a -10°C, la cual se ha saturado con S02 burbujeando gas de S02 a través de la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente, mediante lo cual, la temperatura se eleva a 15°C. La introducción de gas de S02 se continúa durante 1 hora a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recolectan mediante filtración, produciendo el cloruro de 2-metoxi-6-nitro-bencen-sulfonilo. 2-metoxi-6-nitro-bencen-sulfonamida. Una mezcla del cloruro de 2-m etoxi-6-nitro-bencen-sulfonilo (12.8 gramos, 50.87 milimoles) e hidróxido de amonio al 25 por ciento, se centrifuga a 65°C sobre un evaporador giratorio. Después de 15 minutos, el volumen de la solución resultante se reduce a la mitad por evaporación de los volátiles a presión reducida. La recolección del precipitado mediante filtración después del enfriamiento da la 2-metox¡-6-nitro-bencen-sulfon amida. ?·(1 -di me til-amino-metiliden)-2-nitro-6-metoxi-bencen-sulfonamida.
Una solución de 2-metoxi-6-nitro-bencen-sulfonamida (904 miligramos, 3.89 milimoles) y dimetil-acetal de N,N-dimetil-formamida (0.78 mililitros, 5.83 milimoles) en dimetil-formamida (20 mililitros) se calienta durante 30 minutos a 60°C. La evaporación de los volátiles a 50°C bajo presión reducida, la adición de MeOH al residuo sólido, y la filtración, dan la N -[ 1 -d i m et i l-am i n o-m eti I iden]-2-ni t ro-6-metoxi-bencen-sulfonamida. N-(1-dimet¡l-amino-metiliden)-2-nitro-6-hidroxi-bencen-sulfonamida. A una solución de N-[1 -dimet¡l-am¡no-metiliden]-2-nitro-6-metoxi-bencen-sulfonamida (956 miligramos, 3.33 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros), se le agrega BBr3 (0.64 mililitros, 6.64 milimoles) con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se diluye con CH2CI2l y se extrae dos veces con salmuera saturada. El secado de la fase orgánica con Na2S04, la evaporación del solvente, la adición de hexanos al residuo, y la filtración, dan la N-(1 -dimetil-amino-metiliden)-2-nitro-6-hidroxi-bencen-sulfonamida. N-(1-dimetil-amíno-metiliden)-2-nitro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonamida.
A una solución de la N - ( 1 -d i m et i I- amino-metil iden)- -nitro-6-hidroxi-bencen-sulfonamida (847 miligramos, 3.1 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros), se le agrega NaH (135 miligramos, dispersión al 55 por ciento en ujol, 3.1 milimoles) bajo argón. Después de agitar durante 15 minutos, se agrega yoduro de 2 , 2 , 2-trif i u o ro-eti I o (2,777 miligramos, 12.4 milimoles), y se continúa la agitación durante 20 horas. Los volátiles se evaporan bajo presión reducida, y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lava con salmuera saturada, se seca (Na2S04), y se evapora. La cromatografía del residuo (gel de sílice, hexanos/EtOAc/acetona , 2:1 :3) da la N-( 1 -d im etil-am ino-metiliden)-2-nitro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonamida. 2-nitro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonamida.
Se agregan 0.2 mililitros de HCI concentrado a una suspensión de N-(1 -dimetil-amino-metiliden)-2-nitro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonamida (262.9 miligramos, 0.74 milimoles) en EtOH (10 mililitros). Después de calentar a 85°C durante 19 horas, la mezcla se enfría. La filtración proporciona 130 miligramos (49 por ciento) del material de partida. El filtrado se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con EtOAc/hexanos = 2:1, da la 2-nitro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- bencen-sulfonamida. 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonamida.
Se agregan 30 gramos de Pd al 10 por ciento sobre carbón, a una solución de 2-nitro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonamida (63 miligramos, 0.21 milimoles) en EtOH (10 mililitros). La mezcla se agita durante 30 minutos bajo hidrógeno. El catalizador se remueve mediante filtración. La evaporación del solvente da la 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etox¡)-bencen-sulfonamida. 2-{2-[3-(bencil-amino)-4-metil-fenil-amino]-pirimidin-4-ilamino}-6-(2, 2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonamida.
Una solución de 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonamida (54 miligramos, 0.2 milimoles) y N3-benc¡l-N1-(4-cloro-pirimidin-2-il)-N3,4-dimet¡l-bencen-1,3-diamina (de acuerdo con el paso a), 55 miligramos, 0.163 milimoles) en 2-propanol (6 mililitros) y HCI 1M (0.32 mililitros), se calienta bajo reflujo durante 1 hora. Los solventes se evaporan, y el residuo se ajusta a un pH de 8 mediante la adición de NH3 acuoso. La división entre EtOAc y agua, el lavado con salmuera al 10 por ciento, el secado de la fase orgánica (Na2S0 ), la evaporación de los solventes, y la cromatografía (gel de sílice) del residuo, dan la 2-{2-[3-(bencil-metil-amino)-4-metil-fenil-amino]-pirimidin-4-ilamino}-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonamida, eluida con EtOAc/hexanos, 2:3. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2.20 (s, CH3C(4")); 2.43 (s, NCH3); 3.90 (s, NCH2C6H5); 4.90 (q, J = 9, OCH2CF3); 6.20 (d, J = 5, H-C(5')); 6.93 y 6.97 (2d, J = 9, H-C(5")); 7.14 - 7.20, 7.20 - 7.34, y 7.34 - 7.4 (3m, NCH2C6H6, H-C(6"), SO2NH2); 7.45 (t, J = 8, H-C(4)); 8.05 (d, J = 5, H-C(6')); 8.12 (db, J = 9, H-C(3')), 9.12 (b, NH); 8.9 -10.3 (NH). 2-[2-(4-metil-3-metil-amino-fenil-am¡no)-pirimidin-4-ilamino]-6-(2, 2 , 2- 1 r 1 f I u o r o - eto x i) - b e n c e n - s u I f o n a m i d a .
Una suspensión de 44 miligramos de Pd(OH)2 al 20 por ciento sobre carbón en EtOH (10 mililitros), se trata con H2 bajo agitación vigorosa. A ésta se le agregan 2-{2-[3-(bencil-metil-amino)-4-metil-fenil-amino]-pirimidin-4-ilamino}- 6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencen-sulfonarrtida (28 miligramos, 0.049 milimoles) y 0.1 mililitros de HCI 1 M (volumen final de aproximadamente 20 mililitros). Después de agitar durante 30 minutos bajo H2, se remueve el catalizador mediante filtración, y el residuo del filtrado se neutraliza con amoniaco, y se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, CH2CI2/CH3OH, 95:5), produciendo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1.95 (s, CH3-C(4")); 2.59 (d, J = 5, NHCH3); 4.83 (q, J = 5, N H C H 3 ) ; 4.90 (q, J = 9.4, OCH2CF3); 6.15 (d, J = 6, H-C(5')); 6.72 (d, J = 2, H-C(2')); 6.75 (d, J = 8.5, H-C(5')); 6.9 (dd, J = 8.5 y 2, H-C(6')); 6.93 (d, J = 8.5, H-C(5)); 6.8 - 7.5 (b, S02NHz); 7.4 (t, J = 8.5, H-C(4)); 8.03 (d, J = 6, H-C(6')); 8.23 (d, J = 8.5, H-C(3)); 8.95 (s, NH); 9.0 - 10.1 (b, NH).
Los compuestos de la Fórmula X7: en donde R7, R8, Rs, y R16 son como se definen en la Tabla 6, se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos anteriores, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 6 ES+ significa modo positivo de M S por electropulverización; ES- significa modo negativo de MS por electropulverización; y EL significa MS de impacto de electrones.
Ejemplo 139: 2-metoxi-6-[2-(4-rnetil-3-metil-amino-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-bencen-sulfonamida.
A una suspensión de .59 gramos (8.2 milimoles) de 2-(2-clorop¡rimidin-4-¡lam¡no)-6-metoxibencen-sulfonamida y 2.24 gramos de 4 , N 3-d i m eti I- b e n ce n- 1 , 3-d ¡a m i n a en 36 mililitros de isopropanol, se le agregan 7.3 mililitros de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se divide entre 1 litro de acetato de etilo y 1 litro de agua. La capa acuosa se ajusta a un pH ligeramente básico mediante la adición de NaHC03. La capa orgánica se lava una segunda vez con agua, se seca con Na2S0 , y se evapora parcialmente hasta un volumen de 10 mililitros. Se agregan 50 mililitros de metanol, y el producto se cristaliza para dar el compuesto del título. Los compuestos utilizados como material de partida se pueden preparar como sigue: a) N-(3-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propionam¡da. A una solución helada de 20 gramos (162 milimoles) de 3-metoxi-fenil-amina en 400 mililitros de dietil- éter, se le agregan 24.9 mililitros (178 milimoles) de trietil- amina, y lentamente dentro de 30 minutos, 23.9 mililitros (195 milimoles) de cloruro de pivaloílo. Debido a la reacción exotérmica, la temperatura se eleva, a pesar del enfriamiento, hasta 15°C. La temperatura se deja elevándose hasta la temperatura ambiente, y después de 1 hora, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se extrae con acetato de etilo, se lava dos veces con agua y una vez con salmuera, se seca con Na2S04, y se evapora, para dar un producto crudo, el cual se purifica mediante dos cristalizaciones a partir de CH2CI2/hexano, para dar la N-(3-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-propionamida. b) Sai de litio del ácido 2-(2,2-dimetil-propionil-amino)-6-metoxi-bencen-sulfínico. A una solución de 15 gramos (72 milimoles) del compuesto a) en 300 mililitros de tetrahid rofurano, se le agregan, bajo argón y a -60°C 112.5 mililitros (180 milimoles) de n-BuLi (1.6M en hexano). La mezcla de reacción se deja calentándose de 0°C a +5°C, y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría nuevamente hasta -60°C, y se agrega una solución de 37.1 mililitros (579 milimoles) de S02 en dietil-éter. La mezcla de reacción se deja calentándose de 0°C a +5°C, y se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtra para dar la sal de litio del ácido 2-82,2-dimet¡l-propionil-amino)-6-metoxi-bencen-sulfínico como un residuo sólido. El filtrado también contiene al producto, y se evapora; el residuo se disuelve en acetato de etilo, y se lava dos veces con agua, se seca con Na2S04, y se evapora, para dar producto adicional. c) N-(3-metox¡-2-sulfamoil-fenil)-2,2-dimetil-prop¡onamida. A una suspensión de 21 gramos (75 milimoles del compuesto b) en 400 mililitros de agua, se le agregan, a 0-5°C, 31.05 gramos (378 milimoles) de acetato de sodio, y en una porción, 21.34 gramos (189 milimoles) de ácido hldroxilamin-orto-sulfónico. La mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente. Se forman cristales en la mezcla de reacción. Después de 1 hora, los cristales se filtran para dar la N-(3-metox¡-2-sulfamoil-fenil)-2,2-dimetil-propionamida. El filtrado se evapora, se disuelve en acetato de etilo, y se lava dos veces con agua y una vez con salmuera, se seca con Na2S04, y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con ciclohexano: acetato de etilo, 4:6, para dar producto adicional. d) 2-am i n o -6 -m et oxi -ben cen -s u If o n a m i d a . A una solución de 11 gramos (33 milimoles) del compuesto c) en 100 mililitros de , 2-d i m etoxi-eta n o , se le agregan 100 mililitros de HCI 6N, y se agita a 90°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava dos veces con agua y una vez con salmuera. Se agrega NaOH 1N a las fases acuosas hasta un pH = 13. Esta fase acuosa básica se extrae con acetato de etilo, que se lava dos veces con agua y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca con Na2S04, y se evapora, para dar la 2-amino-6-metoxi-bencen-sulfonamida. e) etil-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina. A 6 gramos de NaH (al 60 por ciento en aceite mineral, 145 milimoles) en 50 mililitros de dimetoxi-etano, se le agregan, bajo argón y dentro de 10 minutos, 18.4 gramos (121 milimoles) de 2-metil-5-nitro-fenil-amina. Después de 20 minutos, se agregan 15 mililitros (242 milimoles) de yoduro de metilo. La temperatura se eleva hasta 28°C. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se agrega otra porción de 7.5 mililitros (121 milimoles) de yoduro de metilo. Después de 24 horas, se agregan lentamente 50 mililitros de agua, y la mezcla de reacción se divide entre 1 litro de CH2CI2 y 1 litro de agua. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano, 1:3, para dar, en el orden de la elución, un residuo oleoso que contiene d i m et i I - ( 2-m eti I-5-nitro-fenil)-amina, la cual se desecha, y luego la metil-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina deseada. f) 4,N3-d¡met¡l-bencen-1,3-diam¡na. A una solución de 3.44 gramos (21 milimoles) del compuesto e) en 60 mililitros de metanol, se le agregan 50 miligramos de paladio al 10 por ciento sobre carbón, y cuidadosamente 1.18 gramos de NaBH . Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se divide entre 500 mililitros de CH2CI2 y 500 mililitros de agua. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano, 1:1, para dar la 4-N3-dimetil-bencen-1,3-diamina. g) 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-6-metoxi-bencen-sulfonamida. A una solución de 7.57 gramos (37 milimoles) del compuesto d) y 16.73 gramos (112 milimoles) de 2,4-dlcloro-pirimidina en 80 mililitros de N-metil-pirrolidona, se le agregan 43 mililitros de HCI 4M en dioxano. La mezcla de reacción se agita durante 5.5 horas a 60°C. La mezcla de reacción se divide entre 1.5 litros de acetato de etilo y 1 litro de agua. La capa acuosa se ajusta a un pH ligeramente básico mediante la adición de NaHC03. La capa orgánica se lava una segunda vez con agua, se seca con Na2S0 , y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Durante la evaporación del producto que contiene las fracciones, el producto se empieza a cristalizar. Los cristales se filtran para dar la 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilam¡no)-6-metoxi-bencen-sulfonamida.
Ejemplo 140: Amida del ácido 6-[2-(4-metoxi-3-metil-amino-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-2,3-dihidro-benzo- [1,4]-dioxin-5-sulfónico.
A una suspensión de 2.9 gramos (7.2 milimoles) de amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2,3-d¡hidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-5-sulfónico y 2.0 gramos de 4, N3-dimetil-bencen-1 ,3-diamina (compuesto del Ejemplo 102 f ) ) en 50 mililitros de ¡sopropanol, se le agregan 5 mililitros de HCI concentrado, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se divide entre 1 litro de acetato de etilo y 1 litro de agua. La capa acuosa se ajusta a un pH ligeramente básico mediante la adición de NaHC03. La capa acuosa se extrae una segunda vez con 300 mililitros de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se evaporan. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar, en el orden de la elución, una mezcla de los dos materiales de partida y el compuesto del título. La mezcla de materiales de partida se somete nuevamente a las condiciones de reacción y al procesamiento, dando otros 1.21 gramos (rendimiento del 37 por ciento) del producto deseado. La amida del ácido 6-(2-cloro-pirimid¡n-4-ilamino)-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4-]-d ioxi ?-5-sulfónico , utilizada como material de partida, se puede preparar como sigue: a) N-(2,3-dihidro-benzo-I1,4]-dioxin-6-il)-2,2-dimetil-propionam ida. A una solución de 22.5 gramos (149 milimoles) de 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilam¡na y 25 mililitros (179 milimoles) de trietil-amina en 1 litro de dietil-éter, se le agregan, a 12°C y dentro de 10 minutos, 20 mililitros (164 milimoles) de cloruro de pivaloílo disueltos en 250 mililitros de dietil-éter. La temperatura se mantiene entre 12°C y 16°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se lava dos veces con 300 mililitros de agua, dos veces con 150 mililitros de HCI 1N, y dos veces con salmuera, se seca con Na2S04, y se evapora parcialmente hasta un volumen de 80 mililitros. Esto conduce a una suspensión. Se agrega hexano, y el sólido se filtra para dar la N-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,3]-dioxin-6-il)-2,2-dimetil-propionamida. b) Sal de litio del ácido 6 -( 2 , 2 - d i m e t i I -p ro p i o n i I -a m i n o ) - 2,3-d¡hidro-benzo-[1,4]-dioxin-5-sulfínico. A una solución de 21.45 gramos (91 m ¡ limóles) del compuesto a) en 400 mililitros de tetrahidrofurano, se ie agregan, bajo argón y a -50°C, 143 mililitros (228 milimoles) de N - B u Li ( 1.6 M en hexano). La temperatura se eleva a -5°C, y luego la mezcla de reacción se agita durante 3 horas de 0°C a 3°C. Se disuelven 36 gramos (562 milimoles) de S02 a partir de una botella de presión, en éter a -30°C, y esta solución se agrega a la mezcla de reacción anterior a -50°C. La mezcla de reacción se deja calentándose a temperatura ambiente. Luego se agregan 1.3 litros de dietil-éter, y la mezcla se filtra. El residuo sólido se seca para dar 24.2 gramos de la sal de litio del ácido 6-(2,2-dimetil-propionil-amino)-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-5-sulfínico. c) 2,2-dimetil-N-(5-sulfamoil-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-il)-propio ii amida. A una solución de 5 gramos (16 milimoles) del compuesto b) en 30 mililitros de agua, se le agregan, a 9°C, 6.7 gramos (82 milimoles) de acetato de sodio, y 4.63 gramos (41 milimoles) de ácido hidroxilamin-orto-sulfónico. La temperatura se eleva a 24°C a pesar del enfriamiento con el baño helado. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, una solución acuosa de NaHC03 al 10 por ciento, y salmuera, se seca con Na2S04, y se evapora, para dar la 2,2-dimetil-N-(5-sulfamoil-2,3- dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-il)-propionamida. d) Amida del ácido 6-a m ino-2 , 3-d i h i d ro - be nzo-[1 ,4] -d ioxi n -5-sulfónico. A una solución de 7.09 gramos (22.5 milimoles) del compuesto c) en 70 mililitros de 1 ,2-dimetoxi-etano, se le agregan 70 mililitros de HCI 6N, y se agita a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se divide entre 600 mililitros de CH2CI2 y 500 mililitros de agua. La capa acuosa se ajusta a un pH ligeramente básico mediante la adición de NaHC03. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora. Se demuestra que el residuo es el material de partida. Las capas acuosas se extraen más intensamente con 500 mililitros de acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se seca con Na2S04, se evapora, y se cristaliza a partir de acetato de etilo, para dar la amida del ácido 6-am¡no-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-5-sulfónico. A través de cristalizaciones repetidas combinadas con cromatografía sobre Sephadex L H -20, utilizando metanol como eluyente, se aisla producto deseado adicional. e) Amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-5-sulfónico. A una solución de 5.98 gramos (26 milimoles) del compuesto d), y 15.5 gramos (103 milimoles) de 2,4-dicloro-pirimidina en 120 mililitros de isopropanol, se le agregan 12 mililitros de HCI concentrado. La mezcla de reacción se agita durante 2.25 horas a 60°C. La mezcla de reacción se divide entre 1 litro de acetato de etilo y 1 litro de agua. La capa acuosa se ajusta a un pH ligeramente básico mediante la adición de NaHC03. La capa orgánica se seca con Na2S04, y se evapora parcialmente hasta 150 mililitros, y se cristaliza para dar la amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-diox¡n-5-sulfónico. Siguiendo el procedimiento indicado anteriormente, se pueden preparar los compuestos de la Tabla 7. TABLA 7 150 amida del ácido 7-[2-(4-metil-3-metil- amino-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]- croman-8-sulfón¡co Los compuestos de la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban en ensayos in vitro, y por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención exhiben una actividad inhibidora de quinasa de ZAP-70 (proteína asociada con cadena zeta de 70 kD), y una actividad inhibidora de la actividad de quinasa de tirosina de la quinasa de linfoma anaplástico (ALK) y la proteína de fusión resultante de una fusión genética de n u cleof os m i n a (NPM) y ALK ( N P M -A L K) , por ejemplo, como se demuestra de acuerdo con los siguientes métodos de prueba. 1. Ensayos de Quinasa sin Células de ZAP-70. ZAP-70 y Lck (quinasa de proteína tirosina de células-T linfoides) están comercialmente disponibles en Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY. Ensayo de quinasa ZAP-70: Se determinan las actividades de los compuestos de la invención en un ensayo de quinasa ZAP-70 homogéneo, basándose en la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo. Dicho de una manera breve, se incuba ZAP-70 80 nM con Lck 80 n y ATP 4 µ? en regulador de quinasa de ZAP-70 (Tris 20 mM, pH de 7.5, Na3V04 10 µ?, DTT 1 mM, MnCI2 1 m , albúmina de suero bovino al 0.01 por ciento, Tween 20 aL 0.05 por ciento) durante 1 hora a temperatura ambiente, en un tubo de polipropileno siliconizado. Luego se agrega el inhibidor selectivo PP2 de Lck (4-amino-5-(4-cloro-fenil)-7-(terbutil)-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina; Alexis Biochemicals) (concentración final de 1.2 µ M ) , y se incuba durante 10 minutos adicionales. Se mezclan 10 microlitros de esta solución con los 10 microlitros del péptido biotinilado LAT-11 (enlazador para la activación de las células-T, preparado como se da a conocer en el Ejemplo 1A de la Publicación Internacional Número WO 02/12275, cuyo contenido, en particular con referencia al Ejemplo 1A, se incorpora a la presente como referencia; 1 µ?), como el sustrato, y 20 microlitros de diluciones en serie de los inhibidores, y se incuban durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción de quinasa se termina con 10 microlitros de una solución de EDTA 10 mM en regulador de detección (Tris 20 mM, pH de 7.5, albúmina de suero bovino al 0.01 por ciento, Tween 20 al 0.05 por ciento). La fase de detección se lleva a cabo mediante la adición de 50 microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio (Eu) (por ejemplo, Eu-PT66; concentración final de 0.125 n ; Advant/Wailac), y 50 microlitros de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC; concentración final de 40 nM) en regulador de detección. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se mide la fluorescencia, por ejemplo en el Victor2 Multilabel Counter (Wallac) a 665 nanómetros. Los valores del fondo (control bajo) se obtienen en ausencia de las muestras de prueba y de ATP, y se sustraen de todos los valores. Las señales obtenidas en ausencia de las muestras de prueba se toman como el 100 por ciento (control alto). La inhibición obtenida en la presencia de los compuestos de prueba se calcula como el porcentaje de inhibición del control alto. La concentración de los compuestos de prueba que da como resultado una inhibición del 50 por ciento (IC50) se determina a partir de las curvas de respuesta a la dosis. En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores IC5o en el intervalo de 10 nM a 2 µ?, de preferencia de 10 nM a 100 nM. Los compuestos de los Ejemplos 11, 57, 139, 140, 141, y 144 muestran un valor IC50 de 16, 13, 37, 183, y 21 nM, respectivamente. 2. Ensayo de Quinasa SYK. Ciertos compuestos de la invención también muestran una actividad inhibidora de SYK determinada en un ensayo de quinasa SYK heterogéneo, basándose en la tecnología de fluoro-inmunoensayo de lantánido mejorado por disociación (DELFIA). Este método utiliza anticuerpos anti-f osf oti rosi n a marcados con quelato de europio para detectar la transferencia de fosfato mediante SYK hasta un sustrato polimérico de ácido glutámico-tirosina (Glu, Tyr) recubierto sobre placas de microtitulación como fue descrito (Braunwalder AF, Yanwood DR, Sills MA, Lipson KE. Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal. Biochem. 1996:238(2):159-64). Luego se cuantifica la cantidad de fosforilación con fluorescencia mejorada por disociación resuelta en el tiempo. Dicho de una manera breve, se recubren 100 microlitros de poli (Glu, Tyr) (4:1; 2 microgramos/mililitro en suero regulado con fosfato, PBS) en placas ELISA durante la noche a temperatura ambiente. La solución de poli (Glu, Tyr) se remueve, y se agregan 250 microlitros de albúmina de suero bovino al 1 por ciento en suero regulado con fosfato durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se lavan las placas tres veces con 350 microlitros de regulador de lavado (Tris-HCI 25 mM, pH de 7.4 conteniendo Tween al 0.03 por ciento). La reacción de quinasa se lleva a cabo durante 1 hora a temperatura ambiente, mezclando diluciones en serie de los inhibidores en 30 microlitros con 30 microlitros de quinasa SYK (20 nanogramos/mililitro) y ATP (1 µ M ) en regulador de quinasa (Tris 20 mM, pH de 7.5, Na3V04 10 µ?, DTT 1 nM, MnCI2 10 mM, gCI2 2 m M , albúmina de suero bovino al 0.01 por ciento, Tween 20 al 0.05 por ciento). Después de lavar las placas cuatro veces como se describe anteriormente, se agregan 60 microlitros de anticuerpos anti-f osf otirosina PY20 marcado con europio N1 DELFIA (Advant/Wallac) (100 nanogramos/mililitro en Tris-HCI 50 mM, pH de 7.4, NaCI 50 mM, Titriplex V 20 µ?, albúmina de suero bovino al 0.2 por ciento, Tween 20 al 0.05 por ciento), y se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavan 8 veces, y se agregan 60 microlitros de solución de mejora (Wallac). La fluorescencia se determina a 615 nanómetros (Victor2; Wallac). Se obtienen valores de control altos (señal del 100 por ciento) en ausencia de las muestras de prueba, y se obtienen valores de control bajos (fondo) en ausencia de las muestras de prueba y ATP. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. La inhibición obtenida en la presencia de los compuestos de prueba se calcula como el porcentaje de inhibición del control alto. La concentración de los compuestos de prueba que da como resultado una inhibición del 50 por ciento (IC50) se determina a partir de las curvas de respuesta a la dosis. En este ensayo, los compuestos activos de la invención tienen valores IC5o en el intervalo de 100 nM a 10 µ M . 3. Ensayo de Quinasa ALK. Se mide la inhibición de la actividad de quinasa de tiros i na de ALK empleando los métodos conocidos, por ejemplo utilizando el dominio de quinasa recombinante de ALK en analogía al ensayos de quinasa de VEGF-R descrito en J. Wood y colaboradores, Cáncer Res. 60, 2178-2189 (2000). Los compuestos de la invención inhiben potentemente el crecimiento de células BaF3 de murino que sobre-expresan NPM-ALK humana. La expresión de NPM-ALK se logra mediante la transfección de la línea celular BaF3 con un vector de expresión pCineoMR (Promega Corp., Madison Wl, EUA) que codifica para NPM-ALK, y la selección subsecuente de las células resistentes a G418. Las células BaF3 no transfectadas dependientes de IL-3 para la sobrevivencia celular. En contraste, las células BaF3 que expresan NPM-ALK (llamadas BaF3-NPM-ALK) pueden proliferar en ausencia de IL-3, debido a que obtienen una señal proliferativa a través de la quinasa de NPM-ALK. Por consiguiente, los inhibidores supuestos de la quinasa de NPM-ALK impiden la señal de crecimiento, y dan como resultado una actividad anti-prolif erati va . La actividad anti-proliferativa de los inhibidores supuestos de la quinasa de NPM-ALK, sin embargo, se puede superar mediante la adición de IL-3, que proporciona señales de crecimiento a través de un mecanismo independiente de NP -ALK. [Para un sistema celular análogo que utiliza quinasa FLT3, ver E. Welsberg y colaboradores, Cáncer Cell; 1_, 433-443 (2002)]. La actividad inhibidora de los compuestos de la Fórmula I se determina, brevemente, como sigue: se transfieren células BaF3-NPM-ALK (15,000/pozo de placa de microtitulación) a placas de microtitulación de 96 pozos. Los compuestos de prueba [di sueltos en sulfóxido de di metilo] se agregan en una serie de concentraciones (serie de dilución) de tal manera que la concentración final de sulfóxido de dimetilo no sea mayor al 1 por ciento (volumen/volumen). Después de la adición, las placas se incuban durante 2 días, durante lo cual, los cultivos de control sin compuesto de prueba son capaces de pasar por dos ciclos de división celular. El crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK se mide por medio de teñido YoproMR (T. Idziorek y colaboradores, J. Immunol. Methods; 185:249-58
[1985]): se agregan a cada pozo 25 microlitros de regulador de lisis consistente en citrato de sodio 20 mM, pH de 4.0, cloruro de sodio 26.8 mM, NP40 al 0.4 por ciento, EDTA 20 mM. La lisis celular se completó dentro de 60 minutos a temperatura ambiente, y la cantidad total de Yopro enlazado al ADN se determinó mediante medición utilizando el lector de 96 pozos Cytofluor (PerSeptive Biosystems) con los siguientes establecimientos: Excitación (nanómetros) 485/20, y Emisión (nanómetros) 530/25.
Los valores IC5o se determinan mediante un sistema auxiliado por computadora, utilizando la fórmula: IC50 = [(ABSprueba-ABSinicial)/(ABScontroi-ABSinicial)] x 100 El valor ICso en estos experimentos de da como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que da como resultado un conteo de células que es 50 por ciento más bajo que aquél obtenido utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de la Invención exhiben una actividad inhibidora con una I C 5 o en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 1 µ?. 4. Reacción de Linfocitos Mixtos (MLR) Alogeneica. Los compuestos de la invención exhiben una actividad inhibidora de células-T. De una manera más particular, los compuestos de la Invención impiden la activación y/o proliferación de las células-T, por ejemplo, en solución acuosa, por ejemplo, como se demuestra de acuerdo con el siguiente método de prueba. Se lleva a cabo la reacción de linfocitos mixtos de dos vías de acuerdo con los procedimientos convencionales (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279, y Meo T. y colaboradores, Immunological Methods, Nueva York, Academic Press, 1979, 227-39). Brevemente, las células de bazo de ratones CBA y BALB/c (1.6 x 105 células de cada cepa por pozo en las placas de microtitulación de cultivo de tejido de fondo plano, 3.2 x 105 en total) se incuban en un medio RPMI conteniendo suero fetal de becerro al 10 por ciento, 100 Unidades/mililitro de penicilina, 100 microgramos/mililitro de estreptomicina (Gibco BRL, Basilea, Suiza), 2-mercapto-etanol 50 µ? (Fluka, Buchs, Suiza), y los compuestos diluidos en serie. Se llevan a cabo siete pasos de dilución triple por duplicado por compuesto de prueba. Después de 4 días de incubación, se agrega 1 µ?? de 3H-timidina. Las células se cosechan después de un período de incubación adicional de 5 horas, y se determina la 3H-timidina incorporada de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los valores de fondo (control bajo) de la reacción de linfocitos mixtos, son la proliferación de células BALB/c solamente. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. Los controles altos, sin ninguna muestra, se toman como la proliferación del 100 por ciento. Se calcula el porcentaje de inhibición por parte de las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para una inhibición del 50 por ciento (valores IC50). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores IC50 en el intervalo de 10 nM a 10 µ M , de preferencia de 10 n M a 100 nM. El compuesto del Ejemplo 24 muestra un valor 1C50 de 40 nM. 5. Trasplante in vivo. Los corazones DA (RT1n) se trasplantan heterotópicamente al abdomen de ratas Lewis receptoras anestesiadas, de acuerdo con el procedimiento de trasplante convencional. Se monitorea la función del injerto palpando diariamente el corazón donador latiendo a través de la pared abdominal. El rechazo se considera como completo cuando se detiene el latido cardíaco. Se obtienen los aumentos de sobrevivencia del injerto en los animales tratados con un compuesto de la Fórmula I administrado oralmente en una dosis diaria de 1 a 30 miligramos/kilogramo dos veces al día. Los compuestos de la invención, por consiguiente, son útiles en la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades en donde tenga un papel la inhibición de ZAP-70 y/o la inhibición de Syk, por ejemplo de las enfermedades o trastornos mediados por los linfocitos-T, los linfocitos-B, las células mástil, y/o los eosinófilos, por ejemplo rechazo agudo o crónico de alo- ó xeno-injertos de órganos o tejidos, arterioesclerosis, oclusión vascular debida a lesión vascular tal como a n g i o p I a st í a , restenosis, fibrosis (en especial pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), a n g i o g é n es i s , hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del sistema nervioso central, tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedad infecciosa tal como SIDA, choque séptico o síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, lesión por isquemia/reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, embolia, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, o choque traumático. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos o enfermedades autoinmunes, por ejemplo sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, incluyendo condiciones tales como asma, asma intrínseco, asma extrínseco, asma por el polvo, en particular asma crónico o inveterado (asma tardío e hiper-respuesta de las vías respiratorias), bronquitis, incluyendo asma bronquial, asma infantil, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, lupus de síndrome nefrótico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con la misma, diabetes mellitus de establecimiento en adultos tipo II, uveítis, síndrome nefrótico, nefrosis dependiente de esteroides y resistente a esteroides, pustulosis palmoplantar, encefalomielitis alérgica, g I o m e ru lo nef r iti s , psoriasis, artritis psoriática, eczema atómica (dermatitis atópica), dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto, y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen planus, penfigo, penfigoide bu!oso, epidermólisis bulosa, urticaria, angioedemas, vasculitidas, eritemas, eosinofilias cutáneas, acné, alopecia areata, fascitis eosinofílica, ateroesclerosis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis herpética, córnea cónica, síndrome de Sjoegren, dystorphia epithelialis corneae, querato-leucoma, penfigo ocular, úlcera de ooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, inflamación intraocular severa, inflamación de la mucosa o de los vasos sanguíneos, tales como las enfermedades mediadas por el leucotrieno B4, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica del intestino, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa), enterocolitis necrotizante, enfermedades renales, incluyendo nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, y nefropatía diabética, enfermedades nerviosas seleccionadas a partir de miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere y radiculopatía, enfermedad de colágeno incluyendo escleroderma, granuloma de Wegener y síndrome de Sjoegren, enfermedades hepáticas autoinmunes crónicas, incluyendo hepatitis auto inmune, cirrosis biliar primaria, y colangitis esclerosante), resección de hígado parcial, necrosis aguda del hígado (por ejemplo, necrosis causada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia), cirrosis, hepatitis fulminante, psoriasis pustular, enfermedad de Behcet, hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, pollinosis, hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison, gastritis atrófica autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis tubulointersticial, nefritis membranosa, o fiebre reumática. Los compuestos de la Fórmula I son útiles para el tratamiento de tumores, por ejemplo cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer pulmonar, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, n eu r o b I a st om a , cáncer de cabeza y/o cuello o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio, cáncer renal, del cerebro, o gástrico; en particular (i) un tumor de mama; un tumor epidermoide, tal como un tumor epidermoide de cabeza y/o cuello o un tumor de la boca; un tumor pulmonar, por ejemplo un tumor pulmonar de células pequeñas o que no sea de células pequeñas; un tumor gastrointestinal, por ejemplo un tumor colo-rectal; o un tumor genitourinario, por ejemplo un tumor de próstata (en especial un tumor de próstata refractario a hormonas); o (ii) una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que sea refractario a] tratamiento con otros productos quimioterapéuticos debido a resistencia a múltiples fármacos. También son útiles para el tratamiento de tumores del sistema sanguíneo y linfático (por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfomas relacionados con SIDA, enfermedades inmunoproliferativas malignas, mieloma múltiple y neoplasmas de células de plasma malignas, leucemia linfoide, leucemia mieloide aguda o crónica, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras leucemias de tipos de células especificados, leucemia de tipos de células no especificados, otros neoplasmas malignos no especificados de tejidos linfoides, hem atopo ¡éticos, y relacionados, por ejemplo linfoma de células grandes difuso, linfoma de células-T, o linfoma de células-T cutáneo). El cáncer mieloide incluye, por ejemplo, leucemia mieloide aguda o crónica. Cuando se menciona un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma, o un cáncer, también se implica de una manera alternativa o en adición la metástasis en el órgano o tejido original, y/o en cualquier otra ubicación, cualquiera que sea la ubicación del tumor y/ o de la metástasis. Para los usos anteriores, la dosificación requerida, por supuesto, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.02 a 25 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.2 miligramos a aproximadamente 2 gramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.1 a 500 miligramos de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Una forma adicional de administración tópica es al ojo. Las composiciones farmacéuticas que comprendan un compuesto de la invención en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de una manera convencional, mezclándose con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como se indica anteriormente. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional, y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona: (1) Un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico. (2) Un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un inhibidor de ZAP-70 ó ALK, por ejemplo para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente. (3) Una composición farmacéutica, por ejemplo para utilizarse en cualquiera de las indicaciones estipuladas anteriormente en la presente, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. (4) Un método para el tratamiento de cualquier indicación particular estipulada anteriormente en la presente, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable el mismo. (5) El uso de un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable el mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en donde tenga un papel o esté implicada la activación de ZAP-70 ó ALK; por ejemplo como se describe anteriormente. Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar como el único ingrediente activo, o en conjunto con, por ejemplo como un adyuvante para, otros fármacos, por ejemplo en regímenes inmunosupresores o inmunomoduladores, u otros agentes ant i- inflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo- ó xeno-injerto, o trastornos inflamatorios o autoinmunes, un agente q uim ioterapéutico, o un agente antiinfeccioso, por ejemplo un agente anti-viral, tal como, por ejemplo, un agente anti-retrovi ral o un antibiótico. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A, ISA 247, o FK-506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, CCI779, ABT578, biolimus-7, biolimus-9, TAFA-93, AP23573, AP23464, ó AP23841; una ascomicina que tenga propiedades inmunosupresoras, por ejemplo ABT-261, AS 981, etc.; corticosteroides; inhibidores de catepsina S; ciclofosfamida; azatioprina; m etotrexato ; leflunomida; mizoribina, ácido micofenólico; m i cof e n o I a to- m of eti I ; 15-desoxi-espergualina, o un homólogo, análogo, o derivado inmunosupresor de la misma; un agonista del receptor de esf i ng osi na-1 -fosfato , por ejemplo FTY720 ó un análogo del mismo, por ejemplo Y-36018; anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, C D 2 , CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB o sus ligandos, por ejemplo CD154, o antagonistas de los mismos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de enlace recombinante que tenga cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 ó un mutante del mismo, por ejemplo cuando menos una porción extracelular de CTLA4 ó un mutante del mismo, unida a una secuencia de proteína que no sea CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo como se designa en ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ó -3, antagonistas de VCA -4, o antagonistas de VLA-4, por ejemplo natalizumab (ANTEGREN®); o anticuerpos a n t i -q u i m i o ci n a o anticuerpos anti-receptor de quimiocina, o antagonistas del receptor de quimiocina de bajo peso molecular, por ejemplo anticuerpos anti-MCP-1. Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar en combinación con otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a : (i) inhibidores de aromatasa, por ejemplo esteroides, en especial exemestano y formestano, y en particular no esteroides, en especial amino-glutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol, y muy especialmente letrozol; (ii) anti-estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, raloxigeno, y clorhidrato de raloxifeno; (iii) inhibidores de topoisomerasa I, por ejemplo topotecano, irinotecano, 9-n itro-cam ptoteci n a , y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/17804); (iv) inhibidores de topoisomerasa II, por ejemplo las antraciclinas doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYXMR), epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina; las a n t raq u i n o n a s mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida; (v) agentes activos en microtúbulos, por ejemplo los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vínblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolida y epotilonas, tales como epotilona B y D; (vi) agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, ifosfamida, y melfalano; (vii) inhibidores de desacetilasa de histona; ( i i ¡ ) inhibidores de farnesil-transferasa; (ix) inhibidores de COX-2, por ejemplo celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), y lumiracoxib (COX189); (x) inhibidores de metaloproteinasa de matriz; (xi) inhibidores de mTOR; (xii) anti-metabolitos anti-neoplásticos, por ejemplo 5-fluoro-uracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluoro-uridina, gemcitabina, 6-mercapto-purina, hidroxi-urea, metotrexato, edatrexato, y sales de estos compuestos, y además ZD 1694 (RALTITREXEDMR), LY231514 (ALIMTAMR), LY264618 (LOMOTREXOLMR), y OGT719; (xii i) compuestos de platina, por ejemplo carboplatina, cis-platina, y oxaliplatina; (xiv) com p uestos que reducen la actividad de quinasa de proteína y otros compuestos anti-angiogénicos, por ejemplo (i) compuestos que reducen la actividad del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), (b) el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), c-Src, quinasa C de proteína, Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), quinasa de tirosina Bcr-Abl, c-kit, Flt-3, y receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), y las quinasas dependientes de ciclina (CDKs); (ii) ¡matinib, midostaurina, lressaM (ZD1839), CGP 75166, vatalanib, ZD6474, GW2016, CHIR-200131 , C E P-7055/C E P-5214 , CP-547632 y KRN-633; (iii) talidomida (TH A L O M l D) , celecoxib (Celebrex), SU5416 y ZD6126; (xv) agonistas de gonadorelina, por ejemplo abarelix, goserelina, y acetato de goserelina; (xvi) anti-andrógenos, por ejemplo bicalutamida (CASODEXMR); (xvii) bengamidas; (xviii) b i sf osf o n atos , por ejemplo ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, y ácido zoledrónico; (xix) anticuerpos anti-proliferativos, por ejemplo trastuzumab (HerceptinMR) , Trastuzumab-D 1 , erlotinib (Tarceva R), bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y anticuerpos 2C4; (xx) temozolomida (TEMODAL®). La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents Internacional (por ejemplo, IMS World P u b I icat io n s) . De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona, en todavía un aspecto adicional: (6) Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de a) un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente. (7) Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de quinasa de ZAP-70 ó ALK, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable el mismo, y una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, como se da a conocer anteriormente. Cuando se administra un inhibidor de quinasa de ZAP-70 ó ALK, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I, en conjunto con otro agente inmunosupresor y/o inmunomodulador, anti-inflamatorio, o anti-neoplástico, por ejemplo como se da a conocer anteriormente, las dosificaciones del fármaco o agente co-adm inistrado, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco o coagente empleado, o del fármaco o agente específico utilizado, o de la condición que se esté tratando, etc.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula en donde: Z es =CR2- ó =N-; cada uno de R°, R , R2, R 3 , y R4 es independientemente hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido sobre el anillo por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; ó R3 y R4 forman, junto con los átomos de nitrógeno y carbono con los que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, y comprenden adicionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; o cada uno de R 1 , R2, y R3 es independientemente halógeno; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; a I q u i n i I oxi I o de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; ciano-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilo; aril-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; heteroarilo; heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxilo; alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; -N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -N(R10)R11; -CON(R10)R11; -S O 2 N ( R 1 °) R 11 ; ó -alquileno de 1 a 4 átomos de ca rbon o-S 02N (R °) R 1 ; en donde cada uno de R10 y 1 es independientemente hidrógeno; OH; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alquMo de 1 a 8 átomos de carbono; (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede estar sustituido sobre el anillo por hldroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, o alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo; o un anillo heterocícl ico de 5 a 10 miembros; o R1 y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, arilo o un residuo de heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; o R1 y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo carbocíclico o heterocícl ico no aromático de 5 a 15 miembros, en donde el residuo heterocíclico comprende 1 a 5 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de ca r b o n o- a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono; arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y (I) cuando menos uno de R7, R8, y R9 es: (i) halógeno; o (ii) tetrahidropiran-2-ilmetoxilo, tetrahidro-f uran-2-ilmetoxilo, t i az o I -2- i I m etoxi I o , 2-(2- oxo- p i r ro I id i n- 1 -il)-etoxilo, 3-piridil-metoxilo, ó fenilo; o (¡ü) 2-hidroxi-etil-am ino, piperazin-1 -ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-ilo, 4-fenil-piperazin-1-ilo, ó 4-acet i I - p i peraz i n - 1 - i I o ; o (iv) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfanilo; o (v) a I c o x i I o de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; o (II) R7 y R8, o R8 y R9, forman respectivamente, junto con los átomos de carbono con los que están unidos: (a) un anillo heterocíclico de 5 miembros que comprende 2 átomos de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico está sustituido por halógeno, 2-dimetil-amino-etilo, ó 2,2,2-trifluoro-etilo; o (b) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno; o (c) un residuo heterocíclico de 5 a 20 miembros, en donde el residuo heterocíclico comprende de 1 a 7 átomos de oxígeno; y en donde, en (I) hasta dos, y en (II) hasta uno, de R7, R8, y R9 es hidrógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de ca r b o n o- a I u¡ I o de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -Y-R 2, en donde Y es un enlace directo, O, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u - O- (C H 2) 1 -a- , y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 miembros, sustituido o ¡nsustituido, el cual comprende 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; carboxilo; (alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; -N-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-CO-NR10R11; CONR10R11; -N(R10)R11; - S 02 N ( R 1 D) R 11 ; ó R7 y R 8 , ó R8 y R9, forman respectivamente, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, o un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros; o (III) cada uno de R7, R8, y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfanilo; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alco ilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicioaiquiio de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -Y-R12, en donde Y es un enlace directo, O, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, u -0-(CH2)i-8-, y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 miembros, sustituido o insustituido, el cual comprende 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; carboxilo; (alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; -N-(alquilo de 1 a 8 átomos de ca rb o n o) - C O- N R 10 R 1 ; -CONR10R11; - N ( R 1 °) ( R 11 ) ; -SO2N(R 0)R11; ó R7 y R8, ó R8 y R9, forman respectivamente, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo de heteroarilo ó heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, o un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, o un residuo heterocíclico de 7 a 20 miembros que comprende de 1 a 7 átomos de oxígeno; y (A) Z es -CR2-, y (a) R y R2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 a 15 miembros, en donde el residuo heterocíclico comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; o (b) R1 y R2 forman juntos un residuo de la fórmula -C (C H 3) = C H -O- , -CH = CH-NH- ó - N = C ( C H 3) - C (C H 3) = -; (c) R1 y R2 forman juntos un residuo de la fórmula -CH = N-NH- y R3 es - S 02N ( R 1 °) R 11 ; o (d) R 2 es: (i) f I u o ro-al coxi I o de 1 a 5 átomos de carbono que comprende 2 a 5 átomos de flúor; o . (ü) alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; o (iii) alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; o (iv) halo-alqueniloxilo de 2 a 8 átomos de carbono; o (v) benciloxilo; o (vi) -N(CH3)(R13), en donde R13 es metilo o bencilo; o (vli) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; (B) Z es =N-; o una sal del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es =CR2, y R3 es SO2NR 0R11;
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde uno de R7, R8, y R 9 es N R 10 R 11 , y uno de los restantes es H, halógeno, COOH, CF3, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó R7 y R8, ó R8 y R9, respectivamente, forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo de heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 heteroátom os.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde R y R 2 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un residuo heterocíclico de 5 a 15 miembros que comprende de 1 a 5 átomos de oxígeno.
  5. 5. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I, el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula en donde R5, R6, R7, R8, y R9 son como se definen anteriormente, y X es un grupo saliente, de preferencia halógeno, tal como cloro, bromo, o yodo, o metil-sulfanilo; con un compuesto de la Fórmula III: en donde R°, R1, R3, R4, y Z son como se definen anteriormente; o hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula definen anteriormente, e Y es un grupo saliente, de preferencia halógeno, tal como cloro, bromo, o yodo, o metil-sulfanilo, con un compuesto de la Fórmula V: en donde R7, R8, y R9 son como se definen anteriormente; y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula I en forma libre o en la forma de una sal, y cuando se requiera, convertir el compuesto de la Fórmula I obtenido en forma libre, hasta la forma de sal deseada, o viceversa.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico.
  7. 7. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo.
  8. 8. El uso de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en trastornos o enfermedades en donde tenga un papel la inhibición de ZAP-70.
  9. 9. Una combinación que comprende un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia de fármaco.
  10. 10. Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades en donde tenga un papel la inhibición de ZAP-70, en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente de una manera concomitante o en secuencia con una cantidad terapéuticamente efectiva de una segunda sustancia de fármaco.
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