KR101031671B1 - 키나제 억제제로서의 헤테로비시클릭 카르복스아미드 - Google Patents

키나제 억제제로서의 헤테로비시클릭 카르복스아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 유기 화합물, 동물 또는 인간의 신체의 치료에서의 그의 용도, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 단백질 키나제 의존성 질환, 특히 증식성 질환, 예를 들어 특히 종양 질환의 치료에 사용되는 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008063974438-pct00077
비시클릭 헤테로시클릴 화합물, 단백질 키나제 의존성 질환

Description

키나제 억제제로서의 헤테로비시클릭 카르복스아미드 {HETEROBICYCLIC CARBOXAMIDES AS INHIBITORS FOR KINASES}
본 발명은 하기 화학식 I의 두 고리에서 치환된 비시클릭 헤테로시클릴 화합물, 동물 또는 인간의 신체의 치료에서의 그의 용도, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 단백질 키나제 의존성 질환, 특히 증식성 질환, 예를 들어 특히 종양 질환의 치료에 사용되는 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)는, 세포 단백질에서 특정한 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 인산화에 대해 촉매 작용을 하는 효소이다. 기질 단백질의 번역후 변형은 세포 증식, 활성화 및/또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 작용한다. 비정상적이거나 과도한 야생형 또는 돌연변이된 PK 활성은 양성 및 악성 증식성 장애를 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰되었다. 수많은 경우에서, PK 억제제를 사용함으로써 증식성 장애와 같은 질환을 치료할 수 있었다.
수많은 단백질 키나제, 및 다수의 증식성 및 여타 PK-관련 질환의 측면에서, PK 억제제로서 유용하므로 PK-관련 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공해야 할 필요성이 항상 존재한다.
하기 화학식 I의 화합물은 수많은 단백질 키나제에 대한 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 아래에 보다 상세하게 기재된 화학식 I의 화합물은 특히, 다음과 같은 단백질 키나제들 중 하나 이상에 대한 억제 활성을 나타낸다: EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf 키나제, 예를 들어 특히 B-Raf, 형질감염 동안 재배열된 (RET) 원-종양유전자, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGF-R), Lck, Hck 및 가장 특히 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGF-R), 예를 들어 특히 VEGF-R2. 또한, 화학식 I의 화합물은 상기 키나제들의 돌연변이도 억제한다. 이러한 활성의 측면에서, 화학식 I의 화합물은, 특히 상기 유형의 키나제 (특히, 언급된 키나제)의 비정상적이거나 과도한 활성과 관련된 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 구조적으로 관련된 화합물이 WO 2006/059234에 기재되어 있다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112008063974438-pct00001
식 중,
R1은 H, 할로, -C0-C7-O-R3 또는 -NR4R5이고;
R2는 치환 아릴이고;
R3은 H, 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이고;
R4 및 R5는 H, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 저급 알콕시-카르보닐 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
A, B 및 X는 C(R7) 또는 N으로부터 독립적으로 선택되되, A, B 및 X 중 하나만이 N이고;
R7은 H, 할로 및 비치환 또는 치환 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 치환기이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 O이고;
Z는 C이고;
W는 존재하지 않고;
K는 N 또는 C이되,
a) K가 C인 경우,
물결선으로 표시된 결합 (
Figure 112008063974438-pct00002
)은 이중 결합이고;
Q는 O-N, S-N, O-CH 또는 S-CH로부터 선택되고, 각 경우에서 좌측의 O 또는 S 원자는 화학식 I에 제시된 결합에 의해 K에 결합되고, 우측의 N 또는 (CH의) 탄소 원자는 화학식 I에서 점선으로 표시된 결합 (
Figure 112008063974438-pct00003
)에 의해 C에 결합되되, 상기 점선으로 표시된 결합은 C로의 이중 결합이고;
굵은 선으로 표시된 결합 (
Figure 112008063974438-pct00004
)은 단일 결합이거나; 또는
b) K가 N인 경우,
물결선으로 표시된 결합은 단일 결합이고;
Q는 N=CH이고, 좌측의 N 원자는 화학식 I에 제시된 결합에 의해 K에 결합되고, 우측의 (CH의) 탄소 원자는 화학식 I에서 점선으로 표시된 결합에 의해 C에 결합되되, 상기 점선으로 표시된 결합은 C로의 단일 결합이고;
굵은 선으로 표시된 결합은 이중 결합이다.
또한, 본 발명은 온혈 동물, 특히 인간에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 키나제 의존성 및/또는 증식성 질환의 치료 방법, 및 특히 키나제 의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하며 특히 키나제 의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 제제, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 신규 출발 물질 및 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 키나제 의존성 질환 치료용 제약 제제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
달리 명시되어 있지 않다면, 이상 및 이하에 사용된 일반 용어는 본 개시의 범주 내에서 다음과 같은 의미를 갖는다 (바람직한 실시양태는 하나 이상 또는 모 든 일반적인 표현 또는 기호를, 본원에 제공된 보다 구체적이거나 보다 바람직한 정의(들)로 대체함으로써 정의될 수 있음).
"저급"이란 용어는 잔기가 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 경우를 정의하고, 상기 잔기는 분지형 또는 직쇄형이다. 예를 들어, 저급 알킬은 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 또는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
"C0-C7-"이란 용어는 "저급"에 대해 상기 정의된 바와 같으나, "C0-"의 경우에 탄소 원자가 존재하지 않는다는 차이점이 있다 (즉, C0에 결합된 잔기는 분자의 나머지 부분에 직접 결합됨).
치환 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬 잔기는, 예를 들어 할로, 모르폴리닐-저급 알킬, 피페라지닐-저급 알킬, 저급 알킬-피페라지닐-저급 알킬, C3-C8-시클로알킬피페라지닐, 피페리디닐-저급 알킬, N-저급 알킬-피페리디닐-저급 알킬, 피페리디닐리덴-저급 알킬 또는 N-저급 알킬-피페리디닐리덴-저급 알킬, 예를 들어 1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸, 9-저급알킬-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일-메틸, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, N,N-디-저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로, 또는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴로부터 독립 적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개의 치환기로 치환된 저급 알킬 라디칼/잔기이다.
일치환 또는 이치환 아미노 (= N-일치환 또는 N,N-이치환 아미노) (및 일치환 또는 이치환 아미노카르보닐 또는 여타 잔기 (언급된 경우))는, 예를 들어 치환 및 특히 비치환 저급 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 라디칼로 아미노 치환된다.
할로(게노)는 바람직하게는 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
치환 C3-C8-시클로알킬은 특히, 시클로프로필 또는 시클로헥실이고, 바람직하게는 치환 아릴에 대해 기재된 바와 같이 치환된다. 비치환 C3-C8-시클로알킬은 치환기를 갖지 않는 상응하는 잔기이다.
치환 아릴은 바람직하게는, 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐이고, 상기 라디칼은 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 라디칼, 예를 들어 비치환 또는 치환 저급 알킬, 예를 들어 할로-저급 알킬, 모르폴리닐-저급 알킬, 피페라지닐-저급 알킬, 저급 알킬-피페라지닐-저급 알킬, C3-C8-시클로알킬피페라지닐, 피페리디닐-저급 알킬, N-저급 알킬-피페리디닐-저급 알킬, 피페리디닐리덴-저급 알킬 또는 N-저급 알킬-피페리디닐리덴-저급 알킬, 예를 들어 1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸; 9-(저급 알킬)-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일-메틸; C3- C8-시클로알킬; 저급 알콕시페닐; 할로-페닐, (저급-알콕시페닐)-페닐; 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, N,N-디-저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 페녹시, 피페리디닐옥시, N-저급 알킬-피페리디닐-옥시, 할로, 할로-저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로, 또는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 특히 모르폴리닐, 피페라지닐, 저급-알킬피페라지닐, 피페리디닐, N-저급 알킬-피페리디닐, 피롤리디닐, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬)아미노-피롤리디닐로 치환된다. 비치환 아릴은 앞서 정의된 바와 같되 치환기를 갖지 않는 상응하는 아릴이다.
비치환 또는 치환 헤테로시클릴은 바람직하게는, 4 내지 10개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자 (바람직하게는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화된 모노- 또는 비시클릭 또는 비사이클 라디칼, 예를 들어 피롤리디닐, 2H-피라졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일메틸이고, 상기 라디칼은 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 라디칼, 예를 들어 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이 아닌 치환기를 갖는 비치환 또는 치환 저급 알킬, C3-C8-시클로프로필, 특히 시클로프로필, 할로-페닐, (저급-알콕시페닐)-페닐 또는 저급 알콕시-페닐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알 카노일아미노, N,N-디-저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않는다.
저급 알킬 잔기가 임의로 치환된 저급 알킬-카르보닐의 경우, 치환기 (존재하는 경우)는 바람직하게는, 치환 저급 알킬에 대해 주어진 것들로부터 선택된 1개 이상의 치환기이다. C2-C8-알카노일, 예를 들어 아세틸이 바람직하다.
저급 알킬 잔기가 임의로 치환된 저급 알콕시-카르보닐의 경우, 치환기 (존재하는 경우)는 바람직하게는, 치환 저급 알킬에 대해 주어진 것들로부터 선택된 1개 이상의 치환기이다. 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐이 바람직하다.
저급 알킬 잔기가 임의로 치환된 알킬술포닐 (= 저급 알킬-S(=O)2)-)의 경우, 치환기 (존재하는 경우)는 바람직하게는, 치환 저급 알킬에 대해 주어진 것들로부터 선택된 1개 이상의 치환기이다. 저급 알킬술포닐, 예를 들어 메탄술포닐이 바람직하다.
비치환 또는 치환 아릴술포닐의 경우, 비치환 또는 치환 아릴은 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같다.
N-모노- 또는 N,N-디-(치환 아미노)-카르보닐 (= N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일)의 경우, N-일치환 또는 N,N-이치환 아미노는 바람직하게는, 상기 정의 된 바와 같다. N-저급 알킬아미노카르보닐, 예를 들어 메틸카르바모일이 바람직하다.
저급 알킬 잔기가 임의로 치환된 저급 알콕시의 경우, 치환기 (존재하는 경우)는 바람직하게는, 치환 저급 알킬에 대해 주어진 것들로부터 선택된 1개 이상의 치환기이다. 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시가 바람직하다.
R7은 바람직하게는 H이다.
Y는 바람직하게는 O, S, S(=O), S(=O)2 또는 CH2, 가장 바람직하게는 O이다.
Z는 바람직하게는 C이다.
W는 바람직하게는 존재하지 않는다 (즉, R2는 화학식 I에서 NH에 직접 결합됨).
R1은 바람직하게는 할로, 특히 클로로, 아미노, 저급 알킬아미노, 예를 들어 메틸아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 예를 들어 메톡시-, 이소부톡시- 또는 tert-부톡시-카르보닐아미노, C2-C8-알카노일아미노, 예를 들어 아세틸아미노, 히드라진, N-(N-모노- 또는 N,N-디-저급알킬아미노)-알킬-아미노, 예를 들어 N-[2-(N,N-디메틸아미노)-에틸]-아미노 또는 N-[3-(N,N-디메틸아미노)-프로필]-아미노, 히드록실, 저급-알콕시, 예를 들어 메톡시, 히드록시메틸 또는 저급-알콕시메틸, 예를 들어 메톡시메틸이다.
R2는 바람직하게는 시클로헥실, 페닐, 2H-피라졸릴 또는 피리딜, 특히 페닐 이고, 상기 라디칼은 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸; 할로-저급 알킬, 예를 들어 특히 트리플루오로메틸 또는 디플루오로에틸; 시클로프로필; 저급 알콕시페닐, 예를 들어 4-메톡시페닐; 할로-페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐; (저급-알콕시페닐)-페닐, 예를 들어 4-(4-메톡시페닐)페닐; 저급 알콕시, 특히 메톡시; 페녹시; 피페리디닐-옥시, 예를 들어 피페리딘-4-일옥시; N-저급 알킬-피페리디닐-옥시, 예를 들어 1-메틸피페리딘-4-일옥시; 할로; 할로-저급 알콕시, 예를 들어 트리플루오로메톡시; 모르폴리닐, 예를 들어 특히 모르폴린-4-일; 모르폴리닐-저급 알킬, 예를 들어 특히 모르폴린-4-일메틸; 피페라지닐-저급 알킬; 저급 알킬-피페라지닐-저급 알킬, 예를 들어 특히 4-메틸피페라진-1-일메틸; 피페리디닐-저급 알킬, 예를 들어 피페리딘-4-일메틸; N-저급 알킬-피페리디닐-저급 알킬; 예를 들어, 1-메틸피페리딘-4-일메틸; 피롤리디닐, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬)아미노-피롤리디닐; 예를 들어, 3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-일; 피페리디닐리덴-저급 알킬, 예를 들어 피페리딘-4-일리덴메틸; 및 N-저급 알킬-피페리디닐리덴-저급 알킬, 예를 들어 1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
R2는 매우 바람직하게는, F, Cl, CF3, OCF3, CHF2, CF2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 페녹시, 할로겐, 메틸피페라지닐 메틸, 메톡시, 시클로프로필, 메틸피페리디닐 메틸 및 4-메틸이미다졸-1-일로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
A 및 B 중 하나가 N이고 다른 하나 및 X가 각각 CH인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 H, 클로로, CH2OH, CH2OCH2 페닐, NH2, NHNH2, NHCH3 또는 NHCOOCH3이고;
R2가 할로 C1-7알킬, 트리플루오로메톡시, C1-7알킬, 페녹시, 할로겐, C1-7알킬피페라지닐 C1-7알킬, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-C8-시클로알킬, C1-7알킬피페리디닐 C1-7알킬 및 C1-7알킬이미다졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
A, B 및 X가 C(R7) 또는 N으로부터 독립적으로 선택되되, A, B 및 X 중 하나만이 N이고;
R7이 수소이고;
R8이 수소이고;
R9가 치환기이고;
n이 0이고;
Y가 O이고;
Z가 C이고;
W가 존재하지 않고;
K가 N 또는 C이되,
a) K가 C인 경우,
물결선으로 표시된 결합 (
Figure 112008063974438-pct00005
)은 이중 결합이고;
Q는 O-N, S-N, O-CH 또는 S-CH로부터 선택되고, 각 경우에서 좌측의 O 또는 S 원자는 화학식 I에 제시된 결합에 의해 K에 결합되고, 우측의 N 또는 (CH의) 탄소 원자는 화학식 I에서 점선으로 표시된 결합 (
Figure 112008063974438-pct00006
)에 의해 C에 결합되되, 상기 점선으로 표시된 결합은 C로의 이중 결합이고;
굵은 선으로 표시된 결합 (
Figure 112008063974438-pct00007
)은 단일 결합이거나; 또는
b) K가 N인 경우,
물결선으로 표시된 결합은 단일 결합이고;
Q는 N=CH이고, 좌측의 N 원자는 화학식 I에 제시된 결합에 의해 K에 결합되고, 우측의 (CH의) 탄소 원자는 화학식 I에서 점선으로 표시된 결합에 의해 C에 결합되되, 상기 점선으로 표시된 결합은 C로의 단일 결합이고;
굵은 선으로 표시된 결합은 이중 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 그의 염에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008063974438-pct00008
식 중, X, A, B, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008063974438-pct00009
식 중, X, A, B, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008063974438-pct00010
식 중, X, A, B, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 ID의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008063974438-pct00011
식 중, X, A, B, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IE의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008063974438-pct00012
식 중, X, A, B, Y, W, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
6-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-히드라지노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-벤조[d]이속사졸-6-일옥시]-피리미딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 및
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루 오로메틸-페닐)-아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
(4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시}-피리미딘-2-일)-카르밤산 메틸 에스테르, 및
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-시클로프로필-페 닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-이소프로필-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-페녹시-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
(4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]-벤조푸란-6-일옥시}-피리미딘-2-일)-카르밤산 메틸 에스테르,
6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루 오로메틸-페닐)-아미드,
6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-시클로프로필)-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-시클로프로필)-아미드,
6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-아미드,
6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [4-(1-메틸- 피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드, 및
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-시클로프로필-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-이소프로필-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-페녹시-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
(4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]- 벤조[b]티오펜-6-일옥시}-피리미딘-2-일)-카르밤산 메틸 에스테르,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3-시클로프로필-페닐)-아미드,
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드,
6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-시클로프로필-페닐)-아미드,
6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-이소프로필-페닐)-아미드,
6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 [3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-아미드,
6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드,
6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 [4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-시클로프로필-페닐)-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드,
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 [4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드, 및
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 [4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 및/또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008063974438-pct00013
식 중,
R1은 H, 할로, 저급 알킬, 시아노, -C0-C7-O-R3, -C0-C7-NR4R5 또는 -C(=O)-R6이고;
R2는 치환 C3-C8-시클로알킬, 치환 아릴 또는 치환 헤테로시클릴이고;
R3은 H, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 또는 비치환 또는 치환 저급 알킬카르보닐이고;
R4 및 R5는 H, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 저급 알킬 잔기가 임의로 치환된 저급 알킬-카르보닐, 저급 알킬 잔기가 임의로 치환된 저급 알콕시-카르보닐, 저급 알킬 잔기가 임의로 치환된 저급 알킬술포닐, 비치환 또는 치환 아릴술포닐, 및 N-모노- 또는 N,N-디-(치환 아미노)-카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4 및 R5 중 하나는 비치환 또는 치환 아미노이고, 다른 하나는 R4 및 R5에 대해 언급된 다른 잔기들 중 하나이고;
R6은 H, OH, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 저급 알킬 잔기가 임의로 치환된 저급 알콕시, 또는 비치환, 일치환 또는 이치환 아미노이고;
A, B 및 X는 C(R7) 또는 N으로부터 독립적으로 선택되되, A, B 및 X 중 하나만이 N이고;
R7은 H, 할로 및 비치환 또는 치환 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 치환기이고;
n은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0이고;
Y는 O, S, S(O), S(O)2, CH2, CH2-CH2, CH=CH 또는 C≡C이고;
Z는 N 또는 CH이고;
W는 존재하지 않거나 저급 알킬렌, 특히 CH2, CH2-CH2 또는 CH2-CH2-CH2이고;
K는 N 또는 C이되,
a) K가 C인 경우,
물결선으로 표시된 결합 (
Figure 112008063974438-pct00014
)은 이중 결합이고;
Q는 O-N, S-N, O-CH 또는 S-CH로부터 선택되고, 각 경우에서 좌측의 O 또는 S 원자는 화학식 I에 제시된 결합에 의해 K에 결합되고, 우측의 N 또는 (CH의) 탄소 원자는 화학식 I에서 점선으로 표시된 결합 (
Figure 112008063974438-pct00015
)에 의해 Z에 결합되되, 상기 점선으로 표시된 결합은 Z로의 이중 결합이고;
굵은 선으로 표시된 결합 (
Figure 112008063974438-pct00016
)은 단일 결합이거나; 또는
b) K가 N인 경우,
물결선으로 표시된 결합은 단일 결합이고;
Q는 N=CH이고, 좌측의 N 원자는 화학식 I에 제시된 결합에 의해 K에 결합되고, 우측의 (CH의) 탄소 원자는 화학식 I에서 점선으로 표시된 결합에 의해 Z에 결합되되, 상기 점선으로 표시된 결합은 Z로의 단일 결합이고;
굵은 선으로 표시된 결합은 이중 결합이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IAA의 화합물, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112008063974438-pct00017
식 중, X, A, B, Y, W, R1, R2, R8, R9 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IBB의 화합물, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112008063974438-pct00018
식 중, X, A, B, Y, W, R1, R2, R8, R9 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 ICC의 화합물, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112008063974438-pct00019
식 중, X, A, B, Y, W, R1, R2, R9 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IDD의 화합물, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112008063974438-pct00020
식 중, X, A, B, Y, W, R1, R2, R9 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IEE의 화합물, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112008063974438-pct00021
식 중, X, A, B, Y, W, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은
R1이 할로, 저급 알킬, 시아노, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알킬술포닐아미노, N-모노- 또는 N,N-디- (저급 알킬)아미노카르보닐-아미노, 히드라지노, N-모노- 또는 N,N-디-(저급알킬)-히드라지노, 아미노-저급 알킬아미노, N-(모노- 또는 디-저급알킬)아미노-저급 알킬-아미노, 히드록시-저급 알킬 또는 저급-알콕시-저급 알킬이고;
R2가 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 모르폴리닐-저급 알킬, 피페라지닐-저급 알킬, 저급 알킬-피페라지닐-저급 알킬, C3-C8-시클로알킬피페라지닐, 피페리디닐-저급 알킬, N-저급 알킬-피페리디닐-저급 알킬, 피페리디닐리덴-저급 알킬 또는 N-저급 알킬-피페리디닐리덴-저급 알킬, 예를 들어 1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸; 9-(저급 알킬)-3,9-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일-메틸; C3-C8-시클로알킬; 저급 알콕시페닐; 할로-페닐, (저급-알콕시페닐)-페닐; 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, N,N-디-저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 페녹시, 피페리디닐옥시, N-저급 알킬-피페리디닐-옥시, 할로, 할로-저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로, 또는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴 (모르폴리닐, 피페라지닐, 저급-알킬피페라지닐, 피페리디닐, N-저급 알킬-피페리디닐, 피롤리디닐, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬)아미노-피롤리디닐로 구성된 군으로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이거나; 또는
R2가 저급 알킬, 할로-페닐, (저급-알콕시페닐)-페닐 또는 저급 알콕시-페닐 로 치환되거나 치환되지 않은 2H-피라졸릴이고;
A가 CH 또는 N이고 B가 CH 또는 N이되, A 및 B 중 하나만이 N이고;
X가 CH이고;
Y가 O, S, S(O), S(O)2, CH2, CH2-CH2, CH=CH 또는 C≡C, 바람직하게는 O 또는 S이고;
R8이 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소인 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
화합물, 염, 제약 조성물, 질환 등에서 복수형이 사용된 경우, 이는 단일의 화합물, 염 등도 의미한다.
적절하고 유리한 경우 및 달리 언급되지 않는 경우, 유리 형태 및 염 형태 (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 호변이성질체 또는 호변이성질체 혼합물 및 이들의 염의 정제 또는 식별시에 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함)의 화학식 I의 화합물들 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 이상 및 이하에서 상기 화합물에 대한 모든 언급은 이들 화합물의 상응하는 호변이성질체들, 이들 화합물의 호변이성질체 혼합물, 이들 화합물의 N-옥시드, 또는 이들 중 임의의 것의 염도 언급하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 호변이성질체는, 이중 결합에 의해 인접 원자에 결합된 탄소 원자에 아미노 또는 히드록시가 결합된 경우에 존재할 수 있다 (예를 들어, 케토-에놀 또는 이민-엔아민 호변이성질체).
임의로, 화학식 I의 화합물의 비대칭 탄소 원자는 (R)-배열, (S)-배열 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)-배열 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 고리에서의 치환기는 시스- (= Z-) 형태 또는 트랜스- (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 이성질체들의 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 이성질체로서 존재할 수 있다.
염은 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
염-형성 기는 염기성 또는 산성을 갖는 기 또는 라디칼이다. 1개 이상의 염기성 기 또는 1개 이상의 염기성 라디칼, 예를 들어 아미노, 2급 아미노 기 (펩티드를 형성하지 않음) 또는 피리딜 라디칼을 갖는 화합물은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산과의 산 부가염, 또는 적합한 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 지방족 모노- 또는 디-카르복실산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산, 또는 아미노산, 예를 들어 아르기닌 또는 리신, 방향족 카르복실산, 예를 들어 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 방향족-지방족 카르복실산, 예를 들어 만델산 또는 신남산, 헤테로방향족 카르복실산, 예를 들어 니코틴산 또는 이소니코틴산, 지방족 술폰산, 예를 들어 메탄-, 에탄- 또는 2-히드록시에탄술폰산, 또는 방향족 술폰산, 예를 들어 벤젠-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-술폰산과의 산 부가염을 형성할 수 있다. 다수의 염기성 기가 존재하는 경우, 모노- 또는 폴리-산 부가염이 형성될 수 있다.
산성 기, 카르복시 기 또는 페놀계 히드록시 기를 갖는 화합물은 금속 염 또 는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예를 들어 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염을 형성할 수 있다. 염들의 혼합물도 가능하다.
산성 기 및 염기성 기를 둘 다 갖는 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
또한, 단리 또는 정제를 목적으로하는 경우 및 중간체로도 사용되는 화합물의 경우, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트를 사용하는 것도 가능하다. 오직 제약상 허용되는 무독성의 염이 치료 목적을 위해 사용될 수 있으며, 이에 따라 이들 염이 바람직하다.
"치료" 또는 "처치"란 용어는 상기 질환, 특히 하기 언급된 질환의 예방적 처치 또는 바람직하게는 치료적 처치 (완화적, 치유적, 증상-완화적, 증상-경감적, 키나제-조절적 및/또는 키나제-억제적 처치 (이에 제한되지는 않음) 포함)를 의미한다.
이상 또는 이하에서 (화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도와 관련하여) "용도 (사용)"란 용어가 (동사 또는 명사로서) 언급된 경우, 이는 (적절하고 편리한 경우 및 달리 언급되지 않는 경우) 다음과 같은 본 발명의 실시양태들 중 임의의 하나 이상을 각각 포함한다: 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에서의 용도; 단백질 키나제 의존성 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 용도; 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에서 1종 이상의 화학식 I의 화합물의 사용 방 법; 단백질 키나제 의존성 질환의 치료를 위한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제의 용도; 및 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 1종 이상의 화학식 I의 화합물. 특히, 화학식 I의 화합물의 "용도"에 바람직한 치료할 질환은, 본원에 언급된 단백질 키나제 의존성 ("의존성"이란 "단순한 의존성" 뿐만 아니라 "지지성 (supported)"도 의미함) 질환, 특히 본원에 언급된 증식성 질환, 보다 특히 하나 이상의 c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf 키나제, 예를 들어 특히 B-Raf, 형질감염 동안 재배열된 (RET) 원-종양유전자, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGF-R), Lck, Hck 및 가장 특히 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGF-R), 예를 들어 특히 VEGF-R2, 또는 이들 중 임의의 하나 이상의 돌연변이에 대해 의존성인 상기 및 여타 질환 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되고, 따라서 화학식 I의 화합물은 키나제 의존성 질환, 특히 이상 및 이하에 언급된 키나제들 중 하나 이상에 대해 의존성인 질환의 치료에 사용될 수 있다 [(특히, 비정상적으로 고수준 발현되고/거나 구성적으로 활성되고/거나 돌연변이된 키나제의 경우) 상기 키나제-의존성 질환은 상기 키나제들 또는 이들이 관여하는 경로들 중 하나 이상의 활성에 대해 의존성인 질환임].
화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 성질을 가지며, 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 (예를 들어, 증식성 질환 치료용 약물로서) 유용하다.
c-Abl 단백질 티로신 키나제 활성 억제제로서 화학식 I의 화합물의 효능은 다음과 같이 입증될 수 있다:
시험관내 효소 분석을 96웰 플레이트에서 문헌 [Geissler et al., Cancer Res. 1992; 52:4492-4498]에 기재된 필터 결합 분석 (아래와 같이 변형됨)으로서 수행한다. c-Abl의 His-태그가 부착된 키나제 도메인을 문헌 [Bhat et al., J. Biol. Chem. 1997; 272:16170-16175]에 기재된 바와 같이 배큘로바이러스/Sf9 시스템에서 클로닝 및 발현시킨다. 코발트 금속 킬레이트 컬럼 및 이후에 음이온 교환 컬럼 상에서 수행하는 2단계 절차에 의해 37 kD의 단백질 (c-Abl 키나제)을 정제한다 (Sf9 세포 수득량: 1 내지 2 mg/L) (바트 (Bhat) 등의 상기 인용된 문헌 참조). c-Abl 키나제의 순도는 코마시 블루 염색 후에 SDS-PAGE에 의해 판단시 90％를 초과한다. 분석물 (총 부피 30 ㎕)은 1％ DMSO의 존재 하에 c-Abl 키나제 (50 ng), 20 mM TrisㆍHCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 10 μM Na3VO4, 1 mM DTT 및 0.06 μCi/분석 [γ33 P]-ATP (5 μM ATP) (30 ㎍/mL의 폴리-Ala,Glu,Lys,Tyr-6:2:5:1 (폴리-AEKY, 시그마 (Sigma) P1152) 사용)를 함유한다. 250 mM EDTA 10 ㎕를 첨가함으로써 반응을 종결시키고, 30　㎕의 반응 혼합물을 임모빌론 (Immobilon)-PVDF 막 (미국 메사추세츠주 베드포드에 소재한 밀리포어 (Millipore)) (MeOH 중에서 미리 5분간 침지시킴)으로 옮기고, 물로 세정한 후에 0.5％ H3PO4 중에서 5분간 침지시키고, 진공 공급원이 연결되지 않은 진공 매니폴드에 놓는다. 모든 샘플을 스폿팅한 후, 진공을 연결하고, 각 웰을 200 ㎕의 0.5％ H3PO4로 세정한다. 막을 분리하고, 진탕기에서 0.5％ H3PO4로 4회 세척하고, 에탄올로 1회 세척한다. 이를 상온에서 건조시키고, 팩커드 (Packard) 탑카운트 (TopCount) 96웰 프레임 상에 놓고, 마이크로 신트 (Microscint, 상표명) (팩커드) 10 ㎕/웰을 첨가한 후에 막을 계수한다. 상기 시험 시스템 이용시, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 0.001 내지 100 μM, 통상적으로는 0.05 내지 5 μM 범위의 IC50 값을 나타낸다.
Bcr-Abl 억제 수준은 다음과 같이 포획 ELISA에 의해 측정될 수 있다: p210 Bcr-Abl 발현 벡터 pGDp210Bcr/Abl로 형질감염된 뮤린 골수 전구 세포주 32Dcl3 (32D-bcr/abl)은 제이. 그리핀 (J. Griffin) (문헌 [Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996)]; [Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997)])으로부터 입수한다. 세포는 구성적으로 활성인 abl 키나제를 갖는 융합 bcr-abl 단백질을 발현하며, 성장 인자에 대해 비의존적으로 증식한다. 세포를 RPMI 1640 (아미메드 (AMIMED); 카탈로그 번호 1-41F01), 10％ 소 태아 혈청 및 2 mM 글루타민 (기브코 (Gibco)) ("완전 배지") 중에서 확장시키고, 냉동 매질 (95％ 소 태아 혈청, 5％ 디메틸술폭시드 (시그마)) 중에 분취액 2 × 106개 세포/바이알을 냉동시킴으로써 작업 원액을 제조한다. 해동 후, 세포를 실험의 최대 10 내지 12계대 동안 사용한다. 항체 항-abl SH3 도메인 (업스테이트 바이오테크놀로지 (Upstate Biotechnology)의 카탈로그 번호 06-466)을 ELISA에 사용한다. bcr-abl 인산화 수준을 검출하기 위해, 자이메드 (ZYMED)의 알칼리성 포스파타제로 표지된 항-포스포티로신 항체 Ab PY20 (PY10(AP)) (카탈로그 번호 03-7722)을 사용한다. 비교 및 참조 화합물로서, 메탄 술포네이트 (모노메실레이트) 염 형태의 (N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 (STI571) (노파르티스 (Novartis)의 글리벡 ((Gleevec, 등록상표) 또는 Glivec (등록상표))으로 시판됨)을 사용한다. 10 mM의 원액을 DMSO 중에서 제조하고, -20 ℃에서 저장한다. 세포 분석을 위해, 원액을 완전 배지에서 2단계로 희석하여 (1:100 및 1:10) 출발 농도 10 μM을 달성한 후에 완전 배지에서 연속 3배 희석액을 제조한다. 이 절차 동안 용해도 문제는 발생하지 않는다. 화학식 I의 시험 화합물을 유사한 방식으로 처리한다. 분석을 위해, 200,000개의 32D-bcr/abl 세포를 96웰 둥근 바닥 조직 배양 플레이트에 웰 당 50 ㎕로 시딩한다. 시험 화합물의 연속 3배 희석액 (50 ㎕/웰)을 세포에 첨가한다 (희석액 하나 당 3벌). 시험 화합물의 최종 농도는, 예를 들어 5 μM 내지 0.01 μM의 범위이다. 비처리 세포를 대조군으로서 사용한다. 화합물을 세포와 함께 37 ℃ 및 5％ CO2에서 90 분간 인큐베이션한 후, 조직 배양 플레이트를 1300 rpm으로 원심분리하고 (벡먼 (Beckman) GPR 원심분리기), 펠렛화된 세포가 조금이라도 제거되지 않도록 주의하면서 조심스럽게 흡인함으로써 상층액을 분리한다. 150 ㎕의 용해 완충액 (50 mM Tris/HCl (pH 7.4), 150 mM 염화나트륨, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ NP-40 (비-이온성 계면활성제, 독일 만하임에 소재한 로슈 다이어그노스틱스 게엠베하 (Roche Diagnostics GmbH)), 2 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1 mM 페닐메틸 술포닐플루오라이드, 50 ㎍/mL 아프로티닌 및 80 ㎍/mL 류펩틴)을 첨가함으로써 세포 펠렛을 용해시키고, ELISA에 즉시 사용하거나, 또는 사용될 때까지 -20 ℃에서 냉동 저장한다. 항-abl SH3 도메인 항체를 4 ℃에서 밤새 블랙 ELISA 플레이트 (팩커드 HTRF-96 블랙 플레 이트; 6005207)에서 웰 당 200 ng (50 ㎕의 PBS 중)으로 코팅한다. 200 ㎕/웰의 0.05％ 트윈 (Tween) 20-함유 PBS (PBST) 및 0.5％ 탑블록 (TopBlock; 유로 (Juro), 카탈로그 번호 TB 232010)으로 3회 세척한 후, 남은 단백질 결합 부위를 4시간 동안 실온에서 200 ㎕/웰의 PBST, 3％ 탑블록으로 블로킹한 다음, 시험 화합물로 처리되거나 처리되지 않은 세포의 용해물 50 ㎕ (총 단백질 20 ㎍/웰)와 함께 4 ℃에서 3 내지 4시간 동안 인큐베이션한다. 3회 세척 후, 블로킹 완충액 중에서 0.5 ㎍/mL로 희석된 50 ㎕/웰의 PY20(AP) (자이메드)를 첨가하고, 밤새 4 ℃에서 인큐베이션한다. 모든 인큐베이션 단계에서, 플레이트를 플레이트 씰러 (코스타 (Costar), 카탈로그 번호 3095)로 밀봉한다. 최종적으로, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 더 세척하고, 탈이온수로 1회 세척한 후, 90 ㎕/웰의 AP 기질 (에메랄드 (Emerald) II를 함유하는 CPDStar RTU)을 첨가한다. 팩커드 탑 씰 (Top Seal, 상표명)-A 플레이트 씰러 (카탈로그 번호 6005185)로 밀봉된 플레이트를 암실에서 45분간 실온에서 인큐베이션하고, 팩커드 탑 카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기 (탑 카운트 (Top Count))를 이용하여 초 당 카운트 (CPS)를 측정함으로써 발광을 정량한다. 최종 최적화 버전의 ELISA를 위해, 96웰 조직 배양 플레이트에서 성장, 처리 및 용해된 세포의 용해물 50 ㎕를, 상기 플레이트로부터 50 ng/웰의 토끼 폴리클로날 항-abl-SH3 도메인 AB 06-466 (업스테이트)으로 사전-코팅된 ELISA 플레이트에 직접 옮긴다. 항-포스포티로신 AB PY20(AP)의 농도는 0.2 ㎍/mL로 감소될 수 있다. 세척, 블로킹 및 발광 기질과의 인큐베이션은 상기와 같다. 정량은 다음과 같이 수행한다: 비처리된 32D-bcr/abl 세포의 용해물에 대해 얻어진 ELISA 판 독값 (CPS)과, 분석 배경 (세포 용해물을 제외한 모든 성분)에 대한 판독값 사이의 차이를 계산하되, 이는 이들 세포에 존재하는 구성적으로 인산화된 bcr-abl 단백질을 100％ 반영하는 것으로 간주한다. bcr-abl 키나제 활성에 있어서 화합물의 활성은 bcr-abl 인산화의 감소율로서 나타낸다. IC50 값은 용량 반응 곡선으로부터 그래프 내삽법 또는 외삽법에 의해 결정한다. 이때, 화학식 I의 화합물은 10 nM 내지 20 μM 범위의 IC50 값을 나타낸다.
c-Kit 및 PDGF-R 티로신 키나제 활성 억제제로서 화학식 I의 화합물의 효능은 다음과 같이 입증될 수 있다:
BaF3-Tel-PDGFR베타 및 BaF3-KitD816V는 각각, Tel-융합-활성화된 PDGFR-β 야생형 (문헌 [Golub T.R. et al., Cell 77(2): 307-316, 1994]) 또는 D816V-돌연변이-활성화 c-kit의 안정한 형질도입에 의해 IL-3-비의존성화된 BaF3 뮤린 proB-세포 림프종 세포 유도체이다 [BaF3 세포주는 도이체 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 첼쿨투렌 게엠베하 (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH; DSMZ, 독일 브라운슈바이크 소재)로부터 입수가능함]. 2％ L-글루타민 (아니메드 (Animed) ＃5-10K50-H) 및 10％ 소 태아 혈청 (FCS, 아니메드 ＃2-01F16-I)이 보충된 RPMI-1640 (아니메드 ＃1-14F01-I)에서 세포를 배양한다. 형질감염되지 않은 야생형 BaF3 세포를 상기 배지 + 10 U/mL IL-3 (마우스 인터류킨-3, 로슈 ＃1380745)에서 유지시킨다.
세포를 새로운 배지에서 3 × 105개 세포/mL의 최종 밀도로 희석시키고, 분 취액 50 ㎕를 96웰 플레이트 (1.5 × 104개 세포/웰)에 시딩한다. 50 ㎕의 2x 화합물 용액을 첨가한다. 내부 대조군으로서, 키나제 억제제 PKC412를 통상적인 절차에 따라 사용한다. DMSO로 처리한 대조군 세포 (최종 농도 0.1％)를 참조용 성장 (100％ 성장으로 설정됨)으로 사용한다. 또한, 배지 100 ㎕만 함유하고 세포를 함유하지 않는 웰에서 플레이트의 블랭크 값을 통상적인 절차에 따라 측정한다. 10 μM에서 출발하여, 시험 화합물의 3배 연속 희석액 8개를 기반으로 하여 IC50 측정을 수행한다. 세포를 37℃ 및 5％ CO2에서 48시간 동안 인큐베이션한 후, 기본적으로는 앞서 기술된 바와 같이 (문헌 [O'Brien J. et al., Eur. J. Biochem. 267: 5421-5426, 2000]) 레사주린 나트륨염 염료 환원 분석법 (알라마블루 (AlamarBlue) 분석법으로 시판중임)에 의해 세포 생존율에 대한 억제제의 효과를 평가한다. 웰 당 10 ㎕의 알라마블루를 첨가하고, 플레이트를 37℃ 및 5％ CO2에서 6시간 동안 인큐베이션한다. 이후, 제미니 (Gemini) 96웰 플레이트 판독기 (몰레큘러 디바이시스 (Molecular Devices))를 이용하여 형광도를 측정한다 (설정값: 여기 파장 544 nm, 방출 파장 590 nm). 얻어진 미가공 (raw) 데이타를 엑셀 파일 형식으로 변환시킨다. 데이타 분석을 위해, 모든 데이타 지점에서 플레이트의 블랭크 값을 차감한다. 이후, 알라마블루 판독에 의해 얻어진 화합물의 항-증식 효과를 100％로 설정된 대조군 세포의 값의 백분율로서 계산한다. XLfit 소프트웨어 프로그램을 이용하여 IC50 값을 결정한다. 화학식 I의 화합물은 c-Kit 및 PDGFβ-R에 대해 0.001 내지 20 μM, 특히 0.001 내지 0.1 μM 범위의 IC50 값을 나타낸다.
배큘로바이러스 발현 시스템을 이용하여 곤충 세포로부터 인간 서열의 활성 Raf 키나제 (예를 들어, 활성 B-Raf 단백질)을 정제한다. IκB-α로 코팅되고 수퍼블록 (Superblock)으로 블로킹된 96웰 마이크로플레이트에서 Raf 억제 수준을 시험한다. 포스포-IκB-α 특이적 항체 (셀 시그날링 (Cell Signaling) ＃9246), 2차 항체가 컨쥬게이션된 항-마우스 IgG 알칼리성 포스파타제 (피어스 (Pierce) ＃31320) 및 알칼리성 포스파타제 기질 ATTOPHOS (프로메가 (Promega), ＃S101)를 이용하여 세린 36에서의 IκB-α 인산화 수준을 검출한다.
RET 키나제 억제 수준은 다음과 같이 측정한다:
클로닝 및 발현: 배큘로바이러스 공여체 벡터 pFB-GSTX3을 사용하여, RET의 야생형 키나제 도메인 (wtRET) 및 RET-Men2B (활성화 루프 M918T에서의 활성화 돌연변이로 인해 wtRET와 다름)에 상응하는 인간 RET-Men2A의 세포질 키나제 도메인의 아미노산 영역 658-1072 (스위스-프로트 (Swiss-Prot) ＃Q9BTBO)를 발현하는 재조합 배큘로바이러스를 생성한다. wtRET의 세포질 도메인에 대한 코딩 서열을 특정 프라이머를 이용하여 cDNA 라이브러리로부터 PCR에 의해 증폭시킨다. M918T 돌연변이를 초래하는 부위-지정 돌연변이 유발을 통해 RET-Men2B를 생성한다. 증폭된 DNA 단편 및 pFB-GSTX3 벡터를 SalI 및 KpnI를 이용한 분해에 의해 라이게이션 (ligation)에 적합하도록 만든다. 이들 DNA 단편이 라이게이션되면, 배큘로바이러스 공여체 플라스미드 pFB-GX3-RET-Men2A 및 pFB-GX3-RET-Men2B가 각각 생성된다.
바이러스의 생성: 키나제 도메인을 함유하는 배큘로바이러스 공여체 플라스미드를 DH10Bac 세포주 (기브코) 내로 형질감염시키고, 형질감염된 세포를 선별 한천 플레이트 상에 플레이팅한다. (박테리아에 의해 운반된) 바이러스 게놈 내에 융합 서열이 삽입되지 않은 콜로니는 청색이다. 단일의 백색 콜로니를 수집하고, 표준 플라스미드 정제 절차에 의해 박테리아로부터 바이러스 DNA (백미드 (bacmid))를 단리한다. 이후, Sf9 세포 또는 Sf21 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection))를 25 cm2 플라스크 내에서 셀펙틴 (Cellfectin) 시약을 이용하여 바이러스 DNA로 형질감염시킨다.
Sf9 세포에서의 단백질 발현: 바이러스-함유 배지를 형질감염된 세포 배양물로부터 수집하고, 이를 감염에 사용하여 역가를 증가시킨다. 2회 감염 후에 얻어진 바이러스-함유 배지를 대규모 단백질 발현을 위해 사용한다. 대규모 단백질 발현을 위해, 100 cm2 둥근 조직 배양 플레이트에 플레이트 당 5 × 107개의 세포를 시딩하고, 1 mL의 바이러스-함유 배지 (대략 5 MOI)로 감염시킨다. 3일 후, 세포를 플레이트로부터 긁어내어, 5분간 500 rpm으로 원심분리한다. 10 내지 20개의 100 cm2 플레이트로부터의 세포 펠렛을 50 mL의 빙냉 용해 완충액 (25 mM Tris-HCl (pH 7.5), 2 mM EDTA, 1％ NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF)에 재현탁시킨다. 세포를 얼음 상에서 15분간 교반한 후, 20분간 5000 rpm으로 원심분리한다.
GST-태그가 부착된 단백질의 정제: 원심분리된 세포 용해물을 2 mL 글루타티온-세파로스 컬럼 (파마시아 (Pharmacia)) 상에 로딩하고, 10 mL의 25 mM Tris-HCl (pH 7.5), 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl로 3회 세척한다. 이후, GST-태그가 부착된 단백질을 25 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM 환원-글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤의 10회 적용 (각각 1 mL씩)에 의해 용리시키고, -70 ℃에서 저장한다.
효소 활성의 측정: 정제된 GST-wtRET 또는 GST-RET-Men2B 단백질을 이용한 티로신 단백질 키나제 분석을, 15 ng의 GST-wtRET 또는 GST-RET-Men2B 단백질, 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 ㎍/mL 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 1％ DMSO, 2.0 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi)를 함유하는 30 ㎕의 최종 부피로 수행한다. 억제제의 존재 또는 부재 하에 [γ33P]ATP의 33P가 폴리(Glu, Tyr) 4:1 내로 도입되는 수준을 측정함으로써 활성을 분석한다. 96웰 플레이트에서 상기 기재된 조건 하에 15분간 상온에서 분석을 수행하고, 20 ㎕의 125 mM EDTA를 첨가함으로써 종결시킨다. 이어서, 40 ㎕의 반응 혼합물을 임모빌론-PVDF 막 (밀리포어) (MeOH 중에서 미리 5분간 침지시킴)에 옮기고, 물로 세정한 후에 5분간 0.5％ H3PO4 중에서 침지시키고, 진공 공급원이 연결되지 않은 진공 매니폴드에 놓는다. 모든 샘플을 스폿팅한 후에 진공을 연결하고, 각 웰을 200 ㎕의 0.5％ H3PO4로 세정한다. 막을 분리하고, 진탕기에서 1.0％ H3PO4로 4회 세척하고, 에탄올로 1회 세척한다. 이를 상온에서 건조시키고, 팩커드 탑카운트 96웰 프레임에 놓고, 10 ㎕/웰의 마이크로신트 (Microscint, 상표명) (팩커드)를 첨가한 후에 막을 계수 한다. 각 화합물의 4종의 농도 (일반적으로, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서의 억제 백분율을 2중으로 선형 회귀 분석함으로써 IC50값을 계산한다. 단백질 키나제 활성 1 단위는 37 ℃에서 1분에 단백질 1 mg 당 [γ33P]ATP로부터 1 nmol의 33P ATP가 기질 단백질로 전달된 것으로서 정의된다. 이때, 화학식 I의 화합물은 0.005 내지 20 μM, 특히 0.01 내지 1 μM 범위의 IC50 값을 나타낸다.
VEGF-R1 억제 수준은 다음과 같이 입증될 수 있다: 이 시험은 Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제를 이용하여 수행한다. 상세한 절차는 다음과 같다: 20 mM Tris·HCl (pH 7.5), 3 mM 이염화망간 (MnCl2), 3 mM 염화마그네슘 (MgCl2) 및 3 ㎍/mL의 폴리(Glu,Tyr) 4:1 (스위스 부흐스에 소재한 시그마) 중의 키나제 용액 30 ㎕ (Flt-1의 키나제 도메인; 문헌 [Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 (1990)]; 특이적 활성에 따름; 억제제를 함유하지 않는 샘플에서 4000 내지 6000 카운트/분 (cpm)의 활성을 달성하기 위함), 8 μM [33P]-ATP (0.2 μCi/배치), 1％ 디메틸 술폭시드 및 0 내지 50 μM의 시험 화합물을 10분간 실온에서 함께 인큐베이션한다. 이후, 10 ㎕의 0.25 M 에틸렌디아민테트라아세테이트 (EDTA) (pH 7)를 첨가함으로써 반응을 종결시킨다. 다채널 디스펜서 (미국에 소재한 랩 시스템즈 (LAB SYSTEMS))를 이용하여 분취액 20 ㎕를 PVDF (= 폴리비닐 디플루오라이드) 임모빌론 P 막 (미국에 소재한 밀리포어)에 가하고, 이를 밀리포어 마이크로타이터 필터 매니폴드에 도입하고, 진공에 연결시킨다. 액체를 완전히 제거한 후, 0.5％ 인산 (H3PO4)을 함유하는 배스에서 막을 연속적으로 4회 세척하고, 회 당 10분간 인큐베이션하면서 진탕시킨 후, 휴렛 팩커드 탑카운트 매니폴드에 놓고, 10 ㎕의 마이크로신트 (등록상표) (β-섬광 계수 액체: 미국에 소재한 팩커드)를 첨가한 후에 방사성을 측정한다. 각 화합물의 3종의 농도 (일반적으로, 0.01, 0.1 및 1 μM)에서의 억제 백분율을 선형 회귀 분석함으로써 IC50 값을 결정한다. 화학식 I의 화합물에서 나타날 수 있는 IC50 값은 0.001 내지 100 μM, 특히 0.01 내지 20 μM의 범위이다.
상기 시험과 유사하게, VEGF 수용체 티로신 키나제 KDR을 이용하여 VEGF-R2 티로신 키나제 활성 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능을 시험할 수 있다. 이 시험에서는, Flt-1 키나제 도메인 대신에 KDR 키나제 도메인 (문헌 [Parast et al., Biochemistry 37 (47), 16788-801 (1998)])이 사용된다. 이 시험과 앞서 기재된 시험을 실시하는 데 있어서 유일한 차이점은 폴리(Glu,Tyr) 4:1 (8 μg/mL), MnCl2 (1 mM) 및 MgCl2 (10 mM)의 농도에 있다. 이 경우에서, 화학식 I의 화합물은 0.001 μM 내지 20 μM 범위의 IC50 값을 갖고, 바람직한 화합물의 IC50 값은 특히, 1 nM 내지 500 nM의 범위이다.
VEGF-유도된 수용체 자가-인산화의 억제 수준은, 형질감염된 CHO 세포 (영구적으로 인간 VEGF-R2 수용체 (KDR)를 발현하며, 6웰 세포 배양 플레이트의 완전 배양 배지 (10％ 소 태아 혈청 (= FCS) 함유)에 시딩되고, 약 80％의 전면 배양률 (confluency)이 나타날 때까지 37 ℃에서 5％ CO2 하에 인큐베이션됨)와 같은 세포에서의 시험관내 실험에 의해 확인될 수 있다. 이후, 시험 화합물을 배양 배지 (FCS 미함유, 0.1％ 소 혈청 알부민 함유) 중에 희석시키고, 세포에 첨가한다 (대조군은 시험 화합물을 함유하지 않는 배지를 포함함). 이를 2시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션한 후, 재조합 VEGF를 첨가한다 (최종 VEGF 농도는 20 ng/mL임). 이를 37 ℃에서 5분 더 인큐베이션한 후, 세포를 빙냉 PBS (포스페이트-완충 염수)로 2회 세척하고, 웰 당 100 ㎕의 용해 완충액에 바로 용해시킨다. 이후, 용해물을 원심분리하여 세포 핵을 분리하고, 시판중인 단백질 분석법 (바이오래드 (BIORAD))을 이용하여 상층액의 단백질 농도를 측정한다. 이후, 용해물은 바로 사용될 수 있거나, 필요한 경우 -20 ℃에서 저장될 수 있다.
샌드위치 (sandwich) ELISA를 수행하여 VEGF-R2 인산화 수준을 측정한다: VEGF-R2에 대한 모노클로날 항체 (예를 들어, Mab 1495.12.14; 노파르티스의 에이치. 토우빈 (H. Towbin)에 의해 제조된 항체 또는 필적하는 모노클로날 항체)를 블랙 ELISA 플레이트 (팩커드의 옵티플레이트 (OptiPlate, 상표명) HTRF-96) 상에 고정시킨다. 이후, 플레이트를 세척하고, 트윈 20 (등록상표) (폴리옥시에틸렌(20)-소르비탄 모노라우레이트, ICI/유니케마 (Uniquema))을 함유하는 포스페이트 완충 염수 (PBST) 중에서 3％ 탑블록 (등록상표) (유로, 카탈로그 번호 TB232010)으로 나머지 유리 단백질-결합 부위를 포화시킨다. 이후, 세포 용해물 (단백질 20 ㎍/웰)을 상기 플레이트에서, 알칼리성 포스파타제와 커플링된 항-포스포티로신 항체 (자이메드의 PY20:AP)와 함께 밤새 4 ℃에서 인큐베이션한다. 이후, (플레이트를 다시 세척한 후) 발광 AP 기질 (CDP-Star, 바로 사용가능한 형태, 에메랄드 II 함유; 어플라이드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems))을 사용하여, 포획된 인산화 수용체로의 항-포스포티로신 항체의 결합을 분석한다. 팩커드 탑 카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기에서 발광도를 측정한다. 양성 대조군 (VEGF에 의해 자극됨)의 신호와, 음성 대조군 (VEGF에 의해 자극되지 않음)의 신호의 차이는 VEGF-유도된 VEGF-R2 인산화 수준 (= 100％)에 상응한다. 시험 물질의 활성은 VEGF-유도된 VEGF-R2 인산화의 억제율 (％)로 계산되며, 최대 억제 수준의 1/2을 유도하는 물질의 농도가 IC50 (50％ 억제를 위한 억제 용량)으로서 정의된다. 이때, 화학식 I의 화합물은 0.001 내지 20 μM 범위의 IC50을 나타내고, 바람직한 화합물의 IC50은 특히, 0.001 내지 0.5 μM의 범위이다.
효력있는 VEGF 수용체 억제제로서 화학식 I의 화합물의 특성에 기초하여, 화학식 I의 화합물은 탈조절화된 맥관형성 (angiogenesis)과 관련된 질환, 특히 안구 혈관신생으로 인한 질환, 특히 망막병증, 예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 연령-관련 황반 변성, 건선, 폰 히펠-린다우 (Von Hippel-Lindau) 질환, 혈관모세포종, 혈관종, 혈관간세포 (mesangial cell) 증식성 장애, 예를 들어 만성 또는 급성 신장 질환, 예를 들어 당뇨병성 신장병증, 악성 신장경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군 또는 이식 거부증, 또는 특히 염증성 신장 질환, 예를 들어 사구체신염, 특히 혈관간세포 증식성 사구체신염, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신장병증, 고혈압 성 신장경화증, 아테롬, 동맥 재협착, 자가면역성 질환, 급성 염증, 예를 들어 류마티스성 관절염, 섬유증성 장애 (예를 들어, 간 경화증), 당뇨병, 자궁내막증, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성 동맥경화증, 신경퇴행성 장애, 예를 들어 다발성 경화증, 및 특히 신생물성 질환, 예를 들어 암 (특히, 고형 종양 및 백혈병), 예를 들어 특히 유방암, 선암종, 대장-직장암, 폐암 (특히, 소세포 폐암), 신장암, 간암, 췌장암, 난소암 또는 전립선암, 및 골수종, 특히 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군, AML (급성 골수성 백혈병), AMM (원인불명 골수화생증 (agnogenic myeloid metaplasia)), 중피종, 신경교종 및 교모세포종의 치료에 특히 적합하다. 화학식 I의 화합물은 종양의 전이 확산 및 미세전이 성장을 방지하기에 특히 적합하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 키나제로서의 활성으로 인해, 이식과 관련된 치료에 유용하다.
보다 일반적인 정의들 중 하나 이상 또는 전부를 보다 구체적인 정의 또는 특히 바람직하다고 기술된 정의로 대체하기 위해 하기 언급된 바람직한 화학식 I의 화합물의 기들과 함께, 상기 언급된 일반적인 정의로부터의 치환기 정의가 합리적으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 다른 화합물을 위해 원칙적으로 당업계에 공지되어 있는 방법 (단, 본 발명의 화합물의 제조에 적용되는 경우에는 신규함)과 유사한 방식으로 제조되며, 특히 하기 '실시예'에 기재된 방법에 따라 제조되거나 유사한 방법에 의해 제조된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은
a) Y가 O이고 여타 잔기가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 II의 히드록실 화합물을 하기 화학식 III의 할로 화합물과 반응시키고, Ra가 할로인 경우에 귀금속 촉매의 존재 하에서 수소를 이용하여 수소로 환원시키거나; 또는
Figure 112008063974438-pct00022
(식 중, K, Q, Z, W, R2, R8, R9, n, 물결선으로 표시된 결합, 점선으로 표시된 결합 및 굵은 선으로 표시된 결합은 화학식 I에 대해 제공된 의미를 가짐)
Figure 112008063974438-pct00023
(식 중, R1, X, A 및 B는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고; Hal은 할로, 특히 클로로 또는 브로모이고; Ra는 X가 질소가 아닌 경우 (따라서, C-Ra가 형성됨)에만 존재하고, 수소 또는 할로, 특히 클로로 또는 브로모임)
b) 하기 화학식 IV의 탄산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 V의 아미노 화합물과 반응시키고;
Figure 112008063974438-pct00024
(식 중, X, A, B, R1, R8, R9, n, K, Q, Y, Z, 물결선으로 표시된 결합, 점선으로 표시된 결합 및 굵은 선으로 표시된 결합은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
Figure 112008063974438-pct00025
(식 중, W 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체 혼합물을 개별 이성질체들로 분리함으로써 제조될 수 있다.
a)의 반응은 적절한 용매 및 염기의 존재 하에, 예를 들어 N-메틸피롤리딘 중에서 알칼리성 금속 포스페이트, 예를 들어 칼륨 포스페이트의 존재 하에, 예를 들어 0 ℃ 내지 상응하는 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
이어서, Ra가 수소인 경우, 할로-Ra를 수소로 환원시키는 것은 예를 들어, 귀금속 촉매, 예를 들어 팔라듐 또는 백금 (바람직하게는 담체 (예를 들어, 석탄) 상에 있음)의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 물, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물, 및 3급 질소 염기, 예를 들어 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민 중에서, 예를 들어 0 ℃ 내지 상응하는 반응 혼합물의 환류 온도에서 수소화에 의해 수행한다.
b)의 아미드 결합 형성은, 화학식 IV의 탄산의 반응성 유도체가 저급 알킬 에스테르 (카르복시 기 대신에 CO-O-저급 알킬을 가짐)인 경우에 예를 들어, 우선 루이스 산, 특히 트리-저급 알킬알루미늄, 예를 들어 트리메틸알루미늄을, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서, 예를 들어 0 내지 30 ℃의 온도에서 화학식 V의 아민에 첨가한 후에 화학식 IV의 저급 알킬 에스테르를 (원하는 경우, 또다른 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서) 첨가하고, 예를 들어 30 내지 120 ℃의 온도로 가열함으로써 달성되는 루이스 산-매개 N-아실화에 의해 수행하거나; 또는 상기 반응성 유도체가 탄산 할로겐화물 [화학식 IV에서 카르복시 기 대신에 CO-Hal 기 (여기서, Hal은 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모임)를 가짐; 예를 들어, 화학식 IV의 유리 탄산을 적절한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 온도에서 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 얻어질 수 있음]인 경우에 적절한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 온도에서 수행하거나; 또는 통상적인 축합 시약, 예를 들어 HBTU, HAT 등을 사용하여 화학식 IV의 탄산의 반응성 유도체를 동일계에서 형성함으로써 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 IA의 화합물은 화학식 I의 상이한 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들어, R1이 아미노 또는 -C1-C7-NH2인 화학식 I의 화합물은 (예를 들어, 적절한 비치환 또는 치환 저급 알킬할로겐화물 또는 -톨루엔술페이트와 반응시키거나, 또는 적절한 용매 및/또는 3급 질소 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 상응하는 아실 할로겐화물, 예를 들어 저급 알킬-클로로포르미에이트에 의해 아실화시킴으로써) R1이 -C0-C7-NR4R5 (여기서, R4 및 R5 중 하나 이상은 비치환 또는 치환 저급 알킬임)인 화학식 I의 화합물로 알킬화되거나 아실화될 수 있다.
유사한 반응으로, R1이 -C0-C7-R3 (여기서, R3은 비치환 또는 치환 저급 알킬, 또는 비치환 또는 치환 알킬카르보닐임)인 화학식 I의 화합물은 각각, 상응하는 비치환 또는 치환 알킬할로겐화물 또는 알킬카르보닐-할로겐화물에 의한 알킬화 또는 아실화에 의해 얻어질 수 있다.
R1이 할로, 예를 들어 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 화학식 H-NR4R5의 아민과의 반응에 의해 R1이 NR4R5인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들어, R1이 시아노인 화학식 I의 화합물 (예를 들어, R1이 할로인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 적절한 용매, 예를 들어 DMSO 및/또는 물, 1,4-디아조비시클로[2,2,2]옥탄 및 알칼리성 금속 시아니드, 예를 들어 KCN 중에서, 예를 들어 10 내지 70 ℃ 범위의 온도에서의 반응에 의해 얻어질 수 있음)은, 우선 적절한 용매, 예를 들어 THF, 및 수성 NH3 (예를 들어, 25％)의 존재 하에, 수소화 촉매, 예를 들어 라니-니켈의 존재 하에서의 수소화에 의해 R1이 -CH2-NH2인 화학식 I의 화합물로 전환시킨 후에 아미노 화합물을 (예를 들어, 화학식 R4-Hal 및/또는 R5-Hal의 화합물 (식 중, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 예를 들어 클로로 또는 브로모임)을 사용하여) 아실화 또는 알킬화시켜 수소가 아닌 상응하는 R4 및/또는 R5 잔기(들)를 생성함으로써, R1이 -C1-NR4R5 (여기서, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
할로 R1은, 예를 들어 상응하는 화학식 I의 할로 화합물을 3급 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 촉매, 예를 들어 PdCl2[P(C6H5)3]2, 및 화학식 R6H의 알콜 (식 중, R6은 비치환 또는 치환된 저급 알콕시임), 예를 들어 에탄올의 존재 하에 CO 분위기 및 승압 (예를 들어, 오토클레이브 내에서 100 내지 140 bar) 하에 반응시켜 R1이 C(=O)-R6인 상응하는 화합물을 생성함으로써, -C(=O)-OH 기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 이 화합물은, 예를 들어 염기, 예를 들어 수산화리튬의 존재 하에 물 및/또는 적절한 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 가수분해에 의해 R6이 히드록시인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 원하는 경우, 비치환 또 는 치환 아미노를 (예를 들어, 카르복시 R1 화합물의 리튬 염, 3급 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 4-디메틸아미노-피리딘, 적절한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 및 축합제, 예를 들어 프로필포스폰산 무수물을 사용하여) 상응하는 아민 R6-H (여기서, R6은 비치환, 일치환 또는 이치환 아미노임)에 의해 축합시킴으로써 R1이 COOH인 수득가능한 화합물을 생성할 수 있다.
R1이 메틸인 화학식 I의 화합물은, 우선 이를 (예를 들어, 메틸 화합물을 적절한 용매, 예를 들어 클로로포름 중에서 승온에서 (예를 들어, 80 ℃에서) 강력한 빛의 존재 하에 N-브로모숙신이미드 및 α,α-아조비스이소부티로니트릴과 반응시킴으로써) R1 대신에 할로-CH2-, 예를 들어 브로모메틸이 존재하는 화학식 I*의 화합물로 전환시킨 후에 화학식 I*의 화합물의 브로모메틸을 상응하는 알콜 R3-OH의 존재 하에 화학식 R3-O-Met의 알콜레이트 화합물 (식 중, Met는 알칼리성 금속, 예를 들어 Na임)과 반응시켜 R1이 -CH2-OR3인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킴으로써, R1이 -CH2-OR3 (여기서, R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 특히 저급 알킬임)인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 염기성 기 (예를 들어, 염기성 질소)를 갖는 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 산성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 화합물을 금속 화합물, 예를 들어 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염; 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예를 들어 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨의 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염; 상응하는 칼슘 화합물; 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있고, 이때 화학량론적인 양 또는 약간만 과량의 염-형성제가 사용되는 것이 바람직하다. 산성 및 염기성의 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 염, 예를 들어 산 부가염을, 예를 들어 약염기에 의해 등전점으로 중화시키거나, 또는 이온 교환제로 처리함으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 (= 본 발명의 화합물)의 염은 통상적인 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고, 금속 또는 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 상이한 염으로 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 물질로 처리함으로써 상이한 염으로 전환될 수 있다. 두 경우 모두에서, 적합한 이온 교환제가 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물은 공지된 방식으로 적절한 분리 방법에 의해 그의 상응하는 이성질체들로 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 개별 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 상기 분리는 출발 화합물들 중 한 화합물의 수준에서 수행되거나 화학식 I의 화합물 자체에서 수행될 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들어 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 산과의 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 HPLC (키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질 사용)에 의해 분리될 수 있다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체들을 분리하는 데 적용될 수 있는 기술에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가의 상세 내용을 위해서는 문헌 [Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용될 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조시에 적절한 단계에서, 상응하는 보호기가 도입, 사용 및 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 본 발명의 공정 동안 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 이용한 수성/유기 용매 혼합물에서의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 방법 등에 의해 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
(특히, 화학식 II, III, IV 및 V의) 출발 물질 및 중간체 (각 경우에서 이들의 염 포함)는 실시예에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조된 화합물이거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방식으로 제조된 화합물일 수 있고/거나, 시판중인 화합물이다.
예를 들어, 출발 물질은 바람직하게는 다음과 같이 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 경우, 출발 물질 및 중간체의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, B, X, Y, Z, W, K, Q, n, 물결선으로 표시된 결합, 점선으로 표시된 결합 및/또는 굵은 선으로 표시된 결합과 같은 기호들은 화학식 I의 화합물에 대해 제공된 의미를 갖는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물이거나, 시판중인 화합물이다. 특히, 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 아닐린은 WO 03/099771 또는 WO 05/051366에 기재된 바와 같이 제조되거나 이들과 유사한 방식으로 제조될 수 있는 아닐린, 시판중인 아닐린, 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 아닐린이다. 또한, 출발 물질 및 적절한 제조 방법은 공동 계류중인 특허 출원 PCT/IB2005/004030 (2006년 6월 8일자 공개; WO 2006/059234) (이러한 물질 및 제조 방법에 관련하여, 이 거명을 통해 본원에 포함됨) 및 이 출원의 참조 실시예로부터 유도될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 실시양태인 (예를 들어, Y가 O인 상기 제공된 화학식 IC의 화합물의 제조에 적절한) 하기 화학식 IIC의 화합물은 예를 들어, 하기 실시예 1의 단계 1.1에 제시된 바와 같이 1,3-6-히드록시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 97(1974), 7305]에 따라 얻어질 수 있음)를 반응시켜 상응하는 벤질옥시 화합물을 생성함으로써 얻어질 수 있다. 이후, 6-벤질옥시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 실시예 1의 단계 1.2에 제공된 절차 또는 이와 유사한 절차에 따라 상기 정의된 화학식 V의 아미노 화합물과 반응시킨 후, 예를 들어 실시예 1의 단계 1.3에 기재된 바와 같은 촉매적 수소화에 의해 6-벤질 보호기를 제거할 수 있다. 이에 따라, 화학식 IIC의 화합물이 얻어진다.
<화학식 IIC>
Figure 112008063974438-pct00026
이와 유사하게, 화학식 II의 화합물의 실시양태인 (예를 들어, Y가 O인 상기 제공된 화학식 ID의 화합물의 제조에 적절한) 하기 화학식 IID의 화합물은, 6-메톡시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (실시예 6의 단계 6.1 참조)을 단계 20.6에 제 공된 반응 또는 이와 유사한 반응에 따라 상기 제공된 화학식 V의 화합물과 반응시켜 상응하는 아미드를 생성하여 (이어서, 메틸렌 클로라이드 중에서 BBr3을 이용하여 단계 6.2에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 상기 아미드로부터 6-메톡시 기의 메틸을 분해할 수 있음) 상응하는 화학식 IID의 화합물을 생성함으로써 얻어질 수 있다.
<화학식 IID>
Figure 112008063974438-pct00027
화학식 II의 화합물의 실시양태인 (예를 들어, Y가 O인 상기 제공된 화학식 IA의 화합물의 제조에 적절한) 하기 화학식 IIA의 화합물은 예를 들어, 6-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 9의 단계 9.4 참조)로부터 출발하여 실시예 9에 기재된 것과 유사한 반응 조건 하에서 상기 기재된 화학식 V의 화합물과의 반응에 의해 상응하는 화학식 IIA의 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 IIA>
Figure 112008063974438-pct00028
화학식 II의 화합물의 실시양태인 (예를 들어, Y가 O인 상기 제공된 화학식 IB의 화합물의 제조에 적절한) 하기 화학식 IIB의 화합물은 예를 들어, 6-히드록시-벤조티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 12의 단계 12.3 참조)로부터 출발하여 실시예 26.4 및 필요한 경우 26.5에 기재된 것과 유사한 반응 조건 하에서 상기 기재된 화학식 V의 화합물과의 반응에 의해 상응하는 화학식 IIB의 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 IIB>
Figure 112008063974438-pct00029
화학식 III의 화합물은 시판중인 화합물, 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물 및/또는 당업계에 공지된 화합물이다.
화학식 IV의 화합물 또는 그의 반응성 탄산 유도체는 예를 들어, 다음과 같이 제조될 수 있다:
하기 화학식 VI의 화합물은 예를 들어, 실시예에 제공된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 VI의 일부 대표적인 출발 물질은 다음과 같이 제조될 수 있다: 화학식 IC의 화합물을 위한 출발 물질로서 1,3-6-히드록시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (화학식 VI의 화합물의 실시양태)는 예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 97(1974), 7305]에 따라 얻어질 수 있고, 화학식 ID의 화합물을 위한 출발 물질로서 6-히드록시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 저급 알킬 에스테르는, 6-메톡시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (실시예 6의 단계 6.1 참조)을 표준 절차에 따라 저급 알칸올에 의해 에스테르화시키고, 실시예 6의 단계 6.2에 기재된 것과 유사한 조건 하에 수득가능한 생성물의 6-메톡시- 기를 전환시킴으로써 얻어질 수 있고, 화학식 VI의 화합물의 또다른 실시양태로서의 6-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르는 화학식 IA의 화합물을 위한 출발 물질로서 기능할 수 있다. 화학식 VI의 화합물의 또다른 실시양태로서의 6-히드록시-벤조티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 12의 단계 12.3 참조)는 화학식 IB의 화합물을 위한 출발 물질로서 기능할 수 있다. 6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 15의 단계 15.6 참조)는 (예를 들어, 제거에 의해) 화학식 IE의 화합물을 위한 출발 물질로서 기능할 수 있다. R8 및 1개 이상의 치환기 R9 (n = 1, 2 또는 3)가 존재하는 화학식 VI의 상응하는 화합물은 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용한 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 VI의 에스테르는 상기 제공된 b)의 변형 공정 동안 바로 사용되거나 유리 탄산으로 전환될 수 있다.
<화학식 VI>
Figure 112008063974438-pct00030
식 중, 기호 K, Q 및 Z, 물결선, 점선 및 굵은 선 결합은 화학식 I의 화합물 에 대해 제공된 의미를 갖고, Alk는 저급 알킬이다.
치환기 R9 (n = 1, 2 또는 3) 및/또는 R8이 존재하는 화학식 IIA, IIB, IIC, IID 및 IIE의 화합물에 상응하는 화합물은 화학식 IIA 내지 IIE의 화합물의 경우와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
상응하는 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 VI의 화합물을 상기 제공된 공정 a)에 대해 정의된 바와 같은 반응 조건 하에 상기 정의된 화학식 III의 화합물과 반응시킬 수 있다 (상기 제공된 화학식 II의 화합물 대신에 화학식 VI의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴).
앞서 기재된 바와 같이 얻어질 수 있는, OH가 SH 대신에 존재하는 화학식 IV의 화합물은, 예를 들어 실시예 12의 단계 12.1에 기재된 바와 같이, O 대신에 S를 포함하는 출발 물질을 사용함으로써 얻어질 수 있다. Y가 S인 화학식 II (또는 화학식 I; 또다른 전환 반응이 수행됨)의 화합물은, 예를 들어 참조 실시예 59 (H2O2 사용) 또는 참조 실시예 60 (아세트산의 존재 하에 KMnO4 사용)에 기재된 바와 같이 S(=O) (술피닐) 또는 S(=O)2 (술포닐)로 산화될 수 있다. 이들은 각각, Y가 S, SO 또는 SO2인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 또다른 방법에서 사용될 수 있다.
화학식 V의 아미노 화합물은 당업계에 공지된 화합물이거나, 실시예 및/또는 참조 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물이다.
일반 공정 조건
일반적으로, 다음 기재는 이상 및 이하에서 언급된 모든 공정에 적용되며, 이상 또는 이하에서 구체적으로 언급된 반응 조건이 바람직하다.
이상 및 이하에서 언급된 모든 반응에서, 보호기는 적절하거나 필요한 경우 (구체적으로 언급되지 않더라도), 주어진 반응에 참여하지 않는 관능기를 보호하기 위해 사용될 수 있으며, 이들은 적절하거나 바람직한 단계에서 도입되고/거나 제거될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 보호 및/또는 탈보호의 구체적인 언급 없이 반응이 기재되어 있어도, 보호기의 사용을 포함하는 반응이 본 발명에 포함된다.
본 개시의 범주 내에서, 문맥상 달리 명시되지 않는다면, 화학식 I의 목적하는 특정 최종 생성물의 성분이 아닌 용이하게 제거가능한 기만이 "보호기"로 지칭된다. 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 이들의 제거를 위한 적절한 반응은, 예를 들어 표준 참고문헌, 예를 들어 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H. D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들이 예를 들어, 가용매분해, 환원, 광분해 또는 생리학적 조건에 의해 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 (즉, 원하지 않는 2차 반응이 발생되지 않으면서) 제거될 수 있다는 점이다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 공지된 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건 하에, 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용되는 시약에 대해 불활성이며 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재 하에, 그리고 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예를 들어 양이온 교환제 (예를 들어, H+ 형태)의 존재 또는 부재 하에 (반응 및/또는 반응물의 특징에 따라 달라짐) 감온, 평온 또는 승온, 예를 들어 약 -100 ℃ 내지 약 190 ℃, 바람직하게는 약 -80 ℃ 내지 약 150 ℃, 예를 들어 -80 내지 -60 ℃, 실온, -20 내지 40 ℃, 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 중에서, 적절한 경우 가압 하에, 및/또는 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
용매는 임의의 특정 반응에 적합한 용매로부터 선택될 수 있으며, 공정에 대한 기재에서 달리 명시되지 않는다면, 이러한 용매로는 구체적으로 언급된 용매 또는 예를 들어, 물, 에스테르, 예를 들어 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예를 들어 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르 또 는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 1-프로판올 또는 2-프로판올, 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예를 들어 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예를 들어 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 고리형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예를 들어 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들의 혼합물 (예를 들어, 수용액)로부터 선택될 수 있다. 이러한 용매 혼합물은, 예를 들어 크로마토그래피 및 분배에 의한 후처리에서도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 임의의 공정 단계에서 중간체로서 얻어질 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정 형태; 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 얻어질 수 있는 화합물이 공정 조건 하에 생성되어 동일계에서 추가로 처리되는 공정 형태에 관한 것이다. 본 발명의 공정에서는, 바람직한 것으로 기재된 화학식 IA의 화합물을 생성하는 출발 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명은 신규한 중간체 및/또는 출발 물질에 관한 것이다. 실시예에 언급된 것들과 동일하거나 유사한 반응 조건 및 신규 중간체가 특히 바람직하다.
제약학적 방법, 제제 등
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 치료적 처치 (및 본 발명의 보다 넓은 측면에서 예방적 처치)에서의 그의 용도, 또는 키나제 의존성 질환, 특히 상기 언급된 바람직한 질환의 치료 방법, 상기 용도를 위한 화합물, 및 특히 상기 용도를 위한 제약 제제 및 그의 제법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 생체 내에서 화학식 I의 화합물 자체로 전환되는 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 적절하고 편리한 경우, 화학식 I의 화합물의 상응하는 전구약물도 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 약리학상 허용되는 화합물은 예를 들어, 활성 성분으로서 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 무기성 또는 유기성의 제약상 허용되는 고체 또는 액체 담체 (담체 물질)와 함께 또는 이들과의 혼합 상태로 포함하는 제약 조성물의 제조를 위해 사용되거나, 상기 제약 조성물 중에 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 바람직하게는 단백질 키나제 활성의 억제에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료 (본 발명의 보다 넓은 측면에서 방지 (= 예방)도 포함함)를 위해 온혈 동물, 특히 인간 (온혈 동물, 특히 인간으로부터 유래된 세포 또는 세포주, 예를 들어 림프구)에게 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 유효 용량의 약리학적으로 활성인 성분을 단 독으로 포함하거나 이를 유의한 양의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물 (특히, 인간)에게 장내 투여, 예를 들어 비내, 직장내 또는 경구 투여, 또는 비경구 투여, 예를 들어 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 조성물이다. 활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종류, 체중, 연령 및 개별 증상, 개별 약동학적 데이타, 치료할 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
또한, 본 발명은 예방적 또는 특히 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 특히 본원에 언급된 질환들 중 하나로 인해 치료가 필요한 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제의 억제에 대해 반응하는 질환 및/또는 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
온혈 동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은, 바람직하게는 하루에 1인 당 대략 3 mg 내지 대략 10 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg이며, 바람직하게는 1 내지 3회의 단일 용량 (예를 들어, 크기가 동일할 수 있음)으로 분할된다. 통상적으로, 아동에게는 성인 투여량의 절반이 투여된다.
상기 제약 조성물은 대략 1％ 내지 대략 95％, 바람직하게는 대략 20％ 내지 대략 90％의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 단위 용량 형태, 예를 들어 앰풀, 바이알, 좌약, 당의정 (dragee), 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해 공정, 동결 건조 공정, 혼합 공정, 과립화 공정 또는 당제화 공정에 의해 제조된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 유리하게는 다른 항증식제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 항증식제로는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 (microtubule) 활성 작용제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물질; 플라틴 (platin) 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하거나 감소시키는 화합물 및 추가의 항맥관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 (gonadorelin) 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양유전자 동형체 (isoform)의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액학적 악성 종양의 치료에 사용되는 작용제; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로미드 (테모달 (TEMODAL, 등록상표)); 및 류코보린 (leucovorin)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "아로마타제 억제제"란 용어는 에스트로겐 생성, 즉 기질인 안드로스텐디온 및 테스토스테론이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 상기 용어에는 스테로이드, 특히 아타메스탄 (atamestane), 엑세메스탄 (exemestane) 및 포르메스탄 (formestane), 및 특히 비- 스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄 (trilostane), 테스토락톤, 케토코나졸 (ketokonazole), 보로졸 (vorozole), 파드로졸 (fadrozole), 아나스트로졸 (anastrozole) 및 레트로졸 (letrozole)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 엑세메스탄은 예를 들어, 상표명 아로마신 (AROMASIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어, 상표명 렌타론 (LENTARON)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어, 상표명 아페마 (AFEMA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어, 상표명 아리미덱스 (ARIMIDEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어, 상표명 페마라 (FEMARA) 또는 페마르 (FEMAR)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어, 상표명 오리메텐 (OTIMETEN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용된 "항에스트로겐"이란 용어는 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과에 대해 길항 작용하는 화합물을 의미한다. 상기 용어에는 타목시펜 (tamoxifen), 풀베스트란트 (fulvestrant), 랄록시펜 (raloxifene) 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은 예를 들어, 상표명 놀바덱스 (NOLVADEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어, 상표명 에비스타 (EVISTA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 상표명 파슬로덱스 (FASLODEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용된 "항안드로겐"이란 용어는 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 모든 물질을 의미하고, 이 용어에는 예를 들어, US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스 (CASODEX)) (이에 제한되지는 않음)가 포함된다.
본원에서 사용된 "고나도렐린 효능제"란 용어에는 아바렐릭스 (abarelix), 고세렐린 (goserelin) 및 고세렐린 아세테이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있고, 예를 들어 상표명 졸라덱스 (ZOLADEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어, US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에서 사용된 "토포이소머라제 I 억제제"란 용어에는 토포테칸 (topotecan), 지마테칸 (gimatecan), 이리노테칸 (irinotecan), 캄프토테신 (camptothecin) 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 컨쥬게이트 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들어, 상표명 캄프토사르 (CAMPTOSAR)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어, 상표명 히캄틴 (HYCAMTIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "토포이소머라제 II 억제제"란 용어에는 안트라시클린 (anthracycline), 예를 들어 독소루비신 (doxorubicin) (리포좀 제제, 예를 들어 카엘릭스 (CAELYX) 포함), 다우노루비신 (daunorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin) 및 네모루비신 (nemorubicin), 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론 (losoxantrone), 및 포도필로톡신 (podophillotoxine) 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는 예를 들어, 상표명 에토포포스 (ETOPOPHOS)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어, 상표명 VM 26-브리스톨 (BRISTOL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어, 상표명 아드리블라스틴 (ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신 (ADRIAMYCIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어, 상표명 파르모루비신 (FARMORUBICIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어, 상표명 자베도스 (ZAVEDOS)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어, 상표명 노르반트론 (NORVANTRON)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
"미세관 활성 작용제"란 용어는 탁산 (taxane), 예를 들어 파클리탁셀 (paclitaxel) 및 도세탁셀 (dodetaxel), 빈카 (vinca) 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴 (vinblastine), 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 (vincristine), 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈 (vinorelbine), 디스코더몰리드 (discodermolide), 코키신 (cochicine) 및 에포틸론 (epothilone), 및 이들의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체 (이에 제한되지는 않음)를 비롯한 미세관 안정화제, 미세관 불안정화제 및 미세관 중합 억제제를 의미한다. 파클리탁셀은 예를 들어, 탁솔 (TAXOL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어, 상표명 탁소테르 (TAXOTERE)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어, 상표명 빈블라스틴 (VINBLASTIN) R.P.로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어, 상표명 파르미스틴 (FARMISTIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코더몰리드는 예를 들어, US 5,010,099에 개시된 바와 같이 얻어질 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에서 사용된 "알킬화제"란 용어에는 시클로포스파미드, 이포스파미드 (ifosfamide), 멜팔란 (melphalan) 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델 (Gliadel))가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들어, 상표명 시클로스틴 (CYCLOSTIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어, 상표명 홀록산 (HOLOXAN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
"히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"란 용어는, 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식성 활성을 갖는 화합물을 의미한다. 상기 용어에는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 또한, 상기 용어에는 특히, 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)이 포함된다.
"항신생물성 항대사물질"이란 용어에는 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈 (capecitabine), 젬시타빈 (gemcitabine), DNA 탈메틸화제, 예를 들어 5-아자시티딘 (5-azacytidine) 및 데시타빈 (decitabine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 에다트렉세이트 (edatrexate), 및 엽산 길항제, 예를 들어 페메트렉세드 (pemetrexed)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은 예를 들어, 상표명 셀로다 (XELODA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 젬시타빈은 예를 들어, 상표명 젬자르 (GEMZAR)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 상표명 헤르셉틴 (HERCEPTIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있는 모노클로날 항체 트라스투주마브 (trastuzumab)가 포함된다.
본원에서 사용된 "플라틴 화합물"이란 용어에는 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cicplatin), 시스플라티눔 (cisplastinum) 및 옥살리플라틴 (oxaliplatin)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은 예를 들어, 상표명 카르보플라트 (CARBOPLAT)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어, 상표명 엘록사틴 (ELOXATIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하거나 감소시키는 화합물 및 추가의 항맥관형성 화합물"이란 용어에는 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 다음 화합물들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다:
a) 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGF-R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물;
b) 인슐린-유사 성장인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-IR을 억제하는 화합물, 예를 들어 WO 02/092599에 개시된 화합물;
c) Trk 수용체 티로신 키나제 군의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물;
d) Axl 수용체 티로신 키나제 군의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물;
e) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물;
f) 세린/트레오닌 키나제들의 단백질 키나제 C (PKC) 및 Raf 군의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 군의 구성원, 또는 PI(3) 키나제 군 또는 PI(3) 키나제-관련 키나제 군의 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 (CDK) 군의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 (staurosporine) 유도체, 예를 들어 미도스타우린 (midostaurin) [추가적인 화합물의 예로는 UCN-01, 사핑골 (safingol), BAY 43-9006, 브리오스타틴 (Bryostatin) 1, 페리포신 (Perifosine); 일모포신 (Ilmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 (Isis) 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 (isochinoline) 화합물, 예를 들어 WO 00/09495에 개시된 화합물; FTI류; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제)이 포함됨];
g) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티니브 메실레이트 (글리벡) 또는 티르포스틴 (tyrphostin) [티르포스틴은 바람직하게는, 저분자량 (Mr<1500)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 화합물 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 2-기질 (bisubstrate) 퀴놀린 화합물 부류, 보다 특히 티르포스틴 (Tyrphostin) A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (adaphostin) (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 화합물임]; 및
h) 수용체 티로신 키나제 (동종이량체 또는 이종이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 상피세포 성장인자 군의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 상피세포 성장 인자 수용체 군의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물로서, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 군의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나, EGF 또는 EGF-관련 리 간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체; 및 특히, WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물), EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 222, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM105180)에 포괄적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어, 트라스투주마브 (헤르셉틴), 세툭시마브 (cetuximab), 이레사 (Iressa), 에를로티니브 (erlotinib) (타르세바 (Tarceva, 상표명)), CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체.
추가의 항맥관형성 화합물에는 활성에 대하여 (예를 들어, 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는) 또다른 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도마이드 (탈로미드 (THALOMID)) 및 TNP-470이 포함된다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 (okadaic acid) 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 예를 들어, 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.
본원에서 사용된 "시클로옥시게나제 억제제"란 용어에는 예를 들어, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들어 셀레콕시 브 (셀레브렉스 (CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스 (VIOXX)), 에토리콕시브 (etoricoxib), 발데콕시브 (valdecoxib) 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브 (lumiracoxib)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"mTOR 억제제"란 용어는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 억제하며 시롤리무스 (sirolimus) (라파뮨 (Rapamune, 등록상표)), 에베롤리무스 (everolimus) (세르티칸 (Certican, 상표명)), CCI-779 및 ABT578과 같이 항증식성 활성을 갖는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 "비스포스포네이트"란 용어에는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은 예를 들어, 상표명 디드로넬 (DIDRONEL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어, 상표명 보네포스 (BONEFOS)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어, 상표명 스켈리드 (SKELID)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들어, 상표명 아레디아 (AREDIA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어, 상표명 포사맥스 (FOSAMAX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어, 상표명 본드라네이트 (BONDRANAT)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어, 상표명 악토넬 (ACTONEL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어, 상표명 조메타 (ZOMETA) 로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "헤파라나제 억제제"란 용어는 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 상기 용어에는 PI-88이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "생물학적 반응 개질제"란 용어는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 의미한다.
본원에서 사용된 "Ras 종양유전자 동형체의 억제제", 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras란 용어는 Ras의 종양원성 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 P115777 (자르네스트라 (Zarnestra))을 의미한다.
본원에서 사용된 "텔로머라제 억제제"란 용어는 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히, 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴 (telomestatin)이다.
본원에서 사용된 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"란 용어는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어, 벤가미드 (bengamide) 또는 그의 유도체이다.
본원에서 사용된 "프로테아좀 억제제"란 용어는 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 프로테아좀의 활성을 표적으 로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물로는 예를 들어, PS-341 및 MLN 341이 포함된다.
본원에서 사용된 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP 억제제)"란 용어에는 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제인 바티마스타트 (batimastat) 및 경구적으로 생체이용가능한 그의 유사체인 마리마스타트 (marimastat) (BB-2516), 프리노마스타트 (prinomastat) (AG3340), 메타스타트 (metastat) (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "혈액학적 악성 종양의 치료에 사용되는 작용제"란 용어에는 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실사이토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 (anaplastic) 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물"이란 용어는 특히, Flt-3, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린 (midostaurin), 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체이다.
본원에서 사용된 "HSP90 억제제"란 용어에는 HSP90의 내인성 (intrinsic) ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하고; 유비퀴틴 (ubiquitin) 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감 소 또는 억제하는 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히, HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노,17-데메톡시젤다나마이신 (17AAG), 젤다나마이신 유도체; 여타 젤다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 (radicicol) 및 HDAC 억제제이다.
본원에서 사용된 "항증식성 항체"란 용어에는 트라스투주마브 (헤르셉틴 (상표명)), 트라스투주마브-DM1, 베바시주마브 (bevacizumab) (아바스틴 (Avastin, 상표명)), 리툭시마브 (rituximab) (리툭산 (Rituxan, 상표명)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. "항체"란, 예를 들어 온전한 (intact) 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 단편 (단, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 경우임)을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하기 위해, 화학식 I의 화합물이 표준 백혈병 치료제와 함께, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 치료제와 함께 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 여타 약물, 예를 들어 다우노루비신, 아드리아마이신 (Adriamycin), Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론 (Mitoxantrone), 이다루비신, 카르보플라티눔 (Carboplatinum) 및 PKC412와 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 작용제의 구조는 표준 일람서인 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현재 판으로부터, 또는 데이타베이스, 예를 들어 패턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션스 (IMS World Publications))로부터 취해질 수 있다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당업계에서 개시된 바와 같이, 예를 들어 상기 인용된 문헌에서와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 공지된 치료 방법, 예를 들어 호르몬 또는 특히 방사선의 투여와 함께 유리하게 사용될 수 있다.
특히, 화학식 I의 화합물은, 특히 방사선 요법에 대해 불량한 감수성을 나타내는 종양의 치료를 위한 방사선 감작화제로서 사용될 수 있다.
"조합(물)"이란, 하나의 단위 투여형인 고정 조합물, 또는 조합적 투여를 위한 부분품 키트 (화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 동시에 독립적으로 투여되거나, 또는 특히 조합 파트너가 협력적 (예를 들어, 상승적) 효과를 나타낼 수 있는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있음), 또는 이들의 임의 조합을 의미한다.
바람직한 화학식 I의 화합물 (이는 본 발명에 따른 제약 조성물, 방법 및 용도에도 바람직함), 그의 호변이성질체 및/또는 염은, 본원에 거명을 통해 포함된 종속 청구항으로부터 유도될 수 있다.
본 발명은 특히, 하기 실시예에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하되, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
온도는 섭씨 온도로 측정하였다. 달리 명시되지 않는다면, 반응은 실온에서 N2 분위기 하에 수행하였다.
Rf 값 (용출액이 앞쪽으로 이동한 거리에 대한 각 물질이 이동한 거리의 비율을 나타냄)은 실리카 겔 박층 플레이트 (독일 다름스타트에 소재한 머크) 상에서 각각의 명시된 용매계를 이용한 박층 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
약어:
Anal. 원소 분석 (명시된 원소에 대한 분석; 계산값과 측정값의 차이는 0.4％ 이하임)
aq. 수성
염수 물 중 NaCl의 포화 용액
셀라이트 셀라이트 (Celite, 등록상표) (규조토-기재 여과 보조제; 미국 롬포크에 소재한 셀라이트 코포레이션 (Celite Corporation))
conc. 농축
DIPE 디이소프로필-에테르
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMEU 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
ether 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
eq. 당량
Ex. 실시예
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
하이플로 하이플로 수퍼 셀 (Hyflo Super Cel, 등록상표) (규조토-기재 여과 보조제; 스위스 부흐스에 소재한 플루카 (Fluka)로부터 입수할 수 있음)
HV 고진공
L 리터
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
m.p. 융점
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
- 콤비 플래시 (Combi Flash) 시스템: 시스템: 이스코 인코포레이티드 (Isco, Inc.)의 콤비 플래시 컴패니언 (Combi Flash Companion); 컬럼: 레디세프 (RediSep, 등록상표) 플래시 컬럼 (텔레다인 이스코 (Teledyne Isco)) (4 g, 12 g, 40 g 또는 120 g의 SiO2가 채워짐); 컬럼으로의 시용: 혼합물을 용리액 중의 농축 용액으로서 용해시키거나, 혼합물 용액을 진공 하에 SiO2와 함께 농축하고, 분말로서 시용함
- 길슨 (Gilson) 시스템: 역상 뉴클레오실 (Nucleosil) C18 (H2O/CH3CN + TFA); 일반적으로, 생성물은 NaHCO3에 의해 중화시킨 후에 유리 염기로서 얻어짐
MS 질량 스펙트럼
NMP N-메틸-피롤리돈
Ph 페닐
프로필포스폰산 무수물 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 [68957-94-8]; DMF 중 50％
Rf 전개율 (TLC)
rt 실온
sat. 포화
THF 테트라히드로푸란 (Na/벤조페논으로부터 증류됨)
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
tRet 체류 시간 (HPLC)
HPLC 조건:
선형 구배 20-100％ CH3CN (0.1％ TFA) 및 H2O (0.1％ TFA) (13분) + 100％ CH3CN (0.1％ TFA) (5분); 215 nm에서 검출 (유속 1 mL/분, 25 또는 30 ℃). 컬럼: 뉴클레오실 120-3 C18 (125 × 3.0 mm).
에덕트 (educt)로서 사용되는 아닐린:
Figure 112008063974438-pct00031
각 아닐린은 대부분 시판중인 아닐린이거나, 또는 WO 03/099771, WO 05/051366 또는 WO 05/063720에 기재되어 있는 아닐린이거나, 또는 이들 문헌에 예시된 유도체의 경우와 유사한 방식으로 제조될 수 있는 아닐린이다.
실시예 1: 6-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00032
NMP 5 mL 중 6-히드록시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (단계 1.3) 294 mg (0.91 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 149 mg (1.00 mmol) 및 K3PO4 426 mg (2.0 mmol)의 혼합물을 20분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중의 CH2Cl2 및 5％ 시트르산으로 희석시키고, 수성 상을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2 → CH2Cl2/EtOAc 99:1)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 435; TLC(CH2Cl2/EtOAc 49:1): Rf = 0.66.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 1.1: 6-벤질옥시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
아세톤 100 mL 중 6-히드록시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (이의 제조는 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 97 (1974), 7305] 참조) 0.98 g (4.73 mmol)의 용액에 545 ㎕ (4.73 mmol)의 벤질클로라이드, 3.08 g (9.46 mmol)의 Cs2CO3 및 10 mg의 NaI를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 5시간 동안 56 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 10 g의 SiO2를 첨가한 후에 농축하였다. 생성된 분말을 크로마토그래피 컬럼 (SiO2)의 상부에 놓고, 표제 화합물을 헥산/EtOAc 9:1 → 8:2 → 7:3에 의해 용출시켰다. MS: [M+1]+ = 298; TLC(헥산/EtOAc 3:1): Rf = 0.54.
단계 1.2: 6-벤질옥시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸- 페닐)-아미드
건조된 용기 내에서, 99 mL (0.79 mmol)의 3-트리플루오로메틸-아닐린을 14 mL의 톨루엔에 용해시키고, 10 ℃로 냉각시켰다. 이후, 1.2 mL의 Me3Al (톨루엔 중 2 M; 2.4 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, THF 3 mL 중 6-벤질옥시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 236 mg (0.79 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 오일 배스 (110 ℃)에서 25분간 교반하였다. 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 30 mL의 포화 NH4Cl에 의해 가수분해하였다. 이를 15분간 교반한 후, EtOAc 및 셀라이트를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc 및 물로 세척하고, 수성 상을 여액으로부터 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 EtOAc/헥산에서 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. MS: [M-1] = 411; TLC(헥산/EtOAc 3:1): Rf = 0.51.
단계 1.3: 6-히드록시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
202 mg (0.49 mmol)의 6-벤질옥시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (6 mL의 THF에 용해됨)를 Pd/C (10％, 엥겔하드 (Engelhard) 4505) 70 mg의 존재 하에 수소화시키고, 여과하고, 여액을 농축하고, 핵산 중에서 분쇄시켜 표제 화합물을 얻었다. MS: [M-1] = 321; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.51.
별법:
단계 1.1 * : 6-트리이소프로필실라닐옥시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF 8 mL 중 6-히드록시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (이의 제조는 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 97 (1974), 7305] 참조) 0.80 g (3.86 mmol)의 용액에 1.16 g (17 mmol)의 이미다졸 및 2.15 mL의 클로로트리이소프로필실란 (95％; 9.7 mmol)을 첨가하였다. 50분 후, 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 10％ 시트르산 용액, 물 (2회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 29:1)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 364; TLC(헥산/EtOAc 9:1): Rf = 0.5.
단계 1.2 * : 6-트리이소프로필실라닐옥시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
건조된 용기 내에서, 207 ㎕ (1.66 mmol)의 3-트리플루오로메틸-아닐린을 28 mL의 톨루엔에 용해시키고, 10 ℃로 냉각시켰다. 이후, 2.5 mL의 Me3Al (톨루엔 중 2 M; 5.0 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, THF 6 mL 중 6-트리이소프로필실라닐옥시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 602 mg (1.66 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 오일 배스 (110 ℃)에서 30분간 교반하였다. 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 70 mL의 포화 NH4Cl에 의해 가수분해하였다. 이를 15분간 교반한 후, EtOAc 및 셀라이트를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc 및 물로 세척하고, 수성 상을 여액으로부터 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다. MS: [M-1] = 477; TLC(헥산/EtOAc 19:1): Rf = 0.30.
단계 1.3 * : 6-히드록시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
THF 중 Bu4NF의 1 M 용액 5.5 mL를 6-트리이소프로필실라닐옥시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 1.045 g (2.18 mmol)의 용액 (25 mL의 THF에 용해됨)에 첨가하였다. 55분 후, 용액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 물 및 EtOAc에 재용해시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 헥산 중에서 분쇄시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2: 6-(2-히드라지노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00033
25 mg (0.058 mmol)의 6-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 2 mL의 THF에 용해시켰다. 이후, 9.2 ㎕ (0.19 mmol)의 히드라진 히드레이트를 24시간에 걸쳐 3부분으로 나누어 첨가하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 431; HPLC: tRet = 12.9.
실시예 3: 6-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00034
50 mg (0.115 mmol)의 6-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 5 mL의 THF에 용해시켰다. 이후, 250 ㎕의 메틸아민 (THF 중 2 M; 0.50 mmol)을 첨가하고, 용액을 밀폐 튜브에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (역상; 길슨)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 430; HPLC: tRet = 14.0.
실시예 4: 6-(피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (4-플루오 로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00035
건조된 용기 내에서, 46 ㎕ (0.35 mmol)의 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-아닐린을 6 mL의 톨루엔에 용해시키고, 10 ℃로 냉각시켰다. 이후, 550 ㎕의 Me3Al (톨루엔 중 2 M; 1.1 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, THF 1.25 mL 중 6-(피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 101 mg (0.35 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 오일 배스 (110 ℃)에서 25분간 교반하였다. 이를 단계 1.2와 같이 후처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M-1] = 419; 원소 분석: C,H,N,F.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 4.1: 6-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
NMP 90 mL 중 2,4-디클로로피리미딘 2.7 g (18.1 mmol), 6-히드록시-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (이의 제조는 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 97 (1974), 7305] 참조) 4.12 g (19.9 mmol) 및 K3PO4 8.45 g (39.8 mmol)의 현탁액을 22시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 0.5 L의 CH2Cl2 및 0.9 L의 5％ 시트르산 용액으로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건 조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 320; TLC(CH2Cl2/EtOAc 49:1): Rf = 0.42.
단계 4.2: 6-(피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF 3 mL 및 Et3N 262 ㎕ (1.88 mmol) 중의 6-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 300 mg (0.938 mmol)를 Pd/C (10％; 엥겔하드 4505) 120 mg의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 재용해시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (콤비 플래시; 헥산/EtOAc 9:1 → 4:1)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 286; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.30.
실시예 5: {4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-벤조[d]이속사졸-6-일옥시]-피리미딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 A 및 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 B
Figure 112008063974438-pct00036
38 ㎕ (0.30 mmol)의 3-트리플루오로메틸-아닐린을 6 mL의 톨루엔에 용해시키고, 10 ℃로 냉각시켰다. 이후, 0.46 mL의 Me3Al (톨루엔 중 2 M; 0.92 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, THF 3 mL 중 6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 121 mg (0.30 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 오일 배스 (110 ℃)에서 20분간 교반하였다. 이를 단계 1.2에 기재된 바와 같이 후처리하고, 크로마토그래피 (콤비 플래시; 헥산/EtOAc 19:1 → 1:1) 및 역상 크로마토그래피에 의해 처리하여 A 및 B를 얻었다. A: MS: [M-1] = 514; B: MS: [M+1]+ = 416.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 5.1: 6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
디옥산 32 mL 중 6-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 4.1) 1.4 g (4.3 mmol)의 용액을 증발 및 N2를 이용한 플러싱에 의해 반복적으로 탈기시켰다. 이후, 2.1 g (6.44 mmol)의 Cs2CO3, 77 mg (0.13 mmol)의 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 39.3 mg (0.0429 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 603 mg (5.15 mmol)의 카르밤산 tert-부틸 에스테르를 연속적으로 첨가하였다. 이를 4.5시간 동안 110 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가적으로 77 mg의 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 39.7 mg의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 603 mg 의 카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2.1 g의 Cs2CO3을 첨가하고, 5시간 동안 교반을 계속하였다. 이후, 냉각된 혼합물을 EtOAc 및 물에 붓고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 8 g의 SiO2와 함께 농축하였다. 생성된 분말을 크로마토그래피 컬럼 (SiO2; CH2Cl2)의 상부에 놓고, 표제 화합물을 CH2Cl2 → CH2Cl2/EtOAc 4:1로 용출시켰다. MS: [M+1]+ = 401; HPLC: tRet = 15.4.
실시예 6: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00037
THF 10 mL 및 Et3N 46 ㎕ (0.33 mmol) 중의 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (단계 6.3) 51 mg (0.11 mmol)을, 2부분으로 나눈 Pd/C (10％; 엥겔하드 4505) 0.1 g의 존재 하에 36시간에 걸쳐 수소화시키고, 여과하고, 여액을 농축하고, 크로마토그래피 (콤비 플래시; CH2Cl2/헥산 2:3 → CH2Cl2 → CH2Cl2/에테르 7:3)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 237 내지 239 ℃; MS: [M+1]+ = 450.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 6.1: 6-메톡시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
209 mg (1.00 mmol)의 6-메톡시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (이의 제조는 WO 2004/029050의 절차 N 참조), 269 mg (1.5 mmol)의 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-아닐린 및 1.4 mL (10 mmol)의 Et3N을 5 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 얼음 배스에서 냉각시켰다. 이후, 프로필포스폰산 무수물의 용액 1.17 mL (DMF 중 50％; 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고, 이때 추가량 (0.58 mL)의 프로필포스폰산 무수물을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 2회 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 부분적으로 농축하였다. 여기에 헥산을 첨가하여 표제 화합물을 침전시켰다. m.p.: 157 ℃; MS: [M+1]+ = 371.
단계 6.2: 6-히드록시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
CH2Cl2 15 mL 중 6-메톡시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 252 mg (0.68 mmol)의 현탁액을 얼음 배스에서 냉각시킨 후, CH2Cl2 중 BBr3의 1 M 용액 20 mL를 첨가하였다. 현탁액을 3일간 45 ℃에서 교반하고, 생성된 용액을 냉각시키고, 물 및 EtOAc에 붓고, 수성 층을 분리하 고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaHCO3으로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (콤비 플래시; 아세톤/헥산 1:95 → 2:3)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M-1] = 355; TLC(헥산/아세톤 2:1): Rf = 0.46.
단계 6.3: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
NMP 2 mL 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 72 mg (0.44 mmol), 6-히드록시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 143 mg (0.40 mmol) 및 K3PO4 280 mg (1.32 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (콤비 플래시; CH2Cl2 → CH2Cl2/EtOH 9:1)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M-1] = 482/484; TLC(CH2Cl2): Rf = 0.12.
실시예 7: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
Figure 112008063974438-pct00038
THF 25 mL 중 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드 296 mg (0.513 mmol) 및 Et3N 1.44 mL (10.3 mmol)의 용액을 10％ Pd/C 298 mg의 존재 하에 수소화시켰다. 이후, 반응을 완료시키기 위해 촉매를 여과 제거하고, 추가량 (298 mg)의 10％ Pd/C를 첨가하고, 수소화를 계속하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 희석시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (콤비 플래시; CH2Cl2/MeOH/concNH3 aq 95:4:1 → 90:10:1)에 처리하여 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 215 내지 217 ℃; MS: [M+1]+ = 544.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 7.1: 6-메톡시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
2.0 g (9.57 mmol)의 6-메톡시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산, 3.9 g (14.3 mmol)의 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-아닐린, 13.3 mL (95.7 mmol)의 Et3N 및 11.17 mL (DMF 중 50％; 19.1 mmol)의 프로필포스폰산 무수물 (100 mL의 무수 DMF 중)로부터 출발하여, 단계 6.1와 유사한 방식으로 제조하였다. m.p.: 156 ℃; MS: [M+1]+ =465.
단계 7.2: 6-히드록시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
CH2Cl2 중 BBr3의 1 M 용액 120 mL 중의 6-메톡시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드 1.923 g (4.14 mmol)을 16시간 동안 45 ℃에서 교반하였다. 이후, 용액을 물 및 EtOAc에 붓고, 수성 층을 Na2CO3으로 중화시키고, 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 역상 크로마토그래피 (길슨 시스템)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M-1] = 451; HPLC: tRet = 11.6.
단계 7.3: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
401 mg (2.45 mmol)의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘, 785 mg (1.74 mmol)의 6-히드록시-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드 및 1.5 g (7.1 mmol)의 K3PO4 (NMP 45 mL 중)로부터 출발하여, 단계 6.3에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS: [M+1]+ = 578/580; HPLC: tRet = 14.9.
실시예 8: (4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]-벤조[d]이소티아졸-6-일옥시}-피리미딘-2-일)-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112008063974438-pct00039
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드 (실시예 7) 및 메틸클로로포르미에이트 (CH2Cl2 및 피리딘 중)로부터 출발하여, 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
실시예 9: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00040
건조된 용기 내에서, 108 mg (0.60 mmol)의 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-아닐린을 10 mL의 톨루엔에 용해시키고, 10 ℃로 냉각시켰다. 이후, 900 ㎕의 Me3Al (톨루엔 중 2 M; 1.8 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, THF 5 mL 중 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (단계 9.6) 171 mg (0.599 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 반응 혼합물을 오일 배스 (110 ℃)에서 40분간 교반하였다. 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 20 mL의 포화 NH4Cl에 의해 가수분해하였다. 이를 10분간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc 및 물로 광범위하게 세척하고, 수성 상을 여액으로부터 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc)에 의해 처리하고, EtOAc/헥산 1:1에서 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 433; TLC(헥산/ EtOAc 1:9): Rf = 0.22.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 9.1: 6-트리이소프로필실라닐옥시-벤조푸란-3-온
DMF 80 mL 중 6-히드록시-2H-벤조푸란-3-온 9.8 g (65.3 mmol)의 용액에 10.6 g (157 mmol)의 이미다졸 및 16.6 mL (78.3 mmol)의 클로로-트리이소프로필실란을 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 300 mL의 EtOAc 및 300 mL의 물에 붓고, 수성 상을 분리하고, 3 × 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 10％ 시트르산 용액 및 염수로 4회 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 이후, 목탄을 첨가하였다. 이를 여과하고, 농축하고, 건조시켜 (10 mbar, 65 내지 85 ℃) 오일성의 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 307; TLC(헥산/EtOAc 2:1): Rf = 0.61.
단계 9.2: 트리플루오로-메탄술폰산 6-트리이소프로필실라닐옥시-벤조푸란-3-일 에스테르
CH2Cl2 300 mL 중 6-트리이소프로필실라닐옥시-벤조푸란-3-온 22.9 g (74.7 mmol)의 빙냉 용액에 19.1 mL (164 mmol)의 2,6-루티딘을 첨가한 후, 17.6 mL (82.2 mmol)의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 적가하였다. 10분 후, 혼합물을 20분간 15 ℃로 가온한 후, 회전증발기 상에서 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 100 g의 SiO2와 함께 재농축하였다. 생성된 분말을 즉시 크로마토그래피 컬럼 (헥산/EtOAc 99:1)의 상부에 놓고, 표제 화합물을 헥산/EtOAc 99:1에 의해 오일로서 용출시켰다. MS: [M+1]+ = 439; TLC(헥산/ EtOAc 19:1): Rf = 0.51.
단계 9.3: 6-트리이소프로필실라닐옥시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
DMF 96 mL 및 MeOH 72 mL 중 Pd(OAc)2 256 mg (1.14 mmol) 및 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판 517 mg (1.25 mmol)의 혼합물을 오토클레이브 내에서 Ar 분위기 하에 30분간 교반하였다. 이후, 10 g (22.8 mmol)의 트리플루오로-메탄술폰산 6-트리이소프로필실라닐옥시-벤조푸란-3-일 에스테르 및 7 mL (50 mmol)의 Et3N을 용액에 첨가하였다. 오토클레이브를 밀폐시키고, 8 bar의 CO 분위기를 적용하고, 혼합물을 5시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합 물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 400 mL의 EtOAc에 재용해시키고, 4부분으로 나눈 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시켰다 (Na2SO4). 목탄을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2)에 의해 처리하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다. MS: [M+1]+ = 349; TLC(헥산/EtOAc 19 :1): Rf = 0.33.
단계 9.4: 6-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
17.9 g (51.4 mmol)의 6-트리이소프로필실라닐옥시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르를 200 mL의 DMF에 용해시켰다. 이후 34 g (108 mmol)의 테트라부틸암모늄플루오라이드 트리히드레이트를 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 400 mL의 EtOAc 및 600 mL의 물에 붓고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 4회 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 이후, 목탄을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 부분적으로 농축하여 결정질의 표제 화합물을 얻었고, 이를 여과하고, 에테르 및 헥산으로 세척하였다. m.p.: 200 내지 201 ℃. 여액에 280 g의 SiO2를 첨가하고, 농축하고, 크로마토그래피 컬럼 (SiO2; 헥산/EtOAc 3:1)에 가하고, 헥산/EtOAc 3:1에 의해 용출시켜 추가량의 생성물을 단리할 수 있었다.
단계 9.5: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
NMP 250 mL 중 6-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 6.20 g (32.3 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 8.5 g (51.8 mmol) 및 K3PO4 14.2 g (67 mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 1 L의 EtOAc 및 1 L의 물에 붓고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 이후, 목탄을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 이를 에테르 중에서 분쇄시켜 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 213 내지 214 ℃. 여액을 단계 9.4에 기재된 바와 같이 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 2:1)에 의해 처리하여 추가량의 생성물을 얻을 수 있었다.
단계 9.6: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
THF 1 L 중 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 9.2 g (28.8 mmol) 및 피리딘 23.4 mL (0.29 mol)의 용액을 10％ Pd/C 3.9 g의 존재 하에 5시간에 걸쳐 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드 및 목탄을 통해 여과하고, 고체를 THF 및 MeOH로 광범위하게 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 400 mL의 EtOAc 및 200 mL의 물로 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 및 EtOAc로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 194 내지 196 ℃; MS: [M+1]+ = 286. 수성 층을 여액으로부터 분리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 에테르 및 EtOAc중에서 분쇄시켜 추가량의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10: 실시예 9와 유사한 방식으로 다음과 같은 유도체를 얻었다.
Figure 112008063974438-pct00041
Figure 112008063974438-pct00042
실시예 11: (4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]-벤조푸란-6-일옥시}-피리미딘-2-일)-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112008063974438-pct00043
CH2Cl2 1 mL 중 메틸 클로로포르미에이트 124 mg (1.31 mmol)의 용액을 289 mg (0.55 mmol)의 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드 (실시예 10j) (2.3 mL의 CH2Cl2 및 2.3 mL의 피리딘에 용해됨)에 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 묽은 NaHCO3 용액에 재용해시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 목탄으로 처리하고, 농축하였다. 이를 EtOAc 및 에테르 중에서 분쇄시켜 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 222 내지 223 ℃; 원소 분석 (+0.3 H2O): C,H,N,F,O; IR: 1743 cm-1 (카르바메이트), 1682 cm-1 (아미드), 1537 cm-1 (아미드).
실시예 12: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00044
건조된 용기 내에서, 66 mg (0.41 mmol)의 3-트리플루오로메틸-아닐린을 7 mL의 탈기된 톨루엔에 용해시키고, 10 ℃로 냉각시켰다. 이후, 650 ㎕의 Me3Al (톨루엔 중 2 M; 1.3 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 실온에서 45분 후, THF 2.5 mL 중 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 12.5) 100 mg (0.317 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 오일 배스 (110 ℃)에서 40분간 교반하였다. 용액을 얼음 배스에서 냉각시키고, 15 mL의 포화 NH4Cl에 의해 가수분해하였다. 이를 10분간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc 및 물로 광범위하게 세척하고, 수성 상을 여액으로부터 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 9:1)에 의해 처리하고, CH2Cl2/헥산에서 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 431; TLC(EtOAc/헥산 9:1): Rf = 0.24.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 12.1: (3-메톡시-페닐술파닐)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
28 g (0.20 mol)의 3-메톡시티오페놀을 115 mL의 피리딘에 용해시키고, 5 ℃로 냉각시켰다. 이후 25 mL (0.20 mol)의 에틸 브로모피루베이트를 40분에 걸쳐 적가하였다. 황색의 현탁액을 30분간 5 내지 8 ℃에서 교반한 후, 250 mL의 4 N HCl을 첨가하였다 (pH 약 6). 이를 300 mL의 에테르로 희석시킨 후, 수성 층을 분리하고, 4 N HCl에 의해 pH 약 4로 산성화시키고, 150 mL의 에테르로 3회 추출하였 다. 3부분으로 나눈 1 N HCl, 물 및 염수로 유기 상을 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 조질의 (crude) 생성물을 단계 12.2에서 그대로 사용하였다.
단계 12.2: 6-메톡시-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
306 g의 폴리인산 (리델-데-핸 (Riedel-de-Haen) 04101)을 70 ℃로 가열하였다. 이후, 250 mL의 클로로벤젠을 첨가한 후, 클로로벤젠 280 mL 중 조질의 3-(3-메톡시-페닐술파닐)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 50.5 g (0.2 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 112 ℃로 가열하였다. 생성된 2상의 고온 혼합물로부터, 황갈색빛의 상부 층을 흡입 분리하였다. 3부분으로 나눈 비등 톨루엔 250 mL에 의해 흑색의 하부 상을 추출하였다. 상부 층 및 3-톨루엔 추출물을 합하고, 진공 하에 농축하였다 (→ 조물질 1). 흑색의 하부 상으로부터의 잔류물을 7 L의 물 중에서 가수분해하였다. 2부분으로 나눈 CH2Cl2로 이를 추출하여 추가량의 물질을 얻었다(→ 조물질 2). 두 배치 (조물질 1 및 2)를 합하고, CH2Cl2, 물 및 포화 NaHCO3으로 희석시켰다. 수성 상을 분리하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/CH2Cl2 9:1 → 7:3 → 1:1)에 의해 처리하고, -20 ℃에서 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 68 내지 69 ℃; TLC(헥산/아세톤 4:1): Rf = 0.47.
단계 12.3: 6-히드록시-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
-10 ℃에서 CH2Cl2 200 mL 중 6-메톡시-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 4.72 g (20 mmol)의 용액에 CH2Cl2 중 BBr3의 1 M 용액 40 mL를 12분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 용액을 3.5시간 동안 -10 내지 0 ℃에서 교반한 후, 600 mL의 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 얼음의 혼합물 450 mL에 부었다. 5분 후, 수성 층을 분리하고, 120 mL의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), SiO2를 첨가한 후에 농축하였다. 생성된 분말을 SiO2 컬럼의 상부에 놓고, 표제 화합물을 헥산/EtOAc 4:1에 의해 용출시켰다. m.p.: 128 내지 129 ℃; TLC(헥산/EtOAc 4:1): Rf = 0.18.
단계 12.4: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
NMP 87 mL 중 6-히드록시-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 2.563 g (11.5 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 3.06 g (18.5 mmol) 및 K3PO4 5.15 g (23 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc 및 물에 붓고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 에테르 중에서 분쇄시키고, 여과하여 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 178 내지 179 ℃; TLC(헥산/EtOAc 2:1): Rf = 0.27. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 3:1)에 의해 처리하여 추가량의 생성물을 얻을 수 있었다.
단계 12.5: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
THF 300 mL 및 피리딘 8.68 mL (108 mmol) 중 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 3.70 g (10.6 mmol)의 용액을 Pd/C (10％; 23시간에 걸쳐 3부분으로 나누어 첨가함) 3.0 g의 존재 하에 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH로 광범위하게 세척하였다. 여과 케이크가 생성물을 여전히 함유했기 때문에, 이를 EtOAc 및 물 중에서 교반하였다. 분리된 EtOAc 층을 물로 2회 세척하고, 여액에 첨가하고, 농축하였다. 잔류물을 300 mL의 EtOAc 및 50 mL의 MeOH에 재용해시켰다. 이후, 물을 첨가하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 4회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 21 g의 SiO2와 함께 농축하였다. 생성된 분말을 SiO2 컬럼의 상부에 놓고, 표제 화합물을 EtOAc/헥산 9:1에 의해 용출시켰다. m.p.: 144 내지 145 ℃; TLC(EtOAc/헥산 9:1): Rf = 0.27.
실시예 13: 실시예 12와 유사한 방식으로 다음과 같은 유도체를 얻었다.
Figure 112008063974438-pct00045
Figure 112008063974438-pct00046
실시예 14: (4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]- 벤조[b]티오펜-6-일옥시}-피리미딘-2-일)-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112008063974438-pct00047
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드 (실시예 13k) 및 메틸클로로포르미에이트 (CH2Cl2 및 피리딘 중)로부터 출발하여, 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. m.p.: 205 내지 206 ℃; 원소 분석 (+0.3 H2O): C,H,N,S,F,O.
실시예 15: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00048
27 mg (0.064 mmol)의 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 2 mL의 THF에 용해시키고, 2시간 동안 실온에서 Pd-C (엥겔하드 4045) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과에 의해 후처리하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. m.p.: 102 내지 104 ℃; MS: [M+1]+ = 415.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 15.1: 3-벤질옥시-피리딘
9.5 g (10 mmol)의 3-히드록시-피리딘 및 9.45 mL (10 mmol)의 벤질클로라이드를 실온에서 50 mL의 CH2Cl2에 용해시켰다. 0.5 g의 안도겐 (Adogen) 464 (등록상표) (알드리치 (Aldrich) 63393-96-4)를 첨가한 후에 50 mL의 NaOH 수용액 (40 중량％)을 적가하였다. 생성된 황색 용액을 밤새 교반한 결과, 백색 침전물이 형성되었다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 CH2Cl2 및 H2O로 희석시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축하고, 남아있는 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. MS: [M+1]+ = 186; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55-7.38 (m, 5H), 7.30-7.19 (m, 2H), 5.17 (s, 2H).
단계 15.2: 에틸-O-메시틸렌술포닐아세토히드록사메이트
문헌 [Tet. Lett. 1972, 40 , 4133-4135]의 절차에 따라 제조하였다. 15 g (68.6 mmol)의 메시틸렌-2-술포닐클로라이드 및 10.5 mL (75.5 mmol)의 트리에틸 아민을 80 mL의 DMF에 용해시켰다. 용액을 얼음 배스에서 0 ℃로 냉각시키고, 7.1 g (68.6 mmol)의 에틸-N-히드록시아세트이미데이트를 소량으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 농축하였다. 잔 류물을 우선 에테르로 세척한 후, EtOAc/H2O로 수성 후처리하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. MS: [M+1]+ = 286; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.00 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
단계 15.3: O-메시틸렌술포닐아세토히드록실아민
문헌 [Tet. Lett. 1972,40, 4133-4135]의 절차에 따라 제조하였다. 7.85 g (28.1 mmol)의 에틸-O-메시틸렌술포닐아세토히드록사메이트를 50 mL의 과염소산 (60％, 플루카 77232)에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. MS: [M+1]+ = 217; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.02 (s, 2H), 6.61 (bs, 2H, NH2), 2.62 (s, 6H), 2.39 (s, 3H).
단계 15.4: 2,4,6-트리메틸-벤젠술포네이트-1-아미노-3-벤질옥시-피리디늄
8.75 g (40.6 mmol)의 O-메시틸렌술포닐아세토히드록실아민 및 4.2 g (22.7 mmol)의 3-벤질옥시-피리딘을 70 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시킨 결과, 생성물이 침전되었고, 이를 여과에 의해 단리하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.40-7.38 (m, 5 H), 6.84 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
단계 15.5: 6-벤질옥시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
3.2 g (8 mmol)의 2,4,6-트리메틸-벤젠술포네이트-1-아미노-3-벤질옥시-피리디늄을 15 mL의 CHCl3에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 1.6 g (12 mmol)의 K2CO3 (순도 >99％, 플루카 60109) 및 1.3 mL (16 mmol)의 메틸 프로피올레이트를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 여과에 의해 후처리하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 남아있는 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 120 g 컬럼, 헥산/EtOAc, 구배 0-30％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. MS: [M+1]+ = 283; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.59-7.39 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
단계 15.6: 6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
단계 15.5로부터의 생성물 101 mg (0.36 mmol)을 5 mL의 HOAc에 용해시키고, 실온에서 0.31 mL의 HBr (HOAc 중의 5.7 M 용액)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 119 ℃에서 교반하였다. 이후, 이를 실온으로 다시 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석시키고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 반복적으로 추출 하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. MS: [M+1]+ = 193; 1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.24(s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.84 (s, 3H).
단계 15.7: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
단계 15.6으로부터의 생성물 58.9 mg (0.31 mmol)을 8 mL의 NMP에 용해시키고, 실온에서 268 mg (1.2 mmol)의 K3PO4 및 75 mg (0.46 mmol)의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘으로 처리하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가온하고, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 EtOAc를 첨가함으로써 후처리하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 EtOAc에서의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. MS: [M+1]+ = 320; 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.21 (bs, 2H, NH2), 6.42 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
단계 15.8: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
10.5 ㎕ (0.084 mmol)의 3-트리플루오로메틸 아닐린을 2 mL의 톨루엔에 용해시키고, 5 ℃로 냉각시켰다. 126 ㎕의 Me3Al (톨루엔 중의 2 M 용액; 0.25 mmol)을 주사기를 통해 서서히 첨가한 후, THF 1 mL 중 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 27 mg (0.084 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 30분간 110 ℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc/H2O로 수성 후처리하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 4 g 컬럼, CH2Cl2/MeOH; 구배 0-10％ MeOH)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. m.p.: 219 내지 221 ℃; MS: [M+1]+ = 449.
실시예 16: 실시예 15와 유사한 방식으로 다음과 같은 유도체를 얻었다.
Figure 112008063974438-pct00049
Figure 112008063974438-pct00050
실시예 17: 6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00051
건조된 용기 내에서, 82 mg (0.55 mmol)의 3-tert-부틸-아닐린을 8 mL의 톨루엔에 용해시키고, 얼음 배스에서 냉각시켰다. 이후, 825 ㎕의 Me3Al (톨루엔 중 2 M; 1.65 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 실온에서 1.25시간 후, THF 1 mL 중 6-(2-헥사노일옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 17.5) 107 mg (0.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 오일 배스 (110 ℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음 배스에서 냉각시키고, 16 mL의 포화 NH4Cl 용액에 의해 가수분해하였다. 이를 15분간 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (콤비 플래시; 헥산/EtOAc 9:1 → 1:1 → EtOAc)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. 원소 분석 (+0.3 H2O): C,H,N,S; MS: [M+1]+ = 434; TLC(헥산/EtOAc 1:2): Rf = 0.31; 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.32 (s, HN), 8.67 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.18 (sb, HO), 4.41 (s, CH2), 1.31 (s, 9H).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 17.1: 4-메톡시-피리미딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
오토클레이브 내에서, EtOH 100 mL 중 2-클로로-4-메틸옥시-피리미딘 10 g (69.2 mmol), Et3N 19.6 mL (0.14 mol) 및 PdCl2(Ph3P)2 2.42 g (3.45 mmol)의 혼합물을 약 100 bar의 CO 기체 분위기 하에 15시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그 래피 [콤비 플래시; (헥산/CH2Cl2 1:1) / EtOAc 9:1 → 1:1]에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 183; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.28.
단계 17.2: 헥산산 4-메톡시-피리미딘-2-일메틸 에스테르
tert-부탄올 37 mL 중 4-메톡시-피리미딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 3.7 g (20.3 mmol)의 용액에 2.3 g (61 mmol)의 NaBH4를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 60 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이를 5 mL의 아세톤으로 켄칭한 15분 후, 혼합물을 20 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 0.4 L의 EtOAc에 붓고, 20분간 교반하였다. 무기 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수 및 물의 1:1 혼합물 20 mL로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 (4-메톡시-피리미딘-2-일)-메탄올을 얻었다. MS: [M+1]+ = 141.
조질의 (4-메톡시-피리미딘-2-일)-메탄올을 30 mL의 CH2Cl2 및 10 mL의 피리딘에 용해시켰다. 이후, 8.7 g (40.6 mmol)의 카프로산 무수물 및 20 mg의 DMAP를 첨가하고, 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 5 mL의 이소프로판올을 첨가한 후, 15분간 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 3:1 → 2:1)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 239; TLC(헥산/EtOAc 2:1): Rf = 0.38.
단계 17.3: 헥산산 4-히드록시-피리미딘-2-일메틸 에스테르
3.1 g (13.0 mmol)의 헥산산 4-메톡시-피리미딘-2-일메틸 에스테르 및 5.85 g (39 mmol)의 NaI를 60 ℃에서 아세토니트릴 중 물의 0.1 M 용액 130 mL (13 mmol)에 용해시켰다. 이후, 4.95 mL (39 mmol)의 Me3SiCl을 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 현탁액을 7시간 동안 60 ℃에서 교반한 후, 실온으로 다시 냉각시켰다. 이후, 15 mL의 MeOH를 적가하였다. 이를 10분 더 교반한 후, 적색빛의 현탁액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 300 mL의 EtOAc 및 100 mL의 포화 NaHCO3 용액에 재용해시키고, 수성 층을 분리하고, 2 × 300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2S2O3 및 염수의 0.5 M 용액 50 mL로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 CH2Cl2 및 헥산에서 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 78 ℃; MS: [M+1]+ = 225.
단계 17.4: 헥산산 4-클로로-피리미딘-2-일메틸 에스테르
아세토니트릴 15 mL 중 헥산산 4-히드록시-피리미딘-2-일메틸 에스테르 300 mg (1.33 mmol), Et4NCl 487 mg (2.94 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 373 ㎕ (2.94 mmol)의 용액에 1.22 mL (13.3 mmol)의 POCl3을 첨가하였다. 이를 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 에 재용해시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (콤비 플래시; 헥산/에테르 199:1 → 9:1 → 3:2)에 의해 처리하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다. MS: [M+1]+ = 243/245; TLC(CH2Cl2): Rf = 0.26.
단계 17.5: 6-(2-헥사노일옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
NMP 5 mL 중 헥산산 4-클로로-피리미딘-2-일메틸 에스테르 324 mg (1.33 mmol), 6-히드록시-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 12.3) 313 mg (1.41 mmol) 및 K3PO4 312 mg (1.47 mmol)의 현탁액을 45시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 용해시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (콤비 플래시; CH2Cl2/에테르 59:1 → 9:1)에 의해 처리하고, 헥산에서 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 51 ℃; MS: [M+1]+ = 429; TLC(CH2Cl2/에테르 19:1): Rf = 0.28.
실시예 18: 실시예 17과 유사한 방식으로 다음과 같은 유도체를 얻었다.
Figure 112008063974438-pct00052
Figure 112008063974438-pct00053
실시예 19: 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00054
건조된 용기 내에서, 120 ㎕ (0.93 mmol)의 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸)-아닐린을 15.5 mL의 톨루엔에 용해시키고, 얼음 배스에서 냉각시켰다. 이후, 930 ㎕의 Me3Al (톨루엔 중 2 M; 1.86 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, THF 4.6 mL 중 6-(4-헥사노일옥시메틸-피리미딘-6-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 19.6) 200 mg (0.467 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 오일 배스 (110 ℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음 배스에서 냉각시키고, 20 mL의 포화 NH4Cl 용액 및 10 mL의 물에 의해 가수분해하였다. 이를 10분간 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 3:1)에 의해 처리하고, 헥산에서 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 138 내지 140 ℃; MS: [M+1]+ = 464; 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.72 (s, HN), 8.66 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.68 (t, HO), 4.55 (d, CH2).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 19.1: 이소프로필 포름이미데이트 히드로클로라이드
에테르 250 mL 중 벤조일클로라이드 34.8 mL (300 mmol)의 용액을 10 내지 20 ℃로 냉각시켰다. 이후, 이소프로판올 23 mL (301 mmol) 및 포름아미드 11.9 mL (301 mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 더 교반한 후에 여과하였다. 잔류물을 에테르로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 11.55 (sb, 2H), 8.72 (s, 1H), 5.03 (sept, 1H), 1.33 (d, 6H).
단계 19.2: N-tert-부틸디메틸실릴 이소프로필 포름이미데이트
8.2 g (66.4 mmol)의 이소프로필 포름이미데이트 히드로클로라이드 (80 mL의 CH2Cl2에 현탁됨)를 -40 ℃로 냉각시켰다. 이후, 20.3 mL (146 mmol)의 Et3N을 -40 ℃에서 5분에 걸쳐 적가한 후, CH2Cl2 40 mL 중 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 15.2 mL (66.1 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이를 15분간 -40 ℃에서 교반한 후, 100 mL의 헥산을 백색 현탁액에 첨가하였다. 이를 실온으로 가온하고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 이를 에테르에 재용해시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7.67 (s, 1H), 4.98 (sept, 1H), 1.15 (d, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
단계 19.3: 6-히드록시-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (문헌 [L. Ghosez et al., Tetrahedron 55 (1999), 3387])
2.80 g (13.9 mmol)의 N-tert-부틸디메틸실릴 이소프로필 포름이미데이트를 8 mL의 톨루엔에 용해시키고, 10 ℃로 냉각시켰다. 이후, 2.32 mL (16.7 mmol)의 Et3N을 주사기를 통해 첨가한 후, 톨루엔 3 mL 중 아세틸클로라이드 989 ㎕ (13.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 30 mL의 헥산을 첨가하였다. 이를 여과하고, 여액을 농축하여 메탄이미드산인 N-[1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에테닐]-,1-메틸에틸 에스테르를 얻었다. MS: [M+1]+ = 244.
이 중간체를 15 mL의 톨루엔에 재용해시키고, 3.27 mL (33.4 mmol)의 니트릴로아세트산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 83 ℃에서 가열하였다. 30 mL의 MeOH를 첨가한 후, 용액을 3시간 동안 75 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 이를 50 mL의 에테르에서 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 193 내지 194 ℃; MS: [M+1]+ = 169; 원소 분석: C,H,N,O.
단계 19.4: 헥산산 6-히드록시-피리미딘-4-일메틸 에스테르
tert-부탄올 30 mL 중 6-히드록시-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 1.7 g (10.1 mmol)의 현탁액에 1.2 g (31 mmol)의 NaBH4를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 60 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 45 mL의 아세톤을 첨가 하였다. 이를 15분간 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로 희석시키고, 다시 농축시켜 (6-히드록시-피리미딘-4-일)-메탄올을 얻었다. MS: [M-1] = 125.
조질의 (6-히드록시-피리미딘-4-일)-메탄올을 60 mL의 CH2Cl2 및 20 mL의 피리딘으로 희석시켰다. 이후, 9.3 mL (40 mmol)의 카프로산 무수물 및 49 mg의 DMAP를 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 3회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/EtOH 19:1)에 의해 처리하고, CH2Cl2/헥산에서 결정화시킨 후에 표제 화합물이 얻어졌다. m.p.: 133 내지 134 ℃; MS: [M+1]+ = 225.
단계 19.5: 헥산산 6-클로로-피리미딘-4-일메틸 에스테르
아세토니트릴 30 mL 중 헥산산 6-히드록시-피리미딘-4-일메틸 에스테르 915 mg (4.08 mmol), Et4NCl 1.48 g (8.98 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 698 ㎕ (5.44 mmol)의 용액에 3.73 mL (40.8 mmol)의 POCl3을 첨가하였다. 이를 1시간 동안 60 ℃에서 교반한 후, 냉각된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물에 재용해시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 표제 화합물을 오일로 서 얻었다. MS: [M+1]+ = 243/245; TLC(CH2Cl2): Rf = 0.20.
단계 19.6: 6-(4-헥사노일옥시메틸-피리미딘-6-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
NMP 20 mL 중 헥산산 6-클로로-피리미딘-4-일메틸 에스테르 984 mg (4.05 mmol), 6-히드록시-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 12.3) 751 mg (3.38 mmol) 및 K3PO4 1.43 g (6.76 mmol)의 현탁액을 1.5시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 용해시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 4:1 → 1:1)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 429; TLC(헥산/EtOAc 4:1): Rf = 0.14.
실시예 20: 실시예 19와 유사한 방식으로 다음과 같은 유도체를 얻었다.
Figure 112008063974438-pct00055
Figure 112008063974438-pct00056
실시예 21: 6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00057
건조된 용기 내에서, 55 ㎕ (0.44 mmol)의 3-트리플루오로메틸-아닐린을 6 mL의 톨루엔에 용해시키고, 얼음 배스에서 냉각시켰다. 이후, 0.66 mL의 Me3Al (톨루엔 중 2 M; 1.32 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, THF 2 mL 중 6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 156 mg (0.40 mmol)의 용액을 첨가하고, 황색빛 용액을 오일 배스 (110 ℃)에서 1.25시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음 배스에서 냉각시키고, 15 mL의 포화 NH4Cl 용액에 의해 가수분해하였다. 이를 15분간 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (콤비 플래시; 헥산/EtOAc 4:1 → EtOAc)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS: [M+1]+ = 520; TLC(헥산/EtOAc 2:1): Rf = 0.17.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
단계 21.1: 6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
415 mg (3.0 mmol)의 K2CO3 및 249 mg (1.5 mmol)의 KI를 NMP 1.6 mL 중 6-히드록시-벤조푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (단계 9.4) 192 mg (1.00 mmol) 및 4-벤질옥시메틸-6-클로로-피리미딘 (시판중; [CAS: 914802-11-2]) 258 mg (1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 100 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2S2O3 및 염수의 희석 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (콤비 플래시; 헥산/EtOAc 19:1 → 1:1)에 의해 처리하고, 헥산에서 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 85 내지 86 ℃; MS: [M+1]+ = 391; TLC(헥산/EtOAc 2:1): Rf = 0.38.
실시예 22: 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112008063974438-pct00058
CH2Cl2 13.3 mL 중 6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 133 mg (0.256 mmol)의 용액을 얼음 배스에서 냉각시켰다. 3.3 mL의 H3CSO3H를 첨가하고, 2.5시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 용액을 얼음 70 g 및 포화 Na2CO3 용액 70 mL의 강력 교반 혼합물에 부었다. 5분 후, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (콤비 플래시; EtOAc/헥산 1:19 → 1:1 → EtOAc)에 의해 처리하여 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 181 내지 182 ℃; MS: [M+1]+ = 430; 원소 분석: C,H,N,F; 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.56 (s, HN), 8.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.67 (sb, HO), 4.55 (s, CH2).
실시예 23: 실시예 21 및 22와 유사한 방식으로 다음과 같은 유도체를 얻었다.
Figure 112008063974438-pct00059
Figure 112008063974438-pct00060
실시예 24: 건식 충전 캡슐
선행 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물들 중 하나 (0.25 g)를 활성 성분으로서 각각 포함하는 5000개의 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 1250 g
탈크 180 g
밀 전분 120 g
마그네슘 스테아레이트 80 g
락토스 20 g
제조 방법: 언급된 물질들을 분쇄하고, 메시 크기 0.6 mm의 체에 강제 통과시켰다. 캡슐 충전기를 이용하여 혼합물의 일부 (0.33 g)를 젤라틴 캡슐에 담았다.
실시예 25: 연질 캡슐
선행 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물들 중 하나 (0.05 g)를 활성 성분으로서 각각 포함하는 5000개의 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
PEG 400 1 L
트윈 80 1 L
제조 방법: 활성 성분을 분쇄하고, PEG 400 (대략 380 내지 대략 420의 Mr을 갖는 폴리에틸렌 글리콜; 스위스에 소재한 플루카) 및 트윈 (등록상표) 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트; 미국에 소재한 아틀라스 케미컬 인더스트리즈 인코포레이티드 (Atlas Chem. Ind. Inc.); 스위스에 소재한 플루카가 공급함)에 현탁시키고, 습식 분쇄기를 이용하여 대략 1 내지 3 ㎛의 입자 크기로 분쇄하였다. 이후, 캡슐 충전기를 이용하여 혼합물의 일부 (0.43 g)를 연질 젤라틴 캡슐에 담았다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 화학식 ID, 또는 화학식 IE의 화합물 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112010064736865-pct00078
    <화학식 IB>
    Figure 112010064736865-pct00079
    <화학식 IC>
    Figure 112010064736865-pct00080
    <화학식 ID>
    Figure 112010064736865-pct00081
    <화학식 IE>
    Figure 112010064736865-pct00082
    식 중,
    R1은 H, 클로로, -CH2OH, -CH2OCH2페닐, -NH2, -NHNH2, -NHCH3 또는 -NHCO2(C1-C4)알킬이고;
    R2는 시클로프로필, 또는 할로-치환된(C1-C4)알킬, OCF3, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 페녹시, 메틸이미다졸릴, 메틸피페라지닐메틸, 또는 메틸피페리디닐메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    A, B 및 X는 C(H), C(Cl) 또는 N으로부터 독립적으로 선택되되, A, B 및 X 중 하나만이 N이다.
  2. 제1항에 있어서,
    6-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-히드라지노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 및
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 IC의 화합물 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 및
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 ID의 화합물 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-시클로프로필-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-이소프로필-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-페녹시-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
    6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
    6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
    6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-시클로프로필)-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 (3-시클로프로필)-아미드,
    6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-아미드,
    6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
    6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드, 및
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조푸란-3-카르복실산 [3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 IA의 화합물 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-시클로프로필-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-이소프로필-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-페녹시-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
    (4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]- 벤조[b]티오펜-6-일옥시}-피리미딘-2-일)-카르밤산 메틸 에스테르,
    6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
    6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
    6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-시클로프로필-페닐)-아미드,
    6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-이소프로필-페닐)-아미드,
    6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 [3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-아미드,
    6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드,
    6-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 [4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-시클로프로필-페닐)-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (4-tert-부틸-페닐)-아미드,
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 [4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드, 및
    6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 [4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 IB의 화합물 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드,
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3-시클로프로필-페닐)-아미드, 및
    6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 IE의 화합물 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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