MX2008011540A - Carboxamidas heterobiciclicas como inhibidores para cinasas. - Google Patents

Carboxamidas heterobiciclicas como inhibidores para cinasas.

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MX2008011540A
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Andrea Vaupel
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Abstract

La invención se refiere a novedosos compuestos orgánicos de la Fórmula (I): (ver fórmula (I)) y a su uso en el tratamiento del cuerpo animal o humano, a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), y al uso de un compuesto de la Fórmula (I) para la preparación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteína, en especial de enfermedades proliferativas, tales como en particular enfermedades tumorales.

Description

CARBOXAMIDAS HETEROBICÍCLICAS COMO INHIBIDORES PARA CINASAS La invención se refiere a compuestos de heterociclilo bicíclicos sustituidos en ambos anillos de la Fórmula I, y a su uso en el tratamiento del cuerpo animal o humano, a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, y al uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteína, en especia de enfermedades proliferativas, tales como en particular enfermedades tumorales. Las cinasas de proteína (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos de serina, treonina, o tirosina en las proteínas celulares. Estas modificaciones posteriores a la traducción de las proteínas de sustrato actúan como un conmutador molecular que regula la proliferación, activación, y/o diferenciación celular. Se ha observado una actividad de cinasa de proteína de tipo silvestre o mutada aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos. En muchos casos, ha sido posible tratar las enfermedades, tales como los trastornos proliferativos, haciendo uso de inhibidores de cinasa de proteína. En vista del gran número de cinasas de proteína y de la multitud de enfermedades proliferativas y otras enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína, hay una necesidad siempre existente de proporcionar compuestos que sean útiles como inhibidores de la cinasa de proteína, y por lo tanto, en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína. Ahora se ha encontrado que los compuestos de la Fórmula I muestran inhibición de un número de cinasas de proteína. Los compuestos de la Fórmula I, descritos más adelante con detalle, muestran en especial la inhibición de una o más de las siguientes cinasas de proteína: Las cinasas EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf, tales como en especial B-Raf, el proto-oncogén reconfigurado durante la transfección (RET), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-Rs), Lck, Hck, y más especialmente los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-Rs), tales como en particular VEGF-R2. Los compuestos de la Fórmula I también inhiben además a los mutantes de estas cinasas. En vista de estas actividades, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con una actividad especialmente aberrante o excesiva de estos tipos de cinasas, especialmente las mencionadas. Los compuestos estructuralmente relacionados se han descrito en la Publicación Internacional Número WO2006/059234.
La invención se refiere en especial a compuestos de la Fórmula I: en donde: R, es H; halógeno; -C0-C7-O-R3; -N R4R5; R2 es arilo sustituido; R3 es H, alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo inferior insustituido o sustituido; alcoxilo inferior-carbonilo, y amino; A, B, y X se seleccionan independientemente a partir de C(R7) ó N, con la condición de que no más de uno de A, B, y X es N; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, y alquilo inferior insustituido o sustituido; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es un sustituyeme; n es 0, 1 , 2, ó 3; Y es O; Z es C; W está ausente; K es N ó C, y cualquiera de: a), si K es C, el enlace indicado por la línea ondulada ( ) es un doble enlace Q se selecciona a partir de: O-N S-N O-CH, y S-CH en donde, en cada caso, el átomo de O ó S izquierdo está enlazado mediante el enlace mostrado en las Fórmulas I a K, el átomo de nitrógeno o de carbono de la derecha (de CH) con C por medio del enlace indicado por la línea punteada ( ) en la Fórmula I, con la condición de que este enlace indicado por la línea punteada es un doble enlace con C; y el enlace representado en negrilla ( ) es un enlace individual; o b), si K es N, el enlace indicado por la línea ondulada es un enlace individual, Q es: N = CH en donde el átomo de nitrógeno de la izquierda está enlazado por el enlace mostrado en las Fórmulas I a K, el átomo de carbono de la derecha (de CH) con C por medio del enlace indicado por la línea punteada en la Fórmula I, con la condición de que este enlace indicado por la línea punteada es un enlace individual con C; y el enlace representado en negrilla es un doble enlace; o un tautómero de los mismos; y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa y/o proliferativa, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, y al uso de un compuesto de la Fórmula I, en especial para el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de cinasa. La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, en especial para el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de cinasa, a un proceso para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I, y a materiales de partida e intermediarios novedosos para su fabricación. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, tienen de preferencia, dentro de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera (en donde las modalidades preferidas se pueden definir reemplazando una o más y hasta todas las expresiones o símbolos generales con definiciones más específicas o más preferidas dadas en la presente): El término "inferior" se refiere a una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4 átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada o recta. Alquilo inferior, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial como metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. El término "C0-C7" es como se define anteriormente para "inferior", con la diferencia de que, en el caso de "C0-" no está presente ningún átomo de carbono (es decir, la fracción enlazada con C0 está directamente enlazada con el resto de la molécula). Alquilo inferior sustituido o una fracción de alquilo inferior sustituido es un radical/fracción de alquilo inferior sustituido por uno o más, de preferencia un sustituyente seleccionado independientemente, por ejemplo, a partir de halógeno, morfolinil-, alquilo inferior, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinilo, piperidinil-alquilo inferior, N-alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior o N-alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, tal como 1 -metil-piperidin-4-iliden-metilo, 9-alquilo inferior-3,9-diaza-biciclo-[3.3.1]-non-3-il-metilo, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, N,N-di-alcanoílo inferior-amino, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxilo inferior, ciano, nitro, carboxilo, alcoxilo ¡nferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, halógeno, o heterociclilo insustituido o sustituido. Amino mono- o di-sustituido (= amino N-mono- o N,N-disustituido) (también en aminocarbonilo mono- o di-sustituido u otras fracciones, donde se mencione), es amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno del otro a partir de, por ejemplo, alquilo inferior sustituido, y en especial insustituido. Halógeno es de preferencia yodo, bromo, cloro, o flúor, en especial flúor, cloro, o bromo. Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido es en especial ciclopropilo o ciclohexilo, y está de preferencia sustituido como se describe para arilo sustituido. Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido es una fracción correspondiente sin sustituyente. Arilo sustituido es de preferencia un radical aromático con 4 a 8 átomos de carbono, en especial fenilo, en donde este radical está sustituido por uno o más, de preferencia por uno o dos radicales, tales como, por ejemplo, alquilo inferior insustituido o sustituido, tal como halo-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinilo, piperidinil-alquilo inferior, N-alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior o N-alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, tal como 1- metil-piperidin-4-¡l¡den-met¡lo; 9-(alquilo inferior)-3,9-diaza-biciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-metilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo ¡nferior-fenilo; halo-fenilo (alcoxilo inferior-fenil)-fenilo; amino, N-alquilo inferior-amino, ?,?-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, N,N-di-alcanoílo inferior-amino, hidroxilo, alcoxilo inferior, fenoxilo, piperidiniloxilo, N-alquilo inferior-piperidiniloxilo, halógeno, halo-alcoxilo inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxilo inferior, ciano, nitro, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, alquilo inferior-N, N ,N-di-alquilo inferior-carbamoílo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, halógeno, o heterociclilo insustituido o sustituido, en especial morfolinilo, piperazinilo, alquilo inferior-piperazinilo, piperidinilo, N-alquilo inferior-piperidinilo, pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-pirrolidinilo. Arilo insustituido es un arilo correspondiente como justamente se definió, pero sin sustituyentes.
Heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia un radical de mono- o bi-cíclico o de biciclo saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene de 4 a 10 miembros del anillo, y de 1 a 3 heteroátomos, los cuales se seleccionan de preferencia a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, por ejemplo pirrolidinilo, 2H-pirazolilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, ó 3,9-diaza-biciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-metilo, estando este radical insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia por 1 ó 2 radicales independientemente seleccionados, tales como, por ejemplo, alquilo inferior insustituido o sustituido con sustituyentes diferentes de heterociclilo insustituido o sustituido, ciclopropilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial ciclopropilo, por halo-fenilo, (alcoxilo inferior-fenil)-fenilo, o alcoxilo inferior-fenilo, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, N,N-di-alcanoílo inferior-amino, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxilo inferior, ciano, nitro, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, o halógeno. En alquilo inferior-carbonilo, cuando la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida, los sustituyentes, si están presentes, de preferencia son uno o más seleccionados a partir de aquéllos que se dan para alquilo inferior sustituido. Se prefiere alcanoílo de 2 a 8 átomos de carbono, tal como acetilo. En alcoxilo inferior-carbonilo, cuando la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida, los sustituyentes, si están presentes, de preferencia son uno o más seleccionados a partir de aquéllos que se dan para alquilo inferior sustituido. Se prefiere alcoxilo inferior-carbonilo, tal como metoxi-carbonilo, isobutoxi-carbonilo, o terbutoxi-carbonilo. En alquilo inferior-sulfonilo (= alquilo inferior-S( = 0)2)-) , cuando la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida, los sustituyentes, si están presentes, de preferencia son uno o más seleccionados a partir de aquéllos que se dan para alquilo inferior sustituido. Se prefiere alquilo inferior-sulfonilo, tal como metan- sulfonilo. En aril-sulfonilo insustituido o sustituido, el arilo insustituido o sustituido de preferencia es como se define anteriormente. En N-mono- ó N,N-di-(amino sustituido)-carbonilo (= carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido), el amino N-mono- o N,N-di-sustituido de preferencia es como se define anteriormente. Se prefiere N-alquilo inferior-amino-carbonilo, tal como metil-carbamoílo. En alcoxilo inferior, cuando la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida, los sustituyentes, si están presentes, de preferencia son uno o más seleccionados a partir de aquéllos que se dan para alquilo inferior sustituido. Se prefiere alcoxilo inferior, tal como metoxilo. R7 es de preferencia H. Y es de preferencia O, S, S(=0), S(=0)2, ó CH2, más preferiblemente O. Z es de preferencia C. W de preferencia está ausente (es decir, R2 está directamente enlazado con NH en la Fórmula I). R, es de preferencia halógeno, en especial cloro, amino, alquilo inferior-amino, por ejemplo metil-amino, alcoxilo inferior-carbonil-amino, por ejemplo metoxi-, isobutoxi-, o terbutoxi-carbonil-amino, alcanoílo de 2 a 8 átomos de carbono-amino, por ejemplo acetil-amino, hidrazina, N-(N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino)-alquil-amino, tal como N-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-amino o N-[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]-amino, hidroxilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo, hidroxi-metilo, o alcoxilo inferior-metilo, tal como metoxi-metilo. R2 es de preferencia un radical de ciclohexilo, fenilo, 2H-pirazolilo o piridilo, en especial de fenilo, en donde este radical está sustituido por uno o más, en especial uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, tal como metilo, isopropilo, o terbutilo; halo-alquilo inferior, tal como en especial trifluoro-metilo o difluoro-etilo; ciclopropilo; alcoxilo inferior-fenilo, tal como 4-metoxi-fenilo; halo-fenilo, tal como 4-fluoro-fenilo; (alcoxilo inferior-fenil)-fenilo, tal como 4-(4-metoxi-fenil)-fenilo; alcoxilo inferior, en especial metoxilo; fenoxilo; piperidiniloxilo, tal como piperidin-4-iloxilo; N-alquilo inferior-piperidiniloxilo, tal como 1 -metil-piperidin-4-iloxilo; halógeno; halo-alcoxilo inferior, tal como trifluoro-metoxilo; morfolinilo, tal como en especial morfolin-4-ilo; morfolinil-alquilo inferior, tal como en especial morfolin-4-il-metilo; piperazinil-alquilo inferior; alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, tal como en especial 4-metil-piperazin-1 -il-metilo; piperidinil-alquilo inferior, tal como piperidin-4-il-metilo; N-alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, tal como 1-metil-piperidin-4-il-metilo; pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-pirrolidinilo, tal como 3-(N,N-dimetil-amino)-pirrolidin- -ilo; piperidiniliden-alquilo inferior, tal como piperidin-4-iliden-metilo; y N-alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, tal como 1-metil-piperidin-4-iliden-metilo. R2 es muy preferiblemente fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3, CHF2, CF2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo terciario, fenoxilo, halógeno, metil-piperazinil-metilo, metoxilo, ciclopropilo, metil-piperidinil-metilo, y 4-metil-imidazol-1 -ilo. Se prefiere un compuesto de la Fórmula I en donde uno de A y B es N, y el otro y X son CH, respectivamente. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I: en donde: R1 es H; cloro, CH2OH, CH2OCH2-fenilo, NH2, NHNH2, NHCH3, o NHCOOCH3; R2 es fenilo sustituido por dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metoxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-imidazolilo; A, B, y X se seleccionan independientemente a partir de C(F¡7) o N, con la condición de que no más de uno de A, B, y X es N; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; Rg es un sustituyeme; n es 0; Y es O; Z es C; W está ausente; K es N o C, y cualquiera de: a) , si K es C, el enlace indicado por la línea ondulada ( -???^ ) es un doble enlace, Q se selecciona a partir de: O-N S-N O-CH, y S-CH en donde, en cada caso, el átomo de O ó S izquierdo está enlazado mediante el enlace mostrado en las Fórmulas I a K, el N o el átomo carbono de la derecha (de CH) con C por medio del enlace indicado por la línea punteada ( ) en la Fórmula I, con la condición de que este enlace indicado por la línea punteada es un doble enlace con C; y el enlace representado en negrilla ( ) es un enlace individual; o b) , si K es N, el enlace indicado por la línea ondulada es un enlace individual, Q es: N = CH en donde el átomo de nitrógeno de la izquierda está enlazado por el enlace mostrado en las Fórmulas I a K, el átomo de carbono de la derecha (de CH) con C por medio del enlace indicado por la línea punteada en la Fórmula I, con la condición de que este enlace indicado por la línea punteada es un enlace individual con C; y el enlace representado en negrilla es un doble enlace; o un tautómero del mismo, y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula IA: en donde X, A, B, R,, y R2 son como se definen anteriormente. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula IB: (IB); en donde X, A, B, R,, y R2 son como se definen anteriormente. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula IC: en donde X, A, B, Rt, y R2 son como se definen anteriormente. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula ID: en donde X, A, B, R1t y R2 son como se definen anteriormente. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula IE: en donde X, A, B, Y, W, R,, y R2 son como se definen anteriormente.
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidrazino-pirimidin- 4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metil-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico, (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico, terbutil-éster del ácido {4-[3-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-benzo-[d]-isoxazol-6-iloxi]-pirimidin-2-il}-carbámico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico, un tautómero de los mismos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico, metil-éster del ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 - i I -m eti l ) -3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil]-benzo-[d]-isotiazol-6-iloxi}-pirimidin-2-il)-carbámico, [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico, un tautómero de los mismos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-trifluoro-metil-fenil)-am¡da del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilox¡)-benzofuran-3-carboxílico, (3,4-dimet¡l-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (4-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzof uran-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-fenoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, y [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, metil-éster del ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil]-benzof uran-6-iloxi}-pirimidin-2-il)-carbámico, (3-trifluoro-metil-fenilj-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carbo ílico, (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-ciclopropil)-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-ciclopropil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, [3-(1 ,1 -difluoro-etil)-fenil]-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, [3-(1 ,1 -difluoro-etil)-fenil]-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, [4-(1 - metil-piperidin-4-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-benc¡loxi-metil-pir¡m¡din-4-ilox¡)-benzofuran-3-carboxílico, [4-(1 - metil-piperidin-4-il-rnetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-arnida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofu ra ?-3-carboxí Meo, [3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzof uran-3-carboxílico, [3-(4-metil-imidazol-1 - il)-5-trifluoro-metil-fenil]-am ida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxí co, un tautómero de los mismos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: (3-trifluoro-met¡l-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirim¡din-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-trifluoro-etoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3,5-d¡metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carbo ílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-fenoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxí lico, metil-éster del ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 -i i- m eti I ) - 3-trifluoro-metil-fen¡l-carbamoil]-benzo-[b]-tiofen-6-iloxi}-pirimidin-2-il)-carbámico; y (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-p i razo lo- [1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-am¡no-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo[1 ,5-a]-pi ridin-3- carboxílico, (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-i loxi)-p i razólo [1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, [3-(1 ,1 -difluoro-etil)-fenil]-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, [4-(1 - metil-piperidin-4-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi- metil-pir¡m¡d¡n-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-trif luoro-metil-fenil)-am¡da del ácido 6-(6-hidroxi-metil-p¡rimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxíl¡co, (3-trifluoro-metox¡-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-ciclopropil-fen¡l)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, [4-metil-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-hidrox¡-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, [4-(1 - metil-piperidin-4-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, un tautómero de los mismos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I: en donde: R, es H; halógeno; alquilo inferior; ciano; -C0-C7-O-R3; -C0-C7-NR4R5; o -C(=0)-R6; R2 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido; arilo sustituido; o heterociclilo sustituido; R3 es H, alquilo inferior insustituido o sustituido, o alquilo inferior-carbonilo insustituido o sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo inferior insustituido o sustituido; alquilo inferior-carbonilo, en donde la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida; alcoxilo inferior-carbonilo, en donde la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida; alquilo inferior-sulfonilo, en donde la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida; aril-sulfonilo insustituido o sustituido, y Kimono o N,N-di-(amino sustituido)-carbonilo; o uno es amino insustituido o sustituido, y el otro es una de las otras fracciones mencionadas para R4 y R5; R6 es H; OH; alquilo inferior insustituido o sustituido; alcoxilo inferior, en donde la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida; o amino insustituido, mono- o di-sustituido; A, B, y X se seleccionan independientemente a partir de C(R7) ó N, con la condición de que no más de uno de A, B, y X es N; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, y alquilo inferior insustituido o sustituido; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es un sustituyeme; n es 0, 1 , 2, ó 3, de preferencia 0; Y es O, S, S(O), S(0)2, CH2, CH2-CH2, CH=CH, ó C=C; Z es N ó CH; W está ausente o es alquileno inferior, en especial CH2, CH2-CH2, ó CH2-CH2-CH2; K es N ó C, y cualquiera de: a), si K es C, el enlace indicado por la línea ondulada ( ) es un doble enlace, Q se selecciona a partir de: O-N S-N O-CH, y S-CH en donde, en cada caso, el átomo de O ó S izquierdo está enlazado mediante el enlace mostrado en las Fórmulas I a K, el átomo de nitrógeno o de carbono de la derecha (de CH) con C por medio del enlace indicado por la línea punteada ( ) en la Fórmula I, con la condición de que este enlace indicado por la línea punteada es un doble enlace con C; y el enlace representado en negrilla ( ) es un enlace individual; o b), si K es N, el enlace indicado por la línea ondulada es un enlace individual, Q es: N = CH en donde el átomo de nitrógeno de la izquierda está enlazado por el enlace mostrado en las Fórmulas I a K, el átomo de carbono de la derecha (de CH) con Z por medio del enlace indicado por la línea punteada en la Fórmula I, con la condición de que este enlace indicado por la línea punteada es un enlace individual con Z; y el enlace representado en negrilla es un doble enlace; o un tautómero de los mismos, y/o una sal de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IAA: en donde X, A, B, Y, W, Ri, R2, R8, R9, y n son como se definen anteriormente, un tautómero de los mismos, y/o una sal de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IBB: en donde X, A, B, Y, W, R,, R2, Re, R9, y n son como se definen anteriormente, un tautómero de los mismos, y/o una sal de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos de la Fórmula ICC: en donde X, A, B, Y, W, R(, R2, R9, y n son como se definen anteriormente, un tautómero de los mismos, y/o una sal de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IDD: donde X, A, B, Y, W, R(, R2, R9, y n son como se definen anteriormente, un tautómero de los mismos, y/o una sal de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IEE: en donde X, A, B, Y, W, R(, y R2, son como se definen anteriormente, un tautómero de los mismos, y/o una sal de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde: Ri es halógeno, alquilo inferior, ciano, amino, alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior-amino, alcoxilo inferior-carbonil-amino, alquilo inferior-sulfonil-amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-carbonil-amino; hidrazino, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-hidrazino, amino-alquilo inferior-amino, N-(mono- o di-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior-amino, hidroxi-alquilo inferior, o alcoxilo inferior-alquilo inferior, R2 es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, morfolinil-alquilo inferior, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinilo, piperidinil-alquilo inferior, N-alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, o N-alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, tal como 1-metil-piperidin-4-iliden-metilo; 9- (alquilo inferior) -3, 9-diaza-biciclo-[3.3.1 ]-???-3-il-metilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo inferior-fenilo; halo-fenilo, (alcoxilo inferior-fenil)-fenilo; amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, N , N-di-alcanoílo inferior-amino, hidroxilo, alcoxilo inferior, fenoxilo, piperidiniloxilo, N-alquilo inferior-piperidiniloxilo, halógeno, halo-alcoxilo inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxilo inferior, ciano, nitro, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, halógeno, o heterociclilo insustituido o sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, alquilo inferior-piperazinilo, piperidinilo, N-alquilo inferior-piperidinilo, pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo ¡nferior)-amino-pirrolidinilo; o R2 es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior y halo-fenilo, (alcoxilo inferior-fenil)-fenilo, o alcoxilo inferior-fenilo; A es CH o N, y B es CH o N, con la condición de que no más de uno de A y B es N; X es CH; Y es O, S, S(O), S(0)2, CH2, CH2-CH2l CH=CH, ó C=C, de preferencia O ó S; R8 es hidrógeno o alquilo inferior, de preferencia hidrógeno; un tautómero de los mismos, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades, y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, o similar. En vista de la estrecha relación entre los compuestos de la Fórmula I en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos de la Fórmula I, los tautómeros, o las mezclas tautoméricas, y sus sales, cualquier referencia anteriormente en la presente y más adelante en la presente a estos compuestos debe entenderse para referirse también a los tautómeros correspondientes de estos compuestos, a las mezclas tautoméricas de estos compuestos, a los N-óxidos de estos compuestos o a las sales de cualquiera de los mismos, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de otra manera. Por ejemplo, los tautómeros pueden estar presentes en los casos en donde el amino o el hidroxilo se enlacen con átomos de carbono que estén enlazados con átomos adyacentes mediante dobles enlaces (por ejemplo, tautomerismo de queto-enol o de imina-enamina). Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de la presente invención que estén opcionalmente presentes, pueden existir en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden estar presentes en la forma cis (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como los isómeros puros. Las sales de preferencia son las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I. Los compuestos formadores de sales son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o ácidas. Los compuestos que tienen cuando menos un grupo básico o cuando menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario que no forme un enlace peptídico, o un radical de piridilo, pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxt'licos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoro-acético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroxi-maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, o ácido oxálico, o con aminoácidos, tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metan-, etan-, o 2-hidroxi-etan-sulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido bencen-, p-toluen-, o naftalen-2-sulfónico. Cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de mono- o poli-adición de ácido. Los compuestos que tienen grupos ácidos, un grupo carboxilo, o un grupo hidroxilo fenólico, pueden formar sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como mono-aminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o ?,?'-dimetil-piperazina. Son posibles las mezclas de sales. Los compuestos que tienen tanto grupos ácidos como básicos pueden formar sales internas. Para los propósitos de aislamiento o purificación, así como los compuestos que se utilizan además como intermediarios, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo los picratos. Sin embargo, para propósitos terapéuticos, solamente se pueden utilizar las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, y por consiguiente, estas sales son las preferidas. Los términos "tratamiento" o "terapia", se refieren al tratamiento profiláctico o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a, paliativo, curador, de alivio de los síntomas, reductor de los síntomas, regulador de cinasa, y/o inhibidor de cinasa) de estas enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas más adelante.
Cuando subsiguientemente o en lo anterior se menciona el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), esto incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, métodos de uso de uno o más compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, el uso de preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula I para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, y uno o más compuestos de la Fórmula I para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto las preferidas para el "uso" de un compuesto de la Fórmula I, se seleccionan a partir de las enfermedades dependientes de cinasa de proteína (significando "dependiente" también "soportadas", y no sólo "exclusivamente dependientes") mencionadas en la presente, en especial las enfermedades proliferativas mencionadas en la presente, más especialmente cualquiera o más de estas u otras enfermedades que dependan de una o más de las cinasas c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf, tales como en especial B-Raf, el proto-oncogén reconfigurado durante la transfección (RET), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-Rs), Lck, Hck, y más especialmente los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-Rs), tales como en particular VEGF-R2, o un mutante de cualquiera o más de los mismos, y un compuesto de la Fórmula I, por consiguiente, se puede utilizar en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa, en especial una enfermedad que dependa de una o más de las cinasas mencionadas anteriormente y más adelante, en donde (en especial en el caso de las cinasas aberrantemente altamente expresadas, constitutivamente activadas, y/o mutadas) esta enfermedad dependiente de cinasa depende la actividad de una o más de las cinasas mencionadas, o de las sendas que involucran. Los compuestos de la Fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de las enfermedades dependientes de cinasa de proteína, por ejemplo como fármacos para tratar las enfermedades proliferativas. La eficacia de los compuestos de la Fórmula I como inhibidores de la actividad de la cinasa de proteína tirosina c-Abl, se puede demostrar como sigue: Se lleva a cabo un ensayo enzimático in vitro en placas de 96 pozos, como un ensayo de enlace de filtro descrito por Geissler y colaboradores, en Cáncer Res. 1992; 52:4492-4498, con las siguientes modificaciones. El dominio de cinasa marcado con His de c-Abl se clona y se expresa en el sistema de baculovirus/Sf9, como es descrito por Bhat y colaboradores, en J. Biol. Chem. 1997; 272:16170-16175. Una proteína de 37 kD (cinasa c-Abl) se purifica mediante un procedimiento de dos pasos sobre una columna de quelato de metal de cobalto, seguida por una columna de intercambio de aniones, con un rendimiento de 1 a 2 miligramos/litro de células Sf9 (Bhat y colaboradores, referencia citada). La pureza de la cinasa c-Abl es >90 por ciento, como se juzga mediante SDS-PAGE después del teñido con azul Coomassie. El ensayo contiene (volumen total de 30 microlitros): cinasa c-Abl (50 nanogramos), Tris»HCI 20 mM, pH de 7.5, MgCI2 10 mM, Na3V04 10 µ?, DTT 1 mM, y 0.06 pCi/ensayo de [?33?]-??? (ATP 5 µ?), utilizando 30 microgramos/mililitro de poli-Ala, Glu, Lys, Tyr-6:2:5:1 (poli-AEKY, Sigma P1152), en la presencia de sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento. Las reacciones se terminan mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 250 mM, y se transfieren 30 microlitros de la mezcla de reacción a una membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con MeOH, enjuagada con agua, luego remojada durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y montada sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan sobre un agitador con H3P04 al 0.5 por ciento (cuatro veces), y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de Microscint (Packard). Utilizando este sistema de prueba, los compuestos de la Fórmula I muestran valores IC50 de inhibición en el intervalo de 0.001 a 100 µ?, usualmente entre 0.05 y 5 µ?. La inhibición de Bcr-Abl se puede determinar mediante un ELISA de captura como sigue: La línea celular progenitora mieloide de murino 32Dcl3 transfectada con el vector de expresión de p210 Bcr-Abl, pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl) se obtiene de J. Griffin (Bazzoni y colaboradores, J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao y colaboradores, Blood 90, 4687-9 (1997)). Las células expresan la proteína de fusión bcr-abl con una cinasa abl constitutivamente activa e independientemente del factor de crecimiento proliferativo. Las células se expanden en RPMI 1640 (AMIMED; Cat. # 1-41F01), suero fetal de becerro al 10 por ciento, glutamina 2 mM (Gibco) ("medio completo"), y se prepara un suministro de procesamiento congelando alícuotas de 2x106 células por frasco en un medio de congelación (suero fetal de becerro al 95 por ciento, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento) (SIGMA, D-2650). Después de la descongelación, las células se utilizan durante máximo 10 a 12 pasos para los experimentos. Se utiliza el dominio de anticuerpo SH3 anti-abl, Cat. #06-466 de Upstate Biotechnology, para el ELISA. Para la detección de la fosforilación de bcr-abl, se utiliza el anticuerpo anti-fosfotirosina Ab PY20, marcado con fosfatasa alcalina (PY10(AP)) de ZYMED (Cat. #03-7722). Como un compuesto de comparación y referencia, se utiliza la (N-{5-[4-(4-metil-piperazino- metil)-benzoil-amido]-2-metil-fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina, en la forma de la sal de metan-sulfonato (monomesilato) (STI571) (comerciado como Gleevec® o Glivec®, Novartis). Se prepara una solución de suministro de 10 mM en sulfóxido de dimetilo, y se almacena a -20°C. Para los ensayos celulares, la solución de suministro se diluye en un medio completo en dos pasos (1:100 y 1:10), para proporcionar una concentración inicial de 10 µ?, seguido por la preparación de diluciones triples en serie en el medio completo. No se encuentran problemas de solubilidad empleando este procedimiento. Los compuestos de prueba de la Fórmula I se tratan de una manera análoga. Para el ensayo, se siembran 200,000 células 32D-bcr/abl en 50 microlitros por pozo, en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Se agregan 50 microlitros por pozo de las diluciones triples en serie de los compuestos de prueba a las células por triplicado. La concentración final del compuesto de prueba está en el intervalo, por ejemplo, de 5 µ? bajando hasta 0.01 µ?. Las células no tratadas se utilizan como control. El compuesto se incuba junto con las células durante 90 minutos a 37°C, con C02 al 5 por ciento, seguido por centrifugación de las placas de cultivo de tejido a 1,300 revoluciones por minuto (centrífugo Beckman GPR), y por la remoción de los sobrenadantes mediante aspiración cuidadosa, teniendo cuidado de no remover cualquiera de las células no granuladas. Los gránulos celulares se lisan mediante la adición de 150 microlitros de regulador de lisis (Tris 50 mM/HCI, pH de 7.4, cloruro de sodio 150mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, NP-40 al 1 por ciento (detergente no iónico, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania), orto-vanadato de sodio 2 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM, 50 microgramos/mililitro de aprotinina, y 80 microgramos/mililitro de leupeptina), y se utilizan inmediatamente para el ELISA, o bien se almacenan congelados a -20°C hasta su uso. El anticuerpo de dominio SH3 anti-abl se recubre a 200 nanogramos en 50 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo, en placas ELISA negras (placas negras Packard HTRF-96; 6005207) durante la noche a 4°C. Después de lavar tres con 200 microlitros/pozo de suero regulado con fosfato conteniendo Tween 20 al 0.05 por ciento (PBST), y TopBlock al 0.5 por ciento (Juro, Cat. #TB 232010), los sitios de enlace de proteína residual se bloquean con 200 microlitros/pozo de PBST, TopBlock al 3 por ciento, durante 4 horas a temperatura ambiente, seguido por una incubación con 50 microlitros de los lisados de las células no tratadas o tratadas con los compuestos de prueba (20 microgramos de proteína total por pozo) durante 3 a 4 horas a 4°C. Después de lavar tres veces, se agregan 50 microlitros/pozo de PY20(AP) (Zymed) diluidos a 0.5 microgramos/mililitro en regulador de bloqueo, y se incuban durante la noche (4°C). Para todos los pasos de incubación, las placas se cubren con senadores de placas (Costar, Cat. #3095). Finalmente, las placas se lavan otras tres veces con regulador de lavado, y una vez con agua desionizada, antes de la adición de 90 microlitros/pozo del sustrato de AP, CPDStar RTU con Emerald II. Las placas ahora selladas con los selladores de placas Packard Top SealMR-A (Cat. #6005185), se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, y se cuantifica la luminiscencia midiendo los conteos por segundo (CPS) con un Contador de Cintilación de Microplacas Packard TopCount (Top Count). Para la versión optimizada final del ELISA, 50 microlitros de los lisados de las células cultivadas, tratadas, y lisadas en las placas de cultivo de tejido de 96 pozos, se transfieren directamente desde estas placas hasta las placas ELISA que se recubren previamente con 50 nanogramos/pozo del dominio SH3 policlonal anti-abl de conejo AB 06-466 de Upstate. La concentración del AB PY20 (AP) anti-fosfotirosina se puede reducir hasta 0.2 microgramos/mililitro. El lavado, bloqueo, e incubación con el sustrato luminiscente son como anteriormente. La cuantificación se logra como sigue: Se calcula la diferencia entre la diferencia de ELISA (conteos por segundo) obtenida con los lisados de las células 32D-bcr/abl no tratadas, y la lectura para el fondo del ensayo (todos los componentes, pero sin el Usado celular), y se toma como el 100 por ciento que refleja la proteína bcr-abl constitutivamente fosforilada presente en estas células. La actividad del compuesto en sobre la actividad de la cinasa bcr-abl se expresa como el porcentaje de reducción de la fosforilación de bcr-abl. Los valores para la IC50 se determinan a partir de las curvas de respuesta a la dosis mediante ínter- o extrapolación gráfica. Los compuestos de la Fórmula I muestran aquí valores IC50 en el intervalo de 10 nM a 20 µ?. La eficacia de los compuestos de la Fórmula I como inhibidores de la actividad de la cinasa de tirosina c-Kit y PDGF-R, se puede demostrar como sigue: BaF3-Tel-PDGFRbeta y BaF3-KitD816V son derivados celulares de linfoma de células proB de murino BaF3 [la línea celular BaF3 está disponible en la Germán Collection of Microorganisms and Cell Culture (DSMZ) (Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares), Braunschweig, Alemania], que se han hecho independientes de IL-3 mediante la transducción estable con PDGFR -R de tipo silvestre activado por fusión con Tel (Golub T. R. y colaboradores, Cell 77(2):307-316, 1994), o c-kit activada por mutación con D816V, respectivamente. Las células se cultivan en RPMI 1640 (Animed #1-14F01 -I ) , complementado con L-glutamina al 2 por ciento (Animed #5-10K50-H), y suero fetal de becerro al 10 por ciento (FCS, Animed #2-01 F16-I). Las células BaF3 de tipo silvestre no transfectadas se mantienen en el medio anterior más 10 unidades/mililitro de IL-3 (interleucina-3 de ratón, Roche #1380745). Las células se diluyen en un medio fresco hasta una densidad final de 3x105 células por mililitro, y se siembran alícuotas de 50 microlitros en placas de 96 pozos (1.5 x 104 células por pozo). Se agregan 50 microlitros de soluciones del compuesto 2x. Como un control interno, se utiliza rutinariamente el inhibidor de cinasa PKC412. Las células de control tratadas con sulfóxido de dimetilo (concentración final del 0.1 por ciento) sirven como la referencia de crecimiento (establecida como un crecimiento del 100 por ciento). En adición, se determina rutinariamente un valor en blanco de la placa, en un pozo que contiene solamente 100 microlitros del medio, y sin células. Las determinaciones de IC50 se llevan a cabo basándose en ocho diluciones en serie triples del compuesto de prueba, empezando en 10 µ?. En seguida de la incubación de las células durante 48 horas a 37°C y con C02 al 5 por ciento, se evalúa el efecto de los inhibidores sobre la viabilidad celular mediante el ensayo de reducción de tinte de sal sódica de resazurina (comercialmente conocido como ensayo de AlamarBIue), básicamente como se describe previamente (O'Brien J. y colaboradores, Eur. J. Biochem. 267:5421-5426, 2000). Se agregan 10 microlitros de AlamarBIue por pozo, y las placas se incuban durante 6 horas a 37°C y con C02 al 5 por ciento. Posteriormente, se mide la fluorescencia utilizando un lector de placas de 96 pozos Gemini (Molecular Devices), con las siguientes posiciones: Excitación de 544 nanómetros, y Emisión de 590 nanómetros. Los datos brutos adquiridos se exportan al formato de archivo Excel. Para el análisis de los datos, el valor en blanco de la placa se sustrae de todos los puntos de datos. El efecto anti-proliferativo de un compuesto mediante la lectura de AlamarBIue se calcula entonces como el porcentaje del valor de las células de control establecido como el 100 por ciento. Los valores IC50 se determinan utilizando el programa de software XLfit. Los compuestos de la Fórmula I muestran una IC5o para c-Kit y PDGF -R en el intervalo de 0.001 a 20 µ?, especialmente entre 0.001 y 0.1 µ?. Las cinasas Raf activas, tales como la proteína B-Raf activa, de la secuencia humana, se purifican a partir de células de insecto, utilizando el sistema de expresión baculoviral. La inhibición de Raf se prueba en microplacas de 96 pozos recubiertas con ???-a, y se bloquean con Superblock. La fosforilación de ???-a en la Serina 36 se detecta utilizando un anticuerpo específico de fosfo- ???-a (Cell Signaling #9246), un anticuerpo secundario conjugado con fosfatasa alcalina de IgG anti-ratón (Pierce #31320), y un sustrato de fosfatasa alcalina, ATTOPHOS (Promega, #S101). La inhibición de la cinasa RET se determina como sigue: Clonación y expresión: Se utiliza el vector donador de baculovirus pFB-GSTX3 para generar un baculovirus recombinante que expresa la región de los aminoácidos 658-1072 (Swiss prot No. Q9BTB0) del dominio de cinasa citoplásmico de la RET-Men2A humana que corresponde al dominio de cinasa de tipo silvestre de RET (wtRET) y de RET-Men2B, que difiere de la wtRET por la mutación activadora en el ciclo de activación M918T. La secuencia de codificación para el dominio citoplásmico de wtRET se amplifica mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de una biblioteca de ADNc, utilizando cebadores específicos. Se genera RET-Men2B a través de mutagénesis dirigida al sitio, dando como resultado la mutación M918T. Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFB-GSTX3 se hacen compatibles para el ligamiento mediante digestión con Salí y Kpnl. El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado los plásmidos donadores de baculovirus pFB-RET-Men2A y pFB-GX3-RET-Men2B, respectiva- mente. Producción del virus: Los plásmidos donadores de baculovirus que contienen los dominios de cinasa se transfectan en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y las células transfectadas se aplican a placas de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacteria) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) a partir de las bacterias mediante procedimientos de purificación de plásmidos convencionales. Entonces las células Sf9 o las células Sf21 (American Type Culture Colíection) se transfectan en matraces de 25 centímetros cuadrados con el ADN viral utilizando el reactivo Cellfectin. Expresión de proteína en células Sf9: Se recolecta el medio que contiene virus a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección, con el fin de aumentar su titulación. El medio que contiene virus obtenido después de dos rondas de infección se utiliza para la infección de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, las placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 100 centímetros cuadrados se siembran con 5x107 células/placa, y se infectan con 1 mililitros del medio que contiene virus (aproximadamente 5 MOIs). Después de 3 días, las células se raspan de la placa, y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los gránulos celulares de 10 a 20 placas de 100 centímetros cuadrados se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. Purificación de las proteínas marcadas con GST: El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sefarosa (Pharmacia), y se lava tres veces con 10 mililitros de Tris-HCI, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Las proteínas marcadas con GST se eluyen entonces mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C. Medición de la actividad enzimática: Los ensayos de cinasa de proteína tirosina ya sea con la proteína GST-wtRET o bien GST-RET-Men2B purificada, se llevan a cabo en un volumen final de 30 microlitros conteniendo 15 nanogramos de proteína ya sea GST-wtRET o bien GST-RET-Men2B, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 1 mM, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, 3 microgramos/mililitro de poli(Glu, Tyr), 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATT 2.0 µ? (?-[33?]-ATP 0.1 pCi). La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de los inhibidores, midiendo la incorporación de 33P a partir del [?33?]??? en poli(Glu, Tyr) 4:1. El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 15 minutos, bajo las condiciones descritas anteriormente, y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Subsiguientemente, se transfieren 40 microlitros de la mezcla de reacción a la membrana Immobilon-PVDF (Millipore) previamente remojada durante 5 minutos con MeOH, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3PO4 al 0.5 por ciento, y se monta sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3PO4 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3PO4 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de MicroscintMR (Packard). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1, y 10 µ?). Una unidad de actividad de cinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P transferido desde [?33?]??? hasta la proteína de sustrato/minuto/miligramo de proteína a 37°C. Los compuestos de la Fórmula I muestran aquí valores IC50 en el intervalo de entre 0.005 y 20 µ?, en especial de entre 0.01 y 1 µ?. La inhibición de VEGF-R1 se puede mostrar como sigue: La prueba se conduce utilizando la cinasa de tirosina receptora de VEGF, Flt-1. El procedimiento detallado es como sigue: 30 microlitros de solución de cinasa (dominio de cinasa de Flt-1, Shibuya y colaboradores, Oncogene 5, 519-24
[1990], de acuerdo con la actividad específica, con el objeto de alcanzar una actividad de 4,000 a 6,000 conteos por minuto [cpm] en la muestra sin inhibidor), en Tris»HCI 20 mM, pH de 7.5, dicloruro de manganeso 3 mM (MnCI2), cloruro de magnesio 3 mM (MgCI2), y 3 microgramos/mililitro de poli(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza), [33P]-ATP 8 µ? (0.2 pCi/lote), sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y de 0 a 50 µ? del compuesto que se vaya a probar, se incuban juntos durante 10 minutos a temperatura ambiente. Entonces la reacción se finaliza mediante la adición de 10 microlitros de tetra-acetato de etilen-diamina 0.25 M (EDTA), pH de 7. Utilizando un dosificador de múltiples canales (LAB SYSTEMS, EUA), se aplica una alícuota de 20 microlitros a una membrana Immobilon P de PVDF (= poli-difluoruro de vinilo) (Millipore, EUA), la cual se incorpora en un múltiple de filtro de microtitulacion Millipore, y se conecta a un vacío. En seguida de la eliminación completa del líquido, la membrana se lava cuatro veces sucesivamente en un baño que contiene ácido fosfórico al 0.5 por ciento (H3P04), se incuba durante 10 minutos cada vez con agitación, luego se monta en un Múltiple Hewlett Packard TopCount, y se mide la radioactividad después de la adición de 10 microlitros de Microscint® (líquido contador de cintilación-ß; Packard EUA). Los valores IC50 se determinan mediante análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en tres concentraciones (como regla, 0.01, 0.1, y 1 µ?). Los valores IC50 que se pueden encontrar con los compuestos de la Fórmula I están en el intervalo de 0.001 a 100 µ?, en especial en el intervalo de 0.01 a 20 µ?. De una manera análoga a la prueba anterior, se puede probar la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención como inhibidores de la actividad de la cinasa de tirosina VEGF-R2 utilizando la cinasa de tirosina receptora de VEGF, KDR. En esta prueba, en lugar del dominio de cinasa Flt-1, se utiliza el dominio de cinasa KDR (Parast y colaboradores, Biochemistry 37 (47), 16788-801 (1998)). La única diferencia al llevar a cabo esta prueba, de la prueba anterior, está en la concentración de poli(Glu, Tyr) 4:1 (8 microgramos/mililitro), MnCI2 (1 mM), y MgCI2 (10 mM). Los compuestos de la Fórmula I, en este caso, tienen valores IC50 en el intervalo de 0.001 µ? a 20 µ?, y los compuestos preferidos especialmente en el intervalo de 1 mM a 500 mM. La inhibición de la auto-fosforilación del receptor inducida por VEGF se puede confirmar con experimentos in vitro en células tales como células CHO transfectadas, las cuales expresan permanentemente la VEGF-R2 humana (KDR), se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro al 10 por ciento = FCS) en placas de cultivo celular de 6 pozos, y se incuban a 37°C con C02 al 5 por ciento, hasta que muestren una confluencia de aproximadamente el 80 por ciento. Los compuestos que se van a probar se diluyen entonces en el medio de cultivo (sin suero fetal de becerro, con albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento), y se agregan a las células. (Los controles comprenden al medio sin los compuestos de prueba). Después de 2 horas de incubación a 37°C, se agrega el VEGF recombinante; la concentración de VEGF final es de 20 nanogramos/mililitro. Después de 5 minutos adicionales de incubación a 37°C, las células se lavan dos veces con PBS helado (suero regulado con fosfato), e inmediatamente se lisan en 100 microlitros de regulador de lisis por pozo. Los lisados se centrifugan entonces para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD). Luego los lisados se pueden utilizar inmediatamente, o si es necesario, se almacenan a -20°C. Se lleva a cabo un ELISA de emparedado para medir la fosforilación de VEGF-R2: Un anticuerpo monoclonal para VEGF-R2 (por ejemplo, Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin, Novartis, o un anticuerpo monoclonal comparable) se inmoviliza sobre placas ELISA negras (Opt¡PlateMR HTRF-96 de Packard). Luego las placas se lavan, y los sitios de enlace de proteína libres restantes se saturan con TopBlock® al 3 por ciento (Juro, Cat. #TB232010) en suero regulado con fosfato, con Tween 20® (monolaurato de sorbitán de polioxietileno(20), ICI/Uniquema) (PBST). Los lisados celulares (20 microgramos de proteína por pozo) se incuban entonces en estas placas durante la noche a 4°C, junto con un anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Zymed). (Las placas se lavan nuevamente, y) entonces se demuestra el enlace del anticuerpo anti-fosfotirosina con el receptor fosforilado capturado, utilizando un sustrato de AP luminiscente (CDP-Star, listo para usarse, con Emerald II; Applied Biosystems). La luminiscencia se mide en un Contador de Cintilación de Microplacas Packard Top Count. La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con VEGF) y aquélla del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a la fosforilación de VEGF-R2 inducida por VEGF (= 100 por ciento). La actividad de las sustancias probadas se calcula como el porcentaje de inhibición de la fosforilación de VEGF-R2 inducida por VEGF, en donde la concentración de la sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima se define como la IC50 (dosis inhibidora para una inhibición del 50 por ciento). Los compuestos de la Fórmula I muestran aquí una IC50 de 0.001 a 20 µ?; y los compuestos preferidos en especial entre 0.001 y 0.5 µ?. Basándose en la propiedad de los compuestos de la Fórmula I como potentes inhibidores del receptor de VEGF, los compuestos de la Fórmula I son especialmente adecuados para el tratamiento de las enfermedades asociadas con una angiogénesis mal regulada, en especial las enfermedades causadas por neovascularización ocular, en especial retinopatías, tales como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, enfermedad de Von Hippel Lindau, hemangioblastoma, angioma, trastornos proliferativos de las células mesangiales tales como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo nefropatía diabética, nef roesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, especialmente glomerulonef ritis mesangioproliferativa, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nef roesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, incluyendo artritis reumatoide, trastornos fibróticos (por ejemplo, cirrosis hepática), diabetes, endometriosis, asma crónico, ateroesclerosis arterial y posterior a trasplante, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo esclerosis múltiple, y especialmente las enfermedades neoplásicas, tales como cáncer (en especial tumores sólidos, pero también leucemias), tales como especialmente cáncer de mama, adenocarcinoma, cáncer colo-rectal, cáncer pulmonar (en especial cáncer pulmonar no microcelular), cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de ovario, o cáncer de próstata, así como mieloma, en especial mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, AML (leucemia mieloide aguda), AMM (metaplasia mieloide angiogénica), mesotelioma, glioma, y glioblastoma. Un compuesto de la Fórmula I es especialmente adecuado también para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento de micrometástasis. Los compuestos de la Fórmula I, debido a su actividad como cinasas, también son útiles en el tratamiento en relación con trasplante. Con los grupos de compuestos preferidos de la Fórmula I mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, se pueden reemplazar una o más y hasta todas las definiciones más generales con definiciones más específicas, o en especial con definiciones caracterizadas como preferidas.
Los compuestos de la Fórmula I se preparan de una manera análoga a métodos que, para otros compuestos, en principio son conocidos en la técnica, pero que son novedosos cuando se aplican en la fabricación de los compuestos de la presente invención, y se preparan especialmente de acuerdo con los métodos descritos más adelante en la presente bajo "Ejemplos", o mediante métodos análogos. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I se puede preparar mediante la reacción de: a) para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I, en donde Y es O, y las otras fracciones son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, un compuesto de hidroxilo de la Fórmula II: en donde K, Q, Z, W, R2, Re, R9, n, el enlace indicado por una línea ondulada, el enlace indicado por la línea punteada, y el enlace representado en negrilla, tienen los significados dados en la Fórmula I, con un compuesto de halógeno de la Fórmula III: (III) en donde Ri, X, A, y B son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, Hal es halógeno, en especial cloro o bromo, y Ra solamente está presente si X no es nitrógeno (formando de esta manera C-Ra), y es hidrógeno o halógeno, en especial cloro o bromo, si Ra es halógeno reduciéndose con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal noble para hidrógeno; o b) un ácido carbónico de la Fórmula IV: o un derivado reactivo del mismo, en donde X, A, B, R1t R8, R9, n, K, Q, Y, Z, el enlace indicado por la línea ondulada, el enlace indicado por la línea punteada, y el enlace en negrilla, son como se definen en la Fórmula I, con un compuesto de amino de la Fórmula V: H2N. (V) en donde W y R2 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I; y si se desea, transformar un compuesto de la Fórmula I en un compuesto diferente de la Fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la Fórmula I en los isómeros individuales. La reacción a) de preferencia tiene lugar en la presencia de un solvente apropiado y una base, por ejemplo en N-metil-pirrolidina, en la presencia de un fosfato de metal alcalino, tal como fosfato de potasio, por ejemplo a temperaturas desde 0°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción correspondiente. La reducción del halógeno Ra en hidrógeno, si Ra es hidrógeno, tiene lugar entonces subsiguientemente, por ejemplo, mediante hidrogenacion en la presencia de un catalizador de metal noble, tal como paladio o platino, de preferencia sobre un portador, tal como carbón, en un solvente apropiado, tal como agua, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos, y una base de nitrógeno terciario, tal como tri-alquilo inferior-amina, por ejemplo trietil-amina, por ejemplo a temperaturas desde 0°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción correspondiente. La formación del enlace de amida de b) de preferencia tiene lugar, si el derivado reactivo del ácido carbónico de la Fórmula IV es un éster de alquilo inferior (con CO-O-alquilo inferior en lugar del grupo carboxilo), por ejemplo mediante N-acilación mediada por ácido de Lewis, agregando primero un ácido de Lewis, en especial un tri-alquilo inferior-aluminio, tal como trimetil-aluminio, a la amina de la Fórmula V, por ejemplo en un solvente apropiado, tal como tolueno, por ejemplo a temperaturas de 0°C a 30°C, y luego se agrega el éster de alquilo inferior de la Fórmula IV, si se desea, en otro solvente, tal como tetrahidrof urano, y se calienta, por ejemplo, hasta una temperatura de 30°C a 120°C; o, si el derivado reactivo es un haluro de ácido carbónico (con un grupo CO-Hal, en donde Hal es halógeno, de preferencia cloro o bromo, en lugar del grupo carboxilo en la Fórmula IV; que se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción del ácido carbónico libre de la Fórmula IV con cloruro de oxalilo en un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno, por ejemplo a temperaturas en el intervalo de 0°C a 50°C), en un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno, por ejemplo a temperaturas de 0°C a 50°C; o mediante la formación del derivado reactivo del ácido carbónico de la Fórmula IV in situ utilizando reactivos de condensación acostumbrados, tales como HBTU, HAT, o similares. Un compuesto de la Fórmula IA se puede convertir en compuestos diferentes de la Fórmula I. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, en donde R, es amino o -C1-C7-NH2, se puede alquilar o acilar hasta un compuesto de la Fórmula I en donde F^ es -C0-C7-NR4R5, en donde cuando menos uno de R4 y R5 es alquilo inferior insustituido o sustituido (por ejemplo, mediante la reacción con haluros o toluen-sulfatos de alquilo inferior insustituidos o sustituidos; o mediante acilación con un haluro de acilo correspondiente, tal como cloroformiato de alquilo inferior, en la presencia de un solvente apropiado y/o una base de nitrógeno terciario, tal como piridina, por ejemplo a temperaturas en el intervalo de 0°C a 50°C). Mediante reacciones análogas, un compuesto de la Fórmula I, en donde es -C0-C7-R3, en donde R3 es alquilo inferior insustituido o sustituido o alquil-carbonilo insustituido o sustituido, se puede obtener mediante alquilación o acilación con un haluro de alquilo o haluro de alquil-carbonilo insustituido o sustituido correspondiente, respectivamente. Un compuesto de la Fórmula I, en donde Ri es halógeno, por ejemplo cloro o bromo, se puede convertir hasta el compuesto correspondiente de la Fórmula I en donde Ri es NR4R5, mediante su reacción con una amina de la Fórmula H-NR4R5, por ejemplo en la presencia de un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, por ejemplo a temperaturas en el intervalo de 0°C a 50°C. Un compuesto de la Fórmula I, en donde fí^ es ciano (que se puede obtener, por ejemplo, a partir de un compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde RÍ es halógeno, mediante la reacción en un solvente apropiado, por ejemplo sulfóxido de dimetilo y/o agua, 1 ,4-diazobiciclo-[2,2,2]-octano, y un cianuro de metal alcalino, por ejemplo KCN, por ejemplo mediante la reacción a temperaturas en el intervalo de 10°C a 70°C), por ejemplo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 es -C1-NR4R5 (en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente), convirtiendo primero en el compuesto de la Fórmula I con - -CH2-NH2, por ejemplo en la presencia de un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, y NH3 acuoso (por ejemplo, al 25 por ciento), mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo níquel de Raney, y luego se acila o alquila el compuesto de amino para introducir la fracción o fracciones de R4 y/o R5 correspondientes de hidrógeno (por ejemplo, utilizando los compuestos de la Fórmula R4-Hal y/o R5-Hal, en donde R4 y R5 son como se definen para la Fórmula I, y Hal es halógeno, por ejemplo cloro o bromo. Un halógeno R, se puede convertir hasta un grupo -C(=0)-OH, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de halógeno correspondiente de la Fórmula I en la presencia de una base de nitrógeno terciario, por ejemplo trietil-amina, un catalizador tal como PdCl2[P(C6H5)3]2, y un alcohol que caiga bajo la fórmula R6H, en donde R6 es alcoxilo inferior que está insustituido o sustituido, tal como etanol, bajo una atmósfera de CO, a presión elevada (por ejemplo, de 100 a 140 bar en una autoclave), hasta el compuesto correspondiente con R, = C(=0)-R6. Éste se puede convertir, por ejemplo, en el compuesto correspondiente, en donde R6 es hidroxilo, mediante hidrólisis, por ejemplo en la presencia de una base, tal como hidróxido de litio en agua y/o en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano. Si se desea, se puede introducir amino insustituido o sustituido en el compuesto que se puede obtener con = COOH, mediante condensación con la amina correspondiente R6-H, en donde R6 es amino insustituido o mono- o di-sustituido, por ejemplo empleando una sal de litio del compuesto de carboxilo R,, una base de nitrógeno terciario, tal como trietil- amina, 4-dimetil-amino-piridina, un solvente apropiado, tal como dimetil-formamida, y un agente de condensación, por ejemplo anhídrido propil-fosfónico. Un compuesto de la Fórmula I, en donde RÍ es metilo, se puede convertir hasta un compuesto de la Fórmula I en donde F^ es -CH2-OR3, en donde R3 es como se define para un compuesto de la Fórmula I, en especial alquilo inferior, convirtiéndolo primero en un compuesto de la Fórmula P, en donde, en lugar de como halógeno-CH2-, está presente, por ejemplo, bromo-metilo, por ejemplo mediante la reacción del compuesto de metilo con N-bromo-succinimida y a,a-azobisisobutironitrilo en un solvente apropiado, tal como cloroformo, a temperaturas elevadas, por ejemplo a 80°C, en la presencia de luz fuerte, y luego se convierte el bromo-metilo en el compuesto de la Fórmula P mediante su reacción con un compuesto de alcoholato de la Fórmula R3-0- et, en donde Met es un metal alcalino, por ejemplo Na, en la presencia de un alcohol correspondiente R3-OH, en el compuesto correspondiente de la Fórmula I en donde es -CH2-OR3. Las sales de los compuestos de la Fórmula I que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, una sal de adición de ácido de los compuestos de la Fórmula I con grupos básicos (por ejemplo, nitrógeno básico) se puede obtener de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de un compuesto de la Fórmula I con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Una sal de un compuesto de la Fórmula I que tenga grupos ácidos se puede formar mediante el tratamiento de un compuesto con un compuesto de metal, tal como una sal de metal alcalino de un ácido carboxílico orgánico adecuado, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con un compuesto de metal alcalino o de metal alcalinotérreo orgánico, tal como el hidróxido, carbonato, o carbonato ácido correspondiente, tal como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con un compuesto de calcio correspondiente, o con amoniaco o con una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Se pueden formar sales internas de los compuestos de la Fórmula I que contengan grupos formadores de sales ácidas y básicas, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones. Una sal de un compuesto de la Fórmula I (= compuesto de la invención) se puede convertir de la manera acostumbrada en el compuesto libre; una sal de metal o de amonio se puede convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con un ácido adecuado, y una sal de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado, en una sal diferente. En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de iones adecuados.
Las mezclas estereoisoméricas de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación apropiados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos de partida, o bien en un compuesto de la Fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográf icos con ligandos quirales. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. Se pueden preparar derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención mediante métodos conocidos por los expertos ordinarios en este campo (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, se pueden preparar pro-fármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1 , 1 -aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares). Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por los expertos ordinarios en la materia. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los grupos protectores correspondientes se pueden introducir, utilizar, y remover en las etapas apropiadas, en cualquier etapa de la fabricación de un compuesto de la Fórmula I. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar o formar convenientemente durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de una manera conveniente mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares. Los materiales de partida y los intermediarios (ambos en cada caso incluyendo las sales de los mismos), en especial de las Fórmulas II, III, IV, y V, se pueden preparar en analogía a los métodos descritos en los Ejemplos, o en los Ejemplos de referencia, de acuerdo con, o en analogía a, los métodos que son conocidos en la técnica, y/o están comercialmente disponibles. Los materiales de partida, por ejemplo, se pueden preparar de preferencia como sigue: Cuando en los materiales de partida y en los intermediarios, R-i, F¡2, R3. R4, R5. Re, R?, R8, 9- A, B, X, Y, Z, W, K, Q, n, un enlace indicado por una línea ondulada, un enlace indicado por una línea punteada, y/o un enlace representado en negrilla, estos símbolos de preferencia tienen los significados dados para un compuesto de la Fórmula I, si no se indica de otra manera. Los materiales de partida utilizados en la preparación de los compuestos de la Fórmula I son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con los procesos conocidos, o se pueden obtener comercialmente. En particular, las anilinas que se van a utilizar como material de partida en la preparación de los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar como se describe en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/099771, WO 05/051366, o por analogía a las mismas, están comercialmente disponibles, o se pueden preparar de acuerdo con los procesos conocidos. Los materiales de partida y los métodos de fabricación apropiados también se pueden deducir de la Solicitud de Patente Pendiente Número PCT/IB2005/004030 publicada el 8 de junio de 2006 bajo la Publicación Internacional Número WO2006/059234, la cual se incorpora a la presente como referencia, en especial con respecto a estos materiales y métodos de fabricación, así como de los Ejemplos de referencia de esta solicitud. Un compuesto de la Fórmula IIC: (lie) (apropiado, por ejemplo, para la fabricación de un compuesto de la Fórmula IC dado anteriormente, en donde Y es O), que es una modalidad de un compuesto de la Fórmula II, por ejemplo, se puede obtener mediante la reacción del etil-éster del ácido 1 ,3-6-hidrox¡-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico (que se puede obtener, por ejemplo, de acuerdo con J. Am. Chem. Soc. 97(1974), 7305), hasta el compuesto de benciloxilo correspondiente mostrado más adelante en el Ejemplo 1, paso 1.1. Entonces, el etil-éster del ácido 6-benciloxi-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico, mediante o en analogía al procedimiento dado en el Ejemplo 1, paso 1.2, se puede hacer reaccionar con un compuesto de amino de la Fórmula V, como se define anteriormente, seguido por la remoción del grupo protector de 6-bencilo mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 1, paso 1.3. Por consiguiente, se obtiene el compuesto de la Fórmula IIC.
En analogía a esto, se puede obtener un compuesto de la Fórmula IID: (apropiado, por ejemplo, para la fabricación de un compuesto de la Fórmula ID dado anteriormente, en donde Y es O), que es una modalidad de un compuesto de la Fórmula II, a partir del ácido 6- metoxi-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico (véase el Ejemplo 6, paso 6.1), mediante su reacción con un compuesto de la Fórmula V como se da anteriormente, mediante o en analogía a la reacción dada en el paso 20.6, hasta la amida correspondiente, a partir de la cual entonces se puede disociar el grupo metilo o 6-metoxilo mediante o en analogía al método descrito en el paso 6.2 con BBr3 en cloruro de metileno, proporcionando un compuesto correspondiente de la Fórmula IID. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de la Fórmula IIA: (apropiados, por ejemplo, para la fabricación de un compuesto de la Fórmula IA dado anteriormente, en donde I es O, una modalidad de un compuesto de la Fórmula II), a partir del metil-éster del ácido 6-hidroxi-benzofuran-3-carboxílico (véase el Ejemplo 9, paso 9.4), seguido por la reacción con un compuesto de la Fórmula V como se describe anteriormente, bajo condiciones de reacción análogas a las descritas en el Ejemplo 9, para dar los compuestos correspondientes de la Fórmula NA. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de la Fórmula IIB: (apropiados, por ejemplo, para la fabricación de un compuesto de la Fórmula IB dado anteriormente, en donde Y es O, una modalidad de un compuesto de la Fórmula II), a partir de metil-éster del ácido 6-hidroxi-benzotiofen-3-carboxílico (véase el Ejemplo 12, paso 12.3), seguido por la reacción con un compuesto de la Fórmula V como se describe anteriormente, bajo las condiciones de reacción descritas o análogas a las descritas en el Ejemplo 26.4, y que se requiere el 26.5, para dar los compuestos correspondientes de la Fórmula IB. Los compuestos de la Fórmula III están comercialmente disponibles, se pueden producir de acuerdo con los métodos que son conocidos en la técnica, y/o se conocen en la materia. Los compuestos de la Fórmula IV, o los derivados de ácido carbónico reactivos de los mismos, se pueden preparar, por ejemplo, como sigue: Un compuesto de la Fórmula VI: en donde los símbolos K, Q, y Z, y el enlace ondulado, el enlace punteado, y el enlace en negrilla tienen los significados dados para un compuesto de la Fórmula I, y Alk es alquilo inferior, se puede preparar, por ejemplo, como se da en los Ejemplos. Por ejemplo, algunos materiales de partida representativos de la Fórmula VI se pueden preparar como sigue: el etil-éster del ácido 1,3-6- hidroxi-benzo-[d]-isoxazol-carboxílico (una modalidad de un compuesto de la Fórmula VI) como un material de partida para un compuesto de la Fórmula IC, se puede obtener, por ejemplo, de acuerdo con J. Am. Chem. Soc. 97(1974), 7305; el éster de alquilo inferior del ácido 6-hidroxi-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico, como un material de partida para un compuesto de la Fórmula ID, se puede obtener a partir del ácido 6-metoxi-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico (véase el Ejemplo 6, paso 6.1), mediante esterificación con un alcanol inferior de acuerdo con los procedimientos convencionales, y la conversión del grupo 6-metoxilo en el producto que se pueda obtener, bajo condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6, paso 6.2; el metil-éster del ácido 6-hidroxi-benzofuran-3-carboxílico, como una modalidad adicional de un compuesto de la Fórmula VI (véase el Ejemplo 9, paso 9.4), puede servir como un material de partida para un compuesto de la Fórmula IA. El metil-éster del ácido 6-hidroxi-benzotiofen-6-carboxílico (véase el Ejemplo 12, paso 12.3), como una modalidad adicional de un compuesto de la Fórmula VI, puede servir como un material de partida para un compuesto de la Fórmula IB. El metil-éster del ácido 6-hidroxi-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico 8véase el Ejemplo 15, paso 15.6) puede servir como material de partida para un compuesto de la Fórmula IE, por ejemplo mediante remoción. Se pueden preparar los compuestos correspondientes de la Fórmula VI, en donde R8 y uno o más sustituyentes R9 (n =1, 2, ó 3) están presentes, mediante métodos análogos, utilizando los materiales de partida y reactivos correspondientes. Los ésteres de la Fórmula VI se pueden utilizar directamente en el proceso de la variante del proceso b) dada anteriormente, o se pueden convertir en los ácidos carbónicos libres.
Los compuestos correspondientes a aquéllos de las Fórmulas IIA, IIB, IIC, IID, y HE, en donde están presentes los sustituyentes R9 (n = 1, 2, ó 3) y/o R8, se pueden preparar en analogía a aquéllos de las Fórmulas NA a HE. Con el objeto de fabricar un compuesto correspondiente de la Fórmula IV, un compuesto de la Fórmula VI se puede hacer reaccionar entonces con un compuesto de la Fórmula III como se define anteriormente, bajo las condiciones de reacción definidas para el proceso a) dado anteriormente (reacción de un compuesto de la Fórmula VI en lugar de un compuesto de la Fórmula II dado allí mismo, con un compuesto de la Fórmula III). Los compuestos en donde OH en las Fórmulas IV que se pueden obtener como justamente se describió, es en lugar SH, se pueden obtener utilizando los materiales de partida apropiados que comprendan S en lugar de O, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 12, paso 12.1. Y = S en un compuesto de la Fórmula II (o de la Fórmula I, siendo entonces otra reacción de conversión), se puede oxidar hasta S( = 0) (sulfinilo) o S(=0)2 (sulfonilo), por ejemplo, como se describe en el Ejemplo de Referencia 59 (con H202) o en el Ejemplo de Referencia 60 (con KMn04 en la presencia de ácido acético). Se pueden utilizar en un proceso alternativo para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I, en donde Y es S, SO, ó S02, respectivamente. Los compuestos de amino de la Fórmula V son conocidos en este campo, o se pueden preparar como se describe en los Ejemplos y/o en los Ejemplos de Referencia. Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se pueden utilizar grupos protectores cuando sea apropiado o se desee, inclusive cuando esto no se mencione de una manera específica, para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada, y se pueden introducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas. Por consiguiente, las reacciones que comprendan el uso de grupos protectores se incluyen como posibles, siempre que se describan reacciones sin mencionar específicamente la protección y/o desprotección en esta memoria descriptiva. Dentro del alcance de esta divulgación, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la Fórmula IA se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia estándares, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin que se presenten reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Todos los pasos del proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia aquellas mencionadas de una manera específica, en ausencia o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H\ dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a-60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incluyen aquéllos mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1-ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxilico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o división. La invención también se refiere a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y se llevan a cabo los pasos del proceso restantes, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención, de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado los compuestos de la Fórmula IA descritos como preferidos. La invención también se refiere a los intermediarios y/o materiales de partida novedosos. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción y a los intermediarios novedosos que sean idénticos o análogos a aquéllos mencionados en los Ejemplos. Métodos, Preparaciones Farmacéuticas, y Similares La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, a su uso en el tratamiento terapéutico (en un sentido más amplio de la invención, también profiláctico), o a un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa, en especial las enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, a los compuestos para dicho uso, y a preparaciones farmacéuticas y su fabricación, en especial para los usos mencionados. La presente invención también se refiere a pro-fármacos de un compuesto de la Fórmula I que se convierten ¡n vivo hasta el compuesto de la Fórmula I como tal. Cualquier referencia a un compuesto de la Fórmula I, por consiguiente, debe entenderse para referirse también a los pro-fármacos correspondientes del compuesto de la Fórmula I, como sea apropiado y conveniente. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención pueden estar presentes en, o se pueden emplear, por ejemplo, para, la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o en mezcla con uno o más vehículos (materiales portadores) inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para su administración a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano (o a células o líneas celulares derivadas a partir de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento de (esto, en un aspecto más amplio de la invención, también incluye la prevención de (= profilaxis contra)) una enfermedad que responda a la inhibición de la cinasa de proteína, la cual comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia que sea efectiva para dicha inhibición, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (en especial a un ser humano), que comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y de la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración. La invención también se refiere a un método de tratamiento para una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de proteína, y/o una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar (contra las enfermedades mencionadas) una cantidad profilácticamente o en especial terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial a un animal de sangre caliente, por ejemplo a un ser humano que, tomando en cuenta una de las enfermedades mencionadas, requiera dicho tratamiento. La dosis de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se va a administrar a los animales de sangre caliente, por ejemplo a los seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, de preferencia es de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 10 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos, y de una manera muy preferible de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos/persona/día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería. Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; agentes activos en microtúbulos; agentes alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos, compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); y leucovorina. El término "inhibidor de aromatasa" como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos de androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esferoides, en especial atamestano, exemestano, y formestano, y en particular no esferoides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo tumores de mama. El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrogenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,659,516, o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno, es particularmente útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo tumores de mama. El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas, e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), la cual se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,636,505. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901. El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/17804) . El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMPTIN. El término "inhibidor de topoisomerasa M", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN O ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRON. El término "agente activo en microtúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos, desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colquicina, y epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B ó D o sus derivados. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma gomo se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R. P.. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B. El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN. El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC", se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA). El término "anti-metanolito anti-neoplásico", incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo (5-FU); capecitabina; gemcitabina; agentes desmetilantes del ADN, tales como 5-aza-citidina y decitabina; metotrexato; edatrexato; y antagonistas de ácido fólico tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada GEMZAR. También se incluyen el anticuerpo monoclonal trastuzumab, el cual se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HERCEPTIN.
El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, cisplatino, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATIN. El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o lípido y otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a: inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo: a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-Rs); b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), en especial los compuestos que inhiben el IGF-IR, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599; c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptor Trk; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC) y de la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK, y Ras/MAPK, o la familia de cinasa-PI(3), o de la familia de cinasa relacionada con cinasa-PI(3), y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; los ejemplos de otros compuestos incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO00/09495; FTIs; PD184352 ó QAN697 (un inhibidor de P13K); g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una cinasa de proteína tirosina, tales como mesilato de imatinib (GLIVEC/GLEEVEC), o tirfostina. Una tirfostina de preferencia es un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de behciliden-malonitrilo de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o del bisustrato de quinolina, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 ( + ); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]-amino}-benzoico; NSC680410, adafostina); y h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, que son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo los receptores de EGF, ErbB2, ErbB3, y ErbB4, o que se enlazan con el EGF o con los ligandos relacionados con EGF, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y en especial WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo trastuzumab (HERCEPTIN), cetuximab, Iressa, erlotinib (TarcevaMR), CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ó E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541. Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen compuestos que tengan otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionados con la inhibición de cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo talidomida (THALOMID), y TNP-470. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido, son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN, o CDC25, por ejemplo ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, ?-, ó ß-tocoferol, o a-, ?-ó ß-tocotrienol. El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib, o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib. El término "inhibidores de mTOR", se refiere a los compuestos que inhiben el objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR) , CCI-779, y ABT578.
El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El ácido "etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BOFENOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETA. El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.
El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o a interferones, por ejemplo interferón-?. El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo H-Ras, K-Ras, ó N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo un "inhibidor de farnesil-transferasa", por ejemplo L-744832, DK8G557 ó R115777 (Zarnestra). El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina. El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma. El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, PS-341 y MLN 341. El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o ("inhibidor de MMP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato, y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ó AAJ996. El término "agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico. El término "compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad Flt-3", son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben Flt-3, por ejemplo PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518. El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas cliente de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de HDAC. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin®), Trastuzumab-DM1 , bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y anticuerpo 2C4. Anticuerpo significa, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados de cuando menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en combinación con terapias de leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias utilizadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede' tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Fórmula I, se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas, o en especial de radiación. Un compuesto de la Fórmula I se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una mala sensibilidad a la radioterapia. "Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la Fórmula I y un componente de combinación se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los componentes de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico, o cualquier combinación de los mismos. Los compuestos preferidos de la Fórmula I (que también son preferidos para las composiciones farmacéuticas, métodos, y usos de acuerdo con la invención), los tautómeros, y/o las sales de los mismos, se pueden deducir de las reivindicaciones dependientes que se incorporan a la presente como referencia. La invención se refiere en especial a los compuestos de la Fórmula I como se dan en los Ejemplos, los tautómeros de los mismos, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance.
Ejemplos Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Los valores Rf que indican la proporción de la distancia movida por cada distancia a la distancia movida por el frente de eluyente, se determinan sobre placas de capa delgada de gel de sílice (Merck, Darmstadt, Alemania), mediante cromatografía de capa delgada, utilizando los sistemas de solventes mencionados respectivos. Abreviaturas: Anal. Análisis elemental (para los átomos indicados, la diferencia entre el valor calculado y medido < 0.4 por ciento). Ac. Acuoso. Salmuera: Solución saturada de NaCI en agua. Celite Celite® (auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea; Celite Corporation, Lompoc, EUA).
Conc. Concentrado. DIPE Di-isopropil-éter. DMAP Dimetil-amino-piridina. DMEU 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona. DMF Dimetil-formamida. DMSO Sulfóxido de dimetilo. Éter Dietil-éter. Et3N Trietil-amina. EtOAc Acetato de etilo. EtOH Etanol. Eq. Equivalente. Ej. Ejemplo, h Hora(s). HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión. Hyflo Hyflo Super Cel® (auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea; que se puede obtener en Fluka, Buchs, Suiza). HV Alto vacío. I Litro(s). Me Metilo. MeOH Metanol. Min. Minuto(s). P. f. Punto de fusión. MPLC Cromatografía de líquidos a presión media. - Sistema Combi Flash: Sistema: Combi Flash Companion de Isco, Inc.; Columnas: Columna de evaporación instantánea RediSep®, Teledyne Isco, llenada con 4 gramos, 12 gramos, 40 gramos, ó 120 gramos de Si02; aplicación a la columna: cualquier mezcla se disuelve como una solución concentrada en eluyente, o una solución de la mezcla se concentra junto con Si02 al vacío, y se aplica como un polvo. Sistema Gilson: Nucleosil C18 de fase inversa (H20/CH3CN + TFA), generalmente un producto obtenido como la base libre después de la neutralización con NaHC03. MS Espectro de masas. NMP N-metil-pirrolidona. Ph Fenilo. Anhídrido propil-fosfónico: 2,4,6-tripropil-1 ,3,5,2,4,6-trioxa-trifosforinano-2,4,6- trióxido [68957-94-8]; al 50 por ciento en dimetil- formamida. Rf Proporción de frentes (TLC). Rt Temperatura ambiente. Sat. Saturado. THF Tetrahidrofurano (destilado a partir de Na/benzofenona).
TFA Ácido trifluoro-acético. TLC Cromatografía de capa delgada. tRet Tiempo de retención (HPLC).
Condiciones de HPLC: Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) en 13 minutos + 5 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento); detección a 215 nanómetros; velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 25°C o a 30°C Columna: Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3.0 milímetros). Anilinas utilizadas como eductos: La mayoría de las anilinas respectivas están comercialmente disponibles o se describen en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/099771, WO 05/051366, ó WO 05/063720, o se pueden preparar de una manera análoga a los derivados ejemplificados en las mismas. Ejemplo 1 : (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-rd1-isoxazol-3-carboxílico Una mezcla de 294 miligramos (0.91 milimoles) de la (3 trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-hidroxi-benzo-[d]-isoxazol-3 carboxílico (paso 1.3), 149 miligramos (1.00 milimoles) de 2,4 dicloro-pirimidina, y 426 gramos (2.0 milimoles) de K3P04 en 5 mililitros de NMP, se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 y ácido cítrico al 5 por ciento en agua, la fase acuosa se separa y se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; CH2CI2 ? CH2CI2/EtOAc 99:1) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 435; TLC(CH2CI2/EtOAc 49:1): R, = 0.66. El material de partida se prepara como sigue: Paso 1.1: Etil-éster del ácido 6-benciloxi-benzo-fdl-isoxazol-3-carboxílico A una solución de 0.98 gramos (4.73 milimoles) del etil-éster del ácido 6-hidroxi-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico [para la preparación, véase J. Am. Chem. Soc. 97 (1974), 7305]en 100 mililitros de acetona, se le agregan 545 microlitros (4.73 milimoles) de cloruro de bencilo, 3.08 gramos (9.46 milimoles) de Cs2C03, y 10 miligramos de Nal. Luego la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, y durante 5 horas a 56°C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran después de la adición de 10 gramos de Si02. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía (Si02), y el compuesto del título se eluye con hexano/EtOAc 9:1 ? 8:2 ? 7:3: MS: [M + 1]+ = 298; TLC(hexano/EtOAc 3:1): R, = 0.54.
Paso 1.2: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-benciloxi-benzo-ídl-isoxazol-3-carboxílico En un recipiente seco, se disuelven 99 microlitros (0.79 miiimoies) en 3-trifluoro-metil-anilina en 14 mililitros de tolueno, y se enfrían a 10°C. Luego se agregan 1.2 mililitros de Me3AI (2M en tolueno; 2.4 miiimoies) por medio una jeringa. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una solución de 236 miligramos (0.79 miiimoies) del etil-éster del ácido 6-benciloxi-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico en 3 mililitros de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agita durante 25 minutos en un baño de aceite a 110°C. La solución se enfría en hielo, y se hidroliza con 30 mililitros de NH4CI saturado. Después de 15 minutos de agitación, se agregan EtOAc y Celite. La mezcla se filtra a través de Celite, el sólido se lava con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa del filtrado, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. La cristalización a partir de EtOAc/hexano da el compuesto del título: MS: [M-1] = 411; TLC(hexano/EtOAc 3:1): R, = 0.51. Paso 1.3: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-hidroxi-benzo-ídl-isoxazol-3-carboxílico La hidrogenación de 202 miligramos (0.49 miiimoies) de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-benciloxi-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico disueltos en 6 mililitros de tetrahidrofurano, en la presencia de 70 miligramos de Pd/C (10 por ciento, Engelhard 4505), la filtración, la concentración del filtrado, y la trituración a partir de hexano, dan el compuesto del título: MS: [M-1] = 321; TLC(hexano/EtOAc 1:1): R, = 0.51.
Método Alternativo: Paso 1.1*: Etil-éster del ácido 6-tri-isopropil-silaniloxí-benzo-ídl-isoxazol-3-carboxílico A una solución de 3.80 gramos (3.86 milimoles) del etil-éster del ácido 6-hidroxi-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico [para la preparación, véase: J. Am. Chem. Soc. 97 (1974), 7305] en 8 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 1.16 gramos (17 milimoles) de imidazol, y 2.15 mililitros de cloro-tri-isopropil-silano (al 95 por ciento; 9.7 milimoles). Después de 50 minutos, la mezcla se vierte en agua helada, y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con una solución de ácido cítrico al 10 por ciento, con agua dos veces, y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 29.1) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 364; TLC(hexano/EtOAc 9:1): R, = 0.5. Paso 1.2*: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-tri-isopropil-silaniloxi-benzo-fdl-isoxazol-3-carboxílico En un recipiente seco, se disuelven 207 microlitros (1.66 milimoles) de 3-trifluoro-metil-anilina en 28 mililitros de tolueno, y se enfrían a 10°C. Luego se agregan 2.5 mililitros de Me3AI (2M en tolueno; 5.0 milimoles) por medio de una jeringa. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una solución de 602 miligramos (1.66 milimoles) del etil-éster del ácido 6-tri-isopropil-silaniloxi-[d]-isoxazol-3-carboxílico en 6 mililitros de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos en un baño de aceite a 110°C. La solución se enfría en hielo, y se hidroliza con 70 mililitros de NH4CI saturado. Después de 15 minutos de agitación, se agregan EtOAc y Celite. La mezcla se filtra a través de Celite, el sólido se lava con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa del filtrado y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran, proporcionando el compuesto del título como un aceite; MS: [M-1] = 477; TLC(hexano/EtOAc 19:1): R, = 0.30. Paso 1.3*: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-hidroxi-benzo-ídl-isoxazol-3-carboxílico Se agregan 5.5 mililitros de una solución 1 M de Bu4NF en tetrahidrofurano a una solución de 1.045 gramos (2.18 milimoles) de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-tri-isopropil-silaniloxi-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico disueltos en 25 mililitros de tetrahidrofurano. Después de 55 minutos, la solución se concentra al vacío, el residuo se vuelve a disolver en agua y EtOAc, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La trituración en hexano da el compuesto del título. Ejemplo 2: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidrazino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-rd1-¡soxazol-3-carboxílico Se disuelven 25 miligramos (0.058 milimoles) de la (3-trifluoro-metil-fen¡l)-amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico en 2 mililitros de tetrahidrofurano. Luego se agregan 9.2 microlitros (0.19 milimoles) de hidrato de hidrazina en 3 porciones durante un período de 24 horas, dando el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 431; HPLC: tRe, = 12.9. Ejemplo 3: (3-trif luoro-metil-fenih-amida del ácido 6-(2-mettl-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[dl-isoxazol-3-carboxílico Se disuelven 50 miligramos (0.115 milimoles) de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico en 5 mililitros de tetrahidrofurano. Luego se agregan 250 microlitros de metil-amina (2M en tetrahidrofurano; 0.50 milimoles), y la solución se agita en un tubo sellado durante 20 horas. La mezcla se diluye con agua y EtOAc, la capa acuosa se separa y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (fase inversa; Gilson) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 430; HPLC: tRe, = 14.0.
Ejemplo 4: (4-f luoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(pirimidin-4-iloxi-benzo-rdl-isoxazol-3-carboxílico En un recipiente seco, se disuelven 46 microlitros (0.35 milimoies) de 4-fluoro-3-trif luoro-metil-anilina en 6 mililitros de tolueno, y se enfrían a 10°C. Luego se agregan 550 microlitros de Me3AI (2M en tolueno; 1.1 milimoies) por medio de una jeringa. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una solución de 101 miligramos (0.35 milimoies) del etil-éster del ácido 6-(pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxíMco en 1.25 mililitros de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agita durante 25 minutos en un baño de aceite a 110°C. El procesamiento como se describe en el paso 1.2 da el compuesto del título: MS: [M-1] = 419; Anal.: C.H.N.F. El material de partida se prepara como sigue: Paso 4.1: Etil-éster del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-íd1-isoxázol-3-carboxílico Una suspensión de 2.7 gramos (18.1 milimoies) de 2,4-dicloro-pirimidina, 4.12 gramos (19.9 milimoies) del etil-éster del ácido 6-hidroxi-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico [para la preparación, véase J. Am. Chem. Soc. 97 (1974), 7305] y 8.45 gramos (39.8 milimoies) de K3PO4 en 90 mililitros de NMP, se agita durante 22 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla se diluye con 0.5 litros de CH2CI2 y 0.9 litros de una solución de ácido cítrico al 5 por ciento. La fase orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO,i), y se concentra. La cromatografía en columna (Si02; CH2CI2) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 320; TLC(CH2CI2/EtOAc 49:1): R, = 0.42. Paso 4.2: Etil-éster del ácido 6-(pirimidin-4-iloxi)-benzo-íd1-isoxazol-3-carboxílico 300 miligramos (0.938 milimoles) del etil-éster del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico en 3 mililitros de dimetil-formamida, y 262 microlitros (1.88 milimoles) de Et3N, se hidrogenan en la presencia de 120 miligramos de Pd/C (al 10 por ciento; Engelhard 4505). El catalizador se filtra, el filtrado se concentra, el residuo se vuelve a disolver en EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; hexano/EtOAc 9:1 ? 4:1) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 286; TLC(hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0.30. Ejemplo 5: Terbutil-éster del ácido |4-r3-(3-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-benzo-rdl-isoxazol-6-iloxil-pirimidin-2-il)-carbámico A y (3-trif luoro-metil-feniD-amida del ácido e-camino- pirimidin-4-iloxi)-benzo-rd1-isoxazol-3-carbox Mico B 38 microlitros (0.30 milimoles) de 3-trifluoro-metil-anilina se disuelven en 6 mililitros de tolueno, y se enfrían a 10°C. Luego se agregan 0.46 mililitros de Me3AI (2M en tolueno; 0.92 milimoles) por medio de una jeringa. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una solución de 121 miligramos (0.30 milimoles) del etil-éster del ácido 6-(2-terbutoxi-carbonil-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico en 3 mililitros de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos en un baño de aceite a 110°C. El procesamiento como se describe en el paso 1.2, la cromatografía (Combi Flash; hexano/EtOAc 19:1 ? 1:1), y la cromatografía en fase inversa, dan el A y B. A: MS: [M-1] = 514; B: MS: [M + 1]+ = 416. El material de partida se prepara como sigue: Paso 5.1: Etil-éster del ácido 6-(2-terbutoxi-carbonil-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[dl-isoxazol-3-carboxílico Una solución de 1.4 gramos (4.3 milimoles) del etil-éster del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico (paso 4.1) en 32 mililitros de dioxano, se desgasifica repetidamente por evaporación e inundación con N2. Luego se agregan sucesivamente 2.1 gramos (6.44 milimoles) de Cs2C03, 77 miligramos (0.13 milimoles) de 4,5-bis-(difenil-fosfino)-9,9-dimetil-xanteno, 39.3 miligramos (0.0429 milimoles) de tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O), y 603 miligramos (5.15 milimoles) del terbutil-éster del ácido carbámico. Después de 4.5 horas de agitación a 110°C, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se agregan otros 77 miligramos de 4,5-bis-(difenil-fosfino)-9,9-dimetil-xanteno, 39.7 miligramos de tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0), 603 miligramos del terbutil-éster del ácido carbámico, y 2.1 gramos de Cs2C03, y se continúa la agitación durante 5 horas. Entonces la mezcla enfriada se vierte en EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran, junto con 8 gramos de Si02. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía (Si02; CH2CI2), y el compuesto del título se eluye con CH2CI2 ? CH2CI2/EtOAc 4:1: MS: [M + 1]+ = 401; HPLC: tRet = 15.4. Ejemplo 6: (4-f luoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-f dl-isotiazol-3-carboxílico La hidrogenación de 51 miligramos (0.11 milimoles) de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico (paso 6.3) en 10 mililitros de tetrahidrofurano, y 46 microlitros (0.33 milimoles) de Et3N en la presencia de dos porciones de 0.1 gramos de Pd/C (al 10 por ciento; Engelhard 4505) durante 36 horas, la filtración, la concentración del filtrado, y la cromatografía (Combi Flash; CH2CI2/hexano 2:3 ? CH2CI2 ? CH2CI2/éter 7:3) da el compuesto del título: p. f.: 237-239°C; MS: [M + 1]+ - 450. El material de partida se prepara como sigue: Paso 6.1: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-metoxi-benzo-rdl-isotiazol-3-carboxílico 209 miligramos (1.00 milimoles) del ácido 6-metoxi-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico (para la preparación, véase: Publicación Internacional Número WO 2004/029050, Procedimiento N), 269 miligramos (1.5 milimoles) de 4-fluoro-3-trifluoro-metil-anilina, y 1.4 mililitros (10 milimoles) de Et3N, se disuelven en 5 mililitros de dimetil-formamida seca, y se enfrían en un baño de hielo. Entonces se agrega una solución de1.17 mililitros (al 50 por ciento en dimetil-formamida; 2.0 milimoles) de anhídrido propil-fosfónico. La mezcla se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, cuando se agregan otros 0.58 mililitros de anhídrido propil-fosfónico. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vierte en agua y EtOAc, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran parcialmente. La adición de hexano precipita el compuesto del título: P. f. 157°C; MS: [M + 1]+ = 371. Paso 6.2: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-hidroxi-benzo-ídl-isotiazol-3-carboxílico Una suspensión de 252 miligramos (0.68 milimoles) de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-metoxi-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico en 15 mililitros de CH2CI2, se enfría en un baño de hielo, y luego se agregan 20 mililitros de una solución 1M de BBr3 en CH2CI2. La suspensión se agita durante 3 días a 45°C, la solución resultante se enfría, se vierte en agua y EtOAc, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y NaHC03 saturado, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; acetona/hexano, 1:95 ? 2:3), da el compuesto del título: MS: [M-1] = 355; TLC(hexano/acetona, 2:1): R, = 0.46. Paso 6.3: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido e-camino -6 -cío ro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-í di -isotiazol-3-carboxílico Una mezcla de 72 miligramos (0.44 milimoles) de 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina, 43 miligramos (0.40 milimoles) de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-hidroxi-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico, y 280 miligramos (1.32 milimoles) de K3P04 en 2 mililitros de NMP, se agita durante 6 horas a 70°C. Luego la mezcla se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; CH2CI2 ? CH2CI2/EtOH 9:1) da el compuesto del título: MS: [M-1] = 482/484; TLC(CH2CI2) : R, = 0.12. Ejemplo 7: r4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trif luoro-metil-fenill-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-rdl-isotiazol-3-carboxílico Una solución de 296 miligramos (0.513 milimoles) de la [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico, y 1.44 mililitros (10.3 milimoles) de Et3N en 25 mililitros de tetrahidrofurano, se hidrogena en la presencia de 298 miligramos de Pd/C al 10 por ciento. Para impulsar la reacción hasta terminar, entonces el catalizador se filtra, se agrega otra porción de 298 miligramos de Pd/C al 10 por ciento, y se continúa la hidrogenación. La mezcla se filtra a través de Celite, el filtrado se diluye con una solución de NaHC03 y EtOAc, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; CH2CI2/MeOH/NH3 acuoso concentrado, 95:4:1 ? 90:10:1) da el compuesto del título: p. f.: 215-217°C; MS: [M + 1]+ - 544.
El material de partida se prepara como sigue: Paso 7. : f4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenill-amida del ácido 6-metoxi-benzo-ídl-isot¡azol-3-carboxílico Se prepara de una manera análoga al paso 6.1 a partir de 2.0 gramos (9.57 milimoles) del ácido 6-metoxi-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico, 3.9 gramos (14.3 milimoles) de 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-anilina, 13.3 mililitros (95.7 milimoles) de Et3N, y 11.17 mililitros (al 50 por ciento en dimetil-formamida; 19.1 milimoles) de anhídrido propil-fosfónico en 100 mililitros de dimetil-formamida seca: p. f. 156°C; S: [M + 1]+ = 465. Paso 7.2: [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenill-amida del ácido 6-hidroxi-benzo-fd1-isotiazol-3-carboxílico 1.923 gramos (4.14 milimoles) de la [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-metoxi-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico en 120 mililitros de una solución 1M de BBr3 en CH2CI2, se agitan durante 16 horas a 45°C. Luego se vierte la solución en agua y EtOAc, la capa acuosa se neutraliza con Na2C03, se separa, y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en fase inversa (sistema Gilson) da el compuesto del título: MS: [M- ] = 451; HPLC: tRet = 11.6. Paso 7.3: r4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-amida del ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[dl-isotiazol-3-carboxílico Se prepara como se describe en el paso 6.3, a partir de 401 miligramos (2.45 milimoles) de la 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina, 785 miligramos (1.74 milimoles) de la [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico, y 1.5 gramos (7.1 milimoles) de K3P04 en 45 mililitros de NMP; MS: [M + 1]+ = 578/580; HPLC: tRel = 14.9. Ejemplo 8: Metil-éster del ácido (4-(3-r4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoin-benzo-rd1-isotiazol-6-iloxi)-pirimidin-2-il)-carbámico Se puede preparar de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11, a partir de la [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-am¡da del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-isotiazol-3-carboxílico (Ejemplo 7) y cloroformiato de metilo en CH2CI2 y piridina. Ejemplo 9: (4-f luoro-3-trif luoro-metil-fenil)-amina del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico En un recipiente seco, se disuelven 108 miligramos (0.60 milimoles) de la 4-f luoro-3-trifluoro-meti!-anilina en 10 mililitros de tolueno, y se enfrían a 10°C. Entonces se agregan 900 microlitros de Me3AI (2M en tolueno; 1.8 milimoles) por medio de una jeringa. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una suspensión de 171 miligramos (0.599 milimoles) del metil-éster del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico (paso 9.6) en 5 mililitros de tetrahidrof urano, y la mezcla de reacción se agita durante 40 minutos en un baño de aceite a 110°C. La solución se enfría en hielo, y se hidroliza con 20 mililitros de NH4CI saturado. Después de 10 minutos de agitación, la mezcla se filtra a través de Celite, el sólido se lava extensamente con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa del filtrado y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; EtOAc) y la cristalización a partir de EtOAc/hexano, 1:1, dan el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 433; TLC (hexano/EtOAc, 1:9): R, = 0.22.
El material de partida se prepara como sigue: Paso 9.1: 6-tri-isopropil-silaniloxi-benzof uran-3-ona A una solución de 9.8 gramos (65.3 miiimoles) de 6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona en 80 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan por goteo 10.6 gramos (157 miiimoles) de imidazol y 16.6 mililitros (78.3 miiimoles) de cloro-tri-isopropil-silano. Después de 1 hora, la mezcla se vierte en 300 mililitros de EtOAc y 300 mililitros de agua, la fase acuosa se separa y se extrae con 100 mililitros de EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se lavan cuatro veces con una solución de ácido cítrico al 10 por ciento, salmuera, y se secan (Na2S0 ). luego se agrega carbón. La filtración, la concentración, y el secado (10 mbar, 65-85°C) dan el compuesto del título oleoso: MS: [M + 1]+ = 307; TLC (hexano/EtOAc, 2:1): R, = 0.61. Paso 9.2: 6-tri-isopropil-silaniloxi-benzofuran-3-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico A una solución helada de 22.9 gramos (74.7 miiimoles) de 6-tri- isopropil-silaniloxi-benzofuran-3-ona en 300 mililitros de CH2CI2, se le agregan 19.1 mililitros (164 milimoles) de 2,6-lutidina, seguido por la adición por goteo de 17.6 mililitros (82.2 milimoles) de anhídrido del ácido trifluoro-metan-sulfónico. Después de 10 minutos, la mezcla se calienta hasta 15°C durante 20 minutos, y luego se concentra sobre el evaporador giratorio al vacío. El residuo se vuelve a disolver en CH2CI2, y junto con 100 gramos de Si02, se concentra nuevamente. El polvo resultante se pone inmediatamente encima de una columna de cromatografía (hexano/EtOAc, 99:1), y el compuesto del título se eluye con hexano/EtOAc, 99:1, como un aceite: MS: [M + 1]+ = 439; TLC (hexano/EtOAc, 19:1): R, = 0.51. Paso 9.3: Metil-éster del ácido 6-tri-isopropil-silaniloxi-benzofuran-3-carboxílico Una mezcla de 256 miligramos (1.14 milimoles) de Pd(OAc)2 y 517 miligramos (1.25 milimoles) de 1 ,3-bis-(difenil-fosfino)-propano en 96 mililitros de dimetil-formamida y 72 mililitros de MeOH, se agita durante 30 minutos bajo una atmósfera de argón en una autoclave. Luego se agregan a la solución 10 gramos (22.8 milimoles) del 6-tri-isopropil-silariiloxi-benzofuran-3-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico, y 7 mililitros (50 milimoles) de Et3N. La autoclave se sella, se aplica una atmósfera de CO de 8 bar, y la mezcla se calienta hasta 60°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra a través de Celite, el sólido se lava con MeOH, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se vuelve a disolver en 400 mililitros de EtOAc, y se lava con cuatro porciones de agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na2S04). Se agrega carbón, la mezcla se filtra, y el filtrado se concentrado. La cromatografía en columna (Si02; CH2CI2) da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 349; TLC (hexano/EtOAc, 19:1): R, = 0.33. Paso 9.4: Metil-éster del ácido 6-hidroxi-benzofuran-3-carboxílico 17.9 gramos (51.4 milimoles) del metil-éster del ácido 6-tri-isopropil-silaniloxi-benzofuran-3-carboxílico se disuelven en 200 mililitros de dimetil-formamida. Luego se agregan 34 gramos (108 milimoles) de trihidrato de fluoruro de tetrabutil-amonio. Después de 30 minutos, la mezcla se vierte en 400 mililitros de EtOAc y 600 mililitros de agua, la fase acuosa se separa y se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan cuatro veces con agua, salmuera, y se secan (Na2S04). Luego se agrega carbón, y la mezcla se filtra. La concentración parcial del filtrado da el compuesto del título cristalino, el cual se filtra y se lava con éter y hexano: p. f.: 200-201°C. Se puede aislar más producto a partir del filtrado mediante la adición de 280 gramos de Si02, concentración, aplicación a una columna de cromatografía (Si02; hexano/EtOAc, 3:1), y elución con hexano/EtOAc, 3:1. Paso 9.5: Metil-éster del ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico Una mezcla de 6.20 gramos (32.3 milimoles) del metil-éster del ácido 6-hidroxi-benzofuran-3-carboxílico, 8.5 gramos (51.8 milimoles) de 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina, y 14.2 gramos (67 milimoles) de K3P04 en 250 mililitros de MP, se agita durante 3.5 horas a 60°C. Luego la mezcla se vierte en 1 litro de EtOAc y 1 litro de agua, la capa acuosa se separa y se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, y se secan (Na2S04). Entonces se agrega carbón, la mezcla se filtra, y el filtrado se concentra. La trituración a partir de éter da el compuesto del título: p. f.: 213-214°C. Se puede obtener más producto a partir del filtrado mediante cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 2:1) como se describe en el paso 9.4. Paso 9.6: Metil-éster del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilox0-benzofuran-3-carboxílico Una solución de 9.2 gramos (28.8 milimoles) del metil-éster del ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico y 23.4 mililitros (0.29 moles) de piridina en 1 litro de tetrahidrofurano, se hidrogena en la presencia de 3.9 gramos de Pd/C al 10 por ciento durante 5 horas. La mezcla se filtra a través de un cojín de Celite y carbón, el sólido se lava extensamente con tetrahidrofurano y MeOH, y el filtrado se concentra. El residuo se agita con 400 mililitros de EtOAc y 200 mililitros de agua. La filtración de la suspensión y el lavado con agua y EtAOc proporcionan el compuesto del título: p. f.: 194-196°C; MS: [M + 1]+ = 286. La capa acuosa se separa del filtrado y se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La trituración a partir de éter y EtOAc proporciona más del compuesto del título.
Ejemplo 10: Los siguientes derivados se obtienen de una manera análoga al Ejemplo 9.
)EtOAc/hexano 9:1 ; 2)EtOAc; >CH2CI2/MeOH/NH3 acuoso concentrado, 90:10:1.
Ejemplo 11: Metil-éster del ácido (4-{3-r4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trif luoro-metil-fenil-carbamoill-benzof uran-6-iloxi)-pirimidin-2-il)-carbámico Una solución de 124 miligramos (1.31 milimoles) de cloroformiato de metilo en 1 mililitro de CH2CI2, se agrega a 289 miligramos (0.55 milimoles) de la [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico (Ejemplo 10j), disuelto en 2.3 mililitros de CH2CI2 y 2.3 mililitros de piridina. Después de 30 minutos, la mezcla se concentra al vacío, el residuo se vuelve a disolver en EtOAc y en una solución diluida de NaHC03, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), se tratan con carbón, y se concentran. La trituración con EtOAc y éter da el compuesto del título: p. f. 222-223°C; Análisis (+0.3 H20): C,H,N,F,0; IR: 1743 cnrT1 (carbamato), 1682 cm"1 (amida), 1537 cm'1 (amida). Ejemplo 12: (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-p¡r¡midin-4-iloxi)-benzo-rbl-tiofen-3-carboxílico En un recipiente seco, se disuelven 66miligramos (0.41 milimoles) de 3-trifluoro-metil-anilina en 7 mililitros de tolueno desgasificado, y se enfrían a 10°C. Luego se agregan 650 microlitros de Me3AI (2M en tolueno; 1.3 milimoles) por medio de una jeringa. Después de 45 minutos a temperatura ambiente, se agrega una solución de 100 miligramos (0.317 milimoles) del etil-éster del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico (paso 12.5) en 2.5 mililitros de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agita durante 40 minutos en un baño de aceite a 110°C. La solución se enfría en un baño de hielo, y se hidroliza con 15 mililitros de NH4CI saturado. Después de 10 minutos de agitación, la mezcla se filtra a través de Celite, el sólido se lava extensamente con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa del filtrado y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; EtOAc/hexano, 9:1) y la cristalización a partir de CH2CI2/hexano, dan el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 431; TLC (hexano/EtOAc, 9:1): Rf = 0.24. El material de partida se prepara como sigue: Paso 12.1: Etil-éster del ácido 3-(metoxi-fenil-sulfanil)-2-oxo-propiónico 28 gramos (0.20 moles) de 3-metoxi-tiofenol se disuelven en 115 mililitros de piridina, y se enfrían a 5°C. Luego se agregan por goteo 25 mililitros (0.20 moles) de bromo-piruvato de etilo durante 40 minutos. La suspensión amarilla se agita durante 30 minutos a 5-8°C, y luego se agregan 250 mililitros de HCI 4N (pH de aproximadamente 6). Después de la dilución con 300 mililitros de éter, la capa acuosa se separa, se acidifica con HCI 4N a un pH de aproximadamente 4, y se extrae tres veces con 150 mililitros de éter. Las fases orgánicas se lavan con tres porciones de HCI 1N, agua, y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. Este producto crudo se utiliza como tal en el paso 12.2. Paso 12.2: Etil-éster del ácido 6-metoxi-benzo-íb1-tiofen-3-carboxílico 306 gramos de ácido polifosfórico (Riedel-de-Haen 04101) se calientan hasta 70°C. Entonces se agregan 250 mililitros de cloro-benceno, seguidos por una solución de 50.5 gramos (0.2 moles) del etil-éster del ácido 3-(3-metoxi-fenil-sulfan¡l)-2-oxo-propiónico en 280 mililitros de cloro-benceno. La mezcla se calienta hasta 112°C durante 4 horas. A partir de la mezcla bifásica caliente resultante, se succiona la capa superior color amarillo-café. La fase inferior negra se extrae con 3 porciones de 250 mililitros de tolueno en ebullición. La capa superior y los tres extractos de tolueno se combinan y se concentran al vacío (? crudo 1). El residuo de la fase inferior negra se hidroliza en 7 litros de agua. La extracción con dos porciones de CH2CI2 da más material (? crudo 2). Ambos lotes (crudos 1 y 2) se combinan y se diluyen con CH2CI2, agua, y NaHC03 saturado. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/CH2CI2, 9:1 ? 7:3 ? 1:1), y la cristalización a partir de hexano a -20°C, dan el compuesto del título: p. f. 68-89°C; TLC (hexano/acetona, 4:1): Rf = 0.47. Paso 12.3: Etil-éster del ácido 6-hidroxi-benzo-íbl-tiofen-3-carboxílico A una solución de 4.72 gramos (20 milimoles) del etil-éster del ácido 6-metoxi-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico en 200 mililitros de CH2CI2 a -10°C, se le agregan 40 mililitros de una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 por medio de una jeringa durante 12 minutos. La solución se agita durante 3.5 horas de -10°C a 0°C, luego se diluye con 600 mililitros de EtOAc, y se vierte en 450 mililitros de una mezcla de NaHC03 saturado y hielo. Después de 5 minutos, la capa acuosa se separa y se extrae tres veces con 120 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y, después de la adición de Si02, se concentra. El polvo resultante se pone encima de una columna de Si02, y se eluye el compuesto del título con hexano/EtOAc, 4.1: p. f.: 128-129°C; TLC (hexano/EtOAc, 4:1): R, = 0.18. Paso 12.4: Etil-éster del ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-íbl-tiofen-3-carboxílico Una mezcla de 2.563 gramos (11.5 milimoles) del etil-éster del ácido 6-hidroxi-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, 3.06 gramos (18.5 milimoles) de 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina, y 5.15 gramos (23 milimoles) de K3P04 en 87 mililitros de NMP, se agita durante 1.5 horas a 60°C. Entonces la mezcla se vierte en EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La trituración en éter y la filtración dan el compuesto del título: p. f.: 178-179°C; TLC (hexano/EtOAc, 2:1): R, = 0.27. Se puede obtener más producto a partir del filtrado mediante cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 3:1). Paso 12.5: Etil-éster del ácido 6-(2-amino-pirim¡d¡n-4-ilox¡)-benzo-fbl-tiofen-3-carboxílico Una solución de 3.70 gramos (10.6 milimoles) del etil-éster del ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico en 300 mililitros de tetrahidrofurano y 8.68 mililitros (108 milimoles) de piridina, se hidrogena en la presencia de 3.0 gramos de Pd/C (al 10 por ciento; agregado en 3 porciones durante 23 horas). La mezcla se filtra, y el sólido se lava extensamente con MeOH. La torta del filtro todavía contiene producto, y por consiguiente, se agita en EtOAc y agua. La capa de EtOAc separada se lava dos veces con agua, se agrega al filtrado, y se concentra. El residuo se vuelve a disolver en 300 mililitros de EtOAc y 50 mililitros de MeOH. Luego se agrega agua, la capa acuosa se separa, y se extrae cuatro veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran junto con 21 gramos de Si02. El polvo resultante se pone encima de una columna de Si02, y se eluye el compuesto del título con EtOAc/hexano, 9:1: p. f.; 144-145°C; TLC (EtOAc/hexano, 9:1): R, = 0.27. Ejemplo 13: Los siguientes derivados se obtienen de una manera análoga al Ejemplo 12. 1)EtOAc/hexano 9:1 ; 2)EtOAc; 3)CH2CI2/MeOH/NH3 acuoso concentrado, 90:10:1. Ejemplo 14: Metil-éster del ácido (4-f3-r4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil1-benzorb1-tiofen-6-iloxi)-pirimidin-2-il)-carbámico Se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11, a partir de la [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico (Ejemplo 13k), y el cloroformiato de metilo en CH2CI2 y piridina: p. f.: 205-206°C; Análisis (+0.3 H20): C,H,N,S,F,0. Ejemplo 15: (3-trif luoro-metil-feniD-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo-ri .5-a1-piridin-3-carboxílico 27 miligramos (0.064 milimoles) de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico se disuelven en 2 mililitros de tetrahidrofurano, y se someten a hidrogenación sobre Pd-C (Engelhardt 4045) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se procesa mediante filtración, y se concentra para dar el compuesto del título como un sólido blanco: p. f.: 102-104°C; MS: [M + 1]+ = 415. El material de partida se prepara como sigue: Paso 15.1: 3-benciloxi-piridina 9.5 gramos (10 milimoles) de 3-hidroxi-piridina y 9.45 mililitros (10 milimoles) de cloruro de bencilo se disuelven en 50 mililitros de CH2CI2 a temperatura ambiente. Se agregan 0.5 gramos de Adogen 464® (Aldrich 63393-96-4), seguidos por la adición por goteo de 50 mililitros de una solución acuosa de NaOH (al 40 por ciento en peso). La solución amarilla resultante se agita durante la noche, conduciendo a la formación de un precipitado blanco. Los insolubles se filtran, y el filtrado se diluye con CH2CI2 y H20. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae repetidamente con CH2CI2.Los extractos orgánicos combinados se secan, se concentra, y el producto crudo residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, CH2CI2/MeOH, 95:5), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo: MS: [M + 1]+ = 186; 1H RMN (CDCI3): d ppm 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55-7.38 (m, 5H), 7.30-7.19 (m, 2H), 5.17 (s, 2H). Paso 15.2: Acetohidroxamato de etil-O-mesitilen-sulfonilo Se prepara de acuerdo con el procedimiento de la literatura (Tet. Lett. 1972, 40 , 4133-4135). 15 gramos (68.6 milimoles) de cloruro de mesitilen-2-sulfonilo y 10.5 mililitros (75.5 milimoles) de trietil-amina se disuelven en 80 mililitros de dimetil-formamida. La solución se enfría a 0°C en un baño de hielo, y se agregan 7.1 gramos (68.6 milimoles) de acetimidato de etil-N-hidroxilo en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agita subsiguientemente durante 3 horas a temperatura ambiente, se filtra, y se concentra. El residuo se lava primero con éter, y luego se somete a procesamiento acuoso con EtOAc/H20. Los extractos orgánicos combinados se secan y se concentran para dar el compuesto del título como un aceite amarillo: MS: [M + 1]+ = 286; 1H RMN (CDCI3): d ppm 7.00 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.21 (t, 3H). Paso 15.3: O-mesitilen-sulfonilo-acetohidroxil-amina Se prepara de acuerdo con el procedimiento de la literatura (Tet. Lett. 1972,40 ,4133-4135). 7.85 gramos (28.1 milimoles) del acetohidroxamato de etil-O-mesitilen-sulfonilo se agregan a 50 mililitros de ácido perclórico (al 60 por ciento, Fluka 77232), y se agitan durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces la reacción se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un polvo blanco: MS: [M + 1]+ = 217; 1H RMN (CDCI3): d ppm 7.02 (s, 2H), 6.61 (bs, 2H, NH2), 2.62 (s, 6H), 2.39 (s, 3H). Paso 15.4: 2,4.6-trimetil-bencen-sulfonato-1 -amino-3-benciloxi-piridinio 8.75 gramos (40.6 milimoles) de O-mesitilen-sulfonil-aceto-hidroxil-amina, y 4.2 gramos (22.7 milimoles) de 3-benciloxi-piridina, se disuelven en 70 mililitros de CH2CI2, y se agitan durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con éter, conduciendo a la precipitación del producto, el cual se aisla mediante filtración, se lava con éter, y se seca para dar el compuesto del título como un polvo blanco: 1H RMN (CDCI3): d ppm 9.01 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.40-7.38 (m, 5 H), 6.84 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.22 (s, 3H). Paso 15.5: Metil-éster del ácido 6-benciloxi-pirazolo-f 1 ,5-al-piridin-3-carboxílico 3.2 gramos (8 milimoles) del 2,4,6-trimetil-bencen-sulfonato-1 -amino-3-benciloxi-piridinio se disuelven en 15 mililitros de CHCI3, y se enfrían a 0°C. Se agregan 1.6 gramos (12 milimoles) de K2C03 (pureza de >99 por ciento, Fluka 60109), y 1.3 mililitros (16 milimoles) de propiolato de metilo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se procesa mediante filtración, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; columna de 120 gramos, hexanos/EtOAc, gradiente del 0 al 30 por ciento de EtOAc), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: MS: [M + 1]+ = 283; 1H RMN (CDCI3): d ppm 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.59-7.39 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.97 (s, 3H). Paso 15.6: Metil-éster del ácido 6-hidroxi-pirazolo-f 1 ,5-al-piridin-3-carboxílico 101 miligramos del producto del paso 15.5 (0.36 milimoles) se disuelven en 5 mililitros de HOAc, y se tratan con 0.31 mililitros de HBr (solución 5.7M en HOAc) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 119°C. Entonces se enfría nuevamente a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y H20, y la capa orgánica se separa. La fase acuosa se extrae repetidamente con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secan y se concentran para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo: MS: [M + 1]+ = 193; 1H RMN (CD3OD): d ppm 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.84 (s, 3H). Paso 15.7: Metil-éster del ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4- Moxi)-pirazolo-í1 ,5-al-piridin-3-carboxílico 58.9 miligramos del producto del paso 15.6 (0.31 milimoles) se disuelven en 8 mililitros de NMP, y se tratan con 268 miligramos (1.2 milimoles) de K3P04 y 75 miligramos (0.46 milimoles) de 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 70°C, y se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se procesa mediante la adición de EtOAc, y se lava con H20. La capa orgánica se seca y se concentra para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de EtOAc, para dar el compuesto del título como un polvo blanco: MS: [M + 1]+ = 320; 1H RMN (DMSO-d6): d ppm 9.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.21 (bs, 2H, NH2), 6.42 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). Paso 15.8: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-6-cloro-p¡rim¡din-4-iloxi)-pirazolo-í1 ,5-a1-piridin-3-carboxílico Se disuelven 10.5 microlitros (0.084 milimoles) de 3-trifluoro-metil-anilina en 2 mililitros de tolueno, y se enfrían a 5°C. Se agregan lentamente 126 microlitros de Me3AI (solución 2M en tolueno; 0.25 milimoles) por medio de una jeringa, seguidos por una solución de 27 miligramos (0.084 milimoles) de metil-éster del ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico en 1 mililitro de tetrahidrofurano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se calienta a 110°C durante 30 minutos. La reacción se somete a procesamiento acuoso con EtOAc/H20. Las capas orgánicas se combinan, se secan, y se concentran, para dar el producto crudo, el cual se purifica adicionalmente mediante cromatografía por evaporación instantánea (S¡02, columna de 4 gramos, CH2CI2/MeOH; gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido blanco: p. f.: 219-221°C; MS: [M + 1]+ = 449. Ejemplo 16: Los siguientes derivados se obtienen de una manera análoga al Ejemplo 15.
Ejemplo 17: (3-terbutil-fenin-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirim¡din-4-ilox¡)-benzo-rb1-tiofen-3-carboxíMco En un recipiente seco, se disuelven 82 miligramos (0.55 milimoles) de 3-terbutil-anilina en 8 mililitros de tolueno, y se enfrían en un baño de hielo. Entonces se agregan 825 microlitros de Me3AI (2M en tolueno; 1.65 milimoles) por medio de una jeringa. Después de una hora y cuarto a temperatura ambiente, se agrega una solución de 107 miligramos (0.25 milimoles) del etil-éster del ácido 6-(2-hexanoiloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico (paso 17.5) en 1 mililitro de tetrahidrofurano, y la solución se agita durante 1 hora en un baño de aceite a 110°C. La solución se enfría en un baño de hielo, y se hidroliza con 16 mililitros de una solución saturada de NH4CI. Después de 15 minutos de agitación, la mezcla se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; hexano/EtOAc 9:1 ? 1:1 ? EtOAc) da el compuesto del título: Análisis ( + 0.3 H20): C,H,N,S; MS: [M + 1]+= 434; TLC(hexa-no/EtOAc, 1:2): Rf = 0.31; 1H RMN (DMSO-d6): d ppm 10.32 (s, HN), 8.67 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.18 (sb, HO), 4.41 (s, CH2), 1.31 (s, 9H). El material de partida se prepara como sigue: Paso 17.1: Etil-éster del ácido 4-metoxi-pirimidin-2-carboxílico Una mezcla de 10 gramos (69.2 milimoles) de 2-cloro-4-metoxi-pirimidina, 19.6 mililitros (0.14 moles) de Et3N, y 2.42 gramos (3.45 milimoles) de PdCI2(Ph3P)2 en 100 mililitros de EtOH, se calienta en una autoclave a 100°C durante 15 horas bajo una atmósfera de aproximadamente 100 bar de gas de CO. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía [Combi Flash; (hexano/CH2CI2, 1:1)/EtOAc 9:1 - 1:1] da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 183; TLC(hexano/EtOAc 1 :1): R, = 0.28. Paso 17.2: 4-metoxi-pirim¡d¡n-2-il-metil-éster del ácido hexanoico A una solución de 3.7gramos (20.3 milimoles) del etil-éster del ácido 4-metoxi-pirimidin-2-carboxílico en 37 mililitros de terbutanol, se le agregan 2.3 gramos (61 milimoles) de NaBH4. La mezcla se agita a 60°C durante 5 horas, y se enfría a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de apagar con 5 mililitros de acetona, la mezcla se vierte en 20 mililitros de una solución saturada de NaHC03 y 0.4 litros de EtOAc, y se agita durante 20 minutos. La fase inorgánica se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con 20 mililitros de una mezcla de 1:1 de salmuera y agua, se secan (Na2S04), y se concentran, proporcionando el (4-metoxi-pirimidin-2-il)-metanol (MS: [M + 1]+ = 141). El (4-metoxi-pirimidin-2-il)-metanol crudo se disuelve en 30 mililitros de CH2CI2 y 10 mililitros de piridina. Entonces se agregan 8.7 gramos (40.6 milimoles) de anhídrido caproico y 20 miligramos de DMAP, y la solución se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de 5 mililitros de isopropanol, se continúa la agitación durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua y EtOAc, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánica se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 3:1 ? 2:1) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 239; TLC(hexano/EtOAc, 2:1): R, = 0.38. Paso 17.3: 4-hidroxi-pirimidin-2-il-metil-éster del ácido hexanoico 3.1 gramos (13.0 milimoles) del 4-metoxi-pirimidin-2-il-metil-éster del ácido hexanoico y 5.85 gramos (39 milimoles) de Nal se disuelven en 130 mililitros (13 milimoles) de una solución 0.1M de agua en acetonitrilo a 60°C. Entonces se agregan 4.95 mililitros (39 milimoles) de Me3SiCI por medio de una jeringa. La suspensión resultante se agita durante 7 horas a 60°C, y luego se enfría nuevamente a temperatura ambiente. Entonces se agregan por goteo 15 mililitros de MeOH. Después de agitar durante 10 minutos adicionales, la suspensión rojiza se concentra al vacío. El residuo se vuelve a disolver en 300 mililitros de EtOAc y 100 mililitros de una solución saturada de NaHC03, la capa acuosa se separa y se extrae con 300 mililitros de EtOAc dos veces. Las fases orgánicas se lavan con 50 mililitros de una solución 0.5M de Na2S203 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cristalización a partir de CH2CI2 y hexano da el compuesto del título: p. f.: 78°C; MS: [M + H]+ = 225. Paso 17.4: 4-cloro-pirimidin-2-il-metil-éster del hexanoico A una solución de 300 miligramos (1.33 milimoles) del 4-hidroxi-pirimidin-2-il-metil-éster del ácido hexanoico, 487 miligramos (2.94 milimoles) de Et4NCI, y 373 microlitros (2.94 milimoles) de N,N-dimetil-anilina en 15 mililitros de acetonitrilo, se le agregan 1.22 mililitros (13.3 milimoles) de POCI3. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la solución se concentra al vacío. El residuo se vuelve a disolver en EtOAc y NaHC03 saturado, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; hexano/éter, 199:1 ? 9:1 ? 3:2) da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 243/245; TLC(CH2CI2): Rf = 0.26.
Paso 17.5: Etil-éster del ácido 6-(2-hexanoiloxi-metil-pirimidin- 4-iloxi)-benzo-fbl-tiofen-3-carboxílico Una suspensión de 324 miligramos (1.33 milimoles) del 4-cloro-pirimidin-2-il-metil-éster del ácido hexanoico, 313 miligramos (1.41 milimoles) del etil-éster del ácido 6-hidroxi-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico (paso 12.3), y 312 miligramos (1.47 milimoles) de K3P04 en 5 mililitros de NMP, se agita durante 45 horas a 60°C. La mezcla de reacción se disuelve en agua y EtOAc, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; CH2CI2/éter, 59:1 ? 9:1) y la cristalización a partir de hexano, dan el compuesto del título: p. f.: 51°C; MS: [M + 1]+ = 429; TLC(CH2CI2/éter, 19:1): R, = 0.28.
Ejemplo 18: Los siguientes derivados se obtienen de una manera análoga al Ejemplo 17. 1)EtOAc/hexano, 2:1; 2)EtOAc/hexano, 7:3; 3)CH2CI2/MeOH/NH3 acuoso concentrado, 80:20:1.
Ejemplo 19: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenin-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-rb1-tiofen-3-carboxílico En un recipiente seco, se disuelven 120 microlitros (0.93 milimoles) de (4-fluoro-3-trifluoro-metil)-anilina en 15.5 mililitros de tolueno, y se enfrían en un baño. de hielo. Entonces se agregan 930 microlitros de Me3AI (2M en tolueno; 1.86 milimoles) por medio de una jeringa. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una solución de 200 miligramos (0.467 milimoles) del etil-éster del ácido 6-(4-hexanoiloxi-metil-pirimidin-6-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico (paso 19.6) en 4.6 mililitros de tetrahidrofurano, y la solución se agita durante 1 hora en un baño de aceite a 110°C. La solución se enfría en un baño de hielo, y se liofiliza con 20 mililitros de una solución saturada de NH4CI y 10 mililitros de agua. Después de 10 minutos de agitación, la mezcla se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (Si02; hexano/EtOAc, 3:1) y la cristalización a partir de hexano, dan el compuesto del título: p. f. 138-140°C; MS: [M + 1]+ = 464; H MN (DMSO-d6): d ppm 10.72 (s, HN), 8.66 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.68 (t, HO), 4.55 (d, CH2). El material de partida se prepara como sigue: Paso 9.1: Clorhidrato de formimidato de isopropilo Una solución de 34.8 mililitros (300 milimoles) de cloruro de benzoílo en 250 mililitros de éter, se enfría a 10-20°C. Entonces se agrega por goteo una solución de 23 mililitros (301 milimoles) de isopropanol y 11.9 mililitros (301 milimoles) de formamida, durante 45 minutos. La suspensión resultante se agita durante otras 2 horas, y luego se filtra. El lavado del residuo con éter da el compuesto del título: H RMN (DMSO-d6): d ppm 11.55 (sb, 2H), 8.72 (s, 1H), 5.03 (septeto, 1H), 1.33 (d, 6H). Paso 19.2: Formimidato de N-terbutil-dimetil-silil-isopropilo 8.2 gramos (66.4 milimoles) de clorhidrato de formimidato de isopropilo suspendidos en 80 mililitros de CH2CI2, se enfrían a -40°C. Entonces se agregan por goteo 20.3 mililitros (146 milimoles) de Et3N durante 5 minutos a -40°C, seguidos por una solución de 15.2 mililitros (66.1 milimoles) de trifluoro-metan-sulfonato de terbutil-dimetil-sililo en 40 mililitros de CH2CI2 durante 10 minutos. Después de 15 minutos de agitación a -40°C, se agregan 100 mililitros de hexano a la suspensión blanca. El calentamiento a temperatura ambiente, la filtración, el levado con hexano, y la concentración del filtrado, dan el producto crudo. La re-disolución en éter, la filtración, y la concentración, dan el compuesto del título: 1H RMN (D SO-d6): d ppm 7.67 (s, 1H), 4.98 (septeto, 1H), 1.15 (d, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). Paso 19.3: Etil-éster del ácido 6-hidroxi-pirimidin-4-carboxílico [L. Ghosez y colaboradores, Tetrahedron 55 (1999), 3387]. 2.80 gramos (13.9 milimoles) del formimidato de N-terbutil-dimetil-silil-isopropilo se disuelven en 8 mililitros de tolueno, y se enfrían a 10°C. Entonces se agregan 2.32 mililitros 816.7 milimoles) de Et3N por medio de una jeringa, seguidos por una solución de 989 microlitros (13.9 milimoles) de cloruro de acetilo en 3 mililitros de tolueno. Después de agitar la suspensión resultante durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregan 30 mililitros de hexano. La filtración y la concentración del filtrado dan el N-[1-[[(1 ,1 -dimetil-etil)-dimetil-silil]-oxi]-etenil]-1 -metil-etil-éster del ácido metanimídico (MS: [M + 1]+ = 244). Este intermediario se vuelve a disolver en 15 mililitros de tolueno, y se agregan 3.27 mililitros (33.4 milimoles) de etil-éster del ácido nitrilo-acético. La mezcla se calienta durante 3 horas a 83°C.
Después de la adición de 30 mililitros de MeOH, la solución se agita durante 3 horas a 75°C, y luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. La cristalización a partir de 50 mililitros de éter da el compuesto del título: p. f. 193-194°C; MS: [M + 1]+ = 169; Análisis: C.H.N.O. Paso 19.4: 6-hidroxi-pirimidin-4-il-metil-éster del ácido hexanoico A una suspensión de1.7 gramos (10.1 milimoles) del etil-éster del ácido 6-hidroxi-pirimidin-4-carboxílico en 30 mililitros de terbutanol, se le agregan 1.2 gramos (31 milimoles) de NaBH4. La mezcla se agita a 60°C durante 20 horas, y se enfría a temperatura ambiente. Luego se agregan 45 mililitros de acetona. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se concentra al vacío. El residuo se diluye con tolueno, y nuevamente se concentra, proporcionando el (6-hidroxi-pirimidin-4-il)-metanol (MS: [M-1] = 125). El (6-hidroxi-pirimidin-4-il)-metanol crudo se diluye con 60 mililitros de CH2CI2 y 20 mililitros de piridina. Entonces se agregan 9.3 mililitros (40 milimoles) de anhídrido caproico y 49 miligramos de DMAP, y la suspensión se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y EtOAc, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2SO,), y se concentran. La cromatografía en columna (S¡02, CH2CI2(EtOH, 19:1) da, después de la cristalización a partir de CH2CI2/hexano, el compuesto del título: p. f.: 133-134°C; MS: [M + 1] + = 225. Paso 19.5: 6-cloro-pirimidin-4-il-metil-éster del ácido hexanoico A una solución de 915 miligramos (4.08 miiimoles) del 6-hidroxi-pirimidin-4-il-metil-éster del ácido hexanoico, 1.48 gramos (8.98 miiimoles) de Et4NCI, y 698 microiitros (5.44 miiimoles) de N,N-dimetil-anilina en 30 mililitros de acetonitrilo, se le agregan 3.73 mililitros (40.8 miiimoles) de POCI3. Después de agitar durante 1 hora a 60°C, la solución enfriada se concentra al vacío. El residuo se vuelve a disolver en EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua, NaHC03 saturado, y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran, proporcionando el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 243/245; TLC(CH2CI2): R, = 0.20. Paso 19.6: Etil-éster del ácido 6-(4-hexanoiloxi-metil-pirimidin-6-ilox¡)-benzo-íb1-tiofen-3-carboxílico Una suspensión de 984 miligramos (4.05 miiimoles) del 6-cloro-pirimidin-4-il-metil-éster del ácido hexanoico, 751 miligramos (3.38 miiimoles) del etil-éster del ácido 6-hidroxi-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico (paso 12.3), y 1.43 gramos (6.76 miiimoles) de K3P04 en 20 mililitros de NMP, se agita durante 1.5 horas a 60°C. La mezcla de reacción se disuelve en agua y EtOAc, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (Si02; hexano/EtOAc, 4:1 ? 1:1) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 429; TLC(hexano/EtOAc, 4:1): R, = 0.14.
Ejemplo 20: Los siguientes derivados se obtienen de una manera análoga al Ejemplo 19.
BLZ282 BLZ080 BLZ589 BLY963 BLZ601 Tolueno/acetona, 4:1; 'EtOAc/hexano, 3:1; CH2CI2/MeOH/NH3 acuoso concentrado, 80:20:1 Ejemplo 21: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzof uran-3-carboxílico En un recipiente seco, se disuelven 55 microlitros (0.44 milimoles) de 3-trifluoro-metil-anilina en 6 mililitros de tolueno, y se enfrían en un baño de hielo. Entonces se agregan 0.66 mililitros de Me3AI (2M en tolueno; 1.32 milimoles) por medio de una jeringa. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una solución de 156 miligramos (0.40 milimoles) de metil-éster del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico en 2 mililitros de tetrahidrofurano, y la solución amarillenta se agita durante una y cuarto en un baño de aceite a 110°C. La solución se enfría en un baño de hielo, y se hidroliza con 15 mililitros de una solución saturada de NH4CI. Después de 15 minutos de agitación, la mezcla se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; hexano/EtOAc, 4:1 ? EtOAc) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 520; TLC(hexano/EtOAc, 2:1): R, = 0.17. El material de partida se prepara como sigue: Paso 21.1: Metil-éster del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico Se agregan 415 miligramos (3.0 milimoles) de K2C03 y 249 miligramos (1.5 milimoles) de Kl a una solución de 192 miligramos (1.00 milimoles) del metil-éster del ácido 6-hidroxi-benzofuran-3-carboxílico (paso 9.4) y 258 miligramos (1.1 milimoles) de 4-benciloxi-metil-6-cloro-pirimidina (comercialmente disponible; [CAS: 914802-11-2]) en 1.6 mililitros de NMP. Esta mezcla se agita durante 4 horas a 100°C, se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con agua y EtOAc. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con una solución diluida de Na2S203 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; hexano/EtOAc, 19:1 ? 1:1) y la cristalización a partir de hexano, dan el compuesto del título: p. f.:85-86°C; MS: [M + 1]+ - 391; TLC(hexano/EtOAc, 2:1): R, = 0.38. Ejemplo 22: (3-trif luoro-metil-feniD-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzof uran-3-carboxílico Una solución de 133 miligramos (0.256 milimoles) de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico en 13.3 mililitros de CH2CI2, se enfría en un baño de hielo. Se agregan 3.3 mililitros de H3CSO3H, y se continúa la agitación durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La solución se vierte en una mezcla vigorosamente agitada de 70 gramos de hielo y 70 mililitros de una solución saturada de Na2C03. Después de 5 minutos, la mezcla se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; EtOAc/hexano, 1:19 ? 1:1 ? EtOAc) da el compuesto del título: p. f.: 181-182°C; MS: [M + 1]+ = 430; Análisis: C,H,N,F; 1H RMN (DMSO-d6): d ppm 10.56 (s, HN), 8.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.67 (sb, HO), 4.55 (s, CH2). Ejemplo 23: Los siguientes derivados se obtienen de una manera análoga al Ejemplo 21 y al Ejemplo 22. 141 1)EtOAc/hexano, 2:1; 2,CH2CI2/MeOH, 9:1; >La anilina se prepara como se describe en la Publicación Internacional Número WO 06/135619.
Ejemplo 24: Cápsulas llenadas en seco Se preparan 5,000 cápsulas, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.25 gramos de uno de los compuestos de la Fórmula I mencionados en los Ejemplos anteriores, como sigue: Composición Ingrediente activo 1,250 gramos. Talco 180 gramos. Almidón de trigo 120 gramos. Estearato de magnesio 80 gramos. Lactosa 20 gramos. Proceso de preparación: Las sustancias mencionadas se pulverizan y se fuerzan a través de un tamiz de un tamaño de malla de 0.6 milímetros. Se introducen porciones de 0.33 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Ejemplo 25: Cápsulas blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la Fórmula I mencionados en los Ejemplos anteriores, como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos. PEG 400 1 litro. Tween 80 1 litro. Proceso de preparación: El ingrediente activo se pulveriza y se suspende en PEG 400 (polietilenglicol que tiene un Mr de aproximadamente 380 a aproximadamente 420, Fluka, Suiza), y Tween® 80 (monolaurato de sorbitán de polioxietileno, Atlas Chem. Ind. Inc., EUA, proporcionado por Fluka, Suiza), y se muele en un pulverizador húmedo hasta un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.43 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadora de cápsulas.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. La invención se refiere a compuestos de la Fórmula I: en donde: Ri es H; halógeno; -C0-C7-O-R3; -N R4R5; R2 es arilo sustituido; R3 es H, alquilo inferior, o feni l-alquilo inferior; R4 y 5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo inferior insustituido o sustituido; alcoxilo inferior-carbonilo, y amino; A, B, y X se seleccionan independientemente a partir de C(R7) ó N, con la condición de que no más de uno de A, B, y X es N; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, y alquilo inferior insustituido o sustituido; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es un sustituyente: n es 0, 1 , 2, ó 3; Y es O; Z es C; W está ausente; K es ? ó C, y cualquiera de: a), si K es C, el enlace indicado por la línea ondulada ( ) es un doble enlace, Q se selecciona a partir de: O-N S-N O-CH, y S-CH en donde, en cada caso, el átomo de O ó S izquierdo está enlazado mediante el enlace mostrado en las Fórmulas I a K, el átomo de nitrógeno o de carbono de la derecha (de CH) con C por medio del enlace indicado por la línea punteada (- ) en la Fórmula I, con la condición de que este enlace indicado por la línea punteada es un doble enlace con C; y el enlace representado en negrilla ( ) es un enlace individual; o b), si K es N, el enlace indicado por la línea ondulada es un enlace individual, Q es: N = CH en donde el átomo de nitrógeno de la izquierda está enlazado por el enlace mostrado en las Fórmulas I a K, el átomo de carbono de la derecha (de CH) con C por medio del enlace indicado por la línea punteada en la Fórmula I, con la condición de que este enlace indicado por la línea punteada es un enlace individual con C; y el enlace representado en negrilla es un doble enlace; o un tautómero de los mismos; y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
2. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual tiene la Fórmula IA: (IA); en donde X, A, B, R,, y R2 son como se definen reivindicación 1, un tautómero del mismo, y/o una sal del mismo
3. Un compuesto de la Fórmula IB: en donde X, A, B, R^ y R2 son como se definen reivindicación 1 , un tautómero del mismo, y/o una sal del mismo Un compuesto de la Fórmula IC: en donde X, A, B, R1f y R2 son como se definen reivindicación 1, un tautomero del mismo, y/o una sal del mismo 5. Un compuesto de la Fórmula ID: en donde X, A, B, Ri, y R2 son como se definen reivindicación 1, un tautomero del mismo, y/o una sal del mismo 6. Un compuesto de la Fórmula IE: en donde X, A, B, Y, W, R,, y R2 son como se definen la reivindicación 1, un tautomero del mismo, y/o una sal del mismo 7. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con reivindicación 1, en donde: Ri es H; cloro, CH2OH, CH2OCH2-fenilo, NH2, NHNH2, NHCH3, o NHCOOCH3; R2 es fenilo sustituido por dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metoxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-imidazolilo; A, B, y X se seleccionan independientemente a partir de C(R7) o N, con la condición de que no más de uno de A, B, y X es N; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es un sustituyente; n es 0; Y es O; Z es C; W está ausente; K es N o C, y cualquiera de: a), si K es C, el enlace indicado por la línea ondulada ( ) es un doble enlace, Q se selecciona a partir de: O-N S-N O-CH, y S-CH en donde, en cada caso, el átomo de O ó S izquierdo está enlazado mediante el enlace mostrado en las Fórmulas I a K, el N o el átomo carbono de la derecha (de CH) con C por medio del enlace indicado por la línea punteada ( ) en la Fórmula I, con la condición de que este enlace indicado por la línea punteada es un doble enlace con C; y el enlace representado en negrilla ( ) es un enlace individual; o b), si K es N, el enlace indicado por la línea ondulada es un enlace individual, Q es: N = CH en donde el átomo de nitrógeno de la izquierda está enlazado por el enlace mostrado en las Fórmulas I a K, el átomo de carbono de la derecha (de CH) con C por medio del enlace indicado por la línea punteada en la Fórmula I, con la condición de que este enlace indicado por la línea punteada es un enlace individual con C; y el enlace representado en negrilla es un doble enlace; o un tautómero del mismo, y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. 8. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidrazino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metil-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico, (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isoxazol-3-carboxílico, terbutil-éster del ácido {4-[3-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-benzo-[d]-isoxazol-6-iloxi]-pirim¡din-2-il}-carbámico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isóxazol-3-carboxílico, un tautómero de los mismos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico, metil-éster del ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil]-benzo-[d]-isotiazol-6-iloxi}-pirimidin- 2-il)-carbámico, [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[d]-isotiazol-3-carboxílico, un tautómero de los mismos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilox¡)-benzofuran-3-carboxílico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin- 4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilo i)-benzofuran-3-carboxílico, (4-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4- iloxi)-benzofuran-3-carboxíl¡co, (3-fenoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, y [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, metil-éster del ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)- 3- trifluoro-metil-fen¡l-carbamoil]-benzofuran-6-iloxi}-pirimidin-2-il)-carbámico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carbo ílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-beñzof uran-3-carboxílico, (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-trifluoro-metoxi-f enil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-ciclopropil)-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, (3-ciclopropil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin- 4- iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, [3-( 1 , 1 -difluoro-etil)-fenil]-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, [3-(1 ,1 -difluoro-etil)-fenil]-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, [4-(1-metil-piperidin-4-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, [4-(1-metil-piperidin-4-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofuran-3-carboxílico, [3-(4-metil-imidazol-1 - il)-5-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-benciloxi-metil-pirimid¡n-4-¡loxi)-benzofu ra ?-3-carboxí Meo, [3-(4-metil-imidazol-1 - il)-5-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzofu ra ?-3-carboxí Meo, un tautómero de los mismos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 11. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-trifluoro-etoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin- 4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-¡sopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-fenoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, metil-éster del ácido (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 - i I - m eti I ) -3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil]-benzo-[b]-tiofen-6-iloxi}-pirimidin-2-il)-carbámico; y (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-carboxílico, (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-carboxílico, (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo[1,5-a]-piridin-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, [4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin- 4-iloxi)-pirazolo[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-pirazolo[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2- idroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil- irimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, [3-(1 ,1 -difluoro-etil)-fenil]-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, [4-(1-metil-piperidin-4-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidrox¡-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, [4-metil-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, [4-(1 - metil-piperidin-4-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-benzo-[b]-tiofen-3-carboxílico, un tautómero de los mismos y/o una sal farmacéutica- mente aceptable de los mismos. 12. Una preparación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, un tautómero, y/o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y cuando menos un material portador farmacéuticamente aceptable. 13. Un compuesto de la Fórmula I, un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para utilizarse en el tratamiento del cuerpo animal o humano, en especial para el tratamiento de las enfermedades dependientes de las cinasas de proteína tirosina, en especial VEGF-R. 1
4. El uso de un compuesto de la Fórmula I, un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa de proteína, en especial de cinasa de proteína tirosina, más especialmente del receptor VEGF-R. 1
5. Un proceso o método para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, el cual comprende hacer reaccionar: a) para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I, en donde Y es O, y las otras fracciones son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, un compuesto de hidroxilo de la Fórmula II: en donde K, Q, Z, W, R2, R8, R9, n, el enlace indicado por una línea ondulada, el enlace indicado por la línea punteada, y el enlace representado en negrilla, tienen los significados dados en la Fórmula I, con un compuesto de halógeno de la Fórmula III: en donde R,, X, A, y B son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, Hal es halógeno, en especial cloro o bromo, y Ra solamente está presente si X no es nitrógeno (formando de esta manera C-Ra), y es hidrógeno o halógeno, en especial cloro o bromo, si Ra es halógeno reduciéndose con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal noble para hidrógeno; o b) un ácido carbónico de la Fórmula IV: o un derivado reactivo del mismo, en donde X, A, B, R R8, R9, n, K, Q, Y, Z, el enlace indicado por la línea ondulada, el enlace indicado por la línea punteada, y el enlace en negrilla, son como se definen en la Fórmula I, con un compuesto de amino de la Fórmula V: H2N ^R2 W (V) en donde W y R2 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I; y si se desea, transformar un compuesto de la Fórmula I en un compuesto diferente de la Fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la Fórmula I en los isómeros individuales.
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