TW200521118A - Pyrimidine derivatives - Google Patents

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TW200521118A
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TW
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alkyl
alkoxy
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och3
compound
Prior art date
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TW093127876A
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Rolf Baenteli
Marie Claude Bernhard
Peter Buehlmayer
Nigel Graham Cooke
Rudolf Duthaler
Klaus Hinterding
Gebhard Thoma
Eis Maurice Van
Matt Anette Von
Louis Walliser
Gerhard Zenke
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Novartis Ag
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Description

200521118 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於嘴咬衍生物、其製法、其作為醫藥之用途 及包含彼等之醫藥組合物。 【發明内容】 更具體言之’在第一態樣中本發明提供式]；之化合物
Z 為=CR2-或 ^N-; 各RG、R1、R2、R3及R4獨立為氫；羥基；CrCs烷基；C2-C8 烯基；C3-C8環烧基；C3-C8環垸基- Ci-Cs烧基；經基Ci-Cs 烷基；Ci-Cs烷氧基CVCs烷基；羥基Ci-C8烷氧基Ci-Cs烷 基；芳基Ci-Cs烧基，其視情況可在環上被經基、Ci-Cs燒氧 基、羧基或^^-仏烷氧基羰基取代； 或R3與R4與其附著之氮及碳原子一起形成一 5至1〇員雜 環且該雜環還包含1、2或3個選自N、Ο及S之雜原子； 或各R1、R2及R3獨立為_素；函基-CVCs烷基；CVC8燒 氧基；C2_8稀基-氧基；C2·8快基-氧基；鹵基-Ci-Cg-燒氧基； 氰基-Ci-CV烷氧基；羥基Ci-Cs烷氧基；CVC8烷氧基(3 c 烧氧基；Ci-Cs烧氧基Ci-Cg烧氧基C1-C8烧乳基，芳基；芳 95683.doc 200521118 SCi-C8烧氧基；雜芳基；雜芳基-Ci_C4烷基；5至1〇員雜環； 硝基；羧基；CVCs烷氧基羰基；c2-c8烷基羰基； 烧基）燒基；; -CON (R’R11 ; -SO N (R10)Rn ;或-CVC4-伸烷基-S〇2N (R10)Rn ;其中各 Rio及 Rll 獨立為氫；OH ; CVC8烷基；C2-C8烯基；C2-C8烯氧基；鹵 基-C2-C_氧基；c3-C«烷基；C3-C8環烷基-C^Cs烷基； cvc8烷氧基Cl-C8烷基；羥基Ci-C8燒氧基Ci_c8烷基；羥基 CVC8烷基；（CVC8烷基）_羰基；芳基Ci-C8烷基，其視情況 可在環上被羥基、Cl-C8烷氧基、羧基或C2_Cs烷氧基羰基取 代；或5至10員雜環； 或R1及R2與其所附著之c原子一起形成芳基或包含一或 兩個選自N、0及S之雜原子的5至10員雜芳基殘基； 或R1及R2與其所附著之c原子一起形成5至15員非芳族碳 環或雜環殘基，其中該雜環殘基包含丨至5個選自N、〇及8 之雜原子； 各R5及R6獨立為氫；鹵素；氰基；Ci_Cs烷基；_基·Ci_C8 烷基；eve：8烯基；eves块基；c^C8環烧基；c3_c8環烷基 cvc8院基；C5_C10芳基CVC8烧基；且 (I)R7、R8及R9中之至少一個為： (i)鹵素；或 (11)四氫哌喃-2-基曱氧基、四氫呋喃_2_基甲氧基、噻 唑-2-基甲氧基、2-(2-氧代-吡咯啶―丨_基）_乙氧基、弘吡啶 基甲氧基或笨基；或 (m)2_羥基-乙胺基、六氫吡嗪_丨_基、仁異丙基-六氫吡 95683.doc 200521118 4-苯基-六氫。比 嗪-1-基、4-(2 -甲氧乙基）-六氫。比嗓基 嗓-1-基或4 -乙醯基-六氫°比嗪_1_基；或 (ivWi-Cs烷硫基；或 烧氧基Ci-Cs烧氧基Ci-Cs烧氧基； 或 (II)R7及R8或R8及R9分別與其所附著之碳原子一起形成 以下物： (a) —包含2個氮原子之5員雜環，其中該雜環被鹵素、 2_二甲胺基-乙基或2,2,2-三氟-乙基取代；或 (b) —包含1個氮原子之5或6員雜環；或 (c) 一 5至20員雜環殘基，其中該雜環殘基包含丨至？個 氧原子； ，其中R7、R8及R9係在⑴中高達兩個且在（11)中高達一個 為=，每基；Ci-Cs烧基；c2-c8埽基；齒基_Ci_Cs烧基；Ci_c8 院氧基；（：3-(：8環烧基；C3_C8環烧基Cl_c8烧基；芳基Ci_c8 烷基^Y-Rl2其"為化學件、0、Ci_Cs伸烧基或_〇_(cH2)⑷ 且R12為包含卜2或3個選自N、〇及3之雜原子的經取代或 未經取代之5、6或7員雜環；緩基；（Ci_Cs院氧基）幾基； -N(Cb8 烷基 xo-nr、" ； _c〇NRl❶Rll ; _n(r1〇)(rU广 S〇2N(R °)R";或以及…或以及以分別與其所附著之碳原 子—2形成—包含卜2或3個選自Ν、Ο及S之雜原子的5或6 員雜芳基或一 5或6員碳環； 或 (HI)各 R7、R8 及 R9獨 立為氫；經基；鹵素；Cl-c8烷基； 95683.doc 200521118
Ci-C8烷硫基；Ci_c8烷氧基，·
，C3.Cs環炫 · μ u
1、2或3個選自N、〇及S之雜原 、6或7員雜環；羧基；（(^^烷 C2_CS烯基；鹵基_Ci_c8烷基； Ci-C8烷氧基cvc8 烷氧基；C3-C8環烷基；c3-Cu 烧基；-Y- R i2， -O-CCHDw，且 ru 為包含 i、 子的經取代或未經取代之5、( 氧基）·羰基；-Ν((^(：8 烷基）-CO-Nri〇r" ; · -N(R10)(R"); -S〇2N(R，u;或尺^或^及以分別與其 所附著之碳原子一起形成一包含卜2或3個選自n、〇及$之 雜原子的5或6員雜芳基或雜環殘基或一 5或6員碳環或一包 含1至7個氧原子之7至20員雜環殘基；且 (A)Z 為=CR2-且 (a) R1及R2與其所附著之碳原子一起形成一 5至15員非 芳族碳環或雜環殘基，其中該雜環殘基包含1至5個選自 N、0及S之雜原子；或 (b) R1 及 R2—起形成式-C(CH3)=cH-0-、-CH=CH-NH- 或"·Ν-C(CH3)-C(CH3)=N-之殘基；或 (c) R1及R2 —起形成式-CH=N-NH_之殘基，且R3為 -SOzIsKR’R11 ;或 (d) R2 為 (i)包含2至5個氟原子之氟-Ci.5烷氧基·，或 (iOCi-Cs烷氧基CVCs烷氧基CVC8烷氧基；或 (iii) C2_C8烯氧基；或 (iv) 鹵基<2-(：8烯氧基；或 95683.doc -9- 200521118 (V)苄氧基；或 (vi)-N(CH3)(R13)，其中為甲基或苄基；或 (viOC^烷氧基；或 (B)Z為=Ν-; 以游離形式或鹽之形式。 任意芳基可為苯基或萘基，較佳地為苯基。雜芳基為例 如5或6員芳族雜環之芳族雜環，其視情況縮合為1或2個苯 環及/或進一步之雜環。 任意雜環殘基可飽和或不飽和（非芳族），其視情況縮合 為1或2個苯環及/或進一步之雜環，且視情況例如以下文所 揭示（例如）在環C或Ν原子（存在時）被取代。 雜環或雜芳基殘基之實例包括（例如）：嗎啉基、六氫吡 嗪基、六氫吡啶基、吡咯啶基、吡啶基、嘌呤基、嘧啶基、 Ν-曱基-氮雜-環庚烷_4_基、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、 異啥琳基、1，2,3,4-四氫喹啉基、苯幷噻唑基、噻唑基、咪 嗤基、苯幷u米嗤基、笨幷噁二唑基、苯幷三唑基、茚滿基、 噁一唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。較佳之雜環或雜芳 基殘基為嗎啉基、六氫σ比嗪基、六氫σ比啶基、^比咯啶基、 吡啶基、Ν·曱基-氮雜-環庚烷基、噻唑基、咪唑基、吲 11朵琳基或四唾基。 任意烷基或烷基部分可為線性或支鏈。Cw烷基較佳地為 Cu4烷基。Cw烷氧基較佳地為Cm烷氧基。除非另有說明， 任意烷基、烷氧基、烯基、環烷基、雜環殘基、芳基或雜 芳基可未經取代或經選自下列基團之一或多個取代基取 95683.doc 200521118 代：鹵素；OH ; CVC8烷基；^-(^烷氧基；硝基；氰基； COOH ;胺甲醯基；C(NH2)=NOH ; -N(R10)Rn ; C3-C6環烷 基，3至7貝雜壞，苯基，苯基-Ci ·4烧基；5或6員雜芳基。 當烷基、烷氧基或烯基被取代時，該取代基較佳地位於終 端C原子上。當如上所揭示之雜環殘基或雜芳基被取代時， 此可在一或多個環碳原子上及/或（存在時）環氮原子上。在 環氮原子上之取代基的實例為（例如)Cn8烷基、胺甲醯基、 C(NH2)=NOH、-NR1GRn、C3-6環烷基或苯基烷基，較 佳地為Cw烷基、C3-6環烷基或苯基-Cw烷基，更佳地為cN4 烧基。 鹵基-烧基或鹵基-烷氧基分別為烷基或烷氧基，其中一 或多個Η被鹵素置換，例如cf3或-〇_CF3。 較佳地如R7之經取代烷基或烷氧基為在終端C原子被 oh、Cw烷氧基或雜環取代之烷基或烷氧基。當r1Q4r11 為5至10員雜環時，其可為（例如）噻唑基。 鹵素可為F、Cl、Br或I。 當R7及R8或R8及R9與其所附著之碳原子一起形成一 5或6 員碳環時，此較佳地可為環戊基或環己基。 較佺地R 、R或R3中至多一個為c⑽r1〇r"或 s〇2Nr1<)r11，更佳地為S〇2NR1GRu。 在式I中下列含義較佳為獨立、共同或為任何組合或子故 合： (a) Z為=CR2 ; (b) R為氫；鹵素，例· 氣’未、，生取代之C1 -C4院基，例如 95683.doc 200521118 甲基或乙基；未經取代之烧氧基，例如甲氧基；較佳地 為氫； (c) R1為氫；_素，例如CUF; 〇H; Ci_C8烧基’例如甲 基或乙基，經取代之c 18烷基，例如在終端上經取代之 Cl-8烷基；-S〇2N(Rig)R" ; _N(Ci 4烧基）c(〇)Ci 4烧基；5或6 員雜環，其視情況在環1^原子上（當可能時）被取代； 烷氧基，例如甲氧基；芳基，例如苯基； 或R1與R2及二者所附著之c原子一起形成5至1〇員芳基或雜 芳基’後者包含1或2個氮原子； 當R及R2與其所附著之c原子一起形成5至15員非芳族碳環 殘基時，此較佳地可為環戊基；當…及“與其所附著之c 原子一起形成5至15員非芳族雜環殘基時，該殘基較佳地包 含1至5個0原子作為雜原子；該雜環殘基可視情況被（例如） 咼達4個取代基所取代，例如i至4個鹵原子如F ;更佳地r1 及R2形成包含2個〇原子之5或6或7員雜環殘基之部分，例如 R 及 R — 起形成式 _〇_(CH2)r〇-、_0_(CH2)2_0 、 -0-(CF2)2-〇·、-〇_CH2-0-或-〇-CF2_〇-之殘基，或 Ri 及 R2 形 成包含5個Ο原子之15員雜環殘基之部分，例如Ri及r2 一起 形成式-〇_((CH2)2_〇-)4之殘基； (d) R為氫，羥基；Ci-Cs烧基，例如甲基或乙基；經取代 之匕·8烷基，例如終端經0H_或Cn4-烷氧基取代之Ci8烷 基，Ci_8烧氧基；Ci-C#烧氧基CVCs烧氧基；_CON(R1G)Ru ; -S〇2N(R1G)Ru ;包含2至5個氟原子之氟-Ci.5烷氧基；（VC8 烧氧基CVC8烷氧基烷氧基；C2-C8烯氧基；鹵基_c2-C8 95683.doc •12- 200521118 烯氧基；苄氧基；或-N(CH3)(R13)，其中為甲基或苄基； 當R2如上（III)(A)(d)⑴中定義時，氟-Ci-5烷氧基較佳地為 -0-CF3、-〇-CH2-CF3 或-0-(CH2)3-CF2-CF3 ; 當R2如上（III)(A)(d)(ii)中定義時，Ci-C8烷氧基Ci_c8烷氧基 Ci-C8烧氧基較佳地為 _〇_(ch2)2-〇-(CH2)2-〇_CH3 ; 當R2如上（III)(A)(d)(iii)中定義時，C2-C8烯氧基較佳地為 C2_C4烯氧基，例如丙_2_烯氧基； 當R如上（III)(A)(d)(iv)中定義時，鹵基_C2_C8烯氧基較佳地 為包含1至3個如C1或F之鹵素原子的鹵基-C2-C4烯氧基，更 佳地為鹵基-丙-2-烯氧基，例如2_氣丙-2_烯氧基、氟丙_2_ 烯氧基、1，1，2_三氟丙_2-烯氧基或2,3,3_三氟丙·2_烯氧基； (e)R3為氫；鹵素，例如C1、Br;羥基；Ci_C8烷基，例如 甲基或乙基，經取代之CNS烷基，例如終端經〇H取代之Ci $ 烧基4基；CONRY ; •叫罐，！；視情況在環氮原 ^上被取代（當可能時）之5或6員雜環；或與r4&r3與Μ所附 著之N及C原子一起形成6員雜環；更佳地r3為c〇nr1GrU 或 sc^nrWr11，更佳地為 s〇2nh2 ; _4為氫；或與RlR、R4所附著UK原子—起形成 6員雜環；較佳地為氫； (g) R5為氳；鹵素；Cm烷基；或cf3 ; (h) R6為氫； ⑴R1。及R"中之一個獨立地為氫或匕4烷基且另一個為 氫；基；經取代π虞基，例如終端被⑽、‘ 環烧基或雜環取代；C2.8烯基；〇3 8環燒基；a禮氧基 95683.doc -13- 200521118 烷基；羥基cNS烷氧基Ci·8烷基；或5員雜環。 以下含義較佳地為獨立、共同或任意組合或子組合（包括 與上，給出較佳之含義任意組合），對於其在上文⑴至⑽ 中所定義之各個狀況下的R7、R8&R9為： ⑴⑴R7或R8為鹵素；鹵素為氟、氣或漠；r7為甲氧基， R8為氧8且&9為氫；R7為氣，為氫；R7為三氟f 基’ r8為氣且R9為氫；R7為漠m8及R9為氫； (ii)R7為四氫哌喃·2_基甲氧基、四氫呋喃·2•基甲氧基、 ㈣_2·基甲氧基、2_(2•氧代“叫咬小基）·乙氧基、比咬 基甲氧基或苯基，且視情況各化8及尺9為氫；R7、以8或^9為 四氫哌喃基甲氧基或四氫呋喃_2_基甲氧基； (1i07R7為羥基-乙胺基，且視情況R8為羥基甲基且R9為 氫；R7為六氫吡嗪·i•基、心異丙基_六氫吡嗪基、4_(2_ 甲氧乙基：l·六氫吼唤.1·基、4-苯基-六氫吨嗪小基或4_乙酿 基-六氳η比嗪-1-基且視情況R8及R9為氫； (iv) R為Ci-C8：!^硫基；Ci-Cs烧硫基為（例如）甲硫基；r7 為甲氧基’ R8為甲硫基且R9為氫； (v) R7為CVCs烷氧基Cl-C8烧氧基Cl_C8烷氧基；C「C8烧氧 烷氧基Cl_C8烷氧基為（例如）2_(2_甲氧基·乙氧基）_ 乙氧基；R7為2-(2-甲氧基_乙氧基）-乙氧基，R8為甲氧基或 氫且R9為氫； (II)(a)R8及 R9 -起形成式-C(CI)=N-NH-、_ch==N n(_(cH2)2_ N(CH3)2)_或之殘基，且視情況R7為氫； (b)R8及R9—起形成式_N=cH-CH=CH-之殘基且視情況汉7 95683.doc -14- 200521118 為甲氧基； (C)R7及R8或R8及R9較佳為R8&R9與其所附著之碳原子— 起形成以下物： (i) έ 2個氧原子之6至9員雜環，更佳地其中各個氧原子與 R7及R8或R8及R9所附著之芳族環直接相鄰，例如R7及rS或 R8及R9—起形成式-0-(CH2)n-0_之殘基，其中11為2、3、4 或5 ;或 (π)包含m個氧原子及2m個碳原子之雜環，其中111為3、4 或5，例如尺7及r8或“及R9 一起形成式_(〇 CH2-CH2)m 之殘基； (III)R7為氫；羥基；Cl·4烷基；經取代之烷基，例如 終端經OH取代之Cl·4烷基；Ci·8烷氧基；經取代2C18烷氧 基例如終知被〇H、C〖_4炫氧基或雜環取代；nr^rIi ; •SCWR’Rn; _Y_Rl2; CF3;或尺7與以及作以附著之 c原子起形成5員雜芳基殘基，例如由_NH_CH=CH_、 -CH=CH-NH-、-NH-N=CH.、-CH=N_NH·、_NH N=N 或 -N=N-NH-橋接； R為氫’ ^基；C“4烧氧基；c“4燒基；緩基；視情況在環 C或N原子上經取代之5或6員雜環；New烷 基) — CO_NR10R" ; NRi〇Rii ;或與 分別所附著之C原子形成5員雜芳基殘基，例如由 NH CH CH-、-CH-CH-NH-、、-CH=N-NH-、 •NH-N=N-4_N=N-NH-橋接； R為氫，Cw烷氧基，NR1GR";或與…及…與。所附著之c 95683.doc -15- 200521118 原子形成5員雜芳基，例如由-NH-Ch=cH-、-CH=CH-NH-、 -NH-N=CH_、-CH=N_NH-、-NH_N=N-或-N=N-NH-橋接。 如本發明之一較佳實施例，R3為SC^NRWR"。較佳地z 為=CR2。R2較佳地為Ci *烷氧基。更具體言之，r7、rS及 R中之一個為NR10r"且其餘中之一個為H、鹵素、c〇〇H、 CFsiCw燒基。該第三取代基較佳地為η。或者，“及以8 或R8及R9與其所附著之碳原子一起分別形成包含卜2或3個 雜原子之5或6員雜芳基或雜環殘基。
如本發明之一替代性實施例，R3為s〇2NRi〇Ru，z為=CR 且Rl及R2與其所附著之碳原子一起形成包含1至5個0原子 之5至15員雜環殘基。較佳地化1及R2形成包含2個〇原子之丨 或6或7員雜環的部分，例如Rl&R2一起形成式_〇_(cH2)n_〇 歹成基其中n為2、3、4或5，例如_0-((^Η2)3-0_、 -〇-(CH2)2.〇. . -〇-CH2.〇.^.〇.CF2.〇.^-〇.(cf2)2.〇. ο 各 R、R及R9具有如Ιπ中所定義之含義之一種。更具體言之
R7、RS&R9中之一個為NRi〇Rn且其餘2個中之一個為Η、產 素、C〇OH、CF3或Cw烷基。該第三取代基較佳地為H。 【實施方式】 本發明之化合物可以游離形式或以鹽之形式存在，例如 與（例如）有機酸或無機酸如三氟乙酸或鹽酸之加成鹽，或當 其包含羧基時（例如）與鹼可得之鹽，例如，諸如鈉、鉀之鹼 金屬鹽或經取代或未經取代之銨鹽。 本發明亦提供一種產生式丨之化合物的方法，其包含以下 步驟： 95683.doc -16- (II) 200521118 a)使式II之化合物與式Ιπ之化合物反應
Re 其中R5、R6、R7、R8及R9如上定義，且X為離去基團，較佳 地為i素如氣、溴或碘，或甲硫基；
其中^以^^“及冗如上定義：或 b)使式IV之化合物與式v之化合物反應
P) (IV) 其中R0、R1、R3、R4、R5、R6及Z如上定義且γ為離去基團， 較佳地為鹵素如氣、溴或蛾，或甲硫基；
(V) 其中R7、R8及R9如上定義； 且以游離或鹽之形式回收所得式j化合物，且當需要時將以 游離形式獲得之式I化合物轉換為所要的鹽形式，或反之亦 可（例如）如在後文實例中所述根據在所屬技術中的習知 95683.doc -17- 200521118 方法來實施該方法。當R9為或包含其中Rl〇及R11中至少一個 為Η之-NR10RU時，較佳為使用式（V)之化合物，其中R9包 含一保護基，如習知胺基保護基。當存在該保護基時，則 在合成結束時將其移除。 可如在實例1中所述使用已知方法將式IIa之相應化合物 轉換為式II之化合物來獲取作為起始物質的式II之化合物，
^ η7 (Ha) 其中R5、R6、R7、R8及R9如上定義，且xa為羥基。 可藉由使式VI之化合物與如上所定義之式V之化合物反 應來獲取作為起始物質的式IIa之化合物，
(V0 可藉由使如上所定義之式III的化合物與式VII之化合物 反應來獲取作為起始物質之式IV的化合物， R8
(VII) 其中R及R如上定義且γ為如上定義之離去基團，較佳為 式IV、V及VI之化合物為已知，或可根據已知程序或在 實例中所述之程序或其類似之程序來產生。 95683.doc 18- 200521118 其中R3為-S〇2nr 之化合物的產生可（例如）經由以下 三條替代性路徑來實施，例如：⑴藉由與CIS〇2N==c=〇反 應，（ii)藉由與丁基鋰反應，或（iii)藉由形成重氮鹽。 如本發明式Ilia之化合物為新穎且可形成本發明之部 分，其中R，為-S02-N=CH-N(CH3)2 且 R"為 〇H、画基-Cl-C8 烷基、C^C：8烷氧基、C2·8烯基-氧基、c28炔基-氧基、鹵基 烷氧基、羥基Cl_c8烷氧基、Ci-C8烷氧基Ci-C8烷氧 基、CrC8烷氧基CVC8烧氧基C「C8烷氧基、芳基、芳基Cl_c8 烧氧基、緩基、C2_C8烧氧基緩基、C2_C8烧基羰基。彼等可 用作產生式II之化合物的中間物。 以下實例無限制地說明本發明。 使用了下列縮略語： DMF=二甲基甲醯胺，DMSO=二甲基亞石風；MS=由電喷 霧質譜法測定之分子離子（例如M+H1+) ; THF=四氫呋喃； TBME=第三丁基甲基醚。 實例1 : 6·[2·(3,4,5_三甲氧基-苯基胺基）·嘧啶_4_基胺基】-2,3-二 氫_苯幷[1，4】二噁英-5-磺酸醯胺
Α:(4-氣-嘧啶-2-基）_(3,4,5_三甲氧基-苯基）-胺 將3,4,5-三甲氧基-苯胺（10 g，54.6 mmol)與2-甲硫基-嘧 95683.doc -19- 200521118 啶-4-醇（7.76 g，54.6 mmol)混合且加熱至i5〇°C歷經2小 時’藉此該混合物熔化。析出氣體由次氣酸鈉溶液吸收。 剩餘殘餘物懸浮於乙腈（3〇〇 mi)中。添加P〇cl3(1〇 8 ml, 117 mmol)及在二氧雜環己烧（35.2 ml，140 mmol)中之4 N HC1 且將混合物加熱至90。〇直至反應完全。混合物以乙酸乙酯 萃取，且以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉乾 燥且蒸發。殘餘物自甲醇結晶以生成（4-氣-嘧啶-2-基）-(3,4,5-三甲氧基·苯基）_胺。 B: 6·胺基_2,3_二氩·苯幷[I，4】二噁英_5-磺酸醯胺 在氮氣氛下於-55至-49°C向在硝基乙烷（75 ml)中之氣磺 醯基異氰酸S旨溶液（3 · 14 ml，36.3 mmol)中逐滴添加2,3-二 氫-本幷[1,4] 一°惡英-6·基胺（5.0 g，33.0 mmol)。移除冷卻 浴且允許混合物加溫至〇°C，其後添加氣化鋁（5.27 g，39.6 mmol)。將該混合物於120°C下加熱30分鐘以形成清澈褐色 溶液’冷卻至室溫且傾注於冰上。過渡後以冰水及二乙基 醚洗滌，且收集沈澱物。 將2 g上述沈澱物溶解於60 ml 50% H2S04中以形成深色 懸浮液，於130°C下加熱2小時。2小時後，混合物成為清澈 的深色溶液。冷卻至室溫後，將該清澈深色溶液傾注於冰 上。以冷的40% NaOH水溶液將pH值調為13。含水層以乙酸 乙酯萃取若干次，且以水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)且濃 縮以生成褐色固體’其為異構體之10:1(非所要的比所要的） 的混合物。使用環己烷/乙酸乙酯（50:50 v/v)藉由矽膠層析 法來分離異構體混合物以生成白色固體6-胺基-2,3-二氫- 95683.doc -20- 200521118 苯幷[1，4]二噁英-5-磺酸醯胺。 c: 6-[2-(3,4,5-二甲氧基-苯胺基）·喊咬基胺基卜2,3二 氮-苯幷[1，4】二嚼英-5-續酸醜胺 6-胺基-2,3-二氫·苯幷[1，4]二噁英·％磺酸醯胺（87 mg , 0.38 mmol)及4-氣-嘧啶-2_基）_(3,4,5_三甲氧基_苯基）_胺 (112mg，0_38mmol)溶解於二氧雜環己烷（13ml)中。將混 合物於120°C下加熱1小時。使用不同溶劑混合物藉由重複 石夕膠層析法來提純反應混合物，生成6-[2-(3,4,5-三甲氧基· 苯胺）-嘧啶-4-基胺基]-2,3-二氫-苯幷[ι，4]二噁英·5_績酸醯 胺。 MS(ESI):490 [Μ+Η] + 實例2:5_[2_(3,4_二甲氧基-苯胺基）_嘧咬-4-基胺基】-苯幷 [1，3]二噁英-4-磺酸醯胺
A: (4-氣-嘧啶-2-基H3,4-二甲氧基·苯基）-胺 使用3,4-二曱氧基-苯胺代替3,4,5·三甲氧基-苯胺，如實 例1步驟A所述來製備（4-氣-嘧啶-2-基）-(3,4-二甲氧基-苯 基）-胺。 B: 2-烯丙氧基-6-胺基-苯磺醯胺 向在200 ml Et20及100 ml THF中之1，3-苯幷二噁茂-5-胺 (10 g，73 mmol)添加 NEt3( 12.3 ml，87.6 mmol)。將反應混 95683.doc -21 · 200521118 合物冷卻至0°C且添加在THF中之新戊醯氣（10·5 ml , 87 6 mmol)。在25°C下攪拌1小時後，添加冰水，以Et〇Ac萃取 混合物且以鹽水洗滌，繼之乾燥（Na2S04)，蒸發揮發物及 結晶（CHzCl2/己烷）以生成N·苯幷[1，3]二噁茂-5-基_2,2·二 曱基-丙醯胺。 在5分鐘内於-60至-45°C (氬氣）向在無水THF(20 ml)中之 N-本幷[1，3] 一 °惡戊-5·基-2,2 -二甲基-丙醯胺（1.8 g，8.0 mmol)添加正丁基鋰（20 ml，1·6 Μ在己烷中，32 mm〇i)。在 5 C下攪拌1小時後，使溶液冷卻至_6〇°C且添加在無水醚 (20ml)中之S02(1.8 g，35 mmol)。使混合物緩慢溫熱至〇。〇, 攪拌30分鐘且傾注入過剩二乙基醚中。藉由過濾來收集沈 澱物且以醚洗條。將此沈澱物（4·〇 g)溶解於水（4〇 mi)中。 在添加NaOAc(5.6 g，70 mmol)後，添加羥胺_〇·續酸（3.8 g， 35 mmol)。在25°C下授拌反應混合物1小時，藉由過濾收集 沈澱物，以水洗滌且乾燥，生成2,2-二甲基-N-(4-胺磺醯-本幷[1，3]«一 °惡戊-5-基）-丙酿胺。 於 90C下將在 1，2-二甲氧基乙烧（dimethoxyethan)(l 5 ml) 及濃HC1(15 ml)中之2,2_二甲基-N-(4_胺磺醯-苯幷[1，3]二 °惡茂-5-基）-丙酿胺（8〇〇 mg，2.7 mmol)溶液授拌5小時。將 pH值調為1〇，以EtOAc萃取混合物且以鹽水洗滌，接著乾 燥（NajO4)、蒸發揮發物及結晶（CH2Cl2/MeOH)以生成5-胺 基-本幷[1，3 ] — °惡茂_ 4 -石黃酸酿胺。 Ο· 5-[2-(3,4·二甲氧基·苯胺基）_嘧啶基胺基卜笨幷 [1，3】二噁茂-4-磺酸醯胺 95683.doc -22- 200521118 藉由使用4-氣-嘧啶-2-基-(3,4-二甲氧基-苯基）-胺及5-胺 基·苯幷[1，3]二噁茂-4-磺酸醯胺如實例1中步驟C所述來製 備5-[2-(3,4-二甲氧基-苯胺基）-嘧啶-4-基胺基]-苯幷[1，3]二 °惡戊-4-碍酸醢胺。 MS (ESI): 446.1 [Μ+Η]+，444·1[Μ-Η]+。 實例3 : 5-【2_(3,4,5_三甲氧基·苯胺基）-嘧啶-4-基胺基卜 茚滿-4-磺酸醯胺
A: (4_氣-痛咬-2_基）_(3,4,5_三甲氧基·苯基）_胺 如實例1中步驟A進行製備。 B: 5-胺基-茚滿-4·磺酸醯胺 使用茚滿-5-基胺基代替2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英-6_基 胺基作為起始物質如實例1步驟B所述製備5-胺基-節滿-4-磺酸醯胺。 C: 5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯胺基）-嘧啶_4_基胺基卜茚滿 -4-磺酸醯胺 將（4-氯-嘧啶-2-基）-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺（240 mg， 0.8 1 mmol)及 5-胺基-茚滿-4-績酸醢胺（190 mg，0·89 mmol) 懸浮於異丙醇（15 ml)中。添加濃HC1(1 ·5 ml)。將混合物加 熱至回流1小時。該反應混合物在乙酸乙酯（3〇〇 ml)與水 (100 ml)之間分離。添加NaHC03以達成驗性之pH值。將該 95683.doc -23- 200521118 等層分離。有機層以Na2S04乾燥且蒸發。殘餘物自乙酸乙 酯結晶生成5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯胺基）_嘧啶基胺基l· 印滿-4 -石黃酸酿胺。 MS(ESI):472[(M+H)+ 實例4 : 2-(二甲基-胺基）-6-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯胺基）-嘧啶_4_基胺基卜苯磺醯胺
A:(4_氯-嘧啶-2-基）-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺 按照實例1步驟A所述製備 B:2_胺基-6_二甲胺基-苯磺醯胺 向 1，2-二氣·硝基苯（23.0 g，120 mmol)、Bu4NHS04(l.〇 g)、CH2C12(250 ml)及 NaOH(30%，60 ml)之混合物中逐滴 添加苯基-甲硫醇（12·〇 ml，loo mmol)且在25°C下授拌混合 物16小時。添加水，分離有機相且以Na2S〇4乾燥。移除溶 劑得到橙色油，其溶於AcOH(90%，500 ml)中。Cl2氣起泡 穿過溶液直至完全消耗。移除溶劑且使殘餘物經受層析 (Si〇2 ’ TBME/環己燒1:4— TBME)。所得固體以部分方式添 加至NH4〇H與乙醇（1:1 , 150 ml)之混合物中且在25。〇下攪 拌混合物2小時。添加水且過濾出所得沈澱物。將2_氣_6_ 硝基-苯石黃醯胺分離為無色固體。 於70°C在高壓爸中加熱2•氯_6·硝基·苯俩胺（5〇〇呵 95683.doc -24- 200521118 2.10 mmol)、DMSO(3 ml)、二乙胺（在 THF 中之 10 ml的 2 Μ 溶液）、Bu4NHS04(34 mg，0·1 mmol)及 KF(58 mg，1·〇 mm〇i) 之混合物16小時。混合物以水稀釋且以CH2C12萃取。移除 溶劑且使殘餘物經受層析（Si02，TBME/環己烷1:9—TBME) 以生成無色固體2-«一甲胺基-6 -硝基•苯石黃酿胺。 在木炭100(mg)上之2-二甲胺基-6-硝基-苯績醯胺（753 mg，3·07 mmol)、Pd(10%)之混合物與甲醇（25ml)在 25。〇下 氫化2小時。藉由過濾來移除Pd，蒸發溶劑且使殘餘物自 TBME/環己烷結晶以生成無色固體2_胺基_6_二甲胺基苯 績醯胺。 C:2-(二甲基-胺基）-6-[2-(3,4,5-三甲氧基_苯胺基）_嘧啶 -4-基胺基】-苯磺醯胺 藉由使用4-氣-嘧啶-2-基）-(3,4,5-三甲氧基_苯基）_胺（實 例1步驟A)及2-胺基-6-一甲胺基·苯續醯胺如實例i步驟c所 述來製備2-(二甲基-胺基）-6-[2-(3,4,5-三甲氧基_苯胺基兴 嘧啶-4-基胺基]-苯磺醯胺。 MS(ESI):475[M+H+] + 實例5 : 2-烯丙氧基-6-[2-(3,4-二甲氧基_苯胺基卜嘧啶·4-基胺基】-苯磺醯胺
A: (4-氣-喊咬_2_基）-(3,4-二甲氧基_苯基）_胺 95683.doc -25- 200521118 使用3,4-二甲氧基-苯胺代替3,4,5-三甲氧基-苯胺如實例 1步驟A所述製備（4-氣-嘧啶-2-基）-(3,4-二甲氧基-苯基 胺。 2-烯丙氧基-6_胺基-苯磺醯胺 於1小時内向冷卻至10°c之在2 N NaOH(l 〇中的3·胺基_ 苯酚（60 g，6.55 mol)溶液添加在甲苯（200 ml)中之新戊醯 氣（68 m卜0.55 mol)。在於251下攪拌15小時後，使混合物 冷卻至0°C且以濃HC1酸化至pm。以EtOAc萃取、以水、1〇〇/。 NaHC03、水及鹽水洗滌，接著乾燥（Na2S04)、蒸發揮發物 及結晶（EtOAc/己烧）以生成N-(3-羥基-苯基）-2,2-二甲基-丙 醯胺。 以二氫略喃（66 ml，0.762 mol)及對-甲苯確酸。比啶鹽（957 mg，3.8 mmol)處理在二氣甲烷（1 £)中之n_(3-羥基-苯 基）-2,2-二甲基-丙醯胺（49 g，0.254 mol)。在於25°C下擾拌 6天後，移除溶劑且使殘餘物自EtOAc/己烧結晶以生成2,2-二甲基-N-[3_(四氫辰喃-2-基氧基）-苯基]-丙醯胺。 在5分鐘内於-55至-20°C (氬氣）下向在無水THF(500 ml)中 之2,2_二曱基-N_[3-(四氫-哌喃-2-基氧基）·苯基]-丙醯胺 (57.7 g，208 mmol)的溶液中添加正丁基鋰（325 ml，1.6 μ 在己烧中，521 mmol)。在攪拌i小時後添加無水醚（4〇〇 ml) ’隨後在_5 5°C下添加液態S02(1〇〇 g)。將混合物緩慢加 溫至25°C且傾注入過剩二乙基醚中。藉由過濾收集沈澱物 且以醚洗滌。將此沈澱物（84 g)溶解於水（440 ml)中。在添 加NaOAc(85.5 g，1.04 mol)且冷卻至15°C後，在20分鐘内 95683.doc -26 - 200521118 逐份添加羥胺-〇_磺酸（58·8 g，0.52 mol)，溫度保持低於 20°C。在25°C下攪拌15小時後，接著以EtOAc萃取。乾燥有 機層（NajO4)且蒸發。層析（矽膠、己烷/AcOEt，各種比率） 生成2,2-二甲基-N-[2-磺醯胺基-3-(四氫-哌喃-2-基氧基）-笨 基]-丙醯胺及N-(3-羥基-2-磺醯胺基-苯基）_2,2_二曱基-丙 醯胺（以下參照，四氫派喃基氧基之分裂）。 在4分鐘内25°C下向在甲醇（220 ml)中之2,2-二甲基 -N-[2-磺醯胺基-3_(四氫-哌喃-2-基氧基）_苯基]_丙醯胺 (21 ·9 g ’ 61.5 mmol)溶液中添加在甲醇（10 ml)中之甲烷磺 酸（11 ml)溶液。攪拌1小時後，移除溶劑。將殘餘物在水與 EtOAc之間分溶。在以水、10%NaHCO3及鹽水洗滌後，蒸 發經乾燥（NajO4)之有機相生成N-(3-羥基-2-磺醯胺基-笨 基）-2,2-二甲基·丙醢胺。 在60°C下攪拌在DMF(65 ml)中之N-(3-羥基-2-磺醯胺基-苯基）-2,2_二甲基·丙醯胺（15·2 g，55.9 mmol)及N，N-二甲基 甲醯胺一甲基乙縮酸（9.7 ml，72.6 mmol)溶液1小時。在減 壓下蒸發揮發物。溶解於二氣曱烷（矽膠、己烷/Et0Ac=i:i) 中之殘餘物（21.8 g)的層析生成了 Ν-(2-{[1-二曱胺基-亞甲 基_(E)l·磺醯胺基}-3-羥基-苯基）-2,2-二甲基-丙醯胺。 於70°C在攪拌下以烯丙基溴（217 μΐ，2.57 mmol)及 K2CO3(380 mg)處理在 DMF(4 ml)中之 Ν·(2-{[1·二甲胺基- 亞甲基-(E)]-磺醯胺基卜3_羥基-苯基>2,2-二甲基-丙醯胺 (600 mg，1.84 mmol)溶液45分鐘。溶劑蒸發後，將殘餘物 在水與EtOAc之間分溶。乾燥有機層（Na2S〇4)且蒸發，以生 95683.doc •27- 200521118 成N-(3 -缔丙氧基-2-{[l -二甲胺基-亞甲基- (E)]-績酿胺基卜 苯基）-2,2-二甲基-丙醯胺。 在乙醇（12 ml)中之N-(3-烯丙氧基-2-{[1-二甲胺基-亞甲 基-(E)]-磺醯胺基}•苯基）_2,2_二甲基-丙醯胺（387 mg，1.05 mmol)溶液及12滴HC1(約0.2 ml)回流36小時。溶劑蒸發後， 將殘餘物在氨（pH 10至11)與EtOAc之間分溶。乾燥有機層 (NazSO4)且蒸發。層析（矽膠、EtOAc/己烷=2:1)提供含有一 些N-(3-烯丙氧基-2-磺醯胺基-苯基）-2,2-二甲基-丙醯胺之 N-(3-烯丙氧基-2-磺醯胺基-苯基）-2,2-二甲基-丙醯胺。此物 質以乙醇（20ml)及濃HC1(2 ml)在回流溫度下處理30小時且 如上處理以生成N-(3-烯丙氧基-2-磺醯胺基-苯基）-2,2·二 甲基-丙醯胺。 C: 2_烯丙氧基·6-[2_(3,4-二甲氧基-苯胺基）-嘧啶-4-基胺 基卜苯磺醯胺 將在2-丙醇（5 ml)中之6-烯丙氧基-2-胺基苯基-胺磺醯 (3 8 mg，0.166 mmol)及 4-氣-2-(3，4·二甲氧基-苯胺）嘧啶 (44·2 mg，0·166 mmol)溶液及 1 N HC1(333 μΐ)回流 105分 鐘。將反應混合物在氨（ρΗ10 -11)與EtOAc之間分溶。乾燥 有機層（Na2S04)且濃縮。以醚/己烷沈澱生成所要的2-烯丙 氧基-6-[2-(3,4-二曱氧基-苯胺）-嘧啶-4-基胺基]-苯磺醯胺。 MS (ESI): 458([M+H]+)，456([M-H]+)。 實例6: 2·[2_(3,4-二甲氧基-苯胺）-嘧啶-4-基胺基】-6-三氟 甲氧基-苯磺醯胺 95683.doc -28- 200521118
A: (4-氣-嘧啶-2-基）-(3,4-二甲氧基-苯基）_胺 使用3,4-一甲氧基-苯胺代替3,4,5-三甲氧基_苯胺如實例 1步驟A所述製備（4-氣-嘧啶-2-基）-(3,4-二甲氧基_苯基）-胺。 B: 2-胺基-6-三氟甲氧基·苯磺醯胺 向在DMSO(60 ml)中之3_三氟曱氧基硝基苯（4 〇 g，2〇 mmol)溶液中添加三甲基肼鏽碘化物（4·4 g，22 mm〇1)且冷 卻至0°C。逐份添加KOt-Bu。在25°C下攪拌4小時後，添加 冰水’以HC1溶液將pH值調節為2-3，以EtOAc萃取混合物 且以鹽水洗務’接者乾燦（Na2SO4)並蒸發溶劑。層析（♦膠、 CH2CI2 /己烧一 1·1)生成2 -石肖基-6-三氣甲氧基-苯胺。 將2-硝基-6-三氟甲氧基-苯胺（ΐ·〇 g，4.5 mmol)溶解於 AcOH(l ml)中且添力口至濃HC1(10 ml)中。混合物冷卻至〇°c 並添加溶解於水（1 ml)中之NaN〇2，接著攪拌該溶液3〇分 鐘。過濾後，於-5°C將該溶液添加至以S02及CuC12(180 mg , 1.2 mmol)飽和之AcOH(4.5 ml)在水（0.3 ml)中的乳液内。搜 拌1小時後，添加水，以EtOAc萃取混合物且以鹽水洗條， 接著乾燥（Na2S〇4)並蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙腈（3 中且添加入濃NH3(20 ml)溶液中。攪拌2小時後，移除乙腈 且以EtOAc萃取殘餘物、以鹽水洗滌、乾燥（NazSO4)且溶劑 95683.doc -29- 200521118 蒸發。層析（矽膠、CH2C12至CH2Cl2/MeOH=95:5)生成2_硝 基-6-三氟甲氧基-苯確胺。 在木炭（60 mg)上之2-硝基-6-三|L甲氧基-苯績醯胺（3〇〇 mg，1.0 mmol)、Pd(10%)與甲醇（20 ml)及水（1 ml)之混合物 於25°C下氫化3小時。藉由過濾移除Pd，蒸發溶劑且使殘餘 物自二乙醚/己烷結晶以生成2-胺基-6-二甲胺基·苯續醯 胺。 C:2-[2-(3,4-二甲氧基-苯胺基）-嘧啶-4-基胺基】-6-三氟甲 氧基_苯磺醯胺 藉由使用4-氣-嘧啶-2-基-(3,4-二甲氧基-苯基）-胺及2-胺 基-6-三氟曱氧基-苯磺醯胺如實例1步驟c製備2-[2-(3,4-二 甲乳基-本胺基定-4-基胺基]-6-三氣甲氧基-苯石黃酿胺。 MS(ESI):486[M+H]+。 實例7: 6-{2-[3_(2·甲氧基-乙胺）-4-甲基-苯胺基】-嘧啶-4-基胺 基}-2,3-二氩·苯幷【1，4】二噁英-5-磺酸醯胺
將6-(2-氣-嘧啶-4-基胺基）-2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英-5-磺酸醯胺（151 mg，0.44 mM)及N*3*-(2_甲氧基-乙基）-4-甲 基-苯_1，3·二胺（72 mg，0.40 mM)懸浮於二氧雜環己烷（1.1 ml)中。添加1 N HC1(1.1 ml)且將溶液於90°C下加熱6小時。 95683.doc -30- 200521118 冷卻至室溫後，添加飽和NaHC03溶液及乙酸乙酯，分離該 等層且以乙酸乙酯萃取水相若干次。以鹽水洗滌該等組合 的有機相、經Na2S04乾燥且在真空中移除溶劑。在層析（乙 酸乙酯）後，獲取白色晶體的純產物，MH+=487。 如下可獲取在實例7之化合物的製備中用作基本組份的 N*3*-(2-甲氧基-乙基）-4•甲基·苯-1，3-二胺：
混合 K3P04(2.13 g，10 mM)、3-溴-4-甲苯胺（930 mg，5 mM)、Cul(50 mg，0.25 mM)及 N，N-二乙基-2-羥基-苯甲醯 胺且投入以氬淨化之高壓爸中。添加2-甲氧基乙胺（3.75 g， 50 mM)且於90C下加熱南壓爸3天。冷卻至室溫後，添加 H2〇(50 ml)、ΝΗ4〇Η(2·5 ml)及乙酸乙g旨（50 ml)且分離該等 層。以乙酸乙酯萃取水相若干次。以鹽水洗滌組合的有機 相、經NazSCU乾燥且在真空下移除溶劑。在層析（己烷/乙 酸乙酯=4:2)後，獲取褐色油狀純產物，^111+=181。 可如下製備供合成本發明之另外化合物用的單甲基化苯 胺基本組份：2，N-二甲基-苯-1，3-二胺
向在THF(10 mL)中之2 -曱基-3-硝基苯胺（2.28 g，15 mM)溶 液添加NaH(720 mg，16.5 mM)。在室溫下攪拌5〇分鐘後， ， 添加碘代甲烷（4.86 g，33 mM)且在室溫下隔夜攪拌反應混 合物。添加H2〇及乙酸乙酯’分離該等層且以乙酸乙酯萃取 95683.doc -31 - 200521118 含水層若干次。以鹽水洗務組合的有機相且經¥〇4乾 燥。在真空下移除溶劑且藉由層析法（環己烧/cH2ci2=4:3) 提純殘餘物以提供黃色結晶的甲基化產物，mh + =i67。 在氮氣氛下將上述晶體溶解於乙醇（15 ml)中，添加 Pd/C(85mg，10%)及氫侧化鈉（387 mg，1〇2mM)且在室溫 下授拌反應混合物3.5小時。在通過⑦藻土過渡且在真空下 移除溶劑後，將殘餘物溶解於Ηζ〇及乙酸乙酯中。分離該等 層且以乙酸乙酯萃取水相若干次。以鹽水洗滌組合的有機 相、經NajCU乾燥，且在真空下移除溶劑。獲取黑色油2，ν· 二甲基-苯-1，3-二胺，ΜΗ+=136。 可除使用適當起始物質外如上述程序中之一製備式\之 化合物，
表1
Ex. R5 R' R9 R14 MS數據 *ES+ *ES- *EI 8 -Η -n(ch3)2 -OCH3 -Η -Η 473.2 471.3 9 -Η -0-(CH2)r 六 氫°比。定基 -Η -Η -Η 527.2 525.2 10 -Η -H -CH=N-NH_ -Η 440.1 438.2 11 -Η -0-(CH2)r(4 -甲基-六氣 α比唤-1-基） -Η -Η -Η 542.2 540.3 12 -Η -0-(〇12)2-嗎 啉基 -Η -Η -Η 529.2 527.3 95683.doc -32- 200521118 13 -Br -H -CH=N-N(CH3)- -H 532/534 14 -Η 4-甲基-六風 °比喚-1 -基 -H -H -H 498 15 -Br -0-(CH2)2-〇 ch3 -och3 -H -H 582/584 16 -Br -〇<〇12：)2-六 氫°比°定基 -H -H -H 605/607 17 -H -och3 -N(CH3)2 -H -H 473.1 471.2 472.5 18 -F -och3 -och3 -och3 -H 508 19 -H σ夫喃-2-基） -H -H -H 500.2 498.2 499.5 20 -H -N(CH2CH3)2 -och3 -H -H 21 -H -0-CHr(5-甲 基-異11惡嗤-3-基） -H -H -H 511.1 509.2 510.5 22 -ch3 -och3 -och3 -och3 -H 502 23 -ch3 -0-(CH2)r 六 氫0比啶基 -H -H -H 539 24 -H -och3 -H -H -H 430.4 428.4 429.5 25 -H -och3 -C(0)-0-C H (CH3)-CH3 -H -H 516.1 514.2 515.6 26 -H 4-甲基-六氮 〇比唤-1-基 -OCH3 -H -H 528.1 526.2 27 -H -och3 -(CH)4- -H 480.1 479.5 28 -H -och3 -N=(CH)r -H 481 480.5 29 -H 六氫σ比咬基 _och3 -H -H 513.2 511.2 30 -H -och3 -och3 -H -H 460.2 458.2 31 -H -Η H -H -H 400.1 398.1 32 -H -och3 -NH-CH3 -H -H 459.1 457.1 458.5 33 -H 嗎淋基 -och3 -H -H 515.1 513.2 34 -H -0-CHrC(0) -0-CH(CH3)- ch3 -H -H -H 516.1 514.2 515.6 35 -H -0-CH2-(四風 -旅喃-2_基） -H -H -H 514.1 512.2 513.6 36 -H -och3 -F -H -H 448.1 446.2 447.5 95683.doc -33- 200521118
37 -Η -0-(CH2)2-0 ch3 -och3 -H -H 504.1 502.2 38 -Η -〇-(CH2)2-嗎 啉基 -och3 -H -H 559.1 557.2 39 -Η -0-(CH2)2-(4 -曱基-六氮 〇比唤-1-基） -och3 -H -H 572.1 570.2 40 -Η -H -CH=N-N(CH3)- -H 452 41 -Η -0-CH2-噻唑 -4-基 -H -H -H 513.1 511.1 512.6 42 -Η -0-CHr(四氫 -σ夫口南-2-基） -ch3 -H -H 514.1 512.1 513.6 43 -Η -o-(ch2)2-環 己基 -H -H H 526.1 524.2 44 -Η -N(CH3)2 -OCH3 -H -F 545 45 -Η -och3 -sch3 -H -H 476.1 474.1 475.6 46 -Η -Η -och3 -OCH3 -F 532 47 -Η -Η -och3 -0- (CH2)2. och3 -F 576 48 -Η -ch3 -H -H -H 414.1 49 -Η -Η -ch3 -H -H 414.1 50 -Η -o-ch2ch3 -H _H -H 444.0 51 -Η -Η -H -c(o)-c h3 -H 442.0 52 -F -N(CH3)2 -och3 -H -H 491 53 -F -Η -CH=N-N(CH3)- -H 458 54 -Η -och3 -och3 -H -F 562 55 Η -nhch3 H H H 429 56 Η -ch3 -nhch3 H H 443 57 Η -NH-(CH2)2- och3 -ch3 H H 487 58 Η -nhch3 -CH2-CH3 H H 69 Η -nhch3 F H H 60 Η -nhch3 Cl H H 61 Η -NHCH3 Br H H 62 Η -cf3 nh2 H H 95683.doc -34- 200521118 化合物，
63 Η -cf3 -NHCH3 H H 64 Η -COOH -nh2 H H 65 Η -NHCH2CH3 -ch3 H H 66 Η -nhch2ch2 ch3 -ch3 H H 67 Η -nhch2ch2 CH2OCH3 -ch3 H H 68 Η -ch3 -NH-CH2C H3 H H 69 Η -ch3 •nh-ch2c h2ch3 H H 可除使用適當起始物質外如上述程序中之一製備式x2之 其中R7、R8、R9及R14如表2定義。 表2
Ex· R7 R8 R9 R14 MS數據 *ES+ *ES- *EI 70 -N(CH3)2 -OCH3 -H _F 495 71 -H -OCH3 -OCH3 -F 482 72 -H -OCH3 -0-(CH2)2-0CH3 -F 526 73 -n(ch3)2 -och3 -H -H 459 74 -H -CH=N-N(CH3)- -H 440 75 -H -och3 -0-(CH2)r0CH3 -H 490 76 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -F 512 可除使用適當起始物質外如上述程序中之一製備式X3之 化合物， 95683.doc -35- 200521118
其中R7、R8及R9如表3所定義。
可除使用適當起始物質外如實例4的程
表3
Ex. R7 R8 R9 MS數據 *ES+ *ES- *EI 77 -och3 -och3 -H 442.2 440.3 78 -Η -CH=N-NH- 422.2 420.2 79 -0-(CH2)2-(4-甲基-六鼠°比嗓 -1-基） -Η -H 524.2 522.3 80 -〇-(〇^2)2-六氫°比唆基 -Η -H 509.3 507.3 81 -0-(CH2)r嗎啉基 -Η -H 511.2 509.3 82 -n(ch3)2 -och3 -H 455.2 453.3 83 -0-((^112)2-六鼠°比淀基 -och3 -H 539.2 537.3 84 -0-(CH2)r嗎啉基 -och3 -H 541.2 539.2 85 -0-(CH2)2-0CH3 -och3 -H 486.2 484.2 序製備式X4之化合物（實例86)。 式X5之化合物可除使用適當起始物質外如上述程序中之 一加以製備， R7
其中R7、R8、R9及R15a_e如表4定義。 95683.doc -36- 200521118 表4 l^a |r»l5b Εχ· R7 R8 R9 Ri5a Riib R15c RlSd R1^ MS數據 *ES+ *ES- 87 -Η -CH=N-N (ch3)- -H -H -H -H -H 452 450 88 -n(ch3)2 -och3 -H -H -H -H H -H 471 469 89 -och3 -och3 -H -H -H -Cl -H -H 490 90 -Η -CH=N-N (ch3)- -H -H -Cl -H -H 484 91 -n(ch3)2 -och3 -H -H -H -Cl -H -H 505/503 92 -och3 -och3 -H -F -F _F -H -H 512 93 -och3 -och3 -H -H -H -F -F -F 512 510 94 -N(CH3)2 -och3 -H -H -H -F -F -F 525 523 95 -H -CH=N-N (ch3)- -H -H -F -F -F 505 503 96 -och3 -och3 -H -H -H -F -H -H 476 474 97 -H -CH=N-N (ch3)_ -H -H -F -H -H 470 468 98 -n(ch3)2 -OCH3 -H -H -H -F -H -H 489 487 式x6之化合物可除使用適當起始物質外如上述程序中之 一加以製備，
RT
其中R7、R8及R9如表5所定義。 表5
Ex. R7 R8 MS數據 *ES+ *ES- *EI 99 -och3 -och3 -Η 474.1 472.2 100 -〇-(CH2)2-嗎淋基 -Η -Η 543.1 541.2 101 -n(ch3)2 -och3 -Η 487.1 485.2 102 -〇-(〇112)2-六氮0比°定基 -Η -Η 541.2 539.2 103 •0-(CH2)2-(4-甲基-六鼠 〇比唤-1-基） -Η -Η 556.2 554.2 實例104:2[2-(4-甲基-3-甲胺基-苯胺基）-嘧啶-4-基胺 95683.doc -37- 200521118 基]-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺
a)N3 -苄基-N1-。-氣-癌咬-2-基）·4，Ν3-二甲基-笨- i，3-二胺
N-苄基-N，2二甲基-5-硝基苯胺：向DMF(4 mL)中之n，2-二曱基-5-硝基-苯胺（214.5 mg，1·29 mmol)及苄基溴（〇 2 mL，1·7 mmol)溶液添加K2CO3(270 mg)。在擾拌下經12小 時加熱混合物至70°C。在減壓下蒸發揮發物。殘餘物之層 析（矽膠、己烷/EtOAc 4:1)生成N-苄基-N，2-二甲基_5_硝基-苯胺。 N3-苄基-Ν3,4·二甲基-苯-1，3-二胺 向在甲醇（10 mL)及濃HC1(1 mL)中之N-苄基-N，2-二甲基 -5-硝基-苯胺（247 mg，0.96 mmol)溶液添加SnCl2_二水合物 (1117 mg，4.95 mmol)。在回流下沸騰2·5小時後，在減壓 下蒸發揮發物且將殘餘物在EtOAc與水之間分溶，藉由添加 2 N NaOH將pH值調節為約1〇。以飽和鹽水洗滌有機層、乾 燥（NazSCU)且蒸發。殘餘物之層析（矽膠、己烷/Et〇Ac 3:2) 生成N3-苄基-N3,4-二曱基-苯_1，3_二胺。 N3 -苄基-N1#·經基-口密α定_2_基）·ν3,4-二甲基-苯-1，3-二 胺 95683.doc -38- 200521118
在160°C之油浴中加熱苄基-N3,4_二甲基-苯-丨^•二胺 (158 mg，〇·7 mmol)與 4-羥基 _2_ 甲基硫-嘧啶（1〇9 mg，〇77 mmol)之均一混合物。3小時後使該熔體冷卻至室溫且以 MeOH處理。藉由過濾收集殘餘固體、以Me〇H洗滌且乾 燥，生成 65.5 mg(29%)N3-节基-N1 -(4_經基“密。定 _2_基）_n3,4· -一甲基-苯-1，3-二胺。 N3-苄基-N1-^氣密啶-2_基）-Ν3,4·二甲基-苯-1，3_二胺
在氬下向在DMF(2 ml)中之Ν3-苄基羥基-嘧咳-2-基）-N3,4-二甲基-苯-1，3-二胺（72 mg，0.226 mmol)溶液内添 加氣亞甲基-N，N-二曱基-氯化錄（Vilsmeyer試劑，49 mg， 2·3 84 mmol)。在70°C下攪拌20分鐘後另添加50 mg(0.39 mmol)之Vilsmeyer試劑且在70°C下持續攪拌13小時。將混合 物在EtAc與10 proz· NaHC03溶液之間分溶。有機相之殘餘 物的層析（矽膠，CH2Cl2/EtOAc 95:5生成了 N3-苄基 氣-嘧啶-2-基）-N3,4-二甲基-苯-1,3-二胺。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 2·30 (s，CH3-C(4)); 2.41 (s，NCH3); 3.92 (s，NCH2C6H5); 6.78 (dd，J=8 及 2, H-C(6)); 6.92 (d，J=2, H-C(2)); 7.14 - 7.23及 7.23 - 7.35 (2m，H-C(5)，HCH2C6H5); 95683.doc -39- 200521118 7.40 (d，J=5, H-C(5，））； 8.55 (d，J二5, H-C(6，））； 9·67 (s，NH)。 b)2-[2-(4-甲基-3-甲胺基-苯胺基）_嘧啶_4•基胺 基]-6-(2，2,2-三氟-乙氧基）_苯績醯胺
2 -甲乳基-6-硝基-苯續醯氯 在30分鐘内於-5至-1〇。〇向在80 ml之37%鹽酸中的精細研 磨2-甲氧基_6_硝基-苯胺（14.7 g，87·5 mmol)之經機械授拌 溶液中添加在水（25 ml)中之NaN02(7.3 g，105 mmol)溶液。 於-l〇°C持續攪拌30分鐘後，將混合物傾入至在Ac〇H(1〇〇 mL)及水（5 mL)中冷卻至-1(TC 之 CuC1(2 g)及 CiiC12(2 g)的溶 液内，該溶液係藉由在室溫下使起泡S〇2_氣體穿過溶液3〇 分鐘來以S〇2飽和，藉此溫度上升至i5°C。在室溫下連續引 入S〇2_氣體1小時。藉由過濾收集沈澱之晶體，生成2_甲氧 基-6 -确基_苯績醯氣。 2-曱氧基-6-硝基-苯磺醯胺 在r〇tavap上於65。(：下旋轉2_曱氧基硝基-苯磺醯氣 (12.8 g，50.87 mmol)及25%氫氧化銨之混合物。15分鐘後 所得溶液之體積由於在減壓下蒸發揮發物而減半。在冷卻 後藉由過濾收集沈澱物以生成2-甲氧基_6_硝基·苯確醯胺。
N_(l-二曱胺基-亞甲基）-2-硝基-6-曱氧基-笨磺醯胺 95683.doc -40- 200521118 經30分鐘將在DMF(20 mL)中之2-甲氧基-6-硝基-苯磺醯 胺（904 mg，3.89 mmol)及N，N-二甲基-甲醯胺二甲基-乙縮 醛（0.78 mL，5.83 mmol)溶液加熱至6〇。(：。在減壓下於50。〇 蒸發揮發物，向固體殘餘物中添加MeOH且過濾生成N-[l-二甲胺基-亞甲基]_2_硝基-6-甲氧基-苯磺醯胺。 N-[l-二甲胺基·亞甲基]-2-硝基-6-羥基-苯磺醯胺 在攪拌下於室溫向在二氣甲烷（50 ml)中之N-[l-二甲胺 基-亞甲基]-2_硝基-6-甲氧基-苯磺醯胺（956 mg，3.33 mmol) 溶液内添加BBr3(0.64 mL，6.64 mmol)。攪拌30分鐘後，該 4混合物以CHWl2稀釋且以飽和鹽水萃取兩次。經Na2S〇4 乾燥有機相’蒸發溶劑’向殘餘物添加己烧且過渡生成 N-(l-二甲胺基-亞甲基）-2-硝基-6-羥基-苯磺醯胺。 N-(l-二甲胺基-亞甲基）-2-硝基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯績醯胺。
在氬下向在DMF(10 mL)中之N-(l-二甲胺基-亞甲基）_2_ 硝基-6-羥基-苯磺醯胺（847 mg，3.1 mmol)溶液添加 NaH(135mg，55%分佈於Nujol中，3.1mmol)。攪拌l5分鐘 後添加2,2,2-三氟-碘代乙烷（2777 mg，12.4 mmol)，且持績 攪拌20小時。在減壓下蒸發揮發物，且將殘餘物在Et〇Ac 與水之間分溶。以飽和鹽水洗滌有機相，乾燥（Na2S〇4)且 蒸發。殘餘物之層析（矽膠、己烷/EtOAc/丙酮2:1:3)生成 N-(l-一曱胺基-亞甲基）-2-硝基-6-(2,2,2-三氟_乙氧基）_笨 95683.doc -41 - 200521118 績醯胺。 2-硝基_6·(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺
向在EtOH(10 mL)中之N-(l-二甲胺基-亞甲基）-2-硝基 -6·(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺（262.9 mg，〇_74 mmol)懸 浮液内添加0.2 mL濃HC1。在於85°C加熱19小時後，將混合 物冷卻。過渡提供130 mg(49%)之起始物質。蒸發渡液，殘 餘物經矽膠層析。以EtOAc/己烷=2:1之溶離生成2-硝基 -6_(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯磺醯胺： 2-胺基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺
向在EtOH(l〇 mL)中之2-硝基-6·(2,2,2-三氟·乙氧基）-笨 %醯胺（63 mg，〇·21 mmol)溶液中添加在碳上之30 mg的 10% Pd。在氫下攪拌混合物3〇分鐘。藉由過濾移除觸媒。 蒸發溶劑生成2-胺基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺。 2-{2-[3-(苄基-甲基-胺基卜扣甲基-苯胺基;]•嘧啶-‘基胺 基}_6_(2,2,2-三氟_乙氧基）_苯磺醯胺。
95683.doc -42- 200521118 於回流下加熱在2-丙醇（6 mL)及1 M HC1(0.32 mL)中之2-胺基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺（54 mg，0.2 mmol)及 N3-苄基氣-嘧啶-2_基）-N3,4-二甲基-苯-1，3-二胺（根 據步驟a，55 mg，0· 163 mmol) 1小時。蒸發溶劑且藉由添加 含水NH3將pH值調節為8。在EtOAc與水之間分溶，以10% 鹽水洗滌，乾燥有機相（Na2S04)、蒸發溶劑且殘餘物之層 析（矽膠）生成2-{2-[3-(苄基-甲基-胺基）-4-甲基-苯胺基]-嘧 啶-4-基胺基}-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺，且以 EtOAc/己烷 2:3 溶離。h-NMRGOO MHz，DMSO-d6):2.20(s， CH3C(4”））； 2.43(s，NCH3); 3.90 (s，NCH2C6H5); 4·90 (q，J=9, OCH2CF3); 6.20 (d，J=5, H-C(5，))； 6.93及6.97(2d，J=9; H-C(5)， H-C(5，，））； 7.14 - 7.20, 7.20 7·34及7.34 - 7.4 (3m，NCH2C6H5, H-C(2")，H-C(6")，S02NH2); 7.45 (t，J=8, H-C(4)); 8.05 (d，J=5, H-C(6，))； 8.12 (db，J=9, H-C(3’))； 9.12 (b，NH); 8.9 - 10.3 (NH)。 2-[2-(4-甲基-3-甲胺基-苯胺基）-喊。定-4-基胺 基]-6-(2,2,2-三氣-乙氧基）-苯績醯胺
在激烈攪拌下以出處理在木炭上之44 mg 20% Pd(OH)2 之EtOH( 10 mL)懸浮液。向此添加2-{2-[3-(苄基-甲基-胺 基）-4-曱基-苯胺基]密σ定-基胺基}-6-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯續酿胺（28 mg，0.049 mmol)及 〇. 1 rnL之1 MHC1(最終 95683.doc -43- 200521118 體積約20 mL)。在112下攪拌30分鐘後，藉由過濾移除觸媒 且藉由層析法（矽膠、CH2C12/CH30H 95:5)提純以氨中和之 濾液的殘餘物，生成標題化合物。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):1.95(s，CH3-C(4")); 2.59(d，J=5, NHCH3); 4.83(q，J=5, NHCH3); 4.90(q，J=9.4, OCH2CF3); 6-15(d，J=6, H-C(5f)); 6.72(d， J=2，H-C(2’，))； 6.75(d，J= 8.5，H-C(5n)); 6.9(dd，J=8.5 及 2, H-C(6，，))； 6e93(d，J=8.5，H-C(5)); 6.8 - 7.5(b，S02NH2); 7.4(t， J=8.5，H-C(4)); 8.03(d，J=6，H-C(6，))； 8.23(d，J=8.5，H-C(3)); 8.95(s，NH); 9.0-10.1(b，NH)。 式X7之化合物可除使用適當起始物質外如上述程序中之 一加以製備，
其中R7、R8、R9及R16如表6所定義。 表6
Ex. R16 R7 R8 R0 MS數據 *ES+ *ES- *EI 105 -CH2-CH2-0-(ch2)2-och3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 106 -CHrCH2-0-(CH2)rOCH3 -H -ch=n-n(ch3)- 107 -CHrPh -OCH3 -och3 H 508 108 -CHrPh -H -CH=N-N(CH3)- 109 -(CH2)rCF2 -cf3 -OCH3 -och3 H 578 110 -(CH2)rCF2 -cf3 -N(CH3)2 -OCH3 H 591 111 (CH2)rCH3 -och3 -OCH3 H 460 95683.doc •44- 200521118
112 -ch2-cf3 -OCH3 -och3 H 500 113 -ch2-cf3 -n(ch3)2 -OCH3 H 513 114 -chf2 -och3 -OCH3 H 468 115 -chf2 -N(CH3)2 -OCH3 H 481 116 -cf3 -〇-(CH2)2_ och3 -OCH3 H 530 117 -cf3 -H -CH=N-N(CH3)- 480 118 -cf3 -n(ch3)2 -och3 H 499 119 -o-ch2-cf3 -NH CH3 -ch3 H 120 -0-CHr ch=ch2 -NH CH3 -CH3 H 121 -o-ch2-c=ch -NH CH3 -ch3 H 122 -o-ch2 ch2och3 -NH CH3 -ch3 H 123 -o-ch2ch2-cn -NH CH3 -ch3 H 124 -och3 -NHCH3 H H 401 125 -OCH3 ch3 nh2 H 415 126 -0CH3 NHCH2CH2 OCH3 ch3 H 459 127 -OCH3 -NHCH3 .CH2CH3 H 128 -OCH3 -NHCH3 F H 129 -OCH3 -NHCH3 Cl H 130 -0CH3 -NHCH3 Br H 131 -OCH3 cf3 nh2 H 132 -OCH3 cf3 -NHCH3 H 133 -OCH3 COOH nh2 H 134 -0CH3 NHCH2CH3 ch3 H 135 -OCH3 nhch2ch2 ch3 ch3 H 136 -OCH3 nhch2ch2 ch2och3 ch3 H 137 -OCH3 ch3 NHCH2CH3 H 138 -OCH3 ch3 -ch2ch3 H ES+意指電子喷霧MS正模式；ES-意指電子喷霧MS負模 式；且EL意指電子衝擊MS。 實例139 : 2-甲氧基-6-[2-(4-甲基-3-甲基-胺基-苯胺基）- 95683.doc -45- 200521118 嘧咬-4-基胺基】-苯確醢胺
向2.59 g(8.2 mm〇l)2-(2-氣·嘧啶-4-基胺基）-6·甲氧基-笨 磺醯胺及2.24 g 4，N3-二甲基-苯-i，3-二胺在36 ml異丙醇中 之懸浮液内添加7.3 ml濃鹽酸且加熱反應化合物至回流2小 時。接著將反應混合物在1彳乙酸乙酯與1彳水之間分溶。藉 由添加NaHC〇3將含水層調節為弱鹼性pIi值。再次以水洗條 有機層、經NaJO4乾燥且部分蒸發至10ml之體積。添加5〇 ml甲醇且結晶產物以生成標題化合物。 用作起始物質之化合物可如下製備·· a) N-(3 -甲氧基-苯基）-2,2-二甲基-丙醯胺 向20 g(162 mmol)3-曱氧基苯胺在400 ml二乙醚中之經 冰冷溶液内添加24.9 ml(178 mmol)三乙胺且在30分鐘内緩 慢添加23.9 ml( 195 mmol)新戊醯氣。由於放熱反應，因此 儘管冷卻至15°C但溫度仍上升。使溫度上升至室溫，1小時 後將反應混合物傾注於冰上且以乙酸乙酯萃取，以水洗條2 次且以鹽水洗滌1次、經NaJCU乾燥且蒸發以生成粗產物， 其藉由自CHzCl2/己烧之兩次結晶提純以生成n_(3_甲氧基_ 苯基）-2,2-二甲基-丙醯胺。 b) 2-(2,2-一甲基-丙醯胺基）·6 -甲氧基-苯亞續酸鐘鹽 在氬下於- 60C向15 g(72 mmol)化合物a)在300 ml THF中 95683.doc -46- 200521118 的溶液内添加112_5 ml(180 mmol)正丁基鋰（16 M在己烧 中）。使反應混合物溫熱至〇至+5°C且攪拌2小時。將反應混 合物再次冷卻至-60C且添加在二乙驗中之37.1 ml (5 7 9 mmol)S〇2溶液。使反應混合物溫熱至〇至+5。〇且擾拌3〇分 鐘。過濾反應混合物以生成固體殘餘物2-(2,2-二甲基-丙醯 胺基）-6-甲氧苯亞續酸經鹽。渡液中亦含有該產物且進行蒸 發，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以水洗滌2次，經Na2S04 乾燥且蒸發以生成進一步之產物。 c) N-(3-甲氧基-2-磺醯胺基-苯基）-2,2·二甲基-丙醯胺 在0-5 °C向21 g(75 mmol)化合物b)在400 ml水中的懸浮液 内添加31.05 g(378 mmol)乙酸鈉且以一份添加21.34 g(189 mmol)之羥胺-原磺酸。在室溫下攪拌反應混合物。於反應 混合物中形成晶體。1小時後濾出晶體以生成N-(3-甲氧基 -2-磺醯胺基-苯基）_2,2_二甲基-丙醢胺。蒸發濾液，溶於乙 酸乙酯中且以水洗滌2次，以鹽水洗滌1次，經Na2S04乾燥 且蒸發。藉由以環己烷：乙酸乙酯4: 6溶離之矽膠層析來提 純殘餘物以生成附加產物。 d) 2-胺基-6-甲氧基-苯-石黃酿胺 向100 ml 1，2-二甲氧基乙烧中之11 g(3 3 mmol)化合物c) 的溶液内添加100 ml 6 N HC1且在90°C下攪拌3·5小時。將 反應混合物傾注於冰上且以乙酸乙酯萃取。以水洗滌有機 層2次且以鹽水洗滌1次。向水相添加！ N NaOH直至pH = 1 3。以乙酸乙S旨萃取此驗性水相，以水洗務2次且以鹽水洗 滌1次。經Na2S04乾燥有機層且蒸發以生成2-胺基-6-甲氧基 95683.doc -47- 200521118 -苯-績酿胺。 e) 甲基-(2-甲基-5-硝基-苯基）-胺 在氬下於10分鐘内向在50 ml二甲氧基乙烷中之6 g
NaH(60%在礦物油中，145 mmol)添加 18.4 g(121 甲基-5-硝基-苯胺。20分鐘後添加15 ml(242 mmol)碘代甲 烷。溫度上升至28°C。在室溫下攪拌3小時後，添加另一份 7.5 ml(121 mmol)碘代甲烷。在24小時後緩慢添加5〇…水 且將反應混合物在1，CH2Ci2與1 ^水之間分溶。經Na2S〇4 乾燥有機層且蒸發。藉由以乙酸乙酯/環己烧1: 3溶離之石夕 膠層析提純粗產物，按溶離次序生成包含廢棄之二甲基_(2_ 甲基-5-石肖基-本基）-胺的油狀殘餘物，接著為所要的甲基 _(2_甲基-5-石肖基-苯基）-胺。 f) 4，N3-二甲基-苯-1，3·二胺 向3·44 g(21 mmol)化合物e)在60 ml甲醇中的溶液内添 加在木炭上之50 mg 10%鈀且小心添加ι·ΐ8 g NaBH4。15分 鐘後過濾反應混合物且將濾液在500 ml CH2C12與500 ml水 之間分溶。經Na2S〇4乾燥有機層且蒸發。藉由以乙酸乙酯/ 環己烷1:1溶離之矽膠層析來提純粗產物以生成4，N3-二曱 基-本-1，3 -二胺。 g) 2-(2-氣-嘧啶-4-基胺基）·6-甲氧基-苯磺醯胺 向在80 ml Ν-曱基吡咯啶酮中之7.57 g(37 mmol)化合物 d)及16.73 g(112 mmol)2,4-二氣嘧啶溶液内添加在二氧雜 環己烷中4 1^之43 111111(：1。在60。(：下攪拌反應混合物5.5小 時。將反應混合物在1.5彳乙酸乙酯與1彳水之間分溶。藉由 95683.doc -48- 200521118 添加NaHC〇3將含水層調節為弱鹼性pH值。再次以水洗滌有 機層，經Na2S〇4乾燥且蒸發。藉由以乙酸乙酯溶離之石夕膠 層析來提純粗產物。在蒸發含有溶離份之產物的過程中， 產物開始結晶。濾出晶體以生成2-(2-氣-嘧啶-4-基胺基 曱氧基-苯磺醯胺。 實例140: 6-[2-(4_甲基-3-甲胺基·苯胺基嘧啶基胺 基】_2,3_二氩-苯幷[1，4】二噁英_5_碟酸醯胺 u a
向2.9 g(7.2 mmol)6-(2-氣·嘧啶-4-基胺基）-2,3-二氫-苯幷 [1，4]二噁英-5-石黃酸醢胺及2.0 g 4，N3-二甲基-苯-1，3-二胺 (實例102f之化合物）在5〇 ml異丙醇中的懸浮液内添加5 ml 濃HC1且加熱反應混合物至回流2小時。接著將反應混合物 在1 ^乙酸乙酯與1 €水之間分溶。藉由添加NaHC〇3將含水 層調節為弱鹼性pH值。再次以3〇〇 ml乙酸乙酯萃取水層， 經NazSO4乾燥組合的有機相且蒸發。藉由以乙酸乙酯溶離 之石夕膠層析來提純粗產物且按照溶離之次序生成兩起始物 質及標題化合物之混合物。使起始物質之混合物再次經受 反應條件及處理以生成另一 121 g(37%生成物）所要的產 物。 可如下製備用作起始物質之6-(2-氣-嘧啶-4-基胺基）-2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英-5-磺酸醯胺： a)N-(2,3-二氫-苯幷[14]二噁英-卜基）_2,2_二甲基·丙醯 95683.doc -49- 200521118 胺 在12t：下於10分鐘内向在1，二乙基醚中之22.5 g(149 mmol)2,3-二氫-笨幷[1，4]二噁英-6-基胺及 25 ml(179 mmol) 三乙胺溶液内添加溶解於250 ml二乙基醚中之20 ml(164 mmol)新戊醯氣。溫度保持介於12-16°C之間。在室溫下攪 拌反應混合物1小時。接著以300 ml水洗滌2次，以150 ml 1 N HC1洗滌2次且以鹽水洗滌2次，經Na2S04乾燥且部分蒸發 直至體積為80 ml。此將導致生成懸浮液。添加己烧且過遽 固體以生成N-(2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英-6-基）-2,2-二曱基 -丙醯胺。 b)6-(2,2-二甲基-丙醯基-胺基）-2,3_二氫-苯幷[1，4]二噁 英-5 -亞續酸鐘鹽 在-50°C於氬下向400 ml THF中之21.45 g(91 mmol)化合 物a)溶液添加143 ml(228 mmol)正丁基鋰（1·6 Μ在己烷 中）。溫度上升至-5°C且接著在0至3°C攪拌反應化合物3小 時。在- 30°C將來自耐壓瓶之36 g(562 mmol)S02溶解於趟中 且在-50°C將此溶液添加至上述反應混合物中。使反應混合 物溫熱至室溫。接著添加1 ·3彳二乙基醚且過濾混合物。乾 燥固體殘餘物以生成24.2 g 6-(2,2-二甲基-丙醯基-胺 基）-2,3_二氫-苯幷[1，4]二°惡英-5-亞績酸鐘鹽。 (〇2,2-二甲基->1-(5-磺醯胺基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英 -6 -基）·丙醯胺 在9°C向30 ml水中之5 g(16 mmol)化合物b)的溶液添加 6.7 g(82 mmol)乙酸納及4.63 g(41 mmol)經胺··原石黃酸。儘管 95683.doc -50- 200521118 冰浴冷卻’但溫度仍上升至24t。以乙酸乙酯萃取反應混 合物’以水、10% NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌有機相，經 NaJO4乾燥且蒸發以生成2,2_二甲基兴5-磺醯胺基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二嚼英-6-基）-丙醯胺。 d) 6-胺基-2,3-二氫-苯幷[ι，4]二噁英磺酸醯胺 向在70 ml 1，2_二甲氧基乙烷中之7.09 g(22.5 mmol)化合 物c)的溶液添加70 ml 6 N HC1且在90°C下攪拌2小時。將反 應混合物在600 ml CHKl2與500 ml水之間分溶。藉由添加 NaHC〇3將含水層調節為弱鹼性邱值。經Na2S〇4乾燥有機層 且蒸發。殘餘物顯示為起始物質。以2 X 500 ml乙酸乙S旨更 徹底地萃取含水層。經Na2S04乾燥有機層，蒸發且自乙酸 乙酯結晶以生成6-胺基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英-5-磺酸 酿胺。經由在使用曱醇作為溶離劑之Sephadex LH-20層析 所組合的重複結晶分離出額外所要的產物。 e) 6-(2-氣-嘧啶-4-基胺基）_2,3_二氫·苯幷[1，4]二噁英·5-績酸醯胺 向在120 ml異丙醇中之5·98 g(26 mmol)化合物d)及 15.5 g(103 mmol)2,4-二氣嘧啶溶液中添加12 mi濃HC1。在 60°C攪拌反應混合物2.25小時。將反應混合物在} f乙酸乙 酯與1 €水之間分溶。藉由添加NaHC〇3將含水層調節為弱 驗性pH值。經NazSCU乾燥含水層且部分蒸發直至15〇…且 結晶以生成6-(2-氣-嘧啶-4-基胺基）-2,3-二氫-笨幷[ι，4]二 噁英-5-磺酸醯胺。 可如上所述藉由以下程序製備表7之化合物。 95683.doc -51 - 200521118 表7 實例 結構 IUPAC名稱 Μ+Η* 141 2-[2-(2,3-二鼠-1 Η-σ5|σ朵-6-基胺基)-ϋ·σ定 -4-基胺基]-6-甲氧基-苯石黃驢胺 413 142 (N 2-[2-(1-乙基-2,3-二氮-1Η-σ引σ朵-6-基胺 基)-σ密σ定-4-基胺基]-6-甲氧基-苯績S篮胺 441 143 \r JXHi 2·[2-(1Η-叫1 σ朵-6-基胺基）-。密唆· 4-基胺基]-6-甲氧基-苯績S&胺 411 144 ςτΒχρι fT^Ynii W cnc 6-[2_(2,3-二氫-1 Η-吲哚-6-基胺基)-嘧 啶-4-基胺基]-2,3_二氫-苯幷[1，4]二噁 英-5-磺酸醯胺 441 145 济r、 6_[2_(1_ 乙基-2,3-二鼠 _1 Η- °弓丨 σ朵· 6-基胺基)-嘴σ定-4-基胺基]-2,3-二氮苯幷 [1，4]二噁英-5磺酸醯胺 469 146 广丫 Ν» Cr^c 6-[2-(1Η-σ51σ朵-6-基胺基)-ϋ密咬-4-基胺 基]-2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英-5-磺酸醯胺 439 147 HN、 孤， 6-[2-(4_甲基-3-甲胺基-苯胺基)"^密。定-4_ 基胺基]-2,3-二氫-苯幷呋喃-7-磺酸醯胺 95683.doc -52- 200521118 148 pr'xpk 甲基-3-甲胺基-苯胺基)-嘧啶斗基胺 基]_苯幷呋喃-7-磺酸醯胺 149 HN、 私· 甲基-6-[2-(4-甲基-3_甲胺基-苯胺基)_ °定-4-基胺基]-2,3 -二鼠-苯幷咬喃-7-石黃 酸醯胺 150 甲基-3-甲胺基-苯胺基)-痛咬-4_ 基胺基]-色滿-8-續·酸酿胺 式i之化合物及其醫藥上可接受之鹽在活體外檢定測試 時顯示出有價值之藥理學性質，且因此可用作醫藥。 詳言之，本發明之化合物顯示出ZAP-70(70 KD之Z鏈相 關蛋白質）激酶抑制活性及退行性淋巴瘤激酶（ALK)之酪胺 酸激酶活性之活性抑制及由核仁磷酸蛋白（NPM)與 ALK(NPM-ALK)之基因融合而得融合蛋白質的活性抑制， 如依照以下測試方法所證明。 1. ZAP-70無細胞激酶檢定 _ ZAP-70及Lck(淋巴T細胞蛋白質酪胺酸激酶）可自Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY購得。 ZAP-70激酶檢定：本發明之化合物的活性在基於時間決 定之螢光共振能量轉移的同質ZAP-70激酶檢定中測定。簡 · 言之，在矽化聚丙烯管中於室溫下以在ZAP-70激酶缓衝劑 (20 mM Tris，pH 7.5，10 ptM Na3V04，1 mM DTT，1 mM MnCl2，0.01%胎牛血清白蛋白，0.05%吐溫20)中之80 nM Lck及4 μΜ ATP將80 nM ZAP-70培育1小時。接著添加選擇 95683.doc -53- 200521118 性Lck抑制劑PP2(4-胺基-5-(4-氣-苯基）-7-(第三丁基）°比唑 并[3,4-d]嘧啶；Alexis Biochemicals)(最終濃度為 1.2 μΜ) 且進一步培育10分鐘。將10 μΐ此溶液與作為基質之10 μΐ生 物素肽LAT-11 (用於活化如WO 02/12275之實例1Α中揭示所 製備的Τ細胞之聯結劑，其内容（尤其參照實例1Α)以引用的 方式併入本文中；1 ρΜ)及20 μΐ抑制劑之連續稀釋物混合且 在室溫培育4小時。以在偵測緩衝劑（20 mM Tris，pH 7.5， 0.01%胎牛血清白蛋白，0.05%吐溫20)中的1〇μ1之10 mM EDTA溶液終止該激酶反應。藉由添力口在偵測緩衝液中之5〇 μΐ銪（Eu)標記之抗磷酸酪胺酸抗體（例如Eu_PT66 ;最終濃度 為0.125 nM ; Advant/Wallac)及50 μΐ抗生物素蛋白鏈菌素-藻藍蛋白（SA-APC ;最終濃度為40 ηΜ)來進行偵測階段。 在至溫下培育1小時後，例如以665 nm在Vietor2多重標定冷 光偵測技術儀（Wallac)上量測螢光性。在測試樣品及ATp不 存在的情況下獲取背景值（低對照）且自所有值減去該值。將 在缺少測試樣品之情況下所獲取之訊號視作i〇〇%(高對 照）。在測試化合物存在之情況下所獲取的抑制計算為高對 照之抑制百分比。可自劑量反應曲線測定導致5〇%抑制 (ICm)之測試化合物的濃度。在此檢定中，本發明之化合物 具有介於10 nM至2 μΜ、較佳地1〇 nM至100 nM之IC5〇值。 實例11、57、139、140、141及144之化合物分別顯示具有 16、13、37、10、183及 21 nM之 IC5〇值。 2· Syk激酶檢定 本發明之某些化合物亦顯示了在基於分解_增強鑭系元 95683.doc -54- 200521118 素螢光免疫分析法（DELFIA)技術之異質Syk激酶檢定中測 定的Syk抑制活性。此方法利用銪螯合劑標記之抗磷酸鹽酪 胺酸抗體以偵測磷酸鹽藉由Syk向塗覆於所述微量滴定板 (Braunwalder AF，Yarwood DR，Sills MA，Lipson ΚΕ· Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal.Biochem. 1996; 238(2): 159-64)上之聚合麩胺酸-酪胺酸（Glu，Tyr)基質 的轉移。接著以時間決定的分解-增強螢光法來量化磷酸化 作用之量。簡言之，將上百微升之聚合（Glu，Tyr)(4:1 ;在 磷酸鹽緩衝生理食鹽水中為2 gg/ml，PBS)在室溫下隔夜塗 覆於ELISA板。移除聚合（Glu，Tyr)溶液且在室溫於一小時 内添加在PBS中之250 μΐ的1 %胎牛血清白蛋白。接著將該等 板以 350 μΐ洗滌緩衝液（25 mM Tris -HCl，pH 7.4,含有 0.03% 吐溫-20)洗滌三次。藉由將30 μΐ中之抑制劑的連續稀釋物 與在激酶缓衝劑（20 mM Tris，pH 7.5，10 μΜ Na3V04，1 mM DTT，10 mM MnCl2，2 mM MgCl2，0·01〇/〇胎牛血清白蛋白， 0.05%吐溫20)中之 30 μΐ Syk 激酶（20 ng/ml)及 ΑΤΡ(1 μΜ)混 合而在室溫下使激酶反應進行一小時。在如上所述洗滌該 等板四次後，添加60 μΐ DELFIA銪Ν1標記之抗填酸酪胺酸 抗體 PY20(Advant/Wallac)(100 ng/ml 在 50 mM Tris-HCl 中， ρΗ7·4，150 mM NaCl，20 /xM Titriplex V，0.2%胎牛企清 白蛋白’ 0 · 0 5 %吐溫-2 0)且在室溫培育一小時。將該等板洗 》條八次且添加60/X1增強溶液（Wallac)。以615 nrrL(Victor2; Wallac)測定螢光性。在不存在測試樣品的情況下獲取高對 95683.doc -55- 200521118 照值（100%訊號）且在不存在測試樣品及ATP的情況下獲取 低對照值（背景）。自所有值減去低對照值。在測試化合物存 在的情況下獲取的抑制計算為高對照之百分比抑制。自劑 量反應曲線測定導致50%抑制（IC5〇)之測試化合物的濃度。 在此檢定中本發明之活性化合物具有介於100 nM至10 μΜ 之IC5G值。 3.ALK激酶檢定 使用習知方法來量測ALK酪胺酸激酶活性之抑制，例如 使用與 J· Wood等人 Cancer Res. 60, 2178-2189(2000)中所述 之VEGF-R激酶檢定相似之ALK之重組激酶域。 本發明之化合物有效抑制人類NPM-ALK過度表現鼠科 BaF3細胞的成長。藉由以對NPM-ALK編碼之表達載體 pClneoTM(Promega Corp·，Madison WI，USA)轉染 BaF3細胞 系且隨後選擇G418抗性細胞來達成NPM-ALK之表達。未經 轉染之BaF3細胞為使細胞存活而依賴IL-3。相反，因為 NPM-ALK 表現 BaF3 細胞（即 BaF3-NPM-ALK)經 NPM-ALK 激酶獲取了增生訊號，所以可在缺少IL-3之情況下增生。 因此NPM-ALK激酶之假定抑制劑取消了成長訊號且導致 抗增生活性。然而，NPM-ALK激酶之假定抑制劑的抗增生 活性可藉由添加經NPM-ALK獨立機制提供成長訊號的IL-3 來克服。[對於使用FLT3激酶之類似細胞體系而言，參見E Weisberg 等人 Cancer Cell; 1，433-443 (2002)]。簡言之，如 下測定式I之化合物的抑制活性：將BaF3-NPM-ALK細胞（15 000/微量滴定盤孔）轉移至96-孔微量滴定板上。以DMSO之 95683.doc -56- 200521118 最終濃度不大於1%(ν/ν)之方式且以一系列濃度（連續稀釋） 添加測試化合物〔溶解於DMSO中〕。添加後，培育該等板 兩天，在此期間不含測試化合物之對照培養物可經歷兩個 細胞-分裂週期。藉由Yopro™染色法（τ Idziorek等人之J· Immunol. Methods; 185:249-58[1995])來 量 測 BaF3-NPM-ALK細胞之成長：將由20 mM檸檬酸鈉、ρΗ4·0、 26.8 mM氯化鈉、0·4% ΝΡ40、20 EDTA及 20 mM組成之 25 μΐ溶菌緩衝劑添加至各孔中。在室溫於60分鐘内完成細 胞溶菌且藉由使用具有下列設定之Cytofluor II 96孔讀數器 (PerSeptive Biosystems)的量測來測定結合至DNA之Yopro 的總量，讀數器設定為··激發（nm)485/20及發射（nm)530/25。 IC5〇值係藉由使用下式經電腦輔助系統來測定： IC50=[(ABS測試-ABS起始)/(ABS對照-ABS起始)]xl〇〇。 在彼等實驗中給出ic50值為所討論之導致細胞計數比使 用不含抑制劑之對照物所獲取的低50%之測試化合物的濃 度。本發明之化合物顯示出具有介於約0.01至1 μΜ之間的 IC5G值之抑制活性。 2.異源混合淋巴細胞反應（MLR) 本發明之化合物顯示出T細胞抑制活性。更具體言之，本 發明之化合物阻止（例如）在含水溶液中之T細胞活化及/或 增生，如依照以下測試方法所證明。如標準程序(7.11111111111〇1· Methods，1973,2,279 及 Meo T·等人，Immunological Methods， New York, Academic Press，1979，227-39)執行雙向 MLR。簡 言之，在含有10% FCS、100 U/ml青黴素、100 gg/ml鏈黴 95683.doc -57- 200521118 素（Gibco BRL，Basel，Switzerland)、50 μΜ 2-魏基乙醇 (Fluka，Buchs，Switzerland)及連續稀釋化合物之RPMI介質 中培育來自CBA及BALB/c鼠之脾細胞（在平底組織培養物 微量滴定板上每孔有來自各個菌株之1 ·6χ 1 〇5個細胞，共 3 ·2χ105個）。執行每測試化合物之重複的七次三倍稀釋步 驟。在培育四天後添加1 MCi 3Η-胸腺嘧啶核苷。在額外五 小時培育期後收穫細胞，且如標準轾序測定所併入之3仏胸 腺嘧啶核苷。MLR之背景值（低對照）為僅BALB/c細胞之增 生。自所有值減去低對照值。不含任何樣品之高對照視作 100%增生。汁异由於樣品之百分比抑制，且測定5〇%抑制 (IC5〇值）所需之濃度。在此檢定中，本發明之化合物具有介 於ΙΟηΜ至ΙΟμΜ、較佳地自1〇11]^至1〇〇11]^之間的IC5〇值。 實例24之化合物顯示了 4〇 nM之IC5G值。 3.活體内移植 根據標準移植程序將DA(RTln)々'm異位移植入經麻醉 Lewis受體鼠之腹部。藉由經腹壁對跳動供體心臟進行日觸 診來監控移植物之功能。當心臟跳動停止時認為是完全排 斥。在使用式Ϊ之化合物以U30mg/kg之日劑量經口投藥來 治療的動物中獲得了增加的移植物存活。 因此本發明之化合物可用於預防或治療其中ZAp_7〇抑制 及/或Syk抑制起關鍵作用之病症或疾病，例如··由τ淋巴乡 胞、祕巴細胞、肥大細胞及/或嗜曙紅細胞調節之疾病： 病症，如器官或組織同種移植物或異種移植物之 : 性排斥、動脈粥樣硬化症、由於諸如成形術之灰^ 95683.doc -58- 200521118 的血管閉塞、再狹窄、纖維化(尤其指肺部，但亦 广腎臟纖維化之其它類型纖維化)、血管生成、高血 =、心赋衣竭、慢性障礙性肺病、諸如祕贿症或肌肉 縮性側索硬化之CNS疾病、癌症、諸如aIDS之傳染病、 敗錄休克或成人啤吸箸迫徵候群、例如心肌梗塞之局部 缺血/多次灌注傷害、中風、腸局部缺血、腎臟衰竭或失血 性休克或外傷性休克。本發明之化合物亦可用於治療及/或 預防急性或慢性發炎疾病或病症或自體免疫疾病，例如肉 狀瘤病、肺纖維瘤、特發性間質性肺炎、障礙性氣管疾病， 其包括諸如哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、塵埃性哮喘、 尤其是慢性或頑固性哮喘（例如晚期哮喘及氣管反應過強） 之病症’支氣管炎，其包括支氣管哮喘、嬰兒哮喘，類風 濕性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、腎病徵候 群、Hashimoto甲狀腺炎、多發性硬化、重症肌無力、1型 糖尿病及與其相關之併發症、„型成人發作糖尿病、眼色素 層λ、腎病徵候群、類固醇依賴性腎病及抗類固醇腎病、 掌跛膿皰膿瘡病、過敏性腦脊髓炎、絲球性腎炎、牛皮癣、 牛皮癖關節炎、異位性濕疹（異位性皮炎）、過敏性接觸性皮 炎、刺激性接觸性皮炎及其他濕療性皮炎、脂溢性皮炎、 扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解症、 蓴麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細胞增 多症、痤瘡、斑禿、嗜曙紅細胞筋膜炎、動脈粥樣硬化、 結膜炎、角膜結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、與Behcet疾 病相關之眼色素層炎、瘡疹性角膜炎、圓錐形角膜、Sj〇egreri 95683.doc -59- 200521118 徵候群、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼部天皰瘡、M〇〇ren 潰瘍、鞏膜炎、Graves眼病、嚴重眼内發炎、諸如白血病 三烯B4-調節疾病之黏膜或血管發炎、胃潰瘍、由於局部缺 血疾病及血栓症所引起之血管損傷、局部缺血性腸疾病、 炎性腸病（例如Crohn疾病或潰瘍性結腸炎）、壞死性小腸結 腸炎、腎臟疾病，其包括間質性腎炎、（}〇〇(11^以11“徵候群、 >谷血性尿毒癥及糖尿病性腎病，神經病，其選自多發性肌 炎、Guillain-Barre徵候群、熥印“^疾病及神經根病，膠原 蛋白病，其包括硬皮病、Wegener肉芽瘤&sj〇grei^^候群， k性自體免疫肝病，其包括自體免疫肝炎、原發性膽汁性 肝硬化及硬化性膽管炎、局部肝切除、急性肝壞死（例如由 中毒、病毒性肝炎、休克或缺氧症所引起之壞死）、硬化、 暴發性肝炎、腺瘡牛皮癬、Behcet疾病、慢性活動性肝炎、 Evans徵候群、铯粉病、特發性甲狀旁腺機能減退、Addis〇n 疾病 '自體免疫萎縮性胃炎、類狼瘡性肝炎、小管間質性 腎炎、膜胃炎或風濕熱。式〗之化合物可用於治療腫瘤，例 士乳腺S /必尿生殖糸統癌症、肺癌、腸胃癌、類表皮癌、 黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神經細胞瘤、頭及/或頸癌或 膀胱癌，或更廣泛意義上之腎癌、腦癌或胃癌，尤其⑴乳 腺腫瘤；類表皮腫瘤，諸如類表皮頭癌及/或頸癌或口部腫 瘤’肺部腫瘤’例如小細胞或非小細胞肺部腫瘤；腸胃腫 瘤’例如結腸直腸腫瘤；或泌尿生殖系統腫瘤，例如前列 腺腫瘤（尤其激素難愈性前列腺腫瘤）；或（ii)以其它化學治 療難愈之增生性疾病；或（iii)由於多藥物之耐藥性而以其它 95683.doc -60- 200521118 化學治療難愈之腫瘤。彼等亦可用於治療血液及淋巴系統 之腫瘤（例如Hodgkin疾病、非Hodgkin淋巴腺瘤、Burkitt淋 巴腺瘤、與AIDS相關之淋巴腺瘤、惡性免疫增生疾病、多 發性骨髓瘤及惡性漿細胞瘤、淋巴性白血病、急性或慢性 骨髓性白血病、急性或慢性淋巴細胞性白血病、單核細胞 性白血病、特定細胞類型之其它白血病、非特定細胞類型 之白血病、其它及非特定淋巴、造血及相關組織之惡性瘤， 例如擴散大細胞淋巴腺瘤、τ細胞淋巴腺癌或皮膚τ細胞淋 巴腺瘤）。骨髓癌包括（例如）急性或慢性骨髄白血病。 在提及腫瘤、腫瘤疾病、惡瘤或癌症之處，無論腫瘤及/ 或轉移性病竈位於何處，亦替代性或額外地隱含在原器官 或組織及/或在任何其它處之轉移性病症。 對於以上用途，所需之劑量當然視投藥模式、待治療之
特定病症及所要的效果而定。通常，指出以系統地每體 約〇.〇2至25 mg/kg之曰劑量可獲得滿意效果。在（例如）人 較大哺乳動物中所指出之日劑量介於約〇·2邮至約2 & 間^可（例如）以每天四次之分劑量或以延緩形式來便利: 投藥。用於口服投藥之合適的單位劑型包含約〇1至_打 之活性成份。 本發明之化合物可經任何習知路徑(尤其非經腸 來 投樂’例如以注射液或懸浮液之形式；腸内方式，例如口 :二以錠劑或膠囊之形式；局部方式，例 或乳膏之形式：或以鼻服或栓劑形式。局部投 梁例如針對皮膚。局部㈣之另外形式為針對 又 95683.doc •61 - 200521118 本發明之化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑或 的醫藥組合物，可以習知方式藉由與醫藥上可接受之二 或稀釋劑混合來製造。 Μ 式I之化合物可以游離形式或醫藥上可接受之鹽的形 如上述來投藥。該等鹽可以習知方式製備且顯示：與二 化合物次序相同之活性。 根據以上所述，本發明亦提供以下内容： (1) 式I之化合物或纟醫藥上可接受之鹽，其可用作醫藥； (2) 式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其可 ΖΑΡ·70或ALK抑制劑，例如用於本文陳述之任何特定^ 症。 %、 (3) 醫藥組合物’例如用於本文所述之 t 一物或其醫藥上可接受之鹽以及-種':多：: 樂上可接受之稀釋劑或載劑。 - ⑷-種詩治療上文所述在有其需要之患者中的任何 特定適應症的方法，其包含向該患者投予有效量之式工化合 物或其醫樂上可接受之鹽； ⑺式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其可用於 製造供治療或預防疾病或病情用之藥劑，其中ZAP_70或 ALK活化起關鍵作用或被涉及；如上文所討論。 式I之化合物可作為單獨活性成份投藥，或例如在免疫抑 制或免疫調節服法中（例如）作為佐劑與其它藥物或盘盆它 抗發炎劑-起投藥’例如以用於治療或預防同種或異種移 植物急性或慢性排斥或發炎或自體免疫病症，或與諸如抗 95683.doc -62- 200521118 逆轉錄病毒（retroviral)劑或抗生素之抗病毒劑的化學治療 劑或抗傳染劑一起投藥。舉例而言，式I之化合物可與以下 物質組合使用：妈調神經填酸酶（calcineurin)抑制劑，例如 環孢子菌素A、ISA 247或FK 506 ; mTOR抑制劑，例如雷帕 黴素、40_〇-(2_羥乙基）-雷帕黴素、CCI779、ABT578、 biolimus-7、biolimus-9、TAFA-93、AP23573、AP23464或 AP23 841 ;子囊黴素，其具有免疫抑制特性，例如ABT-281、 ASM981等等；皮質類固醇；組織蛋白酶S抑制劑；環磷醯 胺；硝基咪嗤硫嘌吟；胺甲嘌吟；來氟米特（leflunomide); 咪嗤立賓（mizoribine);酶盼酸；黴紛酸酯；15-去氧史帕脈 淋（deoxyspergualine)或其免疫抑制同系物、類似物或衍生 物；鞘胺醇_1_磷酸酯受體促效劑，例如FTY720或其類似 物，如Y-3601 8 ;對白細胞受體之單株抗體，例如MHC、CD2、 CD3、CD4、CD7、CD8、CDlla/CD18、CD25、CD27、CD28、 CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、 CD150(SLAM)、0X40、4-1BB或對其配位體，例如 CD154或 其拮抗劑；其它免疫調節化合物，例如具有CTLA4或其突 變體之至少一部分細胞外域的重組結合分子，例如與非 -CTLA4蛋白質序歹結合之CTLA4或其突變體的至少細胞 外部分，例如CTLA41g(例如所指定的ATCC 68629)或其突 變體，如LEA29Y ;黏著分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、 ICAM_1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑，如白 細胞黏附因子〇;4整合素（natalizumab)(ANTEGREN®);或抗 趨化因子抗體或抗趨化因子受體抗體或低分子量趨化因子 95683.doc •63- 200521118 受體拮抗劑，例如抗MCP-1抗體。 式I之化合物亦可與其它抗增生劑組合使用。該等抗增生 劑包括（但不限於）： ⑴芳香酶抑制劑，例如類固醇，尤其依西美坦（exemestane) 及福美司坦（formestane)，且尤其是非固醇類，尤其為胺魯 米特（aminoglutethimide)、伏羅嗤（vorozole)、法屈嗤 (fadrozole)、安美達錠（anastrozole)及尤其來曲嗤（letrozole); (ii) 抗雌激素劑，例如三苯氧胺、氟維司群（fulvestrant)、 雷諾昔盼（raloxifene)及雷諾昔紛鹽酸鹽； (iii) 拓撲異構酶I抑制劑，例如拓朴替康（t〇p〇tecan)、藥薯 (irinotecan)、9-硝基喜樹驗及大分子喜樹驗共軛 PNU-166148(在 WO99/17804 中之化合物 A1); (iv) 拓樸異構酶II抑制劑，例如小紅黴素阿黴素（包括脂質 體式，例如CAELYXTM)、表柔比星（epirubicin)、黃膽素 (idarubicin)及奈莫柔比星（nemorubicin)，蒽酿，米托蒽酿 (mitoxantrone)及洛索蒽覼（losoxantrone)及鬼臼脂素 (podophillotoxine)，足葉乙甙（etoposide)及替尼泊甙 (teniposide)； (v) 微管活性劑，例如紫杉烧太平洋紫杉酵及多西他赛 (docetaxel)、長春花屬生物鹼，例如長春鹼，尤其長春鹼硫 酸鹽，長春新鹼尤其是長春新鹼硫酸鹽及長春瑞賓、迪斯 德莫來（discodermolide)及埃坡黴素（epothilone)，諸如埃坡黴 素B及D ; (vi) 烷基化劑，例如環磷醯胺、異環磷醯胺及苯幷胺酸氮 95683.doc -64- 200521118 芥； (vii) 組蛋白脫乙醯基酶抑制劑； (viii) 法呢基轉移酶抑制劑； (ix) COX-2抑制劑，例如塞内昔布（celecoxib)(Celebrex®)、 羅非考昔（Vioxx®)及盧米羅可（lumiracoxib)(COX189); (x) MMP抑制劑； (xi) mTOR抑制劑； (xii) 抗腫瘤性抗代謝劑，例如5-氟尿σ密唆、喃氟淀 (tegafur)、卡西他賓（capecitabine)、克拉屈濱（cladribine)、阿 糖孢苷、氟達拉賓磷酸鹽、氟尿嘧啶核苷、吉西他濱 (gemcitabine)、6-魏基σ票呤、經基脲、胺甲嗓呤、依達曲沙 (edatrexate)及該等化合物之鹽，及另外的 ZD1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618 (LOMOTREXOL™)及 OGT719 ; (xiii) 始化合物，例如卡波始、順銘及奥克賽始 (oxaliplatin)； (xiv) 減小蛋白質激酶活性之化合物及另外的抗血管生成 之化合物，例如⑴減小血管内皮成長因子（VEGF)之活性的 化合物（b)内皮成長因子（EGF)、c-Src、蛋白質激酶C、血小 板延生之成長因子（PDGF)、Bcr-Abl絡胺酸激酶、c_kit、Flt-3 及類胰島素成長因子I受體（IGF-IR)及細胞週期素（Cyclin) 依賴型激酶（CDK) ; (ii)伊馬替尼（Imatinib)、米哚妥林 (midostaurin)、Iressa™(ZD1839)、CGP 75166、凡塔藍尼（vatalanib)、 ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632及 95683.doc -65- 200521118 KRN-633 ; (iii)沙力度胺（thalidomide)(THALOMID)、塞内昔 布（celecoxib)(Celebrex)、SU5416及 ZD6126 ; (xv) 促性激素釋放素拮抗劑，例如abarelix、戈舍瑞林 (goserelin)及乙酸戈舍瑞林； (xvi) 抗雄激素，例如白卡羅他邁（CASODEXTM); (xvii) 苯胍麥（bengamide); (xviii) 雙填酸鹽，例如依替_酸（etridonic acid)、氣膦酸、 替魯羅酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸及 唑來膦酸； (xix) 抗增生抗體，例如曲妥珠單抗 (trastuzumab)(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、埃羅替尼 (erlotinib)(TarcevaTM)、貝伐單抗（bevacizumab)(AvastinTM)、 利妥昔單抗（rituximab)(Rituxan®)、PR064553(抗-CD40)及 2C4抗體； (XX)替莫唑胺（TEMODAL®)。 由編碼號、一般名稱或商品名稱識別之活性劑的結構可 取自標準概要”默克索引”之現行版本或取自數據庫如 Patents International(如 IMS世界公開案）。 根據上述内容，本發明在另一態樣中提供以下内容： (6) —如上定義之方法，其包含共投藥（如同時或依次）以 下治療上有效量之藥物：a)式I之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’及b)第二藥物物質，該第二藥物物質例如適用於上 述任何特定適應症。 (7) —組合物，其包含治療上有效量之ZAP-70或ALK激酶 95683.doc -66- 200521118 抑制劑，例如式i之化合物或其醫藥上可接文之鹽，及第一 醫藥物質，該第二藥物物質例如為以上所揭示。 ’ 在ZAP-70或LAK激酶抑制劑如式I之化合物如以上所揭 * 示與其它免疫抑制劑/免疫調節劑、抗發炎劑或抗腫瘤劑組 合投藥時，共同投藥之藥物或製劑的劑量將當然視所採用 之協同藥物或製劑的類型或所使用之特定藥物或製劑、或 所治療之病症等等而定。
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Claims (2)

  1. 200521118 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物，
    Z為=CR2-或=N-; 各Rg、R1、R2、R3及R4獨立為氫；羥基；Cl-c8烷基；c2-C8 烯基；（：3-(：8環烷基；c3-C8環烷基-CrCs烷基；羥基 C「c8烷基；CVC8烷氧基cvc8烧基；羥基Ci-Cs烧氧基 Ci-Cs烧基；芳基Ci-Cs烧基，其可視情況在環上經羥 基、C^-C：8烷氧基、羧基4Cl-C8烷氧基羰基取代； 或R3與R4與其所附著之氮及碳原子一起形成一 5至1〇員 雜環且該雜環另外包含1、2或3個選自Ν、Ο及S之雜原 子； 或各R1、R2及R3獨立為鹵素；鹵基烷基；心^^烷 氧基；c2-8烯基-氧基；C2-C8炔基_氧基；鹵基-Ci_C8_ 烧氧基；氰基<1<8_烷氧基；羥基cvc8烧氧基；CVC8 烧氧基eves燒氧基；Cl_c8烷氧基Ci_C8烷氧基Cl_c8 烧氧基·，芳基；芳基Cl_C8烷氧基；雜芳基；雜芳基_Ci-C4 烧基’5至10員雜環；硝基；羧基；C2-C8烷氧基羰基； c2-c8烧基幾基；-n(Ci-C8·烷基）c(〇)Ci_C8烷基； -N(R )R ’ -C〇n(rio)rii ; -S〇2N(r10)r1i ;或 95683.doc 200521118 伸烧基_S〇2N(R10)Rn ;其中各Rl〇及R"獨立為氫； OKUCVCs烷基；C2_C8烯基；（：2-(：8烯氧基；鹵基-C2-C8-烯氧基；C3_C^烷基；C3-C8環烷基-Ci-Cs烧基；Ci-C8 烷氧基C^Cs烷基；羥基c^Cs烷氧基C^-Cs烷基；羥基 c「c8烷基；（c「c8烷基）·羰基；芳基C「C8烧基，其可 視情況在環上經羥基、CrC8烷氧基、羧基或 氧基羰基取代；或5至10員雜瓖； 或R1及R2與其所附著之C原子一起形成芳基或包含一或 兩個選自Ν' 0及S之雜原子的5至1〇員雜芳基殘基； 或R1及R2與其所附著之c原子一起形成5至15員非芳族碳 %或雜環殘基，其中該雜環殘基包含丨至5個選自N、〇 及S之雜原子； 各R5及R6獨立為氫；鹵素；氰基；Ci-C8烷基；鹵基· 烷基；c2-c8稀基；c2-c8炔基；（：348環烧基；Cyq 壞燒基CVC8烧基；c5-c10芳基c^-Cs烷基；且 (I)R7、R8及R9中之至少一個為·· (i)鹵素；或 (11)四氫哌喃_2•基甲氧基、四氫呋喃基甲氧基、噻唑 -2-基甲氧基、2-(2•氧代-吡咯啶-卜基卜乙氧基、夂 °比啶基甲氧基或苯基；或 (πι)2-羥基-乙胺基、六氫吡嗪_丨_基、‘異丙基·六氫吡嗪 -1-基、4-(2-甲氧基乙基）_六氫0比嗪_卜基、4·笨基· 六氫吡嗪-1-基或4-乙醯基-六氫σ比嗪基；或 硫基；或 95683.doc 200521118 (v)c丨-C8烷氧基c丨-c8烷氧基氧基； 或 (1取7及R8或尺8及R9與其所附著之碳原子-起分別形成: ⑷—包含2個氮原子之5員雜環，其中該雜環被函素、 2-二甲胺基-乙基或2,2,2-三氟_乙基取代；或 (b)包含1個氮原子之5或6員雜環；或 ⑷-5至20員雜環殘基’其甲該雜環殘基包含⑴個氧 原子； 且其中R7、R8及R9係在⑴中高達兩個且在(π)中高達一個 為氫；羥基；CVC8烷基；C2_Cs烯基；鹵基_Ci_c8烷基； <^_(：8烷氧基；c3-c8環烷基；c3_Cs環烷基Ci-C8烷基； 芳基CrCs烷基；-Y-R12，其中γ為化學鍵、〇、C1_C8 伸烷基或-CMCH2)1-84R12為包含i、2或3個選自N、〇 及S之雜原子的經取代或未經取代之5、6或7員雜環； 致基；（cvc8烧氧基 > 羰基；-N(Ci 8烷 基）-CO-NRiOR11 ; _CONR10R" ; -N(R10)(Rn); _S〇2N(R1G)Ru ;或R7及R8*r8&r9與其所附著之碳原 子一起分別形成包含1、2或3個選自N、Ο及S之雜原子 的5或6員雜芳基或5或6員碳環；或 (III)各R7、R8及R9獨立為氫；羥基；鹵素；Ci_C8烷基； CrCs烯基；鹵基-CVC8烧基；CVC8^硫基；（^_(：8烷 氧基；Ci-Cs烷氧基C/Cs烷氧基；Ci-Cs烷氧基-CVCs 烷氧基-CVC8烷氧基；C3-C8環烷基；C3-C8環烷基C「C8 烷基；芳基Ci-C8烷基；，其中γ為化學鍵、〇、 95683.doc 200521118 CrCW烷基或_〇_(CH2)y，且R12為包含i、2或3個 k自N、O及S之雜原子的經取代或未經取代之5、6或 基；-NCCi-Cs烷 -N(R10)(Rn); 7員雜環；羧基；（C「C8烷氧基 > 羰 基）-CO-NRWR11 ; -CONRl0Rn ; S〇2N(R10)Rn，·或R7及R8或R8及R9與其所附著之碳原
    子起分別形成包含1、2或3個選自N、〇及S之雜原 子的5或6員雜芳基或雜環殘基，或5或6員碳環，或包 含1至7個氧原子之7至20員雜環殘基；且 (A)Z 為=CR2·且 0)R及R與其所附著之碳原子一起形成$至Η員非芳 族碳環或雜環殘基，其中該雜環殘基包含丨至5個選 自N、〇及S之雜原子；或 (b) R1 及 R2 —起形成式-C(Ch3)=ch_〇-、_CH=CH_NHe 或-N=C(CH3)-C(CH3)=N_之殘基；或 (c) R1及R2 —起形成式-CH=N-NH_之殘基，且R3為 -SO2N(R10)R";或
    (d) R2 為 ⑴包含2至5個氟原子之氟-Cl-C5烷氧基；或 (ii) CVC8烷氧基CVC8烷氧基CVC8烷氧基；或 (iii) C2_C8稀氧基；或 (iv) 鹵基-C2-C8烯氧基；或 (v) 苄氧基；或 (vi) -N(CH3)(R13)，其中]^3為甲基或苄基；或 (vii) CN4烷氧基；或 95683.doc -4- 200521118 (C)Z為=N_ ; 或其鹽。 2. 如請求項1之化合物，其中R2為=〇^2且113為3〇21^1汍丨1。 3. 如請求項2之化合物’其中R7、r8及R9中之一為nr10r11 且其餘中之一為H、鹵素、C〇〇H、
    CF3或烧基，或 一起分別形成包含 1 ' 2或3個雜原子之5或6員雜芳基或雜環殘基。 4·如請求項2之化合物，其中R1及R2與其所附著之^原子一 起形成包含1至5個Ο原子之5至15員雜環殘基。 5· 一種製備式I化合物之方法，其包含 a)將式II之化合物：
    其中R5、R6、R7、R8及R9如上定義，且X為離去基團，且 較佳地為如氣、溴或碘之鹵素或甲硫基；與式III之化 合物反應：
    其中R〇、R1、R3、R4及Z如上定義；或 b)將式IV之化合物： 95683.doc 200521118
    _ 其中 RG、R1、、r4 、 尺及2如上定義且Y為離去基 團’且較佳地為如氣、 ^ /臭或碘之鹵素或甲硫基；與式 V之化合物反應：
    《v) 其中R7、R8及R9如上定義； 、私離I式或鹽形式回收所得之幻化合物，且需要時 則將所传之游離形式之式Ϊ化合物轉化為該所要的趟 形式，或將所得之鹽形式之式J化合物轉化為該所: 的游離形式。 月求員1之化合物，或其醫藥上可受之 醫藥。 了 Μ ”、、且5物’其包含如請求項1之式Ζ化合物 上可接受之_伽.. Α其醫樂 杯 之a與一或多種其醫藥上可接受的稀釋劑或栽 β丨1 8·種如睛求項1之式I化合物的用途，係用於製備 ZAP-7〇ii：p jL·. m ，、中 作用扮演一角色之病症或疾病用的醫藥組八 物0 、、、口 9· 種組合’其包含如請求項1之式I化合物或其醫藥上 文之鹽及第二藥物物質。 95683.doc 200521118 七、指定代表圖·· (一)本案指定代表圖為：（無） • (二)本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ο 95683.doc 200521118
    中文說明書替換本(94年3月） (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號·· 厶 ※申請曰期：9t /i二 分類：
    發明名稱：（中文/英文) °密。定衍生物 PYRIMIDINE DERIVATIVES —、申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 瑞士商諾華公司 NOVARTIS AG 代表人：（中文/英文） 1.亞瑟科隆尼卡 CANONIC A，ARTHUR 2·華納帝提克 DIETIKER, WERNER 住居所或營業所地址：（中文/英文） 瑞士巴塞爾市利曲衔35號 UCHTSTRASSE 35, 4056 BASEL, SWITZERLAND 國籍：（中文/英文） 瑞士 SWITZERLAND 95683-940323.doc 200521118 三、發明人··（共11人) 姓名：（中文/英文） 1. 洛夫班堤利 BAENTELI，ROLF 2. 瑪莉克勞蒂柏哈德 BERNHARD, MARIE CLAUDE 3. 彼得布瑪亞 BUEHLMAYER，PETER 4. 尼葛爾葛拉漢庫奇 COOKE, NIGEL GRAHAM 5. 羅多夫柏薩勒 DUTHALER, RUDOLF 6. 克勞斯銀特汀 HINTERDING, KLAUS 7. 葛巴哈德湯瑪 THOMA，GEBHARD 8. 蒙里斯凡艾司 VAN EIS，MAURICE 9. 艾尼特凡麥特 VONMATT?ANETTE 10. 露意絲華利茲爾 WALLISER，LOUIS 11. 葛哈德任奇 ZENKE, GERHARD 國籍：（中文/英文） 1.3.5.均瑞士 SWITZERLAND 2.10.均法國 4.英國 6.7.9.11.均 4急國 8.荷蘭 FRANCE UNITED KINGDOM GERMANY THE NETHERLANDS 95683-940323.doc 200521118 四、聲明事項： □主張專利法第二十二條第二項□第一款或□第二款規定之事實，其 事實發生日期為：年月曰。 0申請前已向下列國家（地區）申請專利： 【格式請依：受理國家（地區）、申請日、申請案號順序註記】 0有主張專利法第二十七條第一項國際優先權： 1. 英國；2003 年 09 月 16 日；0321710.6 2. 英國；2004 年 06 月 28 日；0414440.8 □無主張專利法第二十七條第一項國際優先權··
    主張專利法第二十九條第一項國内優先權： 【格式請依：申請曰、申請案號順序註記】 □主張專利法第三十條生物材料： □須寄存生物材料者： 國内生物材料【格式請依：寄存機構、日期、號碼順序註記】
    國外生物材料【格式請依：寄存國家、機構、日期、號碼順序註記】 □不須寄存生物材料者： 所屬技術領域中具有通常知識者易於獲得時，不須寄存。 95683-940323.doc 200521118 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於嘧啶衍生物、其製法、其作為醫藥之用途 及包含彼等之醫藥組合物。 【先别技術】 WO 03/078404 A1、WO 03/063794 A2、WO 03/30909 A1、 WO 03/018021 Al、WO 01/60816 Al、WO 01/64656 A1、 WO 00/39101 Al、WO 00/12485 Al、US 5,958,935、US 6,093,716、US 6，1 14,333、US 6,235,746及 US 6,593,326揭 示特定具有激酶抑制活性之經取代2,4-二胺基’ σ定衍生 物。Dolly Gosh揭示作為抗微生物劑之2,4-雙（芳胺基）-6-甲 基 口密咬（J. Indian Chem. Soc·，Vol· LVIII，May 1981， 5 12-513)。Khadiga Μ. Ghonheim等人揭示某些具有抗微生 物活性之2,4-二取代-6-甲基- η密淀衍生物之合成（J· Indian Chem. Soc·，Vol· LXIII，October 1986, 914-917)。Dolly Gosh 等人亦揭示了作為抗微生物劑之2,4-雙（芳胺基）-6-甲基嘧 啶（J· Med· Chem·，VohlO, Νο·5, 974, 1967)。 【發明内容】 更具體言之，在第一態樣中本發明提供式I之化合物
    95683-940323.doc 200521118 其中 Z為=CR2-或=N-; 各Rg、R1、R2、R3及R4獨立為氫；羥基；Cl-C8烷基；c2_C8 烯基；〇3-(：8環烷基；c3-c8環烷基烷基；羥基Ci-C8 烷基；C^C8烷氧基CVC8烷基；羥基Cl_Cs烷氧基€1<8烷 基；芳基CrC：8烷基，其視情況可在環上被羥基、Ci-Cs烷氧 基、緩基或Ci-Cg烧氧基幾基取代； 或R與R4與其附著之氮及碳原子一起形成一 5至1〇員雜 環且該雜環還包含1、2或3個選自N、〇及S之雜原子； 或各R1、R2及R3獨立為鹵素；_基-CrC8烷基；Ci_C8烷 氧基；C2_8烯基-氧基；c2-8炔基-氧基；_基^^ —烷氧基； 氰基-eve：8-烷氧基；羥基Cl_C8烷氧基；Ci_C8烷氧基Ci_c8 烷氧基；C^C：8烷氧基c^C：8烷氧基C^C：8烷氧基；芳基；芳 基<^-〇8烷氧基；雜芳基；雜芳基-Ci-C：4烷基；5至1〇員雜環； 硝基；羧基；eves烷氧基羰基；C2_C8烷基羰基；_n(CVC8 烷基）qCOCVCs烷基；_N(Rig)ru ; -C〇N (rig)r11 ; _s〇2N (R1〇)R";或-CVCV 伸烷基 _s〇2N(R10)Ru;其中各 Rio 及 Rll 獨立為氫；OH·，Cl_C8烷基；C2-C8烯基；〇2<8烯氧基；鹵 基-c2-c8_氧基；C3_C8環烷基；C3_C8環烷基_〇1_匕烷基； CVC8烷氧基Cl-C8烷基；羥基Cl_C8烷氧基Ci-C8烷基；羥基 CVC8烷基；（(VC：8烷基）-羰基；芳基Ci-C8烷基，其視情況 可在環上被羥基、Cl-(：8烷氧基、羧基或G-c：8烷氧基羰基取 代；或5至10員雜環； 或以及R2與其所附著之C原子一起形成芳基或包含一或 95683-940323.doc 200521118 兩们4自N、〇及S之雜原子的5至1〇員雜芳基殘基； μ或R及R與其所附著之c原子—起形成5至15員非芳族碳 裒或雜環殘基，其中该雜環殘基包含1至$個選自N、〇及$ 之雜原子； 各R及R6獨立為氫H·氰基；Ci_Cs烧基，·齒基义心 烷基’ C2_c8烯基；。2_(：8炔| ;。3_。8環烷基；c”。環烷基 Ci-C8燒基；c5_Cl()芳基Ci_c8烧基，·且 (I)R7、R8及R9中之至少一個為： (i)鹵素；或 (Π)四氫哌喃-2-基甲氧基、四氫呋喃_2_基甲氧基、噻 唑-2-基甲氧基、2-(2-氧代-吡咯啶」·基)乙氧基、3-吡啶 基甲氧基或苯基；或 (iii)2，基-乙胺基、六氫π比嗪+基、‘異丙基·六氫吼 嗪-1-基、4-(2-甲氧乙基）_六氫吡嗪小基、4_苯基-六氫吡 秦-1_基或4 -乙酿基-六氫π比噪_1_基；或 硫基；或 (V)Cl_C8烷氧基Ci-C8烷氧基^-匕烷氧基； 或 (II)R7及R8或R8及R9分別與其所附著之碳原子一起形成 以下物·· ⑷一包含2個氮原+之5員雜環，其中該雜環被函素 2-二甲胺基-乙基或2,2,2_三氟_乙基取代；或 (b)—包含1個氮原子之5或6員雜環；或 (c)一 5至20員雜環殘基 其中該雜環殘基包含1至7個 95683-940323.doc 200521118 氧原子； 且其中R7、R8及R9係在⑴中高達兩個且在（Π)中高達一個 為氫；經基；CVC8烷基；C2-C8烯基；鹵基-CVC8烷基；CVCs 烧氧基；eves環烷基；c3_c8環烷基Cl-C8烧基；芳基Ci_C8 烧基；-Y-R12其中γ為化學件、〇、Ci-Cd_烷基或-〇_(CH2)h 且R12為包含1、2或3個選自n、Ο及S之雜原子的經取代或 未經取代之5、6或7員雜環；羧基；（Cl_C8烷氧基）_羰基； -Ν((^·8 烷基 hcO-NR^R11 ; -CONKER11 ; -N(R10)(Rn); -S〇2N(R1G)Rii ;或“及汉8或R8&R9分別與其所附著之碳原 子一起形成一包含1、2或3個選自N、〇及8之雜原子的5或6 員雜芳基或一 5或6員碳環； 或 (t R、R及尺9獨立為氫；羥基；_素；Ci_c8烷基； C2 c8烯基’鹵基_Ci_c8烷基；C1_C8烷硫基；c丨心烷氧基; CVC8院氧基Cl_C8烧氧基；Ci_Cs烧氧基_Ci_C8院氧基心心 c.^：C3.c^ 沉基，-Y-R12，其中γ . _〇.(CH) |2為化子鍵、0、C丨<8伸烷基或 2N8且尺為包含卜2或3個選自N、〇及s之 子的經取代或未經取代之5 …、 氧基刚、N(ClCrA、 广竣基；(Cl-C8烧 (Li c8 虎基 xo-NRU^u ; _ n . -N(R10)(R11) ； -S02N(RIO)R11 . . p8 ’ 所附著之碳原子一起开及及R9分別與其 文幵/成一包含1、2或3個選自N _ 雜原子的…員㈣基或雜環殘基或 含⑽氧原子之7至2〇員雜環殘基；且貝錢或-包 95683-940323.doc 200521118 (A)Z 為=CR2-且 (a) R1及R2與其所p付著之碳原子一起形成一 5至i 5員非 芳族碳環或雜環殘基’其中該雜環殘基包含⑴個選自 N、Ο及S之雜原子；或 (哪1及R2 -起形成式_C(CH3)=CH_◦…指心_而_ 或-n=c(ch3)-c(ch3)=n-之殘基；或 (c) R1及R2 一起形成式.ΓΗ t Α风式LH—Ν-ΝΗ-之殘基，且R3為 -so2N(R10)R";或 (d) R2 為 ⑴包含2至5個敗原子之氟必5烷氧基；或 (邮心貌氧基Cl_C8貌氧基Ci_C8^氧基；或 (出）。2-0：8烯氧基；或 (iv) 鹵基<2-(：8烯氧基；或 (v) 苄氧基；或 ㈤-N(CH3)(Rl3)’其中Rl3為甲基或节基；或 (vii)CN4烷氧基；或 (B)Z為=N-; 以游離形式或鹽之形式。 任意芳基可為苯基或萃其，& # , '、土 較仏地為苯基。雜芳基為例 如5或6員芳族雜環之芳族雜 ^ ^ 其視情況縮合為1或2個苯 環及/或進一步之雜環。 任思雜核殘基可餘和或不約 飞不飽和（非芳族），其視情況縮合 為1或2個苯環及/或進一步 一 心雜^，且視情況例如以下文所 揭示（例如）在環MN原子（存在時）被取代。 95683-940323.doc 200521118 雜環^雜芳基殘基之實例包括（例如）：嗎琳基、六氫口比 嗪基、六風吡啶基、吡咯啶基、吡啶基、嘌呤基、嘧啶基、 =基-氮雜-環庚貌_4_基、^朵基、^朵琳基、啥嚇基、 兴口圭琳基、1，2,3,4-四氫喧琳基、苯幷嗟唾基、嗟唾基、咪 峻基、苯幷㈣基、苯幷喔二哇基、苯幷三録、節滿基、 噁二唾基、吡唑基、三唑基或四唾基。較佳之雜環或雜芳 基㈣為嗎琳基、六氫^秦基、六氫。比咬基、料咬基、 吡α疋基、Ν-ψ基-氮雜-環庚烧_4_基、嗟唑基、味唑基、吲 口朵琳基或四σ坐基。 任意烧基或烧基部分可為線性或支鏈。CM烧基較佳地為 I-4烷基Cw烷氧基較佳地為匚!·4烷氧基。除非另有說明， 任意烧基、烧氧基、烯基、環院基、雜環殘基、芳基或雜 芳基可未經取代或經選自下列基團之一或多個取代基取 代··齒素；OH ; CVC8烷基；〇1<8烷氧基；硝基；氰基； C〇〇H ;胺 f 酸基；C(NH2)=NOH ; -N(R10)R" ; C3_C6環烷 基，3至7貝雜環；苯基；苯基·Gy烷基；5或6員雜芳基。 當烧基、❻氧基或烯基被取代時，言亥取代基較佳地位於終 端C原子上。當如上所揭示之雜環殘基或雜芳基被取代時， 此可在一或多個環碳原子上及/或（存在時）環氮原子上。在 壞氮原子上之取代基的實例為（例如）Ci_8烷基、胺甲醯基、 -C(NH2)=NOH、-NR1GRH、c3_6環烷基或苯基-Ci 4烷基，較 佳地為Cw烷基、C3_6環烷基或苯基-Ci·4烷基，更佳地為Cl 4 院基。 、 鹵基-烧基或鹵基-烧氧基分別為烧基或燒氧基，其中一 95683-940323.doc -11 - 200521118 或多個Η被幽素置換，例如π;或_〇_cf3。 較佳地如^之經取代垸基或烷氧基為在終端C原子被 〇H、Cw烷氧基或雜環取代之烷基或烷氧基。當r1G或r11 為5至10員雜環時，其可為（例如）噻唑基。 鹵素可為F、Cl、Br或I。 。當R7及R8或V及]^與其所附著之碳原子_起形成一⑷ 貝碳環時，此較佳地可為環戊基或環己基。
    車乂佺地R 、R或R3中至多一個為c〇nr10r"或 S〇2NRli)Rl1，更佳地為 S〇2NR1GRn。 在式I中下列含義較佳為獨立、共同或為任何組合或子組 合： (a) Z為=CR2 ; (b) R為氯；幽素，例如氣；未經取代之〔ΙΑ烧基，例如 甲基或乙基；未經取代之Cw烷氧基，例如甲氧基；較佳地 為氫；
    (c)R為氫；鹵素，例如cutF; 〇H; Ci_C8烧基，例如甲 土或乙基，經取代之C w烷基，例如在終端上經〇H取代之 =絲；_s〇2N(Rl°)R" ; -N(Cl.4烧基）c(0)Cl.4烧基；5或6 貝雜％，其視情況在環1^原子上（當可能時）被取代； 烷氧基，例如曱氧基；芳基，例如苯基； 或R契R及—者所附著之C原子—起形成5至1()員芳基或雜 芳基，後者包含1或2個氮原子； 當R及R2與其所附著之C原子一 殘基時，此較佳地可為環戊基 起形成5至1 5員非芳族碳環 :當R1及R2與其所附著之C 95683-940323.doc -12- 200521118 原子-起形成5至15員非芳族雜環殘基時，該殘基較佳地包 “至5個〇原+作為雜原子；該雜環殘基可視情況被(例如) 问達4個取代基所取代，例如丨至4個鹵原子如f ;更佳地… 及R2形成包含2個〇原子之5或6或7員雜環殘基之部分，例如 R 及 R — 起形成式 _〇-(CH2)3〇 、_〇_(cH2^_〇 、 -〇-(cf2)2-〇_、-〇_CH2-〇nCF2_〇之殘基，或…及…形 成包含5個〇原子之15員雜環殘基之部分，例如r^r2 一起 形成式-〇-((CH2)2-〇_)4之殘基； (d)R2為氫；羥基；Cl_C8烷基，例如甲基或乙基；經取代 之匕·8烷基，例如終端經〇H^tCi4_烷氧基取代之Gy烷 基；Cw烷氧基；Cl-C4烷氧基（^匕烷氧基；_c〇n(r1G)r11; -S〇2N(R，Rn;包含2至5個氟原子之氟/Μ烷氧基；Ci_C8 烷氧基eves烷氧基Cl-C8烷氧基；^―心烯氧基；鹵基_C2_Cs 烯氧基；苄氧基；或-N(CH3)(Ri3)，其中Rn為甲基或苄基； 當R如上（III)(A)(d)(i)中定義時，氟-Ci 5烷氧基較佳地為 -〇-cf3、-0-ch2-cf3或-〇-(Ch2)3-CIVCF3 ; 當R如上（III)(A)(d)(ii)中定義時，Ci-C8烷氧基c「c8烷氧基 Ci_C8烧氧基較佳地為-0_(CH2)2_〇_(CH2)2办CH3 ; 當R2如上（III)(A)(d)(m)中定義時，〇2<8烯氧基較佳地為 C^C：4稀氧基，例如丙-2-烯氧基； 當R2如上（III)(A)(d)(iv)中定義時，鹵基_c2-C8烯氧基較佳地 為包含1至3個如C1或F之鹵素原子的鹵基-C2-C4烯氧基，更 佳地為鹵基-丙-2-烯氧基，例如2_氯丙烯氧基、2_氟丙_2_ 烯氧基、1，1，2-三氟丙-2-烯氧基或2,3,3-三氟丙-2-烯氧基； 95683-940323.doc •13- 200521118 (·3為氫’· _素，例如a、Br;羥基；㈣烷基，例如 甲基或乙基；經取代之Ci.8院基，例如終端經OH取代之Cl-8 烧基H C0NRigR" ; _S〇2N(r1g)r11 ;視情況在環氮原 =上被取代（當可能時）之5或6員#環；或與r4ar、r4所附 著之N&C原子起开>成6員雜環；更佳地r3為c〇nr10r" 或so2nr1gr"，更佳地為s〇2NH2 ; _4為氫；或與RW與RV/f附著之NM原子—起形成 6員雜環；較佳地為氫； (g) R5為氫；鹵素；Cl-4烷基；或〇1^ ; (h) R6 為氫，· (i)R及R中之一個獨立地為氫或Cl·*烷基且另一個為 ^ ; Cy烧基；經取代之〜8炫基，例如終端被⑽、心 {取η，ι2·8烯基，c3-8%烷基；Ci 8烷氧基4 烷基；羥基Cw烷氧基Cl_8烷基；或5員雜環。 以下含義較佳地為獨立、共同或任意組合或子組合（包括 與上述給出較佳之含義任意組合），對於其在上文⑴至（丨⑴ 中所定義之各個狀況下的R7、R8&R9為： (I)⑴R7或R8為鹵素；鹵素為氟、氣或溴；R7為甲氧基， R8為敦且R9為氫；r7為氯，&8城且&9為氫；…為三敦甲 基，R8為氣且R9為氫；R7為溴，且各R8&R9為氫· 嗟峻-2-基甲氧基、2_( 2_氛代*定小基)_乙氧基…比。定 基甲氧基或苯基，聽情況各R8Ar9為氫；r7、以或以為 四氫哌喃-2-基甲氧基或四氳呋喃-2_基甲氧基； (ii)R7為四氫哌喃_2_基曱氧基、四氫呋喃_2_基甲氧基、 95683-940323.doc -14- 200521118 产（iii^R7為2-羥基-乙胺基，且視情況R8為羥基甲基且以為 虱，R7為六氫吡嗪·丨_基、4_異丙基_六氫吡嗪_丨_基、心（2_ 曱基）_六氫D比嗪小基、4_苯基-六氫D比嗪基或4·乙醯 基-六氫°比嗪-1-基且視情況R8及R9為氫； (iv)R8為eve：8烷硫基；Ci_Cs烷硫基為（例如）甲硫基；V 為曱氧基’ R8為甲硫基且R9為氫； (V)R7為eves烷氧基Cl_C8烷氧基Ci-Cs烷氧基；Ci_C8烷氧 基(VC8烷氧基Ci_C8烷氧基為（例如）2_(2_甲氧基-乙氧 乙氧基；R7為2-(2-甲氧基_乙氧基）·乙氧基，R8為甲氧^或 氫且R9為氫； (n)(a)RlR9一起形成式-c(ci)=n-nh-、-CH=N-N(-(CH2)2- 哪咖-或/㈣讲阳—叫·之殘基，且視情況 (b) R及R —起幵>成lch_ch=ch之殘基且視情況v 為甲氧基； (c) R7及R8 * Rl作佳為r8& 其所附著之碳原子一 起形成以下物： ⑴含2個氧原子之6至9員雜環，更佳地其中各個氧原子與 ^及r:或r8及r9所附著之芳族環直接相鄰，例如R7m R及R —起形成式_〇_(CH2)n_〇_之殘基，其中η為2、3、4 或5 ;或 (U)包含m個氧原子及2111個碳原子之雜環，其中爪為34 或5，例如厌^或…及…一起形成式-⑴^仏^仏^广小 之殘基； (III)R為氳，經基；Gw烷基；經取代之c丨*烷基，例如 95683-940323.doc -15- 200521118 終端經OH取代之c!·4烷基；Ci_8烷氧基；經取代之Cw烷氧 基’例如終端被〇H、Cw烷氧基或雜環取代；NR1GR"; -S02N(R1G)R" ; _y_ri2 ; cf3 ;或尺7 與“及“與“所附著之 C原子一起形成5員雜芳基殘基，例如由-NH-CH=CH·、 -CH=CH_NH-、-NH-N=CH_、_CH=N-NH_、_NH-N=N_ 或 _N=N-NH-橋接； R8為氫；羥基；Cw烷氧基；Cw烷基；羧基；視情況在環 C或N原子上經取代之5或6員雜環；NCCi-4烷 基）-CO-NR1GR" ; NRiGRn ;或與"或“及以與…或“與… 分別所附著之C原子形成5員雜芳基殘基，例如由 -NH-CH=CH_、_CH=CH-NH…NH_N=CH_、_CH，-NH_、 -NH-N=N-或·Ν=Ν-ΝΗ-橋接； R為氫；Cb4烷氧基；NRiGR11 ;或與R8及R8與R9所附著之c 原子形成5員雜芳基，例如由_NH-CH=CH-、-CH=CH-NH-、 -NH-N=CH_、_CH=N-NH_、_NH-N=N-或-N=N-NH_橋接。 如本發明之一較佳實施例，R3為s〇2nRi〇r"。較佳地z 為=CR2。R2較佳地為吖4烧氧基。更具體言之，r7、R8及 R9中之一個為NRi〇R"且其餘中之一個為H、鹵素、c〇〇h、 CF34CU4烷基。該第三取代基較佳地為H。或者，r7&r8 或R及R與其所附著之碳原子一起分別形成包含1、2或3個 雜原子之5或6員雜芳基或雜環殘基。 如本發明之一替代性實施例，尺3為s〇2nRi〇ru，2為=CR2 且R及R與其所附著之碳原子一起形成包含1至$個〇原子 之5至15員雜環殘基。較佳地R1及R2形成包含2個〇原子之5 95683-940323.doc •16- 200521118 或6或7員雜環的 之焱I 刀，例如R及11 一起形成式-0-(CH2)n-0- 之殘基，Α Φ ^ /、 n 為 2、3、4 或 5 ’ 例如-0-(CH2)3-0-、 -U-(CH2)2-〇_、^ p7 8 _ _CH2-〇-或-〇_CIV〇4 _〇-(CF2)2-〇-。各 R、R8及R9呈 r7、r8 9，、如111中所定義之含義之一種。更具體言之， 主、R^9中之一個為NRl〇Rl1且其餘2個中之-個為H、画 素、C Ο 〇 J"f、广 r 上、 3或Cl-4烷基。該第三取代基較佳地為Η。 【實施方式】 之化a物可以游離形式或以鹽之形式存在，例如 人（例如）有機酸或無機酸如三氟乙酸或鹽酸之加成鹽，或當 其包含羧基時（例如）與鹼可得之鹽，例如，諸如鈉、鉀之鹼 金屬鹽或經取代或未經取代之銨鹽。 本發明亦提供一種產生式I之化合物的方法，其包含以下 步驟： a)使式π之化合物與式m之化合物反應
    地為i素如氯、溴或碘，或甲硫基；
    (II) m 95683-940323.doc -17- 200521118 b)使式IV之化合物與式v之化合物
    Y 反應 m 其中 R0、R1、R3、R4、R5、R6乃以 μ A 墓 R及2如上定義且Y為離去基團 較佳地為鹵素如氯、溴或碘，或曱硫基；
    (V) 其中R7、R8&R9如上定義； 且以游離或鹽之形式回收所得式Ϊ化合物，且當需要時將以 游離形式獲得之式I化合物轉換為所要的鹽形式，或反之亦 可（例如）如在後文實例中所述根據在所屬技術中的習知 方法來實施該方法。當R9為或包含其中Rio及Rll中至少一個 為Η之-NR1%11時，較佳為使用式（v)之化合物，其中r9包 含一保護基’如習知胺基保護基。當存在該保護基時，則 在合成結束時將其移除。 可如在貝例1中所述使用已知方法將式Ha之相應化合物 轉換為式II之化合物來獲取作為起始物質的式I〗之化合物，
    m 其中R5、R6、R7、R8及R9如上定義，且Xa為經基。 可藉由使式VI之化合物與如上所定義之式V之化合物反 95683-940323.doc -18- 200521118 應來獲取作為起始物質的式i〗a之化合物，
    ⑽ 其中R5、R6、Xa及Y如上定義。 可藉由使如上所定義之式III的化合物與式VII之化合物 反應來獲取作為起始物質之式IV的化合物，
    (VII) 、Y 其中R5及R6如上定義且Υ為如上定義之離去基團，較佳為 氯。 式IV、V及VI之化合物為已知，或可根據已知程序或在 實例中所述之程序或其類似之程序來產生。 其中R3為-SC^NR^R11之化合物的產生可（例如）經由以下 二條替代性路徑來實施，例如：⑴藉由與CIS〇2N=c=〇反 應，（ii)藉由與丁基鋰反應，或（iii)藉由形成重氮鹽。 如本發明式Ilia之化合物為新穎且可形成本發明之部 分，其中RA_S02_N=CH_N(CH3)2 且R”為 OH、鹵基-Cl_c8 烷基、CrC8烷氧基、Cw烯基_氧基、Cm炔基_氧基、鹵基 -CVCV烷氧基、羥基(^-(^烷氧基、Ci-C8烷氧基Ci_c8烷氧 基、Ci-C8烷氧基Ci_C8烷氧基K8烷氧基、芳基、芳基Ci_C8 烷氧基、羧基、c^c：8烷氧基羰基、烷基羰基。彼等可 用作產生式II之化合物的中間物。 以下實例無限制地說明本發明。 95683-940323.doc -19· 200521118 使用了下列縮略語： DMF=二f基甲醯胺，DMSO=二甲基亞砜；MS=由電喷 霧質譜法測定之分子離子（例如M+H1+) ; THF=四氫吱喃； TBME=第三丁基甲基醚。 實例1 : 6-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-喊咬-4-基胺基】-2,3-二 氫-苯幷[1，4]二噁英-5-磺酸醯胺
    A:(4-氯-嘧啶-2-基）-(3,4,5-三甲氧基·苯基）_胺 將3，4,5-三甲氧基-苯胺（1 〇 g，54.6 mmol)與2-甲硫基密 唆-4 -醇（7.76 g，54.6 mmol)混合且加熱至1 50°C歷經2小 時’藉此該混合物溶化。析出氣體由次氯酸鈉溶液吸收。 剩餘殘餘物懸浮於乙腈（3〇〇 ml)中。添加P0C13( 10.8 m卜117 mmol)及在二氧雜環己烷（35·2 ml, 140 mmol)中之4 N HC1 且將混合物加熱至9〇。(：直至反應完全。混合物以乙酸乙酯 卒取’且以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗條。有機層以硫酸鈉乾 丈呆且蒸發。殘餘物自甲醇結晶以生成（4-氯-嘧啶-2-基）-(3,4,5-三甲氧基_苯基）_胺。 Β· 胺基_2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英-5-磺酸醯胺 在氮氣氛下於-55至-49。(：向在硝基乙烷（75 ml)中之氣磺 酸基異氰酸酯溶液（3. i 4 ml，3 6.3 mmol)中逐滴添加 2,3-二 95683-940323.doc 200521118 氫-苯幷[1，4]二°惡英_6_基胺（5·0 g，33.0 mmol)。移除冷卻 浴且允許混合物加溫至〇°C，其後添加氯化鋁（5.27 g，39.6 mmol)。將該混合物於120°C下加熱30分鐘以形成清澈褐色 溶液，冷卻至室溫且傾注於冰上。過濾後以冰水及二乙基 醚洗滌，且收集沈澱物。 將2 g上述沈澱物溶解於60 ml 50% H2S04中以形成深色 懸浮液，於130°C下加熱2小時。2小時後，混合物成為清澈 的深色溶液。冷卻至室溫後，將該清澈深色溶液傾注於冰 上。以冷的40% NaOH水溶液將pH值調為13。含水層以乙酸 乙酯萃取若干次’且以水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)且濃 細以生成褐色固體’其為異構體之10:1(非所要的比所要的） 的混合物。使用環己烷/乙酸乙酯（50:50 v/v)藉由石夕膠層析 法來分離異構體混合物以生成白色固體6-胺基-2,3_二氫_ 苯幷[1，4]二噁英-5-磺酸醯胺。 C: 6-[2-(3,4,5-二甲氧基-苯胺基卜吨唆基胺基卜2,3-二 氫-苯幷[1，4】二噁英-5_磺酸醯胺 6-胺基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英_5_磺酸醯胺（87 ， 0·38 mmol)及4-氣-嘧啶_2_基）-(3,4,5_三曱氧基_苯基）_胺 (112 mg，0.38 mmol)溶解於二氧雜環己烧（13ml)中。將混 合物於120°C下加熱1小時。使用不同溶劑混合物藉由重複 石夕膠層析法來長:純反應混合物，生成6_[2_(3,4,5-三曱氧美_ 苯胺）-嘧啶-4-基胺基]_2,3_二氫_苯幷π，4]二噁英磺酸醯 胺。 MS(ESI):490 [M+H] + 95683-940323.doc -21 - 200521118 實例2: 5-[2-(3,4-二甲氧基_苯胺基>嘧啶-4_基胺基卜苯幷 [1，3】二嚼英-4_項酸醯胺
    A: (4-氣-嘧啶-2-基）-(3,4-二甲氧基-苯基）_胺 使用3,4-一甲氧基-苯胺代替3,4,5_三甲氧基-苯胺，如實 例1步驟A所述來製備（4-氣-嘧啶_2-基）-(3,4-二甲氧基-苯 基）-胺。 B: 2-稀丙氧基-6-胺基-苯項酿胺 向在200 ml Et20及1〇〇 ml THF中之l，3-苯幷二噁茂-5-胺 (10 g，73 mmol)添加 NEt3(12.3 m 卜 87·6 mmol)。將反應混 合物冷卻至0°C且添加在THF中之新戊醯氯（ΐ〇·5 ml，87.6 mmol)。在25°C下攪拌1小時後，添加冰水，以EtOAc萃取 混合物且以鹽水洗滌，繼之乾燥（Na2S04)，蒸發揮發物及 結晶（CH^Cl2/己烧）以生成N-苯幷[1，3]二σ惡茂-5-基-2,2-二 甲基-丙醯胺。 在5分鐘内於-60至-45°C (氬氣）向在無水THF(20 ml)中之 N-苯幷[1，3]二噁茂-5-基-2,2-二甲基-丙醯胺（1·8 g，8 〇 mmol)添加正丁基鋰（20 ml，1_6 Μ在己烧中，32 mmol)。在 5°C下攪拌1小時後，使溶液冷卻至-60°C且添加在無水峻 (20ml)中之S02(1.8 g，35 mmol)。使混合物緩慢溫熱至〇〇c， 攪拌3 0分鐘且傾注入過剩二乙基醚中。藉由過濾來收集沈 95683-940323.doc -22- 200521118 误又物且以醚洗滌。將此沈澱物（4·〇 g)溶解於水（4〇 m]l)中。 在添加NaOAc(5.6 g，70 mmol)後，添加羥胺磺酸（3 8 g， 35 mmol)。在25°C下攪拌反應混合物丨小時，藉由過濾收集 沈澱物’以水洗滌且乾燥，生成2,2-二曱基胺續醯· 本幷[1，3] —^惡戊-5-基）-丙酿胺。 於 90C 下將在 1，2_ 二甲氧基乙;t完（dimethoxyethan)( 15 ml) 及濃HC1(15 ml)中之2,2-二甲基-N_(4-胺磺醯-苯幷[1，3]二 σ惡茂-5-基）-丙酿胺（8〇〇 mg，2.7 mmol)溶液擾拌5小時。將 pH值調為10，以EtOAc萃取混合物且以鹽水洗滌，接著乾 燥（NajCU)、蒸發揮發物及結晶（CH2Cl2/MeOH)以生成5-胺 基-苯幷[1，3]二σ惡茂-4-績酸醯胺。 C: 5-[2-(3,4-二甲氧基-苯胺基）-嘧啶-4-基胺基卜苯幷 [1，3]二噁茂-4-磺酸醯胺 藉由使用4-氯·嘧啶-2-基-(3，4-二甲氧基-苯基）_胺及5-胺 基-苯幷[1，3]二噁茂-4-磺酸醯胺如實例1中步驟C所述來製 備5-[2-(3,4-二曱氧基-苯胺基）-嘧啶-4-基胺基]-苯幷[1，3]二 σ惡茂-4 -續酸醯胺。 MS (ESI): 446.1 [Μ+Η] +，444·1[Μ-Η]+。 實例3 : 5-[2-(3,4,5-三甲氧基·苯胺基）-嘧啶-4-基胺基l· 茚滿-4-磺酸醯胺
    95683-940323.doc -23- 200521118 心⑷氣-㈣_2_基H3,4，s、三甲氧基苯基）胺 如實例1中步驟A進行製備。 B: 5-胺基-節滿_4_碌瞍醜胺 使用節滿-5-基胺基代替2,3_二氫_苯幷[M]二鳴英冬基 胺基作為起始物質如實例丨步驟B所述製備5_胺基-茚滿_4_ 石黃酸醯胺。 C: 5-[2-(3,4,5-三甲氧基_笨胺基）_嘧啶基胺基】茚滿 -4-確酸酿胺 將（4-氯-嘧啶-2-基）-(3,4,5-三甲氧基-苯*)j$(24〇 mg， 0.81 mmol)及 5-胺基-茚滿-4-石黃酸酸胺（190 mg，0.89 mmol) 懸浮於異丙醇（15 ml)中。添加濃HC1(1.5 ml)。將混合物加 熱至回SlL 1小日$。θ亥反應混合物在乙酸乙g旨（3⑻mi)與水 (100 ml)之間分離。添加NaHC〇3以達成鹼性之pH值。將該 等層分離。有機層以NaJCU乾燥且蒸發。殘餘物自乙酸乙 酉旨結晶生成5-[2-(3,4,5-三曱氧基-苯胺基密。定基胺基]_ 茚滿-4-磺酸醯胺。 MS(ESI):472[(M+H)+ 實例4 : 2-(二甲基-胺基）-6-[2-(3,4,5-三甲氧基_苯胺基）_ 嘧啶-4-基胺基卜苯磺醯胺
    A:(4-氣-嘧啶_2_基）-(3,4,5-三甲氧基-苯基）·胺 95683-940323.doc -24- 200521118 按照實例1步驟A所述製備 B:2-胺基-6_二甲胺基-苯磺醯胺 向 1，2-二氯-硝基苯（23.0 g，120 mmol)、Bu4NHSO4(1.0 g)、CH2C12(25 0 ml)及 NaOH(3 0%，60 ml)之混合物中逐滴 添加苯基-甲硫醇（12.0 m卜100 mmol)且在25°C下攪拌混合 物16小時。添加水，分離有機相且以Na2S04乾燥。移除溶 劑得到橙色油，其溶於AcOH(90%，500 ml)中。Cl2氣起泡 穿過溶液直至完全消耗。移除溶劑且使殘餘物經受層析 (Si02，TBME/環己烷1:4 — TBME)。所得固體以部分方式添 加至NH4OH與乙醇（1:1，150 ml)之混合物中且在25°C下攪 拌混合物2小時。添加水且過濾出所得沈澱物。將2-氯-6-硝基-苯磺醯胺分離為無色固體。 於70°C在高壓釜中加熱2-氯-6-硝基-苯磺醯胺（500 mg， 2.10 mmol)、DMSO(3 ml)、二乙胺（在 THF 中之 10 ml的 2 Μ 溶液）、Bu4NHS〇4(3 4 mg，0· 1 mmol)及 KF(5 8 mg，1 ·0 mmol) 之混合物16小時。混合物以水稀釋且以CH2C12萃取。移除 溶劑且使殘餘物經受層析（Si02，TBME/環己烷1:9 —TBME) 以生成無色固體2-二甲胺基-6 -石肖基-苯績驢胺。 在木炭l〇〇(mg)上之2-二甲胺基-6-硝基-苯磺醯胺（753 mg，3.07 mmol)、Pd(10%)之混合物與甲醇（25ml)在 25°C 下 氫化2小時。藉由過濾來移除Pd，蒸發溶劑且使殘餘物自 TBME/環己烷結晶以生成無色固體2-胺基-6-二曱胺基-苯 石黃驢胺。 C:2-(二甲基-胺基）-6-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯胺基）-嘧啶 95683-940323.doc -25- 200521118 基胺基卜苯磺醯胺 藉由使用4 -氯密唆-2-基）-(3,4,5-三甲氧基-苯基）_胺（實 例1步驟Α)及2-胺基-6-二甲胺基-笨磺驢胺如實例1步驟c所 述來製備2-(二甲基-胺基）-6-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯胺基）_ 嘧啶-4-基胺基]-苯磺醯胺。 MS(ESI):475[M+H+] + 實例5 : 2-稀丙氧基-6-[2-(3，4_二甲氧基-苯胺基 基胺基】-苯磺醯胺
    A: (4·氣-嘧啶_2_基）-(3,4-二甲氧基-苯基）·胺 使用3,4-二甲氧基-苯胺代替3,4,5-三甲氧基-苯胺如實例 1步驟A所述製備（4-氯-嘧啶-2-基）-(3,4-二甲氧基-苯基）_ 胺。 2·烯丙氧基-6_胺基-苯磺醯胺 於1小時内向冷卻至10QC之在2 N NaOH(l €)中的3-胺基-笨酚（60 g，6.5 5 mol)溶液添加在甲苯（200 ml)中之新戊醯 氣（68 ml，0.55 mol)。在於25°C下攪拌15小時後，使混合物 冷卻至0°C且以濃HC1酸化至pHl。以EtOAc萃取、以水、ι〇〇/0 NaHC03、水及鹽水洗滌，接著乾燥（Na2S04)、蒸發揮發物 及結晶（EtOAc/己烷）以生成N-(3-羥基-苯基）-2,2-二曱基-丙 醯胺。 95683-940323.doc -26- 200521118 以一氣旅喃（66 ml ’ 0.762 mol)及對-甲苯石黃酸σ比唆鹽（957 mg，3_8 mmol)處理在二氯甲院（1 γ)中之經基-苯 基）-2,2-二甲基-丙醯胺（49 g，0.254 mol)。在於25t：下攪拌 6天後’移除溶劑且使殘餘物自Et〇Ac/己烷結晶以生成2,2_ 二甲基-N-[3-(四氫-哌喃_2_基氧基）_苯基]•丙醯胺。 在5分鐘内於巧5至-20°C (氬氣）下向在無水THF(5〇〇 ml)中 之2,2-二甲基-N-[3-(四氫-哌喃_2_基氧基苯基]_丙醯胺 (57.7 g，208 mmol)的溶液中添加正丁基鋰（325 mi，1.6 M 在己烷中，521 mmol)。在攪拌i小時後添加無水醚（4〇〇 ml)，隨後在-55°C下添加液態S〇2(l〇〇 g)。將混合物緩慢加 溫至25t且傾注入過剩二乙基醚中。藉由過濾收集沈澱物 且以醚洗滌。將此沈澱物（84 g)溶解於水（44〇 ml)中。在添 加NaOAc(85.5 g ’ 1.04 mol)且冷卻至15°C後，在20分鐘内 逐份添加羥胺-Ο-磺酸（58.8 g，〇·52 mol)，溫度保持低於 20 C。在25 C下攪拌15小時後，接著以EtOAc萃取。乾燥有 機層（NajO4)且蒸發。層析（石夕膠、己烷/Ac〇Et，各種比率） 生成2,2-二甲基-N-[2-磺醯胺基_3-(四氫-哌喃-2-基氧基）-笨 基]-丙醯胺及N-(3-羥基-2-磺醯胺基-苯基）-2,2-二甲基-丙 醯胺（以下參照，四氫哌喃基氧基之分裂）。 在4分鐘内25°C下向在甲醇（220 ml)中之2,2-二甲基 -N-[2-磺醯胺基-3-(四氫-哌喃-2_基氧基）_苯基]_丙醯胺 (21.9 g，61.5 mmol)溶液中添加在甲醇（1〇 ml)中之甲烷磺 酸（11 ml)溶液。攪拌1小時後，移除溶劑。將殘餘物在水與 EtOAc之間分溶。在以水、1〇% NaHC〇3及鹽水洗滌後，蒸 95683-940323.doc •27- 200521118 發經乾燥（NazSO4)之有機相生成n-(3-羥基-2-磺醯胺基-苯 基）-2,2-二甲基-丙酿胺。 在60C下擾拌在DMF(65 ml)中之N_(3-經基-2-績醯胺基· 苯基）_2,2_二甲基-丙醯胺（15·2 g，55.9 mmol)及N，N-二甲基 甲酸胺二甲基乙縮醛（9.7 ml，72·6 mmol)溶液1小時。在減 壓下蒸發揮發物。溶解於二氣甲烷（石夕膠、己烷/Et0Ac=i:i) 中之殘餘物（21.8 g)的層析生成了 ν·(2-{[1-二甲胺基-亞甲 基-(E)]-磺醯胺基}_3_羥基-苯基）_2,2_二甲基-丙醯胺。 於70C在搜拌下以浠丙基漠（217 μΐ，2.57 mmol)及 K2CO3(380 mg)處理在 DMF(4 ml)中之 Ν-(2·{[1-二甲胺基-亞甲基-(E)]-磺醯胺基}—3·羥基-苯基）-2,2-二甲基·丙醯胺 (600 mg，1.84 mmol)溶液45分鐘。溶劑蒸發後，將殘餘物 在水與EtOAc之間分溶。乾燥有機層（Na2S〇4)且蒸發，以生 成N-(3-烯丙氧基-2-{[l-二甲胺基-亞甲基-(e)]-磺醯胺基}-苯基）-2,2-二甲基-丙酸胺。 在乙醇（12 ml)中之N-(3-烯丙氧基-2-{[l-二甲胺基-亞甲 基-(E)]-磺醯胺基}-苯基）_2,2-二甲基·丙醯胺（3 87 mg，1.05 mmol)浴液及12滴HC1(約0.2 ml)回流3 6小時。溶劑蒸發後， 將殘餘物在氨（pH 10至11)與EtOAc之間分溶。乾燥有機層 (Na2S04)且蒸發。層析（矽膠、EtOAc/己烷=2:1)提供含有一 些N-(3-烯丙氧基-2-磺醯胺基-苯基）-2,2-二曱基-丙醯胺之 N-(3-烯丙氧基-2-磺醯胺基-苯基）-2,2-二甲基-丙醯胺。此物 質以乙醇（20ml)及濃HC1(2 ml)在回流溫度下處理30小時且 如上處理以生成N-(3-烯丙氧基-2-磺醯胺基-苯基）-2,2-二 95683-940323.doc -28 - 200521118 甲基-丙醯胺。 C: 2-稀丙氧基-6-[2-(3,4-二甲氧基-苯胺基）-嘧啶-4-基胺 基卜苯磺醯胺 將在2-丙醇（5 ml)中之6_烯丙氧基胺基苯基-胺磺醯 (38 mg ’ 0.166 mmol)及 4-氯-2-(3,4-二甲氧基-苯胺）嘧啶 (44·2 mg，0.166 mmol)溶液及 1 n HC1(333 μΐ)回流 105分 鐘。將反應混合物在氨（pHIO -11)與EtOAc之間分溶。乾燥 有機層（NazSO4)且濃縮。以醚/己烷沈澱生成所要的2-烯丙 氧基-6-[2-(3,4-二甲氧基-苯胺>嘧啶-4_基胺基苯磺醯胺。 MS (ESI): 458([M+H]+)，456([M-H]+)。 實例6:2-[2-(3,4-二甲氧基-苯胺）_嘧啶_4-基胺基卜6-三氟 甲氧基-苯磺醯胺
    A: (4-氯-嘧啶-2-基）-(3,4-二甲氧基·苯基）_胺 使用3,4-二甲氧基-苯胺代替3,4,5-三曱氧基-苯胺如實例 1步驟A所述製備（4-氯-嘧。定-2-基）-(3,4-二甲氧基-苯基）- B: 2-胺基-6-三氟甲氧基_苯項醯胺 向在DMS 0(60 ml)中之3-三氟甲氧基硝基苯（4·〇 g，20 mmol)溶液中添加三甲基肼鑌峨化物（4.4 g，22 mmol)且冷 卻至0°C。逐份添加K〇t-Bu。在25°C下攪拌4小時後，添加 95683-940323.doc -29- 200521118 冰水，以HCi溶液將pH值調節為2-3，以EtOAc萃取混合物 且以鹽水洗滌，接著乾燥（Na2S04)並蒸發溶劑。層析（矽膠、 CH2C12/己烷= 1:1)生成2-硝基-6-三氟甲氧基-苯胺。 將2-石肖基-6-三氟甲氧基-苯胺（1.0 g，4.5 mmol)溶解於 AcOH(l ml)中且添加至濃HC1(10 ml)中。混合物冷卻至〇°C 並添加溶解於水（1 ml)中之NaN02，接著攪拌該溶液30分 鐘。過濾後，於-5°C將該溶液添加至以S02及CuC12(180 mg， 1·2 mmol)飽和之AcOH(4.5 ml)在水（0·3 ml)中的乳液内。授 拌1小時後，添加水，以EtOAc萃取混合物且以鹽水洗條， 接著乾燥（Na2S〇4)並蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙腈（3以) 中且添加入濃NH3(20 ml)溶液中。攪拌2小時後，移除乙腈 且以EtOAc萃取殘餘物、以鹽水洗務、乾燥（Na2S〇4)且溶劑 蒸發。層析（矽膠、CH2C12至CH2Cl2/MeOH=95:5)生成2-確 基-6_三就甲氧基-苯石黃醯胺。 在木炭（60 mg)上之2-硝基-6-三氟甲氧基-苯磺醯胺（3〇〇 mg，1·0 mm〇l)、Pd(l〇〇/0)與甲醇（2〇 mi)及水（1 ml)之混合物 於25 C下氲化3小時。藉由過濾移除pd ,蒸發溶劑且使殘餘 物自一乙鱗/己烧結晶以生成2_胺基二甲胺基-苯石黃酸 c’M2-(3,4_二甲氧基_苯胺基）_嘧咬4_基胺基】_6三氟甲 氧基-苯碍醯胺 藉由使用4-氯-嘧啶-2-基-(3,4-二甲氧基·苯基）_胺及2_胺 基二氟甲氧基-苯磺醯胺如實例1步驟C製備2-[2-(3,4-二 曱氧基-笨胺基）-嘧啶-4-基胺基]-6-三氟甲氧基_苯磺醯胺。 95683-940323.doc -30- 200521118 MS(ESI):486[M+H]+。 實例7: 6-{2_[3-(2-甲氧基-乙胺）_4_甲基-苯胺基卜嘧啶基胺 基卜2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英-5-磺酸醯胺
    將6-(2-氯-嘧唆-4-基胺基）-2,3-二氫-苯幷[丨，4]二噁英 磺酸Si胺（15 1 mg，0.44 mM)及N*3*-(2 -甲氧基_乙基）_4-甲 基-本-1,3-一胺（72 mg’ 0·40 mM)懸浮於二氧雜環己烧（li ml)中。添加1 N HC1(1.1 ml)且將溶液於9(rc下加熱6小時。 冷卻至室溫後’添加飽和NaHC〇3溶液及乙酸乙醋，分離該 等層且以乙酸乙酯萃取水相若干次。以鹽水洗滌該等組合 的有機相、經NazSO4乾燥且在真空中移除溶劑。在層析（乙 酸乙S旨）後’獲取白色晶體的純產物，]y[H+=487。 如下可獲取在實例7之化合物的製備中用作基本組份的 N*3*-(2-甲氧基-乙基）-4-甲基-苯-l，3_二胺：
    混合 Κ3Ρ04(2·13 g，10 mM)、3-溴-4-甲苯胺（930 mg，5 mM)、Cul(5 0 mg，0·25 mM)及 N，N-二乙基-2-經基-苯甲酸 胺且投入以氬淨化之高壓釜中。添加2-甲氧基乙胺（3.75 g， 50 mM)且於90°C下加熱高壓爸3天。冷卻至室溫後，添加 95683-940323.doc -31 - 200521118 H2〇(5〇 ml)、NH4〇H(2·5 ml)及乙酸乙酯（5〇 m][)且分離該等 層。以乙酸乙酯萃取水相若干次。以鹽水洗滌組合的有機 相、經Na〗S〇4乾燥且在真空下移除溶劑。在層析（己燒/乙 酸乙酯=4··2)後，獲取褐色油狀純產物，mh+=181。 可如下製備供合成本發明之另外化合物用的單甲基化苯 胺基本組份：2，N-二甲基-苯—u-二胺 麵、 向在THF(10 mL)中之2-甲基_3_硝基苯胺（2 28 g , 15爪^^溶 液添加NaH(720 mg，16.5 mM)。在室溫下攪拌5〇分鐘後， 添加峨代甲烧（4.86 g，33mM)且在室溫下隔夜授掉反應混 合物。添加H2〇及乙酸乙酯，分離該等層且以乙酸乙酯萃取 3水層右干次。以鹽水洗滌組合的有機相且經乾 燥。在真空下移除溶劑且藉由層析法（環己烷/ CH2Cl2=4:3) 提純殘餘物以提供黃色結晶的甲基化產物，MH+=i67。 在氬氣氛下將上述晶體溶解於乙醇（15 中，添加 Pd/c(85mg，10%)及氫删化鈉卿叫，i〇2mM)且在室溫 下授拌反應混合物3.5小時。在通過㈣土過遽且在真空下 移除溶劑後，將殘餘物溶解於H 2 ◦及乙酸乙s旨中。分離該等 層且以乙酸乙_萃取水相若干次。以鹽水洗滌組合的有機 相、經~04乾燥’且在真空下移除溶劑。獲取黑色油2，n_ 二曱基-苯-1，3-二胺，。 可除使用適當起始物質外如 化合物， 上述程序中之一製備式\之 95683-940323.doc -32- 200521118 R7
    其中R5、R7、R8、R9及R14如表1所定義。 表1 Ex. R5 R7 R9 R14 MS數據 *ES+ *ES- *EI 8 -Η -N(CH3)2 -och3 -Η -Η 473.2 471.3 9 -Η -0-(CH2)r 六 氫0比°定基 -Η -Η -Η 527.2 525.2 10 -Η -H -CH=N-NH- -Η 440.1 438.2 11 -Η -0-(CH2)2-(4 -甲基-六鼠 0比唤-1-基） -Η -Η -Η 542.2 540.3 12 Η -o-(ch2)2-嗎 琳基 -Η -Η -Η 529.2 527.3 13 -Br -H -CH=N-N(CH3)- -Η 532/534 14 -Η 4-曱基-六氮 ϋ比σ秦-1 -基 -Η -Η -Η 498 15 Br -0-(CH2)2-〇 ch3 -och3 -Η -Η 582/584 16 -Br -〇-(CH2)2_ 六 氫0比°定基 -Η -Η -Η 605/607 17 -Η -och3 -N(CH3)2 -Η -Η 473.1 471.2 472.5 18 -F och3 -och3 -och3 -Η 508 19 -Η -0-092-(四氣- σ夫喃-2-基） -Η -Η -Η 500.2 498.2 499.5 20 -Η -n(ch2ch3)2 -och3 -Η -Η 21 -Η -0-CHr(5-甲 基-異噁唑-3-基） -Η -Η -Η 511.1 509.2 510.5 22 -ch3 -och3 -och3 -och3 -Η 502 23 -ch3 -o-(ch2)2-六 氫0比°定基 -Η -Η -Η 539 24 -Η -och3 -Η -Η -Η 430.4 428.4 429.5 95683-940323.doc -33- 200521118 25 -Η -och3 -C(0)-0-C Η (ch3)-ch3 -H -H 516.1 514.2 515.6 26 -Η 4-甲基-六氫 〇比°秦-1 -基 -OCH3 -H -H 528.1 526.2 27 -Η -och3 -(CH)4- -H 480.1 479.5 28 -Η -och3 -N=(CH)r -H 481 480.5 29 -Η 六氫σ比啶基 -och3 -H -H 513.2 511.2 30 -Η -och3 -och3 -H -H 460.2 458.2 31 -Η -Η -H -H -H 400.1 398.1 32 -Η -och3 -nh-ch3 -H -H 459.1 457.1 458.5 33 -Η 嗎淋基 -och3 -H -H 515.1 513.2 34 -Η -0-CH2-C(0) -o-ch(ch3)- ch3 -H -H -H 516.1 514.2 515.6 35 -Η _0-CH2-(四氮 -σ辰口南-2-基） -H -H -H 514.1 512.2 513.6 36 -Η och3 -F -H -H 448.1 446.2 447.5 37 -Η -0-(CH2)2-〇 ch3 -och3 -H -H 504.1 502.2 38 Η -0-(CH2)r 嗎 琳基 och3 H 559.1 557.2 39 -Η -0-(CH2)r(4 -甲基-六氫 °比唤-1-基） -och3 -H -H 572.1 570.2 40 -Η -Η -CH=N-N(CH3)- -H 452 41 -Η -0 - CH〗-°塞ϋ坐 -4-基 -H -H -H 513.1 511.1 512.6 42 -Η -0-CHr(四氫 -σ夫喃-2-基） -ch3 -H -H 514.1 512.1 513.6 43 -Η -0-(CH2)r 環 己基 -H -H H 526.1 524.2 44 -Η -n(ch3)2 -OCH3 -H -F 545 45 -Η -och3 -sch3 -H -H 476.1 474.1 475.6 46 Η -Η -och3 -och3 -F 532 47 -Η -Η -och3 -0- (ch2)2- och3 -F 576
    95683-940323.doc -34- 200521118 48 -Η -ch3 -H -H -H 414.1 49 -Η -Η -ch3 -H •H 414.1 50 -Η -o-ch2ch3 H -H H 444.0 51 -Η -Η -H -C(0)-C H3 -H 442.0 52 -F -n(ch3)2 -OCH3 -H -H 491 53 -F -Η -ch=n-n(ch3)- -H 458 54 -Η -och3 -OCH3 -H -F 562 55 Η -NHCH3 H H H 429 56 Η -ch3 -NHCH3 H H 443 57 Η -nh-(ch2)2- och3 -ch3 H H 487 58 Η -nhch3 -CH2-CH3 H H 69 Η -nhch3 F H H 60 Η -nhch3 Cl H H 61 Η -NHCH3 Br H H 62 Η -cf3 nh2 H H 63 Η -cf3 -NHCH3 H H 64 Η -COOH -nh2 H H 65 Η -NHCH2CH3 -ch3 H H 66 Η -NHCH2CH2 ch3 -ch3 H H 67 Η -nhch2ch2 ch2och3 -ch3 H H 68 Η -ch3 -nh-ch2c h3 H H 69 Η -ch3 -nh-ch2c h2ch3 H H 可除使用適當起始物質外如上述程序中之一製備式χ2之 化合物，
    其中R7、R8、R9及R14如表2定義。 95683-940323.doc -35- 200521118 表2 Ex. R7 R8 R14 MS數據 *ES+ *ES- *EI 70 •n(ch3)2 -och3 -H -F 495 71 -Η -och3 -och3 -F 482 72 -Η -och3 -o-(ch2)2-och3 -F 526 73 -n(ch3)2 -och3 -H -H 459 74 -Η -CH=N-N(CH3)- -H 440 75 -Η -och3 -o-(ch2)2-och3 H 490 76 -och3 -〇ch3 -och3 -F 512 可除使用適當起始物質外如上述程序中之一製備式X3之 化合物，
    其中R7、R8及R9如表3所定義。 表3 Ex. R1 R8 R9 MS數據 *ES+ *ES- *EI 77 -och3 -och3 -H 442.2 440.3 78 H -CH=> i-NH- 422.2 420.2 79 -0-(CH2)r(4-甲基-六氫吼嗪 -1_ 基） -Η -H 524.2 522.3 80 -〇-(〇112)2-六氫°比°定基 -Η -H 509.3 507.3 81 -0-(CH2)r嗎啉基 -Η -H 511.2 509.3 82 -N(CH3)2 -och3 -H 455.2 453.3 83 -〇-(CH2)2-六鼠。比°定基 -och3 -H 539.2 537.3 84 -0-(CH2)r嗎啉基 -och3 -H 541.2 539.2 85 -0-(CH2)2-〇CH3 -och3 -H 486.2 484.2 可除使用適當起始物質外如實例4的程 95683-940323.doc -36- 200521118
    序製備式Χ4之化合物（實例86)。 式Χ5之化合物可除使用適當起始物質外如上述程序中之 一加以製備， R7
    其中R7、R8、R9及R15a-e如表4定義。 表4 15a In 15b Ex. R7 R8 R… Ri5b Ri5c R1^ R15e MS數據 *ES+ *ES- 87 -Η CH=N-N (CH3)- -H H -H -H -H 452 450 88 -n(ch3)2 -och3 -H -H -H -H -H -H 471 469 89 -och3 -och3 -H -H -H -Cl -H -H 490 90 -Η -CH=N-N (CH3)- H -H -Cl -H -H 484 91 -N(CH3)2 -och3 -H -H -H -Cl -H -H 505/503 92 -och3 -och3 -H -F -F -F -H -H 512 93 -och3 -och3 -H -H -H -F -F -F 512 510 94 -N(CH3)2 -och3 -H -H -H -F -F -F 525 523 95 -H -CH=N-N (CH3)- -H -H -F -F -F 505 503 96 -och3 -och3 -H H -H -F -H -H 476 474 97 -H -CH=N-N (CH3)- -H -H -F -H -H 470 468 98 -N(CH3)2 -OCH3 -H -H -H -F -H H 489 487 式x6之化合物可除使用適當起始物質外如上述程序中之 一加以製備， 95683-940323.doc -37· 200521118 R7
    其中R7、R8及R9如表5所定義。 表5 Ex. R7 R' R9 MS數據 *ES+ *ES- *EI 99 -OCH3 •och3 -Η 474.1 472.2 100 -0-(CH2)2-嗎琳基 -Η -Η 543.1 541.2 101 N(CH3)2 och3 -Η 487.1 485.2 102 -0-(CH2)2•六氫°比°定基 -Η 541.2 539.2 103 -0-(CH2)2-(4_ 曱基-六氫 °比唤-1-基） -Η -Η 556.2 554.2 實例104:2[2-(4-甲基-3-甲胺基-苯胺基）-嘧啶-4-基胺 基]_6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯績醯胺
    a)N3-苄基->^-(4-氯-嘧啶-2-基）-4，N3-二曱基-苯·1，3·二胺
    Ν-苄基-Ν，2二甲基-5-硝基-苯胺：向DMF(4 mL)中之ν，2-二甲基-5-硝基-苯胺（214.5 mg，l_29 mmol)及苄基漠（〇·2 mL，1.7 mmol)溶液添加K2CO3(270 mg)。在攪拌下經12小 時加熱混合物至70°C。在減壓下蒸發揮發物。殘餘物之層 析（矽膠、己烷/EtOAc 4:1)生成N_苄基_N，2-二甲基•硝美 95683-940323.doc -38- 200521118 苯胺。 N3-苄基-N3,4-二甲基-苯-1，3-二胺 向在甲醇（10 mL)及濃HC1(1 mL)中之N-苄基_N，2_二甲基 -5-石肖基-笨胺（247 mg，0.96 mmol)溶液添加SnCl2«·二水合物 (1117 mg，4.95 mmol)。在回流下沸騰2.5小時後，在減壓 下蒸發揮發物且將殘餘物在EtOAc與水之間分溶，藉由添加 2 N NaOH將pH值調節為約1 〇。以飽和鹽水洗滌有機層、乾 燥（NazSO4)且蒸發。殘餘物之層析（石夕膠、己烧/Et〇Ac 3:2) 生成N3-苄基-N3,4-二甲基-苯-i，3-二胺。 N -苄基經基密α定-2-基）-N3,4-二甲基-苯-i，3-二 胺
    在160°C之油浴中加熱N3-苄基-N3,4-二甲基-苯_1，3_二胺 (158 mg，〇·7 mmol)與仁羥基 _2_ 甲基硫-嘧啶（1〇9 mg，〇 77 mmol)之均一混合物。3小時後使該熔體冷卻至室溫且以 MeOH處理。藉由過濾收集殘餘固體、以]^^〇;^1洗滌且乾 燥，生成 65.5 mg(29%)N 二甲基-笨-1，3-二胺。
    -苄基-N1-。-羥基-嘧啶-2-基）-N3,4- -(4-氯-嘧啶基）_n3,4-二甲基-苯-1，3-二胺 95683-940323.doc 200521118 在氬下向在DMF(2 ml)中之N3-苄基-N1-(4-羥基-嘧咬-2-基）-N，4-二甲基-苯-i，3-二胺（72mg，0_226 mmol)溶液内添 加氯亞甲基_N，N-二甲基-氯化錄（Vilsmeyer試劑，49 mg， 2·384 mmol)。在70°C下攪拌20分鐘後另添加50 mg(0.39 mmol)之Vilsmeyer試劑且在7(TC下持續攪拌13小時。將混合 物在EtAc與10 pr〇z· NaHC〇3溶液之間分溶。有機相之殘餘 物的層析（矽膠，CH2Cl2/EtOAc 95:5生成了 N3-苄基-N1-。-氯- η治 u疋-2 -基）-N3,4-二甲基-苯-1，3-二胺。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6): 2·30 (s，CH3-C(4)); 2.41 (s，NCH3); 3.92 (s，NCH2C6H5); 6.78 (dd，J=8 及 2, H-C(6)); 6·92 (d，J=2, H-C(2)); 7.14 - 7.23及 7.23 - 7.35 (2m，H-C(5)，HCH2C6H5); 7·40 (d，J=5, H-C(5f)); 8.55 (d，J=5, H-C(6，)）； 9.67 (s，NH)。 b)2-[2-(4-曱基-3-甲胺基-苯胺基）-ϋ密σ定基胺 基]-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺
    2-甲氧基-6 -石肖基-苯績S篮氣 在30分鐘内於_5至_10。〇向在80 ml之37%鹽酸中的精細研 磨2-曱氧基-6-硝基-苯胺（14.7 g，87·5 mmol)之經機械攪拌 溶液中添加在水（25 ml)中之NaN〇2(7·3 g，105 mmol)溶液。 於-l〇°C持續攪拌30分鐘後，將混合物傾入至在AcOH(100 mL)及水（5 mL)中冷卻至-10°C之CuCl(2 g)及CuC12(2 g)的溶 液内，該溶液係藉由在室溫下使起泡S02-氣體穿過溶液30 95683-940323.doc -40- 200521118 分鐘來以S〇2飽和，藉此溫度上升至15。〇。在室溫下連續引 入S〇2_氣體1小時。藉由過濾收集沈澱之晶體，生成2-曱氧 基-6 -頌基-苯績酿氯。 2 -甲氧基-6 -石肖基-笨績驢胺 在rotavap上於65°C下旋轉2-曱氧基_6_硝基-苯磺醯氯 (12.8 g，50.87 mmol)及25%氫氧化銨之混合物。15分鐘後 所得溶液之體積由於在減壓下蒸發揮發物而減半。在冷卻 後藉由過濾收集沈澱物以生成2-曱氧基_6_硝基—苯磺醯胺。 N-(l-二甲胺基-亞甲基）-2-硝基-6-甲氧基-苯磺醯胺
    經30分鐘將在DMF(20 mL)中之2-甲氧基-6-硝基-苯磺醯 胺（904 mg，3 ·89 mmol)及N，N-二甲基-甲醯胺二甲基-乙縮 酸（0.78 mL，5.83 mmol)溶液加熱至60°C。在減壓下於50°C 蒸發揮發物，向固體殘餘物中添加MeOH且過濾生成N-[l-二甲胺基-亞甲基]-2-硝基-6-甲氧基-苯確醯胺。 N-[l-二甲胺基-亞甲基]—2-硝基-6-羥基-苯磺醯胺 在攪拌下於室溫向在二氯甲烷（50 ml)中之Ν-[1·二甲胺 基-亞甲基]-2-石肖基-6-甲氧基-苯石黃醯胺（956 mg，3.33 mmol) 溶液内添加BBr3(0.64 mL，6.64 mmol)。攪拌30分鐘後，該 4混合物以CH2C12稀釋且以飽和鹽水萃取兩次。經Na2S04 乾燥有機相，蒸發溶劑，向殘餘物添加己烷且過濾生成 N_(l-二甲胺基-亞甲基）-2-硝基-6-羥基-苯磺醯胺。 N-O-二甲胺基-亞甲基）-2-硝基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）- 95683-940323.doc -41 - 200521118 苯績醯胺。
    在虱下向在DMF(l〇 mL)中之N-(l-二甲胺基_亞甲基）_2 硝基-6-羥基-苯磺醯胺（847 mg，3· 1 mmol)溶液添加 NaH(135 mg，55%分佈於Nujol 中，3.1 mmol)。攪拌 15分鐘 後添加2,2,2-三氟-碘代乙烷（2777 mg，12·4 mm〇1)，且持續 攪拌20小時。在減壓下蒸發揮發物，且將殘餘物在EtOAc 與水之間分溶。以飽和鹽水洗滌有機相，乾燥（Na2S〇4)且 療發。殘餘物之層析（矽膠、己烷/Et〇Ac/丙酮2:1:3)生成 N-(l-二甲胺基_亞甲基硝基-6-(2,2,2_三氟-乙氧基）_苯 磺醯胺。 2_硝基_6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯磺醯胺
    向在EtOH(10 mL)中之N-(l-二甲胺基-亞曱基）-2-硝基 -6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯磺醯胺（262.9 mg，〇·74 mmol)懸 浮液内添加0·2 mL濃HC1。在於85°C加熱19小時後，將混合 物冷卻。過濾提供130 mg(49%)之起始物質。蒸發濾液，殘 餘物經矽膠層析。以EtOAc/己烷=2:1之溶離生成2_硝基 -6-(2，2,2·三氟-乙氧基）-苯石黃臨胺： 2-胺基- 6- (2,2,2-三氟-乙氧基）-苯石黃酿胺 95683-940323.doc -42- 200521118
    向在EtOH(10 mL)中之2-硝基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）·苯 磺醯胺（63 mg，0.21 mmol)溶液中添加在碳上之30 mg的 10% Pd。在氫下攪拌混合物30分鐘。藉由過濾移除觸媒。 蒸發溶劑生成2-胺基_6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺。 2-{2-[3-(苄基-甲基-胺基）-4-甲基-苯胺基]-嘧啶-4-基胺 基}-6_(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺。
    於回流下加熱在2-丙醇（6 mL)及1 M HC1(0.32 mL)中之2-月女基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯石黃醯胺（54 mg，0.2 mmol)及 N3-苄基->^-(4-氣-嘧啶-2-基）-N3,4-二甲基-苯_1，3-二胺（根 據步驟a，55 mg，0.163 mmol)l小時。蒸發溶劑且藉由添加 含水NH3將pH值調節為8。在EtOAc與水之間分溶，以10% 鹽水洗滌，乾燥有機相（Na2S〇4)、蒸發溶劑且殘餘物之層 析（石夕膠）生成2-{2-[3-(苄基-甲基-胺基）-4-甲基-苯胺基]-嘧 唆-4-基胺基卜6_(2,2,2-三氟-乙氧基）·苯磺醯胺，且以 EtOAc/己烷 2:3 溶離。b-NME^OO MHz，DMSO-d6):2.20(s， CH3C(4’’))； 2.43(s，NCH3); 3.90 (s，NCH2C6H5); 4.90 (q，J=9, OCH2CF3); 6.20 (d，J=5, H-C(5’))； 6·93及6.97(2d，J=9; H-C(5)， H-C(5’’))； 7.14 - 7.20, 7.20 - 7.34及7.34 - 7.4 (3m，NCH2C6H5, 95683-940323.doc -43 - 200521118 H-C(2’’），H-C(6”），S02NH2); 7.45 (t，J=8, H-C(4)); 8.05 (d，J=5, H-C(6’))； 8.12 (db，J=9, H-C(3f)); 9.12 (b，NH); 8.9 - 10.3 (NH)。 2-[2-(4-甲基-3-甲胺基—苯胺基 > 嘧啶-各基胺 基]-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯磺醯胺
    在激烈攪拌下以H2處理在木炭上之44 mg 20% Pd(OH)2 之EtOH(10 mL)懸浮液。向此添加2-{2-[3-(苄基-甲基-胺 基）-4-甲基-苯胺基]-嘧啶-4-基胺基}-6-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯磺醯胺（28 mg，0.049 mmol)及 0.1 mL之 1 M HC1(最終 體積約20 mL)。在Η2下攪拌30分鐘後，藉由過濾移除觸媒 且藉由層析法（矽膠、（：112(：12/(：113€^95:5)提純以氨中和之 濾液的殘餘物，生成標題化合物。1H-NMR(400 ΜΗζ， DMSO-d6):1.95(s，CH3-C(4，，))； 2.59(d，J=5, NHCH3); 4.83(q，>5, NHCH3); 4.90(q，J=9.4, OCH2CF3); 6.15(d，J=6, H-C(5，))； 6.72(d， J=2，H-C(2")); 6.75(d，J= 8.5，H-C(5”))； 6.9(dd，J=8.5 及 2, H-C(6，，))； 6_93(d，J=8.5, H-C(5)); 6·8 - 7.5(b，S02NH2); 7.4(t， J=8.5，H-C(4)); 8.03(d，J=6，H-C(6，))； 8.23(d，J=8.5，H-C(3)); 8.95(s，NH); 9.0-10.1(b，NH)。 式X7之化合物可除使用適當起始物質外如上述程序中之 一加以製備， 95683-940323.doc -44· 200521118 τ κ
    其中R7、R8、R9及R16如表6所定義。 表6 Ex. R16 R7 R8 R0 MS數據 *ES+ *ES- *EI 105 -CHrCHrO-(CH2)2-OCH3 -0CH3 -OCH3 -OCH3 106 -CH2-CH2-0-(ch2)2-och3 -H -ch=n-n(ch3)- 107 -CH2-Ph -OCH3 -och3 H 508 108 -CH2-Ph -H -CH=N-N(CH3)- 109 (CH2)rCF2 -cf3 -OCH3 -och3 H 578 110 -(ch2)3-cf2 cf3 -n(ch3)2 -0CH3 H 591 111 -(ch2)2-ch3 -och3 -0CH3 H 460 112 -CH2-CF3 -OCH3 -OCH3 H 500 113 -ch2-cf3 -N(CH3)2 -0CH3 H 513 114 -chf2 -och3 -OCH3 H 468 115 -chf2 -n(ch3)2 -OCH3 H 481 116 -cf3 -o-(ch2)2. och3 -0CH3 H 530 117 -cf3 -H -CH=N-N(CH3)- 480 118 -cf3 -N(CH3)2 -och3 H 499 119 -0-CH2-CF3 -NH CH3 -ch3 H 120 -0-CH2- ch=ch2 -NH CH3 -CH3 H 121 -0-CH2-CeCH -NH CH3 -ch3 H 122 -0-CH2 CH20CH3 -NH CH3 -ch3 H 123 -o-ch2ch2-cn -NH CH3 -ch3 H 124 -och3 -NHCH3 H H 401 125 -OCH3 ch3 nh2 H 415 95683-940323.doc -45- 200521118 126 -och3 nhch2ch2 och3 ch3 H 459 127 -och3 -NHCH3 -ch2ch3 H 128 -och3 -NHCH3 F H 129 -och3 -nhch3 Cl H 130 -〇ch3 -nhch3 Br H 131 -och3 cf3 nh2 H 132 -och3 cf3 -NHCH3 H 133 -〇ch3 COOH nh2 H 134 -och3 NHCH2CH3 ch3 H 135 -och3 NHCH2CH2 ch3 ch3 H 136 -och3 NHCH2CH2 CH2OCH3 ch3 H 137 -och3 ch3 NHCH2CH3 H 138 -och3 ch3 -CH2CH3 H
    ES+意指電子喷霧MS正模式；ES-意指電子喷霧MS負模 式；且EL意指電子衝擊MS。 實例139 · 2-甲氧基- 6- [2-(4-甲基-3 -甲基-胺基-苯胺基）-嘧啶-4-基胺基卜苯磺醯胺
    气 向2.59 g(8.2 mmol)2-(2 -氣-。密唆-4-基胺基）-6-甲乳基-苯 磺醯胺及2.24 g 4，N3-二甲基-苯-1，3-二胺在36 ml異丙醇中 之懸浮液内添加7.3 ml濃鹽酸且加熱反應化合物至回流2小 時。接著將反應混合物在1彳乙酸乙酯與1彳水之間分溶。藉 由添加NaHC03將含水層調節為弱鹼性pH值。再次以水洗滌 有機層、經Na2S04乾燥且部分蒸發至10 ml之體積。添加50 95683-940323.doc -46- 200521118 ml甲醇且結晶產物以生成標題化合物。 用作起始物質之化合物可如下製備： a) N-(3-甲氧基-苯基）_2,2-二甲基-丙醯胺 向20 g(162 mm〇l)3-甲氧基_苯胺在4〇〇 ml二乙醚中之經 冰冷溶液内添加24.9 ml(178 mmol)三乙胺且在3〇分鐘内緩 慢添加23.9 ml(195 mmol)新戊醯氯。由於放熱反應，因此 儘管冷卻至15。(：但溫度仍上升。使溫度上升至室溫，丨小時 後將反應混合物傾注於冰上且以乙酸乙酯萃取，以水洗滌2 次且以鹽水洗滌1次、經NajO4乾燥且蒸發以生成粗產物， 其藉由自CH2Ci2/己烧之兩次結晶提純以生成n_(3_甲氧基_ 苯基）-2,2-二甲基-丙龜胺。 b) 2-(2,2-二甲基-丙醯胺基）-6-甲氧基_苯亞績酸鋰鹽 在氫下於- 60C向15 g(72 mmol)化合物a)在3〇〇 mi thf中 的溶液内添加112.5 ml(180 mmol)正丁基鋰（16 M在己院 中使反應混合物溫熱至0至且攪拌2小時。將反應混 合物再次冷卻至-60°C且添加在二乙驗中之37.丨mi(579 m m ο 1) S Ο2 >谷液。使反應混合物溫熱至〇至+ 5。(3且授摔3 0分 鐘。過濾反應混合物以生成固體殘餘物2-(2,2_二曱基_丙醯 胺基）-6-甲氧笨亞磺酸鋰鹽。濾液中亦含有該產物且進行蒸 發’將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以水洗滌2次，經Na2S〇4 乾燥且蒸發以生成進一步之產物。 c) N-(3-甲氧基-2-磺醯胺基-苯基）_2,2-二曱基-丙酸胺 在0-5 °C向21 g(75 mmol)化合物b)在400 ml水中的懸浮液 内添加31.05 g(378 mmol)乙酸鈉且以一份添加21.34 g(189 95683-940323.doc -47- 200521118 mmol)之羥胺-原績g复。在室溫下攪拌反應混合物。於反應 混合物中形成晶體。1小時後濾出晶體以生成N_(3 —甲氧基 -2-%醯胺基-苯基）_2,2_二甲基-丙醯胺。蒸發濾液，溶於乙 酸乙酯中且以水洗滌2次，以鹽水洗滌1次，經Na2s〇4乾燥 且蒸發。藉由以環己烷：乙酸乙酯4: 6溶離之矽膠層析來提 純殘餘物以生成附加產物。 d) 2-胺基-6-甲氧基-苯-磺醯胺 向100 ml 1，2-二甲氧基乙烷中之11 g(33 mmol)化合物C) 的溶液内添加100 ml 6 N HC1且在90°C下攪拌3.5小時。將 反應混合物傾注於冰上且以乙酸乙g旨萃取。以水洗蘇有機 層2次且以鹽水洗j：條1次。向水相添加1 n NaOH直至pH = 13。以乙酸乙酯萃取此鹼性水相，以水洗滌2次且以鹽水洗 滌1次。經NaJCU乾燥有機層且蒸發以生成2_胺基-6_甲氧基 -本-確酸胺。 e) 甲基- (2 -甲基-5-石肖基-苯基）-胺 在氬下於10分鐘内向在50 ml二甲氧基乙烧中之6 g NaH(60%在礦物油中，145 mmol)添加 18.4 g(121 mmol)2-曱基-5-石肖基-本胺。20分鐘後添加15 ml(242 mmol)蛾代曱 烷。溫度上升至28°C。在室溫下攪拌3小時後，添加另一份 7.5 ml(121 mmol)碘代甲烷。在24小時後緩慢添加50 ml水 且將反應混合物在1 β CH2C12與1 ^水之間分溶。經Na2S04 乾燥有機層且蒸發。藉由以乙酸乙酯/環己烷1: 3溶離之矽 膠層析提純粗產物，按溶離次序生成包含廢棄之二甲基-(2-曱基-5 -硝基-苯基）-胺的油狀殘餘物，接著為所要的曱基 95683-940323.doc -48- 200521118 -(2 -甲基-5-石肖基-苯基）_胺。 f) 4，N3-二甲基·苯-1，3-二胺 向3.44 g(21 mm〇l)化合物e)在6〇 ml甲醇中的溶液内添 加在木炭上之50叫1〇%把且小心添加118^_4。15分 鐘後過濾反應混合物且將濾液在5〇〇 ml CH2C込與5〇〇 W水 之間分溶。經NaaSO4乾燥有機層且蒸發。藉由以乙酸乙酯/ 環己烷1 ·· 1溶離之矽膠層析來提純粗產物以生成4，N3_二甲 基-苯-1，3-二胺。 g) 2-(2-氯-嘧唆-4-基胺基）-6-甲氧基-苯績醯胺 向在80 ml N-甲基吡咯啶酮中之7·57 g(37 mm〇1)化合物 d)及16·73 g(112 mmol)2,4-二氣嘧啶溶液内添加在二氧雜 環己烷中4 Μ之43 ml HC1。在60°C下攪拌反應混合物5.5小 時。將反應混合物在1 ·5 €乙酸乙酯與1 £水之間分溶。藉由 添加NaHC〇3將含水層調節為弱鹼性pH值。再次以水洗滌有 機層，經Na2S〇4乾燥且蒸發。藉由以乙酸乙酯溶離之矽膠 層析來提純粗產物。在蒸發含有溶離份之產物的過程中， 產物開始結晶。濾出晶體以生成2-(2-氯-嘧啶-4-基胺基）-6-甲氧基-苯磺酿胺。 實例140: 6-[2-(4-甲基-3-甲胺基-苯胺基）-嘧啶-4-基胺 基】_2,3·二氫-苯幷[1，4]二噁英-5-磺酸醯胺
    向2.9 g(7.2 mniol)6-(2 -氣-吻唆-心基胺基）-2,3_二氯-苯幷 95683-940323.doc -49- 200521118 Π，4]二噁英-5-磺酸醯胺及2.0 g 4，N3-二甲基-苯_i，3-二胺 (貫例102f之化合物）在50 ml異丙醇中的懸浮液内添加5如 濃HC1且加熱反應混合物至回流2小時。接著將反應混合物 在1，乙酸乙酯與1，水之間分溶。藉由添加NaHC〇3將含水 層調節為弱鹼性pH值。再次以30〇 ml乙酸乙酯萃取水層， 經Na2S〇4乾爍組合的有機相且蒸發。藉由以乙酸乙酯溶離 之矽膠層析來提純粗產物且按照溶離之次序生成兩起始物 質及標題化合物之混合物。使起始物質之混合物再次經受 反應條件及處理以生成另一 121 g(37%生成物）所要的產 物。 可如下製備用作起始物質之6-(2-氯-嘧啶-4_基胺基）_2,3_ 二氫-苯幷[1，4]二噁英_5_磺酸醯胺： a)N-(2,3-二氫-苯幷[14]二噁英·6_*)_2,2_二曱基-丙醯 胺 在12〇下於10分鐘内向在1 ^二乙基醚中之22.5 g( 149 mm〇l)2,3-二氯-笨幷[1，4]二噁英-6-基胺及 25 ml(179 mmol) 三乙胺溶液内添加溶解於250 ml二乙基醚中之20 ml(164 mmol)新戊醯氯。溫度保持介於12_16。〇之間。在室溫下攪 掉反應混合物1小時。接著以3〇〇 ml水洗滌2次，以l5〇 丄 N HC1洗條2次且以鹽水洗滌2次，經Na2S〇4乾燥且部分蒸發 直至體積為80 ml。此將導致生成懸浮液。添加己烷且過濾 固體以生成N^2,3·二氫-苯幷[1，4]二噁英-6-基）-2,2-二甲基 -丙醢胺。 )(’ 甲基-丙驢基-胺基）-2,3 -二氮-米幷[1，4]二°惡 95683-940323.doc 200521118 英-5-亞磺酸鋰鹽 在-50°C於氬下向400 ml THF中之21.45 g(91 mmol)化合 物a)溶液添加143 ml(228 mmol)正丁基鋰（1.6 Μ在己烷 中）。溫度上升至-5°C且接著在〇至攪拌反應化合物3小 ~ %•。在- 30C將來自耐壓瓶之36g(562 mmol)S〇2溶解於謎中 且在-5 0°C將此溶液添加至上述反應混合物中。使反應混合 物溫熱至室溫。接著添加丨·3彳二乙基醚且過濾混合物。乾 燥固體殘餘物以生成24.2 g 6-(2,2-二甲基-丙醯基-胺 基）-2,3-二氫·苯幷[丨，4]二噁英_5-亞磺酸鋰鹽。 鲁 c) 2,2-二甲基磺醯胺基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英 -6 -基）-丙酿胺 在9C向30 ml水中之5 g(16 mm〇1)化合物b)的溶液添加 6.7 g(82 mmol)乙酸鈉及4·63 g(41 mmol)羥胺原石黃酸。儘管 冰浴冷卻’但溫度仍上升至24°C。以乙酸乙酯萃取反應混 合物，以水、10% NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌有機相，經 NaJO4乾燥且蒸發以生成2,2-二甲基_N-(5•磺醯胺基-2,3_ _ 二氫-苯幷[1，4]二噁英基）-丙醯胺。 d) 6-胺基-2,3-二氫-苯幷Π，4]二噁英_5_磺酸醯胺 向在70 ml 1，2- _甲氧基乙烧中之7.09 g(22.5 mmol)化合 物c)的浴液添加7〇 ml 6 N HC1且在9〇它下攪拌2小時。將反 ’ 應混合物在600 ml 與500 -水之間分溶。藉由添加 一 NaHC〇3將含水層調節為弱鹼性ΡΗ值。經Na2S〇4乾燥有機層 且条發。殘餘物顯示為起始物質。以2 x 500 mi乙酸乙酯更 祕底也；取3水層。經N&2§ 〇4乾燥有機層，蒸發且自乙酸 95683-940323.doc -51 - 200521118 乙S旨結晶以生成6 -胺其9。 ^ 女卷-2,3-二氫-苯幷[14]二噁英磺酸 I月女、、二由在使用甲醇作為溶離劑之Sephadex lH-2〇層析 所組合的重複結晶分離出額外所要的產物。 e)6-(2'乳-喷K基胺基>2,3_二氫-苯幷^川二福英小 磺酸醯胺 向在12〇 ml異丙醇中之5.98 g(26 mmol)化合物d)及 15·5 g(103 mmol)2,4-二氯嘧啶溶液中添加12 m^HC1。在 60 C攪拌反應混合物2.25小時。將反應混合物在丄/乙酸乙 酯與1 β水之間分溶。藉由添加NaHC〇3將含水層調節為弱 鹼性pH值。經NaJCU乾燥含水層且部分蒸發直至15〇㈤丨且 結晶以生成6_(2·氯-嘧啶_4_基胺基）-2,3-二氫·苯幷[1,4]二 σ惡英-5-續酸酿胺。 可如上所述藉由以下程序製備表7之化合物。 ___ 表7 實例 結構 IUPAC名稱 Μ+Η* 141 Η ^ 2-[2-(2,3_ 一氫-1 H-u引。朵_6-基胺基)-。密σ定 _4-基胺基]·6·Τ氧基_苯績酸胺 413 142 N"j〜 ，（ 2_[2-(1-乙基-2,3-二氫-1Η-σ弓卜朵-6-基胺 基)-♦定斗基胺基]各甲氧基苯磺醯胺 441 143 \\』 2-[2-(1Η-吲哚-6-基胺基）-嘧啶一 4_基胺基]-6-甲氧基笨石黃酿胺 411 95683-940323.doc -52- 200521118 144 V) 6-[2-(2,3-二氫-1 H-吲哚-6-基胺基)-嘧 啶-4-基胺基]-2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁 英-5-續酸酸胺 441 145 CjxNHi . 6-[2-(1-乙基-2,3-二氫-1 H-吲哚-6-基胺基-4-基胺基]-2,3-二氫苯幷 [1，4]二噁英-5磺酸醯胺 469 146 Cfxi CPC 6-[2-(1Η-σ5|ϋ朵-6-基》胺基定-4-基月安 基]-2,3-二氫-苯幷[1，4]二噁英-5-磺酸醯胺 439 147 暴 6-[2-(4-甲基-3-曱胺基-苯胺基 基胺基]-2,3-二氯-苯幷σ夫喃-7-續酸酿胺 148 6-[2-(4-甲基-3-甲胺基-苯胺基)-。密〇定-4-基胺 基]-苯幷σ夫喃-7-確酸酿胺 149 剛 K?«、 2-甲基-6-[2-(4-甲基-3-曱胺基-苯胺基)_ 。密σ定-4-基胺基]-2,3 -二鼠-苯幷11 夫喃-7-石黃 酸醯胺 150 Hhi\ cf ^ 7-[2-(4-甲基-3-甲胺基-苯胺基 基胺基]-色滿-8-續酸酸胺 式i之化合物及其醫藥上可接受之鹽在活體外檢定測試 時顯示出有價值之藥理學性質，且因此可用作醫藥。 詳言之，本發明之化合物顯示出ZAP-70(70 KD之Z鏈相 關蛋白質）激酶抑制活性及退行性淋巴瘤激酶（ALK)之絡胺 酸激酶活性之活性抑制及由核仁磷酸蛋白（NPM)與 95683-940323.doc -53- 200521118 A L Κ (Ν Ρ Μ - A L K)之基因融合而得融合蛋白質的活性抑制， 如依照以下測試方法所證明。 1. ZAP-70無細胞激酶檢定 ZAP-70及Lck(淋巴T細胞蛋白質赂胺酸激酶）可自Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY購得。 ZAP-70激酶檢定：本發明之化合物的活性在基於時間決 定之螢光共振能量轉移的同質ZAP-70激酶檢定中測定。簡 言之，在矽化聚丙烯管中於室溫下以在ZAP-70激酶緩衝劑 (20 mM Tris，pH 7.5，10 μΜ Na3V〇4，1 mM DTT，1 mM MnCl2，0.01%胎牛血清白蛋白，0.05%吐溫20)中之80 nM Lck及4 μΜ ATP將80 nM ZAP-70培育1小時。接著添加選擇 性Lck抑制劑PP2(4-胺基-5-(4-氣-苯基）-7-(第三丁基V比唑 并[3,4-d]嘧啶；Alexis Biochemicals)(最終濃度為 1.2 μΜ) 且進一步培育10分鐘。將10 μΐ此溶液與作為基質之10 μΐ生 物素肽LAT-11 (用於活化如WO 02/12275之實例1Α中揭示所 製備的Τ細胞之聯結劑，其内容（尤其參照實例1Α)以引用的 方式併入本文中；1 μΜ)及20 μΐ抑制劑之連續稀釋物混合且 在室溫培育4小時。以在偵測緩衝劑（20 mM Tris，pH 7.5， 0.01%胎牛血清白蛋白，0.05%吐溫20)中的10μ1之10 mM EDTA溶液終止該激酶反應。藉由添加在偵測緩衝液中之50 μΐ銪（Eu)標記之抗磷酸酪胺酸抗體（例如EU-PT66 ;最終濃度 為0.125 nM; Advant/Wallac)及50 μΐ抗生物素蛋白鏈菌素-藻藍蛋白（SA-APC ;最終濃度為40 nM)來進行偵測階段。 在室溫下培育1小時後，例如以665 nm在Victor2多重標定冷 95683-940323.doc -54- 200521118 光偵測技術儀（Wallac)上量測螢光性。在測試樣品及ATP不 存在的情況下獲取背景值（低對照）且自所有值減去該值。將 在缺少測試樣品之情況下所獲取之訊號視作1 〇〇%(高對 照）。在測試化合物存在之情況下所獲取的抑制計算為高對 照之抑制百分比。可自劑量反應曲線測定導致50%抑制 (1C 5 0)之測試化合物的濃度。在此檢定中，本發明之化合物 具有介於10 nM至2 μΜ、較佳地10 nM至100 nM之IC5G值。 實例11、57、139、140、141及144之化合物分別顯示具有 16、13、37、10、183及 21 nM之 IC5〇值。 2 · S y k激細檢定 本發明之某些化合物亦顯示了在基於分解-增強鑭系元 素螢光免疫分析法（DELFIA)技術之異質Syk激酶檢定中測 定的Syk抑制活性。此方法利用銪螯合劑標記之抗磷酸鹽酪 胺酸抗體以偵測磷酸鹽藉由Syk向塗覆於所述微量滴定板 (Braunwalder AF? Yarwood DR, Sills MA? Lipson KE. Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal.Biochem. 1996; 238(2): 159-64)上之聚合麩胺酸-酪胺酸（Glu，Tyr)基質 的轉移。接著以時間決定的分解-增強螢光法來量化磷酸化 作用之量。簡言之，將上百微升之聚合（Glu，Tyr)(4:1 ;在 石粦酸鹽緩衝生理食鹽水中為2 Pg/ml，PBS)在室溫下隔夜塗 覆於ELIS A板。移除聚合（Glu，Tyr)溶液且在室溫於一小時 内添加在PBS中之250 μΐ的1 %胎牛血清白蛋白。接著將該等 板以 350 μΐ洗滌緩衝液（25 mM Tris -HC1，pH 7.4,含有 0.03% 95683-940323.doc -55- 200521118 吐溫-20)洗滌三次。藉由將30 μΐ中之抑制劑的連續稀釋物 與在激酶緩衝劑（20 mM Tris，pH 7·5，10 μΜ Na3V04，1 mM DTT，10 mM MnCl2，2 mM MgCl2，0.01%胎牛血清白蛋白， 0·05% 吐溫 20)中之 30 μΐ Syk 激酶（20 ng/ml)及 ATP(1 μΜ)混 合而在室溫下使激酶反應進行一小時。在如上所述洗滌該 等板四次後，添加60 μΐ DELFIA銪Ν1標記之抗磷酸酪胺酸 抗體 PY20(Advant/Wallac)(100 ng/ml 在 50 mM Tris-HCl 中， ρΗ7·4，150 mM NaCl，20 μΜ Titriplex V，0·2%胎牛血清 白蛋白，0.05%吐溫-20)且在室溫培育一小時。將該等板洗 )條八次且添加60μ1增強溶液（Wallac)。以615 nm(Victor2; Wallac)測定螢光性。在不存在測試樣品的情況下獲取高對 照值（100%訊號）且在不存在測試樣品及ATP的情況下獲取 低對照值（背景）。自所有值減去低對照值。在測試化合物存 在的情況下獲取的抑制計算為高對照之百分比抑制。自劑 量反應曲線測定導致50%抑制（IC5G)之測試化合物的濃度。 在此檢定中本發明之活性化合物具有介於100 nM至10 μΜ 之IC5G值。
  2. 3.ALK激酶檢定 使用習知方法來量測ALK酪胺酸激酶活性之抑制，例如 使用與 J. Wood 等人 Cancer Res. 60, 2 178-2189(2000)中所述 之VEGF-R激酶檢定相似之ALK之重組激酶域。 本發明之化合物有效抑制人類NPM-ALK過度表現鼠科 BaF3細胞的成長。藉由以對NPM-ALK編碼之表達載體 pClneo™(Promega Corp·，Madison WI，USA)轉染 BaF3 細胞 95683-940323.doc -56- 200521118 系且隨後選擇G418抗性細胞來達成ΝΡΜ-ALK之表達。未經 轉染之BaF3細胞為使細胞存活而依賴IL-3。相反，因為 ΝΡΜ-ALK 表現BaF3 細胞（即 BaF3-NPM-ALK)經 NPM-ALK 激酶獲取了增生訊號，所以可在缺少IL-3之情況下增生。 因此ΝΡΜ-ALK激酶之假定抑制劑取消了成長訊號且導致 抗增生活性。然而，ΝΡΜ-ALK激酶之假定抑制劑的抗增生 活性可藉由添加經NPM-ALK獨立機制提供成長訊號的IL-3 來克服。[對於使用FLT3激酶之類似細胞體系而言，參見E Weisberg等人 Cancer Cell; 1，433-443 (2002)]。簡言之，如 下測定式I之化合物的抑制活性··將BaF3-ΝΡΜ-ALK細胞（15 〇〇〇/微量滴定盤孔）轉移至96-孔微量滴定板上。以DMSO之 最終濃度不大於1%(ν/ν)之方式且以一系列濃度（連續稀釋） 添加測試化合物〔溶解於DMSO中〕。添加後，培育該等板 兩天，在此期間不含測試化合物之對照培養物可經歷兩個 細胞-分裂週期。藉由Yopro™染色法（T Idziorek等人之J· Immunol. Methods; 185:249-58[1995])來量測 BaF3-NPM-ALK細胞之成長：將由20 mM檸檬酸鈉、ρΗ4·0、26.8 mM 氣化鈉、0.4% NP40、20 mM EDTA 及 20 mM 組成之 25 μΐ 溶 菌緩衝劑添加至各孔中。在室溫於60分鐘内完成細胞溶菌 且藉由使用具有下列設定之Cytofluor II 96孔讀數器 (PerSeptive Bio systems)的量測來測定結合至DN A之Yopro 的總量，讀數器設定為：激發（nm)485/20及發射（nm)530/25。 IC50值係藉由使用下式經電腦輔助系統來測定： IC50=[(ABS測試-ABS起始)/(ABS對照-ABS起始)]xl〇〇 0 95683-940323.doc -57- 200521118 在彼等實驗中給出ic50值為所討論之導致細胞計數比使 用不含抑制劑之對照物所獲取的低50%之測試化合物的濃 度。本發明之化合物顯示出具有介於約0.01至1 μΜ之間的 IC5G值之抑制活性。 2.異源混合淋巴細胞反應（MLR) 本發明之化合物顯示出T細胞抑制活性。更具體言之，本 發明之化合物阻止（例如）在含水溶液中之T細胞活化及/或 增生，如依照以下測試方法所證明。如標準程序（J. Immunol· Methods，1973,2,279及 Meo Τ·等人，Immunological Methods， New York，Academic Press，1979, 227-39)執行雙向 MLR。簡 言之，在含有10% FCS、100 U/ml青黴素、100 pg/ml鏈黴 素（Gibco BRL，Basel，Switzerland)、50 μΜ 2-魏基乙醇 (Fluka，Buchs，Switzerland)及連續稀釋化合物之RPMI介質 中培育來自CBA及BALB/c鼠之脾細胞（在平底組織培養物 微量滴定板上每孔有來自各個菌株之1.6x1 05個細胞，共 3·2χ105個）。執行每測試化合物之重複的七次三倍稀釋步 驟。在培育四天後添加1 pCi 3Η-胸腺嘧啶核苷。在額外五 小時培育期後收穫細胞，且如標準程序測定所併入之3Η-胸 腺嘧啶核苷。MLR之背景值（低對照）為僅BALB/c細胞之增 生。自所有值減去低對照值。不含任何樣品之高對照視作 1 00%增生。計算由於樣品之百分比抑制，且測定50°/。抑制 (1C5〇值）所需之濃度。在此檢定中，本發明之化合物具有介 於10 nM至10 μΜ、較佳地自10 nM至100 nM之間的IC5〇值。 實例24之化合物顯示了 40 nM之IC5G值。 95683-940323.doc -58- 200521118 3.活體内移植 根據標準移植程序將DA(RTln)c臟異位移植入經麻醉 Lewis受體鼠之腹部。藉由經腹壁對跳動供體心臟進行日觸 診來監控移植物之功能。當心臟跳動停止時認為是完全排 斥。在使用式I之化合物以U3〇mg/kg之日劑量經口投藥來 治療的動物中獲得了增加的移植物存活。 口此本毛a月之化合物可用於預防或冶療其中抑制 及/或Syk抑㈣關鍵作用之病症或疾病，例如：由T淋巴細 胞、B淋巴細胞、肥大細胞及/或嗜曙紅細胞調節之疾病或 病症，如器官或組織同種移植物或異種移植物之急性或,p 性排斥、動脈粥樣硬化症、由於諸如血f成形術之血^ 傷所引起的血管閉塞、再狹窄、纖維化（尤其指肺部，但亦 指諸如腎臟纖維化之其它類型纖維化）、血管生成、高血 壓、心臟衰竭、慢性障礙性肺病、諸如症或:肉 萎縮性側索硬化之CNS疾病、癌症、諸如Ams之傳染病、 敗血性休克或成人呼吸箸迫徵候群、例如賴梗塞之局部 缺血/夕以^害、中風、腸局部缺血、腎臟衰竭或失血 性休克或外傷性休克。本發明之化合物亦可用於治療及/或 預防急性或性發炎疾病或病症或自體免疫疾病，例如肉 狀瘤病、肺纖維瘤、特發性間質性肺炎、障礙性氣管疾病， 其包括諸如哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、塵埃性哮喘、 尤其是慢性或頑固性哮喘（例如晚期哮喘及氣管反應過強） 之病症纟氣官炎，其包括支氣管哮喘、嬰兒哮喘，類風 濕性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、腎病徵候 95683-940323.doc -59- 200521118 群、Hashimotof狀腺炎、多發性硬化、重症肌無力、工型 糖尿病及與其相關之併發症、π型成人發作糖尿病、眼色素 =炎、腎病徵候群、類固醇依賴性腎病及抗類固醇腎病、 旱疏膿皰膿瘡病、過敏性腦脊髓炎、絲球性腎炎、牛皮癬、 牛皮癬關節炎、異位性濕療（異位性皮炎）、過敏性接觸性皮 炎、刺激性接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、 平σ癬天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解症、 :麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細胞增 夕症、痤瘡、斑禿、嗜曙紅細胞筋膜炎、動脈粥樣硬化、 …膜炎、角膜結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、與Behcet疾 病相關之眼色素層炎、瘡療性角膜炎、圓錐形角膜、叩⑶ 欲候群、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼部天皰瘡、Μοοπη 潰瘍、鞏膜炎、Graves眼病、嚴重眼内發炎、諸如白血病 三烯B4-調節疾病之黏膜或血管發炎、胃潰瘍、由於局部缺 血疾病及血栓症所引起之血管損傷、局部缺血性腸疾病、 炎性腸病（例如Crohn疾病或潰瘍性結腸炎）、壞死性小腸結 腸炎、腎臟疾病，其包括間質性腎炎、G〇〇dpasture徵候群、 溶血性尿毒癥及糖尿病性腎病，神經病，其選自多發性肌 k Guillain-Barre徵候群、Meniere疾病及神經根病，膠原 蛋白病，其包括硬皮病、Wegener肉芽瘤及Sjogren徵候群， 忮性自體免疫肝病，其包括自體免疫肝炎、原發性膽汁性 肝硬化及硬化性膽管炎、局部肝切除、急性肝壞死（例如由 中毒、病毒性肝炎、休克或缺氧症所引起之壞死）、硬化、 暴發性肝炎、膿瘡牛皮癖、Behcet疾病、慢性活動性肝炎、 95683-940323.doc -60- 200521118 Evans徵候群、花粉病、特發性甲狀旁腺機能減退、Addison 疾病、自體免疫萎縮性胃炎、類狼瘡性肝炎、小管間質性 腎炎、膜胃炎或風濕熱。式I之化合物可用於治療腫瘤，例 如乳腺癌、泌尿生殖系統癌症、肺癌、腸胃癌、類表皮癌、 黑素瘤、卵桌癌、胰腺癌、成神經細胞瘤、頭及/或頸癌或 膀胱癌，或更廣泛意義上之腎癌、腦癌或胃癌，尤其⑴乳 腺腫瘤；類表皮腫瘤，諸如類表皮頭癌及/或頸癌或口部腫 瘤；肺部腫瘤，例如小細胞或非小細胞肺部腫瘤；腸胃腫 瘤，例如結腸直腸腫瘤；或泌尿生殖系統腫瘤，例如前列 腺腫瘤（尤其激素難愈性前列腺腫瘤）；或（ii)以其它化學治 療難愈之增生性疾病；或（iii)由於多藥物之耐藥性而以其它 化學治療難愈之腫瘤。彼等亦可用於治療血液及淋巴系統 之腫瘤（例如Hodgkin疾病、非Hodgkin淋巴腺瘤、Burkitt淋 巴腺瘤、與AIDS相關之淋巴腺瘤、惡性免疫增生疾病、多 發性骨髓瘤及惡性漿細胞瘤、淋巴性白血病、急性或慢性 骨髓性白血病、急性或慢性淋巴細胞性白血病、單核細胞 性白血病、特定細胞類型之其它白血病、非特定細胞類型 之白血病、其它及非特定淋巴、造血及相關組織之惡性瘤， 例如擴散大細胞淋巴腺瘤、T細胞淋巴腺癌或皮膚τ細胞淋 巴腺瘤）。骨髓癌包括（例如）急性或慢性骨髓白血病。 在提及腫瘤、腫瘤疾病、惡瘤或癌症之處，無論腫瘤及/ 或轉移性病竈位於何處，亦替代性或額外地隱含在原器官 或組織及/或在任何其它處之轉移性病症。 對於以上用途，所需之劑量當然視投藥模式、待治療之 95683-940323.doc •61- 200521118 ::::症及所要的效果而定。通常，指出以系統地每體重 :· 2至25mg/kg之日劑量可獲得滿意效果。在（例如）人的 較大哺乳動物中所指出之旦 片！里"於約0.2 mg至約2 g之 間，其可（例如）以每天四次 如 人 < 刀劑夏或以延緩形式來便利地 投藥。用於口服投攀之人、奋 口 ” 口 ^的早位劑型包含約〇·ι至5〇〇 mg 之活性成份。 本發明之化合物可締杯 — ’、’二可&知路徑（尤其非經腸方式）來 投藥，例如以注射液或懸浮液 心式，腸内方式，例如口 服，例如以錠劑或膠囊之开彡彳· 、 ^ 嚴之形式，局部方式，例如以洗劑、 >是膠、軟貧或乳膏之形式· $ 一 '，或以鼻服或栓劑形式。局部投 藥例如針對皮膚。局部投犖 仅条之另外形式為針對眼睛。包含 本發明之化合物及至少一種嫛藥 — w柰上可接受之載劑或稀釋劑 的醫藥組合物，可以習知方彳Μ 方式猎由與醫藥上可接受之載劑 或稀釋劑混合來製造。 式I之化合物可以游離形式， 诸条上可接受之鹽的形式 如上述來投藥。該等鹽可以習 一 方式衣備且顯示出與游離 化合物次序相同之活性。 根據以上所述，本發明亦提供以下内容： (1) 式I之化合物或其醫藥上可接 」筏文之鹽，其可用作醫藥； (2) 式I之化合物或其醫藥上 田、 ΖΑ™抑制劑，例如用於_ 症。 (3) 醫藥組合物’例如用於本文所述之任何適應症，盆包 含式U化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一種或多種醫 95683-940323.doc -62- 200521118 藥上可接受之稀釋劑或載劑。 ⑷-種用於治療上文所述在有其需要之患者中的任何 特疋適應症的方法’其包含向該患者投予有效量之式r化合 物或其醫藥上可接受之鹽，· ,(5)式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其可用於 製造供治療或預防疾病或病情用之藥劑，其中Μ"。或 ALK活化起關鍵作用或被涉及；如上文所討論。 式I之化合物可作為單獨活性成份投藥，或例如在免疫抑 制或免疫調節服法中（例如）作為佐劑與其它藥物或與其它 抗發炎劑-起投藥，例如以用於治療或預防同種或異種移 植物急性或慢性排斥或發炎或自體免疫錢，或與諸如抗 逆轉錄病毒（retr〇viral)劑或抗生素之抗病毒劑的化學治療 劑或抗傳染劑一起投藥。舉例而言，式j之化合物可與以下 物質組合使用··鈣調神經磷酸酶（calcineurin)抑制劑，例如 環孢子菌素八、18八247或卩〖506;111丁〇11抑制劑，例如雷帕 黴素、40-0-(2-羥乙基）·雷帕黴素、CCI779、ΑΒΤ578、 biolimus-7、bi〇limus-9、TAFA-93、AP23573、AP23464或 AP23841，子囊黴素，其具有免疫抑制特性，例如abt_28 1、 ASM981等等；皮質類固醇；組織蛋白酶8抑制劑；環磷醯 胺；硝基咪唑硫嘌呤；胺甲嘌呤；來氟米特（leflun〇mide); 咪唾立賓（mizoribine);酶酚酸；黴酚酸酯；ι5_去氧史帕脈 淋（deoxyspergualine)或其免疫抑制同系物、類似物或衍生 物；勒胺醇-1-磷酸i旨受體促效劑，例如FTY72〇或其類似 物，如Y-3 6018;對白細胞受體之單株抗體，例 95683-940323.doc -63- 200521118 CD3、CD4、CD7、CD8、CDlla/CD18、CD25、CD27、CD28、 CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、 CD150(SLAM)、0X40、4_1BB或對其配位體，例如 CD154或 其拮抗劑；.其它免疫調節化合物，例如具有CTLA4或其突 變體之至少一部分細胞外域的重組結合分子，例如與非 -CTLA4蛋白質序歹結合之CTLA4或其突變體的至少細胞 外部分，例如CTLA41g(例如所指定的ATCC 68629)或其突 變體，如LEA29Y ;黏著分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、 1€八乂-1或-3拮抗劑、¥€八]^-4拮抗劑或¥1^-4拮抗劑，如白 細胞黏附因子α4整合素（natalizumab)(ANTEGREN®);或抗 趨化因子抗體或抗趨化因子受體抗體或低分子量趨化因子 受體拮抗劑，例如抗MCP-1抗體。 式I之化合物亦可與其它抗增生劑組合使用。該等抗增生 劑包括（但不限於）： ⑴芳香酶抑制劑，例如類固醇，尤其依西美坦（exemestane) 及福美司坦（formestane)，且尤其是非固醇類，尤其為胺魯 米特（aminoglutethimide)、伏羅峻（vorozole)、法屈嗤 (fadrozole)、安美達録；（anastrozole)及尤其來曲唾（letrozole); (ii) 抗雌激素劑，例如三苯氧胺、氟維司群（fulvestrant)、 雷諾昔酚（raloxifene)及雷諾昔酚鹽酸鹽； (iii) 拓撲異構酶I抑制劑，例如拓朴替康（topotecan)、藥薯 (irinotecan)、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹驗共轭 PNU-166148(在 WO99/17804 中之化合物 A1); (iv) 拓樸異構酶II抑制劑，例如小紅黴素阿黴素（包括脂質 95683-940323.doc -64- 200521118 體式，例如CAELYX™)、表柔比星（epirubicin)、黃膽素 (idarubicin)及奈莫柔比星（nemorubicin)，蒽酿i，米托蒽酉昆 (mitoxantrone)及洛索蒽S昆（losoxantrone)及鬼臼脂素 (podophillotoxine)，足葉乙甙（etoposide)及替尼泊甙 (teniposide); (v) 微管活性劑，例如紫杉烷太平洋紫杉醇及多西他賽 (docetaxel)、長春花屬生物驗，例如長春驗，尤其長春驗硫 酸鹽，長春新鹼尤其是長春新鹼硫酸鹽及長春瑞賓、迪斯 德莫來（discodermolide)及埃坡黴素（epothilone)，諸如埃坡黴 素B及D ; (vi) 烷基化劑，例如環磷醯胺、異環磷醯胺及苯幷胺酸氮 芥； (vii) 組蛋白脫乙醯基酶抑制劑； (viii) 法呢基轉移酶抑制劑； (ix) COX-2抑制劑，例如塞内昔布（celecoxib)(Celebrex®)、 羅非考昔（Vioxx®)及盧米羅可（lumiracoxib)(COX189); (x) MMP抑制劑； (xi) mTOR抑制劑； (xii) 抗腫瘤性抗代謝劑，例如5-氣尿°密σ定、喃氟唆 (tegafur)、卡西他賓（capecitabine)、克拉屈濱（cladribine)、Ρ可 糖孢苷、氟達拉賓磷酸鹽、氟尿嘧啶核苷、吉西他濱 (gemcitabine)、6- [基嗓σ令、經基脲、胺甲°票σ令、依達曲沙 (edatrexate)及該等化合物之鹽，及另外的ZD1694 (RALTITREXED™) 、 LY231514(ALIMTA™) 、 LY264618 95683-940323.doc -65- 200521118 (LOMOTREXOL™)及 OGT719 ; (xiii) 鉑化合物，例如卡波鉑、順鉑及奥克賽鉑 (oxaliplatin)； (xiv) 減小蛋白質激酶活性之化合物及另外的抗血管生成 之化合物，例如⑴減小血管内皮成長因子（VEGF)之活性的 化合物（b)内皮成長因子（EGF)、c-Src、蛋白質激酶C、血小 板延生之成長因子（PDGF)、Bcr-Abl酪胺酸激酶、c-kit、Flt-3 及類胰島素成長因子I受體（IGF-IR)及細胞週期素（Cyclin) 依賴型激酶（CDK) ; (ii)伊馬替尼（Imatinib)、米哚妥林 (midostaurin)、IressaTM(ZD1839)、CGP 75166、凡塔藍尼（vatalanib)、 ZD6474、GW2016、CfflR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632及 KRN-63 3 ; (iii)沙力度胺（thalidomide)(THALOMID)、塞内昔 布（celecoxib)(Celebrex)、SU5416及 ZD6126 ; (xv) 促性激素釋放素拮抗劑，例如abarelix、戈舍瑞林 (goserelin)及乙酸戈舍瑞林； (xvi) 抗雄激素，例如白卡羅他邁（CASODEX™); (xvii) 苯脈麥（bengamide); (xviii) 雙磷酸鹽，例如依替_酸（61：1：丨(1〇1^&(^(1)、氯膦酸、 替魯羅酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸及 峻來膦酸； (xix) 抗增生抗體，例如曲妥珠單抗（trastuzumab) (HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、埃羅替尼（erlotinib) (TarcevaTM)、貝伐單抗（bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔單 抗（rituximab)(Rituxan®)、PR064553(抗-CD40)及 2C4抗體； 95683-940323.doc -66- 200521118 (XX)替莫唑胺（TEMODAL®)。 由編碼號、-般名稱或商品名稱識別之活性劑的結構可 取自標準概要”默克索引”之現行版本或取自數據庫如 Patents International(如 IMS世界公開案）。 根據上述内容，本發明在另一態樣中提供以下内容： (6) 如上疋義之方法，其包含共投藥（如同時或依次）以 下/口療上有效量之藥物：之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’及b)第二藥物物質，該第二藥物物質例如適用於上 述任何特定適應症。 (7) 組合物，其包含治療上有效量之ZAP-70或ALK激酶 抑：劑’例如幻之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及第二 W C物貝’ 5亥第二藥物物質例如為以上所揭示。 一在Z:7〇4LAK激酶抑制劑如式工之化合物如以上所揭 :與：它免疫抑制劑/免疫調節劑、抗發炎劑或抗腫瘤劑組 合投藥:夺，共同投藥之藥物或製劑的劑量將當然視所採用 之協同藥物或製劑的類型或所使用之特定藥物或製劑 所治療之病症等等而定。 ^ 95683-940323.doc •67· 200521118 五、中文發明摘要： 本發明揭示下式之嘧啶衍生物：
    其中R。、R1、R3至R9及Z具有如請求項1中所指之含義， 其具有引起關注之醫藥特性。
    六、英文發明摘要：
    95683-940323.doc 200521118 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I之化合物，
    Z為=CR2-或=N-; 口R R R、R及r獨立為氯；羥基；K8炫基；C2心 烯基；—^8環烧基；c3-C8環烧基；c8烧基；經基 Ci Cd兀基，CVC8烷氧基CVC8烷基；羥基Ci_C8烷氧基 Ci (：8烧基，芳基c^c：8烷基，其可視情況在環上經羥 基' C^-C：8烷氧基、羧基或Ci-(：8烷氧基羰基取代； 或R3與R4與其所附著之氮及碳原+ -起形成- 5至1 〇員 雜環且該雜環另外包含卜2或3個選自N、〇及8之雜原 子； ’、 或各R、R及R3獨立為鹵素；鹵基-Ci_Cs烷基；Ci_C8烷 氧基；c2_8烯基-氧基；C2-C8炔基·氧基；鹵基_Ci_C8_ 烧氧基；氰基-CVCs-烷氧基；羥基CpCs烷氧基；Cl-c8 烧氧基CpCs烧氧基；Ci-Cs烧氧基Ci-Cs：!：完氧基c^Cs 烧氧基，芳基；芳基Ci-Cs烧氧基；雜芳基；雜芳基- Ci-c4 烧基，5至10員雜環；硝基；魏基；C2-Cs燒氧基魏基； c2-c8烷基羰基；-N(Cl_C8•烷基）c(0)Ci_C8烧基； -N(Rl0)Rn ; -CONCR’R11 ; -SC^NCR’R";或·Ci_C4_ 95683-940323.doc 200521118 伸烧基-SO2N(R10)Rn ;其中各r10及R"獨立為氳； OH^-Cs烧基；C2-C8烯基；C2_C8烯氧基；鹵基-C2-C8-烯氧基，C3-C8環烧基；（33-(：8環烧基-C^Cs院基；CVCs 丈元氧基CVC8炫基；羥基C「C8院氧基CVC8烧基；羥基 Ci-Cs烷基；（CVC8烷基）-羰基；芳基Ci-Cs烷基，其可 視情況在環上經羥基、C^C：8烷氧基、羧基或— 氧基羰基取代；或5至10員雜環； 或R1及R2與其所附著之C原子一起形成芳基或包含—或 兩個選自Ν、Ο及S之雜原子的5至1〇員雜芳基殘基； 或R1及R2與其所附著之C原子一起形成5至15員非芳族碳 環或雜環殘基，其巾該雜環殘基包含⑴個選自n、〇 及S之雜原子； 各R5及R6獨立為氫；_素；氰基；Ci_C8烷基；鹵基_Ci_c: 烷基；c2-c8烯基；c2-c8块基；匕心環院基；c”c! 環烷基eve：8烷基·’ cvc1()芳基Ci_C8烷基；且 (I)R7、尺8及R9中之至少一個為： (i)鹵素；或 ⑻四氫旅喃-2-基甲氧基、四氫吱喃_2_基甲氧基…塞啥 -2-基曱乳基、2-(2-氧代_π比咯基乙氧基、 °比啶基甲氧基或苯基；或 (iii)2-經基-乙胺基、六氫吧噪小基、4_異丙基六氫η比噪 -1-基、4-(2-甲氧基乙基）_六氫。比嗓小基、心苯基， 六氫吡嗪-1-基或4-乙醯基_六氫吡嗪―丨―基；或 0)(^<8烷硫基；或 95683-940323.doc 200521118 ⑺CA烧氧基Cl-C8院氧基Ci_c8^氧基； 或 揮^或^作其所附著之❹子—起分別形成： ⑷-包含2個氮原子之5員雜環，其中該雜環被齒素、 2-二甲胺基-乙基或2’2,2_三貌-乙基取代，·或 (b) —包含1個氮原子之5或6員雜環；或 ⑷-5至2G員雜環殘基，其中該雜環殘基包含丨至7個氧 原子； 且其中R、R及R9係在⑴巾高達兩個且在（π)巾高達一個 為氫；經基；Cl_c忒基’Ά婦基；鹵基-Cl-C8燒基； Ci-C8烷氧基；cvc：8環烷基；C3_C8環烷基q_C8烷基； 方基CVC8烷基；-Y-RU，其中γ為化學鍵、〇、C1_C8 伸烷基或-O-CCHOi-8-且R12為包含丨、2或3個選自N、〇 及S之雜原子的經取代或未經取代之5、6或7員雜環； 緩基；（CVCs烧氧基）_羰基；_n(Ci_8烷 基）·CO-NRiOR11 ; -CONRBr11 ; -NCR’CR"); -S〇2N(RiG)Rn ;或…及…或…及…與其所附著之碳原 子一起分別形成包含1、2或3個選自N、〇&Si雜原子 的5或6員雜芳基或5或6員碳環；或 (ΙΠ)各R7、R8&R9獨立為氫；羥基；函素；Ci_C8烷基； crC8稀基；鹵基_Ci_C8烧基；Ci_C8烧硫基；烧 氧基；烷氧基CVC8烷氧基；CVCs烷氧基-cvq 少完氧基烷氧基；〇3-〇8環烷基；c3-c8環烷基cvc8 烧基；芳基cvc8烷基；-Y-R12，其中Y為化學鍵、〇、 95683-940323.doc 200521118 伸烷基或-〇-(CH2)w，且R12為包含1、2或3個 選自N、〇及S之雜原子的經取代或未經取代之$、6或 7員雜環；羧基，·（cvc：8烷氧基）_羰基；_n(CVC8烷 ;_CONR10R" ; _N(RU))(Rll); 或R7及R8或R8及R9與其所附著之碳原 基）-CO-NRWr1 -SO2N(R10)r11 ； 子一起分別形成包含1、2或3個選自N、〇及8之雜原 子的5或6員雜芳基或雜環殘基，或5或6員碳環，或包
    含1至7個氧原子之7至20員雜環殘基；且 (A)Z為=CR2-曰 (啦1及R2與其所附著之碳原子—起形成5至15員非芳 族碳環或雜環殘基，其+該雜環殘基包含！至5個選 自N、〇及s之雜原子；或 (b)R1 及 R2 -起形成式 _c(CH3)=CH 〇、_CH=CH撕 或-n=c(ch3)_c(ch3)=n_之殘基；或 (C)R1及R2 —起形成式_CH=N_NH_之殘基，且R3為 -so2N(R10)R";或 ’
    (d)R2 為 ⑴包含2至5個氟原子之氟_Ci_C5烷氧基，·或 (iOCVQ烷氧基Cl-c8烷氧基(^&烷氧基；或 (iii) C2-C8稀氧基；或 (iv) 鹵基-C2-C_氧基；或 (v) 苄氧基；或 (vi) -N(CH3)(R13)，其中Ri3為甲基或苄基·戋 (vii) CN4烷氧基；或 95683-940323.doc -4- 200521118 (C)Z為=N-; 或其鹽。 2.如請求項1之化合物，其中R2為=CR2且R3為SO2NR10R"。 · 3·如請求項2之化合物，其中R7、R8及r9中之一為nri〇rii ' 且其餘中之一為Η、鹵素、COOH、CFs*。,烷基，或 R7及R8或R8及R9與其所附著之碳原子一起分別形成包含 1、2或3個雜原子之5或6員雜芳基或雜環殘基。 4·如請求項2之化合物，其中…及汉2與其所附著之c原子一 起幵> 成包含1至5個〇原子之5至1 5員雜環殘基。 · 5· 一種製備式I化合物之方法，其包含 勻將式II之化合物：
    及R如上定義，且X為離去基團，且 /臭或碟之鹵素或甲硫基；與式ΙΠ之化 其中 R5、R6、R7、R%R9女 較佳地為如氯、漠或碟 合物反應：
    b)將式IV之化合物·· 95683-940323.doc (IV》 200521118
    其中R〇、R1、R3、R4、R5、R6及z如上定義且γ為離去基 團’且較佳地為如氯、溴或碘之鹵素或甲硫基；與式 V之化合物反應··
    (V) 且以游離形式或鹽形式回收所得之式！化合物，且需要時 則將所得之游離形式之式I化合物轉化為該所要的鹽 形式，或將所得之鹽形式之式I化合物轉化為該所要 的私離形式。 I =求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其可用作 二：L且合物，其包含如請求項1之式1化合物或其醫藥 劑。 —種一 4樂上可接受的稀釋劑或載 8· 一種如請求項1之式Τ化合物的用途，係用 ΖΑΡ-70抑制作㈣演 備i、其中 物。 色之病症或疾病用的醫藥組合 9 · 一種組合，其自合石士主七 匕各々明求項1之 受之鹽及第二藥物物質。 物次"邊樂上可接 95683-940323.doc 200521118 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    95683-940323.doc
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Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
KR101201603B1 (ko) 2003-07-30 2012-11-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물
MY147449A (en) * 2003-08-15 2012-12-14 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
ATE451381T1 (de) 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
KR20070097590A (ko) * 2005-01-25 2007-10-04 에픽스 델라웨어, 인코포레이티드 치환된 아릴아민 화합물 및 5―ｈｔ6 조절제로서의 이의용도
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
GB0517329D0 (en) * 2005-08-25 2005-10-05 Merck Sharp & Dohme Stimulation of neurogenesis
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
PT1951684T (pt) 2005-11-01 2016-10-13 Targegen Inc Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina
US20080318989A1 (en) * 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
WO2007085540A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
BRPI0706747A2 (pt) * 2006-01-30 2011-04-05 Exelixis Inc 4-aril-2-amino-pirimidinas ou 4-aril-2-aminoalquil-pirimidinas como moduladores jak-2 e composições farmacêuticas que os contenham
PL1984357T3 (pl) 2006-02-17 2014-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do leczenia lub zapobiegania chorób autoimmunologicznych
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
EP2447359B1 (en) 2006-04-14 2015-11-04 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
US8148391B2 (en) * 2006-10-23 2012-04-03 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors
BRPI0722384A2 (pt) 2006-12-08 2012-06-12 Irm Llc compostos inibidores de proteÍna quinase, composiÇÕes contendo os mesmos bem como seus usos
CA2670645A1 (en) * 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
CL2008000197A1 (es) 2007-01-26 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de 2,4-diamino pirimidina, inhibidores de antranilamida de cinasa aurora; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer.
TW200840581A (en) * 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2154967B9 (en) * 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
TWI389893B (zh) * 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
EA017252B1 (ru) * 2007-08-28 2012-11-30 Айрм Ллк Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ
CN102014917A (zh) 2008-02-22 2011-04-13 里格尔药品股份有限公司 2，4-嘧啶二胺用于治疗动脉粥样硬化的用途
US20110098288A1 (en) * 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8063058B2 (en) 2008-04-16 2011-11-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
UA101057C2 (en) * 2008-06-25 2013-02-25 Айерем Элелси Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
ES2711249T3 (es) * 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
BRPI0918970A2 (pt) * 2008-09-05 2019-09-24 Avila Therapeutics Inc algoritmo para projeto de inibidores irreversíveis
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
US20120142667A1 (en) * 2009-06-10 2012-06-07 Nigel Ramsden Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
CA2763720A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
SG179172A1 (en) 2009-09-16 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
MX2012007684A (es) 2009-12-30 2012-10-05 Avila Therapeutics Inc Modificacion covalente ligando dirigida de proteina.
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US20120101108A1 (en) 2010-08-06 2012-04-26 Cell Signaling Technology, Inc. Anaplastic Lymphoma Kinase In Kidney Cancer
MY160734A (en) 2010-08-10 2017-03-15 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
NZ710636A (en) 2010-11-01 2017-02-24 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
CA2827770A1 (en) 2011-02-25 2012-11-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones
WO2012135641A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
EP2707357B1 (en) 2011-05-10 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
EP2706852B1 (en) 2011-05-10 2018-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
KR20140028062A (ko) 2011-05-10 2014-03-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Syk 억제제로서의 아미노피리미딘
EP2763976B1 (en) 2011-10-05 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
BR112014012396B1 (pt) 2011-11-23 2020-08-25 Portola Pharmaceuticals, Inc inibidores de pirazina quinase, composição, método in vitro para inibição de quinase syk ou via de transdução de sinal, uso dos referidos inibidores e kit
JP6059260B2 (ja) * 2012-02-21 2017-01-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 環状ジアミノピリジン誘導体
ES2880109T3 (es) 2012-03-15 2021-11-23 Celgene Car Llc Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
CA2866857C (en) 2012-03-15 2021-03-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
AR090650A1 (es) 2012-04-12 2014-11-26 Alcon Res Ltd Tratamiento para respuestas inflamatorias inducidas por microbios en el ojo
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9376418B2 (en) 2012-06-22 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
WO2014031438A2 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9586931B2 (en) 2012-09-28 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as Syk inhibitors
ES2691742T5 (es) 2012-11-01 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isoformas de PI3 cinasa
WO2014093191A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. AMINO-PYRIMIDINE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
US10150742B2 (en) 2013-03-15 2018-12-11 President And Fellows Of Harvard College Substituted heterocyclic compounds for treating or preventing viral infections
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2014176210A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176216A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US20160113932A1 (en) 2013-05-30 2016-04-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
CA2925944C (en) 2013-10-04 2023-01-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2926950C (en) 2013-10-10 2022-10-11 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as potent and selective inhibitors of 12-lipoxygenase
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015095444A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015094997A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
AR099052A1 (es) 2014-01-09 2016-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de azaindol
US9775839B2 (en) 2014-03-13 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP4066834A1 (en) 2014-03-19 2022-10-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN106146525B (zh) * 2015-04-10 2018-11-02 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
CN105664178B (zh) * 2015-09-24 2019-08-20 洪健 Syk作为肝纤维化/硬化治疗靶点的应用
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
US11319320B2 (en) 2017-11-06 2022-05-03 Snap Bio, Inc. PIM kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof
WO2019154091A1 (zh) * 2018-02-07 2019-08-15 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的二氨基嘧啶化合物
KR102063155B1 (ko) 2018-04-11 2020-01-08 한국과학기술연구원 우수한 카이네이즈 저해 활성을 보이는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN114072394A (zh) 2019-04-25 2022-02-18 拜耳股份公司 用于治疗癌症的酰基磺酰胺
WO2020253860A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 江苏豪森药业集团有限公司 芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN114302878A (zh) * 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
AU2020385527B2 (en) * 2019-11-21 2023-04-13 Tyk Medicines, Inc. Compound used as EGFR kinase inhibitor and use thereof
CN111423419B (zh) * 2020-01-17 2021-12-17 温州医科大学 一种小分子化合物cyy-260及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20230090742A1 (en) * 2020-01-30 2023-03-23 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Aminopyrimidinylaminobenzonitrile derivatives as nek2 inhibitors
CN111484484B (zh) * 2020-04-13 2021-11-23 沈阳药科大学 含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备与应用
WO2021249324A1 (zh) * 2020-06-08 2021-12-16 南京红云生物科技有限公司 烯基嘧啶类化合物、其制备方法与应用
CN116323562A (zh) * 2020-07-23 2023-06-23 上海赛岚生物科技有限公司 一类具有激酶抑制活性的化合物
WO2023011610A1 (zh) * 2021-08-06 2023-02-09 南京红云生物科技有限公司 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用
CN117736198A (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
DE69933680T2 (de) * 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
CN1429222A (zh) * 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0019632D0 (en) 2000-08-09 2000-09-27 Novartis Ag Organic compounds
US20020132823A1 (en) 2001-01-17 2002-09-19 Jiahuai Han Assay method
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2325440T3 (es) * 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2007505858A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
EP1814878B1 (en) 2004-11-24 2012-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses

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GB0321710D0 (en) 2003-10-15
ECSP066424A (es) 2006-09-18
US20060247262A1 (en) 2006-11-02
JP2007505856A (ja) 2007-03-15
CN1882578A (zh) 2006-12-20
AU2004272283A1 (en) 2005-03-24

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