EA014238B1 - Производные n-гидроксиамида и их применение - Google Patents

Производные n-гидроксиамида и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA014238B1
EA014238B1 EA200701636A EA200701636A EA014238B1 EA 014238 B1 EA014238 B1 EA 014238B1 EA 200701636 A EA200701636 A EA 200701636A EA 200701636 A EA200701636 A EA 200701636A EA 014238 B1 EA014238 B1 EA 014238B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mmp
derivative
diseases
aryl
Prior art date
Application number
EA200701636A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701636A1 (ru
Inventor
Доминик Свиннен
Жером Гонзалес
Original Assignee
Мерк Сероно Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Сероно Са filed Critical Мерк Сероно Са
Publication of EA200701636A1 publication Critical patent/EA200701636A1/ru
Publication of EA014238B1 publication Critical patent/EA014238B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным N-гидроксиамида формулы (I) и их применению в особенности для лечения и/или профилактики аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, рака, респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, артрит, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких, а также фиброз печени и легких.

Description

Настоящее изобретение относится к производным Ν-гидроксиамида формулы (I), фармацевтическим композициям на их основе, способу их создания и к их использованию в терапии и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых болезней, нейродегенеративных болезней, рака, респираторных заболеваний и фиброза. В особенности, настоящее изобретение относится к производным Ν-гидроксиамида для модуляции, и особенно для ингибирования активности или функции матриксных металлопротеиназ, в особенности желатиназ и металлоэластаз.
Уровень техники
Металлопротеиназы составляют надсемейство протеиназ (ферментов), названных так из-за их зависимости от иона металла (цинка) в активном участке.
Матриксные металлопротеиназы (ММРк) образуют подсемейство металлопротеиназ, имеющих в качестве одной из основных биологических функций катализировать разрушение соединительной ткани или внеклеточного матрикса, благодаря их способности гидролизовать различные компоненты ткани или матрикса, такие как коллагены, желатины, протеогликаны, фибронектины и эластин.
Семейство матриксных металлопротеиназ далее подразделяется в соответствии с их функциями и субстратами (У1кке е! а1., 2003, Спс. Век., 92, 827-839) и включает коллагеназы (ММР-Ι, ММР-8, ММР-13 и ММР-18), желатиназы (ММР-2 и ММР-9), стромелизины (ММР-3, ММР-10 и ММР-11), ММРк мембранного типа (от МТ-ММР-1 до МТ-ММР-6 и ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17, ММР-24 и ММР25), матрилизины (ММР-7 и ММР-26) и другие неклассифицированные ММРк, такие как металлоэластазы (ММР-12), энамелизин (ММР-20), эпилизин (ММР-28), ММР-19, ММР-22 и ММР-23.
Кроме их роли в деградации соединительной ткани, ММРк вовлечены в биосинтез ΤΝΡ-α и в посттрансляционный протеолизный процессинг, или отщепление биологически важных мембранных белков (Ноорег е! а1, 1997, Вюсйеш 1., 321, 265-279). ММРк например способствуют локальному росту и распространению злокачественных поражений и поэтому были целью для разработки противоопухолевых препаратов (Ршд1е1ои е! а1, 2003, Ехрег! Θρίη. Тйет. Татде1к, 7(3): 385-397). Нарушения, наподобие воспалительных расстройств, таких как артрит (С1агк е! а1, 2003, Ехрег!. Θρίη. Тйет Татде1к, 7(1): 19-34 апб Ыи е! а1, 2004, Лг!11гШк апб Вйеишабкш, 50(10), 3112-3117), дыхательные расстройства, такие как эмфиземы, атеросклероз (Сайк е! а1, 2002, С1гс. Век., 90:251-262), неврологические расстройства, такие как дегенеративные болезни нервной системы, рассеянный склероз (Ьеррей е! а1, 2001, Вташ Век. Веу., 36:249-257), периодонтит (1пдшап е! а1, 1996, 1. С11п. Репобоп1а1. 23:1127-1132), преждевременные роды (Макгак1к е! а1, 2003, 1. Ма!егп Ре!а1 & №опа!а1 Мебюше, 14(3): 170-6) и заживление ран, как было продемонстрировано, связаны с экспрессией ММРк и/или их активностью.
Было разработано широкое разнообразие ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ММР1к) (8кйек е! а1, 2001, Сиггеп! Меб1сша1 Сйеш1к1ту, 8, 425-474; Ре!егкоп, 2004, Неаг! Райите Веу1е^к, 9, 63-79; Нептобп е! а1, 2002, Ехрег! Орш. Тйет. Ра!еп!к, 12(1): 29-43). Однако многие ММР1к вызывают опорнодвигательный синдром (тендонит, фиброплазию, милазию, артралазию) как дозолимитирующий побочный эффект. Было предположено, что ингибирование ММР-1 или ММР-14 могло быть ответственным за эти эффекты.
Таким образом, существует растущая потребность в разработке ингибиторов матриксных металлопротеиназ с высокоспецифичным профилем действия.
Сообщалось о специфичных ингибиторах, особенно к ММР-1, включая ингибиторы ММР-13 (8!о!шск1 е! а1, 2003, Сиггеп! Ор1шоп ш Бтид Б1ксоуегу апб Пеуе1оршеп1, 6 (5):742-759), ингибиторы ММР-12 (№О 01/83461), ММР-2 и ингибиторы ММР-9 (\\ аба е! а1, 2002, 1. Вю1. Сйеш. 45, 219-232).
Большое значение металлопротеиназного пути в некоторых широко распространенных болезнях подчеркивает потребность разрабатывать ингибиторы, включая селективные ингибиторы ММРк, особенно желатиназы, типа ММР-2 и/или ММР-9 и/или ММР-12.
Сущность изобретения
Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении веществами, которые являются подходящими для лечения и/или профилактики расстройств, связанных с аутоиммунными нарушениями и/или воспалительными заболеваниями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями, инсультом, раком, преждевременными родами, эндометриозом, респираторными заболеваниями и фиброзом.
Следующей целью настоящего изобретения является обеспечение веществами, которые являются подходящими для лечения и/или профилактики рассеянного склероза, ревматоидного артрита, эмфиземы, хронической обструктивной болезни легких и фиброза.
В особенности следующей целью настоящего изобретения является обеспечение химическими соединениями, которые являются способными регулировать, особенно ингибировать активность или функцию матриксных металлопротеиназ, особенно желатиназ и эластаз у млекопитающих, особенно у людей.
Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение новой категорией фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики заболеваний выбранных из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака, преждевременных родов, эндометриоза, респираторных заболеваний и фиброза.
- 1 014238
Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение способа для того, чтобы производить химические соединения согласно настоящему изобретению.
И наконец, целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения и/или профилактики расстройств, выбранных из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака, преждевременных родов, эндометриоза, респираторных заболеваний и фиброза.
В первом аспекте изобретение обеспечивает производные Ν-гидроксиамида формулы (I)
(О где А, К1, К2, К 3, К4, К5, К6 и К7 определены в подробном описании.
Во втором аспекте изобретение обеспечивает соединение согласно формуле (I) для использования в качестве лекарственного препарата.
В третьем аспекте изобретение обеспечивает использование соединения согласно формуле (I) для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака, преждевременных родов, эндометриоза, респираторных заболеваний и фиброза.
В четвертом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно вещество согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
В пятом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения, включающий введение соединения согласно формуле (I) пациенту, который нуждается в этом.
В шестом аспекте изобретение обеспечивает способ синтеза соединения согласно формуле (I).
В седьмом аспекте изобретение обеспечивает соединения согласно формуле (IV):
(ίν) где А, К1, К2, К4, К5, К6 и К7 определены в подробном описании.
Подробное описание изобретения
Следующие параграфы дают определения различных химических групп, которые составляют соединения согласно изобретению и предназначены для единообразного применения по всему описанию и пунктам формулы, кроме тех случаев, если иное явно изложенное определение не указано, как более широкое определение.
Термин ММРз относится к матриксным металлопротеиназам. В качестве недавних обзоров по ММРз, см. V^88е е! а1, 2003 выше; Р1п§1е!оп е! а1, 2003, выше; С1агк е! а1, 2003, выше и ПойеНу е! а1, 2002, Ехрег! Θρΐπΐοπ Тйегареийс Ра!еп!з 12 (5): 665-707.
Иллюстративными, но не ограничивающими примерами указанных ММРз являются коллагеназы: обычно ассоциируемые с болезнями, связанными с разрушением ткани на основе коллагена, например ревматоидный артрит и остеоартрит:
ММР-1 (также известная как коллагеназа 1, или фибробластная коллагеназа), использует в качестве субстратов коллаген I, коллаген II, коллаген III, желатин, протеогликаны. Оверэкспрессия указанного фермента, как полагают, связана с эмфиземой, гиперкератозом и атеросклерозом, также только указанная коллагеназа сверхэкспрессируется в папиллярной карциноме.
ММР-8 (также известная как коллагеназа 2, или нейтрофильная коллагеназа), использует в качестве субстратов коллаген I, коллаген II, коллаген III, коллаген V, коллаген VII, коллаген IX, желатин, причем оверэкспрессия указанного фермента может привести к появлению незаживающих хронических язв.
ММР-13 (также известная как коллагеназа 3), использующая в качестве субстратов коллаген I, коллаген II, коллаген III, коллаген IV, коллаген IX, коллаген X, коллаген XIV, фибронектин, желатин, недавно была идентифицирована как единственный сверхэкспрессирующийся фермент в грудной карциноме и как включенная в ревматоидный артрит.
Стромелизины:
ММР-3 (также известный как стромелизин I), использует в качестве субстратов коллаген III, коллаген IV, коллаген V, коллаген IX, коллаген X, ларнинин, нидоген, и который, как полагают, при сверхэкспрессии может быть вовлечен в атеросклероз, аневризму и рестеноз.
Ингибирование желатиназ, как полагают, может оказать благоприятный эффект на рак, в особенно
- 2 014238 сти при инвазии и метастазировании.
ММР-2 (также известный как желатиназа А, 72 кДа желатиназа, основная мембранная коллагеназа, или протеогликаназа), в качестве субстратов использует коллаген I, коллаген II, коллаген IV, коллаген V, коллаген VII, коллаген X, коллаген XI, коллаген XIV, эластин, фибронектин, желатин, нидоген, и как полагают, связан с прогрессией опухоли через специфичность к коллагену типа IV (высокая экспрессия, наблюдаемая в твердых опухолях и, как считается, связанна с их способностью расти, инвазировать, развивать новые кровеносные сосуды и метастазировать), и вовлечен в острое воспаление легких и в тяжелый респираторный синдром (Кйкйпа е! а1, 2004, Ехрег! Θρίη. [пусй. Эгидх. 13 (3) :255-267) .
ММР-9 (также известный как желатиназа В, или 92 кДа желатиназа), в качестве субстратов использует коллаген I, коллаген III, коллаген IV, коллаген V, коллаген VII, коллаген X, коллаген XIV, эластин, фибронектин, желатин, нидоген. Вышеупомянутый фермент, как полагают, связан с прогрессией опухоли через специфичность к коллагену типа IV, высвобождается ацидофильными гранулоцитами в ответ на экзогенные факторы, такие как загрязнители воздуха, аллергены и вирусы, и вовлечен в воспалительный ответ при рассеянном склерозе (Орбепаккет е! а1., 2003, Тке Ьапсе! №иго1оду, 2, 747-756) и астме и вовлечен в острое воспаление легких, тяжелый респираторный синдром, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРЭ) и/или астму (Кгйкпа е! а1, 2004, выше). ММР-9, как считают, также вовлечен в инсульт (Нотйтапп е! а1, 2003, 8!гоке 34 (9), 2165-70).
Неклассифицированные ММРк:
ММР-12 (также известный как металлоэластаза, эластаза макрофага человека, или НМЕ), в качестве субстратов использует фибронектин, ларнинин, как полагают, играет роль в ингибировании роста опухоли и регуляции воспаления, такого как при рассеянном склерозе (Уо5 е! а1., 2003, 1оитпа1 о! N еиго 1ттипо1оду, 138, 106-114) и играет патологическую роль в эмфиземе, СОРИ (ВеМД е! а1., 2003, 1пПатт. Кек., 52; 95-100) и в атеросклерозе, аневризме и рестенозе.
Выражение ММР-связанное расстройство обращается к расстройству, которое поддается лечению в соответствии с настоящим изобретением, и оно охватывает все расстройства, в которых экспрессия и/или активность, по крайней мере, одного ММР должны быть уменьшены независимо от причины таких расстройств. Указанные расстройства включают, например, расстройства, вызванные деградацией несоответствующего внеклеточного матрикса (ЕСМ).
Иллюстративными, но не ограничивающими примерами указанных ММР-связанных расстройств являются: рак, например рак молочной железы и твердые опухоли; воспалительные расстройства, такие как, например, воспалительные болезни кишшечника и нейровоспаление, как, например, рассеянный склероз; болезни легких, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (СОРИ), эмфизема, астма, острое воспаление легких и острый тяжелый респираторный синдром; зубные болезни, такие как периодонтальная болезнь и гингивит; болезни суставов и костей, такие как остеоартрит и ревматоидный артрит; болезни печени, например фиброз печени, цирроз печени и хроническая болезнь печени; фиброзные болезни, такие как легочный фиброз, панкреатит, волчанка, гломерулосклероз, системный склерозный фиброз кожи, постлучевой фиброз и кистозный фиброз; сосудистые патологии, например аневризма аорты, атеросклероз, гипертония, кардиомиопатия и инфаркт миокарда; рестеноз; офтальмологические нарушения, такие как диабетическая ретинопатия, синдром сухости глаз, дегенерация пятна и изъязвление роговицы, а также дегенеративные болезни центральной нервной системы, такие как амиотрофический боковой склероз.
С1-С6-алкильный относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п. По аналогии, С1-С12-алкильный относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-12 атомов углерода, включая С1-С6-алкильные группы, а также гептильные, октильные, нонильные, деканоильные, ундеканоильные, и додеканоильные группы и С1-С10-алкильный относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-10 атомов углерода, С1-С8-алкильный относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-8 атомов углерода, и С1-С5-алкильный относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-5 атомов углерода.
Гетероалкильный относится к С1-С12-алкильной, предпочтительно С1-С8-алкильной группе, в которой, по крайней мере, один углерод был заменен на гетероатом, выбранный из О, N или 8, включая 2метоксиэтил.
Арильный относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе от 6 до 14 атомов углерода, имеющей единственное кольцо (например, фенил) или множественные конденсированные кольца (например, нафтил). Арил включает фенил, нафтил, фенантренил и т. п.
С1-С6-алкиларильный относится к арильным группам, имеющим С1-С6-алкильный заместитель, включая метилфенил, этилфенил и т.п.
Арил С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим арильный заместитель, включая 3-фенилпропаноил, бензил и т.п.
Гетероарильный относится к моноциклическим гетероароматическим группам или бициклическим или трициклическим гетероароматическим группам с конденсированными кольцами. Специфические примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил,
- 3 014238 пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо [1,2-а] пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо [3,2-Ь] пиридил, пиридо [4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
С1-С6-алкил гетероарильный относится к гетероарильным группам, имеющим С1-С6-алкильный заместитель, включая метилфурил и т.п.
Гетероарил С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая фурилметил и т.п.
С2-С6-алкенильный относится к алкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по крайней мере 1 или 2 участка алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), η-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и т.п.
С2-С6-алкениларильный относится к арильным группам, имеющим С2-С6-алкенильный заместитель, включая винилфенил и т. п.
Арил С2-С6-алкенильный относится к С2-С6-алкенильным группам, имеющим арильный заместитель, включая фенилвинил и т. п.
С2-С6-алкенилгетероарильный относится к гетероарильным группам, имеющим С2-С6алкенильный заместитель, включая винилпиридинил и т. п.
Гетероарил С2-С6-алкенильный относится к С2-С6-алкенильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая пиридинилвинил и т.п.
С2-С6-алкинильный относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по крайней мере 1-2 участков алкинильной ненасыщенности, предпочтельно алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (-СН2С^СН) и т.п.
С3-С8-циклоалкильный относится к насыщенной карбоциклической группе от 3 до 8 атомов углерода, имеющей единственное кольцо (например, циклогексил) или множественные конденсированные кольца (например, норборнил). С3-С8-циклоалкильные группы включают циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п.
Гетероциклоалкильный относится к С3-С8-циклоалкильной группе согласно определению выше, в которой до 3 атомов углерода заменены на гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, 8, ΝΚ и Я, определяемого как водород или метил. Гетероциклоалкильные группы включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран и т.п.
С1-С6-алкил циклоалкильный относится к С3-С8-циклоалкильным группам, имеющим С1-С6алкильный заместитель, включая метилциклопентил и т. п.
Циклоалкил С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим С3-С8циклоалкильный заместитель, включая 3-циклопентилпропил и т.п.
С1-С6-алкилгетероциклоалкильный относится к гетероциклоалкильным группам, имеющим С1-С6алкильный заместитель, включая 1-метилпиперазин и т.п.
Гетероциклоалкил С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим гетероциклоалкильный заместитель, включая 4-метилпиперидил и т.п.
Карбоксильный относится к группе -С(О)ОН.
Карбокси С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим карбоксильный заместитель, включая 2-карбоксиэтил и т. п.
Ацильный относится к группе -С(О)Я, где Я включает С1-С12-алкильную, предпочтительно С1С6-алкильную, арильную, гетероарильную, С3-С8-циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арил С1-С6-алкильную, гетероарил С1-С6-алкильную, С3-С8-циклоалкил С1-С6-алкильную или гетероциклоалкил С1-С6-алкильную группы.
Ацил С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим ацильный замеситель, включая ацетил, 2-ацетилэтил и т. п.
Ациларильный относится к арильным группам, имеющим ацильный замеситель, включая 2ацетилфенил и т. п.
Ацилоксильный относится к группе -ОС(О)Я, где Я включает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил С1-С6-алкил или гетероарил С1-С6-алкил, арил С2-С6-алкенил, гетероарил С2-С6-алкенил, арил С2-С6-алкинил, гетероарил С2-С6-алкинил, циклоалкил С1-С6-алкил, гетероциклоалкил С1-С6-алкил.
Ацилокси С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим ацилоксильный заместитель, включая этиловый эфир пропионовой кислоты и т. п.
Алкоксильный относится к группе -О-Я, где Я включает С1-С6-алкил или арил, или гетероарил, или арил С|-С6-алкил или гетероарил С1-С6-алкил. Предпочтительные алкоксильные группы включают, например, метокси, этокси, фенокси и т. п.
- 4 014238
Алкокси С1-Сб-алкильный относится к алкоксильным группам, имеющим С1-Сб-алкильный заместитель, включая метокси, метоксиэтил и т.п.
Алкоксикарбонильный относится к группе -С(О)ОК, где К' включает Н, С1-С6-алкил или арил, или гетероарил, или арил С1-С6-алкил, или гетероарил С1-С6-алкил, или гетероалкил.
Алкоксикарбонил С1-С6-алкильный относится к С|-С5-алкильным группам, имеющим алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и т.п.
Аминокарбонильный относится к группе -С(О)ИКК', где каждый К, К1 включает независимо водород или С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил или арил С1-С6-алкил или гетероарил С1-С6-алкил, включая Ν-фенилформамид.
Аминокарбонил С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим аминокарбонильный заместитель, включая 2-(диметиламинокарбонил)этил, Ν-этилацетамид, Ν,Ν'-диэтилацетамид и т. п.
Ациламиновый относится к группе -ΝΚΤ(Ο)Κ', где каждый К, К' является независимо водородом, С1-С6-алкилом, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, С3-С8-циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, арил С1-С6-алкилом или гетероарил С1-С6-алкилом, арил С2-С6алкенилом, гетероарил С2-С6-алкенилом, арил С2-С6-алкинилом, гетероарил С2-С6-алкинилом, циклоалкил С1-С6-алкилом, гетероциклоалкил С1-С6-алкилом.
Ациламино С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим ациламиновый заместитель, включая 2-(пропиониламино)этил и т.п.
Уреидовый относится к группе АКС(ОЖ'И, где каждый К, К', К является независимо водородом, С1-С6-алкилом, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, С3-С8-циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, арил С1-С6-алкилом или гетероарил С1-С6-алкилом, арил С2-С6-алкенилом, гетероарил С2-С6-алкенилом, арил С2-С6-алкинилом, гетероарил С2-С6-алкинилом, циклоалкил С1-С6-алкилом, гетероциклоалкил С1-С6-алкилом, и где К' и К, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно сформировать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Уреидо С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим уреидовый заместитель, включая 2-(№-метилуреидо)этил и т.п.
Карбаматный относится к группе -ЫКС(О)ОК', где каждый К, К' является независимо водородом, С1-С6-алкилом, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, С3-С8-циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, арил С1-С6-алкилом или гетероарил С1-С6-алкилом, арил С2-С6алкенилом, гетероарил С2-С6-алкенилом, арил С2-С6-алкинилом, гетероарил С2-С6-алкинилом, циклоалкил С1-С6-алкилом, гетероциклоалкил С1-С6-алкилом.
Амино относится к группе -ΝΗΗ'. где каждый К,К' является независимо водородом или С1-С6алкилом или арилом, или гетероарилом, или С1-С6-алкил арилом, или С1-С6-алкил гетероарилом, или циклоалкилом, или гетероциклоалкилом, и где К и К', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно сформировать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Амино С1-С6-алкильный относится к С1-С5-алкильным группам, имеющим аминозаместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и т. п.
Аммониевый относится к положительно заряженной группе -И^КК/К, где каждый К, К', К является независимо С1-С6-алкилом или арил С1-С6-алкилом, или С1-С6-алкил гетероарилом, или циклоалкилом, или гетероциклоалкилом, и где К и К', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно сформировать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Аммоний С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим аммониевый заместитель, включая 1-этилпирролидиний и т.п.
Галогеновый относится к атомам фтора, хлора, брома и иода.
Сульфонилоксильный относится к группе -О8О2-К, где К выбран из Н, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, например -О8О2-СГ3 группой, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил С1-С6-алкила или гетероарил С1-С6алкила, арил С2-С6-алкенила, гетероарил С2-С6-алкенила, арил С2-С6-алкинила, гетероарил С2-С6алкинила, циклоалкил С1-С6-алкила, гетероциклоалкил С1-С6-алкила.
Сульфонилокси С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфонилоксильный заместитель, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и т.п.
Сульфонильный относится к группе -8О2-К, где К выбран из Н, арила, гетероарила, С1-С6алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, например -О8О2-СГ3 группой, С2-С6-алкенила, С2-С6алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил С1-С6-алкила или гетероарил С1-С6-алкила, арил С2-С6-алкенила, гетероарил С2-С6-алкенила, арил С2-С6-алкинила, гетероарил С2-С6-алкинила, циклоалкил С3-С6-алкила, гетероциклоалкил С1-С6-алкила.
Сульфонил С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и т.п.
Сульфинильный относится к группе -8(О)-К, где К выбран из Н, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, например -О8О2-СГ3 группой, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8
- 5 014238 циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил С1-С6-алкила или гетероарил С1-С6алкила, арил С2-С6-алкенила, гетероарил С2-С6-алкенила, арил С2-С6-алкинила, гетероарил С2-С6алкинила, циклоалкил С1-С6-алкила, гетероциклоалкил С1-С6-алкила.
Сульфинил С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и т.п.
Сульфанильный относится к группе -8-Я, где Я выбран из Н, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, например -О8О2-СР3 группой, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил С1-С6-алкила или гетероарил С1-С6-алкила, арил С2-С6-алкенила, гетероарил С2-С6-алкенила, арил С2-С6-алкинила, гетероарил С2-С6-алкинила, циклоалкил С1-С6-алкила, гетероциклоалкил С1-С6-алкила.
Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т.п.
Сульфанил С|-С6-алкильный относится к С|-С5-алкильным группам, имеющим сульфанильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и т.п.
Сульфаниламиновый относится к группе -№Я8О2-Я', где каждый Я, Я' включает независимо водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил С1-С6-алкил или гетероарил С1-С6-алкил, арил С2-С6-алкенил, гетероарил С2-С6алкенил, арил С2-С6-алкинил, гетероарил С2-С6-алкинил, циклоалкил С1-С6-алкил, гетероциклоалкил С1-С6-алкил.
Сульфаниламино С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфаниламиновый заместитель, включая 2-(этилсульфаниламино)этил и т.п.
Аминосульфонильный относится к группе -8О2-ИЯЯ', где каждый Я, Я' включает независимо водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил С1-С6-алкил или гетероарил С1-С6-алкил, арил С2-С6-алкенил, гетероарил С2-С6-алкенил, арил С2-С6-алкинил, гетероарил С2-С6-алкинил, циклоалкил С1-С6-алкил, гетероциклоалкил С1-С6-алкил.
Аминосульфонил С1-С6-алкильный относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим аминосульфанильный заместитель, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и т.п.
Замещенный или незамещенный: в том случае, если иначе не ограничено по определению индивидуального заместителя, вышеупомянутых установленных групп, таких как алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и т.д., группы можно необязательно заместить от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила , С2-С6-алкенила, С2С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арил С1-С6-алкила, гетероарил С1-С6-алкила, циклоалкил С1-С6-алкила, гетероциклоалкил С1-С6-алкила, амино, аммоний, ацила, ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, уреидо, арила, карбамата, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, сульфанила, галогена, карбокси, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли или комплексы относится к солям или комплексам указанного ниже соединения формулы (I). Примеры таких солей включают, но не ограничиваются, основноаддитивными солями, образованные в реакции соединений формулы (I) с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидрооксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, такого как выбранного из группы, состоящей из щелочных металлов (натрий, калий или литий), щелочноземельных металлов (например кальций или магний), или с органическим первичным, вторичным или третичным алкилированным амином. Соли амина, производные от метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, морфолина, Ν-Ме-Э-глюкамина, №№-бис(фенилметил)-1.2-этандиамина. трометамина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, Ν-метилморфолина, прокаина, пиперидина, пиперазина и т.п. рассмотрены, находясь в рамках настоящего изобретения.
Также включенными являются соли, которые образованы в результате добавления кислот к солям, образованные неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, бромоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой, и т.п.), а также соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, и поли-галактуроновая кислота.
Фармацевтически активное производное относится к любому соединению, которое при введении реципиенту является способным к обеспечению, прямо или косвенно, активности, раскрытой здесь. Термин косвенно также охватывает пролекарства, которые могут быть преобразованы в активную форму препарата посредством эндогенных ферментов или метаболизма. Указанное пролекарство состоит из активного вещества препарата непосредственно и химической маскирующей группы. Такая маскирующая группа может быть циклическим ацетонидом формулы (I'), в которой Υ-метил или водород, а Υ' является метилом, С2-С4 алкилом, фенилом, бензилом, которым необязательно замещают одним - тремя заместителями, выбранными из С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, гидрокси, амино, метиламино, диметилами- 6 014238 но, хлоро и фторо; А, К1, К2, К4, К5, К6 и К7 определены в детальном описании.
σ’)
Энантиомерный избыток (ее) относится к продуктам, которые получены асимметричным синтезом, то есть синтезом, включающим нерацемические исходные материалы и/или реактивы или синтез, включающий по крайней мере одну энантиоселективную стадию, посредством чего получают избыток одного энантиомера в порядке, по крайней мере, приблизительно 52% ее.
Интерферон или ΙΓΝ, используемые здесь, предназначены, чтобы включать любую молекулу, определенную также в литературе, включая, например, любые типы ΙΓΝδ, вышеупомянутые в секции Уровень техники. В частности, ΙΓΝ-α, ΙΓΝ-β и ΙΓΝ-γ включены в вышеупомянутом определении. ΙΓΝ-β является предпочтительным ΙΓΝ согласно настоящему изобретению. ΙΓΝ-β, являющийся приемлемым в соответствии с настоящим изобретением, коммерчески доступен, например, как КеЫЕ® (8егопо), Ауопех® (Вюдеп) или Ве1аЕегоп® (8еЬеппд).
Термин интерферон-β (ΙΓΝ-β или ΙΓΝ-β), используемый здесь, предназначен, чтобы включать фибробластный интерферон, в особенности человеческого происхождения, полученный либо выделением из биологических жидкостей, либо полученный методами рекомбинантных ДНК из прокариотических или эукариотических клеток-хозяев, а также его соли, функциональные производные, варианты, аналоги и активные фрагменты. Предпочтительно, ΙΓΝ-β предназначен, чтобы обозначать рекомбинантный Интерферон-β-Ια.
ΙΓΝ-β, подходящий в соответствии с настоящим изобретением, коммерчески доступен, например как КеЫЕ® (8егопо), Ауопех® (Вюдеп) или Ве1аЕегоп® (8ейеппд). Использование интерферонов человеческого происхождения также предпочтительно в соответствии с настоящим изобретением. Используемый здесь термин интерферон предназначен, чтобы охватить его соли, функциональные производные, варианты, аналоги и активные фрагменты.
КеЫЕ® (рекомбинантный интерферон-β) является последней разработкой в терапии рассеянного склероза (М8) интерфероном и представляет собой существенный прогресс в лечении. КеЫЕ® является интерфероном (ΙΓΝ)-β-Ια, произведенным из линий клеток млекопитающих. Было установлено, что интерферон-β-Ια, вводимый подкожно три раза в неделю, является эффективным при лечении рассеянного склероза ремиттирующего течения (ККМ8). Интерферон-β-Ια может иметь положительный эффект при долготекущем М8, уменьшая число и серьезность рецидивов и уменьшая степень тяжести болезни и проявления болезни, как измерено МКЕ Дозирование ΙΓΝ-β в терапии М8 ремиттирующего течения согласно изобретению зависит от типа используемого ΙΓΝ-β.
В соответствии с настоящим изобретением, где ΙΓΝ представляет собой рекомбинантный ген ΙΓΝ-β 1Ь, произведенный в Е. Со11, коммерчески доступный под торговой маркой Ве1азегоп®, указанный препарат предпочтительно можно вводить подкожно через день в дозировке приблизительно 250-300 мкг или от 8 до 9,6 ММЕ на человека.
В соответствии с настоящим изобретением, где ΙΓΝ представляет собой рекомбинантный ген ΙΓΝ-β 1а, произведенный в клетках яичников китайских хомячков (клетки СНО), коммерчески доступный под торговой маркой Ауопех®, указанный препарат предпочтительно можно вводить внутримышечно один раз в неделю в дозировке приблизительно от 30 до 33 мкг или от 6 до 6,6 ММЕ на человека.
В соответствии с настоящим изобретением, когда ΙΓΝ представляет собой рекомбинантный ген ΙΓΝ-β 1а, произведенный в клетках яичников китайских хомячков (клетки СНО), коммерчески доступный под торговой маркой КеЫЕ®, указанный препарат предпочтительно можно вводить подкожно три раза в неделю (ΤΙ^) в дозировке 22-44 мкг или от 6 до 12 ММЕ на человека.
Соединения согласно настоящему изобретению также включают фармацевтически приемлемые соли указанных препаратов. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли формулы (Ι) представляют собой кислотные соли присоединения, образованные фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или дисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат, и паратолуолсульфонат.
Было установлено, что соединения настоящего изобретения являются модуляторами матриксных металлопротеиназ, особенно желатиназы и эластазы, включая ММР-2, и/или ММР-9, и/или ММР-12. Когда матриксный фермент металлопротеиназа ингибирован соединениями настоящего изобретения, ингибированные ММР(з) неспособны проявлять свои ферментативные, биологические и/или фармакологические эффекты. Соединения настоящего изобретения таким образом являются полезными в терапии и профилактике аутоиммунных расстройств и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых за
- 7 014238 болеваний, преждевременных родов, эндометриоза, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака, респираторных заболеваний и фиброза.
В одном варианте исполнения, изобретение обеспечивает производные формулы (I)
в которой
А выбран из -С(В)- и Ν;
В представляет собой Н, или В формирует связь либо с К5, либо с К7;
К1 выбран из Н; необязательно замещенного С1-С6 алкила; необязательно замещенного С2-С6 алкенила;
необязательно замещенного С2-С6 алкинила;
необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила, включая циклогексил; необязательно замещенного гетероциклоалкила;
необязательно замещенного арила, включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, фторфенил (например, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил), хлорфенил (например, 2-хлорфенил, 4хлорфенил), метоксифенил (например, 4-метоксифенил), этоксифенил (например, 4-этоксифенил), цианофенил (например, 2-цианофенил), трифторметилфенил (например, 4-трифторметоксифенил), бифенил (например, 4-бифенил) и 4-хлор-2-фторфенил, 2-фтор-5-метоксифенил;
необязательно замещенного гетероарила, включая необязательно замещенный пиридинил, такой как пиридинил, метилпиридинил (например, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил), хлорпиридинил (например, 6-хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил), трифторметилпиридинил (например, 3-(трифторметил)пиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил) пиридин-2-ил), цианопиридинил (например, 5-цианопиридин-2-ил), фенилпиридинил (например, 5фенилпиридин-2-ил) и необязательно замещенный сшитый пиридинил (например, 4-[6-метил-2(тирфторметил)хинолин-4-ил]); включая необязательно замещенный пиризинил (например, 4-пиразин-2ил); включая необязательно замещенный тиадиазолил, такой как 3-фенилтиадиазолил (например, 3фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил);
включая необязательно замещенный пиримидинил (например, 4-пиримидин-2-ил); включая необязательно замещенный оксадиазолил, такой как 5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 4-пиридин-4-ил-1,2,4оксадиазол-3-ил и 5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил;
необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкил;
необязательно замещенный гетероциклоалкил-С1-С6-алкил, включая 2-морфолин-4-ил-этил; необязательно замещенный гетероарил-С1-С6-алкил, включая 2-тиенилэтил;
необязательно замещенный амино, включая необязательно замещенный фениламино (например, фениламино, 3-метоксифениламино, 3-(диметиламино)фениламино, 4-этоксифениламино), гетероариламино (например, 4-трифторметил)пиримидин-2-ил, 3-аминопиридин-2-ил); и необязательно замещенный алкокси, включая 4-(пиридин-2-илокси), 4-(трифторметил)фенокси, 2хлорфенокси;
К2 представляет собой Н;
К3 выбран из Н, необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С2-С6алкенила и необязательно замещенного С2-С6-алкинила;
К4, К5, К6 и К7 независимо выбраны из Н; необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая метил; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; или К4 и К7 могут образовать между собой -СН2- связь например, чтобы образовать связь с пиперазиновым кольцом и 2,5-диазобицикло[2.2.1]гепт-2-ильным кольцом;
а также оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и их рацемические формы, а также и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
В предпочтительном варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой К1 выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
В следующем предпочтительном варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой К1 представляет собой необязательно замещенный арил, такой как необязательно замещенный фенил, включая фторфенил (например, 4-фторфенил), метоксифенил (например, 4трифторметоксифенил) и бифенил (например, 4-бифенил-4-ил).
В другом предпочтительном варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой К3 представляет собой Н.
В другом предпочтительном варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой К5, К6 и К7 представляет собой Н.
В другом предпочтительном варианте исполнения, изобретение обеспечивает производные форму- 8 014238 лы (I), в которой К4 выбран из Н и необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая метил.
В следующем варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой К4 представляет собой Н.
В следующем варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой К4 представляет собой метил.
В другом предпочтительном варианте исполнения, изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой А представляет собой Ν.
В другом предпочтительном варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой К1 представляет собой необязательно замещенный арил, включая необязательно замещенный фенил; К3, К5, К6 и К7 представляет собой Н; К4 выбран из Н и метила; А представляет собой Ν.
Соединения настоящего изобретения включают, в частности, выбранные из следующей группы: (2К)-4-[4-(4- фторфенил)пиперазин-1 - ил ]-Ν,2-дигидрокси-4-оксобутанамид; (28)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-П,2-дигидрокси-4-оксобутанамид;
(28)-П,2-дигидрокси-4-((2К)-2-метил-4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-ил]-4оксобутанамид;
(28)-4-[(2К)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-П,2-дигидрокси-4-оксобутанамид.
В другом варианте исполнения изобретения обеспечиваются производные Ν-гидроксиамида согласно формуле (I) для использования в качестве лекарственного средства.
В другом варианте исполнения изобретения обеспечиваются фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно производное Ν-гидроксиамида согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель для указанного соединения.
В другом варианте исполнения изобретения обеспечивается применение производных Νгидроксиамида согласно формуле (I) для получения лекарственного средства для профилактики и/или терапии расстройства, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, рака, преждевременных родов, эндометриоза, респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, воспалительную болезнь кишечника, ревматоидный артрит, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРБ), и фиброз, включая фиброзы печени, легких и поджелудочной железы.
В другом варианте исполнения изобретения обеспечивается использование производных Νгидроксиамида согласно формуле (I) для получения фармацевтической композиции для модуляции, в частности, для ингибирования активности матриксной металлопротеиназы. В особенности, обеспечивается применение согласно изобретению, где указанная матриксная металлопротеиназа выбрана из ММР2, ММР-9 и ММР-12. Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой селективные ингибиторы металлопротеиназ, выбранных из ММР-2, ММР-9 и/или ММР-12 до ММР-1.
В другом варианте исполнения изобретение обеспечивает способ лечения и/или профилактики болезни, включающий введение соединения согласно формуле (I) пациенту, которому это требуется, и где болезнь выбрана из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака, респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, ревматоидный артрит, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРБ), и фиброз, включая фиброзы печени, легких и поджелудочной железы.
В другом варианте исполнения изобретение обеспечивает способ получения производной Νгидроксиамида согласно изобретению, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (IV) с производным Н^О-К8
К5
(IV) в которой А, К1, К2, К4, К5, К6 и К7 определены выше, а К8 выбран из Н и защитной группы, такой как трет-бутила, бензила, триалкилсилила, тетрагидропиранила.
В следующем варианте исполнения изобретение обеспечивает способ получения производной Νгидроксиамида согласно изобретению, дополнительно необязательно включающий стадию снятия защиты (удаление К8, в том случае, если К8 не является Н).
В другом варианте исполнения изобретение обеспечивает соединение согласно формуле (IV)
- 9 014238
в которой А, К1, К2, К4, К5, К6 и К7 определены выше.
В дальнейшем варианте исполнения изобретение обеспечивает соединение согласно формуле (IV), выбранное из группы:
(5К)-5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-он;
(58)-5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-он;
(58)-2,2-диметил-5-[2-((2К)-2-метил-4-{4-[(трифторметил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-1,3-диоксолан-4-он;
(58)-5-{2-[(2К)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4он.
Соединения настоящего изобретения были названы согласно стандартам, используемым в программе АСИ/Каше от Абуапсеб Сйеш181гу Беуе1оршеп1 1пс., АСБ/ЕаЬз (Версия 7.06).
Соединения формулы (I) применимы для лечения и/или профилактики аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака, респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, ревматоидный артрит, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРИ), и фиброз, включая фиброзы печени, легких и поджелудочной железы.
В другом варианте исполнения соединения настоящего изобретения могут использоваться в терапии аутоиммунных заболеваний, особенно демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, либо самостоятельно, либо в комбинации с вспомогательным агентом, полезным в терапии аутоиммунных заболеваний, где вспомогательный агент, например, выбран из следующих веществ:
(a) интерфероны, например пегилированные или непегилированные интерфероны, которые, например, вводят подкожно, внутримышечно или перорально и которые предпочтительно являются интерфероном-β;
(b) О1айгашег, например, в форме ацетата;
(c) Иммунодепрессанты необязательно с антипролиферативной/противоопухолевой активностью, например митоксантрон, метотрексат, азатиоприм, циклофосфамид, или стероиды, например метилпреднизолон, преднизон или дексаметазон, или стероидсекретирующие агенты, например АСТН;
(б) Ингибиторы аденозиндеаминазы, например С1абпЬше;
(е) Ингибиторы экспрессии VСАΜ-I или антагонисты его лиганда, например антагонисты α4/β1 интегрина νΐΑ-4 и/или α-4-β-7 интегринов, например натализумаб (АNТΕΘКΕNО).
Следующие вспомогательные агенты, такие как противовоспалительные агенты (в особенности для демиелинизирующих заболеваний, например рассеянного склероза) описаны ниже:
Следующий противовоспалительный агент представляет собой Тепйипош1бе, который описан в АО 02/080897.
Е Г
Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой Ешдойшоб, который описан в ЕР-727406, АО 2004/028251 и АО 2004/028251.
Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой Еацшшшоб, который описан в АО 99/55678.
Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой ТепзпоНшиз, который опи· сан в АО 02/28866.
- 10 014238
Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой ХаНргобепе, который описан в АО 98/48802.
Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой Эезкаг РйГепМопе, который описан в АО 03/068230.
Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой приведенное ниже производное бензотиазола, которое описано в АО 01/47920.
Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой одно из производных гидроксамовой кислоты, описанное в АО 03/070711.
Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой ΜΕΝ3897, который описан в АО 2004/043965.
Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой СЭР323, который описан в АО 99/67230.
Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой 81шуа81айп, который описан в АО 01/45698.
- 11 014238
Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой Еатрпбте, который описан в И8 5540938.
Соединения согласно настоящему изобретению также включают свои таутомеры, свои геометрические изомеры, свои оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и свои рацемические формы, а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли формулы (VI) представляют собой соли присоединения кислот, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и паратолуолсульфонат.
Производные, представляемые в качестве примера в настоящем изобретении, могут быть получены из весьма доступных исходных материалов, при использовании следующих общих способов и процедур. Следует понимать, что в тех случаях, когда указываются типичные или предпочтительные экспериментальные условия (то есть температуры реакции, время, моли реактивов, растворители и т.д.), другие экспериментальные условия могут также использоваться, если не установлено иначе. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от специфических реагентов или используемых растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники, при использовании обычных процедур оптимизации.
При использовании в качестве фармацевтических препаратов, соединения настоящего изобретения обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтические композиции, включающие соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, таким образом, также находятся в рамках настоящего изобретения. Специалист в данной области техники осведомлен о целом разнообразии указанных носителей, разбавителей или наполнителей, подходящих для составления фармацевтической композиции.
Соединения изобретения, вместе со стандартно используемым адъювантом, носителем, разбавителем или наполнителем, могут быть заключены в фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы, и в таком виде могут использоваться как твердые частицы, например, таблетки или заполненные капсулы, или жидкости, такие как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или же капсулы, заполненные тем же самым, все для перорального использования, или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального введения (включая подкожное использование). Указанные фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут включать компоненты в обычных пропорциях, с или без дополнительных активных веществ или действующих начал, причем указанные стандартные лекарственные формы могут содержать любую подходящую эффективную дозу активного компонента, соразмерную с намеченным ежедневным диапазоном дозировки, который предполагается использовать.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способом, известным в фармацевтическом уровне техники и включать по крайней мере одно активное вещество. Вообще, соединения настоящего изобретения вводят в фармацевтически эффективной дозе. Количество вещества, которое фактически вводится, будет обычно определяться терапевтом, в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, при котором проводят терапию, выбранный путь введения, фактический состав вводимого вещества, возраст, вес, а также реакция индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т. п.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить разнообразными путями, включая оральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Композиции для перорального администрирования могут принять форму недозируемых жидких растворов или суспензий, или недозируемых порошков. Однако обычно композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм, чтобы облегчить точное дозирование. Термин стандартные лекарственные формы относится к физическим дискретным формам, подходящим в качестве унитарных дозировок для человека и других млекопитающих, причем каждая стандартная дозировка, содержащая предопределенное количество активного материала, рассчитанное таким образом, чтобы произвести желательный терапевтический эффект, вместе с подходящим фармацевтическим наполнителем. Типичные стандартные лекарственные формы включают заранее заполненные, заранее взвешенные ампулы или шприцы в случае жидких композиций или пилюли, таблетки, капсулы и т. п. в случае твердых составов. В указанных композициях, производное настоящего изобретения обычно представляет собой минорный компонент (приблизительно от 0,1 до 50 вес.% или предпочтительно от приблизительно 1 до 40 вес.%), по сравнению с остальными составляющими, являющимся различными основами или носителями и вспомогательными веществами, нужными для формирования желательной формы дозирования.
Жидкие формы, подходящие для орального введения, могут включать подходящую водную или неводную основу с буферами, суспендирующими и распределяющими агентами, красителями, ароматизаторами и т. п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих компонентов или веществ подобной природы: связующее вещество, например микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактозу, распадающийся агент, например альгиновые кислоты, РптодеР или зерна крахмала; смазку, такую как стеарат магния; вещество,
- 12 014238 способствующее скольжению, например, коллоидный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин; либо вкусовые добавки, например мята, метилсалицилат, или апельсиновый ароматизатор.
Инъекционные композиции обычно основаны на инъекционном стерильном соляном или фосфатном буфере или других инъекционных носителях, известных в уровне техники. Как было упомянуто выше, производные Ν-гидроксиамида формулы (I) в таких композициях обычно являются минорным компонентом, часто присутствующим в количестве от 0,05 до 10% в весовом отношении к остатку, являющимся инъекционным носителем и т.п.
Вышеописанные компоненты для перорального введения или инъекционных композиций являются лишь типичными. Другие материалы, а также методы обработки и т.п. изложены в Части 5 Кетш§1оп'8 Рйагтасеийса1 8с1епсе8, 20(II) 111 Εάίΐίοη, 2000, Магск РиЬйзЫпд Сотрапу, Еаз1оп, Реппзукаша, использованной здесь в качестве ссылки.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить в формах пролонгированного высвобождения или с помощью систем доставки лекарств пролонгированного действия. Описание стандартных материалов пролонгированного высвобождения может также быть найдено в объединенных материалах Кетш§1оп'8 Рйагтасеийса1 8с1епсе8.
Синтез соединений настоящего изобретения
Новые производные согласно формуле (I) могут быть получены из легко доступных исходных материалов несколькими способами синтеза, используя как жидкофазный, так и твердофазный химические протоколы. Примеры желательных путей синтеза будут описаны.
Следующие сокращения относятся соответственно к определениям ниже: ад (водн.), эк. (эквивалент), ч (час), г (грамм), ί.ρ. (внутрибрюшинный), л (литр), мг (миллиграмм), МГц (мегагерц), мин (минута), мм (миллиметр), мкм (микрометр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), т.р. (точка плавления), мл (миллилитр), мкл (микролитр), р.о. (рег оз), 8.с. (подкожный), ВКАР (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин), СИС13 (дейтерированный хлороформ), СΗзСN (ацетонитрил), с-йех (циклогексан), ДЦК(дициклогексилкарбодиимид), ДХМ (дихлорметан), ДИПК (диизопропилкарбодиимид), ДИЭА (диизопропилэтиламин), ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ΏΜ8Οάβ (дейтерированный диметилсульфоксид), ЕИС (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), Ε8Ι (ионизация электрораспылением), Εΐ2Ο (диэтиловый эфир), НАТи (диметиамино-([1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-диметиламмония гексафторфосфат), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ί-РгОН (2-пропанол), ЖХ (жидкостная хроматография), МеОН (метанол), МС (масс-спектрометрия), МТВЕ (метил трет-бутиловый эфир), ΝΜΜ (Ν-метилморфолин), ЯМР (Ядерный Магнитный Резонанс), кт (комнатная температура), РуВОР® (бензотриазол-1-ил-окси-триспирролидинофосфония гексафторфосфат), Κΐ (время выдержки), ТВТИ (2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуромия тетрафторборат), ТЭА (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТГП (тетрагидропиранил), ТСХ (тонкослойная хроматография), УФ (ультрафиолет).
Способы синтеза
Предпочтительный способ получения соединения формулы (I) заключается в соединении диоксоланзащищенной дикарбоновой кислоты формулы (II) с соответствующим амином (III), чтобы сформировать промежуточные соединения (IV), где А, Κ1, Κ2, Κ4, Κ5, Κ6 и Κ7 определены выше (схема 1 ниже). Общие протоколы для указанной реакции даются ниже в примерах, с использованием условий и методов, известных специалистам в данной области техники, чтобы получить амидную связь между амином и карбоновой кислотой или производным карбоновой кислоты (например ацилхлорида), с или без стандартных сшивающих агентов, таких как например ДИПК, ЕИС, ТВТИ, ДЦК, НАТИ, РуВОР®, изобутихлорформиата, 1-метил-2-хлорпиридиний йодида (реактива Мукайямы) или других в присутствии или без оснований, таких как ТЭА, ДИЭА, ΝΜΜ в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА.
Схема 1
Е5
(II) (III) (IV)
Соединения формулы (III) коммерчески доступны или могут быть получены с использованием протоколов, описанных здесь.
Промежуточное соединение формулы (IV) может реагировать с гидроксиламином или с защищенным гидроксиламином Η2ΝΟ-Κ8, где Κ8 является защитной группой, такой как трет-бутил, бензил, триалкилсилил или любой подходящей защитной группой, с последующей известной стадией снятия защиты, чтобы получить соединение формулы (I) (схема 2 ниже).
- 13 014238
Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены известными способами или в соответствии с протоколами, описанными здесь.
Альтернативный путь для получения соединений формулы (I) может заключаться в реакции карбоновых кислот формулы (V) с гидроксиламином или с защищенным гидроксиламином Η2ΝΘ-Κ8, где К8 является защитной группой, такой как трет-бутил, бензил, триалкилсилил, тетрагидропиранил (ТГП) или любой подходящей защитной группой, с или без стандартных сшивающих агентов, таких как, например, ДИПК, РОС, ТВТи, ДЦК, НАТи, РуВОР®, изобутихлорформиата, 1-метил-2-хлорпиридиний йодида (реактива Мукайямы), сопровождаемые известной стадией снятия защиты, чтобы получить соединение формулы (I) (схема 3 ниже).
Данные ВЭЖХ, приведенные в примерах, описанных ниже, были получены, как приведено далее.
ВЭЖХ колонки: \а!егз Х1егга® М8 С8 колонка 50 мм х 4,6 мм при потоке 2 мл/мин для условий А и В. \а!ег§ Х1егга® М8 С8 колонка 150 мм х 4,6 мм при потоке 1 мл/мин для условий С и О.
Условия А: 8 мин градиент от 0,1% ТФУ в Н2О до 0,07% ТФУ в СН3СА
Условия В: 8 мин градиент от 95% Н2О до 100% СН3СН
Условия С: 20 мин градиент от 95% Н2О до 100% СН3СА
Условия О: 20 мин градиент от 95% Н2О до 40% С113(’Ν.
УФ детекция (шахр1о!) для всех условий.
Препаративная ВЭЖХ была проведена на \а!ег§ Х1егга® Ргер М8С8 10 мкм колонка 300 мм х 30 мм; УФ детекция (254 нм и 220 нм); поток: 30 мл/мин. Данные МС, приведенные в примерах, описанных ниже, были получены, как приведено далее: масс-спектр: БС/М8 \а!ег§ /МО (РДР). Данные ЯМР, приведенные в примерах, описанных ниже, были получены, как приведено далее: 1Н-ЯМР: Вгикег ОРХ-300 МГц.
Согласно дальнейшему общему способу соединения формулы (I) могут быть преобразованы до альтернативных соединений формулы (I), используя подходящие методы взаимопревращения, известные специалисту в данной области техники.
Если вышеупомянутый набор основных способов синтеза не может быть применим для получения соединений согласно формуле (I) и/или необходимые промежуточные соединения для синтеза соединений формулы (I), должны использоваться подходящие способы получения, известные специалисту в данной области техники. Вообще, пути синтеза для любого индивидуального соединения формулы (I) будут зависеть от определенных заместителей каждой молекулы и от доступности необходимых промежуточных соединений; такие факторы снова должны быть оценены специалистами в данной области техники. В отношении всех способов защиты и ее снятия, см. Кос1еп8к1, в Рго1ес1ш§ Огоирз, Оеогд ТЫеше Vе^1аβ 81иИдаг1, ΝΧ\ν Уогк, 1994 и, Огеепе и \и!з в Рго!ес11уе Огоирз ΐη Огдашс 8уп1кез1з, \11еу Шегзшепсе, 3е издание 1999. Специалисты в данной области техники признают, что определенные реакции лучше всего проводить, когда потенциально реактивные функциональные группы на молекуле замаскированы или защищены, таким образом избегая побочных реакций и/или увеличивая выход продукта. Примеры защитных групп могут быть найдены у Кос1епзк1, 1994, выше и у Огеепе е! а1., 1999, выше. Потребность и выбор защитных групп для специфической реакции известны специалистам в данной области техники и зависят от природы функциональной группы, которую нужно защитить (гидрокси-, амино-, карбокси- группы , и т.д.), структуры и стабильности молекулы, заместитель в которой является частью условий реакции.
Соединения настоящего изобретения могут быть выделены или очищены вместе с молекулами растворителя путем кристаллизации в результате выпаривания соответствующего растворителя.
- 14 014238
Фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения соединений формулы (I), которые содержат основной центр, могут быть получены стандартным способом. Например, раствор свободного основания можно обработать подходящей кислотой, либо чистой, либо в подходящем растворе, и получающуюся соль выделяют либо фильтрацией, либо испарением под вакуумом реакционного растворителя. Фармацевтически приемлемые основные соли присоединения могут быть получены аналогичным способом, путем обработки раствора соединения формулы (I) подходящим основанием. Оба типа солей могут быть получены или преобразованы друг в друга технологиями ионообменных смол.
Далее настоящее изобретение должно быть иллюстрировано посредством некоторых примеров, которые не должны рассматриваться как ограничение области изобретения.
Были использованы следующие коммерчески доступные реагенты/смолы.
2,2-диметоксипропан (Е1ика), хлорид меди (II) (АШпсБ), НОВ! (А1бпсБ), ЕБС (АШпсБ), 1-(4фторфенил)пиперазин дигидрохлорид (АШпсБ), (К)-(-)-2-метилпиперазин (А8!а!есБ), 1-бром-4(трифторметокси)бензол (АШпсБ), 4-бромбифенил (Е1ика), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (р1ика).
Промежуточное соединение 1. (3К)-1-Бифенил-4-ил-3-метилпиперазин.
Толуол (700,00 мл) дегазировали азотом в течение 30 мин. (К)-2-метилпиперазин (30,0 г; 299,5 ммоль; 1,0 эк.), 4-бромфенил (73,3 г; 314,5 ммоль; 1,05 эк.), 1ВиО№ (43,18 г; 4 4 9,3 ммоль; 1,5 эк.), тример ацетата палладия (II) (3,36 г; 15,0 ммоль; 0,05 эк.) и (+/-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (7,46 г; 12 ммоль; 0,04 эк.) добавили к раствору, который далее нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Сначала реакционную смесь отфильтровали и к фильтратам добавляли Е!2О, чтобы осадить фосфин. Выпаривание растворителей дало темный осадок (133 г). Очистка препаративной хроматографией (8 00 г силикагеля, ДХМ:МеОН 90:10) дала темный осадок. К указанному осадку прилили Е!2О, и добавили минимальное количество ДХМ, чтобы завершить растворение. Затем добавили активированный древесный уголь и получившуюся смесь размешивали 30 мин при комнатной температуре. Далее провели фильтрацию на целлитовой подложке и выпарили растворитель до получения белого осадка желтовато-белого порошка. Смесь была охлаждена до -20°С, и продукт был получен фильтрацией. Полученный осадок был промыт холодным (0°С) Е!2О и высушен под пониженным давлением при 45°С, в результате чего была получена первая порция основного соединения в виде белого порошка (17,3 г). Далее кристаллизацию повторили на маточных жидкостях, чтобы получить вторую порцию белого осадка (13,8 г, 41% общего выхода). М+ (Е81) : 253,3. 1Н ЯМР (СБС^, 300 МГц) δ 7,47 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,19 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,49 (д, 1=11,9 Гц, 2Н), 2,89-3,06 (м, 3Н), 2,66 (тд, 1=11,4, 3,5 Гц, 1Н), 2,31 (т, 1=10,6 Гц, 1Н), 1,06 (д, 1=6,2 Гц, 3Н) . ВЭЖХ (Условие А): К!: 2,5 мин (чистота ВЭЖХ: 98,5%).
Промежуточное соединение 2. (3К)-3-Метил-1-(4-трифторметоксифенил)пиперазин
К смеси (К)-2-метилпиперазина (3,0 г, 30 ммоль), 4-трифторметоксибромбензола (6,6 г, 27,5 ммоль) и трет-бутоксида натрия (3,56 г, 37,5 ммоль) в сухом толуоле (50 мл) под атмосферой азота были добавлены Рб(ОЛс)2 (0,28 г, 12,5 ммоль), после чего добавили ВШЛР (0,62 г, 1 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционная смесь была сконцентрирована, и неочищенный продукт был очищен колоночной хроматографией на силикагеле, используя хлороформ и метанол в качестве элюента, чтобы получить целевой продукт в виде темно-коричневой жидкости (3 г, 38%).
Пример 1. (2К)-4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-Ч2-дигидрокси-4-оксобутанамид (1)
(I)
Стадия а). Образование (5К)-5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-она
- 15 014238
К раствору [(4К)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]уксусной кислоты (3,48 г; 20,0 ммоль; 1,0 эк.), ТЭА (6,07 г; 60,0 ммоль; 3,0 эк.) в ДХМ (60 нолей) был добавлен НОВ! (2,97 г; 22,0 ммоль; 1,1 эк.) и смесь была охлаждена до 0°С. Затем был добавлен ЕЭС (4,6 г; 24,0 ммоль; 1,2 эк.), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С. После этого был добавлен 1-(4фторфенил)пиперазин дигидрохлорид (5,57 г; 22,0 ммоль; 1,1 эк.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка флэш-хроматографией (ЛсОЕ1/сНех: 50/50) дала целевой продукт в виде бесцветного масла (5,12 г, 76%). М+(Е8Ц: 337,2. ВЭЖХ (условие А) Время выдержки 2,5 мин (чистота ВЭЖХ: 97,4%).
Стадия Ь). Образование (2К)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-^2-дигидрокси-4-оксобутанамида (1).
К раствору (5К)-5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4она (336 мг; 1,0 ммоль; 1,0 эк.) в ί-РгОН/ТГФ (25/75) (на 5 мл) был добавлен водный раствор гидроксиламина (50%, 0,295 мл; 5,0 ммоль; 5,0 эк.). После 3 ч перемешивания при комнатной температуре растворители были выпарены, чтобы получить осадок. Указанный осадок был перекристаллизован из ЛсОЕ! (при добавлении Е!2О и с-Нех), чтобы получить целевой продукт в виде белого порошка (250 мг, 80%). М+(Е8Ц: 312,1; М- (Е8Ц : 310,1. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,50 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,12-6,91 (м, 4Н), 5,46 (д, Гц 1=3,0, 1Н), 4,28 (кв., 6=6,3 Гц, 1Н), 3,60 (с, 4Н), 3,14-2,95 (м, 4Н), 2,65 (д, Гц 1=6,3, 2Н). ВЭЖХ (условие А). Время выдержки 1,6 мин (чистота ВЭЖХ: 85,6%).
Пример 2. (28)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-^2-дигидрокси-4-оксобутанамид.
Стадия а). Образование (58)-5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-она
Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия а), используя в качестве исходного материала [(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]уксусной кислоты (300 мг; 1,72 ммоль; 1,0 эк.), и в результате целевой продукт был получен в виде белой пены (35 0 мг, 60%) . М+(Е8Ц : 337,1. 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,12-6,83 (м, 4Н), 4,94 (дд, Гц 1=3,0, Гц 1=7,5, 1Н), 3,90-3,68 (м, 2Н), 3,70-3,57 (м, 2Н), 3,19-3,08 (м, 4Н), 3,05 (дд, 1=3,0 Гц, 1=16, 6 Гц, 1Н), 2,85 (дд, 1=7,5 Гц, 1=16,6 Гц, 1Н), 1,68 (с, 3Н), 1,63 (с, 3Н). ВЭЖХ (условие А): Время выдержки: 2,6 мин (чистота ВЭЖХ: 96,9%).
Стадия Ь). Образование (28)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-^2-дигидрокси-4-оксобутанамида (2).
Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия Ь), используя в качестве исходного материала (58) -5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2, 2диметил-1,3-диоксолан-4-она (343 мг, 1,02 ммоль), и в результате целевой продукт был получен в виде белого порошка (220 мг, 69 %). М+(Е8Ц 312,1; М^): 310,0. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,53 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,18-6,85 (м, 4Н), 5,47 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,28 (кв., 1=6,2 Гц, 1Н), 3,60 (с, 4Н), 3,16-2,93 (м, 4н), 2,65 (д, 1=6,3 Гц, 2Н) . ВЭЖХ (условие А): время выдержки: 1,2 мин (чистота ВЭЖХ: 93,2%).
Пример 3. (28)-Н2-дигидрокси-4-{(2К)-2-метил-4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-ил}-4оксобутанамид (3).
- 16 014238
Стадия а). Образование (58)-2,2-диметил-5-[2-((2К)-2-метил-4-{4-[(трифторметил)окси]фенил}пиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-1,3-диоксолан-4-она
Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия а), используя в качестве исходного материала [(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]уксусной кислоты (150 мг; 0,86 ммоль; 1,0 эк.) и (3К)-3-метил-1-{4-[(трифторметил)окси]фенил}пиперазина (промежуточное соединение 2, 247 мг, 0,95 ммоль, 1,1 эк.), чтобы получить целевое соединение в виде бесцветного масла (123 мг, 34%). М'(Е8!): 417,2. 'Н ЯМР (ДМСО-^, 300 МГц) δ 7,05 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,79 (д, 1=9,0 Гц), 4,91-4,74 (м, 1Н), 4,91-4,74 (м, 1Н), 4,51-4,39 (м, 0,5Н), 4,11-3,95 (м, 0,5Н), 3,68-3,21 (м, 3Н), 3,16-2,55 (м, 4Н), 1,57 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,40-1,20 (м, 3Н). ВЭЖХ (условие А): время выдержки: 4,3 мин (чистота ВЭЖХ: 97,2%).
Стадия Ь) Образование (28)-№,2-дигидрокси-4-{(2К)-2-метил-4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-ил}-4-оксобутанамида (3).
Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия Ь), используя в качестве исходного материала (58)-2,2-диметил-5-[2-((2К)-2-метил-4-{4-[(трифторметил)окси] фенил}пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1,3-диоксолан-4-она (117 мг, 0,28 ммоль), и в результате целевой продукт был получен в виде белого порошка (81 мг, 74%).
М+(Е8Ц: 392,2; М-(Е8Ц: 390,2. ВЭЖХ (условие А): время выдержки: 3,0 мин (чистота ВЭЖХ: 93,8%).
Пример. (28)-4-[(2К)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-№,2-дигидрокси-4-оксобутанамид (4).
(4)
Стадия а). Образование (58)-5-(2-[(2К)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2,2диметил-1,3-диоксолан-4-она
Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия а), используя в качестве исходного материала [(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]уксусной кислоты (150 мг; 0,86 ммоль; 1,0 эк.) и (3К)-1-бифенил-4-ил-3-метилпиперазина (промежуточное соединение 1, 239 мг, 0,95 ммоль, 1,1 эк.), в виде бесцветного масла (107 мг, 30%). М+(Е8Ц: 409,3. ВЭЖХ (условие А): Время выдержки: 4,3 мин (чистота ВЭЖХ: 98,1%).
Стадия Ь). Образование (28)-4-[(2К)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-№,2-дигидрокси-4оксобутанамида (4).
Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия Ь), используя в качестве исходного материала (58)-5-{2-[ (2К)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-2оксоэтил}-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-она (90 мг, 0,22 ммоль). Очистка сырого продукта обращеннофазовой хроматографией дала целевое соединение в виде белого порошка (60 мг, 71%). М+(Е8Ц: 384,2; М-(Е8Ц: 382,2. ВЭЖХ (условие А): время выдержки: 3,0 мин (чистота ВЭЖХ: 99,0%).
Биологические анализы
Соединения настоящего изобретения могут быть подвергнуты следующим тестам.
Пример 5. Анализы ингибирования фермента.
- 17 014238
Соединения изобретения были протестированы с целью оценки их действия в качестве ингибиторов ММР-1, ММР-2, ММР-9 и ММР-12.
Протокол анализа ММР-9.
В данном анализе соединения изобретения были проанализированы на ингибирующую активность против 92 кДа желатиназы (ММР-9), с использованием меченного кумарином пептидного субстрата, (7метоксикумарин-4-ил)ацетил-Рго-Беи-С1у-Беи-(3-[2,4-динитрофенил]-Б-2,3-диаминопропионил)-А1аΑγ§-ΝΗ2 (МсаРБСББраАВ) (Кп1§Ы е! а1, 1992, РЕВ8 Бей., 263-266).
Стоковые растворы были получены следующим образом: аналитический буфер: 100 мМ Трис-НС1 рН 7,6, содержащий 100 мМ №С1, 10 мМ СаС12, и 0,05% Вй) 35.
Субстрат: 0,4 мМ МсаРБСББраЛВ (ВасБеш) (0,437 мг/мл) стоковый раствор в 100%-ом ДМСО (хранившийся при -20°С). Разведенный до 8 мкМ в аналитическом буфере.
Фермент: рекомбинантная 92 кЭа желатиназа человека (ММР-9; АРМА (ацетат 4аминофенилртути) - активированный при необходимости) соответственно растворенный в аналитическом буфере.
Тестируемые соединения были получены заранее, в виде 10 мМ раствора в 100%-ом ДМСО, разбавленного до концентрации 1 мМ в 100%-ом ДМСО, а затем серийно разведенного в 3 раза в 100%-ом ДМСО, вдоль колонок 1-10 96-луночного микропланшета в диапазоне аналитических концентраций от 100 мкМ (колонка 1) до 5,1 нМ (колонка 10).
Анализ был выполнен в объеме реакционной смеси 100 мкл в 96-луночном микропланшете. Активированный фермент (20 мкл) был добавлен в лунки, в которые затем добавили 20 мкл аналитического буфера. Затем были добавлены соответствующие концентрации тестируемых соединений, растворенных в 10 мкл ДМСО, после чего добавили 50 мкл МсаРБСББраАВ (8 мкМ, подготовленные при растворении ДМСО стока в аналитическом буфере). В каждом тесте были проанализированы десять концентраций тестируемого соединения в двойном повторе. Контрольные лунки не содержат либо фермент, либо тестируемое соединение. Реакции проводились при 37°С в течение 2 ч. Флюоресценция при 405 нм немедленно была измерена на флюориметре 8БТ Р1иок!аг (8Б Т БаЫпк!гишеп!к СшЬН, Сгоб1д, Австрия), используя возбуждение при 320 нм, не останавливая реакцию.
Воздействие тестируемого соединения было определено по кривой ответа дозы, произведенное 10 дуплицированными концентрациями ингибитора. 1С50 (концентрация соединения, требуемая для 50%-ого уменьшения активности фермента) была получена в результате расчета не основе полученных данных уравнения, У=а+((Ь-а)/(1+(с/Х)б)). (У=ингибирование, достигнутое для конкретной дозы; Х=доза в нМ; а=минимум у или ноль % ингибирования; Ь=максимум у или 100%-ое ингибирование; с=1С50; б=наклон). Результат был округлен до одной значащей цифры.
Протокол Анализа ММР-12.
В данном анализе соединения изобретения были проанализированы на ингибиторную активность против металлоэластазы (ММР-12) с использованием меченного кумарином пептидного субстрата, (7метоксикумарин-4-ил)ацетил-Рго-Беи-С1у-Беи-(3-[2,4-динитрофенил]-Б-2,3-диаминопропионил)-А1аΑγ§-ΝΗ2 (МсаРБСББраАВ) (КшдЫ е! а1, 1992, выше). Протокол для этого анализа был аналогичен вышеописанному протоколу анализа ММР-9.
Протокол Анализа ММР-Ι.
В данном анализе соединения изобретения были проанализированы на ингибиторную активность против коллагеназы (ММР-1) с использованием меченного кумарином пептидного субстрата, (7метоксикумарин-4-ил)ацетил-Рго-Беи-С1у-Беи-(3-[2,4-динитрофенил]-Б-2,3-диаминопропионил)-А1аΑγ§-ΝΗ2 (МсаРБСББраАВ) (КшдЫ е! а1, 1992, выше). Протокол для этого анализа был аналогичен вышеописанному протоколу анализа ММР-9.
Протокол Анализа ММР-2.
В данном анализе соединения изобретения были проанализированы на ингибиторную активность против коллагеназы (ММР-2) с использованием меченного кумарином желатиназного субстрата, (7метоксикумарин-4-ил)ацетил-Рго-Беи-С1у-Беи-(3-[2,4-динитрофенил]-Б-2,3-диаминопропионил)-А1аΑγ§-ΝΗ2 (МсаРБСББраАВ) (КшдЫ е! а1, 1992, выше). Протокол для этого анализа был аналогичен вышеописанному протоколу анализа ММР-9.
Результаты выражены в значениях 1С50 (концентрация соединения, требуемая для 50%-ого уменьшения активности фермента) и представлены в таблице 1 ниже для соединений формулы (I).
- 18 014238
Таблица 1. 1С5о на различных ММР§
Пример 6. ΙΕ-2-индуцированный перитонеальный прирост лимфоцитов.
Введение II.-2 внутрибрюшинно вызывает миграцию лимфоцитов во внутрибрюшинную полость. Данный эксперимент служит моделью для клеточной миграции, которая происходит во время воспаления.
Протокол.
СЗН/ΗΕΝ мышам (Е1еуа§е ,Ιαηνίοΐ', Егапее) внутрибрюшинно ввели ΙΕ-2 (8егопо РЕагтасеийса1 Кезеагсй 1пз111н1е, 20 мкг/кг, в физрастворе).
Соединения изобретения суспендировали в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе (КМЦ)/0,25% 1\\ееп-20 и ввели з.с. или р.о. (10 мл/кг) за 15 мин до иньекции Ш-2.
Спустя двадцать четыре часа после введения Ш-2, перитонеальные белые кровяные клетки собрали 3 последовательными промываниями брюшинной полости 5 мл фосфатно-солевого буфера (РВ8)-1 мМ ΕΏΤΆ (+4°С). Суспензию отцентрифугировали (1700 д х 10 мин при +4°С). Получившийся осадок суспендировали в 1 мл РВ8-1 мМ ΕΏΤΆ. Лимфоциты идентифицировали и подсчитали, используя счетчик Весктап/Сои11ег.
Схема эксперимента.
Животные разделены на 6 групп (по 6 мышей в каждой группе).
Группа 1: (контрольная линия) получает 0,5% СМС/0,25% 1\\е'еч1-20 (носитель для соединения изобретения) и физраствор (носитель ΙΕ-2).
Группа 2: (контроль ΙΕ-2) получает 0,5% СМС/0,25% 1\\е'еч1-20 и инъекцию ΙΕ-2.
Группа 3: экспериментальная группа (соединение изобретения доза 1) получает соединение изобретения и инъекцию ΙΕ-2.
Группа 4: экспериментальная группа (соединение изобретения доза 2) получает соединение изобретения и инъекцию ΙΕ-2.
Группа 5: экспериментальная группа (соединение изобретения доза 3) получает соединение изобретения и инъекцию ΙΕ-2.
Группа 6: контрольная группа получает дексаметазон в качестве контрольного соединения и инъекцию ΙΕ-2.
Вычисление.
Ингибирование прироста количества лимфоцитов вычислено следующим образом:
1-(ЬуХ-Ьу1) % ингибирования = --------------- X 100% (Ьу2-Ьу1)
Где Еу 1=Число лимфоцитов в группе 1 (ЕЗ/мкл), Еу 2=Число лимфоцитов в группе 2 (ЕЗ/мкл), Еу Х=Число лимфоцитов в группе X (3-5) (ЕЗ/мкл).
Результаты для соединений, соответствующих формуле (Ι) представлены в таблице 2 ниже.
Таблица 2. Процент ингибирования ΙΕ-2-индуцированного перитонеального прироста лимфоцитов соединениями изобретения
Пример Доза (мг/кг) Способ введения О, о ингибирования
Пример 1 р.о. 51
Пример 7. Модель хронической обструктивной болезни легких (СОРИ).
Соединения изобретения могут быть оценены по своей способности предотвращать СОРИ, вызванную сигаретным дымом.
Самки Α.Ι мышей (Наг1ап, 17-25 г) ежедневно подвергались воздействию сигаретного дыма (С8) в течение 11 последовательных дней в группах по 5 особей, в отдельных чистых камерах. Животных взвесили до обработки, на 6 день воздействия и на 12 день. С8 был произведен, используя сигареты 1К1, полученные из Института Исследования Табака, Университет Штата Кентукки, США и подавался в камеры со скорость потока 100 мл/мин.
- 19 014238
Чтобы минимизировать любые потенциальные проблемы, вызванные повторным воздействием высокого уровня ежедневного С8, воздействие С8 на мышей увеличивали постепенно до максимума 6 сигарет с 5 дня до 11 дня (приблизительно 48 мин воздействие).
Группу контроля мышей также ежедневно подвергали воздействию воздуха в течение эквивалентных отрезков времени в качестве контроля (без воздействия С8).
Терапия
Соединения изобретения получены в 0,5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (СМС, номер 81дта С-4888) в качестве носителя.
Животные перорально получали дозу два раза в день в объеме дозы 5 мл/кг, за 1 ч до воздействия воздуха или С8 и через 6 ч после прекращения воздействия.
Группа контроля (п=10) получала носитель и подвергались воздействию воздуха до максимума по 50 мин в день. Группа контроля (η=10) получала носитель и подвергалась воздействию С8 (до максимума по б сигарет в день). Дополнительные группы подвергались воздействию С8 (до максимума 6 сигарет в день) и обрабатывались одним из тестируемых соединений или контрольным соединением.
Бронхоальвеолярное промывание и цитоспиновый анализ
Спустя двадцать четыре часа после последнего воздействия С8, было выполнено бронхоальвеолярное промывание следующим образом.
Трахея была вскрыта под глубокой анастезией (пентобарбитон натрия) и интубирована с использованием нейлонового внутривенного полого катетера Ройех, укороченного до приблизительно 8 мм. Фосфатно-солевой буфер (РВ8, С1Ьсо) содержащий 10 единиц/мл гепарина (0,4 мл) был мягко введен и изъят 3 раза. Промывочную жидкость внесли в пробирку ЕррепбогГ и поместили в лед до следующих анализов. Далее промывочную жидкость отделили от клеток центрифугированием. Супернатант удалили и заморозили для последующего анализа. Осадок клеток повторно суспендировали в РВ8, и общее число клеток определили, сосчитав количество клеток в окрашенной аликвоте (окраска по Тюрку) под микроскопом, используя гемоцитометр.
Затем был выполнен дифференциальный подсчет клеток следующим образом: остаточный осадок клеток разводили приблизительно до 105 клеток в мл. 500 мкл поместили в заливное отверстие цитоспинового слайда и отцентрифугировали в течение 8 мин при 800 об/мин. Слайд высушили воздухом и окрасили с использованием растворов КМк-ΌίΕΓ (8йапбоп), следуя инструкциям производителя. Слайды высушили, накрыли покровным стеклом и провели дифференциальный подсчет клеток, используя световую микроскопию. До 400 клеток было подсчитано на каждом слайде. Клетки были дифференцированы, используя стандартные морфометрические методы.
Статистический анализ.
Значение +/-8.И. (стандартное отклонение) было вычислено для каждой экспериментальной группы.
Результаты проанализированы, используя односторонний дисперсионный анализ (ΑΝΟνΑ), сопровождаемый коррекцией ВопГеггош для множественных сравнений. Статистическое значение рассматривали с р<0,05.
Пример 8. Экспериментальная модель аллергического энцефаломиелита (ЕАЕ).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть оценены на предмет их активности в модели рассеянного склероза у мышей.
Животные.
Были использованы самки мышей С57ВБ/6Ж'.'г1ВЯ. Мышей содержали в проволочных клетках (см 32 х 14 х 13 в) с кормушками из нержавеющей стали и кормили по стандартной диете (4ЯЕ21, Сйайек Я1уег, Италия), со свободной водой. С 7 дня, влажные подстилки также помещали каждый день на дно клетки. Пластмассовые бутылки использовались в дополнение к автоматической водной системе.
Экспериментальная процедура.
Мышей иммунизировали (день=0), вводя 5.с. в левый бок 0,2 мл эмульсии, состоящей из 200 мкг пептида МО635-55 (№о§уйет, Страсбург, Франция) в Полном Адъюванте Фройнда (СЕА, Ийсо, Детройт, США), включающей 0,5 мг МусоЬас1епит 1иЬегси1о8Щ. Сразу же мыши получали 1.р. инъекцию 500 нг токсина коклюша (БМ Вю1ощса1 ЬаЬ., Кампбелл, Калифорния, США), растворенного в 400 мкл буфера (0,5М №С1, 0,017% Тгйоп Х-100, 0,015М Тп5. рН 7,5). На 2 день животным делали вторую инъекцию 500 нг токсина коклюша.
На 7 день мыши получали вторую дозу 200 мкг пептида МОС35-55 в СЕА, введенную 8.с. в правый бок. Начиная приблизительно с 8-10 дня, данная процедура приводила к прогрессирующему параличу, распространяясь от хвоста и поднимаясь до передних конечностей. Животных индивидуально взвешивали и исследовали на наличие паралича, которому были присвоены очки согласно следующей рейтинговой системе:
0=никаких признаков болезни;
0,5=частичный паралич хвоста;
1=паралич хвоста;
1,5=паралич хвоста+частичный односторонний паралич задних конечностей;
- 20 014238
2=паралич хвоста+двусторонняя слабость задних конечностей или частичный паралич;
2,5=паралич хвоста+частичный паралич задних конечностей (опущенный таз);
3=паралич хвоста+полный паралич задних конечностей;
3,5=паралич хвоста+паралич задних конечностей+недержание;
4=паралич хвоста+паралич задних конечностей+слабость или частичный паралич передних конечностей;
5=умирающее или мертвое животное.
Смертность и клинические признаки проверялись ежедневно в каждой группе терапии техником, который не подозревал о проведении указанной терапии.
Ежедневная обработка соединениями, их носителем или контрольным соединением началась на 7 день и продолжалась в течение 15 или 21 последовательных дней во всех группах.
Гистопатологическая экспертиза.
В конце периода терапии, каждое животное усыпили пентобарбиталом натрия и транскардиально промыли левый желудочек 4%-ным параформальдегидом для фиксации. Неподвижный спинной мозг затем аккуратно вырезали.
Пластины спинного мозга поместили в парафиновые блоки. Далее провели секционирование и окрашивание гематоксилином и эозином, ί.Ό45 для воспаления, К1цуег-РА8 (Еихо1 Гак! Ыие р1и§ Репобк Ас1б 8с1нГГ 5ΐ;·ιίηίπ§) и окрашивание Билчовского для детектирования демиелинизации и аксональной потери.
В спинном мозге, общую площадь всех пластин измерили для каждого животного как пункты пересечения сетки 10 х 10 с увеличением 0,4 х 0,4 мм на сетку. Околососудистые воспалительные инфильтраты были подсчитаны в каждой пластине, чтобы получить полное значение для каждого животного и оцененное как число инфильтратов в мм2. Области демиелинизации и аксональных потерь измерены для каждого животного как пункты пересечения 10 х10 сетки с увеличением 0,1 х 0,1 мм на сетку и выражены как процент от общего количества областей демиелинизации по отношению к общей поверхности пластин.
Оценка данных и статистический анализ.
Результаты клинических и гистопатологических наблюдений выражены как значение математического ожидания (±8ЕМ) в каждой группе терапии. Значения, полученные в группах, обработанных тестируемым препаратом, сравнили с аналогичными значениями из группы положительного контроля. Значение различий среди групп, касающихся клинического счета, было проанализировано односторонним ΑΝΟΥΑ, сопровождаемым в случае значимости (р<0,05) тестом Фишера.
Различия между группами на предмет присутствия околососудистых воспалительных инфильтратов и степени демиелинизации и аксональной потери в спинном мозге, а также данные массы тела, были проанализированы односторонним ΑΝΟΥΑ, сопровождаемым в случае значимости (р<0,05) тестом Фишера.
Пример 9. Получение фармацевтической композиции.
Следующие примеры композиций иллюстрируют типичные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, не ограничиваемым этим.
Композиция 1 - таблетки.
Соединение изобретения примешивали в виде сухого порошка к сухому связующему - желатину в приблизительном отношении 1:2 по весу. Небольшое количество стеарата магния добавляли в качестве смазки. Смесь формовали в таблетки по 240-270 мг (80-90 мг активного производного Ν-гидроксиамида на таблетку) в таблеточном прессе.
Композиция 2 - капсулы.
Соединение изобретения примешивали в виде сухого порошка к разбавителю - крахмалу в приблизительном отношении 1:1 по весу. Смесью наполняли капсулы по 250 мг (125 мг активного производного Ν-гидроксиамида на капсулу).
Композиция 3 - жидкость.
Соединение изобретения (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую смолу (4 мг) смешивали, пропускали через и.8. сито № 10, и затем смешивали с предварительно готовым раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизатор и краситель растворяли в воде и добавляли при перемешивании. Затем добавляли дополнительную воду, чтобы довести общий объем до 5 мл.
Композиция 4 - таблетки.
Соединение изобретения примешивали в виде сухого порошка к сухому связующему - желатину в приблизительном отношении 1:2 по весу. Незначительное количество стеарата магния добавляли в качестве смазки. Смесь формовали в таблетки по 450-900 мг (150-300 мг активного производного Νгидроксиамида) в таблеточном прессе.
Композиция 5 - инъекция.
Соединение изобретения растворяли в буферной стерильной солевой инъекционной водной среде в концентрации приблизительно 5 мг/мл.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное Ν-гидроксиамида формулы (I), в которой
    А выбирают из -С(В)- и Ν;
    В представляет собой Н, или В образует связь либо с К5, либо с К7;
    К1 выбирают из арила, необязательно замещенного галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси и гетероарила, необязательно замещенного галогеном, арилом, СР3;
    К2 представляет собой Н;
    К3 представляет собой Н;
    К4, К5, К6 и К7 независимо выбирают из Н, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила; или К4 и К7 образуют между собой -СН2-связь;
    где арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе от 6 до 14 атомов углерода, имеющей единственное кольцо или множественные конденсированные кольца;
    гетероарил относится к моноциклическим гетероароматическим группам, или бициклическим или трициклическим гетероароматическим группам с конденсированными кольцами;
    также оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и их рацемические формы, также и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
  2. 2. Производное Ν-гидроксиамида по п.1, где К1 представляет собой фенилом.
  3. 3. Производное Ν-гидроксиамида по любому из предыдущих пунктов, где К5, К6 и К7 являются Н.
  4. 4. Производное Ν-гидроксиамида по любому из предыдущих пунктов, где К4 выбирают из Н и метила.
  5. 5. Производное Ν-гидроксиамида по любому из предыдущих пунктов, где А представляет собой Ν.
  6. 6. Производное Ν-гидроксиамида по любому из предыдущих пунктов, где К1 представляет собой фенил; К2, К3, К5, К6 и К7 являются Н; К4 выбирают из Н и метила; А представляет собой Ν.
  7. 7. Производное Ν-гидроксиамида по любому из предыдущих пунктов, выбирают из следующей группы:
    (2К)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-Н2-дигидрокси-4-оксобутанамид; (28)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-У,2-дигидрокси-4-оксобутанамид;
    (28)-^2-дигидрокси-4-{(2К)-2-метил-4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-ил}-4оксобутанамид;
    (28)-4-[(2К)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-Н2-дигидрокси-4-оксобутанамид.
  8. 8. Применение соединения по пп.1-7, а также как изомеров и их смесей для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, рака, преждевременных родов, эндометриоза и респираторных расстройств.
  9. 9. Применение по п.8, где указанные заболевания выбирают из воспалительной болезни кишечника, рассеянного склероза и ревматоидного артрита.
  10. 10. Применение по п.8, где указанные заболевания выбирают из астмы, эмфиземы и хронических обструктивных легочных расстройств.
  11. 11. Применение по п.8, где указанные заболевания выбирают из легочного фиброза, панкреатического фиброза и фиброза печени.
  12. 12. Применение производного Ν-гидроксиамида по любому из пп.1-7 для получения фармацевтической композиции для модуляции металлопротеиназ.
  13. 13. Применение по п.12, где металлопротеиназы выбирают из ММР-9, ММР-2 и ММР-12.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая, по крайней мере, одно производное Νгидроксиамида по любому из пп.1-7 и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
  15. 15. Способ получения производного Ν-гидроксиамида по любому из пп.1-7, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (IV) с производным IЕХО-1К8
    - 22 014238 в которой А, К1, К2, К4, К5, К6 и К7 определены в предыдущих пунктах, и К8 выбирают из Н и защитной группы, выбранной из трет-бутила, бензила, триалкилсилила, тетрагидропиранила.
  16. 16. Способ по п.15, дополнительно включающий стадию снятия защиты.
  17. 17. Соединение согласно формуле (IV) в которой А, К1, К2, К4, К5, К6 и К7 определены в предыдущих пунктах.
  18. 18. Соединение по п.17, выбранное из группы: (5К)-5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-он; (58)-5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-он; (58)-2,2-диметил-5-[2-((2К)-2-метил-4-{4-[(трифторметил)-окси] фенил } пиперазин-1 -ил)-2оксоэтил]-1,3-диоксолан-4-он;
    (58)-5- {2-[(2К)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил }-2,2-диметил-1,3 -диоксолан-4он.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200701636A 2005-01-31 2006-01-27 Производные n-гидроксиамида и их применение EA014238B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05100646 2005-01-31
US64893105P 2005-02-01 2005-02-01
PCT/EP2006/050480 WO2006079653A1 (en) 2005-01-31 2006-01-27 N-hydroxyamide derivatives and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701636A1 EA200701636A1 (ru) 2007-12-28
EA014238B1 true EA014238B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=34938610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701636A EA014238B1 (ru) 2005-01-31 2006-01-27 Производные n-гидроксиамида и их применение

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7868009B2 (ru)
EP (1) EP1844032B1 (ru)
JP (1) JP4950070B2 (ru)
KR (1) KR20070105326A (ru)
CN (1) CN101208320B (ru)
AT (1) ATE516279T1 (ru)
AU (1) AU2006208781B2 (ru)
BR (1) BRPI0606756A2 (ru)
CA (1) CA2592154C (ru)
CY (1) CY1111743T1 (ru)
DK (1) DK1844032T3 (ru)
EA (1) EA014238B1 (ru)
ES (1) ES2369093T3 (ru)
HK (1) HK1115132A1 (ru)
HR (1) HRP20110529T1 (ru)
IL (1) IL184538A (ru)
MX (1) MX2007009231A (ru)
NO (1) NO20074458L (ru)
PL (1) PL1844032T3 (ru)
PT (1) PT1844032E (ru)
RS (1) RS51957B (ru)
SI (1) SI1844032T1 (ru)
UA (1) UA86862C2 (ru)
WO (1) WO2006079653A1 (ru)
ZA (1) ZA200705623B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080090759A1 (en) * 2004-08-30 2008-04-17 Robert Kokenyesi Methods and kits for predicting risk for preterm labor
DK1844032T3 (da) * 2005-01-31 2011-10-24 Merck Serono Sa N-hydroxyamid-derivater og deres anvendelse
EP2542078B1 (en) 2010-03-03 2015-10-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of lupus nephritis using laquinimod

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033731A1 (en) * 1994-06-09 1995-12-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
WO2003084941A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-16 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE82916B1 (en) * 1990-11-02 2003-06-11 Elan Corp Plc Formulations and their use in the treatment of neurological diseases
ES2126658T3 (es) 1992-10-21 1999-04-01 Yoshitomi Pharmaceutical Compuesto de 2-amino-1,3-propanodiol e inmunosupresor.
FR2762514B1 (fr) 1997-04-29 1999-10-22 Sanofi Sa Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation
SE9801474D0 (sv) 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
US20020115689A1 (en) 1999-12-21 2002-08-22 Joanne Waldstreicher Combination therapy for treating neurodegenerative disease
EP1110957A1 (en) 1999-12-24 2001-06-27 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzazole derivatives and their use as JNK modulators
WO2001083461A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Derives de thiazole et d'oxazole
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
ATE396719T1 (de) 2001-04-05 2008-06-15 Aventis Pharma Inc Verwendung von (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2- ensäure-(4'-trifluoromethylphenyl)-amid zur behandlung der multiplen sklerose
DE60330126D1 (de) 2002-02-14 2009-12-31 Pharmacia Corp Substituierte pyridinone als modulatoren für p38 map kinase
GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
PL408347A1 (pl) 2002-09-24 2014-08-18 Novartis Ag Kombinacja, zastosowanie kombinacji oraz zastosowanie agonisty receptora S1P
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
PT1771421E (pt) * 2004-07-26 2009-05-25 Merck Serono Sa Derivados de n-hidroxiamida e sua utilização
DK1844032T3 (da) 2005-01-31 2011-10-24 Merck Serono Sa N-hydroxyamid-derivater og deres anvendelse

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033731A1 (en) * 1994-06-09 1995-12-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
WO2003084941A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-16 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008528553A (ja) 2008-07-31
CA2592154C (en) 2014-03-18
RS51957B (en) 2012-02-29
US8198280B2 (en) 2012-06-12
ZA200705623B (en) 2008-09-25
NO20074458L (no) 2007-10-31
US7868009B2 (en) 2011-01-11
ATE516279T1 (de) 2011-07-15
IL184538A0 (en) 2007-10-31
JP4950070B2 (ja) 2012-06-13
HK1115132A1 (en) 2008-11-21
CA2592154A1 (en) 2006-08-03
US20110086864A1 (en) 2011-04-14
US20080090838A1 (en) 2008-04-17
MX2007009231A (es) 2007-09-19
EA200701636A1 (ru) 2007-12-28
UA86862C2 (en) 2009-05-25
WO2006079653A1 (en) 2006-08-03
CN101208320B (zh) 2012-01-11
AU2006208781B2 (en) 2011-12-08
AU2006208781A1 (en) 2006-08-03
BRPI0606756A2 (pt) 2009-07-14
EP1844032B1 (en) 2011-07-13
PT1844032E (pt) 2011-07-27
EP1844032A1 (en) 2007-10-17
KR20070105326A (ko) 2007-10-30
HRP20110529T1 (hr) 2011-08-31
DK1844032T3 (da) 2011-10-24
ES2369093T3 (es) 2011-11-25
IL184538A (en) 2013-02-28
SI1844032T1 (sl) 2011-09-30
PL1844032T3 (pl) 2011-09-30
CY1111743T1 (el) 2015-10-07
CN101208320A (zh) 2008-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8247437B2 (en) N-hydroxyamide derivatives and use thereof
PT1951674E (pt) Derivados de sulfonamida e sua utilização para a modulação de metaloproteinases
EA014238B1 (ru) Производные n-гидроксиамида и их применение
JP5021488B2 (ja) スルホニルアミノ環式誘導体及びその使用
US8309579B2 (en) N-hydroxyamide derivatives and use thereof
ES2372420T3 (es) Derivados de n-hidroxiamida y uso de los mismos.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU