JP2009513601A - メタロプロテイナーゼの調節のためのスルホンアミド誘導体とその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I)によって表されるスルホンアミド誘導体、その医薬組成物、その製造方法、並びに自己免疫異常、及び/又は炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、癌、呼吸器疾患、及び線維症の治療、及び/又は予防のためのその使用に関する。具体的には、本発明は、マトリックス・メタロプロテイナーゼの活性又は機能の調節、特に、阻害のためのスルホンアミド誘導体に関する。
メタロプロテイナーゼは、活性部位の金属イオン(亜鉛)に対するそれらの依存性にちなんで命名されたプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。
マトリックス・メタロプロテイナーゼ(MMPs)は、主要な生物学的機能の1つとして、コラーゲン、ゼラチン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、及びエラスチンなどの組織又はマトリックスの様々な成分を加水分解するそれらの能力によって結合組織又は細胞外マトリックスの破壊を触媒するメタロプロテイナーゼ・サブファミリーを形成する。マトリックス・メタロプロテイナーゼ・ファミリーは、それらの機能及び基質に応じて更に分けられ(Visse al., 2003, Circ. Res., 92:827-839)、そして、コラゲナーゼ(MMP-1、MMP-8、MMP-13、及びMMP-18)、ゼラチナーゼ(MMP-2及びMMP-9)、ストロメライシン(MMP3、MMP-10、及びMMP-11)、膜型MMPs(MT-MMP-1〜MT-MMP-6、及びMMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、とMMP-25)、マトリライシン(MMP-7及びMMP-26)、並びにメタロエラスターゼ(MMP-12)、エナメリシン(MMP-20)、エピリシンepilysin(MMP-28)、MMP-19、MMP-22、及びMMP-23などの他の未分類のMMPsが含まれる。
WO 2004/006926には、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤として、特にTACEにおける使用のための、アリール又はヘテロアリール基を含むスルホニルピペリジン誘導体が開示されている。
それ故に、十分に規定された特異性特徴を有するマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害薬を開発する必要性が高まっている。
本発明の目的は、自己免疫異常、及び/又は炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、発作、癌及び悪性腫瘍、呼吸器疾患、代謝性疾患、アレルギー性及び皮膚科的疾患、早期陣痛、子宮内膜症、並びに線維症に関連する障害の治療、及び/又は予防に好適な物質を提供することである。
とりわけ、本発明の目的は、哺乳動物、特にヒトにおいてマトリックス・メタロプロテイナーゼ、特にゼラチナーゼやエラスターゼの活性又は機能を調節、特に抑制できる化学物質を提供することである。とりわけ、本発明の目的は、哺乳動物、特にヒトにおいてTACEの活性又は機能を調節、特に抑制できる化学物質を提供することである。
更に、本発明の目的は、本発明による化合物を製造する方法を提供することである。
最後に、本発明の目的は、自己免疫異常、及び/又は炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、発作、癌及び悪性腫瘍、呼吸器疾患、代謝性疾患、アレルギー性及び皮膚科的疾患、早期陣痛、子宮内膜症、並びに線維症から選択される障害の治療、及び/又は予防のための方法を提供することである。
第1の側面において、本発明は、以下の式(I):
第2の側面において、本発明は、医薬品としての使用のための、特に以下で列挙する疾患の予防、及び/又は治療のための式(I)によって表される化合物を提供する。
第3の側面において、本発明は、自己免疫異常、及び/又は炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、発作、癌及び悪性腫瘍、呼吸器疾患、代謝性疾患、アレルギー性及び皮膚科的疾患、早期陣痛、子宮内膜症、並びに線維症から選択される障害の治療用医薬組成物の製造のための式(I)によって表される化合物の使用を提供する。
第5の側面において、本発明は、それを必要とする患者への式(I)によって表される化合物の投与を含む治療方法を提供する。
第6の側面において、本発明は、式(I)によって表される化合物の合成方法を提供する。
第7の側面において、本発明は、以下の式(II):
第8において、本発明は、以下の式(III):
第9の側面において、本発明は、以下の式(VI):
第10の側面において、本発明は、以下の式(VIII):
第11番目の側面において、本発明は、以下の式(IX):
本発明の詳細な説明:
以下の段落で、本発明による化合物を構成する種々の化学部分の定義を提供し、それを別段の明確に記載された定義がより広い定義を提供しない限り、明細書と請求項の全体を通じて一様に適用するものとする。
「MMPs」という用語は、「マトリックス・メタロプロテイナーゼ」を指す。MMPsの最近の概説については、Visse et al., 2003、前記;Fingleton et al., 2003、前記;Clark et al., 2003、前記、及びDoherty et al., 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12(5): 665-707を参照のこと。
そのようなMMPsの説明に役立つが、制限されることのない例は、以下のとおりである:
MMP-1(コラゲナーゼ1又は線維芽細胞コラゲナーゼとしても知られる):I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、ゼラチン、プロテオグリカンを基質とする。この酵素の過剰発現は、肺気腫、角質増殖症、及びアテローム性動脈硬化症と関係していると考えられており、乳頭状癌において単独に過剰発現されている。
MMP-8(コラゲナーゼ2又は好中球コラゲナーゼとしても知られる):I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、V型コラーゲン、VII型コラーゲン、IX型コラーゲン、ゼラチンを基質とし、その過剰発現は治癒することのない慢性潰瘍を招く可能性がある。
MMP-3(ストロメライシン1としても知られる):III型コラーゲン、IV型コラーゲン、V型コラーゲン、IX型コラーゲン、X型コラーゲン、ラミニン、ナイドジェンを基質とし、過剰発現は、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、及び再狭窄に関与すると考えられている。
ゼラチナーゼ:抑制が、癌、特に浸潤と転移に対して好ましい効果を発揮すると考えられている。
MMP-12(メタロエラスターゼ、ヒト・マクロファージ・エラスターゼ、又はHMEとしても知られる):フィブロネクチン、ラミニンを基質とし、腫瘍の増殖抑制や、多発性硬化症などの炎症調節の役割を担い(Vos et al., 2003, Journal of Neuroimmunology, 138, 106-114)、且つ、肺気腫、COPD(Belvisi et al., 2003, Inflamm. Res. 52: 95-100)において、並びにアテローム性動脈硬化症、動脈瘤、及び再狭窄において病理学的な役割を担うと考えられている。
「アリール」は、単環(例えば、フェニル)又は複数の縮合環(例えば、ナフチル)を持つ、炭素原子が6〜14個の不飽和芳香族炭素環基を指す。アリールには、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
「アリールC1-C6アルキル」は、アリール置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、ベンジルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールC1-C6アルキル」は、ヘテロアリール置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、フリルメチルなどが挙げられる。
「C2-C6アルケニル」は、好ましくは2〜6個の炭素原子を含み、且つ、アルケニル不飽和を少なくとも1箇所又は2箇所持つ、アルケニル基を指す。好ましいアルケニル基には、エテニル(-CH=CH2)、n-2-プロペニル(アリル、-CH2CH=CH2)などが含まれる。
「アリールC2-C6アルケニル」は、アリール置換基を持つC2-C6アルケニル基を指し、フェニル・ビニルなどが挙げられる。
「C2-C6アルケニル・ヘテロアリール」は、C2-C6アルケニル置換基を持つヘテロアリール基を指し、ビニル・ピリジニルなどが挙げられる。
「C2-C6アルキニル」は、好ましくは2〜6個の炭素原子を含み、且つ、アルキニル不飽和を少なくとも1箇所又は2箇所持つアルキニル基を指し、好ましいアルキニル基には、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)などが含まれる。
「C3-C8シクロアルキル」は、単環(例えば、シクロヘキシル)又は複数の縮合環(例えば、ノルボルニル)を持つ、炭素原子が3〜8個の飽和炭素環基を指す。C3-C8シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれる。
「シクロアルキルC1-C6アルキル」は、C3-C8シクロアルキル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、3-シクロペンチル・プロピルなどが挙げられる。
「C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル」は、C1-C6アルキル置換基を持つヘテロシクロアルキル基を指し、1-メチルピペラジンなどが挙げられる。
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を指す。
「カルボキシC1-C6アルキル」は、カルボキシ置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-カルボキシエチルなどが挙げられる。
「アシルC1-C6アルキル」は、アシル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-アセチルエチルなどが挙げられる。
「アシル・アリール」は、アシル置換基を持つアリール基を指し、2-アセチルフェニルなどが挙げられる。
「アルコキシ」は、-O-R基{ここで、Rとして、「C1-C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」、又は「ヘテロアリールC1-C6アルキル」などが挙げられる。}を指す。好ましいアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが含まれる。
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR基{ここで、Rとして、H、「C1-C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、又は「ヘテロアルキル」などが挙げられる。}を指す。
「アルコキシカルボニルC1-C6アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(ベンジルオキシカルボニル)エチルなどが挙げられる。
「アミノカルボニルC1-C6アルキル」は、アミノカルボニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(ジメチルアミノカルボニル)エチル、N-エチル・アセトアミド、N,N-ジエチル-アセトアミドなどが挙げられる。
「ウレイド」は、-NRC(O)NR’R”{ここで、それぞれのR、R’、R”として、独立に、水素、「C1-C6アルキル」、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」が挙げられ、そして、ここで、R’とR”が、これらの基が結合している窒素原子と一緒に、場合により3〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。}を指す。
「カルバメート」は、-NRC(O)OR’{ここで、それぞれのR、R’として、独立に、水素、「C1-C6アルキル」、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6アルキル・アリール」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」が挙げられる。}を指す。
「アミノC1-C6アルキル」は、アミノ置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(1-ピロリジニル)エチルなどが挙げられる。
「アンモニウムC1-C6アルキル」は、アンモニウム置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、1-エチルピロリジニウムなどが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を指す。
「スルホニルオキシC1-C6アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(メチルスルホニルオキシ)エチルなどが挙げられる。
「スルホニルC1-C6アルキル」は、スルホニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(メチルスルホニル)エチルなどが挙げられる。
「スルフィニルC1-C6アルキル」は、スルフィニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(メチルスルフィニル)エチルなどが挙げられる。
「スルファニルC1-C6アルキル」は、スルファニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(エチルスルファニル)エチルなどが挙げられる。
「スルホニルアミノC1-C6アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(エチルスルホニルアミノ)エチルなどが挙げられる。
「アミノスルホニルC1-C6アルキル」は、アミノスルホニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(シクロヘキシルアミノスルホニル)エチルなどが挙げられる。
R1、R2、R3、及びR4が、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されるC1-C6アルキル、必要に応じて置換されるC2-C6アルケニル、必要に応じて置換されるC2-C6アルキニル、メトキシを含めた必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、必要に応じて置換されるC3-C8シクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されるスルホニル、必要に応じて置換されるアミノスルホニル、必要に応じて置換されるスルホニルアミノ、必要に応じて置換されるアミノカルボニル、必要に応じて置換されるアシルアミノ、必要に応じて置換されるアミノ、及び必要に応じて置換されるヒドロキシから選択され;
R2及びR3が、独立に、以下の:
−水素、
−ハロゲン、
−ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分枝したC1-C6アルコキシ、フェノキシから成る群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される直鎖若しくは分岐C1-C6アルキル、
−直鎖若しくは分岐C1-C6アルコキシ、
−ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されるフェニル、
−フェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであり、上記フェニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されるもの、
−酸素、窒素、及び硫黄から成る群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を持つ3〜6員複素環式基、
から選択され;
R14が、以下の:
−1つ以上のハロゲン原子、及び/又はヒドロキシ基で必要に応じて置換される直鎖若しくは分岐C1-C8アルキルであって、必要に応じて1つ以上の不飽和C-C結合を含むか、又はアルキル鎖内に1つ以上の酸素又は硫黄原子を含むもの、
−カルボキシ又は直鎖若しくは分岐C1-C4アルコキシカルボニル基で必要に応じて置換されるC3-C8シクロアルキル、
−フェニル、
−フェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであって、上述のC1-C6アルキルが必要に応じて1つの酸素原子を含むもの、
−以下の:1,3-ジオキソラン、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、チオフェン、1-メチル-1-モルホリノ-4-イルエチル、ピリミジン、ピリジンであってヒドロキシ若しくはC1-C6アルコキシ基で必要に応じて置換される上述のピリジン;ピリジニル-直鎖若しくは分岐C1-C4アルキル;ピペリジンであってフェニル-C1-C4アルキルで必要に応じて置換される上述のピペリジン;フラン、テトラヒドロフラン;2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル、ピロリジンN-カルボン酸、C1-C4直鎖若しくは分岐N-アルコキシカルボニルピロリジン-2-イル;テトラヒドロピランから成る群から選択される複素環式基又はヘテロシクロアルキル基であるか;又は
nが、0及び1から選択される整数である。}によって規定される。
他の好ましい態様において、本発明は、式(I){式中、R1、R2、R3、及びR4が、独立に、H、及びメトキシを含めた必要に応じて置換されるアルコキシから選択される。}の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式(I){式中、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10がHである。}の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式(I){式中、R11及びR12がHである。}の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式(I){式中、R13がHである。}の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式(I){式中、nが0である。}の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式(I){式中、nが1である。}の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式(Ia){式中、R2及びR3が、独立に、H及びアルコキシから選択される。}の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式(Ia){式中、R13がHである。}の誘導体を提供する。
−ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素であり;
−必要に応じて1つ以上のハロゲン原子、及び/又はヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐C1-C6アルコキシ、フェノキシで置換される直鎖若しくは分岐C1-C8アルキルであって、必要に応じて1つ以上の不飽和C-C結合を含むか、又はアルキル鎖内に1つ以上の酸素又は硫黄原子を含む上記C1-C8アルキル、好ましくはC7アルキル、より好ましくはC8アルキルは、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、sec-ペンチル、トリフルオロメチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-メチル-ヘプタ-4-イン-2-イル、1,1-ジメチル-ヘキシル、2-ヒドロキシルエチルであり;
−必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換されるフェニルは、好ましくは4-フルオロフェニル、3-ヒドロキシフェニルであり;
−フェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであって、上述のフェニルが、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、上述のC1-C6アルキルが、必要に応じて1つの酸素原子を含むものは、好ましくは2-フェニル・エチル、2-フェニル-1,1-ジメチル-エチル、ベンジルオキシメチルであり;
−必要に応じてカルボキシ又は直鎖若しくは分岐C1-C4アルコキシカルボニル基で置換されるC3-C8シクロアルキルは、好ましくはシクロペンチル、シクロプロピル、メトキシカルボニルシクロプロピルである。
代表的な化合物は、N-{2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドである。
N-{1-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)メチル]-3-フェニルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)メチル]ヘキシル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[1-シクロプロピル-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-(2-チエニル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-[(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)メチル]-3-フェニルプロピル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)メチル]-2-メチル-2-モルホリン-4-イルプロピル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-ピリミジン-5-イルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、塩酸塩;
N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-エチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{(1R)-2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{(1S)-2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-((1S,2S)-1-{[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-シクロペンチル-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]メチル}-3,3-ジメチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{(1S)-2-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2,2-ジメチル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)ヘプタ-4-イン-1-イル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2,2-ジメチル-3-フェニル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)プロピル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-ヒドロキシ-N-[1-{[(7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)プロピル]ホルムアミド;
N-(1-{[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-エチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(2-エチル-1-{[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}ブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-エチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(2-エチル-1-{[(7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}ブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-メチルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(3,3-ジメチル-1-{[(7-プロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}ブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3,3-ジメチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3,3-ジメチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
tert-ブチル(2RS)-2-{(1SR)-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]エチル}ピロリジン-1-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}ホルムアミド;
tert-ブチル(2RS)-2-{(1RS)-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]エチル}ピロリジン-1-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-N-(1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)ホルムアミド;
N-[2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[1-({[7-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)-2-メチルプロピル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-ヒドロキシ-N-(1-{[(7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-メチルブチル)ホルムアミド;
N-[2-[(7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(3-フリル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-[(7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-メチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1,1-ジメチルエチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(2-(ベンジルオキシ)-1-{[(7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(2-(ベンジルオキシ)-1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(ベンジルオキシ)-1-({[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(フェノキシメチル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}シクロペンチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2,2-ジメチル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)ヘプチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-シクロペンチルエチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
エチル2-{2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)-アミノ]エチル}シクロプロパンカルボキシラート;
N-(1-シクロペンチル-2-{[7-(3-チエニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(7-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-シクロペンチル-2-{[7-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
2{2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]エチル}シクロプロパンカルボン酸;
N-{2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-シクロプロピルエチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-シクロプロピル-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-シクロプロピル-2-{[7-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-4,4,4-トリフルオロブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(7-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-シクロペンチル-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロプロピル-2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロプロピル-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-ピリジン-3-イルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド。
本発明の他の態様において、少なくとも1種類の本発明によるスルホンアミド誘導体、及び医薬として許容されるその担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の更なる態様において、癌又は悪性腫瘍である障害の予防、及び/又は治療用医薬品の製造のための式(I)によって表されるスルホンアミド誘導体の使用が提供される。
本発明の他の態様において、メタロプロテイナーゼ又はTACEの試験管内における調節のための式(1)によって表されるスルホンアミド誘導体の使用が提供される。
他の態様において、本発明は、式(II)によって表される化合物を形成するステップを含む、式(I)によって表されるスルホンアミド誘導体の製造方法を提供する。式(II)によって表される化合物の形成のための好ましい経路に関する例が、以下の例に記載されている。
他の態様において、本発明は、以下の式(II):
1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-アミン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3 -ジオキソラン-4-イル]-N-ヒドロキシエタンアミン;
1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシヘプタ-2-アミン;
1-シクロプロピル-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシエタンアミン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-(2-チエニル)エタンアミン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-チエニル)エタンアミン;
1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-モルホリン-4-イルブタン-2-アミン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-ピリミジン-2-イルエタンアミン;
1-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-N-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-アミン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン;
2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-N-ヒドロキシエタンアミン。
他の態様において、本発明は、以下の式(III):
2-{[4-フェニルブタ-1-エン-1-イル]スルホニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-({2-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]ビニル}スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-[ヘプタ-1-エン-1-イルスルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-{[2-シクロプロピルビニル]スルホニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-{[2-(2-チエニル)ビニル]スルホニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-{[2-(3-チエニル)ビニル]スルホニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-{[3-メチル-3-モルホリン-4-イルブタ-1-エン-1-イル]スルホニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-{[2-ピリミジン-2-イルビニル]スルホニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-{[2-ピリジン-3-イルビニル]スルホニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
6,7-ジメトキシ-2-{[4-フェニルブタ-1-エン-1-イル]スルホニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-{[2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル]スルホニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-({2-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]ビニル}スルホニル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)ヘプタ-2-オール;
1-シクロプロピル-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)エタノール;
1-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)-4-フェニルブタン-2-オール;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エタノール;
2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタノール。
他の態様において、本発明は、以下の式(VIII):
1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)ヘプタ-2-オン;
1-シクロプロピル-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)エタノン;
1-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)-4-フェニルブタン-2-オン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エタノン;
2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタノン。
他の態様において、本発明は、以下の式(IX):
1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)ヘプタ-2-オン・オキシム;
1-シクロプロピル-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)エタノン・オキシム;
1-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)-4-フェニルブタン-2-オン・オキシム;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エタノン・オキシム;
2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタノン・オキシム。
(a)インターフェロン、例えば、ペグ化又は非ペグ化インターフェロン、例えば、皮下、筋肉内、又は経口経路によって投与されるもの、好ましくはインターフェロン・ベータ;
(b)グラチラマー、例えば、酢酸塩の形態のもの;
(c)必要に応じて抗増殖活性/抗新生物活性を有する免疫抑制剤、例えば、ミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、又はステロイド、例えば、メチルプレドニソロン、プレドニゾン、若しくはデキサメサゾン、又はステロイド分泌性作用物質、例えば、ACTH;
(d)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン;
(e)VCAM-1発現の阻害剤、又はそのリガンドの拮抗薬、例えば、α4/β1インテグリンVLA-4、及び/又はα-4-β-7インテグリンの拮抗薬、例えば、ナタリズマブ(ANTEGRENO)、
から選択される。
更なる抗炎症剤は、WO-02080897に記載されている以下のテリフルノミド(Teriflunomide)である。
式(I)によって表される新規な誘導体は、溶液相化学のプロトコールと固相化学のプロトコールの両方を利用した、いくつかの合成方法によって、容易に入手できる出発材料から調製することができる。合成経路の例を説明する。
概して、式(I)によって表される化合物は、式(II){式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、前記のように規定される。}によって表される化合物のホルミル化によって得られうる(以下のスキーム1)。そのようなホルミル化の大まかのプロトコールが、実施例で以下に与えられている。ホルミル化剤(FA)の使用は、当業者から周知である。式中、LG1は、-OH、-OAc、-OPiv、-OCH2CN、-OCH2CF3、-OPh、及び-OPfpなどの脱離基である。例えば、ホルミル化剤は、ギ酸と無水酢酸の間の反応によって得られうる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
そして、すべての保護及び脱保護の方法については、Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994及びTheodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照のこと。当業者は、特定の反応が、分子の潜在的な反応性官能基がマスクされるか又は保護されたときに最もうまく実施され、これにより副反応を回避し、及び/又は反応の収率を上げることを認識しているであろう。保護基部分の例は、Philip J. Kocienski, 1994、前記、及びGreene et al., 1999、前記の中で見つけられるかもしれない。特定の反応に関する保護基の必要性と保護基の選択は、当業者に知られており、そして、保護されるべき官能基(ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなど)の性質、置換基が反応条件の一部となる分子の構造物、及び安定性に依存する。
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(Fluka)、ジイソプロピルエチルアミン若しくはDIEA(Fluka)、メタン・スルホニル・クロライド(Aldrich)、リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド若しくはLiHMDS(Aldrich)、ジエチル・クロロホスファート(Aldrich)、3-フェニルプロピオンアルデヒド(Aldrich)、ヒドロキシルアミン若しくはNH2OH(Fluka)、無水酢酸(Fluka)、2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒド(Interchim)、ヘキサナール(Aldrich)、シクロプロパンカルボキサルデヒド(Aldrich)、2-チオフェン・カルボキサルデヒド(Fluka)、イソインドリン(Aldrich)、3-チオフェン・カルボキサルデヒド(Aldrich)、2-メチル-2-モルホリノプロパナール(Bionet)、5-ピリミジンカルボキサルデヒド(Apollo)、3-ピリジンカルボキサルデヒド(Fluka)、6,7-ジメチキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド(Aldrich)、6-メトキシ-3-ピリジンカルボキサルデヒド(Aldrich)、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール(Aldrich)、1-ベンジル-ピペリジン-4-カルバルデヒド(J&W Pharmlab)、ベンジルオキシアセトアルデヒド(Aldrich)、三フッ化ホウ素ジエチル・エーテル錯体(Aldrich)、7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ヒドロクロリド(Arch)、4-クロロフェネチルアミン(Aldrich)、シクロペンタンカルボキサルデヒド(Aldrich)、シクロペンタノン(Fluka)、3,3-ジメチルブチルアルデヒド(Fluka)、3,4-ジクロロフェネチルアミン(Acros)、2-エチルブチルアルデヒド(Aldrich)、イソ酪酸エチル(Aldrich)、エチル2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボキシラート(Aldrich)、5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール・ハイドロクロライド(Astatech)、4-フルオロフェニルボロン酸(Aldrich)、7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ヒドロクロリド(Arch)、2-ホルミル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステル(Pharmacore)、3-(2-フリル)アクロレイン(Acros)、3-フルアルデヒド(Aldrich)、グリコールアルデヒド(ICN)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(Aldrich)、4-イソプロピル・ベンズアルデヒド(Aldrich)、イソブチルアルデヒド(Aldrich)、ヨウ化イソプロピル(Aldrich)、イソバレルアルデヒド(Aldrich)、水素化アルミニウム・リチウム(Fluka)、7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド(Arch)、3-(メチルチオ)プロピオンアルデヒド(Aldrich)、メチル・フェノキシアセタート(Aldrich)、メチル・テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(Fluka)、メチル3-(3-ピリジル)プロピオナート(Lancaster)、塩化オキサリル(Aldrich)、2-ペンチニル・クロライド(TCI)、フェニルボロン酸(Aldrich)、ヨウ化プロピル(Aldrich)、ピリジン-4ボロン酸(Aldrich)、水素化ホウ素ナトリウム(Fluka)、3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-プロパナール(Toronto)、4-(tert-ブチル)フェネチルアミン(Emkachem)、3-チエニルボロン酸(Aldrich)、1,3,5-トリオキサン(Fluka)、トリメチルアセトアルデヒド(Aldrich)、トリエチルアミン(Fluka)、7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド(Arch)、4,4,4-トリフルオロブチルアルデヒド(ABCR)。
ステップa) 2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトライソキノリンの形成
ステップb) N-{1-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)メチル]- 3-フェニルプロピル}-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例2:N-{2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(2)の形成
実施例3:N-{1-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)メチル]ヘキシル}-N-ヒドロキシホルムアミド(3)の形成
実施例4:N-[1-シクロプロピル-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(4)の形成
実施例5:N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-(2-チエニル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(5)の形成
実施例6:N-{1-[(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)メチル]-3-フェニルプロピル}-N-ヒドロキシホルムアミド(6)の形成
ステップa) 2-(メチルスルホニル)イソインドリンの形成
ステップb) N-{1-[(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)メチル]-3-フェニルプロピル}-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例7:N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-(3-チエニル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(7)の形成
実施例8:N-{1-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)メチル]-2-メチル-2-モルホリン-4-イルプロピル}-N-ヒドロキシホルムアミド(8)の形成
実施例9:N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-ピリミジン-5-イルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(9)の形成
実施例10:N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(10)の形成
実施例11:N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド塩酸塩(11)の形成
実施例12:N-(1-{[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-フェニルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド(12)の形成
ステップa) 6,7-ジメトキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップb) N-(1-{[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-フェニルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例13:N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(13)の形成
実施例14:N-{2-[6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(14)の形成
実施例15:N-{1-シクロペンチル-2-[(6,7-ジメトキシ-3.4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(15)の形成
実施例16:N-{2-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(16)の形成
実施例17:N-(1-{[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-エチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(17)の形成
実施例18:N-{1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(18)の形成
ステップa)N-[(4-イソプロピルフェニル)メチレン]-2,2-ジメトキシエタンアミドの形成
ステップb) 6-イソプロピルイソキノリンの形成
ステップc) 6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライドの形成
ステップd) 6-イソプロピル-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップe) N-{1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例19:N-{2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(19)の形成
ステップa) N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]メタンスルホンアミドの形成
ステップb) 7-クロロ-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップc) N-{2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例20:N-(1-{[(6,7-ジメトキシ-3.4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド(20)の形成
実施例21:N-{2[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-シクロペンチルエチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(21)の形成
実施例22:N-{(1R)-2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(22)の形成
ステップa) 2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エタノンの形成
ステップb) 2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エタノールの形成
ステップc) 7-クロロ-2-({2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]ビニル}スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップd) (1R)-2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノロン-2(1H)-イル)スルホニル]-N-ヒドロキシ-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エタンアミン、及び(1S)-2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-N-ヒドロキシ-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エタンアミンの形成
期待される(1S、2R)異性体を主生成物として得た(150mg、34%)。HPLC、Rt:2.4分(純度:90.4%)。LC/MS、M+(ESI):361.3。
期待される(1R、2R)異性体を、微量生成物として得た(80mg、18%)。HPLC、Rt:2.6分(純度:72%)。LC/MS、M+(ESI):361.2。
ステップe) N-{(1R)-2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例23:N-{(1S)-2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(23)の形成
実施例24:N-((2S)-1-{[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド(24)の形成
実施例25:N-(1-シクロペンチル-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(25)の形成
ステップa) 2-(メチルスルホニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップb) N-(1-シクロペンチル-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例26:N-(1-{[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]メチル}-3,3-ジメチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(26)の形成
ステップa) 5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)イソインドリンの形成
ステップb) N-(1-{[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]メチル}-3,3-ジメチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例27:N-ヒドロキシ-N-((1S)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)ホルムアミド(27)の形成
ステップa) 2-(メチルスルホニル)-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップb) 1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エタノンの形成
ステップc) 1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エタノールの形成
ステップd) 2-({2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]ビニル}スルホニル)-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン混合物の形成
ステップe) (1R)-N-ヒドロキシ-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エタンアミン、及び(1S)-N-ヒドロキシ-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エタンアミンの形成
期待される(1S、2R)異性体を、主生成物として得た(150mg、53%)。HPLC(254mn)、Rt:2.7分(純度:83%)。LC/MS、M+(ESI):395.4。
期待される(1R、2R)異性体を、微量生成物として得た(55mg、19%)。HPLC(254nm)、Rt:3.3分(純度:51%)。LC/MS、M+(ESI):395.4、M-(ESI):393.4。
ステップf) N-ヒドロキシ-N-((1S)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)ホルムアミドの形成
実施例28:N-(1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3.4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(28)の形成
実施例29:N-{(1S)-2-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(29)の形成
ステップa) 2-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エタノンの形成
ステップb) 2-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エタノールの形成
ステップc) 5-フルオロ-2-({2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]スルホニル)-イソインドール混合物の形成
ステップd) (1R)-2-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]-N-ヒドロキシ-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エタンアミン、及び(1S)-2-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]-N-ヒドロキシ-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エタンアミンの形成
期待される(1S、2R)異性体を、主生成物として得た(28mg、39%)。HPLC、Rt:1.9分(純度:74%)。LC/MS、M+(ESI):331.2。
期待される(1R、2R)異性体を、微量生成物として得た(21mg、29%)。HPLC、Rt:2.0分(純度:69%)。
ステップe) N-{(1S)-2-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例30:N-[2,2-ジメチル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)ヘプタ-4-イン-1-イル]-N-ヒドロキシホルムアミド(30)の形成
ステップa) エチル2.2-ジメチルヘプタ-4-イノアートの形成
ステップb) 2,2-ジメチルヘプタ-4-イン-1-オールの形成
ステップc) 2.2-ジメチルヘプタ-4-イナールの形成
ステップd) N-[2,2-ジメチル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)ヘプタ-4-イン-1-イル]-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例31:N-[2,2-ジメチル-3-フェニル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)プロピル]-N-ヒドロキシホルムアミド(31)の形成
実施例32:N-ヒドロキシ-N-((1R)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)ホルムアミド(32)の形成
実施例33:N-ヒドロキシ-N-[1-{[7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)プロピル]ホルムアミド(33)の形成
ステップa) 7-メトキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップb) N-((2E)-3-(2-フリル)-1-{[(7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}プロパ-2-エン-1-イル)-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
ステップc) N-ヒドロキシ-N-[1-{[(7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)プロピル]ホルムアミドの形成
実施例34:N-(1-{[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-エチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(34)の形成
ステップa) N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]メタンスルホンアミドの形成
ステップb) 6,7-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップc) N-(1-{[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-エチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例35:N-(2-エチル-1-{[6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)スルホニル]メチル}ブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(35)の形成
実施例36:N-(1-{[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-メチル}-2-エチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(36)の形成
ステップa) 7-ブロモ-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップb) N-(1-{[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-エチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例37:N-[2-エチル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)ブチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(37)の形成
実施例38:N-(2-エチル-1-{[(7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}ブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(38)の形成
実施例39:N-(1-{[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-スルホニル]メチル}-2-メチルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド(39)の形成
実施例40:N-(3,3-ジメチル-1-{[(7-プロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}ブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(40)の形成
ステップa) tert-ブチル7-プロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートの形成
ステップb) 7-プロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ヒドロクロリドの形成
ステップc) 2-(メチルスルホニル)-7-プロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップe) N-(3,3-ジメチル-1-{[(7-プロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}ブチル)-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例41:N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3,3-ジメチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(41)の形成
実施例42:N-(1-{[(6.7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-スルホニル]メチル}-3,3-ジメチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(42)の形成
実施例43:N-[3,3-ジメチル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)ブチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(43)の形成
実施例44:tert-ブチル(2RS)-2-{(1SR)-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]エチル}ピロリジン-1-カルボキシラート(44)の形成
ステップa) tert-ブチル2-{(E)-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]ビニル}ピロリジン-1-カルボキシラートと、tert-ブチル2-{(Z)-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]ビニル}ピロリジン-1-カルボキシラートの混合物の形成
ステップb) tert-ブチル(2RS)-2[(1RS)-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(ヒドロキシアミノ)エチル]ピロリジン-1-カルボキシラート、及びtert-ブチル(2RS)-2-[(1SR)-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(ヒドロキシアミノ)エチル]ピロリジン-1-カルボキシラートの形成
期待されるsyn化合物(1SR、2RS)を、無色のオイルとして得た(200mg、31%)。HPLC、Rt:3.7分(純度:93.1%)。LC/MS、M+(ESI):494.4、M-(ESI):492.2。
期待されるanti化合物(1RS、2RS)を、無色のオイルとして得た(260mg、40%)。HPLC、Rt:3.7分(純度:73%)。LC/MS、M+(ESI):494.4。
ステップc) tert-ブチル(2RS)-2-{(1SR)-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]エチル}ピロリジン-1-カルボキシラートの形成
実施例45:N-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}ホルムアミド(45)の形成
ステップa) 2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エタノンの形成
ステップb) 2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エタノールの形成
ステップc) 6-イソプロピル-2-({2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]ビニル}-スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの混合物の形成
ステップd) (1S)-N-ヒドロキシ-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エタンアミンの形成
ステップe) N-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}ホルムアミドの形成
実施例46: tert-ブチル(2RS)-2-{(1RS)-2-[(6,7-ジクロロ-3.4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]エチル}ピロリジン-1-カルボキシラート(46)の形成
実施例47:N-ヒドロキシ-N-(1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)ホルムアミド(47)の形成
ステップa) 1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エタノンの形成
ステップb) 1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン)-2(1H)-イル]スルホニル}エタノールの形成
ステップc) 2-({2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]ビニル}スルホニル)-6 -(トリフルオロメチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン混合物の形成
ステップd) N-ヒドロキシ-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エタンアミンの形成
ステップe) N-ヒドロキシ-N-(1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)ホルムアミドの形成
実施例48:N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-メチル}-3-ヒドロキシプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド(48)の形成
ステップa) N-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}プロピル)-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
ステップb) N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-ヒドロキシプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例49:N-[2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-スルホニル]-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(49)の形成
実施例50:N-[1-({[7-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)-2-メチルプロピル]-N-ヒドロキシホルムアミド(50)の形成
ステップa) 7-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップb) N[1-({[7-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-スルホニル}メチル)-2-メチルプロピル]-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例51:N-ヒドロキシ-N-(1-{[(7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-メチルブチル)ホルムアミド(51)の形成
ステップa) tert-ブチル7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートの形成
ステップb) 7-イソプロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライドの形成
ステップc) 7-イソプロポキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップd) N-ヒドロキシ-N-(1-{[(7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-メチルブチル)ホルムアミドの形成
実施例52:N-[2-[(7-フルオロ-3.4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(3-フリル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(52)の形成
ステップa) 7-フルオロ-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップb) N-[2-[(7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(3スリル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例53:N-{1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-[(7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(53)の形成
実施例54:N-[1-{[(7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-スルホニル]メチル}-3-(メチルチオ)プロピル]-N-ヒドロキシホルムアミド(54)の形成
ステップa) N-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]メタンスルホンアミドの形成
ステップb) 7-tert-ブチル-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
ステップc) N-[1-{[(7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-メチル}-3-(メチルチオ)プロピル]-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例55:N-(1-{[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-メチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(55)の形成
実施例56:N-{2-[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1,1-ジメチルエチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(56)の形成
実施例57:N-(2-ベンジルオキシ)-1-{[(7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(57)の形成
実施例58:N-(2-ベンジルオキシ)-1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(58)の形成
実施例59:N-[2-(ベンジルオキシ)-1-({[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(59)の形成
実施例60:N-{1-シクロペンチル-2-[(7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(60)の形成
実施例61:N-[2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(フェノキシメチル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(61)の形成
ステップa) 1-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-3-フェノキシアセトンの形成
ステップb) 1-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-3-フェノキシプロパン-2-オールの形成
ステップc) 7-クロロ-2-{[(1E)-3-フェノキシプロパ-1-エン-1-イル]スルホニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び7-クロロ-2-{[(1Z)-3-フェノキシプロパ-1-エン-1-イル]スルホニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの混合物の形成
ステップd) N-[2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(フェノキシメチル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例62:N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}シクロペンチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(62)の形成
実施例63:N-[2,2-ジメチル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)ヘプチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(63)の形成
実施例64:N-{2-[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-シクロペンチルエチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(64)の形成
実施例65:N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド(65)の形成
実施例66:N-[2-[(7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(66)の形成
ステップa) 2-[(7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノールの形成
ステップb) N-[2-[(7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
実施例67:エチル2-{2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]エチル}シクロプロパンカルボキシラート(67)の形成
実施例68:N-(1-シクロペンチル-2-{[7-(3-チエニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(68)の形成
実施例69:N-{1-シクロペンチル-2-[(7-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(69)の形成
実施例70:N-(1-シクロペンチル-2-{[7-(3-ヒドロキシフェニル)-3.4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(70)の形成
実施例71:2-{2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]エチル}シクロプロパンカルボン酸(71)の形成
実施例72:N-[1-シクロプロピル-2-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド(72)の形成
実施例73:N-{2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-シクロプロピルエチル}-1-N-ヒドロキシホルムアミド(73)の形成
実施例74:N-(1-シクロプロピル-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(74)の形成
実施例75:N-(1-シクロプロピル-2-{[7-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(75)の形成
実施例76:N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-スルホニル]メチル}-4,4,4-トリフルオロブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(76)の形成
実施例77:N-{1-シクロペンチル-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(77)の形成
実施例78:N-{1-シクロペンチル-2-[(7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(78)の形成
実施例79:N-{1-シクロペンチル-2-[(7-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(79)の形成
実施例80:N-{1-シクロペンチル-2-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(80)の形成
実施例81:N-{1-シクロペンチル-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(81)の形成
実施例82:N-(1-シクロペンチル-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(82)の形成
実施例83:N-(1-シクロプロピル-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド(83)の形成
実施例84:N-{1-シクロプロピル-2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(84)の形成
実施例85:N-{1-シクロプロピル-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド(85)の形成
実施例86:N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-ピリジン-3-イルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド(61)の形成
ステップa) 1-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-4-ピリジン-3-イルブタン-2-オールの形成
ステップb) 7-クロロ-2-[(4-ピリジン-3-イルブタ-1-エン-1-イル)スルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの混合物の形成
ステップc) N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-ピリジン-3-イルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
本発明の化合物を、以下のアッセイに供するかもしれない:
MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-14、MMP-12、及びTACE阻害剤としての活性を評価するために、本発明の化合物を試験した。
MMP-9アッセイ・プロトコール
本発明の化合物を、クマリン標識ペプチド基質である(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)を使用したアッセイにおいて92kDaゼラチナーゼ(MMP-9)に対する阻害力に関してアッセイした(Knight et al., FEES Lett. 1992; 263-266)。
アッセイ・バッファー:100mMのNaCl、10mMのCaCl2、及び0.05%のBrij 35を含む100mMのTris-HCl pH7.6。
基質:100%のDMSO中、0.4mMの(Bachemからの)McaPLGLDpaAR(0.437mg/ml)原液(−20℃にて保存される)。アッセイ・バッファー中、8μMに希釈する。
酵素:組み換えヒト92kDaゼラチナーゼ(MMP-9;必要であれば、APMA(4-アミノフェニル酢酸水銀)活性化された)を、アッセイ・バッファー中に適切に希釈した。
クマリン標識ペプチド性基質である(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al., 1992、前記)を使用したアッセイにおいて、メタロエラスターゼ(MMP-12)に対する阻害活性に関して、本発明の化合物をアッセイした。このアッセイのプロトコールは、先のMMP-9アッセイのために記載されたとおりのものであった。
クマリン標識ペプチド性基質である(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al., 1992、前記)を使用したアッセイにおいて、コラゲナーゼ(MMP-1)に対する阻害活性に関して、本発明の化合物をアッセイした。このアッセイのためのプロトコールは、先のMMP-9アッセイのために記載されたとおりのものであった。
クマリン標識ペプチド性基質である(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al., 1992、前記)を使用したアッセイにおいて、MMP-14に対する阻害活性に関して、本発明の化合物をアッセイした。このアッセイのためのプロトコールは、先のMMP-9アッセイのために記載されたとおりのものであった。
クマリン標識ペプチド性基質である(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al., 1992、前記)を使用したアッセイにおいて、ゼラチナーゼA(MMP-2)に対する阻害活性に関して、本発明の化合物をアッセイした。このアッセイのためのプロトコールは、先のMMP-9アッセイのために記載されたとおりのものであった。
本発明の化合物を、基質としてヒトMac-(エンド-1a-Dap(Dnp)-TNF-α(−5〜+6)アミドを使用するアッセイにおいて、ヒトADAM17に対する阻害活性に関して試験することができる(FEES Letters, 2000, 275-279)。
・アッセイ・バッファー:0.05%のBrij 35(Fluka)を含む20mMのHepes pH7.5(Fluka)。
・基質:100%のDMSO中、6.1mMのヒトMca-(エンド-1a-Dap(Dnp)-TNF-α(−5〜+6)アミド(Bachem)原液(−20℃にて保存する);アッセイ・バッファー中で5μMに希釈する。
・酵素:アッセイ・バッファー(1.5μg/ml)中に適切に希釈した組み換えヒトADAM17。
IL-2の腹腔内投与は、腹腔内へのリンパ球の遊走を引き起こす。これは、炎症中に起こる細胞遊走のモデルである。
C3H/HENマウス(Elevage Janvier, France)に、IL-2(Serono Pharmaceutical Research Institute、生理的食塩水中、20ng/kg)を腹腔内注射した。本発明の化合物を、0.5%のカルボキシメチルセルロース(CMC)/0.25%のtween-20中に懸濁し、そして、それをIL-2の投与の15分前にs.c.又はp.o.経路(10ml/kg)で投与した。
IL-2投与の24時間後に、5mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)-1mMのEDTA(+4℃)で腹腔内を3回続けて洗浄することによって、腹膜の白血球を回収した。その懸濁液を、遠心分離した(+4℃にて1700g×10分間)。得られたペレットを、1mlのPBS-1mM EDTA中に懸濁した。リンパ球を、同定し、そして、Beckman/コールター・カウンターを使用してカウントした。
動物を、以下の6つの群に分けた(各群に6匹のマウス):
群1:(ベースライン)0.5%のCMC/0.25%のtween-20(本発明の化合物のビヒクル)及び生理的食塩水(IL-2のビヒクル)を与えた;
群2:(対照IL-2)0.5%のCMC/0.25%のtween-20、及びIL-2を注射した;
群3:実験群(発明の化合物の用量1)には、本発明の化合物を与え、且つ、IL-2を注射した;
群4:実験群(発明の化合物の用量2)には、本発明の化合物を与え、且つ、IL-2を注射した;
群5:実験群(発明の化合物の用量3)には、本発明の化合物を与え、且つ、IL-2を注射した;
群6:基準群には、基準化合物であるデキサメサゾンを与え、且つ、IL-2を注射した。
リンパ球動員の阻害を、以下の:
式(I)によって表される化合物に関する結果を、以下の表2に示す。
四塩化炭素(CCl4)は、腹腔内に投与すると肝線維症を引き起こす(Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21(5): 475-88)。CCl4によって誘発した線維症組織の形成を予防する能力について、本発明の化合物を評価することができる。
Charles Rlver/Iffa-Credo, St-Germain/l’Arbresle, Franceからの7週齢、体重が約300gの雄Sprague-Dawleyラット。空調室の内で、1ケージあたり動物2匹、温度:22℃±2、相対湿度:55%±10、照明:12時間サイクル(午前7時〜午後7時)、ケージ:ステンレス製のカバー-給餌ラックをそれぞれ備えたMakrolon(登録商標)ケージ42.5×26.6×15において実験を始める前に、ラットを5日間順応させる。
群1:「シャム」動物には、CCl4のビヒクル(i.p.)、及び1日1回、試験物質のビヒクル(s.c.)を与える。
群2:陽性対照群には、CCl4(i.p.)、及び1日1回、試験物質のビヒクルを(s.c.)与える。
群3:実験群には、CCl4(i.p.)、及び1日1回、2mg/kgの本発明による化合物(s.c.)を与える。
群4:実験群には、CCl4(i.p.)、及び1日1回、10mg/kgの本発明による化合物(s.c.)を与える。
基5:実験群には、CCl4(i.p.)、及び1日1回、20mg/kgの本発明による化合物(s.c.)を与える。
ラットの尾に標識した。CCl4注射の度に、標識を、チェックし、そして、必要であれば、更新した。
オリーブ油中、CCl4(Prolabo)を、3日間毎に3週間、腹腔内注射によって投与する(0.25mlの四塩化炭素/kg体重、0.5ml/kgの全容積のためにオイル中に1:1の体積比に希釈する)。動物の体重を毎日計量する。体重が初期体重の10%超まで減少した場合には、その動物を研究から除外する。ビヒクル及び化合物を、以下のとおり使用する:
・CCl4は、オリーブ油(Prolabo)中に1:1に希釈して投与した;
・本発明の化合物は、無菌の0.9%の塩化ナトリウム中、0.25%のTween-80及び0.25%のカルボキシメチルセルロースの中に懸濁させた。その溶液は、実験の間中、4℃に保たれ、そして、懸濁液を調製するために毎日使用される。
この研究における群の治療を、最初のCCl4投与時点で各動物について開始し、そして、連続した21日間続ける。試験物質又はビヒクルの最後の投与を、動物の屠殺の1日前に行なう。
死亡したラットがいれば、その日付と考えられる原因を記録する。
血清酵素レベル
動物を、最初のCCl4投与の21日後にイソフランの吸入によって屠殺する。血液を、屠殺の時点、すなわち、試験物質又はビヒクルの最後の投与の1日後に、個別に抜き取る。血液を4℃にて遠心分離する。血漿を、慎重に回収し、3つの画分に分ける。血漿アスパラギン酸アミノ転移酵素(ASAT)及びアラニン・アミノ転移酵素(ALAT)のレベルを、肝臓の壊死を評価するために計測する。血清中のASATとALATレベルの上昇は、肝機能障害と関係している。対照動物、及び3種類の異なる投薬量にて本発明の化合物によって処理されたものについて、ASATとALATの平均レベルを記録する。
肝臓線維症を、マイクロコトミーを使用して肝臓内の線維症の面積を計測することによって評価する。結果を、線維症になっている面積の割合(%)として記録する。
肝臓を摘出し、3つの葉を解剖し、サンプルを取り出し、そして、10%のホルムアルデヒド中にて固定するか、又は−80℃にて冷凍する。
肝臓の切片をパラフィン・ブロック中に包埋する。切片を作製し、そして、シリウス・レッドを用いて染色する。肝臓内の線維症の定量化を、肝臓内の異なる場所から採取した3つの切片のうちで最小のものについて実施する。定量分析を、画像分析装置(Imstar)、及びMorphostarというソフトウエアを用いて実施する。
それぞれの群の動物の肝臓における線維症の平均面積の割合を計算する。
タバコの煙によって誘発されるCOPDを予防する能力について、本発明の化合物を評価することができる。
雌AJマウス(Harlan、17〜25g)を、個別の透明なチャンバーの中で、5つの群で連続した11日間にわたってタバコの煙(CS)に毎日曝露する。動物の体重を、曝露6日目と12日目の処理前に測定する。CSを、Institute of Tobacco Research, University of Kentucky, USAから購入した1R1タバコを使用して発生させ、そして、100ml/分の流速でチャンバーに入れる。
毎日高レベルのCSに繰り返して曝露することによって生じる何らかの問題が起こる可能性を最小限にするため、マウスへのTSの曝露を、5日目から11日目へと最も多いタバコ6本になるように(約48分間の曝露)時間をかけて徐々に増やした。
シャム群のマウスも、対照(CS曝露なし)として同じ時間、毎日、外気に曝露する。
本発明の化合物を、ビヒクルとしての0.5%のカルボキシメチルセルロースNa塩(CMC, Sigma、参照番号C-4888)中に調製する。
ラットに、外気又はCSに曝露する1時間前と、曝露が終了してから6時間後に、5ml/kgの用量を強制飼養によって1日に2回、経口投薬する。
シャム動物(n=10)にはビヒクルを与え、そして、最大で1日に50分間、外気に曝す。対照群(n=10)にはビヒクルを与え、そして、CS(最大で1日にタバコ6本)に曝す。別の群は、CS(最大で1日にタバコ6本)に曝し、そして、試験化合物又は基準化合物の1種類で治療する。
最後のCS曝露から24時間後に、気管支肺胞洗浄を以下のように実施する:
深い麻酔(ペントバルビトン・ナトリウム)下で気管を切開し、約8mmの長さまで短くしたPortexナイロン静脈内カニューレを挿入する。10単位/mlのヘパリンを含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS、Gibco)(0.4ml)を、3回、ゆっくりと注入し、そして、抜き取る。洗浄液をエッペンドルフ管に入れ、そして、氷上に保持した後、測定を行なう。次に、洗浄液を、遠心分離によって細胞から分離する。上清を取り出し、そして、後の分析のために冷凍する。細胞ペレットをPBS中に再懸濁し、そして、血球計を用いて顕微鏡下、染色したアリコート(Turks染色)をカウントすることによって全細胞数を計算した。
平均値±標準偏差を各実験群について計算した。
結果を、一元配置分散分析(ANOVA)を利用して分析し、次いで多重比較に関してボンフェローニ補正を行なう。p<0.05だと統計的有意差があると考えられる。
マウスの多発性硬化症のモデルにおける活性について、本発明による化合物を評価することができる。
動物
雌C57BL/6NCrlBRマウスを使用する。マウスを、ステンレス鋼製の供給装置を備えた金網ケージ(32cm×14cm×13cm h)内に入れて、そして、標準的な飼料(4RF21、Charles River, Italy)及び水を不断給餌する。7日目から、水分を含んだペレットも、ケージの底部に毎日置いた。プラスチックびんを、自動水系に加えて使用する。
0.5mgのマイコバクテリウム・ツベルクロ(登録商標)シス(Mycobacterium tuberculosis)を含む完全フロイント・アジュバント(CFA, Difco, Detroit, U.S.A.)中の200μgのMOG35-55ペプチド(Neosystem, Strasbourg, France)から構成される乳濁液0.2mlを左脇腹に皮下注射することによってマウスを、免疫する(0日目)。直後に、それらに、400μLのバッファー(0.5MのNaCl、0.017%のTriton X-100、0.015MのTris、pH=7.5)中に溶かした500ngの百日咳毒素(List Biological Lab., Campbell, CA, U.S.A.)の腹腔内注射を与える。2日目に、500ngの百日咳毒素の2回目の注射を動物に与える。7日目に、マウスに、右脇腹に、皮下注射したCFA中、MOG35-55ペプチド200μgの2回目の用量を与える。8〜10日目から始めて、この手順は、尾部から生じて前肢に至る進行性麻痺をもたらす。
0=麻痺の兆候なし
0.5=部分的な尾部麻痺
1=尾部麻痺
1.5=尾部麻痺+部分的な片方の後肢麻痺
2=尾部麻痺+双方の後肢の衰弱又は部分的な麻痺
2.5=尾部麻痺+部分的な後肢麻痺(下がった骨盤)
3=尾部麻痺+完全な後肢麻痺
3.5=尾部麻痺+後肢麻痺+失禁
4=尾部麻痺+後肢麻痺+前肢の衰弱又は部分的麻痺
5=瀕死、又は死亡
に従ってスコア化される麻痺の存在について調べる。
化合物、それらのビヒクル、又は基準化合物での毎日の治療は、すべての群において7日目に開始し、そして、連続した15日間又は21日間続く。
治療期間の終了時に、それぞれの動物を、ペントバルビタール・ナトリウムで麻痺し、そして、左心室を通じて4%のパラホルムアルデヒドで経心臓的に潅流固定する。次に、固定した脊髄を慎重に解剖して取り出す。
脊髄切片を、パラフィン・ブロックの中に包埋する。切片を作製し、そして、ヘマトキシリン及びエオシンでの染色、並びに炎症に関するCD45染色、髄鞘脱落及び軸索損失の検出のためのクリューバー-PAS(ルクソール・ファスト・ブルー・プラス過ヨウ素酸シッフ染色)及びビルショウスキー染色を、実施する。
脊髄において、1格子あたり0.4×0.4 mmの倍率にて10×10の格子の交点として、すべての切片の総面積を各動物について計測する。各動物に関する合計値を得、そして、1mm2あたりの浸潤細胞の数として評価するために、血管周囲の炎症性浸潤を各切片においてカウントする。髄鞘脱落及び軸索損失領域を、1格子あたり0.1×0.1mmの倍率にて10×10の格子の交点として各動物について計測し、そして、切片の総面積にわたる総髄鞘脱落面積の割合(%)で表す。
臨床的、及び組織病理学的観察の結果を、各投与群における平均(±SEM)スコアとして表す。試験薬物処理群において得られた値を、陽性対照群のものと比較する。臨床スコアにかかわる群内の相違の有意性を、フィッシャー検定によって有意(p<0.05)な場合に適用される一方向性ANOVAによって分析する。
血管周囲の炎症性浸潤の存在、及び脊髄の髄鞘脱落と軸索の損失の程度、並びに体重データに関する郡内の相違を、フィッシャー検定によって有意(p<0.05)な場合に適用される一方向性ANOVAによって分析する。
以下に示す製剤の例は、本発明による代表的な医薬組成物を例証しており、本発明がこれらの例に限定されることはない。
乾燥粉末として本発明の化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスを用いて240〜270mgの錠剤(1錠あたり80〜90mgの活性スルホンアミド誘導体)に成形する。
乾燥粉末として本発明の化合物を、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合する。その混合物を、250mgカプセル内に充填する(カプセル1個につき125mgの活性スルホンアミド誘導体)。
本発明の化合物(1250mg)、スクロース(1.75g)、及びキサンタン・ゴム(4mg)を混合し、10メッシュのU.S.シーブを通過させ、次に、あらかじめ調製した水中、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロース・ナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、着色料を水で希釈し、そして、撹拌しながら添加する。次に、十分な量の水を添加して全量を5mlにする。
乾燥粉末として本発明の化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスを用いて450〜900mg錠剤(150〜300mgの活性スルホンアミド誘導体)に成形する。
本発明の化合物を、約5mg/mlの濃度に、注射用の無菌緩衝生理食塩水性媒体中に溶かす。
Claims (25)
- 以下の式(Ia):
R2及びR3が、独立に、以下の:
−水素、
−ハロゲン、
−必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルコキシ、フェノキシから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換される直鎖若しくは分岐C1-C6アルキル、
−直鎖若しくは分岐C1-C6アルコキシ、
−必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換されるフェニル、
−フェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであって、上記フェニルが、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換されるもの、
−少なくとも、酸素、窒素、及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を持つ3〜6員複素環式基、
から選択され;
R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され;
R14が、以下の:
−必要に応じて1つ以上のハロゲン原子、及び/又はヒドロキシ基で置換される直鎖若しくは分岐C1-C8アルキルであって、上記C1-C8アルキルが、必要に応じて1つ以上の不飽和C-C結合を含むか、又は上記アルキル鎖内に1つ以上の酸素若しくは硫黄原子を含むもの、
−必要に応じてカルボキシ又は直鎖若しくは分岐C1-C4アルコキシカルボニル基で置換されるC3-C8シクロアルキル、
−フェニル、
−フェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであって、上記C1-C6アルキルが、必要に応じて1つの酸素原子を含むもの、
−以下の:1,3-ジオキソラン、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、チオフェン、1-メチル-1-モルホリノ-4-イルエチル、ピリミジン、必要に応じてヒドロキシ又はC1-C6アルコキシ基で置換されるピリジン;ピリジニル-直鎖若しくは分岐C1-C4アルキル;必要に応じてフェニル-C1-C4アルキルで置換されるピペリジン;フラン、テトラヒドロフラン;2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル、ピロリジンN-カルボン酸、C1-C4直鎖若しくは分岐N-アルコキシカルボニルピロリジン-2-イル;テトラヒドロピランから成る群から選択される複素環式基又はヘテロシクロアルキル基;あるいは
R13とR14が一緒に、C3-C8シクロアルキルを形成し;
nが、0及び1から選択される整数である。}によって表される化合物、並びにその幾何異性体、鏡像異性体のようなその光学的に活性な形態、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、並びに医薬として許容されるその塩。 - 前記R2及びR3が、独立に、H及びアルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記R13がHである、請求項1又は2のいずれかに記載の化合物。
- 前記R13がHであり;R2が、H及びアルコキシから選択され;R14及びnが、請求項1〜3のいずれか1項で規定されるとおりのものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R14が、フェニル、並びに以下の:1,3-ジオキソラン、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、チオフェン、1-メチル-1-モルホリノ-4-イルエチル、ピリミジン、要に応じてヒドロキシ若しくはC1-C6アルコキシ基で置換されるピリジン;ピリジニル-直鎖若しくは分岐C1-C4アルキル;必要に応じてフェニル-C1-C4アルキルで置換されるピペリジン;フラン、テトラヒドロフラン;2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル、ピロリジンN-カルボン酸、C1-C4直鎖若しくは分岐N-アルコキシカルボニルピロリジン-2-イル;テトラヒドロピランから選択されると複素環式基又はヘテロシクロアルキル基から成る群から選択される請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記nが0である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記nが1である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、且つ、R14が、必要に応じて1つ以上のハロゲン原子、及び/又はヒドロキシ基で置換される直鎖若しくは分岐C1-C8アルキルであって、上記C1-C8アルキルが、必要に応じて1つ以上の不飽和C-C結合を含むか、又はアルキル鎖内に1つ以上の酸素又は硫黄原子を含むものである、請求項1に記載の化合物。
- 前記R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、且つ、R14が、必要に応じてカルボキシ又は直鎖若しくは分岐C1-C4アルコキシカルボニル基で置換されるC3-C8シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、且つ、R14が、フェニル、又はフェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであって、上記C1-C6アルキルが、必要に応じて1つの酸素原子を含むものである、請求項1に記載の化合物。
- 前記R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、且つ、R14が、1,3-ジオキソラン、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、チオフェン、1-メチル-1-モルホリノ-4-イルエチル、ピリミジン、必要に応じてヒドロキシ又はC1-C6アルコキシ基で置換されるピリジン;ピリジニル-直鎖若しくは分岐C1-C4アルキル;必要に応じてフェニル-C1-C4アルキルで置換されるピペリジン;フラン、テトラヒドロフラン;2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル、ピロリジンN-カルボン酸、C1-C4直鎖若しくは分岐N-アルコキシカルボニルピロリジン-2-イル;テトラヒドロピランから成る群から選択される複素環式基又はヘテロシクロアルキル基である、請求項1に記載の化合物。
- 前記R13とR14が一緒に、シクロペンチル基を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 以下の群:
N-{1-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)メチル]-3-フェニルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)メチル]ヘキシル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[1-シクロプロピル-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-(2-チエニル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-[(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)メチル]-3-フェニルプロピル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-(3-チエニル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)メチル]-2-メチル-2-モルホリン-4-イルプロピル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-ピリミジン-5-イルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-ピリジン-3-イルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、塩酸塩;
N-(1-{[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-フェニルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-エチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-シクロペンチルエチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{(1R)-2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{(1S)-2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-((1S,2S)-1-{[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-シクロペンチル-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]メチル}-3,3-ジメチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-ヒドロキシ-N-((1S)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)ホルムアミド;
N-(1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{(1S)-2-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2,2-ジメチル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)ヘプタ-4-イン-1-イル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2,2-ジメチル-3-フェニル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)プロピル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-ヒドロキシ-N-((1R)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)ホルムアミド;
N-ヒドロキシ-N-[1-{[(7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)プロピル]ホルムアミド;
N-(1-{[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-エチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(2-エチル-1-{[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}ブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-エチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-エチル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)ブチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(2-エチル-1-{[(7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}ブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2-メチルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(3,3-ジメチル-1-{[(7-プロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}ブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3,3-ジメチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3,3-ジメチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[3,3-ジメチル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)ブチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
tert-ブチル(2RS)-2-{(1SR)-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]エチル}ピロリジン-1-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-N-{(1S)-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]エチル}ホルムアミド;
tert-ブチル(2RS)-2-{(1RS)-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]エチル}ピロリジン-1-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-N-(1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)ホルムアミド;
N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-ヒドロキシプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[1-({[7-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)-2-メチルプロピル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-ヒドロキシ-N-(1-{[(7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-メチルブチル)ホルムアミド;
N-[2-[(7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(3-フリル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-[(7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[1-{[(7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-(メチルチオ)プロピル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-メチルブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1,1-ジメチルエチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(2-(ベンジルオキシ)-1-{[(7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(2-(ベンジルオキシ)-1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-(ベンジルオキシ)-1-({[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(フェノキシメチル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}シクロペンチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2,2-ジメチル-1-({[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}メチル)ヘプチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-[(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-シクロペンチルエチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-[2-[(7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
エチル2-{2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)-アミノ]エチル}シクロプロパンカルボキシラート;
N-(1-シクロペンチル-2-{[7-(3-チエニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(7-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-シクロペンチル-2-{[7-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
2{2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]エチル}シクロプロパンカルボン酸;
N-[1-シクロプロピル-2-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)エチル]-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{2-[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-シクロプロピルエチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-シクロプロピル-2-{[6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-シクロプロピル-2-{[7-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-4,4,4-トリフルオロブチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(7-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロペンチル-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-シクロペンチル-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-シクロプロピル-2-{[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]スルホニル}エチル)-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロプロピル-2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-{1-シクロプロピル-2-[(6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド;
N-(1-{[(7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]メチル}-3-ピリジン-3-イルプロピル)-N-ヒドロキシホルムアミド、
から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - 医薬品としての使用のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 炎症性疾患、神経変性疾患、心臓血管疾患、脳卒中、発作、早期陣痛、子宮内膜症、線維症、及び呼吸器疾患の予防、及び/又は治療用の医薬品としての使用のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疾患が、炎症性腸疾患、多発性硬化症、変形性関節症、及び関節リウマチから選択される、請求項15に記載の化合物。
- 前記疾患が、喘息、肺気腫、及び慢性閉塞性肺疾患を含む群から選択される、請求項15に記載の化合物。
- 前記の疾患が、肺線維症、膵臓線維症、乾癬、皮膚線維症、及び肝線維症を含む群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- メタロプロテイナーゼ、及び/又はTACEの調節用の医薬品としての使用のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- メタロプロテイナーゼ、及び/又はTACEの試験管内における調節のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1種類、及び医薬として許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 以下の群:
1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-アミン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-N-ヒドロキシエタンアミン;
1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシヘプタ-2-アミン;
1-シクロプロピル-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシエタンアミン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-(2-チエニル)エタンアミン;
1-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-アミン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-チエニル)エタンアミン;
1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-モルホリン-4-イルブタン-2-アミン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-ピリミジン-2-イルエタンアミン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-ピリジン-3-イルエタンアミン;
1-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-N-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-アミン;
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン;
2-[(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル]-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-N-ヒドロキシエタンアミン、
から選択される、請求項23に記載の化合物。 - 請求項22に記載の方法の中間体としての請求項23又は24に記載の化合物の使用。
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