BRPI0617931A2 - derivados de sulfonamida e uso destes para a modulação de metaloproteinases - Google Patents

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Dominique Swinnen
Agnes Bombrun
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Serono Lab
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Abstract

<B>DERIVADOS DE SULFONAMIDA E USO DESTES PARA A MODULAçãO DE METALOPROTEINASES.<D> A presente invenção refere-se a derivados de sulfonamida de Fórmula (la) em que os grupos são tais como definidos na descrição, e uso destes em particular para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, câncer, doenças respiratórias e fibrose, incluindo ésclerose múltipla, artrite, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose hepática e pulmonar.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE SULFONAMIDA E USO DESTES PARA A MODULAÇÃO DE META-LOPROTEINASES".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a derivados de sulfonamida deFórmula (I), composição farmacêutica destes, métodos de preparação des-tes e ao uso deles para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios autoimunese/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodege-nerativas, câncer, doenças respiratórias e fibrose. Especificamente, a pre-sente invenção está relacionada a derivados de sulfonamida para a modula-ção, notavelmente a inibição da atividade ou função de metaloproteinasesmatrizes.
Antecedentes da invenção
Metaloproteinases são uma superfamília de proteinases (enzimas)designadas por sua dependência de um íon de metal (zinco) no sítio ativo.
As metaloproteinases matrizes (MMPs) formam uma subfamíliade metaloproteinase que tem como uma das funções biológicas principaiscatalisar a decomposição química do tecido conjuntivo ou matriz extracelularpor sua capacidade de hidrolisar vários componentes do tecido ou matriz,tais como colágenos, gelatinas, proteoglicanos, fibronectinas e elastina.
A família de metaloproteinase matriz é também dividida de acordocom a sua função e substratos (Visse e outros, 2003, Circ. Res., 92: 827-839) ecompreende colagenases (MMP-1, MMP-8, MMP-13 e MMP-18), gelatinases(MMP-2 e MMP-9), estromelisinas (MMP-3, MMP-10 e MMP-11), MMPs dotipo membrana (MT-MMP-1 a MT-MMP-6 e MMP-14, MMP-15, MMP-16,MMP-17, MMP-24 e MMP-25), matrilisinas (MMP-7 e MMP-26) e outrasMMPs não-classificadas tais como metaloelastase (MMP-12), enamelisina(MMP-20), epilisina (MMP-28), MMP-19, MMP-22 e MMP-23.
Além de seu papel na degradação do tecido conjuntivo, asMMPs estão envolvidas na biossíntese de TNF-alfa e no processamento deproteólise pós-translacional, ou eliminação de proteínas de membrana biologicamente importantes (Hooper e outros, 1997, Biochem J., 321: 265-279).MMPs por exemplo contribuem para o desenvolvimento local e dissemina-ção de lesões malignas e por esse motivo foram um alvo para o desenvolvi-mento de fármaco antitumor (Fingleton e outros, 2003, Expert. Opin. Ther.Targets, 7(3): 385-397). Distúrbios tais como distúrbios inflamatórios comoartrite (Clark e outros, 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7(1):19-34), distúr-bios respiratórios tais como enfisema, arteriosclerose (Galis e outros, 2002,Circ. Res., 90:251-262), distúrbios neurológicos tais como doenças degene-rativas do sistema nervoso, esclerose múltipla (Leppert e outros, 2001, BrainRes. Rev., 36: 249-257), periodontite (Ingman e outros, 1996, J. Clin. Perio-dental., 23: 127-1132), parto prematuro (Makratis e outros, 2003, J. MaternFetal & Neonatal Medicine, 14(3): 170-6) e cura de ferimento demonstrou-seque estão associados à expressão e/ou atividade de MMPs.
Um subconjunto recentemente definido das metaloproteases, afamília de Desintegrina A e zinco Metaloprotease (ADAM) associadas à célu-Ia emergiu como um alvo terapêutico atraente, notavelmente para o câncer.Pelo menos vinte e três ADAMs distintas foram identificadas até aqui.
ADAM-17, também conhecida como enzima conversora de fatoralfa de necrose tumoral (daqui em diante "TACE"), é a ADAM melhor conhe-cida.
TACE é responsável pela clivagem do fator alfa de necrose tu-moral ligada à célula ("TNF-α"). TNF-a está implicado em muitas doenças infec-ciosas e autoimunes. Além disso, TNF-α é o mediador principal na respostainflamatória observada em sepse e choque séptico. Vários inibidores de TACEforam desenvolvidos e relatados em Watson, 2002, IDrugs, 5(12): 1151-1161.
Uma ampla variedade de inibidores de metaloproteinase matriz(MMPIs) foi desenvolvida (Skiles e outros, 2001, Current Medicinal Chemis-try, 8, 425-474; Henrotin e outros, 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(1):29-43). Entretanto, muitas MMPIs exibem uma síndrome muscoesquelética(tendinite, fibroplasias, milasia, artralasia) como um efeito colateral limitadorde dose. Foi proposto que a inibição de MMP-1 ou MMP-14 pode ser res-ponsável por estes efeitos.
WO 01/87844 descreve derivados de ácido hidroxâmico e ácidocarboxílico com ação inibidora de MMP e TNF para uso no tratamento decâncer, inflamação, ou uma doença autoimune, infecciosa ou ocular.
WO 2004/006926 descreve derivados de sulfonilpiperidina con-tendo um grupo arila ou heteroarila para uso como inibidores de metalopro-teinase matriz (MMP)1 em particular TACE.
Por esse motivo, há uma necessidade crescente de desenvolverinibidores de metaloproteinase matriz com um perfil de especificidade bem-definido.
Inibidores específicos, especialmente para MMP-1 foram relatados,incluindo inibidores de MMP-13 (Stotnicki e outros, 2003, Current Opinion inDrug Discovery and Development, 6(5):742-759), inibidores de MMP-12 (Expert.Opin. Ther. Patents, 2004, 14(11): 1637-1640), inibidores de MMP-2 e MMP-9(Wada e outros, 2002, J., Biol. Chem. 45: 219-232).
A alta relevância da trilha de metaloproteinase em algumas do-enças amplamente disseminadas realça a necessidade de desenvolver inibi-dores, incluindo inibidores seletivos de MMPs, especialmente de MMP-12.
Uma vez que produção de TNF-α excessiva foi observada emvárias condições de doença também caracterizada por degradação de tecidomediada por MMP, compostos que inibem MMPs e/ou produção de TNF-atambém podem ter uma vantagem particular em doenças onde ambos osmecanismos estão envolvidos.
Sumário da Invenção
É um objetivo da invenção fornecer substâncias que sejam ade-quadas para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados a dis-túrbios autoimunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares,doenças neurodegenerativas, derrame, câncer e malignidade, doenças res-piratórias, doenças metabólicas, doenças alérgicas e dermatológicas, partoprematuro, endometriose e fibrose.
É também um objetivo da presente invenção fornecer substân-cias que sejam adequadas para o tratamento e/ou prevenção de esclerosemúltipla, artrite tal como osteoartrite e artrite reumatoide, enfisema, psoríase,doença pulmonar obstrutiva e fibrose.É notavelmente um objetivo da presente invenção fornecer com-postos químicos que sejam capazes de modular, especialmente inibir a ativi-dade ou função de metaloproteinases matrizes, especialmente gelatinases eelastase em mamíferos, especialmente em seres humanos.
É notavelmente um objetivo da presente invenção fornecer com-postos químicos que sejam capazes de modular, especialmente inibir a ativi-dade ou função de TACE, especialmente em mamíferos, especialmente emseres humanos.
Além disso, é um objetivo da presente invenção fornecer umanova categoria de formulações farmacêuticas para o tratamento de doençasmediadas selecionadas de distúrbios autoimunes e/ou doenças inflamató-rias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, derrame, cân-cer e malignidade, doenças respiratórias, doenças metabólicas, doençasalérgicas e dermatológicas, parto prematuro, endometriose e fibrose.
Além disso, é um objetivo da presente invenção fornecer pro-cessos para a produção de compostos químicos de acordo com a invenção.
Finalmente, é um objetivo da presente invenção fornecer um mé-todo para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios selecionados de distúr-bios autoimunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, do-enças neurodegenerativas, derrame, câncer e malignidade, doenças respira-tórias, doenças metabólicas, doenças alérgicas e dermatológicas, partoprematuro, endometriose e fibrose.
Em um primeiro aspecto, a invenção fornece derivados de sulfo-namida de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 e η são defi-nidos na descrição detalhada.Em um segundo aspecto, a invenção fornece um composto deacordo com a Fórmula (I) para uso como um medicamento, em particularpara a profilaxia e/ou tratamento das doenças listadas abaixo.
Em um terceiro aspecto, a invenção provê um uso de um com-posto de acordo com a Fórmula (I) para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de um distúrbio selecionado de distúrbiosautoimunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doençasneurodegenerativas, derrame, câncer e malignidade, doenças respiratórias,doenças metabólicas, doenças alérgicas e dermatológicas, parto prematuro,endometriose e fibrose.
Em um quarto aspecto, a invenção fornece uma composição far-macêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com a Fór-mula (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveldeste.
Em um quinto aspecto, a invenção fornece um método de trata-mento compreendendo a administração de um composto de acordo com aFórmula (I) em um paciente com necessidade deste.
Em um sexto aspecto, a invenção fornece métodos de síntesede um composto de acordo com a Fórmula (I).
Em um sétimo aspecto, a invenção fornece compostos de acor-do com a Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R11 R2, R3, R4, R51 R6, R7, R8, R9, R101 R11, R12, R13, R14 e η são defi-nidos na descrição detalhada.
Em um oitavo aspecto, a invenção fornece compostos de acordocom a Fórmula (III):34(9): 2165-70).
MMPs Não-classificadas:
MMP-12 (também conhecido como metaloelastase, macrófagohumano elastase, ou HME), substratos fibronectina, larninina, acredita-sedesempenhar um papel em inibição de crescimento de tumor e regulação deinflamação tal como esclerose múltipla (Vos e outros, 2003, Journal Neuro-immunology, 138, 106-114) e desempenhar um papel patológico em enfise-ma, COPD (Belvisi e outros, 2003, Inflamm. Res. 52: 95-100) e em ateros-clerose, aneurisma e restenose.
A expressão "distúrbio associada com MMP" refere-se a um dis-túrbio que é tratável de acordo com a invenção e que abrange todos os dis-túrbios nos quais a expressão e/ou atividade de pelo menos uma MMP ne-cessita ser diminuída independente da causa de tais distúrbios. Tais distúr-bios incluem, por exemplo, aqueles causados por degradação de matriz ex-tracelular inadequada (ECM).
Exemplos ilustrativos mas não Iimitantes de tais distúrbios asso-ciados à MMP são:
Câncer, tal como câncer de mama e tumores sólidos; distúrbiosinflamatórios, tais como por exemplo doenças inflamatórias do intestino eneuroinflamação, tal como esclerose múltipla; doenças do pulmão, tais comodistúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), enfisema, asma, lesão pul-monar aguda, e síndrome da angústia respiratória aguda; doenças dentárias,tais como doença periodontal e gengivite; doenças articulares e ósseas, taiscomo osteoartrite e artrite reumatoide; doenças do fígado, tais como fibrosehepática, cirrose e doença do fígado crônica; doenças fibróticas, tais comofibrose pulmonar, pancreatite, lúpus, glomeruloesclerose, esclerose sistêmi-ca, fibrose de pele, fibrose pós-radiação e fibrose cística; patologias vascula-res tais como aneurisma aórtico, aterosclerose, hipertensão, miocardiopatiae infarto do miocárdio; restenose; distúrbios oftalmológicos tais como retino-patia diabética, síndrome do olho seco, degeneração de mácula e ulceraçãoda córnea e doenças degenerativas do sistema nervoso central tais comoesclerose amiotrófica lateral.<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 e η são definidosna descrição detalhada.
Descrição detalhada da invenção:
Os parágrafos seguintes fornecem definições das várias porçõesquímicas que compõem os compostos de acordo com a invenção e são pre-tendidas para serem aplicadas uniformemente por toda a especificação ereivindicações a menos que uma definição estabelecida expressamente deoutra forma forneça uma definição mais ampla.
O termo "MMPs" refere-se a "metaloproteinases de matrizes".Para recentes revisões de MMPs, veja Visse e outros, 2003 acima referido;Fingleton e outros, 2003, acima referido; Clark e outros, 2003, acima referidoe Doherty e outros, 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12(5):665-707.Exemplos ilustrativos mas não Iimitantes de tais MMPs são:Colapenases: normalmente associadas com doenças ligadas àdecomposição química de tecido baseado em colágeno por exemplo artritereumatoide e osteoartrite:
MMP-1 (também conhecida como colagenase 1, ou fibroblastocolagenase), substratos colágeno I, colágeno II, colágeno III, gelatina, prote-oglicanos. Acredita-se que a superexpressão desta enzima está associada àenfisema, à hiperceratose e aterosclerose, super-expressada sozinha emcarcinoma papilar.
MMP-8 (também conhecida como colagenase 2, ou neutrófilocolagenase), substratos colágeno I, colágeno II, colágeno III, colágeno V,colágeno VII, colágeno IX, gelatina, a superexpressão da qual pode conduzira úlceras crônicas não-cicatrizantes.
MMP- 13 (também conhecida como colagenase 3), substratoscolágeno I, colágeno II, colágeno III, colágeno IV, colágeno IX, colágeno X,colágeno XIV, fibronectina, gelatina, recentemente identificada como sendosuper-expressa sozinha em carcinoma de mama e envolvida em artrite reumatoide.
Estromelisinas:
MMP-3 (também conhecida como estromelisina 1), substratoscolágeno III, colágeno IV, colágeno V, colágeno IX, colágeno X, larninina,nidogene, acredita-se que a superexpressão está envolvida em aterosclero-se, aneurisma e restenose.
Gelatinases - acredita-se que a inibição exerce um efeito favo-rável sobre câncer, em particular invasão e metástase.
MMP-2 (também conhecida como gelatinase A, gelatinase de 72kDa, membrana basal colagenase, ou proteoglicanase), substratos ColágenoI, Colágeno II, Colágeno IV, Colágeno V, Colágeno VII, Colágeno X, Coláge-no XI, colágeno XIV, elastina, fibronectina, gelatina, nidogene, acredita-seestar associada com progressão de tumor por causa da especificidade comrelação ao Colágeno do tipo IV (expressão alta observada em tumores sóli-dos e que se acredita estar associada com sua capacidade de crescer, inva-dir, desenvolver novos vasos sangüíneos e metastatizar) e estar envolvidaem inflamação pulmonar aguda e em síndrome da angústia respiratória (Kri-shna e outros, 2004, Expert Opin. Invest. Drugs, 13(3): 255-267).
MMP-9 (também conhecida como gelatinase B, ou gelatinase de92 kDa), substratos Colágeno I, Colágeno III, Colágeno IV, Colágeno V, Co-lágeno VII, colágeno X, Colágeno XIV, elastina, fibronectina, gelatina, nido-gene. Acredita-se que a enzima acima referida está associada com progres-são de tumor por causa da especificidade com relação ao Colágeno do tipoIV, é liberada por eosinófilos em resposta à fatores exógenos tais como po-luente do ar, alérgenos e viroses, está envolvida na resposta inflamatória emesclerose múltipla (Opdenakker e outros, 2003, The Lancet Neurology, 2,747-756) e asma e está envolvida em inflamação pulmonar aguda, síndromeda angústia respiratória, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD) e/ouasma (Krishna e outros, 2004, acima referida). Acredita-se também queMMP-9 está envolvida em derrame (Horstmann e outros, 2003, Stroke,34(9): 2165-70).
MMPs Não-classificadas:
MMP-12 (também conhecido como metaloelastase, macrófagohumano elastase, ou HME), substratos fibronectina, larninina, acredita-sedesempenhar um papel em inibição de crescimento de tumor e regulação deinflamação tal como esclerose múltipla (Vos e outros, 2003, Journal Neuro-immunology, 138, 106-114) e desempenhar um papel patológico em enfise-ma, COPD (Belvisi e outros, 2003, Inflamm. Res. 52: 95-100) e em ateros-clerose, aneurisma e restenose.
A expressão "distúrbio associada com MMP" refere-se a um dis-túrbio que é tratável de acordo com a invenção e que abrange todos os dis-túrbios nos quais a expressão e/ou atividade de pelo menos uma MMP ne-cessita ser diminuída independente da causa de tais distúrbios. Tais distúr-bios incluem, por exemplo, aqueles causados por degradação de matriz ex-tracelular inadequada (ECM).
Exemplos ilustrativos mas não Iimitantes de tais distúrbios asso-ciados à MMP são:
Câncer, tal como câncer de mama e tumores sólidos; distúrbiosinflamatórios, tais como por exemplo doenças inflamatórias do intestino eneuroinflamação, tal como esclerose múltipla; doenças do pulmão, tais comodistúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), enfisema, asma, lesão pul-monar aguda, e síndrome da angústia respiratória aguda; doenças dentárias,tais como doença periodontal e gengivite; doenças articulares e ósseas, taiscomo osteoartrite e artrite reumatoide; doenças do fígado, tais como fibrosehepática, cirrose e doença do fígado crônica; doenças fibróticas, tais comofibrose pulmonar, pancreatite, lúpus, glomeruloesclerose, esclerose sistêmi-ca, fibrose de pele, fibrose pós-radiação e fibrose cística; patologias vascula-res tais como aneurisma aórtico, aterosclerose, hipertensão, miocardiopatiae infarto do miocárdio; restenose; distúrbios oftalmológicos tais como retino-patia diabética, síndrome do olho seco, degeneração de mácula e ulceraçãoda córnea e doenças degenerativas do sistema nervoso central tais comoesclerose amiotrófica lateral.Inibidores de TACE de acordo com a invenção são úteis para otratamento de vários distúrbios tais como doenças inflamatórias/ autoimunes,incluindo mas não limitadas a artrite reumatoide, osteoartrite, doença deCrohn e outras doenças inflamatórias do intestino e doenças gastrointesti-nais inflamatórias, e lúpus eritematoso sistêmico; lesões de reperfusão; sín-dromes de resposta inflamatória sistêmica, incluindo mas não limitadas asepse, lesão de queimadura, pancreatite, e síndrome da angústia respirató-ria de adulto; doenças alérgicas e dermatológicas, incluindo mas não limita-das a hipersensibilidade do tipo retardada, psoríase, asma, eczema, rinitealérgica, e conjuntivite alérgica; doenças cardiovasculares, incluindo masnão limitadas a hiperlipidemia, infarto do miocárdio, aterosclerose, arterios-clerose e restenose; doenças metabólicas; doenças neurológicas, incluindomas não limitadas a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerosemúltipla, aneurisma, e derrame; rejeição de transplante; doenças de câncere malignidade, incluindo mas não limitadas a câncer colorretal e leucemias;doenças renais, incluindo mas não limitadas a síndromes nefróticas e glome-rulonefrite; doenças infecciosas, incluindo mas não limitadas a infecção porHIV e neuropatia. Exemplos de doenças para as quais inibidores de TACEsão úteis no tratamento destas estão descritos em Watson, 2002, acima referido.
No contexto da presente invenção, as expressões "substância"ou "substâncias", "composto" ou "compostos" e "derivado de sulfonamida"ou "derivados de sulfonamida" são empregadas como tendo substancial-mente o mesmo significado.
"C1-C6 - alquila" refere-se ao grupo alquila monovalente tendo 1a 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais comometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-hexila esimilares. Por analogia, "C1-C12 - alquila" refere-se aos grupos alquila mono-valente tendo 1 a 12 átomos de carbono, incluindo grupos "C1-C6-alquila" egrupos heptila, octila, nonila, decanoíla, undecanoíla e dodecanoila e "C1-C10- alquila" refere-se aos grupos alquila monovalente tendo 1 a 10 átomos decarbono, "C1-C6 - alquila" refere-se aos grupos alquila monovalente tendo 1a 8 átomos de carbono e "C1-C5-alquila" refere-se aos grupos alquila mono-valente tendo 1 a 5 átomos de carbono.
"Heteroalquila" refere-se a C1-C12-alquila, preferivelmente C1-C6-alquila, em que pelo menos um carbono foi substituído por um heteroátomoselecionado de O, N ou S, incluindo 2-metóxi etila.
"Arila" refere-se a um grupo carbocíclico aromático não-saturadode 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenila) oumúltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila). Arila inclui fenila, naftila,fenantrenila e similares.
"C1-C6-alquil arila" refere-se aos grupos arila tendo um substitu-inte de C1-C6-alquila, incluindo metila, fenila fenil etila e similares.
Aril "C1-C6-lquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquila tendo umsubstituinte de arila, incluindo benzila e similares.
"Heteroarila" refere-se a um grupo heteroaromático monocíclico,ou um heteroaromático bicíclico ou um tricíclico de anel fundido. Exemplosparticulares de grupos heteroaromáticos incluem piridila opcionalmente subs-tituída, pirrolila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazo-lila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3-di-hidro]benzofurila, isobenzofurila, benzotienila,benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimida-zolila, imidazo[1,2-a]piridila, benzotiazolila, benzoxa-zolila, quinolizinila, qui-nazolinila, ptalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naptiridinila, pirido[3,4-b]piridila,pirido[3,2-b]piridila, pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila,1,2,3,4-tetra-hidroquinolila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolila, purinila, pteridinila,carbazolila, xantenila ou benzoquinolila.
"C1-C6-alquil heteroarila" refere-se aos grupos heteroarila tendoum substituinte de C1-C6-alquila, incluindo metil furila e similares.
Heteroaril "C1-C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquila ten-do um substituinte de heteroarila, incluindo furil metila e similares.
"C2-C6-alquenila" refere-se aos grupos alquenila tendo preferi-velmente de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 ou 2 sítios deinsaturação de alquenila. Grupos alquenila preferíveis incluem etenila(-CH=CH2), n-2-propenila (alila, -CH2CH=CH2) e similares.
"C2-C6-alquenil arila" refere-se a uns grupos arila tendo um subs-tituinte de C2-C6-alquenila, incluindo fenila de vinila e similares.
"C2-C6-alquenila de arila" refere-se a uns grupos C2-C6-alquenilatendo um substituinte de arila, incluindo vinila de fenila e similares.
"C2-C6-alquenil heteroarila" refere-se aos grupos heteroarila ten-do um substituinte de C2-C6-alquenila, incluindo vinil piridinila e similares.
"Heteroaril C2-C6-alquenila" refere-se aos grupos C2-C6-alquenilatendo um substituinte de Heteroarila, incluindo piridinil vinila e similares.
"C2-C6-alquinila" refere-se aos grupos alquinila tendo preferivel-mente de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 - 2 sítios de insatu-ração de alquinila, de preferência grupos alquinila incluem etinila (-C=CH),propargila (-CH2C=CH), e similares.
"Ca-Ce-cicloalquila" refere-se a um grupo carbocíclico saturadode 3 a 8 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, ciclo-hexila)ou múltiplo anéis condensados (por exemplo, norbornila). C3-C8-cicloalquilainclui ciclopentila, ciclo-hexila, norbornila e similares.
"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo C3-C8-cicloalquila deacordo com a definição acima, em qual até 3 átomos de carbono são substi-tuídos através de heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O,S, NR1 R sendo definido como hidrogênio ou metila. Heterocicloalquila inclu-em pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetra-hidrofurano e similares.
"C1C6-alquil cicloalquila" refere-se aos grupos C3-C8-cicloalquilatendo um substituinte de C1-C6-alquila, incluindo metil ciclopentila e similares.
"Cicloalquila C1C6-alquila" refere-se aos grupos C1C6-alquilatendo um substituinte de C3-C8-cicloalquila, incluindo 3-ciclopentil propila esimilares.
"C1C6-alquil heterocicloalquila" refere-se aos grupos heteroci-cloalquila tendo um substituinte de C1-C6-alquila, incluindo 1-metilpiperazinae similares.
"C1C6-alquil heterocicloalquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquila tendo um substituinte de heterocicloalquila, incluindo 4-metil piperidilae similares.
"Carbóxi" refere-se ao grupo -C(O)OH.
"Carbóxi C1-C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquila tendoum substituinte de carbóxi, incluindo 2-carboxietila e similares.
"Acila" refere-se ao grupo -C(O)R onde R inclui "C1-C12-alquila",de preferência "C1-C6-alquila", "arila", "heteroarila", "C3-Ce-CiCloaIquiIa", "he-terocicloalquila", "aril Ci-C6-alquila", "heteroaril C1-C6-alquila", "C3-C8-cicloalquilC1-C6-alquila" ou "heterocicloalquil C1-C6-alquila".
"Acil C1-C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquila tendo umsubstituinte de acila, incluindo acetila, 2-acetiletila e similares.
"Acil arila" refere-se aos grupos arila tendo um substituinte deacila, incluindo 2-acetilfenila e similares.
"Acilóxi" refere-se ao grupo -OC(O)R onde R inclui H1 "C1-C6-al-quila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterociclo-alquila", "arila", "heteroarila", "aril CrC6-alquila" ou "heteroaril C1-C6-alquila","aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "hetero-aril C2-C6-alquinila", "cicloalquil C1-C6-alquila", "heterocicloalquil C1-C6-alquila".
"Acilóxi C1-C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquila tendoum substituinte de acilóxi, incluindo éster de etila de ácido propiônico e simi-lares.
"Alcóxi" refere-se ao grupo -O-R onde R inclui "C1-C6-alquila" ou"arila" ou "heteroarila" ou "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril C1-C6-alquila".Grupos alcóxi preferidos incluem por exemplo, metóxi, etóxi, fenóxi e similares.
"Alcóxi C1-C6-alquila" refere-se aos grupos alcóxi tendo um subs-tituinte de C1-C6-alquila, incluindo metóxi, metoxietila e similares.
"Alcoxicarbonila" refere-se ao grupo -C(O)OR onde R inclui H,"C1-C6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "aril C1-C6-alquila" ou "heteroarilC1-C6-alquila" ou "heteroalquila".
"Alcoxicarbonil C1-C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C5-alquilatendo um substituinte de alcoxicarbonila, incluindo 2-(benziloxicarbonil)etila esimilares.
"Aminocarbonila" refere-se ao grupo -C(O)NRR' em que cadaum R, R' inclui independentemente hidrogênio ou aril C1-C6-alquila ou hete-roarila ou "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril C1-C6-alquila", incluindo N-fenilformamida.
"Aminocarbonil C1-C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquilatendo um substituinte de aminocarbonila, incluindo 2-(dimetilamino-carbonil)etila, N-etil acetamida, Ν,Ν-dietil-acetamida e similares.
"Acilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)R' em que cada R1 R' éindependentemente hidrogênio, "C1-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril C1-C6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquil C1-C6-alquila", "heterocicloalquil C1-C6-alquila".
"Acilamino C1-C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquila ten-do um substituinte de acilamino, incluindo 2-(propionilamino)etila e similares.
"Ureído" refere-se ao grupo -NRC(0)NR'R" em que cada R, R', R"é independentemente hidrogênio, "C1-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6 -al-quinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "arilC1-C6-alquila" ou "heteroaril C1-C6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroarilC2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquilCrC6-alquila", "heterocicloalquil C1-C6-alquila", e onde R1 e R", junto com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, podem opcionalmente formarum anel de heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
"Ureído C1-C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquila tendoum substituinte de ureído, incluindo 2-(N'-metilureído)etila e similares.
"Carbamato" refere-se ao grupo-NRC(0)OR' em que cada R, R' éindependentemente hidrogênio, "C1-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alqui-nila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "C1-C6-alquil arila" ou "heteroaril C1-C6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroarilC2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquilC1-C6-alquila", "heterocicloalquil C1-C6-alquila"."Amino" refere-se ao grupo -NRR1 em que cada um R, R' é inde-pendentemente hidrogênio ou "CrC6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou"C1C6-alquil arila" ou "C1C6-alquil heteroarila", ou "cicloalquila", ou "hetero-cicloalquila", e onde R e R', junto com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados, podem opcionalmente formar um anel de heterocicloalquila de 3a 8 membros.
"Amino C1C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C5-alquila tendoum substituinte de amino, incluindo 2-(1-pirrolidinil)etila e similares.
"Amônio" refere-se a um grupo positivamente carregado -N+RR1R",em que cada R,R',R" é independentemente "C1-C6-alquila" ou "C1-C6-alquilarila" ou "C1-C6-alquil heteroarila", ou "cicloalquila", ou "heterocicloalquila", eonde R e R', junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, po-dem opcionalmente formar um anel de heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
"Amônio C1C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquila tendoum substituinte de amônio, incluindo 1-etilpirrolidínio e similares.
"Halogênio" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
"Sulfonilóxi" refere-se a um grupo -OSO2-R em que R é selecio-nado de H, "CrC6-alquila", "C1C6-alquila" substituído com halogênios, porexemplo, um grupo -OSO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-Cs-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "aril C1-C6-alquila" ou"heteroaril CrC6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila","aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquil C1C6-alquila","heterocicloalquil C1C6-alquila".
"Sulfonilóxi C1C6-alquila" refere-se aos grupos C1C6-alquilatendo um substituinte de sulfonilóxi, incluindo 2-(metilsulfonilóxi)etila e simila-res.
"Sulfonila" refere-se ao grupo "-SO2-R" em que R é selecionadode H, "arila", "heteroarila", "C1C6-alquila", "C1Ce-alquila" substituído comhalogênios, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-al-quinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "aril C1C6-alquila" ou "heteroaril C1C6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquil C1-C6-alquila", "heterocicloalquil CrC6-alquila".
"Sulfonil CrC6-alquila" refere-se aos grupos CrC5-alquila tendoum substituinte de sulfonila, incluindo 2-(metilsulfonil)etila e similares.
"Sulfinila" refere-se a um grupo "-S(O)-R" em que R é selecionadode H, "CrC6-alquila", "C1-C6-alquila" substituído com halogênios, por exem-plo, um grupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-Ciclo-alquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "aril CrC6-alquila" ou "he-teroaril CrC6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "arilC2-C6-alquinila", " heteroaril C2-C6-alquinila", " cicloalquil C1-C6 -alquila", "he-terocicloalquil CrC6-alquila".
"Sulfinila CrC6-alquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquila tendoum substituinte de sulfinila, incluindo 2-(metilsulfinil)etila e similares.
"Sulfanila" refere-se aos grupos -S-R em que R inclui H, "C1-C6-alquila", "C1-C6 -alquila" substituída com halogênios, por exemplo, um grupo-SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril C1-C6-alqui-la", "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila","alquinil-heteroarilC2-C6", " cicloalquil C1-C6-alquila", "heterocicloalquil C1-C6-alquila". Grupos sulfanila preferidos incluem metilsulfanila, etilsulfanila, e si-milares.
"Sulfanil C1-C6-alquila" refere-se aos grupos CrCs-alquila tendoum substituinte de sulfanila, incluindo 2-(etilsulfanil)etila e similares.
"Sulfonilamino" refere-se a um grupo -NRSO2-R' em que cadaum R, R' inclui independentemente hidrogênio, "C1-C6-alquila", "C2-C6-al-quenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila","heteroarila", "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril CrC6-alquila", "aril C2-C6 -al-quenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquil C1-C6-alquila", "heterocicloalquil C1-C6-alquila".
"Sulfonilamino C1-C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquilatendo um substituinte de sulfonilamino, incluindo 2-(etilsulfonilamino) etila esimilares.
"Aminossulfonila" refere-se a um grupo -SO2-NRR' em que cadaum R1 R' inclui independentemente hidrogênio, "C1-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila","heteroarila", "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril C1-C6-alquila", "aril C2-C6 -al-quenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquil C1-C6-alquila", "heterocicloalquil C1-C6-alquila".
"Aminossulfonil C1-C6-alquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquilatendo um substituinte de aminossulfonila, incluindo 2-(ciclo-hexilaminossul-fonil) etila e similares.
"Substituído ou não-substituído": a menos que de outra formaconstrangido pela definição do substituinte individual, os grupos estabeleci-dos acima, como grupos "alquenila", "alquinila", "arila", "heteroarila", "cicloal-quila", "heterocicloalquila", etc. podem opcionalmente ser substituídos com apartir de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em "C1-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "cicloalquila", "heterocicloalqui-la", "aril C1-C6-alquila", "heteroaril C1-C6-alquila", "cicloalquil C1-C6-alquila","heterocicloalquil C1-C6-alquila", "amino", "amônio", "acila", "acilóxi", "acila-mino", "aminocarbonila", "alcoxicarbonila", "ureído", "arila", "carbamato", "he-teroarila", "sulfinila", "sulfonila", "alcóxi", "sulfanila", "halogênio", "carbóxi", tri-halometila, ciano, hidróxi, mercapto, nitro, e similares.
"Sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aossais ou complexos dos compostos especificados abaixo de Fórmula (I).Exemplos de tais sais incluem, mas não são restringidos, aos sais de adiçãode base formados pela reação de compostos de Fórmula (I) com bases or-gânicas ou inorgânicas tais como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de umcátion de metal tais como aqueles selecionados no grupo que consiste emmetais álcali (sódio, potássio ou lítio), metais alcalino-terrosos (por exemplocálcio ou magnésio), ou com uma alquil amina primária, secundária ou terci-ária orgânica. Sais de amina derivados de metilamina, dimetilamina, trimeti-lamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina,N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanola-mina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina esimilares são contemplados estando no escopo da presente invenção.Também compreendido são sais que são formados a partir desais de adição ácidos formados com ácidos inorgânicos (por exemplo ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, esimilares), assim como sais formados com ácidos orgânicos tais como ácidoacético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácidofumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácidopalmoico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftaleno sulfônico, ácidometano sulfônico, ácido naftaleno dissulfônico, e ácido poli-galacturônico,assim como sais formados com aminoácidos básicos tais como Lisina ou Arginina.
"Derivado farmaceuticamente ativo" refere-se a qualquer com-posto que em administração ao recipiente, é capaz de fornecer diretamenteou indiretamente, a atividade descrita aqui. O termo "indiretamente" tambémabrange profármacos que pode ser convertido para a forma ativa do fármacopor meio de enzimas ou metabolismo endógenos. O referido profármaco écompreendido do próprio composto de fármaco ativo e um grupo de masca-ramento químico. Por exemplo, um grupo de mascaramento químico paraderivados de álcool pode ser selecionado de éster de ácido carboxílico (porexemplo acetato, éster de lisina) ou ésteres de ácido fosfórico (por exemplomonoéster de ácido fosfórico).
"Excesso enantiomérico" (ee) refere-se aos produtos que sãoobtidos por uma síntese assimétrica, isto é, uma síntese envolvendo materi-ais e/ou reagentes de partida não-racêmicos ou uma síntese compreenden-do pelo menos uma etapa enantiosseletiva, por meio da qual um excesso deum enantiômero da ordem de pelo menos cerca de 52% de ee é rendido.
Um "interferon" ou "IFN", tal como empregado aqui, é pretendidopara incluir qualquer molécula definida como tal na literatura, compreenden-do por exemplo quaisquer tipos de IFNs mencionados na seção acima "An-tecedentes da Invenção". Em particular, IFN-a, IFN-β e IFN-γ estão incluídosna definição acima. IFN-β é o IFN preferido de acordo com a presente in-venção. IFN-β adequado de acordo com a presente invenção está comerci-almente disponível por exemplo como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen)ou Betaferon® (Schering).
O termo "interferon-beta (IFN-beta ou IFN-β)", tal como empre-gado aqui, é pretendido para incluir interferon de fibroblasto em particular deorigem humana, conforme obtido por isolamento de fluidos biológicos ouconforme obtido por técnicas recombinantes de DNA de células hospedeirasprocarióticas ou eucarióticas, assim como seus sais, derivados funcionais,variantes, análogos e fragmentos ativos. De preferência, IFN-beta é preten-dido para significar Interferon beta-1a recombinante.
IFN-β adequado de acordo com a presente invenção está co-mercialmente disponível por exemplo como Rebif® (Serono), Avonex® (Bio-gen) ou Betaferon® (Schering). O uso de interferons de origem humanatambém é preferido de acordo com a presente invenção. O termo interferon,tal como empregado aqui, é pretendido para abranger sais, derivados fun-cionais, variantes, análogos e fragmentos ativos deste.
Rebif® (interferon-β recombinante) é o desenvolvimento maisrecente na terapia de interferon para esclerose múltipla (MS) e representaum avanço significante no tratamento. Rebif® é interferon (IFN)-beta 1a,produzido a partir de linhagens de células de mamífero. Foi estabelecido queinterferon beta-1a administrado subcutaneamente três vezes por semana éeficaz no tratamento de Esclerose Múltipla Remitente Reincidente (RRMS).Interferon beta-1a pode ter um efeito positivo no curso de longo prazo de MSpor redução do número e gravidade de reincidências e redução do ônus dadoença e atividade da doença como medido por MRI.
A dosagem de IFN-β no tratamento de MS remitente reincidentede acordo com a invenção depende do tipo de IFN-β empregado.
De acordo com a presente invenção, onde IFN é IFN-BIb re-combinante produzido em E. Coli, comercialmente disponível sob a marcaregistrada Betaseron®, ele pode ser administrado de preferência subcutane-amente de dois em dois dias a uma dosagem de cerca de 250 a 300 pg ou 8MIU a 9,6 MIU por pessoa.
De acordo com a presente invenção, onde IFN é IFN-B1a re-combinante, produzido em células de ovário de Hamster Chinês (células deCHO), comercialmente disponíveis sob a marca registrada Avonex®, ele po-de ser administrado de preferência intramuscularmente uma vez por semanaa uma dosagem de cerca de 30 pg a 33 pg ou 6 MIU a 6,6 MIU por pessoa.
De acordo com a presente invenção, quando IFN é IFN^Ia re-combinante, produzido em células de ovário de Hamster Chinês (células deCHO), comercialmente disponíveis sob a marca registrada Rebif®, ele podeser administrado de preferência subcutaneamente três vezes por semana(TIW) a uma dosagem de 22 a 44 pg ou 6 MIU a 12 MIU por pessoa.
Compostos de acordo com a presente invenção também com-preendem sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Sais farmaceuticamen-te aceitáveis preferidos da Fórmula (I) são sais de adição ácido formadoscom ácidos farmaceuticamente aceitáveis tais como sais de cloridrato, bro-midrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, benzoato,succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gliconato, metanos-sulfonato, benzenossulfonato, e para-toluenossulfonato.
Foi descoberto que os compostos da presente invenção sãomoduladores das metaloproteinases matrizes, incluindo MMP-12. Quando aenzima de metaloproteinase matriz é inibida pelos compostos da presenteinvenção, a(s) MMP(s) inibida(s) é(são) incapaz(es) de manifestar seus efei-tos enzimáticos, biológicos e/ou farmacológicos.
Foi descoberto agora que os compostos da presente invençãosão moduladores da atividade ou função de TACE.
Os compostos da presente invenção são por esse motivo úteisno tratamento e prevenção de distúrbios autoimunes e/ou doenças inflama-tórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, derrame,câncer e malignidade, doenças respiratórias, doenças metabólicas, doençasalérgicas e dermatológicas, parto prematuro, endometriose e fibrose.
Em uma modalidade, a invenção fornece derivados de Fórmula (I)<formula>formula see original document page 22</formula>
em que:
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, ha-logênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcional-mente substituída, C2-Ce alquinila opcionalmente substituída, alcóxi opcio-nalmente substituído, incluindo metóxi, arila opcionalmente substituída, hete-roarila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substitu-ída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, sulfonila opcionalmentesubstituída, amino sulfonila opcionalmente substituída, amino sulfonila op-cionalmente substituída, aminocarbonila opcionalmente substituída, acilami-no opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído e hidróxiopcionalmente substituído;
R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados deH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila opcionalmentesubstituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila op-cionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
R11 e R12 são independentemente selecionados de H, CrC6 al-quila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída,C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmentesubstituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída e heteroarila opcionalmente substituída; ou R11 e R12 considera-dos juntos formam um C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída ou umaheterocicloalquila opcionalmente substituída;
R13 é selecionado de H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída,C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmentesubstituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila op-cionalmente substituída; ou R11 (ou R12) e R13 considerados juntos formamum C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquilaopcionalmente substituída;
R14 é selecionado de H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída,incluindo pentila; C2-C6 alquenila opcionalmente substituída; C2-C6 alquinilaopcionalmente substituída; C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, in-cluindo ciclopropila (por exemplo 1-ciclopropila); heterocicloalquila opcional-mente substituída, incluindo dioxolano opcionalmente substituído (por exem-plo 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila); arila opcionalmente substituída; heteroarilaopcionalmente substituída, incluindo tienila opcionalmente substituída (porexemplo 2-tienila, 3-tienila), pirimidinila opcionalmente substituída (por e-xemplo pirimidin-5-ila), piridinila opcionalmente substituída (por exemplo piri-dina-3-ila, piridin-3-ila de 6-metóxi); aril C1-C6 alquila opcionalmente substitu-ída, incluindo opcionalmente fenil C1-C6 alquila substituída tal como etila defenila (por exemplo Etila de 2-fenila); heteroaril C1-C6 alquila opcionalmentesubstituída; C3-C6 cicloalquil C1-C6 alquila opcionalmente substituída e hete-rocicloalquil C1-Ce alquila opcionalmente substituída, incluindo C1-C6 alquil-morfolina opcionalmente substituída tal como propilmorfolina (por exemplo 2-morfolino-2-propila); ou R13 e R14 considerados juntos formam uma C3-C8cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcional-mente substituída;
η é um número inteiro selecionado dentre 0 e 1;
assim como seus isômeros geométricos, suas formas optica-mente ativas como formas de enantiômeros, diastereômeros, tautômeros,racemato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
Em uma primeira modalidade preferida, a invenção fornece deri-vados de Fórmula (I), em que R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 sãohidrogênio, R13 e R14 têm os significados dados abaixo. Nesta modalidadepreferida, os compostos são definidos pela seguinte Fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 24</formula>
em que:
R2 e R3 são independentemente selecionados de:
- hidrogênio,
- halogênio,
- C1-C6 alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo-gênio, hidróxi, C1-C6 alcóxi Iinearou ramificado, fenóxi,
- C1-C6 alcóxi linear ou ramificado,
- fenila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-C6 alquila li-near ou ramificada,
- fenil-C1C6 alquila linear ou ramificada, a referida fenila opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupoque consiste em halogênio, hidróxi, C1-C6 alquila linear ou ramificada,
- um grupo heterocíclico de três a seis membros tendo pelo me-nos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitro-gênio e enxofre;
R13 é selecionado de H, C1-C6 alquila linear ou ramificada;R14 é selecionado de
- C1Ce alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituídacom um ou mais átomos de halogênio e/ou grupos hidróxi , a referida C1Csalquila opcionalmente contendo uma ou mais ligações de C-C não-saturadaou contendo um ou mais átomos de oxigênio ou enxofre na cadeia de alquila,
- C3-C8 cicloalquila, opcionalmente substituída com um carbóxiou um grupo C1-C4 alcoxicarbonila linear ou ramificada,
- fenila,- fenil-C1-C6 alquila linear ou ramificada, a referida C1-C6 alquilaopcionalmente contendo um átomo de oxigênio,
- um grupo heterocíclico ou heterocicloalquila selecionado dogrupo que consiste em: 1,3-dioxolano, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, tiofeno, 1-metil-1-morfolino-4-iletila, pirimidina, piridina, a referida piridina opcionalmen-te substituída com um grupo hidróxi ou C1-C6 alcóxi; piridinil-CrC4 alquilalinear ou ramificada; piperidina, a referida piperidina opcionalmente substitu-ída com fenil-C1-C4 alquila; furano, tetra-hidrofurano; 2-tetra-hidrofuran-2-iletila, ácido pirrolidina N-carboxílico, N-alcoxicarbonilpirrolidin-2-ila linear ouramificada de C1-C4; tetra-hidropirano; ou
R13 e R14 considerados juntos formam um C3-C8 cicloalquila;
η é um número inteiro selecionado dentre 0 e 1;
assim como seus isômeros geométricos, suas formas optica-mente ativas como formas de enantiômeros, diastereômeros, tautômeros,racemato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (I) em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados deHeo alcóxi opcionalmente substituído, incluindo metóxi.
Em outra modalidade preferida adicional, a invenção fornecederivados de Fórmula (I) em que R1 e R4 são H; R2 e R3 são independente-mente selecionados de H e alcóxi opcionalmente substituído, incluindo me-tóxi.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (I) em que R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são H.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (I) em que R11 e R12 são H.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (I) em que R13 é H.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (I) em que R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R101 R11, R12 e R13 são H; R2 eR4 são independentemente selecionados de H e alcóxi opcionalmente subs-tituído, incluindo metóxi; R14 e η são tais como definidos na descrição.Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (I) em que R14 é selecionado de C1-C6 alquila opcionalmente substi-tuída; C2-Ce alquenila opcionalmente substituída; C2-C6 alquinila opcional-mente substituída; C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída; heterociclo-alquila opcionalmente substituída; arila C1-C6 alquila opcionalmente substituída;heteroaril C1-C6 alquila opcionalmente substituída; C3-C6 cicloalquil C1-C6 alqui-la opcionalmente substituída e heterocicloalquil C1-C6 alquila opcionalmentesubstituída.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (I) em que R14 é selecionado de arila opcionalmente substituída eheteroarila opcionalmente substituída.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (I) em que η é 0.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (I) em que η é 1.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (Ia) em que R2 e R3 são independentemente selecionados de H ealcóxi.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (Ia) em que R13 é H.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (Ia) em que R13 é H; R2 é selecionado de H e alcóxi; R14 e η são taiscomo definido na primeira modalidade preferida.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (Ia) em que R14 é selecionado de fenila e um grupo heterocíclico ouheterocicloalquila selecionados do grupo que consiste em: 1,3-dioxolano,2,2-dimetil-1,3-dioxolano, tiofeno, 1-metil-1-morfolino-4-iletila, pirimidina, piri-dina, a referida piridina opcionalmente substituída com um grupo hidróxi ouC1-C6 alcóxi; piridinil-C1C4 alquila linear ou ramificada; piperidina, a referidapiperidina opcionalmente substituída com fenil-C1-C4 alquila; furano, tetra-hidrofurano; 2-tetra-hidrofuran-2-iletila, ácido pirrolidina N-carboxílico, N-alco-xicarbonilpirrolidin-2-ila linear ou ramificada de C1-C4; tetra-hidropirano.Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (Ia) em que R13 é selecionado de H1 C1-C6 alquila linear ou ramifi-cada e R14 é C1-C8 alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituídacom um ou mais átomos de halogênio e/ou grupos hidróxi, a referida C1-C8 al-quila opcionalmente contendo uma ou mais ligações de C-C não-saturada oucontendo um ou mais átomos de oxigênio ou enxofre na cadeia de alquila.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (Ia) em que R13 é selecionado de H, C1-C6 alquila linear ou ramifi-cada e R14 é C3-C8 cicloalquila, opcionalmente substituída com um carbóxiou um grupo C1-C4 alcoxicarbonila linear ou ramificada.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (Ia) em que R13 é selecionado de H, CrC6 alquila linear ou ramifi-cada e R14 é fenila ou fenil-CrC6 alquila linear ou ramificada, a referida C1-C6alquila opcionalmente contendo um átomo de oxigênio.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (Ia) em que R13 é selecionado de H, C1-C6 alquila linear ou ramifi-cada e R14 é um grupo heterocíclico ou heterocicloalquila selecionado dogrupo que consiste em: 1,3-dioxolano, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, tiofeno,1-metil-1-morfolino-4-iletila, pirimidina, piridina, a referida piridina opcional-mente substituída com um grupo hidróxi ou C1-C6 alcóxi; piridinil-C1-C4 alqui-la linear ou ramificada; piperidina, a referida piperidina opcionalmente substi-tuída com fenil-C1-C4 alquila; furano, tetra-hidrofurano; 2-tetra-hidrofuran-2-iletila, ácido pirrolidina N-carboxílico C1-C4; N-alcoxicarbonilpirrolidin-2-ilalinear ou ramificada; tetra-hidropirano.
Em outra modalidade preferida, a invenção fornece derivados deFórmula (Ia) em que R13 e R14 considerados juntos formam um grupo de ciclopentila.
Nas modalidades preferidas acima:
- halogênio é de preferência flúor, cloro ou bromo;
- C1-C8 alquila linear ou ramificada, de preferência uma C7 alqui-la, mais preferivelmente uma C8 alquila, opcionalmente substituída com umou mais átomos de halogênio e/ou grupos hidróxi, C1-C6 alcóxi linear ou ra-mificado, fenóxi, a referida C1-C8 alquila opcionalmente contendo uma oumais ligações de C-C não-saturada ou contendo um ou mais oxigênio ouátomos de enxofre na cadeia de alquila é de preferência metila, etila, isopro-pila, sec-butila, terc-butila, sec-pentila, trifluorometila, 3,3,3-trifluoropropila,2-metil-hept-4-in-2-ila, 1,1-dimetil-hexila, 2-hidroxietila;
- C1-C6 alcóxi linear ou ramificado, é de preferência metóxi, pro-póxi, isopropóxi,
- fenila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-C6 alquila Ii-near ou ramificada, é de preferência 4-fluorofenila, 3-hidroxifenila;
- fenil-C1-C6 alquila linear ou ramificada, a referida fenila opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupoque consiste em halogênio, hidróxi, C1-C6 alquila linear ou ramificada, a refe-rida C1-C6 alquila opcionalmente contendo um átomo de oxigênio, é de pre-ferência 2-feniletila, 2-fenil-1,1-dimetil-etila, benziloximetila;
- um grupo heterocíclico de três a seis membros tendo pelo me-nos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitro-gênio e enxofre é de preferência 1,3-dioxolano, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano,tiofeno-2-ila, tiofeno-3-ila, 1-metil-1-morfolino-4-iletila, pirimidin-5-ila, 3-piridi-Ia, 4-piridila, 2-metóxi-5-piridila, 2-piridin-3-il-etila, N-benzila-piperidin-4-ila,3-furila, tetra-hidrofuran-2-ila, 2-tetra-hidrofuran-2-iletila, 1,3-dioxolano, N-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-ila, 4-tetra-hidropiran-ila;
- C3-C8 cicloalquila, opcionalmente substituída com um carbóxiou um grupo C1-C4 alcoxicarbonila linear ou ramificada é de preferência ci-clopentila, ciclopropila, metoxicarbonilciclopropila;
Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção forne-ce compostos de fórmula (Ia) em que R14 é 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, aindamais preferivelmente R13 é hidrogênio, ainda mais preferivelmente R2 e R3são metóxi. Um composto representativo é N-{2-[(6,7-di-metóxi-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1 H)-il) sulfonil]-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidro-xiformamida.
Compostos da presente invenção incluem em particular aquelesselecionados do seguinte grupo:
N-{1-[(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)metil]-3-fenilpropil}-N-hidróxiformamida;
N-{2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1 -[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il] etil}-N-hidroxiformamida;
N-{1-[(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)metil]hexil}-N-hidroxiformam
N-[1 -ciclopropil-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)etil]-N-hidróxi formamida;
N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1-(24ienil)etil]-N-hidroxifoirnarnida;
N-{1 -[(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)metil]-3-fenilpropil}-N-hidróxi formamida;
N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1-(3-tienil)etil]-N-hidroxiformamida;
N-{1-[(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)metil]-2-metil-2-morfolin-4-ilpropil}-N-hidroxiformamida;
N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1-pirimidin-5-i!etil]-N-hidróxi formamida;
N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-piridin-3-iletil]-N-hidróxi formamida;
N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1 -piridin-3-iletil]-N-hidróxi, sal decloridrato formamida;
N-(1 -{[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}-3-fenilpropil)-N-hidroxiformamida;
N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1 -(6-metoxipiridin-3-il)etil]-N-hi-droxiformamida;
N-{2-[(67-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(4S)-2,2-di-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida;.
N-{1-ciclopentil-2-[(6J-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]et^N-hidroxiformamida;
N-{2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)-1 -[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida;
N-(1-{[(67-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida;
N-{1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-[(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;
N-{2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida;
N-(1-{[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metiltilpropil)-N-hidroxiformamida;
N-{2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-ciclopentiletil}-N-hidroxiformamida;
N-{(1 R)-2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1 -[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etil}-N-hidroxiformamida; N-{(1 S)-2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1 -[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etil}-N-hidroxiformamida;
N-((1S,2S)-1-{[(6J-dimetóxi-3^-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]m2,3-di-hidroxipropil)-N-hidroxiformamida;
N-(1-ciclopentil-2-{[6-(trifluorometil)-3^-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonetil)-N-hidroxiformamida;
N-(1-{[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]metil}-3,3-dimetilbutil)-N-hidroxiformamida;
N-hidróxi-N-((1S)-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3^-di-droisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)formamida;
N-(1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroiso-quinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida;
N-{(1 S)-2-[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]-1 -[(2R)-tetra-hidro-furan-2-il]etil}-N-hidroxiformamida;
N-[2,2-dimetil-1-({[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonimetil)hept-4-in-1 -il]-N-hidroxiformamida;
N-[2,2-dimetil-3-fenil-1 -({[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il] sul-fonil}metil)propil]-N-hidroxiformamida;
N-hidróxi-N-((1R)-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)formamida;
N-hidróxi-N-[1-{[(7-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]meti(tetra-hidrofuran-2-il)propil]formamida;
N-(1-{[(6J-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida;
N-(2-etil-1-{[(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}butil)-N-hidroxiformamida;
N-(1-{[(7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida;
N-[2-etil-1-({[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonibutil]-N-hidroxiformamida;
N-(2-etil-1-{[(7-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}butil)-N-hidroxiformamida;
N-(1 -{[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}-2-metilpropil)-N-hidroxiformamida;
N-(3,3-dimetil-1-{[(7-propóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}butil)-N-hidroxiformamida;
N-(1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3,3-dimetilbutiN-hidroxiformamida;
N-(1-{[(6,7-dicloro-3t4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}-3,3-dimetil-butil)-N-hidroxiformamida;
N-[3,3-dimetil-1-({[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}metil)butil]-N-hidroxiformamida;(2RS)-2-{(1SR)-2-[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sul-fonil]-1 -[formil(hidróxi)amino]etil}pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilaN-hidróxi-N-{(1S)-2-[(6-isopropil-3,4-di-hidro[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etil}formamida;
(2RS)-2-{(1 RS)-2-[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1 -[formil(hidróxi)amino]etil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
N-hidróxi-N-(1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1 H)-il]sulfonii}etil)formamida;
N-(1-{[(7-cioro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-hidroxipropil)-N-hidroxiformamida;
N-[2-[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonii]-1 -(hidroximetil)etil]-N-hidroxiformamida;
N-[1-({[7-(4-fluorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]suifonil}metil)-2-metil-propil]-N-hidroxiformamida;
N-hidróxi-N-(1-{[(7-isopropóxi-3,4-di-hidrometilbutil)formamida;
N-[2-[(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1-(3-furil)etil]-N-hidroxi-formamida;
N-{1 -(1 -benzilpiperidin-4-il)-2-[(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;
N-[1-{[(7-terc-butil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-(metHpropil]-N-hidroxiformamida;
N-(1 -{[(7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}-3-metilbutil)-N-hidroxiformamida;
N-{2-[(7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1,1-dimetiletil}-N-hi-droxiformamida;
N-(2-(benzilóxi)-1 -{[(7-terc-butil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil] me-til}etil)-N-hidroxiformamida;
N-(2-(benzilóxi)-1-{[(7-cloro-3^-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}etiN-hidroxiformamida;
N-[2-(benzilóxi)-1-({[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonimetil)etil]-N-hidroxiformamida;
N-{1-ciclopentil-2-[(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hi-droxiformamida;
N-[2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-(fenoximetil)etil]-N-hidroxiformamida;
N-(1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}ciclopentil)-N-hidroxiformamida;
N-[2,2-dimetil-1-({[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonHmetil)heptil]-N-hidroxiformamida;
N-{2-[(7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-ciclopentiletil}-N-hidroxiformamida;
N-(1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2,2-dimetilpropiN-hidroxiformamida;
N-[2-[(7-terc-butil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil]-N-hidroxiformamida;
2-{2-[(67-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[formil(hamino]etil}ciclopropanocarboxilato de etila
N-(1-ciclopentil-2-{[7-(3-tienif)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]sutfonil}etil)-N-hidroxiformamida;
N-{1-ciclopentil-2-[(7-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;
N-(1-ciclopentil-2-{[7-(3-hidroxifenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida;
ácido 2-{2-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1 -[formil(hidróxi)amino]etil}ciclopropanocarboxílico
N-[1-ciclopropil-2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)etil]-N-hidroxiforma-mida;
N-{2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-ciclopropiletil}-N-hidroxiformamida;
N-(1-ciclopropil-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida;
N-(1-ciclopropil·2-{[7-(4-fluorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida;
N-(1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-4,4,4-trifluoro-butil)-N-hidroxiformamida;
N-{1 -ciclopentil-2-[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;
N-{1-ciclopentil-2-[(7-isopropóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;
N-{1-ciclopentil-2-[(7-piridin-4-il-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;
N-{1-ciclopentil-2-[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]etil}-N-hidroxi-formamida;
N-{1-ciclopentil-2-[(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;
N-(1-ciclopentil-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}^etil)-N-hidroxiformamida;
N-(1-ciclopropil-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonietil)-N-hidroxiformamida;
N-{1-ciclopropil-2-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;
N-{1-ciclopropil-2-[(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;
N-(1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}-3-piridin-3-ilpro-pil)-N-hidroxiformamida.
Em outra modalidade da invenção, são fornecidos derivados desulfonamida de acordo com a Fórmula (I) para uso como um medicamento.
Em outra modalidade da invenção, é fornecida uma composiçãofarmacêutica compreendendo pelo menos um derivado de sulfonamida deacordo com a invenção e um veículo, diluente ou excipiente farmaceutica-mente aceitável deste.
Em outra modalidade da invenção, é fornecido um uso de deri-vados de sulfonamida de acordo com a Fórmula (I) para a preparação de ummedicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio selecionadode distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, derrame, doenças cardio-vasculares, doenças neurodegenerativas, câncer e malignidade, doençasmetabólicas, doenças alérgicas e dermatológicas, doenças respiratórias efibrose, incluindo esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, artrite,psoríase, asma, enfisema, parto prematuro, endometriose, doença pulmonarobstrutiva crônica, fígado e pulmonar, fibrose pancreática, fibrose de pele efibrose hepática.
Em uma modalidade adicional da invenção, é fornecido um usode derivados de sulfonamida de acordo com a Fórmula (I) para a preparaçãode um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio sele-cionado de doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, osteoartrite eartrite reumatoide.
Em outra modalidade adicional da invenção, é fornecido um usode derivados de sulfonamida de acordo com a Fórmula (I) para a preparaçãode um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio sele-cionado de asma, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica.
Em outra modalidade adicional da invenção, é fornecido um usode derivados de sulfonamida de acordo com a Fórmula (I) para a preparaçãode um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio sele-cionado de fibrose pulmonar, pancreática, da pele e hepática.
Em outra modalidade adicional da invenção, é fornecido um usode derivados de sulfonamida de acordo com a Fórmula (I) para a preparaçãode um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio emque a distúrbio é um câncer ou malignidade.
Em outra modalidade da invenção, é fornecido um uso de deri-vados de sulfonamida de acordo com a Fórmula (I) para a modulação, emparticular para a inibição, da atividade de metaloproteinase matriz. Particu-larmente, é fornecido um uso de acordo com a invenção em que a referidametaloproteinase matriz é MMP-12.
Em outra modalidade, compostos de acordo com a invenção sãoinibidores seletivos de metaloproteinases selecionadas de MMP-2, MMP-9e/ou MMP-12 sobre MMP-1.
Em outra modalidade da invenção, é fornecido um uso de deri-vados de sulfonamida de acordo com a Fórmula (I) para a modulação, emparticular para a inibição, da atividade de TACE. De preferência, compostosde acordo com a invenção são inibidores seletivos de TACE sobre MMP-1.
Em outra modalidade da invenção, é fornecido um uso de deri-vados de sulfonamida de acordo com a Fórmula (I) para a modulação in vitrode metaloproteinases ou TACE.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de trata-mento e/ou profilaxia de uma doença compreendendo a administração deum composto de acordo com a Fórmula (I), em um paciente com necessida-de deste e em que a doença é selecionada de distúrbios autoimunes, doen-ças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas,derrame, doenças alérgicas e dermatológicas, distúrbios metabólicas, câncere malignidade, doenças respiratórias e fibrose, incluindo esclerose múltipla,artrite, artrite reumatoide, osteoartrite, asma, enfisema, parto prematuro, en-dometriose, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, fibrosehepática, de pele e pulmonar.
Em outra modalidade, a invenção fornece um processo para apreparação de um derivado de sulfonamida de acordo com a Fórmula (I),compreendendo a etapa de reação de um composto de Fórmula (II) comagente formilação de fórmula (FA):
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 e η são taiscomo definidos na descrição e LG1 é um grupo de partida tal como -OH, -OAc, -OPiv, -OCH2CN, -OCH2CF3, -OPh e -OPfp.
Em outra modalidade, a invenção fornece um processo para apreparação de um derivado de sulfonamida de acordo com a Fórmula (I),compreendendo a etapa de formação de um composto de Fórmula (II). E-xemplos de via preferida para formação de um composto de Fórmula (II) sãodescritos nos exemplos abaixo.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa-ra a preparação de um derivado de sulfonamida de acordo com a Fórmula(I), compreendendo a etapa de formação de um composto de Fórmula (II)em que o composto de Fórmula (II) é obtido através da reação de um com-posto de Fórmula (III) com uma hidroxilamina:
<formula>formula see original document page 36</formula>em que R11 R21 R31 R41 R51 R61 R71 R81 R91 R101 R111 R12, R131 R14 e η são taiscomo definidos na descrição.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de a -cordo com a Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R11 R21 R3, R41 R5, R61 R7, R81 R91 R101 R111 R12, R131 R14 e η são defi-nidos na descrição detalhada.
Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um compostode acordo com a Fórmula (ll) selecionado do seguinte grupo:
1-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-4-fenilbutan-2-amina;2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-N-hidroxietanamina;1-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxieptan-2-amina;1-ciclopropil-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxietanamina;2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-1-(2-tienil)etanami1-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)-N-hidróxi-4-fenilbutan-2-amina;2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-1-(3-tienil)etanamina;1-(3,4-di-hidroisoquinoiin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-3-metil-3-morfolin-4-ilbutan-2-amina;
2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-1-pirimidin-2-iletanami2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-1-piridin-3-iletanami1-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-N-hidróxi-4-fenilbutan-2-amina;
2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-1-(6-metoxipiridin-3-il)etanamina;
2-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-N-hidroxietanamina.Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de a-cordo com a Fórmula (III):
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14 e η são definidosna descrição detalhada com a condição de que o composto de acordo com aFórmula (III) não seja 1,2,3,4-tetra-hidro-2-[(2-feniletenil)sulfonil]-isoquinolina.
Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um compostode acordo com a Fórmula (III) selecionado do seguinte grupo:
2-{[4-fenilbut-1 -en-1 -il]sulfonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
2-({2-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]vinil}sulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino-lina;
2-[hept-1 -en-1 -ilsulfonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
2-{[2-ciclopropilvinil]sulfonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
2-{[2-(2-tienil)vinil]sulfonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
2-{[4-fenilbut-1 -en-1 -il]sulfonil}isoindolina;
2-{[2-(3-tienil)vinil]sulfonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
2-{[3-metil-3-morfolin-4-ilbut-1 -en-1 -il]sulfonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
2-{[2-pirimidin-2-ilvinil]sulfonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
2-{[2-piridin-3-ilvinil]sulfonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
6,7-dimetóxi-2-{[4-fenilbut-1 -en-1 -il]sulfonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
2-{[2-(6-metoxipiridin-3-il)vinil]sulfonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
2-({2-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]vinil}sulfonil)-6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de a-cordo com a Fórmula (VI):<formula>formula see original document page 39</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 e η são defi-nidos na descrição detalhada com a condição de que o composto de acordocom a Fórmula (VI) não seja 2,3-di-hidro-2-[(2-hidroxietil)sulfonil]-1,1,3,3-tetrametil-1 H-lsoindol.
Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um compostode acordo com a Fórmula (VI) selecionado do seguinte grupo:
1 -(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)heptan-2-ol;
1-ciclopropil-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)etanol;
1 -(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)-4-fenilbutan-2-ol;
2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1 -(6-metoxipiridin-3-il)etanol;
2-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etanol.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de acordo com a Fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 e η são definidosna descrição detalhada, com a condição de que o composto de acordo coma Fórmula (VIII) não seja 2-[[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]sulfonil]-2,3-di-hidro-- 1H-lsoindol, nem 1,2,3,4-tetra-hidro-2-[(2-oxo-2-feniletil)sulfonil]-isoquinolina.
Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um compostode acordo com a Fórmula (VIII) selecionado do seguinte grupo:
1 -(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)heptan-2-ona;1-ciclopropil-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)etanona;1 -(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)-4-fenilbutan-2-ona;2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan2-[(67-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(4R)-2,2-di1,3-dioxolan-4-il]etanona.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de a-cordo com a Fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R1, R21 R31 R41 R51 R61 R71 R81 R91 R101 R11, R121 R14 e η são definidosna descrição detalhada.
Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um compostode acordo com a Fórmula (IX) selecionado do seguinte grupo:1 -(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)heptan-2-ona oxima;1 -ciclopropil-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)etanona oxima;1-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)-4-fenilbutan-2-ona oxima;2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1 -(6-metoxipiridin-3-il) etanona o-xima;
2-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etanona oxima.
Os compostos da invenção foram nomeados de acordo com ospadrões empregados no programa "ACD/Name" de Advanced Chmistry De-velopment Inc., ACD/Labs (versão 7.00).
Os compostos de Fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ouprofilaxia de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardio-vasculares, doenças neurodegenerativas, derrame, câncer e malignidade,doenças alérgicas e dermatológicas, distúrbios metabólicas, doenças respi-ratórias, parto prematuro, endometriose e fibrose, incluindo esclerose múlti-pla, artrite, artrite reumatoide, osteoartrite, enfisema, doença pulmonar obs-trutiva crônica, psoríase, fibrose hepática e pulmonar.
Em outra modalidade, os compostos da invenção podem serempregados no tratamento de doenças autoimunes, especialmente doençasdesmielinizantes tais como esclerose múltipla, sozinho ou em combinaçãocom um coagente útil no tratamento de doenças auto-imunes, em que o co-agente é por exemplo selecionado dos seguintes compostos:
(a) Interferons, por exemplo, interferons peguilados ou não-peguilados, por exemplo, administrado por vias subcutâneas, intramuscula-res ou orais, de preferência interferon beta;
(b) Glatiramer, por exemplo, na forma de acetato;
(c) Imunossupressores com atividade antiproliferativa/anti-neoplásica opcionalmente, por exemplo, mitoxantrona, metotrexato, azatio-prina, ciclofosfamida, ou esteroides, por exemplo, metilprednisolona, predni-sona ou dexametasona, ou agentes secretores de esteroide, por exemplo ACTH;
(d) Inibidores de adenosina desaminase, por exemplo, Cladribina;
(e) Inibidores de expressão de VCAM-1 ou antagonistas de seuligante, por exemplo, antagonistas da integrina α4/βΙ VLA-4 e/ou integrinasalfa-4-beta-7, por exemplo, natalizumabe (ANTEGRENO).
Outros coagentes tais como agentes anti-inflamatórios (em parti-cular para doenças desmielinizantes tais como esclerose múltipla) são des-critos abaixo:
Um outro agente anti-inflamatório é Teriflunomida que é descritoem WO-02080897
<formula>formula see original document page 41</formula>
Ainda um outro agente anti-inflamatório é Fingolimod que é des-crito em EP-627406, WO 2004/028521 e WO 2004/089341.<formula>formula see original document page 42</formula>
Ainda um outro agente anti-inflamatório é Laquinimod que (descrito em WO 99/55678.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ainda um outro agente anti-inflamatório é Tensirolimo que édescrito em WO 0228866.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ainda um outro agente anti-inflamatório é Xaliprodeno que édescrito em WO 9848802.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ainda um outro agente anti-inflamatório é Deskar Pirfenidonaque é descrito em WO 03/068230.
<formula>formula see original document page 42</formula>Ainda um outro agente anti-inflamatório é o derivado de benzoti-azol que é descrito em WO 01/47920.
Ainda um outro agente anti-inflamatório é o derivado ácido hi-droxâmico abaixo que é descrito em WO 03070711.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ainda um outro agente anti-inflamatório é MLN3897 que é des-crito em WO-2004043965.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ainda um outro agente anti-inflamatório é CDP323 que é descri-to em WO 9967230.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ainda um outro agente anti-inflamatório é Sinvastatina que édescrito em WO 01/45698.Ainda um outro agente anti-inflamatório é Fampridina que é descrita US-5540938.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Compostos de acordo com a presente invenção também com-preendem seus tautômeros, seus isômeros geométricos, suas formas opti-camente ativas como enantiômeros, diastereômeros e suas formas de race-mato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os derivados exemplificados nesta invenção podem ser prepa-rados de materiais de partida facilmente disponíveis empregando os méto-dos e procedimentos gerais seguintes. Deve ser observado que onde condi-ções experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação,tempo, mois de reagentes, solventes etc.) são dadas, outras condições ex-perimentais podem ser empregadas a menos que de outra forma especifica-do. Condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solven-tes particulares empregados, mas tais condições podem ser determinadaspela pessoa versada na técnica, empregando-se procedimentos de optimi-zação de via.
Quando empregado como produtos farmacêuticos, os compos-tos da presente invenção são tipicamente administrados na forma de umacomposição farmacêutica. Consequentemente, composições farmacêuticascompreendendo um composto da invenção e um veículo, diluente ou excipi-ente farmaceuticamente aceitável deste também estão dentro do escopo dapresente invenção. Uma pessoa versada na técnica está ciente de umacompleta variedade de tais compostos adequados de veículo, diluente ouexcipiente para formular uma composição farmacêutica.
Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, veí-culo, diluente ou excipiente convencionalmente empregado podem ser colo-cados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias destas,e em tais formas podem ser empregados como sólidos, tais como comprimi-dos ou cápsulas cheias, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emul-sões, elixires, ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral, ouna forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo usosubcutâneo). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitáriadestas podem compreender ingredientes em proporções convencionais, comou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosagemunitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingredienteativo comensurável com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empre-gada.
Composições farmacêuticas contendo um composto desta in-venção podem ser preparadas de uma maneira bem-conhecida na técnicafarmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo. Geralmente,os compostos desta invenção são administrados em uma quantidade farma-ceuticamente eficaz. A quantidade do composto na prática administrada tipi-camente será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevan-tes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, ocomposto atual administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individu-al, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem seradministradas por uma variedade de vias incluindo oral, retal, transdérmica,subcutânea, intravenoso, intramuscular e intranasal. As composições paraadministração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líqui-das de carga, ou pós de carga. Mais geralmente, entretanto, as composiçõessão apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagemprecisa. A expressão "formas dosagem unitária" refere-se a unidades fisica-mente discretas adequadas como dosagens unitárias para pacientes huma-no e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predetermi-nada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado,em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de do-sagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-enchidas, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou si-milares no caso de composições sólidas. Em tais composições, o derivadoda invenção é normalmente um componente secundário (de cerca de 0,1 acerca de 50% em peso ou de preferência de cerca de 1 a cerca de 40% empeso) com o restante sendo vários veículos ou veículoes e auxiliares de pro-cessamento úteis para a formação da forma de dosagem desejada.
Formas líquidas adequadas para administração oral podem in-cluir um veículo aquoso ou não-aquoso adequado com tampões, agentes desuspensão e distribuição, corantes, aromatizantes e similares. Formas sóli-das podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes, oucompostos de uma natureza similar: um aglutinante tal como celulose micro-cristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido oulactose, agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido demilho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal co-mo dióxido de silício coloidal; agente adoçante tal como sacarose ou sacari-na; ou um agente aromatizante tal como menta, salicilato de metila, ou aro-matizante de laranja.
Composições injetáveis são tipicamente baseadas em salinaestéril injetável ou salina tamponada por fosfato ou outros veículoes injetá-veis conhecidos na técnica. Como acima mencionado, os derivados de sul-fonamida de Fórmula (I) em tais composições são tipicamente um compo-nente secundário, freqüentemente variando entre 0,05 a 10% em peso como restante sendo o veículo injetável e similares.
Os componentes descritos acima para composições oralmenteadministrada ou injetáveis são meramente representativos. Outros materiaisassim como técnicas de processamento e similares são apresentados naParte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição, 2000, MarckPublishing Company, Easton, Pensilvânia que está incorporado aqui por referência.Os compostos desta invenção também podem ser administradosem formas de liberação prolongada ou a partir de sistemas de liberação defármaco de liberação prolongada. Uma descrição de matérias de liberaçãoprolongada representativos também pode ser encontrada nos materiais in-corporados em Remington's Pharmaceutical Sciences.Síntese de compostos da invenção:
Os novos derivados de acordo com a Fórmula (I) podem ser pre-parado a partir de materiais de partida facilmente disponíveis por meio devários métodos sintéticos, empregando ambos os protocolos de química defase de solução e de fase sólida. Exemplos de trilhas sintéticas serão descri-tos.
aq (aquoso), h (hora), g (grama), L (litro), mg (miligrama), MHz(Megahertz), min. (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar),M (molar), p.f. (ponto de fusão), eq (equivalente), ml (mililitro), μΙ (microlitro),pet. éter (éter de petróleo), Ac (acetila), ACN (acetonitrilo), Bu (butila), cHex(ciclo-hexano), DCM (diclorometano), DIEA (diisopropiletilamina), DMF (di-metilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), ESI (ionização por eletrovapori-zação), Et (etila), HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), iPr (i-sopropila), Kg (quilo), LC (cromatografia líquida), LDA (diisopropilamida delítio), LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de lítio), Me (metila), MS (espectrometriade massa), MTBE (éter de metil terc-butila), RMN (ressonância magnéticanuclear), Piv (pivalila), Pfp (pentafluorofenila), TA (temperatura ambiente),TA (tempo de retenção), TEA (trietilamina), THF (tetra-hidrofurano), TLC(cromatografia em camada fina), UV (Ultravioleta).Métodos sintéticos:
Geralmente, compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos porformilação de um composto de Fórmula (II) em que R1, R2, R31 R4, R5, R6,R7, R8, R9, R10, R111 R12, R13, R14 e η são definidos como acima (Esquema 1abaixo).
Protocolos gerais para uma tal formilação são dados abaixo nosexemplos. O uso de agentes de formilação (FA) é bem-conhecido daquelesversados na técnica, em que LG1 é um grupo de partida tal como -OH, -OAc1 -OPiv1 -OCH2CN, -OCH2CF3, -OPh e -OPfp. Por exemplo, um agentede formilação pode ser obtido por reação entre ácido fórmico e anidrido acé-tico.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma trilha sintética preferida para a preparação de um compostode Fórmula (II) consiste na reação de hidroxilamina com um composto deFórmula (III) em que R1, R2, R31 R4, R51 R61 R71 R8, R91 R10, R111 R131 R14 e ηsão tais como definidos acima, em um solvente adequado tal como THF auma temperatura entre 0°C e 100°C (Esquema 2 abaixo). Quando R12 é umátomo de hidrogênio, um composto de Fórmula (III) pode ser obtido por rea-ção entre um derivado de carbonila de Fórmula (V) e uma sulfonamida deFórmula (IV) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14 e ηsão tais como definidos acima.
Condições preferidas envolvem a desprotonação de uma sulfo-namida de Fórmula (IV) com uma base, tal como LiHMDS, LDA ou BuLi, se-guida pela reação com um clorofosfato, tal como dietilclorofosfato, e um de-rivado de carbonila de Fórmula (V), tal como 3-fenilpropionaldeído, em umsolvente adequado, tal como THF.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 48</formula>
Trilhas alternativas para a preparação de composto de Fórmula(II) são descritos no Esquema 3 abaixo.
Uma primeira trilha alternativa consiste na formação de um álco-ol de Fórmula (VI) pela reação entre um derivado de carbonila de Fórmula(V) e uma sulfonamida de Fórmula (IV) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8,R9, R10, R11, R12, R13, R14 e η são tais como definidos acima, sob condiçõesbásicas, tais como LiHMDS1 em um solvente adequado tal como THF. Emseguida, o álcool de Fórmula (VI) pode ser transformado em composto deFórmula (III) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14 e ηsão tais como definidos acima e R12 é um átomo de hidrogênio, por uma re-ação de eliminação na presença ou não de um reativo tal como MsCI, TsCIou Tf2O com ou sem um aditivo tal como uma base (EtaN, DIEA). Em segui-da, composto de Fórmula (III) pode ser transformado em um composto deFórmula (II) como descrito acima.
Como um trilha alternativa, o álcool de Fórmula (VI) pode sertransformado em um composto de Fórmula (II) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 e η são tais como definidos acima portransformação da porção de hidroxila em um grupo de partida, tal como umporção de mesila ou tosila, seguido de remoção por hidroxilamina em umsolvente adequado tal como THF.
Uma via alternativa para a preparação de compostos de Fórmula(II) pode começar com a reação de uma sulfonamida de Fórmula (IV), ante-riormente desprotonada como descrito acima, com um éster de Fórmula (VII)em que R é um C1-C6 alquila ou C3-C8 cicloalquila ou uma benzila e R14 édefinido como acima para conduzir a uma cetona de Fórmula (VIII) em queR1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 e η são tais como defini-dos acima (Esquema 3 abaixo). Em seguida, uma cetona de Fórmula (VIII)pode ser transformado em uma oxima de Fórmula (IX) em que R1, R2, R3,R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 e η são tais como definidos acimapor reação com hidroxilamina. A Oxima anterior de Fórmula (IX) pode sertransformada em um composto de Fórmula (II) pelo uso de um agente deredução adequado. Alternativamente, uma cetona de Fórmula (VIII) pode sertransformada em um álcool de Fórmula (VI) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 e η são tais como definidos acima pelo usode um agente de redução adequado, que pode ser transformado em umcomposto de Fórmula (II) como descrito acima.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 50</formula>
Os Intermediários de Fórmula (IV) são preparados por reação deum composto de Fórmula (X) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 eη são definidos como acima com um cloreto de sulfonila de Fórmula (XI) emque R11 e R12 são definidos como acima em condições bem-conhecidas co-mo aqueles versados na técnica (Esquema 4 abaixo). Um trilha alternativapara a preparação de compostos de Fórmula (IV) pode iniciar com a reaçãoentre aminas de Fórmula (XII) em que R1, R21 R31 R4, R5, R6, R7, R8 e η sãodefinidos como acima e derivados de cloreto de sulfonila de Fórmula (XI) emque R11 e R12 são definidos como acima para produzir derivados de sulfo-namida de Fórmula (XIII) em que R11 R21 R31 R41 R5, R61 R71 R8, R111 R12 e ηsão definidos como acima. Em seguida, derivados de sulfonamida de Fórmula(XIII) pode ser ciclizado na presença de derivados de carbonila de Fórmula(XIV) (ou precursores de derivados de carbonila tal como acetal) em condiçõesacídicas, tais como ácidos de Lewis, para produzir compostos de Fórmula (IV)em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 R11, R12 e η são definidos comoacima (Shin e outros, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6251-6253).Esquema 4
<formula>formula see original document page 51</formula>
Intermediários de Fórmulas (V), (VII), (X), (XI) e (XII) são comer-cialmente disponíveis ou podem ser preparados empregando condiçõesbem-conhecidas por aqueles versados na técnica. Por exemplo, intermediá-rio de Fórmula (X) pode ser preparados seguindo procedimentos descritosem Cho e outros, 2005, Bioorg. Med.Chem. Lett., 185-189 ou em Bailey eoutros., 1973, J., Med. Chem., 151-156.
De acordo com um processo geral adicional, compostos de Fór-mula (I) podem ser convertidos compostos alternativos de Fórmula (I), em-pregando técnicas de interconversão adequadas bem-conhecidas por umapessoa versada na técnica. Alternativamente, qualquer composto de Fórmu-la (II), (III), (IV), (VI), (VIII) e (IX) pode ser convertido para compostos de al-ternativos de Fórmulas (II), (III), (IV), (VI), (VIII) e (IX) respectivamente, em-pregando técnicas de interconversão adequadas bem-conhecidas por aque-les versados na técnica.
Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados com ou semisolamento de intermediários de Fórmula II, III, IV, VI, Vlll e IX. Um métodosintético preferido para a preparação de compostos de Fórmula (I) inicia decompostos de Fórmula (IV) que têm a vantagem que síntese de compostosde Fórmula (I) pode ser obtida sem isolamento de intermediários como des-crito nos exemplos abaixo (Esquema 2).
Compostos de Fórmula (I) e seus precursores de Fórmulas (II) e(VI) contêm pelo menos um centro quiral, e todas as formas e combinaçõesopticamente ativas individuais destes são descritas como modalidades indi-viduais e específicas da invenção, assim como seus racematos correspon-dentes. Os processos esboçados nos Esquemas acima, em particular Es-quema 1 e 2, produziram compostos de Fórmula (I) e seus precursores deFórmulas (II) e (VI) em forma racêmica ou como misturas de diastereoisôme-ros, em casos onde centros quirais adicionais estão presentes. Estereoisô-meros puros podem ser obtidos de misturas de estereoisômero empregandoprocedimentos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindopor exemplo separação de enantiômeros através de HPLC quiral, ou cristali-zação e/ou cromatografia para mistura de diastereoisômeros. Alternativa-mente, uma mistura de enantiômeros pode ser separada pela formação dederivados diastereoisoméricos tendo porção auxiliar opticamente ativa con-veniente, seguida de separação dos diastereoisômeros formado e em segui-da clivagem do auxiliar quiral.
Se o grupo acima de métodos sintéticos gerais não é aplicávelpara obter compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou intermediários ne-cessários para a síntese de compostos de Fórmula (I), métodos adequadosde preparação conhecida por uma pessoa versada na técnica devem serempregados. Em geral, as trilhas de síntese para qualquer composto indivi-dual de Fórmula (I) dependerão dos substituintes específicos de cada molé-cula e da pronta disponibilidade de intermediários necessários; novamentetais fatores sendo avaliados por aqueles versados na técnica. Com relação atodos os métodos de proteção e desproteção, veja Philip J. Kocienski, em"Protecting Groups", Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994 e,Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts em "Protective Groups in OrganicSynthesis", Wiley Interscience, 3a Edição 1999. Aqueles versados na técnicareconhecerão que certas reações são melhor executadas quando a funcio-nalidade potencialmente reativa na molécula é mascarada ou protegida,desse modo evitando reações colaterais e/ou aumentando o rendimento dareação. Exemplos de porções de grupo de proteção podem ser encontradosem Philip J. Kocienski, 1994 acima referido e em Greene e outros, 1999, a-cima referido. A necessidade e escolha de grupos de proteção para umareação particular é conhecida por aqueles versados na técnica e depende danatureza do grupo funcional a ser protegido (hidróxi, amino, carbóxi, etc.), daestrutura e da estabilidade da molécula da qual o substituinte é parte dascondições de reação.
Compostos desta invenção podem ser isolados em associaçãocom moléculas de solventes por cristalização de evaporação de um solventeapropriado. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis doscompostos de Fórmula (I), que contêm um centro básico, podem ser prepa-rados de uma maneira convencional. Por exemplo, uma solução da baselivre pode ser tratada com um ácido adequado, ou puro ou em uma soluçãoadequada, e o sal resultante isolado ou por filtragem ou por evaporação avácuo do solvente de reação. Sais de adição de base farmaceuticamenteaceitáveis podem ser obtidos de uma maneira análoga por tratamento deuma solução de composto de Fórmula (I) com uma base adequada. Ambosos tipos de sais podem ser formados ou inter-convertidos empregando técni-cas de resina de permuta de íons.
A seguir a presente invenção será ilustrada por meio de algunsexemplos que não são construídos para serem visto como limitação do es-copo da invenção.
Os seguintes reagentes comercialmente disponíveis foram empregados:
1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (Fluka), diisopropiletilamina ouDIEA (Fluka), cloreto de metano sulfonila (Aldrich), bis(trimetilsilil)amida delítio ou LiHMDS (Aldrich), clorofosfato de dietila (Aldrich), 3-fenilpropional-deído (Aldrich), hidroxilamina ou NH2OH (Fluka), anidrido acético (Fluka),2,3-O-isopropilideno-D-gliceraldeído (Interchim)1 hexanal (Aldrich), ciclopro-panocarboxaldeído (Aldrich), carboxaldeído de 2-tiofeno (Fluka), isoindolina(Aldrich), 3-tiofenocarboxaldeído (Aldrich), 2-metil-2-morfolinopropanal (Bio-net), 5-pirimidinacarboxaldeído (Apollo), carboxaldeído de 3-piridina (Fluka),cloridrato de 6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (Aldrich), 6-metóxi-3-piridinacarboxaldeído (Aldrich), aminoacetaldeído dimetilacetal (Aldrich),1-benzil-piperidina-4-carbaldeído (J & W Pharmlab), benziloxiacetaldeído(Aldrich), complexo de éter de dietila de trifluoreto de boro (Aldrich), cloridratode 7-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (Arch), 4-clorofenetilamina (Aldrich),ciclopentanocarboxaldeído (Aldrich), ciclopentanona (Fluka), 3,3-dimetilbuti-raldeído (Fluka), 3,4-diclorofenetilamina (Acros), 2-etilbutiraldeído (Aldrich),isobutirato de etila (Aldrich), 2-formil-1-ciclopropanocarboxilato de etila (Al-drich), cloridrato de 5-flúor-2,3-di-hidro-1H-isoindol (Astatech), ácido 4-flu-orofenilborônico (Aldrich), cloridrato de 7-flúor-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina(Arch), éster de terc-butila de ácido 2-formil-pirrolidina-1-carboxílico (Phar-macore), 3-(2-furil)acroleína (Acros), 3-furaldeído (Aldrich), glicolaldeído(ICN), ácido 3-hidroxifenilborônico (Aldrich), benzaldeído de 4-isopropila (Al-drich), isobutiraldeído (Aldrich), iodeto de isopropila (Aldrich), isovaleraldeído(Aldrich), hidreto de alumínio de lítio (Fluka), cloridrato de 7-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (Arch), 3-(metiltio)propionaldeído (Aldrich), fenoxiaceta-to de metila (Aldrich), tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila (Fluka), 3-(3-piridil)propionato de metila (Lancaster), cloreto de oxalila (Aldrich), cloretode 2-pentinila (TCI), ácido fenilborônico (Aldrich), iodeto de propila (Aldrich),ácido piridina-4-borônico (Aldrich), boroidreto de sódio (Fluka), 3-[(terc-butil-dimetilsilil)óxi]-1 -propanal (Toronto), 4-(terc-butil)fenetilamina (Emkachem),ácido 3-tienilborônico (Aldrich), 1,3,5-trioxano (Fluka), trimetilacetaldeído (Al-drich), trietilamina (Fluka), cloridrato de 7-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidroiso-quinolina (Arch), 4,4,4-trifluorobutiraldeído (ABCR).Exemplo 1: Formação de N-(1-r(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)metil1-3-fenilpropil)-N-hidroxiformamida (1)
Etapa a) Formação de 2-(metilsulfonH)-1,2,3.4-tetraisoguinolina
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (10,0 g, 75 mmols)e DIEA (15,3 ml, 90 mmols) em DCM anidro (200 ml) foi resfriada a 0°C ecloreto de metanossulfonila (7,0 ml, 90 mmols) foi adicionado em gotas. Amistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora. Em seguida a mistura dereação foi lavada com uma solução aquosa de HCI a 1N (150 ml) e uma so-lução aquosa saturada de NaHCO3 (150 ml). As camadas aquosas foramextraídas com DCM (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas,secadas (MgSO4) e o volume de solvente foi reduzido a 40 ml por meio deevaporação sob pressão reduzida. Um sólido começou a precipitar-se e pen-tano foi adicionado para concluir a precipitação. O sólido foi filtrado, lavadocom pentano (2x) e seco sob pressão reduzida para produzir 15,7 g (98%)do composto do título como um pó amarelo. HPLC1 TA: 2,6 minutos (pureza:95,3%). LC/MS, M+(ESI): 212,2.
Etapa b) Formação de N-{1-[(3,4-di-hidroisoauinolin-2{1H)-ilsulfonil)metill-3-fenilpropil}-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução de 2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetraisoquinolina (500mg, 2,37 mmols) foi preparada em THF anidro (20 ml) e resfriada a 0°C.
Uma solução de LiHMDS (1M em THF, 5,2 ml, 5,2 mmols) foi adicionada emgotas. Depois de 5 minutos, clorofosfato de dietila (0,34 ml, 2,37 mmols) foiadicionado. Depois de 5 minutos, 3-fenilpropionaldeído (0,37 ml, 2,84 mmolss) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 40 minutos. Em seguida uma solução aquosa a 50% de NH2OH (2,1ml) foi adicionada e a mistura bifásica resultante foi aquecida a 60°C durante2,5 horas. Salmoura (20 ml) foi adicionada e as camadas foram separadas.A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x20 ml). As camadas orgânicasforam combinadas, secads (MgSO4) e os solventes foram removidos sobpressão reduzida para produzir um óleo amarelo. Uma mistura de ácido fór-mico (7 ml) e anidrido acético (1,7 ml) foi agitada a 0°C durante 30 minutos,em seguida uma solução do óleo acima em THF anidro (15 ml) foi adiciona-da e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura foievaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em MeOH (10 ml)e aquecido a 60°C durante 30 minutos. A mistura foi evaporada sob pressãoreduzida para produzir um óleo amarelo que foi absorvido em EtOAc (20 ml)e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCOs (20 ml). A camadaaquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 20 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas (MgSO^ e o solvente foi removido sob pressão redu-zida para produzir um óleo amarelo. Após a purificação através de cromato-grafia rápida em sílica-gel (gradiente cHex:EtOAc 4:1 para EtOAc puro) se-guida de uma precipitação em EtOAc (6 ml), o composto do título (1) foi obti-do como um pó branco (364 mg, 40% de rendimento). HPLC, TA: 3,8 minu-tos (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 389,3, M-(ESI): 387,2.
Exemplo 2: Formação de N-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-inetil)-N-hidroxiformamida (2)
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 2,3-O-isopropilideno-D-gli-ceraldeído. Após purificação através de precipitação em EtOAc, o compostodo título (2) foi obtido como um pó branco (392 mg, 43% de rendimento).
HPLC, TA: 3,0 minutos (pureza: 95,0%). LC/MS, M+(ESI): 385,3, M-(ESI):383,3.
Exemplo 3: Formação de N-(1-[(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)metil]hexil}-N-hidroxiformamida (3)
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de hexanal. Após a purificaçãoatravés de precipitação em EtOAc, o composto do título (3) foi obtido comoum pó branco (546 mg, 65% de rendimento). HPLC, TA: 3,8 minutos (pure-za: 98,5%). LC/MS, M+(ESI): 355,3, M-(ESI): 353,3.
Exemplo 4: Formação de N-f1-ciclopropil-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il-sulfonil)etil1-N-hidroxiformamida (4)
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de ciclopropanocarboxaldeído.Após purificação por meio de precipitação em EtOAc: pentano 1:1, o com-posto do título (4) foi obtido como um pó branco (380 mg, 50% de rendimen-to). HPLC, TA: 2,8 minutos (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 325,2, M-(ESI):323,2.
Exemplo 5: Formação de N-í2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-(2-tienil) etill-N-hidroxiformamida (5)
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 2-tiofenocarboxaldeído.Após a purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel (gradientecHex:EtOAc 4:1 para EtOAc) seguido de uma precipitação em EtOAc/cHex,o composto do título (5) foi obtido como um pó esbranquiçado (371 mg, 43%de rendimento). HPLC, TA: 3,3 minutos (pureza: 98,6%). LC/MS, M+(ESI):367,2, M-(ESI): 365,2.Exemplo 6: Formação de N-(1-í(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)metil1-3-
fenilpropil)-N-hidroxiformamida (6)
Etapa a) Formação de 2-(metilsulfonil)isoindolina
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa a), mas partindo de isoindolina. O composto dotítulo foi obtido como um pó cinzento (2,53 g, 76% de rendimento). HPLC,TA: 2,1 minutos (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 198,1.Etapa b) Formação de N-{1-[(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)metin-3-fenilpropiU-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 2-(metilsulfonil)isoindolina.Após a purificação através de precipitação em EtOAc, o composto do título(6) foi obtido como um pó branco (448 mg, 47% de rendimento). HPLC, TA:3,7 minutos (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 375,3, M-(ESI): 373,3.Exemplo 7: Formação de N-[2-(3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-(3-tienil) etin-N-hidroxiformamida (7)
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 3-tiofenocarboxaldeído.Após a purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel (gradientecHex:EtOAc 4:1 para EtOAc puro) seguido de uma precipitação em EtO-Ac/cHex, o composto do título (7) foi obtido como um pó esbranquiçado (334mg, 39% de rendimento). HPLC, TA: 3,2 minutos (pureza: 95,4%). LC/MS,M+(ESI): 367,2, M-(ESI): 365,2.
Exemplo 8: Formação de N-(1-[(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)metin-2-metil-2-morfolin-4-ilpropil)-N-hidroxiformamida (8)
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 2-metil-2-morfolinopro-panal. Após a purificação através de precipitação em EtOAc1 o composto dotítulo (8) foi obtido como um pó branco (294 mg, 30% de rendimento). HPLC,TA: 2,1 minutos (pureza: 99,9%). LC/MS, M+(ESI): 412,4, M-(ESI): 410,3.
Exemplo 9: Formação de N-r2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1-piri-midin-5-iletin-N-hidroxiformamida (9)
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 5-pirimidinacarboxaldeído.Após a purificação através de precipitação em EtOAc/cHex, seguido de re-cristalização de iPrOH, o composto do título (9) foi obtido como um pó ama-relo (68 mg, 8% de rendimento). HPLC, TA: 2,4 minutos (pureza: 90,5%).LC/MS, M+(ESI): 363,2, M-(ESI): 361,1.Exemplo 10: Formação de N-í2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-piridin-3-iletill-N-hidroxiformamida (10)
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 3-piridinacarboxaldeído.Após a purificação através de precipitação em EtOAc/pentano, o composto dotítulo (10) foi obtido como um pó esbranquiçado (153 mg, 18% de rendimento).HPLC, TA: 1,9 minuto (pureza: 91,6%). LC/MS, M+(ESI): 362,3, M-(ESI):360,3.
Exemplo 11: Formação de N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-piridin-3-iletill-N-hidroxiformamida, sal de cloridrato (11)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Um excesso de uma solução de HCI (4N em 1,4-dioxano) foi a-dicionado a uma solução de N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-piridin-3-iletil]-N-hidroxiformamida (55 mg, 80% de pureza) em 1,4-dioxano.Um sólido precipitou-se. O sobrenadante foi removido através de decanta-ção, em seguida o sólido foi lavado através de decantação com Et20 (2x) eseco sob pressão reduzida para produzir o composto do título (11) como umpó esbranquiçado (25 mg, 40% de rendimento). HPLC, TA: 1,9 minuto (pu-reza: 83,0%). LC/MS, M+(ESI): 362,3, M-(ESI): 360,3.Exemplo 12: Formação de N-(1-(r(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1HV
il) sulfonillmetil)-3-fenilpropil)-N-hidroxiformamida (12)Etapa a) Formação de 6,7-dimetóxi-2-(metilsulfonil)-1.2,3,4-tetra-hidroisogui-nolina
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa a), mas partindo de cloridrato de 6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e um adicional equivalente de DIEA. O com-posto do título foi obtido como um pó amarelo-claro (930 mg, 79% de rendi-mento). HPLC1 TA: 2,3 minutos (pureza: 99,2%). LC/MS, M+(ESI): 272,2.
Etapa b) Formação de N-(1-fí(6J-dimetóxi-3,4-di-hidroisopuinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil)-3-fenilpropil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 6,7-dimetóxi-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Após a purificação através de precipita-ção em EtOAc/pentano, o composto do título (12) foi obtido como um póbranco (366 mg, 44% de rendimento). HPLC, TA: 3,4 minutos (pureza:99,7%). LC/MS, M+(ESI): 449,4, M-(ESI): 447,4.
Exemplo 13: Formação de N-r2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etin-N-hidroxiformamida (13)
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 6-metóxi-3-piridinacarbo-xaldeído. Após a purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel(gradiente cHex:EtOAc 4:1 para EtOAc), seguido de uma precipitação emEtOAc/pentano, o composto do título (14) foi obtido como um pó laranja (135mg, 15% de rendimento). HPLC1 TA: 2,8 minutos (pureza: 98,4%). LC/MS,M+(ESI): 392,4, M-(ESI): 390,3.
Exemplo 14: Formação de N-(2-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il) sulfonin-1 -[(4S)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il1etil)-N-hidroxiformamida (14)
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 6,7-dimetóxi-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 2,3-O-isopropilideno-D-gliceraldeído.Após a purificação através de cristalização a -20°C em EtOAc/pentano, ocomposto do título (14) foi obtido como um pó branco (117 mg, 18% de ren-dimento). HPLC, TA: 2,6 minutos (pureza: 97,3%). LC/MS, M+(ESI): 445,4,M-(ESI): 443,4, 1H
Exemplo 15: Formação de N-(1-ciclopentil-2-f(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroiso-quino -lin-2(1 H)-il)sulfonil1etil)-N-hidroxiformamida (15)
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 6,7-dimetóxi-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopentanocarboxaldeído. Após a puri-ficação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (15)foi obtido como um pó branco (400 mg, 53%). HPLC, TA: 2,9 minutos (pure-za: 96,0%). LC/MS, M+(ESI): 413,5, M-(ESI): 411,4.Exemplo 16: Formação de N-(2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)-1-[(4S)-2.2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil)-N-hidroxiformamida (16)
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 2-(metilsulfonil)isoindolina e2,3-O-isopropilideno-D-gliceraldeído. Após a purificação através de cristali-zação em EtOAc/pentano, o composto do título (16) foi obtido como um pócinzento (75 mg, 14%). HPLC, TA: 2,4 minutos (pureza: 98,0%). LC/MS,M+(ESI): 371,1, M-(ESI): 369,1.
Exemplo 17: Formação de N-(1-([(6.7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il) sulfonil]metil)-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida (17)
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 6,7-dimetóxi-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 2-etilbutiraldeído. A adição de hidroxila-mina requerida 48 horas e o uso de 30 equivalentes. Após a purificação a -través de cristalização em EtOAc/cHex, o composto do título (17) foi obtidocomo um pó branco (490 mg, 64%). HPLC, TA: 3,2 minutos (pureza: 95,7%).LC/MS, M+(ESI): 415,4, M-(ESI): 413,3.
Exemplo 18: Formação de N-(1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il1-2-[(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil)-N-hidroxiformamida (18)
Etapa a) Formação de N-[(4-isopropilfenil)metilenol-2,2-dimetoxietanamina
<formula>formula see original document page 63</formula>Uma mistura de benzaldeído de 4-isopropila (25 g, 183 mmols) eaminoacetaldeído dimetilacetal (28,9 g, 275 mmols) em tolueno (250 ml) foirefluxada com remoção azeotrópica de água durante 13 horas. O solventefoi removido sob vácuo para produzir o composto titulado como óleo viscoso(36 g, 83%). TLC- Clorofórmio / metanol: (95/5): Rf = 0,75. 1H-RMN (CDCI3,400MHz) δ 1,28 (6H, d), 2,95 (1H, m), 3,44 (6H, s), 3,78 (2H, d), 4,68 (1H, t),7,28 (2H, d), 7,68 (2H, d), 8,27 (1H, s).Etapa b) Formação de 6-isopropilisoauinolina
<formula>formula see original document page 64</formula>
N-[(4-isopropilfenil)metileno]-2,2-dimetoxietanamina (5,0 g) foiadicionado a ácido sulfúrico concentrado quente (50 ml) a 140°C em gotasdurante um período de 10 minutos. A mistura foi agitada a esta temperaturadurante 10 min adicionais e resfriada a TA. A mistura foi basificada com umasolução aquosa de NaOH e o produto foi extraído com MTBE (6x75 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e evaporadas sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápidaem sílica (pet. eter/EtOAc 9/1) para produzir o composto do título como umsólido (200 mg, 15%). TLC- Clorofórmio / metanol: (9,5/0,5): Rf = 0,55. 1HRMN (CDCI3, 400MHz) (1,28 (6H, d), 3,10 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,53 (2H,m), 7,89 (1H, d), 8,49 (1H, d), 9,19 (1H, s).Etapa c) Formação de cloridrato de 6-isopropil-1,2.3.4-tetra-hidroisoguinolina
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura de 6-isopropilisoquinolina (1,8 g) e óxido de plati-na(IV) (450 mg) em ácido acético (60 ml) foi hidrogenada sob uma pressãode 5Kg de hidrogênio durante 3 dias. O catalisador foi filtrado e o filtrado foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em uma soluçãode HCI (4M em dioxano, 50 ml) e evaporado sob pressão reduzida para paraproduzir o composto do título como um sólido (2,0 g, 95%). Esta etapa foiduas vezes repetida para assegurar a troca completa de sal de acetato comHCI. TLC- Clorofórmio / metanol: (9 /1): Rf = 0,15. MP: 193,4-196 0C. 1H-RMN (DMSO-de, 400MHz) δ (1,18 (6H, d), 2,86 (1H, m), 2,97 (2H, m), 3,37(2H, m), 4,19 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,12 (2H, m), 9,31 (2H, br. s).
Etapa d) Formação de 6-isopropil-2-(metilsulfonil)-1.2.3,4-tetra-hidroisoaui-nolina
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa a), mas partindo de cloridrato de 6-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e um equivalente adicional de DIEA. O com-posto do título foi obtido como um pó branco (1,75 g, 73%). HPLC, TA: 4,3minutos (pureza: 84%). LC/MS, M+(ESI): 254,1.
Etapa e) Formação de N-{1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ill-2-[(6-isooropil-3,4-di-hidroisoauinolin-2( 1 Hl·il)sulfonilletil}-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 6-isopropil-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 2,3-O-isopropilideno-D-gliceraldeído. Após apurificação através de cristalização em EtOAc, o composto do título (18) foiobtido como um pó branco (260 mg, 41%). HPLC, TA: 3,6 minutos (pureza:98,4%). LC/MS, M+(ESI): 427,4, M-(ESI): 425,4.Exemplo 19: Formação de N-(2-f(7-cloro-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il) sul-fonin-1-r(4S)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-illetilVN-hidroxiformamida (19)
Etapa a) Formação de N-[2-(4-clorofenil)etinmetanossulfonamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de 4-clorofenetilamina (5,0 g, 32 mmols) e DIEA(6,0 ml, 35 mmols) em DCM anidro (100 ml) foi resfriado a -5°C e cloreto demetanossulfonila (2,75 ml, 35 mmols) foi adicionado em gotas. A misturaresultante foi agitada a -5°C durante 1 hora. Em seguida a mistura de reaçãofoi lavada com uma solução aquosa de HCI a 1N (2 χ 100 ml) e uma soluçãoaquosa saturada de NaHCOa (100 ml). As camadas aquosas foram extraí-das com DCM (100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas(MgSC>4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida par produzir 7,4 g(98%) do composto do título como um pó amarelo-claro. HPLC, TA: 2,6 mi-nutos (pureza: 95,1%). LC/MS, M+(ESI): 234,1, M-(ESI): 232,1.
Etapa b) Formação de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1.2.3A-tetra-hidroisoguinolina
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de N-[2-(4-clorofenil)etil]metanossulfonamida (6,9g, 29,5 mmols) e trioxano (2,65 g, 29,5 mmols) foi preparada em DCM anidro(150 ml), em seguida complexo de éter de dietila de trifluoreto de boro (12,7ml, 102,73 mmols) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante 20 minutos, em seguida lavada com água(150 ml) e uma solução aquosa saturada de NaHCCh (150 ml). As camadasaquosas foram extraídas com DCM (100 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas (MgSCX») e o solvente foi removido sob pressão redu-zida para produzir um sólido amarelo-pálido. O sólido foi absorvido comDCM (10 ml, parcialmente solúvel), em seguida Et2Ü (50 ml) e pentano (50 ml)foi adicionado. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com Et20/pentano(1/1) e pentano, em seguida seco sob pressão reduzida para produzir 6,0 g(83%) do composto do título como um pó branco. HPLC1 TA: 3,1 minutos(pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 246,1.
Etapa c) Formação de N-{2-[(7-cloro-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil1-1-f(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-inetil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma solução de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui-nolina (200 mg, 0,81 mmol) foi preparado em THF anidro (6 ml) e resfriada a-78°C. Clorofosfato de dietila (0,13 ml, 0,90 mmol) foi adicionado em gotas,seguido de uma solução de LiHMDS (1M em THF, 1,8 ml, 1,8 mmol). Depoisde 10 minutos a -78°C, uma solução de 2,3-O-isopropilideno-D-gliceraldeído(130 mg, 1,0 mmol) em THF anidro (1 ml) foi adicionada. A mistura de rea-ção foi agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida à temperatura ambi-ente durante 90 minutos. Em seguida uma solução aquosa a 50% de NH2OH(2,1 ml) foi adicionada e a mistura bifásica resultante foi aquecida a 60°Cdurante 15 horas. A mistura de reação foi lavada com salmoura (5 ml) e ascamadas foram separadas. A camada orgânica foi seca (MgSÜ4) e o solven-te foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo oleoso ama-relo. Uma mistura de ácido fórmico (2,4 ml) e anidrido acético (0,6 ml) foiagitado a O0C durante 30 minutos, em seguida uma solução do óleo acimaem THF anidro (5 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a O°Cdurante 5 minutos, em seguida à temperatura ambiente durante 90 minutos.A mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido comMeOH (10 ml) e aquecido a 60°C durante 90 minutos. A mistura foi evapora-da sob pressão reduzida para produzir um resíduo oleoso amarelo que foiabsorvido em EtOAc (15 ml) e lavado com uma solução aquosa saturada deNaHCOs (5 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO^ e o solvente foi remo-vido sob pressão reduzida para produzir o composto bruto. A purificação porcristalização de EtOAc/ pentano produz 56 mg (16%) do composto do título(19) como um pó branco. HPLC1 TA: 3,1 minutos (pureza: 99,7%). LC/MS,M+(ESI): 419,3, M-(ESI): 417,3.
Exemplo 20: Formação de N-(1-([(6.7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il) sulfonil1metil)-2,2-dimetilpropil)-N-hidroxiformamida (20)
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 6,7-dimetóxi-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e trimetilacetaldeído. Após a purificaçãoatravés de cristalização em EtOAc/ pentano, o composto do título (20) foiobtido como um pó branco (175 mg, 24%). HPLC, TA: 2,7 minutos (pureza:99,0%). LC/MS, M+(ESI): 401,4, M-(ESI): 399,4.
Exemplo 21: Formação de N-(2-r(7-cloro-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-in sul-fonil1-1-ciclopentiletil)-N-hidroxiformamida (21)
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopentanocarboxaldeído. Após a purifica-ção através de cristalização em EtOAc/ pentano, o composto do título (21)foi obtido como um pó branco (270 mg, 34%). HPLC, TA: 3,6 minutos (pure-za: 93,6%). LC/MS, M+(ESI): 387,3, M-(ESI): 385,3.Exemplo 22: Formação de N-((1R)-2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-sulfonin-1 -[(2R)-tetra-hidrofuran-2-inetil)-N-hidroxiformamida (22)
Etapa a) Formação de 2-[(7-cloro-3A-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonill-1-f(2R)-tetra-hidrofuran-2-illetanona
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma solução de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui-nolina (540 mg, 2,2 mmols) foi preparada em THF anidro (6 ml) e resfriada a-78°C. Em seguida uma solução de LiHMDS (1M em THF1 4,8 ml, 4,8mmols) foi adicionada em gotas. Depois de 25 minutos, uma solução de(2R)-tetra-hidrofuran-2-carboxilato de metila a 1M (300 mg, 2,3 mmols) emTHF anidro foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 4horas, em seguida à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura dereação foi despejada em uma solução aquosa de HCI a 1N (5 ml) e extraídacom Et2O (3x10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadascom água (10 ml) e salmoura (10 ml), em seguida secadas (MgSO4) e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir um sólidoamarelo-pálido. O sólido foi lavado com uma quantia mínima de MeOH paraproduzir o composto do título como um pó branco (520 mg, 69%). HPLC, TA:3,4 minutos (pureza: 97,0%). LC/MS, M+(ESI): 344,2, M-(ESI): 342,2.
Etapa b) Formação de 2-[(7-cloro-3A-di-hidroisoguinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanol
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma solução de 2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanona (520 mg, 1,51 mmol) foi preparada emuma mistura de THF/MeOH (relação de 1/5, 10 ml), em seguida NaBH4 (86mg, 2,27 mmols) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi agitadaà temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida, em seguida diluída com EtOAc (50 ml) e lavada comuma solução aquosa de HCI a 1N (4 ml). A camada aquosa foi extraída comEtOAc (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água esalmoura, secadas (MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzidapara produzir o composto do título como um pó branco (420 mg, 80%) em-pregado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC, TA: 3,1 minutos(pureza: 97,9%). LC/MS, M+(ESI): 346,2.
Etapa c) Formação de 7-cloro-2-({2-í(2R)-tetra-hidrofuran-2-illvinil}sulfonil)-1,2,3,4 -tetra-hidroisoguinolina
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de 2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfo-nil]-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanol (420 mg, 1,21 mmol) e Et3N (370 mg,3,63 mmols) em DCM anidro (5 ml) foi resfriada a O0C, em seguida cloretode metanossulfonila (0,14 ml, 1,82 mmol) foi adicionado em gotas. A misturaresultante foi agitada a O0C durante 5 minutos, em seguida à temperaturaambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi despejada em uma solu-ção aquosa de HCI a 1N e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicasforam combinadas, secadas (MgSO4) e os solventes foram removidos sobpressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido laranja(400 mg, quantitativo). HPLC, TA: 3,7 minutos (pureza: 94,2%). LC/MS, M+(ESI): 328,2.
Etapa d) Formação de (1R)-2-f(7-cloro-3,4-di-hidroisoQUinolin-2(1H)-il) sulfo-nill-N-hidróxi-1 -F(2R)-tetra-hidrofuran-2-illetanamina e (1 S)-2-f(7-cloro-3.4-di-hidroisoQuinolin-2( 1 H)-il)sulfonill-N-hidróxi- 1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ill eta-namina
<formula>formula see original document page 70</formula>Uma solução de 7-cloro-2-({2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]vinil} sul-fonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (400 mg, 1,22 mmol) foi preparada emTHF (6 ml) e uma solução aquosa a 50% de NH2OH (1,1 ml, 18,3 mmols))foi adicionado. A mistura bifásica resultante foi aquecida a 60°C durante 6 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com EtOAc. A ca-mada orgânica foi seca (MgS04) e o solvente foi removido sob pressão re-duzida para produzir um óleo amarelo. A purificação por cromatografia rápi-da em sílica (cHex/EtOAc 35/65) permitiu a separação de ambos o diastere-oisômeros (1R,2R) e (1S,2R). O isômero esperarado (1S,2R) foi obtido comoo produto principal (150 mg, 34%). HPLC, TA: 2,4 minutos (pureza: 90,4%).LC/MS, M+(ESI): 361,3.
O isômero esperado (1R,2R) foi obtido como o produto secundá-rio (80 mg, 18%). HPLC, TA: 2,6 minutos (pureza: 72%). LC/MS, M+(ESI):361,2.
Etapa e) Formação de N-f(1R)-2-r(7-cloro-3,4-di-hidroisoauinolin-2(1H)-il)sulfonill-1-r(2R)-tetra-hidrofuran-2-illetil}-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma mistura de ácido fórmico (0,5 ml) e anidrido acético (0,125ml) foi agitada a O°C durante 1 hora, em seguida uma solução de (1R)-2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-N-hidróxi-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanamina (80 mg, 0,22 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adi-cionada e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1hora. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvidocom MeOH (5 ml) e aquecido a 55°C durante 1 hora. A mistura de reação foievaporada sob pressão reduzida. Após a purificação através de cristalizaçãoem EtOAc/pentano, o composto do título (22) foi obtido como um pó branco(37 mg, 43%). HPLC, TA: 3,0 minutos (pureza: 94,1%). LC/MS, M+(ESI):389,3, M-(ESI): 387,3.Exemplo 23: Formação de N-((1S)-2-f(7-cloro-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil1-1-f(2R)-tetra-hidrofuran-2-il1etil)-N-hidroxiformamida (23)
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descri-to no Exemplo 22 etapa e), mas partindo de (1S)-2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoqui-nolin-2(1 H)-il)sulfonil]-N-hidróxi-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanamina. Apósa purificação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto dotítulo (23) foi obtido como um pó branco (99 mg, 61%). HPLC1 TA: 2,9 minu-tos (pureza: 96,0%). LC/MS, M+(ESI): 389,3, M-(ESI): 387,3.
Exemplo 24: Formação de N-((2S)-1-{í(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1 H)-insulfonil1metil)-2,3-di-hidroxipropil)-N-hidroxiformamida (24)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma solução de N-{2-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1 -[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida (100mg, 0,23 mg) foi preparada em MeOH (1 ml) e água (2 ml), em seguida umasolução aquosa de HCI a 1N (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada duran-te 22 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída comuma solução aquosa saturada de NaHC03 (10 ml) e extraída com EtOAc (3χ 10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SÜ4) e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvidocom pentano e um sólido esbranquiçado precipitou-se. O sólido foi filtrado,lavado com pentano e seco sob pressão reduzida para produzir 15 mg (17%)do composto do título (24) como um pó esbranquiçado. HPLC, TA: 1,9 minu-to (pureza: 92,9%). LC/MS, M+(ESI): 405,4, M-(ESI): 403,3.Exemplo 25: Formação de N-(1-ciclopentil-2-([6-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-insulfonil)etil)-N-hidroxiformamida (25)
Etapa a) Formação de 2-(metilsulfonil)-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroiso-Quinolina
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa a), mas partindo de cloridrato de 6-trifluorome-til-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e um adicional equivalente de DIEA. Após apurificação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do títulofoi obtido como um pó bege (4,0 g, 78%). HPLC1 TA: 2,15 minutos (pureza:99,2%). LC/MS, M+(ESI): 280,2.
Etapa b) Formação de N-(1-ciclopentil-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoaui-nolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa b), mas partindo de 2-(metilsulfonil)-6-(trifluoro-metil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopentanocarboxaldeído. Após apurificação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título(25) foi obtido como um pó branco (335 mg, 45%). HPLC, TA: 3,7 minutos(pureza: 99,4%). LC/MS, M+(ESI): 421,4, M-(ESI): 419,3.
Exemplo 26: Formação de N-(1-{[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]metil)-3,3-dimetilbutil)-N-hidroxiformamida (26)
Etapa a) Formação de 5-flúor-2-(metilsulfonil)isoindolina
<formula>formula see original document page 73</formula>O composto do título foi preparado seguindo o procedimento
descrito no Exemplo 1 etapa a), mas partindo de cloridrato de 5-flúor-2,3-di-hidro-1H-isoindol e um adicional equivalente de DIEA. Após a purificaçãoatravés de cristalização em DCIWEt2O1 o composto do título foi obtido como um pó cinzento (530 mg, 43%). HPLC, TA: 2,2 minutos (pureza: 100%).LC/MS, M+(ESI): 216,1.
Etapa b) Formação de N-(1-{[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]metil) -3,3-dimetHbutil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 5-flúor-2-(metilsulfonil)isoindolina e 3,3-dimetilbutiraldeído. Após a purificação através de cristaliza-ção em EtOAc/cHex, o composto do título (26) foi obtido como um pó branco(210 mg, 39%). HPLC, TA: 3,3 minutos (pureza: 99,1%). LC/MS, M+(ESI):359,3, M-(ESI): 357,3.
Exemplo 27: Formação de N-hidróxi-N-((1S)-1-f(2R)-tetra-hidrofuran-2-in-2-(í7-(trifluorometil)-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il1sulfonil)etil)formamida (27)Etapa a) Formação de 2-(metilsulfonil)-7-(trifluorometil)-1.2.3.4-tetra-hidroiso-quinolina
<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa a), mas partindo de cloridrato de 7-trifluoro-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina cloridrato e um adicional equivalente deDIEA. Após a purificação através de cristalização em Et2OZpentano, o com-posto do título foi obtido como um pó branco (2,0 g, 80%). HPLC, TA: 4,0minutos (pureza: 100%).Etapa b) Formação de 1-f(2R)-tetra-hidrofuran-2-ill-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1 H)-illsulfonil}etanona
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa a), mas partindo de 2-(metilsulfonil)-7-(triflu-orometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Após a purificação através de crista-lização em Et20, o composto do título foi obtido como um pó esbranquiçado(290 mg, 54%). HPLC, TA: 3,7 minutos (pureza: 88,5%). LC/MS, M+(ESI):378,3, M-(ESI): 376,3.
Etapa c) Formação de 1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-isoguinolin-2(1H)-illsulfonil}etanol
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa b), mas partindo de 1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]sulfonil}etanona. O com-posto do título bruto foi obtido como um óleo amarelo-pálido (288 mg, 99%)empregado sem purificação adicional na próxima etapa. HPLC, TA: 3,3 mi-nutos (pureza: 90,4%). LC/MS, M+(ESI): 380,7.
Etapa d) Formação de uma mistura 2-({2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-illvinil} sul-fonil)-7-(triflurometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa c), mas partindo de 1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etanol. O com-posto do título bruto foi obtido como um óleo marrom (190 mg, 69%) empre-gado sem purificação adicional na próxima etapa. HPLC1 TA: 3,9 minutos(pureza: 84,3%). LC/MS, M+(ESI): 362,3.
Etapa e) Formação de (1 R)-N-hidróxi-1 -f(2R)-tetra-hidrofuran-2-Hl-2-{[7-(tri-flúor-metil)-3,4-di-hidroisopuinolin-2(1H)-illsulfonil)etan e (1 S)-N-hidróxi-1-f(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-fí7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H)-ill sulfoniDetanamina
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa d), mas partindo de 2-({2-[(2R)-tetra-hidrofu-ran-2-il] vinil}sulfonil)-7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. A purifi-cação por cromatografia rápida em sílica (cHex/EtOAc 35/65) permitiu a se-paração de ambos o diastereoisômeros (1R,2R) e (1S,2R).
O isômero esperado (1S,2R) foi obtido como o produto principal(150 mg, 53%). HPLC (254 nm), TA: 2,7 minutos (pureza: 83%). LC/MS,M+(ESI): 395,4.
O isômero esperado (1R,2R) foi obtido como o produto secundá-rio (55 mg, 19%). HPLC (254 nm), TA: 3,3 minutos (pureza: 51%). LC/MS,M+(ESI): 395,4, M-(ESI): 393,4.
Etapa f) Formação de N-hidróxi-N-((1 S)-1 -fí2R)-tetra-hidrofuran-2-ill-2-{f7-(triflúor-metil)-3,4-di-hidroisociuinolin-2( 1 H)-illsulfonil)etil)formamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa e), mas partindo de (1S)-N-hidróxi-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] sul-fonil} etanamina. Após a purificação através de cristalização em EtO-Ac/pentano, o composto do título (27) foi obtido como um pó branco (73 mg,45%). HPLC1 TA: 3,1 minutos (pureza: 99,3%). LC/MS, M+(ESI): 423,3, M-(ESI): 421,3.
Exemplo 28: Formação de N-(1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-([7-(tri-flúor-metil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil)etil)-N-hidroxiformamida (28)
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 2-(metilsulfonil)-7-(triflu-orometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 2,3-O-isopropilideno-D-gliceraldeí-do. Após a purificação através de cristalização em EtOAc/cHex, o compostodo título (28) foi obtido como um pó branco (72 mg, 11%). HPLC, TA: 3,9minutos (pureza: 90,3%). LC/MS, M+(ESI): 453,3, M-(ESI): 451,3.
Exemplo 29: Formação de N-((1S)-2-[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-sulfonil]-1-f(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etil}N-hidroxiformamida (29)
Etapa a) Formação de 2-[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanona
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa a), mas partindo de 5-flúor-2-(metilsulfonil)isoindolina. Após a purificação através de cristalização em Et20, o compostodo título foi obtido como um pó cinzento (89 mg, 38%). HPLC, TA: 2,8 minu-tos (pureza: 97,4%). LC/MS, M+(ESI): 314,2, M-(ESI): 312,2.Etapa b) Formação de 2-[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanol
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa b), mas partindo de 2-[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanona. O composto dotítulo bruto foi obtido como um sólido cinzento (78 mg, 86%) empregado sempurificação adicional na próxima etapa. HPLC, TA: 2,5 minutos (pureza:92,3%). LC/MS, M+(ESI): 316,2.
Etapa c) Formação de uma mistura de 5-flúor-2-((2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]vinil}sulfonil)-isoindolina
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa c), mas partindo de 2-[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanol. O composto do títulobruto foi obtido como um óleo marrom (69 mg, 94%) empregado sem purifi-cação adicional na próxima etapa. HPLC, TA: 3,2 minutos (pureza: 76,8%).LC/MS, M+(ESI): 298,2.
Etapa d) Formação de (1 R)-2-[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonill-N-hidróxi-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-illetanamina e (1 S)-2-[(5-flúor-1.3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]-hidróxi-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ill etanamina
<formula>formula see original document page 78</formula>
Os compostos do título foram preparados seguindo o procedi-mento descrito no Exemplo 22 etapa d), mas partindo de 5-flúor-2-({2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]vinil}sulfonil)isoindolina. A purificação por cromatografiarápida em sílica (cHex/EtOAc 35/65) permitiu a separação de ambos os dias-tereoisômeros (1 R,2R) e (1 S,2R).
O isômero esperado (1S,2R) foi obtido como o produto principal(28 mg, 39%). HPLC, TA: 1,9 min (pureza: 74%). LC/MS, M+(ESI): 331,2.
O isômero esperado (1R,2R) foi obtido como o produto secundá-rio (21 mg, 29%). HPLC, TA: 2,0 minutos (pureza: 69%).Etaoa e) Formação de N-{(1S)-2-r(5-flúor-1.3-di-hidro-2H-isoindol-2-iD sulfo-nill -1-í(2R)-tetra-hidrofuran-2-illetil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa e), mas partindo de (1S)-2-[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]-N-hidróxi-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanamina. Após a purificação através de cristalização em EtOAc/pentano,o composto do título (29) foi obtido como um pó bege (12 mg, 40%). HPLC,TA: 2,3 minutos (pureza: 90,6%). LC/MS, M+(ESI): 359,2, M-(ESI): 357,2.
Exemplo 30: Formação de N-r2,2-dimetil-1-((r6-(trifluorometin-3.4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-insulfonil)metil)hept-4-in-1-in-N-hidroxiformamida (30)
Etapa a) Formação de 2,2-dimetil-hept-4-inoato de etila
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução de LDA (146 ml, 291 mmols, 2M em THF) a -78°C sob nitrogênio foi adicionada uma solução de isobutirato de etila (33,9g, 291 mmols) em THF seco (100 ml) e a mistura foi agitada a -78°C durante2 horas. À mistura foi adicionado cloreto de 2-pentinila (25 g, 243 mmols)lentamente durante um período de 20 minutos. A mistura de reação foi a-quecida lentamente à temperatura ambiente durante um período de 12 ho-ras. Água (200 ml) foi adicionada e o produto foi extraído com Et2Ü (2 χ 200ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmourae secadas (MgS04). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purifi-cado através de cromatografia rápida em sílica (pet. éter/EtOAc 9/1) paraproduzir o composto do título como um líquido incolor (29 g, 66%). TLC: Petéter/EtOAc (8/2): Rf = 0,75. 1H-RMN (CDCI3:300MHz) δ 1,11 (3H, t), 1,24(6H, s), 2,15 (2H, m), 2,38 (2H, s), 4,14 (2H, m).
Etapa b) Formação de 2,2-Dimetil-hept-4-in-1-ol
A uma suspensão espessa de LiAIH4 (7,4 g, 194 mmols) emEt2O anidro (200 ml) a O°C foi adcionada uma solução de 2,2-Dimetil-hept-4-inoato de etila (29 g, 159 mmols) em Et2O anidro (100 ml) lentamente duran-te um período de 30 minutos. A mistura de reação foi agitada a O°C durante3 horas. Uma solução aquosa a 10% de NaOH (35 ml) foi adicionada lenta-mente. O sólido foi filtrado. O filtrado foi lavado com salmoura, seco (MgSO4)e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto dotítulo como um líquido incolor (20 g, 89%). TLC: Pet. éter/EtOAc (8/2): Rf =0,3. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 0,95 (6H, s), 1,03 (3H, t), 1,81 (1H, br. s),2,10 (2H, s), 2,17 (2H, m), 3,14 (2H, s).
Etapa c) Formação de 2,2-Dimetil-hept-4-in-1-ol
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de cloreto de oxalila (27 g, 214 mmols) em DCManidro (300 ml) a -78°C sob nitrogênio anidro foi adicionado DMSO (33,4 g,428 mmols) e a mistura foi agitada a -78°C durante 20 minutos. Uma soluçãode 2,2-Dimetil-hept-4-in-1 -ol (20 g, 142 mmols) em DCM anidro (50 ml) foiadicionada lentamente durante um período de 25 minutos. A mistura de rea-ção foi agitada a -78°C durante 2 horas e extinguida pela adição de TEA(165 ml, 1,14 mol) e diluída com água (700 ml). A camada orgânica foi sepa-rada e lavada com uma solução aquosa a 1,5M de HCI (200 ml), água esalmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e o solvente foi removidosob pressão reduzida para produzir o composto do título como um líquidoEtapa b) Formação de 6,7-dicloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoaui-nolina
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa b), mas partindo de N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]metanossulfonamida. Uma mistura bruta foi obtida como uma mistura de 6,7-dicloro- e 7,8-dicloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina com umarelação de 2,3:1. Após a purificação através de cristalização em iPrOH (40ml / g de produto bruto), o composto do título puro foi obtido como um póbranco (1,93 g, 37%). HPLC, TA: 3,4 minutos (pureza: 100%). LC/MS,M+(ESI): 280,1.
Etapa c) Formação de N-(1-{f(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoguinolin-2(1 H)-il) sul-fonil]-metil)-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 6,7-dicloro-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 2-etilbutiraldeído. A adição de hidroxila-mina exigiu 48 horas e o uso de 22 equivalentes. Após a purificação atravésde cristalização em EtOAc, o composto do título (34) foi obtido como um póbranco (270 mg, 53%). HPLC, TA: 3,9 minutos (pureza: 100%). LC/MS,M+(ESI): 423,3, M-(ESI): 421,2.
Exemplo 35: Formação de N-(2-etil-1-{[(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonillmetil)butil)-N-hidroxiformamida (35)
<formula>formula see original document page 84</formula>Exemplo 32: Formação de N-hidróxi-N-((1R)-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[7-(trifluorometin-3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1H )-il]sulfonil)etil)formamida (32)
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa e), mas partindo de (1R)-N-hidróxi-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] sul-fonil} etanamina. Após a purificação através de cristalização em EtO-Ac/pentano, o composto do título (32) foi obtido como um pó branco (45 mg,76%). HPLC1 TA: 3,2 minutos (pureza: 77%). LC/MS, M+(ESI): 423,4, M-(ESI): 421,3.
Exemplo 33: Formação de N-hidróxi-N-íl-([(7-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil)-3-(tetra-hidrofuran-2-il)propil1formamida (33)
Etapa a) Formação de 7-metóxi-2-(metilsulfonil)-1,2.3.4-tetra-hidroisoauinolina
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa a), mas partindo de cloridrato de 7-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e um adicional equivalente de DIEA. Após apurificação através de cristalização em Et2CVpentano, o composto do títulofoi obtido como um pó laranja-pálido (0,9 g, 72%). HPLC, TA: 2,5 minutos(pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 242,2.
Etapa b) Formação de N-((2E)-3-(2-furil)-1 -{[(7-metóxi-3,4-di-hidroisopuino-lin-2(1H)-il)sulfonillmetil)prop-2-en-1-il)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 7-metóxi-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 3-(2-furil)acroleína. Após a purificação atra-vés de HPLC preparativa (coluna Waters Xterra1 gradiente água/ACN de95/5 a 0/100), o composto do título foi obtido como um pó branco (33 mg,6%). HPLC, TA: 3,3 minutos (pureza: 87,7%). LC/MS, M+(ESI): 407,2, M-(ESI): 405,3.
Etapa c) Formação de N-hidróxi-N-f 1 -{[(7-metóxi-3,4-di-hidroisoguinolin-2(1H)-il-)sulfonillmetil)-3-(tetra-hidrofuran-2-il)propil]formamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução de N-((2E)-3-(2-furil)-1-{[(7-metóxi-3,4-di-hidroiso-quinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}prop-2-en-1-il)-N-hidroxiformamida (30 mg,0,073 mmol) em MeOH (3 ml) foi hidrogenada mais de 10% de Pd/C sob 5barras de hidrogênio durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto dotítulo (33) como um óleo incolor (10 mg, 33%). HPLC, TA: 3,2 minutos (pure-za: 84,3%). LC/MS, M+(ESI): 413,3, M-(ESI): 411,2.
Exemplo 34: Formação de N-(1-(í(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-in-sulfonil1metil)-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida (34)
<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapa a) Formação de N-[2-(3,4-diclorofenil)etiHmetanossulfonamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa a), mas partindo de 3,4-diclorofenetilamina.Após a purificação através de cristalização em Et20/pentano, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amarelo-pálido (1,41 g, 99%). HPLC, TA: 3,7minutos (pureza: 97,5%). LC/MS, M+(ESI): 268,0, M-(ESI): 266,1.Etapa b) Formação de 6,7-dicloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoaui-nolina
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa b), mas partindo de N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]metanossulfonamida. Uma mistura bruta foi obtida como uma mistura de 6,7-dicloro- e 7,8-dicloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina com umarelação de 2,3:1. Após a purificação através de cristalização em iPrOH (40ml / g de produto bruto), o composto do título puro foi obtido como um póbranco (1,93 g, 37%). HPLC, TA: 3,4 minutos (pureza: 100%). LC/MS,M+(ESI): 280,1.
Etapa c) Formação de N-(1-{f(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoguinolin-2(1 H)-il) sul-fonil1-metil)-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 6,7-dicloro-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 2-etilbutiraldeído. A adição de hidroxila-mina exigiu 48 horas e o uso de 22 equivalentes. Após a purificação atravésde cristalização em EtOAc, o composto do título (34) foi obtido como um póbranco (270 mg, 53%). HPLC, TA: 3,9 minutos (pureza: 100%). LC/MS,M+(ESI): 423,3, M-(ESI): 421,2.
Exemplo 35: Formação de N-(2-etil-1-{f(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonillmetil)butil)-N-hidroxiformamida (35)
<formula>formula see original document page 84</formula>O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 6-isopropil-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 2-etilbutiraldeído. A adição de hidroxila-mina exigiu 48 horas e o uso de 22 equivalentes. Após a purificação atravésde cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (35) foi obtido co-mo um pó branco (79 mg, 17%). HPLC, TA: 4,7 minutos (pureza: 95,4%).LC/MS, M+(ESI): 397,4, M-(ESI): 395,3.
Exemplo 36: Formação de N-(1-{[(7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-metil)-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida (36)
Etapa a) Formação de 7-bromo-2-(metilsulfonil)-1.2,3.4-tetra-hidroisoauinolina
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa a), mas partindo de cloridrato de 7-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e um adicional equivalente de DIEA. O com-posto do título foi obtido como um pó amarelo-pálido (1,75 g, 75%). HPLC,TA: 3,1 minutos (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 292,1.
Etapa b) Formação de N-(1-{[(7-bromo-3,4-di-hidroisoauinolin-2(1H)-il) sulfo-nil] metil}-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 7-bromo-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 2-etilbutiraldeído. A adição de hidroxilaminaexigiu 48 horas e o uso de 22 equivalentes. Após a purificação através decristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (36) foi obtido comoum pó branco (256 mg, 49%). HPLC, TA: 4,4 minutos (pureza: 100%).
LC/MS, M+(ESI): 435,2, M-(ESI): 433,1.Exemplo 37: Formação de N-[2-etil-1-((f6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquino-lin-2(1 H)-il1sulfonil)metil)butin-N-hidroxiformamida (37)
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 2-(metilsulfonil)-6-(triflu-orometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 2-etilbutiraldeído. A adição de hi-droxilamina exigiu 48 horas e o uso de 22 equivalentes. Após a purificaçãoatravés de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (37) foi ob-tido como um pó branco (233 mg, 46%). HPLC1 TA: 4,5 minutos (pureza:100%). LC/MS, M+(ESI): 423,4, M-(ESI): 421,3.
Exemplo 38: Formação de N-(2-etil-1-([(7-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil1metil)butil)-N-hidroxiformamida (38)
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 7-metóxi-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 2-etilbutiraldeído. A adição de hidroxilaminaexigiu 48 horas e o uso de 22 equivalentes. Após a purificação através decristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (38) foi obtido comoum pó branco (84 mg, 18%). HPLC, TA: 3,9 minutos (pureza: 99,8%).LC/MS, M+(ESI): 385,3, M-(ESI): 383,3.
Exemplo 39: Formação de N-(1-([(6,7-dicloro-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-sulfoninmetil)-2-metilpropil)-N-hidroxiformamida (39)
<formula>formula see original document page 86</formula>O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 6,7-dicloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e isobutiraldeído. Após a purificação atravésde cristalização em EtOAc1 o composto do título (39) foi obtido como um póbranco (204 mg, 43%). HPLC1 TA: 4,1 minutos (pureza: 99,2%). LC/MS,
M+(ESI): 395,2, M-(ESI): 393,2.
Exemplo 40: Formação de N-(3,3-dimetil-1-(r(7-propóxi-3,4-di-hidroisoqui-nolin-2(1H)-il)sulfoninmetil)butil)-N-hidroxiformamida (40)Etapa a) Formação de 7-propóxi-3,4-di-hidroisoQuinolina-2(1H)-carboxilatode terc-butila
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma mistura de 7-hidróxi-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carbo-xilato de terc-butila (2,2 g, 8 mmols) em DMF anidro (20 ml) foi adicionadocarbonato de potássio (2,43 g, 17 mmols) seguido de iodeto de propila (4,42g, 26 mmols). A mistura foi agitada a 75°C durante 16 horas, em seguidaevaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido com EtOAc (50 ml)e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSÜ4) e osolvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto dotítulo como um sólido (2,2 g, 88%) empregado na próxima etapa sem purifi-cação adicional. TLC- Clorofórmio / metanol (9/1): Rf = 0,75. 1H-RMN (CDCI3,400MHz) (1,04 (3H, t), 1,50 (9H, s), 1,81 (2H, m), 2,76 (2H, m), 3,62 (2H, m),3,91 (2H, m), 4,54 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,74 (1H, d), 7,04 (1H, d).
Etapa b) Formação de cloridrato de 7-propóxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoguinolina
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução de HCI (2M em dioxano, 40 ml) foi adicionado 7-propóxi-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (2,2 g). Amistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto do títulocomo um sólido (1,7 g, 97%). TLC- Clorofórmio / metanol (9/1): Rf = 0,15. 1H-RMN (DMSO-Cl6, 400MHz) δ 0,96 (3H, t), 1,71 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,32 (2H,m), 3,89 (2H, m), 4,17 (2H, s), 6,81 (2H, m), 7,10 (1H, d), 9,63 (2H, br s).
Etapa c) Formação de 2-(metHsulfonil)-7-propóxi-1,2,3,4-tetra-hidroisopuino-lina
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa a), mas partindo de cloridrato de 7-propóxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e um adicional equivalente de DIEA. Após apurificação através de cromatografia rápida em sílica (cHex/EtOAc), o com-posto do título foi obtido como um pó branco (2,0 g, 95%). HPLC, TA: 4,0minutos (pureza: 99,6%). LC/MS, M+(ESI): 270,1.
Etapa e) Formação de N-(3,3-dimetil-1 -{[(7-propóxi-3,4-di-hidroisoguinolin-2(1H)-il)sulfonillmetil}butil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução de 2-(metilsulfonil)-7-propóxi-1,2,3,4-tetra-hidroiso-quinolina (270 mg, 1,0 mmol) foi preparada em THF anidro (15 ml) e resfria-da a O°C. Clorofosfato de dietila (0,14 ml, 1,0 mmol) foi adicionado em gotas,seguido de uma solução de LiHMDS (1M em THF, 2,2 ml, 2,2 mmols). De-pois de 5 minutos a O°C, 3,3-dimetilbutiraldeído (140 μΙ, 1,2 mmol) foi adicio-nado. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. Em seguida,uma solução aquosa a 50% de NH2OH (0,88 ml, 15 mmols) foi adicionada ea mistura bifásica resultante foi aquecida a 60°C durante 15 horas. A misturade reação foi lavada com salmoura (5 ml) e as camadas foram separadas. Acamada orgânica foi seca (MgS04) e o solvente foi removido sob pressãoreduzida para produzir um óleo. Uma mistura de ácido fórmico (2,8 ml) e a-nidrido acético (0,7 ml) foi agitada a O°C durante 30 minutos, em seguidauma solução do óleo acima em THF anidro (10 ml) foi adicionada e a misturaresultante foi agitada a 0°C durante 5 minutos, em seguida à temperaturaambiente durante 5 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida. Oresíduo foi absorvido com MeOH (10 ml) e aquecido a 60°C durante 2 horas.
A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para produzir um resíduo sóli-do. A purificação por cristalização de EtOAc/cHex produziu 186 mg (45%) docomposto do título (40) como um pó branco. HPLC, TA: 3,9 minutos (pureza:98,2%). LC/MS, M+(ESI): 413,4, M-(ESI): 411,3.
Exemplo 41: Formação de N-(1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-metil)-3,3-dimetilbutil)-N-hidroxiformamida (41)
<formula>formula see original document page 89</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Após a purificação através de cristalizaçãoem EtOAc/cHex, o composto do título (41) foi obtido como um pó amarelo(181 mg, 46%). HPLC, TA: 3,7 minutos (pureza: 99,6%). LC/MS, M+(ESI):389,3, M-(ESI): 387,3.
Exemplo 42: Formação de N-(1-([(6,7-dicloro-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-sulfoninmetil)-3,3-dimetilbutilVN-hidroxiformamida (42)
<formula>formula see original document page 89</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 6,7-dicloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Após a purificação através de cristalizaçãoem EtOAc/cHex, o composto do título (42) foi obtido como um pó branco(198 mg, 47%). HPLC, TA: 3,9 minutos (pureza: 98,8%). LC/MS, M+(ESI): 423,3, M-(ESI): 421,2.Exemplo 43: Formação de N-f3,3-dimetil-1-((f6-(trifluorometil)-3.4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il1sulfonil)metil)butil1-N-hidroxiformamida (43)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 2-(metilsulfonil)-6-(triflu-orometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Após a purificação através de crista-lização em EtOAc/cHex, o composto do título (43) foi obtido como um póamarelo (47 mg, 36%). HPLC, TA: 3,9 minutos (pureza: 100%). LC/MS,M+(ESI): 423,3, M-(ESI): 421,3.
Exemplo 44: Formação de (2RS)-2-((1SR)-2-r(6,7-dicloro-3.4-di-hidro-isoaui-nolin-2(1 H)-il)sulfonilH -rformil(hidróxi)aminoletil)pirrolidina-1 -carboxilato deterc-butila (44)
Etapa a) Formação de uma mistura de 2-((E)-2-í(6,7-dicloro-3.4-di-hidroiso-quinolin-2(1H)-il)sulfoninvinil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila de 2-((Z)-2-[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil1vinil)pirrolidina-1-carbo-xilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma solução de 6,7-dicloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (600 mg, 2,14 mmols) foi preparada em THF anidro (5 ml) e res-friada a -78°C. Uma solução de LiHMDS (1M em THF, 4,7 ml, 4,7 mmols) foiadicionada em gotas, seguida de clorofosfato de dietila (0,31 ml, 2,14mmols). Depois de 30 minutos a -78°C, uma solução de éster de terc-butilade ácido 2-formil-pirrolidina-1-carboxílico (512 mg, 2,57 mmols) em THF ani-dro (1 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1hora, em seguida à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de re-ação foi diluída com EtOAc1 em seguida lavada com água e salmoura. Acamada orgânica foi seca (MgS04) e os solventes foram removidos sobpressão reduzida para produzir um óleo incolor. Após a purificação atravésde cromatografia rápida em sílica (cHex/EtOAc, gradiente de 85/15 a 70/30),o composto do título foi obtido como um óleo incolor que consiste em umamistura de isômero E/Z (616 mg, 62%, relação 3/2). HPLC, TA: 4,7 minutose 4,8 minutos (pureza total: 94%). LC/MS, M+(ESI): 461,3, M-(ESI): 459,8.Etapa b) Formação de (2RS)-2-[(1RS)-2-f(6.7-dicloro-3,4-di-hidroisoguinolin-2(1 H)-il)sulfonill-1 -(hidroxiamino)etillpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila e(2RS)-2-F( 1SR)-2-f(6,7-dicloro-3.4-di-hidroisoguinolin-2( 1H)-il)sulfonill-1-(hidroxiamino)etillpirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa d), mas partindo de 2-{2-[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]vinil}pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila(mistura de isômero E e Z). Purificação por cromatografia rápida em sílica(cHex/EtOAc, gradiente de 4/1 a 1/1) permitiu a separação de ambos os pa-res de diastereoisômeros (1RS.2RS) e (1SR,2RS).
O composto syn esperado (1SR,2RS) foi obtido como um óleoincolor (200 mg, 31%). HPLC, TA: 3,7 minutos (pureza: 93,1%). LC/MS,M+(ESI): 494,4, M-(ESI): 492,2.
O composto anti esperado (1RS,2RS) foi obtido como um óleoincolor (260 mg, 40%). HPLC, TA: 3,7 minutos (pureza: 73%). LC/MS, M+(ESI):494,4.Etapa c) Formação de (2RS)-2-((1SR)-2-{(6.7-dicloro-3,4-di-hidroisoauinoiin-2(1H)-il)sulfonill-1-[formil(hidróxi)aminoletil}Dirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa e), mas partindo de (2RS)-2-[(1SR)-2-[(6,7-di-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-(hidroxiamino)etil]pirrolidi1-carboxilato de terc-butila. Após a purificação através de cristalização emEtOAc/pentano, o composto do título (44) foi obtido como um pó branco (120mg, 60%). HPLC, TA: 4,0 minutos (pureza: 94,1%). LC/MS, M+(ESI): 522,3,M-(ESI): 520,3.
Exemplo 45: Formação de N-hidróxi-N-((1S)-2-r(6-isopropil-3.4-di-hidroiso-auinolin-2( 1 H)-insulfonil1-1 -r(2RHetra-hidrofuran-2-il1etil)formamida (45)
Etapa a) Formação de 2-[(6-isopropH-3,4-di-hidroisoQuinolin-2(1H)-il)sulfonill-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-illetanona
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa a), mas partindo de 6-isopropil-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Após a purificação através de cristaliza-ção em EtOAc/pentano, o composto do título foi obtido como um pó marrom(227 mg, 40%). HPLC, TA: 4,0 minutos (pureza: 76,5%). LC/MS, M+(ESI):352,3, M-(ESI): 350,3.Etapa b) Formação de 2-f(6-isopropil-3,4-di-hidroisoguinolin-2(1H)-il)sulfonill-1-[(2R)-tetra-hidrafuran-2-il]etanol
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa b), mas partindo de 2-[(6-isopropil-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1 -[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanona. O compostodo título bruto foi obtido como um sólido amarelo (200 mg, 88%) empregadosem purificação adicional na próxima etapa. HPLC1 TA: 4,3 minutos (pureza:85,6%). LC/MS, M+(ESI): 354,3.
Etapa c) Formação de uma mistura de 6-isopropil-2-({2-H2R)-tetra-hidro-furan-2-illvinil}-sulfonil)-1,2.3,4-tetra-hidroisoguinolina
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa c), mas partindo de 2-[(6-isopropil-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanol. O compostodo título bruto foi obtido como um óleo marrom (162 mg, 85%) empregadosem purificação adicional na próxima etapa. HPLC, TA: 4,1 minutos (pureza:89,2%). LC/MS, M+(ESI): 336,3.
Etapa d) Formação de (1S)-N-hidróxi-2-f(6-isopropil-3,4-di-hidroisoQuinolin-2(1H)-il)-sulfonill-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-illetanamina
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa d), mas partindo de 6-isopropil-2-({2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]vinil}sulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. A purificaçãopor cromatografia rápida em sílica (cHex/EtOAc, gradiente de 3/1 a 1/3) pro-duziu apenas o (1S,2R)-diastereoisômero esperado (34 mg, 19%). HPLC1TA: 3,0 minutos (pureza: 86,3%). LC/MS, M+(ESI): 369,3.
Etapa e) Formação de N-hidróxi-N-{(1S)-2-f(6-isopropil-3,4-di-hidroisoaui-nolin-2(1H)-il)sulfonill-1-f(2R)-tetra-hidrofuran-2-illetil}formamida
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa e), mas partindo de (1S)-N-hidróxi-2-[(6-iso-propil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etanamina. Após a purificação através de cristalização em EtOAc/pentano, ocomposto do título (45) foi obtido como um pó branco (18 mg, 49%). HPLC,TA: 4,0 minutos (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 397,3, M-(ESI): 395,3.Exemplo 46: Formação de (2RS)-2-((1RS)-2-r(6.7-dicloro-3.4-di-hidro-isoqui-nolin-2(1H)-il)sulfonil1-1-rformil(hidróxi)amino1etil)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butila (46)
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa e), mas partindo de (2RS)-2-[(1RS)-2-[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1-(hidroxiamino)etil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. Após a purificação através de cristalização emEtOAc/pentano, o composto do título (46) foi obtido como um pó branco (210mg, 79%). HPLC, TA: 4,4 minutos (pureza: 91,9%). LC/MS, M+(ESI): 522,3,M-(ESI): 520,3.Exemplo 47: Formação de N-hidróxi-N-(1-f(2R)-tetra-hidrofuran-2-ill-2-(f6-(tri-fluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-insulfonil)etil)formamida (47)Etapa a) Formação de 1-f(2R)-tetra-hidrofuran-2-ill-2-{[6-(tritluorometil)-3.4-di-hidroisoauinolin-2(1H)-illsulfonH}etanona
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa a), mas partindo de 2-(metilsulfonil)-6-(triflu-orometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Após a purificação através de crista-lização em EtOAc/pentano, o composto do título foi obtido como um pó ama-relo (220 mg, 36%). HPLC1 TA: 3,7 minutos (pureza: 76,8%). LC/MS,M+(ESI): 378,2, M-(ESI): 376,2.
Etapa b) Formação de 1-r(2R)-tetra-hidrofuran-2-ill-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidro
-isoQuinolin-2( 1 H)-insulforiil}etanol
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa b), mas partindo de 1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]sulfonil}etanona. O com-posto do título bruto foi obtido como um sólido branco (170 mg, 77%) em-pregado sem purificação adicional na próxima etapa. HPLC, TA: 4,0 minutos(pureza: 86,0%). LC/MS, M+(ESI): 380,2.Etapa c) Formação de uma mistura de 2-({2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-illvinil}sulfonil)-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisociuinolina
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa c), mas partindo de 1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ii]-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etanol. O com-posto do título bruto foi obtido como um sólido marrom (163 mg, 100%) em-pregado sem purificação adicional na próxima etapa. HPLC1 TA: 4,6 minutos(pureza: 90,1%). LC/MS, M+(ESI): 362,2.
Etapa d) Formação de N-hidróxi-1-í(2R)-tetra-hidrofuran-2-ill-2-ff6-(trífluoro-metil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1 H)-insulfonH)etanamina
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa d), mas partindo de 2-({2-[(2R)-tetra-hidrofu-ran-2-il]vinil}sulfonil)-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (misturade isômero E e Z). Após a purificação através de cromatografia rápida emsílica (cHex/EtOAc, gradiente de 3/1 a 1/3), o composto do título foi obtidocomo um pó branco que consiste em uma mistura de ambos os diastereoi-sômeros (1R.2R) e (1S.2R) (40 mg, 22%). LC/MS, M+(ESI): 395,4.Etapa e) Formação de N-hidróxi-N-(1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ill-2-m-(tritIu-orometil)-3,4-di-hidroisopuinolin-2( 1 H)-illsulfonil}etil)formamida
<formula>formula see original document page 96</formula>O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 22 etapa e), mas partindo de N-hidróxi-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfoni^ eta-namina. Após a purificação através de cristalização em EtOAc/pentano, ocomposto do título (47) foi obtido como um pó branco (33 mg, 77%) consis-tindo em uma mistura de ambos (1R,2R)- e (1S,2R)-diastereoisômeros (rela-ção 1/1). HPLC (gradiente 20 minutos, detector de ELSD), TA: 13,2 e 13,4minutos (pureza total: 94,0%). LC/MS, M+(ESI): 423,3, M-(ESI): 421,1.Exemplo 48: Formação de N-(1-(f(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil1-metil)-3-hidroxipropil)-N-hidroxiformamida (48)
Etapa a) Formação de N-(3-{fterc-butil(dimetil)silillóxi)-1-{[(7-cloro-3,4-di-hi-droisoquinolin-2(1H)-il)sulfonillmetil}propil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-1-propanal. Ocomposto do título bruto foi obtido como um óleo amarelo (238 mg, quantita-tivo) empregado na próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS, M+ (E-Sl): 477,0, M-(ESI): 475,3.
Etapa b) Formação de N-( 1 -{[(7-cloro-3,4-di-hidroisociuinolin-2(1H)-il)sulfonillmetil)-3-hidroxipropil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma solução de N-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}propil)-N-hidroxiformamida (238 mg)foi preparada em THF (5 ml) e fluoreto de tetrabutilamônio (1M em THF, 0,5ml, 0,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi absorvido com EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foiseca (MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzirum óleo. Após a purificação através de cristalização em EtOAc/cHex, ocomposto do título (48) foi obtido como pó amarelo (17 mg, produção globala 10%). HPLC1 TA: 2,9 minutos (pureza: 74%). LC/MS, M+(ESI): 363,1, M-(ESI): 361,1.
Exemplo 49: Formação de N-[2-[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoauinolin-2(1H)-in-sulfonin-1-(hidroximetil)etil1-N-hidroxiformamida (49)
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 6,7-dicloro-2-(metilsul-fonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e glicolaldeído. Após a purificação atra-vés de cristalização em DCM/Et20, o composto do título (49) foi obtido comoum pó branco (123 mg, 27%). HPLC, TA: 3,3 minutos (pureza: 94,1%).
LC/MS, M+(ESI): 383,1, M-(ESI): 381,0.
Exemplo 50: Formação de N-[1-((f7-(4-fluorofenil)-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1 H) -il1sulfonil)metil)-2-metilpropill-N-hidroxiformamida (50)
Etapa a) Formação de 7-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfonil)-1.2,3A-tetra-hidroisogui-nolina
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma mistura de 7-bromo-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroiso-quinolina (2,90 g, 10,0 mmols), ácido 4-fluorofenilborônico (2,10 g, 15,0mmols), carbonato de potássio de anidro (4,15 g, 30,0 mmols) e trifenilfosfi-na (525 mg, 2,0 mmols) foi preparada em MeOH (20 ml) e 1,4-dioxana (10ml). Argônio foi borbulhado durante 10 minutos, em seguida Pd(OAc)2 (112mg, 0,50 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi refluxada durante 5horas. A mistura de reação foi diluída com Et2O (50 ml) e a suspensão resul-tante foi filtrada através de um bloco de Celite. O filtrado foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi absorvido com Et2Ü e lavado com água (3x)e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e o solvente foi removidosob pressão reduzida para produzir um óleo preto. Após a purificação atra-vés de cromatografia rápida em sílica (cHex/EtOAc, gradiente de 3/1 a 3/2),o composto do título foi obtido como um sólido bege (2,50 g, 82%). HPLC1TA: 4,4 minutos (pureza: 98,8%). LC/MS, M+(ESI): 306,2.
Etapa b) Formação de N-f 1 -({f7-(4-fíuorofenií)-3,4-di-hidroisoguinolin-2(1 H)-il]-sulfonil)metil)-2-metilDropill-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-(4-fluorofenil)-2-(metil-sulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e isobutiraldeído. Após a purificaçãoatravés de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (50) foi ob-tido como um pó branco (319 mg, 63%). HPLC, TA: 4,6 minutos (pureza:99,2%). LC/MS, M+(ESI): 421,3, M-(ESI): 419,1.
Exemplo 51: Formação de N-hidróxi-N-(1-(f(7-isopropóxi-3.4-di-hidroisoqui-nolin-2(1H)-il)sulfonil1metil)-3-metilbutil)formamida (51)Etapa a) A formação de 7-isopropóxi-3,4-di-hidroisoguinolina-2(1H)-carbo-xilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa a), mas partindo de iodeto de isopropila. Ocomposto do título foi obtido como um sólido (1,2 g, 48%). TLC- Clorofórmio/metanol (9/1): Rf = 0,75.1H-RMN (CDCI3, 400MHz) δ 1,33 (6H, d), 1,50 (9H,s), 2,76 (2H, m), 3,64 (2H, m), 4,52 (3H, m), 6,64 (1H, s), 6,74 (1H, d), 7,04(1H, d).Etapa b) Formação de cloridrato de 7-isopropóxi-1,2,3,4-tetra-hidroisopui-nolina
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-isopropóxi-3,4-di-hidro-isoquinolina-2(1 H)-carboxilato de ferc-butila. O composto do título foi obtidocomo um sólido (750 mg, 96%). TLC- Clorofórmio / metanol (9/1): Rf = 0,15.
1H RMN (DMSO-de, 400MHz) δ 1,24 (6H, d), 2,90 (2H, m), 3,32 (2H, m), 4,17(2H, m), 4,56 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,80 (1H, d), 7,09 (1H, d), 9,54 (2H, br. s).
Etapa c) Formação de 7-isopropóxi-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisogui-nolina
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa a), mas partindo de cloridrato de 7-isopropóxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e um adicional equivalente de DIEA. Após apurificação através de cristalização em Et20/pentano, o composto do títulofoi obtido como um pó esbranquiçado (1,22 g, 79%). HPLC, TA: 3,9 minutos(pureza: 99,9%). LC/MS, M+(ESI): 270,1.
Etapa d) Formação de N-hidróxi-N-(1-(f(7-isopropóxi-3,4-di-hidroisoauinolin-2(1H)-il)sulfonillmetil}-3-metilbutil)formamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-isopropóxi-2-(metilsul-fonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e isovaleraldeído. Após a purificaçãoatravés de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (51) foi ob-tido como um pó branco (276 mg, 58%). HPLC, TA: 4,5 minutos (pureza:98,8%). LC/MS, M+(ESI): 399,3, M-(ESI): 397,2.
Exemplo 52: Formação de N-r2-ífMlúor-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il) sul-fonin-1-(3-furil)etil1-N-hidroxiformamida (52)
Etapa a) Formação de 7-flúor-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoguinolina
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 1 etapa a), mas partindo de cloridrato de 7-flúor-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e um adicional equivalente de DlEA. Após a purifica-ção através de cristalização em Et20/pentano, o composto do título foi obtidocomo um pó esbranquiçado (2,1 g, 80%). HPLC, TA: 2,5 minutos (pureza:100%). LC/MS, M+(ESI): 230,1.
Etapa b) Formação de N-f2-f(7-flúor-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonin-1-(3-furil)etil1-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-flúor-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 3-furaldeído. Após a purificação através decristalização em Et0Ac/Et20, o composto do título (52) foi obtido como umpó branco (248 mg, 56%). HPLC, TA: 3,3 minutos (pureza: 98,7%). LC/MS,M+(ESI): 369,1, M-(ESI): 367,1.
Exemplo 53: Formação de N-(1-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-[(7-flúor-3,4-di-hidro-isoauinolin-2(1H)-il)sulfonil1etil>-N-hidroxiformamida (53)
<formula>formula see original document page 101</formula>O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-flúor-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 1-benzil-piperidina-4-carbaldeído. Após apurificação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título(53) foi obtido como um pó esbranquiçado (293 mg, 51%). HPLC, TA: 2,9minutos (pureza: 97,4%). LC/MS, M+(ESI): 476,4, M-(ESI): 474,0.
Exemplo 54: Formação de N-[1-{[(7-terc-butil-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-sulfoninmetil)-3-(metiltio)propil]-N-hidroxiformamida (54)
Etapa a) Formação de N-[2-(4-terc-butilfenil)etil]metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa a), mas partindo de 4-(ferc-butil)fenetilamina.Após a purificação através de cristalização em DCM/Et20/pentano, o com-posto do título foi obtido como um pó branco (5,9 g, 82%). HPLC, TA: 4,3minutos (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 256,2, M-(ESI): 254,2.
Etapa b) Formação de 7-terc-butil-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoguinolina
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa b), mas partindo de N-[2-(4-ferc-butilfenil)etil]metanossulfonamida. Após a purificação através de cristalização em DCM/Et20/pentano, o composto do título foi obtido como um pó branco (910 mg,87%). HPLC, TA: 4,6 minutos (pureza: 98,4%). LC/MS, M+(ESI): 268,2.Etapa c) Formação de N-f1-{f(7-terc-butil-3.4-di-hidroisoguinolin-2(1H)-il) sul-fonil]·metil)-3-(metiltio)DroDill-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-ferc-butil-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 3-(metiltio)propionaldeído. Após a purifi-cação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (54)foi obtido como um pó branco (224 mg, 45%). HPLC1 TA: 4,5 minutos (pure-za: 99,5%). LC/MS, M+(ESI): 415,2, M-(ESI): 413,1.
Exemplo 55: Formação de N-(1-(f(7-bromo-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-sulfonil1metil>-3-metilbutih-N-hidroxiformamida (55)
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-bromo-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e isovaleraldeído. Após a purificação atravésde cristalização em EtOAc, o composto do título (55) foi obtido como um póbranco (202 mg, 40%). HPLC, TA: 4,2 minutos (pureza: 99,2%). LC/MS,M+(ESI): 419,1, M-(ESI): 417,0.
Exemplo 56: Formação de N-{2-f(7-bromo-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonin-1.1-dimetiletil)-N-hidroxiformamida (56)
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-bromo-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e acetona. Após a purificação através de cris-talização em MeOH1 o composto do título (56) foi obtido como um pó branco(253 mg, 54%). HPLC1 TA: 3,4 minutos (pureza: 96,9%). LC/MS, M+(ESI):391,1, M-(ESI): 388,9.
Exemplo 57: Formação de N-(2-(benzilóxi)-1-(í(7-terc-butil-3.4-di-hidroisoqui-nolin-2(1H)-il)sulfonil1metil)etil)-N-hidroxiformamida (57)
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-ferc-butil-2-(metilsul-fonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e benziloxiacetaldeído. Após a purifica-ção através de cristalização em Et2O1 o composto do título (57) foi obtidocomo um pó branco (270 mg, 59%). HPLC, TA: 4,9 minutos (pureza: 100%).
LC/MS, M+(ESI): 461,3, M-(ESI): 459,1.
Exemplo 58: Formação de N-(2-(benzilóxi)-1-(f(7-cloro-3.4-di-hidroisoquino-lin-2(1H)-il)sulfonil1metil)etil)-N-hidroxiformamida (58)
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e benziloxiacetaldeído. Após a purificação a-través de cristalização em Et20/pentano, o composto do título (58) foi obtidocomo um pó branco (126 mg, 29%). HPLC, TA: 4,3 minutos (pureza: 97,9%).
LC/MS, M+(ESI): 439,3, M-(ESI): 436,9.
Exemplo 59: Formação de N-[2-(benzilóxi)-1-({[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il1sulfonil)metil)etin-N-hidroxiformamida (59)
<formula>formula see original document page 104</formula>104
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 2-(metilsulfonil)-7-(triflu-orometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e benziloxiacetaldeído. Após a purifi-cação através de cristalização em Et2O, o composto do título (59) foi obtido5 como um pó branco (204 mg, 43%). HPLC1 TA: 4,5 minutos (pureza: 100%).LC/MS, M+(ESI): 473,3, M-(ESI): 470,9.
Exemplo 60: Formação de N-(1-ciclopentil-2-f(7-flúor-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfoninetil)-N-hidroxiformamida (60)
<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-flúor-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopentanocarboxaldeído. Após a purifica-ção através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (60) foiobtido como um pó branco (190 mg, 47%). HPLC, TA: 3,7 minutos (pureza:100%). LC/MS, M+(ESI): 371,2, M-(ESI): 369,1.Exemplo 61: Formação de N-f2-r(7-cloro-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il) sul-fonin-1-(fenoximetil)etin-N-hidroxiformamida (61)
Etapa a) Formação de 1 -í(7-cloro-3,4-di-hidroisoguinolin-2(1H)-il)sulfonill-3-fenoxiacetona
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma solução de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui-nolina (400 mg, 1,63 mmol) foi preparada em THF anidro (8 ml) e esfriada a-78°C. Em seguida uma solução de LiHMDS (1M em THF, 3,6 ml, 3,6mmols) foi adicionada em gotas. Depois de 5 minutos, fenoxiacetato de meti-la (0,26 ml, 1,79 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora, em seguida à temperatura ambiente durante 15 horas.A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml), em seguida lavada comuma solução aquosa de HCI a 1N (2 χ 20 ml) e uma solução aquosa satura-da de NaHC03 (20 ml). As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc(20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4) e osolvente foi removido sob pressão reduzida. Após a purificação através decristalização em EtOAc/Et20/pentano, o composto do título foi obtido comoum pó esbranquiçado (494 mg, 80%). HPLC1 TA: 4,9 minutos (pureza:95,6%). LC/MS, M+(ESI): 380,2, M-(ESI): 378,2.
Etapa b) Formação de 1 -í(7-cloro-3,4-di-hidroisoguinolin-2(1 H)-il)sulfonill-3-fenóxi-prooan-2-ol
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma suspensão de 1-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-3-fenoxiacetona (468 mg, 1,23 mmol) foi preparada em MeOH (15ml), em seguida NaBH4 (77 mg, 1,85 mmol) foi adicionado em porções. Amistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mis-tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida diluídacom EtOAc (30 ml) e lavada com uma solução aquosa de HCI a 1N (15 ml) euma solução aquosa saturada de NaHCOs (15 ml). As camadas aquosasforam extraídas com EtOAc (30 ml). As camadas orgânicas foram combina-das, secadas (MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Apósa purificação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto dotítulo foi obtido como um pó branco (415 mg, 88%). HPLC, TA: 4,5 minutos(pureza: 99,2%). LC/MS, M+(ESI): 382,2.
Etapa c) Formação de uma mistura de 7-cloro-2-{[(1E)-3-fenoxioroo-1-en-1-illsulfonil}-1.2,3.4-tetra-hidroisoguinolina e 7-cloro-2-{[( 1 Z)-3-fenoxiprop-1 -en-1 -il]sulfonil} H1-1,2,3,4-tetra-hidroisoauinolina
<formula>formula see original document page 106</formula>Uma solução de 1-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il) sul-fonil] -3-fenoxipropan-2-ol (370 mg, 0,97 mmol) e Et3N (0,32 ml, 2,33 mmols)em DCM anidro (5 ml) foi resfriada a 0°C, em seguida cloreto de metanossul-fonila (0,09 ml, 1,16 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foiagitada a 0°C durante 1 hora, em seguida à temperatura ambiente durante20 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml), em seguida la-vada com uma solução aquosa de HCI a 1N (2 χ 10 ml) e uma solução a-quosa saturada de NaHCO3 (10 ml). As camadas aquosas foram extraídascom DCM (2x10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas(MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ocomposto do título como um pó amarelo-pálido (294 mg, 83%), mistura deisômeros de E/Z (relação 85/15 por HPLC). HPLC, TA: 5,3 minutos e 5,4minutos (pureza total: 98%). LC/MS, M+(ESI): 364,1, M-(ESI): 362,0.
Etapa d) Formação de N-[2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoguinolin-2 (1H) -il)sulfonil]-1-(fenoximetil)etil]-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução de 7-cloro-2-{(3-fenoxiprop-1-en-1-il)sulfonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (mistura de E e Z1 279 mg, 0,77 mmol) foi prepara-da em THF (7 ml) e uma solução aquosa a 50% de NH2OH (0,7 ml, 11,5mmols)) foi adicionada. A mistura bifásica resultante foi aquecida a 60°C du-rante 3 horas. A mistura de reação foi lavada com salmoura (5 ml) e as ca-madas foram separadas. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e o solventefoi removido sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. Uma mis-tura de ácido fórmico (2,0 ml) e anidrido acético (0,5 ml) foi agitada a 0°Cdurante 30 minutos, em seguida uma solução do óleo acima em THF anidro(5 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 mi-nutos, em seguida à temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura foievaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido com MeOH (15 ml)e aquecido a 60°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente e um sólido precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com MeOH(3x) e seco sob pressão reduzida para produzir o composto do título (61)como um pó branco (255 mg, 78%). HPLC, TA: 4,4 minutos (pureza: 98,1%).LC/MS, M+(ESI): 425,2, M-(ESI): 423,1.
Exemplo 62: Formação de N-(1-(í(7-cloro-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1 HViD-sulfonil1metil)ciclopentil)-N-hidroxiformamida (62)
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopentanona. Após a purificação atravésde cristalização em Et20/pentano, o composto do título (62) foi obtido comoum pó branco (272 mg, 37%). HPLC, TA: 3,6 minutos (pureza: 96,2%).LC/MS, M+(ESI): 373,1, M-(ESI): 371,0.
Exemplo 63: Formação de N-[2,2-dimetil-1-((f6-(trifluorometil)-3.4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il1sulfonil)metil)heptill-N-hidroxiformamida (63)
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma solução de N-[2,2-dimetil-1-({[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1 H)-il]sulfonil}metil)hept-4-in-1 -il]-N-hidroxiformamida (370,00mg, 0,80 mmol) foi preparada em EtOH (15 ml) e hidrogenada sobre Pd/C a10% em 2,5 MPa (25 bar) durante 3 horas. A mistura de reação foi filtradapor um bloco de Celite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi absorvido com DCM e evaporado para produzir o composto dotítulo (63) como uma espuma bege (364 mg, 98%). HPLC, TA: 5,3 minutos(pureza: 90,5%). LC/MS, M+(ESI): 465,4, M-(ESI): 463,0.Exemplo 64: Formação de N-(2-[(7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonin-1-ciclopentiletil>-N-hidroxiformamida (64)
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-bromo-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopentanocarboxaldeído. Após a purifica-ção através de cristalização em EtOAc/cHex, o composto do título (64) foiobtido como um pó branco (3,1 g, 77%). HPLC1 TA: 4,1 minutos (pureza:95,1%). LC/MS, M+(ESI): 433,1, M-(ESI): 430,9.
Exemplo 65: Formação de N-(1-(r(7-cloro-3.4-di-hidroisoguinolin-2(1H)-il)sulfoninmetil)-2,2-dimetilpropil)-N-hidroxiformamida (65)
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e trimetilacetaldeído. Após a purificação atra-vés de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (65) foi obtidocomo um pó branco. HPLC, TA: 3,9 minutos (pureza: 88,6%). LC/MS,M+(ESI): 375,2, M-(ESI): 373,1.
Exemplo 66: Formação de N-[2-[(7-ferc-butil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonin-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil1-N-hidroxiformamida (66)
Etapa a) Formação de 2-[(7-terc-butil-3,4-di-hidroisoguinolin-2( 1 H)-il)sulfonill-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etanol
<formula>formula see original document page 109</formula>Uma solução de 7-ferc-butil-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (400 mg, 1,5 mmol) foi preparada em THF anidro (8 ml) e resfri-ada a -78°C. Em seguida uma solução de LiHMDS (1M em THF1 3,3 ml, 3,3mmols) foi adicionada em gotas. Depois de 5 minutos, tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila (0,22 ml, 1,65 mmol) foi adicionado. A mistura resul-tante foi agitada a -78°C durante 5 minutos, em seguida à temperatura am-biente durante 1,30 hora. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, em segui-da uma solução de HCI (1M em MeOH, 5,3 ml) e MeOH (5 ml) foi adiciona-da. NaBH4 (85 mg, 2,24 mmols) foi adicionado e a suspensão resultante foiagitada a 0°C durante 25 minutos. A mistura de reação foi evaporada sobpressão reduzida. O resíduo foi absorvido com EtOAc (20 ml) e lavado comuma solução aquosa de HCI a 1N (2 χ 20 ml). As camadas aquosas foramextraídas com EtOAc (20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas,secadas (MgSO4) e os solventes foram removidos sob pressão reduzida pa-ra produzir um óleo incolor. Após a purificação através de cristalização emEtOAc/pentano, o composto do título foi obtido como um pó branco (455 mg,80%). HPLC, TA: 4,4 minutos (pureza: 96,8%). LC/MS, M+(ESI): 382,3.Etapa b) Formação de N-f2-í(7-terc-butil-3.4-di-hidroisoauinolin-2(1H)-il) sul-fonil]-1-(tetra-hidro-2H--piran-4-il)etill-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma solução de 2-[(7-terc-butil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etanol (431 mg, 1,13 mmol) e Et3N (0,38ml, 2,71 mmols) em THF anidro (10 ml) foi resfriada a 0°C, em seguida clore-to de metanossulfonila (0,105 ml, 1,36 mmol) foi adicionado em gotas. A mis-tura resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida a 60°C du-rante 20 horas. Uma solução aquosa a 50% de NH2OH (1,0 ml, 16,9 mmols)foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 2 horas e 30minutos. Em seguida a mistura de reação foi lavada com salmoura (5 ml),seca (MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzirum óleo amarelo. Uma mistura de ácido fórmico (3,2 ml) e anidrido acético(0,8 ml) foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida uma solução doóleo acima em THF anidro (5 ml) foi adicionada e a mistura resultante foiagitada a 0°C durante 10 minutos, em seguida à temperatura bambiente du- rante 30 minutos. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduofoi absorvido com MeOH (10 ml) e aquecido a 60°C durante 30 minutos. Amistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, em seguida o resí-duo foi absorvido com EtOAc (20 ml) e lavado com água (2x10 ml), umasolução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml) e salmoura (10 ml). As cama-das aquosas foram extraídas com EtOAc (20 ml). As camadas orgânicasforam combinadas, secadas (MgS04) e o solvente foi removido sob pressãoreduzida para produzir um óleo amarelo. Após a purificação através de cris-talização em EtOAc/Et2O/pentan0, o composto do título (66) foi obtido comoum pó branco (175 mg, 36%). HPLC, TA: 4,0 minutos (pureza: 100%).LC/MS, M+(ESI): 425,3, M-(ESI): 422,9.
Exemplo 67: Formação de 2-(2-f(6,7-dimetóxi-3.4-di-hidroisoguinolin-2(1H)-il)sulfonin-1-íformil(hidróxi)amino1etil)ciclopropanocarboxilato de etila (67)
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 19 etapa c), mas partindo de 6,7-dimetóxi-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 2-formil-1-ciclopropanocarboxilato deetila. Após a purificação através da cristalização em Et2O, o composto dotítulo (67) foi obtido como um pó branco. HPLC, TA: 3,0 minutos (pureza:98,9%). LC/MS, M+(ESI): 457,4, M-(ESI): 455,1.
Exemplo 68: Formação de N-(1-ciclopentil-2-(r7-(3-tienil)-3.4-di-hidroisoqui-nolin -2( 1 H)-il1sulfonil)etil)-N-hidroxiformamida (68)Uma mistura de N-{2-[(7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-iclopentiletil}-N-hidroxiformamida (200 mg, 0,46 mmol), ácido 3-tie-nilborônico (90 mg, 0,70 mmol) e carbonato de potássio anidro (190 mg, 1,39mmol) foi preparada em MeOH (2 ml) e 1,4-dioxana (2ml). Argônio foi borbu-lhado durante 5 minutos, em seguida uma suspensão de Pd(OAc)2 (5,2 mg,0,02 mmol) e trifenilfosfina (6,1 mg, 0,02 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicio-nada. A mistura resultante foi aquecida a 80°C sob micro-ondas durante 15minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (2 x).
A camada orgânica foi seca (MgSO4) e os solventes foram removidos sobpressão reduzida. Após a purificação através de cristalização em EtO-Ac/pentano, o composto do título (68) foi obtido como um pó branco (130mg, 65%). HPLC, TA: 4,4 minutos (pureza: 99,3%). LC/MS, M+(ESI): 435,3,M-(ESI): 432,9.
Exemplo 69: Formação de N-(1-ciclopentil-2-[(7-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfoninetil)-N-hidroxiformamida (69)
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 68, mas partindo de ácido fenilborônico. Após a purifi-cação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (69)foi obtido como um pó branco (56 mg, 56%). HPLC, TA: 4,5 minutos (pureza:98,0%). LC/MS, M+(ESI): 429,3, M-(ESI): 426,9.
Exemplo 70: Formação de N-(1-ciclopentil-2-fr7-(3-hidroxifenil)-3.4-di-hidro-isoauinolin-2(1 H)-illsulfonil)etil)-N-hidroxiformamida (70)
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 68, mas partindo de ácido 3-hidroxifenilborônico. Apósa purificação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto dotítulo (70) foi obtido como um pó branco (135 mg, 65%). HPLC, TA: 3,8 mi-nutos (pureza: 95,8%). LC/MS, M+(ESI): 445,4, M-(ESI): 443,2.Exemplo 71: Formação de ácido 2-(2-r(6,7-dimetóxi-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-sulfonil1-1-fformil(hidróxi)amino1etil)ciclopropanocarboxílico (71)
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de 2-{2-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[formil(hidróxi)amino]etil}ciclopropanocarboxilato de etila (192mg, 0,42 mmol) foi preparada em THF (5 ml) e água (2 ml), em seguida Li-OH (176 mg, 4,2 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída comEtOAc, em seguida lavada com uma solução aquosa de HCI a 1N e salmou-ra. A camada orgânica foi seca (MgS04) e os solventes foram evaporadossob pressão reduzida. Após a purificação através de cristalização emDCM/Et20, o composto do título (71) foi obtido como um pó branco (100 mg,55%). HPLC, TA: 2,1 minutos (pureza: 86,7%). LC/MS, M-(ESI): 427,1.
Exemplo 72: Formação de N-H-ciclopropil-2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsul-fonil)-etil1-N-hidroxiformamida (72)
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 2-(metilsulfonil)isoindolinae ciclopropanocarboxaldeído. Após a purificação através de cristalização emEtOAc/pentano, o composto do título (72) foi obtido como um pó esbranqui-çado (181 mg, 53%). HPLC, TA: 2,7 minutos (pureza: 100%). LC/MS,M+(ESI): 311,1, M-(ESI): 309,1.Exemplo 73: Formação de N-(2-f(7-cloro-3.4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il) sul-fonill-l-ciclopropiletil)-N-hidroxiformamida (73)
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopropanocarboxaldeído. Após a purifica-ção através de cristalização em EtOAc/ pentano, o composto do título (73)foi obtido como um pó branco (246 mg, 62%). HPLC1 TA: 3,5 minutos (pure-za: 100%). LC/MS, M+(ESI): 359,2, M-(ESI): 357,0.
Exemplo 74: Formação de N-(1-ciclopropil-2-fr6-(trifluorometil)-3.4-di-hidro-isoquinolin-2(1 H)-il1sulfonil)etil)-N-hidroxiformamida (74)
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 2-(metilsulfonil)-6-(triflu-orometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopropanocarboxaldeído. Após apurificação através de cristalização em Et20/pentano, o composto do título(74) foi obtido como um pó esbranquiçado (231 mg, 54%). HPLC, TA: 3,8minutos (pureza: 96,4%). LC/MS, M+(ESI): 393,2, M-(ESI): 391,1.Exemplo 75: Formação de N-(1-ciclopropil-2-(r7-(4-fluorofenil)-3.4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il1sulfonil)etil)-N-hidroxiformamida (75)
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-(4-fluorofenil)-2-(metil-sulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopropanocarboxaldeído. Após apurificação através de cristalização em EtOAc1 o composto do título (75) foiobtido como um pó branco (278 mg, 60%). HPLC1 TA: 4,1 minutos (pureza:99,1%). LC/MS, M+(ESI): 419,3, M-(ESI): 416,9.
Exemplo 76: Formação de N-(1-(í(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 HViD-sulfoninmetilV4.4.4-trifluorobutil)-N-hidroxiformamida (76)
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e 4,4,4-trifluorobutiraldeído. Após a purificaçãoatravés de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (76) foi ob-tido como um pó branco (420 mg, 45%). HPLC, TA: 4,1 minutos (pureza:99,2%). LC/MS, M+(ESI): 415,1.
Exemplo 77: Formação de N-(1-ciclopentil-2-f(6.7-dicloro-3,4-di-hidroisoqui-nolin-2(1HVil)sulfoninetil}-N-hidroxiformamida (77)
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 6,7-dicloro-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopentanocarboxaldeído. Após a puri-ficação através de cristalização em MeOH, o composto do título (77) foi obti-do como um pó branco (245 mg, 42%). HPLC, TA: 4,4 minutos (pureza:99,3%). LC/MS, M+(ESI): 421,2, M-(ESI): 418,9.Exemplo 78: Formação de N-(1-ciclopentil-2-[(7-isopropóxi-3.4-di-hidroiso-quinolin-2(1H)-il)sulfoninetil)-N-hidroxiformamida (78)
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 7-isopropóxi-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopentanocarboxaldeído. Após a puri-ficação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (78)foi obtido como um pó branco (390 mg, 68%). HPLC, TA: 4,2 minutos (pure-za: 99,6%). LC/MS, M+(ESI): 411,3, M-(ESI): 408,9.
Exemplo 79: Formação de N-(1-ciclopentil-2-[(7-piridin-4-il-3,4-di-hidroisoqui-nolin-2(1H)-il)sulfonilletil)-N-hidroxiformamida (79)
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 68, mas partindo de ácido piridina-4-borônico. A misturade reação foi aquecida a 100°C durante 10 horas. Após a purificação atravésde cristalização em EtOAc, o composto do título (79) foi obtido como um póbranco (95 mg, 48%). HPLC, TA: 2,5 minutos (pureza: 88,6%). LC/MS,M+(ESI): 430,3, M-(ESI): 428,0.
Exemplo 80: Formação de N-(1-ciclopentil-2-[(5-flúor-1.3-di-hidro-2H-isoin-dol-2-il)sulfonil1etil}-N-hidroxiformamida (80)
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 5-flúor-2-(metilsulfonil)isoindolina e ciclopentanocarboxaldeído. Após a purificação através de cris-talização em EtOAc/pentano, o composto do título (80) foi obtido como umpó branco. HPLC, TA: 3,6 minutos (pureza: 89,9%). LC/MS, M+(ESI): 357,1, M-(ESI): 355,1.
Exemplo 81: Formação de N-(1-ciclopentil-2-r(6-isopropil-3.4-di-hidroisoaui-nolin-2(1H)-il)sulfonilletil)-N-hidroxiformamida (81)
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 6-isopropil-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopentanocarboxaldeído. Após a puri-ficação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (81)foi obtido como um pó branco (121 mg, 37%). HPLC, TA: 4,6 minutos (pure-za: 99,5%). LC/MS, M+(ESI): 395,2, M-(ESI): 393,3.
Exemplo 82: Formação de N-(1-ciclopentil-2-(f7-(trifluorometil)-3.4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-insulfonil)etil)-N-hidroxiformamida (82)
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 2-(metilsulfonil)-7-(triflu-orometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopentanocarboxaldeído. Após apurificação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título(82) foi obtido como um pó branco (180 mg, 52%). HPLC, TA: 4,4 minutos(pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 421,3, M-(ESI): 419,2.Exemplo 83: Formação de N-(1-cicloDropil-2-(r7-(trifluorometil)-3.4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il1sulfonil)etil)-N-hidroxiformamida (83)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 2-(metilsulfonil)-7-(triflu-orometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopropanocarboxaldeído. Após apurificação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título(83) foi obtido como um pó branco (190 mg, 59%). HPLC, TA: 3,8 minutos(pureza: 97,8%). LC/MS, M+(ESI): 393,2, M-(ESI): 391,2.Exemplo 84: Formação de N-(1-ciclopropil-2-f(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidro-iso-quinolin-2(1 H)-il)sulfoninetil)-N-hidroxiformamida (84)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 6,7-dimetóxi-2-(metilsulfo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopropanocarboxaldeído. Após a puri-ficação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título (84)foi obtido como um pó branco (235 mg, 75%). HPLC, TA: 2,6 minutos (pure-za: 99,3%). LC/MS, M+(ESI): 385,0, M-(ESI): 383,0.
Exemplo 85: Formação de N-(1-ciclopropil-2-f(6-isopropil-3.4-di-hidroiso-quinolin-2( 1 HVil)sulfoninetil)-N-hidroxiformamida (85)
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 40 etapa e), mas partindo de 6-isopropil-2-(metilsul-fonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e ciclopropanocarboxaldeído. Após apurificação através de cristalização em EtOAc/pentano, o composto do título(85) foi obtido como um pó branco (160 mg, 53%). HPLC1 TA: 4,0 minutos(pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 367,3, M-(ESI): 365,2.
Exemplo 86: Formação de N-(1-(r(7-cloro-3,4-di-hidroisoauinolin-2(1H)-il-)sulfoninmetil)-3-piridin-3-ilpropil)-N-hidroxiformamida (61)
Etapa a) Formação de 1-í(7-cloro-3.4-di-hidroisoauinolin-2(1H)-il)sulfonil1-4-Dirídin-3-ilbutan-2-ol
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma solução de 7-cloro-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui-nolina (400 mg, 1,63 mmol) foi preparada em THF anidro (8 ml) e resfriada a-78°C. Em seguida uma solução de LiHMDS (1M em THF, 3,6 ml, 3,6mmols) foi adicionada em gotas. Depois de 5 minutos, 3-(3-piridil)propionatode metila (295 mg, 1,79 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agita-da a -78°C durante 5 minutos, em seguida à temperatura ambiente durante 1hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foiabsorvido com THF (8 ml) e uma solução de HCI (1,25M em MeOH1 5,8 ml,7,2 mmols) foi adicionada, seguida de boroidreto de sódio (92 mg, 2,44mmols). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (2 x) esalmoura. A camada orgânica foi seca (MgSC>4) e os solventes foram remo-vidos sob pressão reduzida para produzir o composto do título bruto comoum óleo (557 mg, 90%) empregado na próxima etapa sem purificação adi-cional. HPLC, TA: 2,7 minutos (pureza: 69%). LC/MS, M+(ESI): 381,2.
Etapa b) Formação de uma mistura de 7-cloro-2-f(4-piridin-3-ilbut-1-en-1-il)sulfonill-1.2.3.4-tetra-hidroisoauinolina
<formula>formula see original document page 119</formula>Uma solução de 1-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-4-piridin-3-ilbutan-2-ol (270 mg de composto bruto) e Et3N (0,23 ml, 1,69mmol) em THF anidro (3 ml) foi resfriada a O0C1 em seguida cloreto de me-tanossulfonila (0,066 ml, 0,85 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura re-sultante foi agitada a O0C durante 1 hora, em seguida a 60°C durante 15 ho-ras. A mistura de reação foi diluída com DCM, em seguida lavada com umasolução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foiseca (MgSO4) e os solventes foram removidos sob pressão reduzida paraproduzir o composto do título como um óleo (300 mg) empregado na próxi-ma etapa sem purificação adicional. HPLC, TA: 3,1 minutos (pureza: 63%).LC/MS, M+(ESI): 363,2, M-(ESI): 361,1.
Etapa c) Formação de N-(1-{f(7-cloro-3,4-di-hidroisoguinolin-2( 1 H)-il)sulfonil]metil}-3-pirídin-3-ilpropil)-N-hidroxiformamida
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimentodescrito no Exemplo 61 etapa d), mas partindo de 7-cloro-2-[(4-piridin-3-ilbut-1-en-1-il)sulfonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (300 mg da mistura bruta).Depois de purificação através de HPLC preparativa (coluna Waters Xterra,gradiente água/ACN), o composto do título (86) foi obtido como um pó bran-co (156 mg, 45% de rendimento global). HPLC, TA: 2,6 minutos (pureza:97,4%). LC/MS, M+(ESI): 424,2.Ensaios biológicos:
Os compostos da presente invenção podem ser submetidos aosseguintes ensaios:
Exemplo 87: Ensaios de Inibição de Enzima
Os compostos da invenção foram testados para avaliar suas ati-vidades como inibidores de MMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-14, MMP-12 eTACE.Protocolo de Ensaio de MMP-9
Os compostos da invenção foram testados com relação à ativi-dade inibidora contra gelatinase de 92 kDa (MMP-9) em um ensaio que usaum substrato de peptídeo rotulado por cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight e outros, FEBS Lett. 1992; 263-266).
Soluções-mãe foram preparadas como segue: Tampão de En-saio: Tris-HCI a 100 mM pH 7,6 contendo NaCI a 100 mM, CaCI2 a 10 mM, eBrij 35 a 0,05%.
Substrato: solução de matéria-prima de McaPLGLDpaAR a 0,4mM (de Bachem) (0,437 mg/ml) em DMSO a 100% (armazenada a -20°C).Diluir para δ μΜ em tampão de ensaio.
Enzima: gelatinase de 92 kDa humana recombinante (MMP-9;APMA (acetato 4-aminofenil mercúrico) - ativado se necessário) adequada-mente diluída em tampão de ensaio.
Os Compostos de Teste foram preparados inicialmente comosolução de composto a 10 mM em DMSO a 100%, diluídos a 1 mM em DM-SO a 100%, em seguida diluídos sucessivamente 3 vezes em DMSO a100% através de colunas 1-10 de uma faixa de concentração de Ensaio de pla-ca de microtítulo de 96 poços, 100 μΜ (coluna 1) a 5,1 nM (coluna 10).
O ensaio foi executado em um volume total de 100 μί por poçoem placas de micro-título de 96 poços. Enzima ativada (20 pL) foi adicionadaaos poços seguida de 20 pL de tampão de ensaio. Concentrações adequa-das de compostos de teste dissolvidos em 10 pL de DMSO foram em segui-da adicionadas seguidas de 50 μί de McaPLGLDpaAR (8 μΜ, preparadospor diluição de DMSO em solução-mãe em tampão de ensaio). Para cadaensaio, dez concentrações de composto de teste foram examinadas em du-plicata. Os poços de controle são desprovidos de qualquer enzima ou com-posto de teste. As reações foram incubadas a 37°C durante 2 horas. A fluo-rescência a 405 nm foi medida imediatamente com um fluorômetro SLT Flu-ostar (SL T Labinstruments GmbH, Grõdig, Áustria) empregando excitaçãode 320 nm, sem interromper a reação.O efeito do composto de teste foi determinado a partir da curvade resposta à dose gerada pelas 10 concentrações em duplicata de inibidor.A IC50 (a concentração de composto requerida para produzir um decréscimode 50% em atividade enzimática) foi obtida por ajustamento de dados à e-quação, Y = a + ((b - a) / (1 + (c/X)d)). (Y = inibição obtida para uma doseparticular; X = a dose em nM; a = y mínimo ou zero % de inibição; b = y má-ximo ou 100% de inibição; c = é a IC50; d = é a declividade). O resultado foiarredondado para um número significante.Protocolo de Ensaio de MMP-12
Os compostos da invenção foram testados com relação à ativi-dade inibidora contra metaloelastase (MMP-12) em um ensaio que usa umsubstrato de peptídeo rotulado por cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR) (Knight e outros, 1992, acima). O protocolo para este en-saio foi como descrito para o ensaio de MMP-9 acima referido.Protocolo de Ensaio de MMP-1
Os compostos da invenção foram testados com relação à ativi-dade inibidora contra colagenase (MMP-1) em um ensaio que usa um subs-trato de peptídeo rotulado por cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca-PLGLDpaAR) (Knight e outros, 1992, acima). O protocolo para este ensaiofoi como descrito para o ensaio de MMP-9 acima referido.
Protocolo de Ensaio de MMP-14
Os compostos da invenção foram testados com relação à ativi-dade inibidora contra MMP-14 em um ensaio que usa um substrato de pep-tídeo rotulado por cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR)(Knight e outros, 1992, acima). O protocolo para este ensaio foi como descri-to para o ensaio de MMP-9 acima referido.Protocolo de Ensaio de MMP-2
Os compostos da invenção foram testados com relação à ativi-dade inibidora contra gelatinase A (MMP-2) em um ensaio que usa um subs-trato de peptídeo rotulado por cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca-PLGLDpaAR) (Knight e outros, 1992, acima). O protocolo para este ensaiofoi como descrito para o ensaio de MMP-9 acima referido.
Protocolo de Ensaio de TACE
Os compostos da invenção podem ser testados com relação àatividade inibidora contra ADAM 17 humana em um ensaio que usa a Mca-(endo-1a-Dap(Dnp)-TNF-alfa(-5 a +6)amida humana como substrato (FEBSLetters1 2000, 275-279).
Soluções de matéria-prima são preparadas como segue:
• Tampão de Ensaio: Hepes a 20 mM pH 7,5 (FIuka) conten-do Brij 35 a 0,05% (FIuka)
• Substrato: solução de matéria-prima de Mca-(endo-1a-Dap(Dnp)-TNF-alfa(-5 a +6)amida humana a 6,1 mM (Bachem) em DMSO a100% (armazenada a -20°C); diluída a 5 μΜ em tampão de ensaio.
• Enzima: ADAM 17 humana recombinante, adequadamentediluída em tampão de ensaio (1,5 Mg/ml).
Os compostos de teste são preparados inicialmente como solu-ção de composto a 10 mM em DMSO a 100%, diluídos a 1 mM em DMSO a100%, em seguida diluídos sucessivamente 3 vezes em DMSO a 100% a-través de uma placa de micro-título de 96 poços. A faixa de concentração deensaio é tipicamente entre 100 μΜ a 0,01 nM.
O ensaio é executado em um volume total de 100 μΙ_ por poçoem placas de micro-título de 96 poços. Concentrações adequadas de com-postos de teste dissolvidos em 10 μί de DMSO são adicionadas aos poços,seguidas de solução de substrato (50 μΙ_, 5 μΜ preparados por diluição deDMSO em solução-mãe em tampão de ensaio) e solução de enzima (40 μΙ_).Para cada ensaio, dez concentrações de composto de teste são examinadasem triplicata. Os poços de controle são desprovidos de qualquer enzima oucomposto de teste. As reações são incubadas à temperatura ambiente du-rante 1,5 hora. A fluorescência a 405 nm é medida imediatamente com umfluorômetro que emprega excitação de 355 nm, sem interromper a reação.O efeito do composto de teste é determinado a partir da curva deresposta à dose gerada pelas 10 concentrações em duplicata de inibidor. AIC50 (a concentração de composto requerida para produzir um decréscimode 50% em atividade enzimática) é obtida por ajustamento de dados à equa-ção, Y = a + ((b - a) / (1 + (c/X)d)). (Y = inibição obtida para uma dose parti-cular; X = a dose em nM; a = y mínimo ou zero % de inibição; b = y máximoou 100% de inibição; c = é a IC5o; d = é a declividade). O resultado é arre-dondado para um número significante.
Os resultados são expressos em termos de IC50 (a concentraçãode composto requerida para produzir um decréscimo de 50% em atividadeenzimática) e são apresentados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1
IC50 em diferentes MMPs:
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table>
Exemplo 88: Recrutamento peritoneal de linfócitos induzido porIL-2
A administração de IL-2 intraperitonealmente causa migração delinfócitos na cavidade intraperitoneal. Este é um modelo para a migraçãocelular que ocorre durante inflamação.
Protocolo
Camundongos C3H/HEN (Elevage Janvier1 França) foram intra-peritonealmente injetados com IL-2 (Serono Pharmaceutical Research Insti-tute, 20 pg/kg, em solução salina).
Os compostos da invenção foram suspensos em carboximetilce-lulose (CMC) a 0,5% / tween-20 a 0,25% e foram administrados por via s.c.ou p.o. (10 ml/kg) 15 minutos antes da administração de IL-2.
Vinte e quatro horas após a administração de IL-2, glóbulosbrancos peritoneais foram coletados por 3 lavagens sucessivas do poço peri-toneal com 5 ml de solução salina tamponada por fosfato (PBS)-EDTA a 1mM (+4°C). A suspensão foi centrifugada (1700 g χ 10 minutos a +4°C). Opélete resultante foi suspenso em 1 ml de PBS-EDTA a 1 mM.
Os linfócitos foram identificados e contados empregando-se umcontador Beckman/Coulter.
Planejamento experimental
Os animais foram divididos em 6 grupos (6 camundongos porcada grupo):
Grupo 1: (referência) recebeu CMC a 0,5% / tween-20 a 0,25%(veículo do composto da invenção) e solução salina (veículo de IL-2);
Grupo 2: (IL-2 de controle) recebeu CMC a 0,5% / tween-20 a0,25% e injeção de IL-2;
Grupo 3: Grupo experimental (Composto da invenção Dose 1)recebeu um composto da invenção e injeção de IL-2;
Grupo 4: Grupo experimental (Composto da invenção Dose 2)recebeu um composto da invenção e injeção de IL-2;
Grupo 5: Grupo experimental (Composto da invenção Dose 3)recebeu um composto da invenção e injeção de IL-2;
Grupo 6: Grupo de referência recebeu o composto de referênciadexametasona e injeção de IL-2.
Cálculo
A inibição de recrutamento de linfócito foi calculada como segue:
<formula>formula see original document page 132</formula>
Onde Ly1 = Número de linfócitos no grupo 1 (Ε3/μΙ), Ly2 = Número de linfó-citos no grupo 2 (Ε3/μΙ), LyX = Número de linfócitos no grupo X (3-5) (Ε3/μΙ).
Os resultados para compostos de acordo com a Fórmula (I) sãoapresentados na Tabela 2 abaixo.Tabela 2
Porcentagem de inibição de recrutamento peritoneal de linfócitos induzidopor IL-2 por compostos da invenção:
<table>table see original document page 133</column></row><table>
Exemplo 89: Modelo de fibrose hepática induzida por CCI4Tetracloreto de carbono (CCU) induz fibrose hepática quandoadministrado intraperitonealmente (Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflamma-tion outubro de 1997; 21(5): 475-88). Os compostos da invenção podem seravaliados quanto à sua capacidade para impedir a formação de tecido fibró-tico induzida por CCI4.
Animais
Ratos Sprague-Dawley machos, 7 semanas de idade, aproxima-damente 300 g de peso de Charles River/lffa-Crédo, St-Germain/l'Arbresle,França.
Os ratos são aclimatados durante 5 dias antes de começarem osexperimentos, em ambientes com ar condicionado, 2 animais por gaiola,Temperatura: 22°C ± 2, Umidade relativa: 55% ±10, Luz: ciclo de 12 horas(7 da manhã - 7 da tarde), Gaiola: gaiola Makrolon® 42,5 χ 26,6 χ 15 cadaqual equipada com uma prateleira de alimentação com cobertura de aço ino-xidável.
O estudo envolve os seguintes grupos de 8 animais cada, comoindicado abaixo.
Grupo 1: Animais de "Sham" recebem veículo de CCI4 (i.p.) euma vez por dia, o veículo da substância de teste (s.c.)
Grupo 2: Grupo de controle positivo recebe CCI4 (i.p.), e umavez por dia, o veículo da substância de teste (s.c.)
Grupo 3: Grupo experimental recebe CCI4 (i.p.), e uma vez pordia, 2 mg/kg s.c. do composto de acordo com a invenção.
Grupo 4: Grupo experimental recebe CCI4 (i.p.), e uma vez pordia, 10 mg/kg s.c. do composto de acordo com a invenção.
Grupo 5: Grupo experimental recebe CCI4 (i.p.) e uma vez pordia, 20 mg/kg s.c. do composto de acordo com a invenção.
Os ratos foram rotulados em suas caudas. Os rótulos são che-cados e renovados, se necessário, depois de cada injeção de CCI4.
Procedimento
CCI4 (ProIabo) em azeite de oliva é administrado a cada 3 diasdurante três semanas através de injeção intraperitoneal (0,25 ml de CCU/kgde peso corporal, diluído em óleo 1:1 de vokvol para um volume total de 0,5ml/kg). Os animais são pesados diariamente. Se o peso corporal diminuir emmais de 10% do peso inicial, o animal é excluído do estudo.
Veículos e composto são empregados como segue:
• CCI4 foi administrado em azeite de oliva (ProIabo) a uma di-luiçãode1:1;
• O composto da invenção é suspenso em Tween-80 a 0,25%e carboximetilcelulose a 0,25% em NaCI estéril a 0,9%. A solução é mantidaa 4°C ao longo do experimento e empregada a cada dia para preparar assuspensões.
O composto da invenção é administrado diariamente através deinjeção subcutânea (s.c.) a um volume de administração de 5 ml/kg. Os gru-pos 1 e 2 são dosados s.c. com 5 ml/kg de veículo. Soluções recentementepreparadas são empregadas em cada dia do experimento. As administra-ções são executadas a cada dia ao mesmo tempo.
O tratamento de grupos deste estudo é iniciado para cada ani-mal no momento da primeira administração de CCU e é continuado durante-21 dias consecutivos. A última administração de substâncias de teste ou veí-culo é feita 1 dia antes do sacrifício dos animais.
Resultados
Morte é relatada, data e suposta causa são relatadas.
Níveis de enzima de soro.
Os animais são mortos 21 dias depois da primeira administraçãode CCU por inalação de isofurano. O sangue é individualmente retirado nomomento do sacrifício, isto é um dia depois da última administração de subs-tância de teste ou veículo. O sangue é centrifugado a 4°C. O plasma é cole-tado cuidadosamente e aliquotado em 3 frações. Os níveis plasmáticos deaspartato amino transferase (ASAT) e alanina amino transferase (ALAT) sãomedidos a fim de avaliar a necrose hepática. Níveis de ASAT e ALAT au-mentados em soro estão associados com comprometimento hepático. Osníveis médios de ASAT e ALAT para animais de controle e aqueles tratadoscom o composto da invenção em três dosagens diferentes são relatados.Avaliação histológica de fibrose hepática
A fibrose hepática é avaliada medindo-se a área de fibrose nofígado empregando-se microcotomia. Os resultados são relatados como á-rea em porcentagem que é fibrótica.
O fígado é removido, os três lobos são dissecados e amostrassão removidas e fixadas em formaldeído a 10% ou congeladas a -80°C.
Seções de fígado são incrustadas em blocos de parafina. Cortee manchamento com vermelho Sírius são executados. A quantificação dafibrose no fígado é realizada em um mínimo de 3 seções retiradas de dife-rentes locais no fígado. A análise quantitativa é executada empregando-seum analisador de imagem (Imstar) e o software Morphostar.
As porcentagens médias de área de fibrose nos fígados dos a-nimais nos diferentes grupos são calculadas.
Exemplo 90: Modelo de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD)
Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto à suacapacidade para impedir COPD induzida por fumaça de cigarro.
Camundongos AJ fêmeas (Harlan, 17 a 25 g) são expostos dia-riamente à fumaça de cigarro (CS) durante 11 dias consecutivos em gruposde 5, em câmaras claras individuais. Os animais são pesados antes do tra-tamento, no dia 6 de exposição e no dia 12. A CS foi gerada empregando-secigarros 1R1 comprados do Instituto de Pesquisa sobre Tabaco, Universida-de de Kentucky1 E.U.A. e é deixada entrar nas câmaras a uma taxa de fluxode 100 ml/ minuto.
A fim de minimizar quaisquer problemas potenciais causadospela exposição repetida a um alto nível de CS diariamente, a exposição doscamundongos a CS é aumentada gradualmente durante o tempo até ummáximo de 6 cigarros do dia 5 ao dia 11 (aproximadamente 48 minutos deexposição).
Um grupo de simulação de camundongos também é exposto aoar em uma base diária para períodos equivalentes de tempo como controles(nenhuma exposição a CS).Tratamento
Os compostos da invenção são preparados em sal de carboxi-metilcelulose de Na a 0,5% (CMC, referência Sigma C-4888) como veículo.
Os animais são dosados oralmente duas vezes por dia por ga-vagem em um volume de dose de 5 ml/kg, 1 h antes da exposição ao ar ouCS e 6 horas depois da cessação da exposição.
Os animais de simulação (n=10) receberam veículo e são expos-tos ao ar por até um máximo de 50 minutos por dia. O grupo de controle(n=10) recebeu veículo e é exposto a CS (até um máximo de 6 cigarros pordia). Grupos adicionais são expostos a CS (até um máximo de 6 cigarros pordia) e tratados com um dos compostos de teste ou o composto de referência.
Lavagem broncoalveolar e análise de Cytospin
Vinte e quatro horas depois da última exposição a CS1 a Iava-gem broncoalveolar é executada como segue:
A traquéia é dissecada sob anestesia profunda (pentobarbitonade sódio) e canulada empregando-se uma cânula intravenosa de náilon Por-tex encurtada para aproximadamente 8 mm. Solução Salina Tamponada porfosfato (PBS, Gibco) contendo 10 unidades/ml de heparina (0,4 ml) é instila-da suavemente e removida 3 vezes. O fluido de lavagem é colocado em umtubo Eppendorf e mantido em gelo antes das determinações subsequentes.Em seguida, o fluido de lavagem é separado de células por centrifugação. Osobrenadante é removido e congelado para análise subsequente. O péletede células é ressuspenso em PBS e os números de células totais são calcu-lados por contagem de uma alíquota manchada (corante Turks) em um mi-croscópio empregando um hemocitômetro.
A contagem de células diferencial é então executada como se-gue: O pélete de células residual é diluído para aproximadamente 105 célu-las por ml. Um volume de 500 μΙ é colocado no funil de uma lâmina de cy-tospin e é centrifugado durante 8 minutos a 800 rpm. A lâmina é seca a ar emanchada empregando-se soluções 'Kwik-Diff (Shandon) seguindo as ins-truções do comprador. As lâminas são secadas e cobertas e a contagem decélulas diferencial é feita empregando-se microscopia óptica. Até 400 célulassão contadas para cada lâmina. As células foram diferenciadas empregan-do-se técnicas morfométricas padrão.
Análise Estatística
A média + / - S.D. é calculada para cada grupo experimental.
Os resultados são analisados empregando-se análise unidire-cional da variânçia (ANOVA), seguida de uma correção de Bonferroni paracomparações múltiplas. A significação estatística é considerada com ρ <0,05.
Exemplo 91: Modelo de Encefalomielite Alérgica Experimental (EAE)
Os compostos de acordo com a invenção podem ser avaliadosquanto à sua atividade em um modelo para esclerose múltipla em camun-dongos.
Animais
Camundongos fêmeas C57BL/6NCrlBR são empregados. Oscamundongos são mantidos em gaiolas de arame (cm 32x14x13h) com ali-mentadores de aço inoxidável e alimentados com uma dieta padrão (4RF21,Charles River, Itália) e água ad libitum. A partir do dia 7, péletes úmidostambém são colocados a cada dia no fundo da gaiola. Garrafas plásticas sãoempregadas além do sistema de água automático.Procedimento experimental
Os camundongos são imunizados (dia = 0) por injeção s.c. noflanco esquerdo de 0,2 ml de uma emulsão composta de 200 pg de peptídeoMOG35-55 (Neosystem, Estrasburgo, França) em Adjuvante de Freund Com-25 pleto (CFA, Difco, Detroit, E.U.A.) contendo 0,5 mg de Mycobacterium tuber-culosis. Imediatamente após, eles recebem uma injeção de i.p. de 500 ng detoxina pertussis (List Biological Lab., Campbell, CA, E.U.A.) dissolvidos em400 pL de tampão (NaCI a 0,5 M1 Tritou X-100 a 0,017%, Tris a 0,015 M, pH= 7,5). No dia 2, é administrada aos animais uma segunda injeção de 500 ngde toxina pertussis.
No dia 7, os camundongos recebem uma segunda dose de 200pg de peptídeo MOG35.55 em CFA injetados s.c. no flanco direito. Partindoaproximadamente do dia 8 a 10, este procedimento resulta em uma paralisiaprogressiva, originando-se da cauda e ascendendo até os membros dianteiros.
Os animais são pesados individualmente e examinados quanto àpresença de paralisia que é classificada de acordo com o seguinte sistema (1):
0 = nenhum sinal da doença
0,5 = paralisia parcial da cauda
1 = paralisia da cauda
1,5 = paralisia da cauda + paralisia parcial unilateral do membrotraseiro
2 = paralisia da cauda + fragilidade ou paralisia parcial bilateraldo membro traseiro
2,5 = paralisia da cauda+ paralisia parcial do membro traseiro(pelvi diminuída)
3 = paralisia da cauda + paralisia completa do membro traseiro
3,5 = paralisia da cauda + paralisia do membro traseiro + incon-tinência
4 = paralisia da cauda + paralisia do membro traseiro + fragilida-de ou paralisia parcial dos membros dianteiros
5 = moribundo ou morto
A mortalidade e sinais clínicos são monitorados diariamente emcada grupo de tratamento, por um técnico que não tem consciência dos tra-tamentos.
O tratamento diário com compostos, seu veículo ou com umcomposto de referência inicia no dia 7 e continua durante 15 ou 21 dias con-secutivos em todos os grupos.
Exame Histopatológico
Ao término do período de tratamento, cada animal é anestesiadocom sódio pentobarbital e é perfundido-fixado transcardicamente com para-formaldeído a 4% através do ventrículo esquerdo. As medulas espinhas fi-xadas são em seguida cuidadosamente dissecadas.
Fatias da medula espinhal são incrustadas em blocos de parafi-na. Corte e manchamento com hematoxilina e eosina e manchamento comCD45 para inflamação, e com KIuver-PAS (azul rápido de Luxol mais man-chamento de Schiff de Ácido Periódico) e manchamento de Bielchowski paraa detecção de desmielinização e perda axonal, são executados.
Na medula espinhal, a área total de todas as fatias é medida pa-ra cada animal como pontos de interseção de uma grade de 10 χ 10 a umaampliação de 0,4 χ 0,4 mm por grade. Os infiltrados inflamatórios perivascu-Lares são contados em cada fatia a fim de se obter um valor total para cadaanimal e avaliados como o número de infiltrados por mm2. As áreas de des-mielinização e perda axonal são medidas para cada animal como pontos deinterseção de uma grade 10 χ 10 a uma ampliação de 0,1 χ 0,1 mm por gra-de e são expressas como uma porcentagem da área de desmielinização to-tal sobre a área total das fatias.
Avaliação de dados e Análise estatística
Os resultados de observações clínicas e histopatológicas sãoexpressos como os escores médios (±SEM) em cada grupo de tratamento.Os valores obtidos nos grupos tratados com fármaco de teste são compara-dos com aqueles do grupo de controle positivo. A significância de diferençasentre os grupos relativo ao escore clínico é analisada por ANOVA unidirecio-nal, seguida em caso de significância (p < 0,05) pelo teste de Fisher.
As diferenças entre os grupos quanto à presença de infiltradosinflamatórios perivasculares e o nível de desmielinização e perda axonal namedula espinhal assim como dados de peso corporal são analisados porANOVA unidirecional, seguida em caso de significância (p < 0,05) pelo testede Fisher.
Exemplo 92: Preparação de uma formulação farmacêutica
Os exemplos de formulação seguintes ilustram composiçõesfarmacêuticas representativas de acordo com a presente invenção não fi-cando restritos a estas.
Formulação 1 - Comprimidos
Um composto da invenção é misturado como um pó seco comum aglutinante de gelatina seco em uma relação em peso de 1:2 aproxima-da. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada comoum lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 240 a 270 mg (80 a90 mg de derivado de Sulfonamida ativo por comprimido) em uma prensa decomprimido.
Formulação 2 - Cápsulas
Um composto da invenção é misturado como um pó seco comum diluente de amido em uma relação em peso de 1:1 aproximada. A mistu-ra é colocada dentro de cápsulas de 250 mg (125 mg de derivado de Sulfo-namida ativo por cápsula).
Formulação 3 - Líquido
Um composto da invenção (1250 mg), sacarose (1,75 g) e gomaxantana (4 mg) são misturados, passados através de uma peneira norte-americana de malha N°10, e em seguida misturados com uma solução pre-viamente preparada de celulose microcristalina e carboximetil celulose sódi-ca (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), aromatizante, e co-rante são diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente éem seguida adicionada para produzir um volume total de 5 ml.
Formulação 4 - Comprimidos
Um composto da invenção é misturado como um pó seco comum aglutinante de gelatina seco em uma relação de peso de 1:2 aproximada.Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como umlubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 450 a 900 mg (150 a300 mg de derivado de Sulfonamida ativo) em uma prensa de comprimidos.
Formulação 5 - Injeção
Um composto da invenção é dissolvido em um meio aquoso inje-tável de solução salina estéril tamponada a uma concentração de aproxima-damente 5 mg/ml.

Claims (25)

1. Composto de Fórmula (Ia),em que:R2 e R3 são independentemente selecionados de :- hidrogênio,- halogênio,- CrC6 alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo-gênio, hidróxi, CrC6 alcóxi linear ou ramificado, fenóxi,- C1-C6 alcóxi linear ou ramificado,- fenila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintesselecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, CrC6 alquila li-near ou ramificada,- fenil-CrC6 alquila linear ou ramificada, a referida fenila opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupoque consiste em halogênio, hidróxi, CrC6 alquila linear ou ramificada,- um grupo heterocíclico de três a seis membros tendo pelo me-nos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitro-gênio e enxofre;R13 é selecionado de H, CrC6 alquila linear ou ramificada;R14 é selecionado de- CrCs alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituídacom um ou mais átomos de halogênio e/ou grupos hidróxi, a referida CrC6alquila opcionalmente contendo uma ou mais ligações de C-C não-saturadaou contendo um ou mais átomos de oxigênio ou enxofre na cadeia de alquila,- C3-C8 cicloalquila, opcionalmente substituída com um carbóxiou um grupo CrC4 alcoxicarbonila linear ou ramificado,- fenila,- fenil-Ci-Ce alquila linear ou ramificada, a referida C1-C6 alquilaopcionalmente contendo um átomo de oxigênio,- um grupo heterocíclico ou heterocicloalquila selecionado dogrupo que consiste em: 1,3-dioxolano, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, tiofeno, 1-metil-1-morfolino-4-iletila, pirimidina, piridina, a referida piridina opcionalmente subs-tituída com um grupo hidróxi ou C1-Ce alcóxi; Piridinil-Ci-C4 alquila linear ouramificada; piperidina, a referida piperidina opcionalmente substituída comfenil-CrC4 alquila; furano, tetra-hidrofurano; 2-tetra-hidrofuran-2-iletila, ácidopirrolidina N-carboxílico, C1-C4 N-alcoxicarbonilpirrolidin-2-ila Iinearou ramifi-cada; tetra-hidropirano; ouR13 e R14 considerados juntos formam uma C3-C8 cicloalquila;η é um número inteiro selecionado dentre 0 e 1;assim como seus isômeros geométricos, suas formas opticamenteativas como formas de enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, racema-to, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e R3são independentemente selecionados de H e alcóxi.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que R13 é H.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que R13 é H; R2 é selecionado de H e alcóxi; R14 e η sãotais como definidos nas reivindicações precedentes.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que R14 é selecionado de fenila e um grupo heterocíclicoou heterocicloalquila selecionado do grupo que consiste em: 1,3-dioxolano,-2,2-dimetil-1,3-dioxolano, tiofeno, 1-metil-1-morfolino-4-iletila, pirimidina, piri-dina, a referida piridina opcionalmente substituída com um grupo hidróxi ouC1-C6 alcóxi; PiridiniI-C1-C4 alquila linear ou ramificada; piperidina, a referidapiperidina opcionalmente substituída com fenil-C1-C4 alquila; furano, tetra-hidrofurano; 2-tetra-hidrofuran-2-iletila, ácido pirrolidina N-carboxílico, C1-C4N-alcoxicarbonilpirrolidin-2-ila Iinearou ramificada; tetra-hidropirano.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que η é 0.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que η é 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R13 é se-lecionado de H, C1-C6 alquila linear ou ramificada e R14 é Ci-Ce alquila linearou ramificada, opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halo-gênio e/ou grupos hidróxi, a referida CrCe alquila opcionalmente contendouma ou mais ligações de C-C não-saturadas ou contendo um ou mais áto-mos de oxigênio ou enxofre na cadeia de alquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R13 é se-lecionado de H, CrC6 alquila linear ou ramificada e R14 é C3-C8 cicloalquila,opcionalmente substituída com um carbóxi ou um grupo C1-C4 alcoxicarboni-La linear ou ramificada.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R13 éselecionado de H, C1-C6 alquila linear ou ramificada e R14 é fenila ou fenil-C1-C6 alquila linear ou ramificada, a referida C1-C6 alquila opcionalmentecontendo um átomo de oxigênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R13 éselecionado de H, C1-C6 alquila linear ou ramificada e R14 é um grupo hete-rocíclico ou heterocicloalquila selecionado do grupo que consiste em: 1,3-dioxo-lano, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, tiofeno, 1-metil-1-morfolino-4-iletíla, pirimidi-na, piridina, a referida piridina opcionalmente substituída com um grupo hi-dróxi ou C1-C6 alcóxi; piridinil-C1-C4 alquila linear ou ramificada; piperidina, areferida piperidina opcionalmente substituída com fenil-C1-C4 alquila; furano,tetra-hidrofurano; 2-tetra-hidrofuran-2-iletila, ácido pirrolidina N-carboxílico,C1-C4 N-alcoxicarbonilpirrolidin-2-ila linear ou ramificada; tetra-hidropirano.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R13 eR14 considerados juntos formam um grupo ciclopentila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, selecionado do seguinte grupo:N-{1-[(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)metil]-3-fenilpropil}-N-hidróxiformamida;N-{2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1 -[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida;N-{1-[(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)metil]hexil}-N-hidroxiformN-[1-ciclopropil-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)etil]-N-hidróxi forma-mida;N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1-(2-tienil)etil]-N-hidroxiforrnamida;N-{1-[(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)metil]-3-fenilpropil}-N-hidróxi forma-mida;N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1 -(3-tienil)etil]-N-hidroxiformamida;N-{1-[(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)metil]-2-metil-2-morfolin-4-il pro-pil}-N-hidroxiformamida;N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1 -pirimidin-5-iletil]-N-hidróxi for-mamida;N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1 -piridin-3-iletil]-N-hidróxi forma-mida;N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1-piridin-3-iletil]-N-hidróxi; sal decloridrato formamida;N-(1-{[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-fenilpro-pil)-N-hidroxiformamida;N-[2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsulfonil)-1 -(6-metoxipiridin-3-il)etil]-N-hi-droxiformamida;N-{2-[(67-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(4S)-2,2-dtil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida;N-{1-ciclopentil-2-[(6J-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;N-{2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)-1 -[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida;N-(1-{[(6J-dimetóxi-3-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2-etiN-hidroxiformamida;N-{1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-[(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinoli^^2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;N-{2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1 -[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etil}-N-hidroxiformamida;N-(1 -{[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}-2,2-dime-tilpropil)-N-hidroxiformamida;N-{2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1 -cicloperitiletil}-N-hi-droxiformamida;N-{(1R)-2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetra-hi-drofuran-2-il]etil}-N-hidroxiformamida;N-{(1S)-2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etil}-N-hidroxiformamida;N-((1 S,2S)-1 -{[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}--2,3-di-hidroxipropil)-N-hidroxiformamida;N-(1-ciclopentil-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida; N-(1 -{[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]metil}-3,3-dimetilbutil)-N-hidroxiformamida;N-hidróxi-N-((1S)-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)formamida;N-(1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroiso-quinolin-2(1 H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida;N-{(1 S)-2-[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]-1 -[(2R)-tetra-hidro-furan-2-il]etil}-N-hidroxiformamida;N-[2,2-dimetil-1-({[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil^metil)hept-4-in-1-il]-N-hidroxiformamida;N-[2,2-dimetil-3-fenil-1-({[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il] sul-fonil}metil)propil]-N-hidroxiformamida;N-hidróxi-N-((1R)-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)formamida;N-hidróxi-N-[1-{[(7-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]meti^^(tetra-hidrofuran-2-il)propil]formamida;N-(1-{[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}-2-etilbutil)-N-hidroxiformamida;N-(2-etil-1 -{[(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}butil)-N-hidroxiformamida;N-(1-{[(7-bromo-3,4-di-hidroisoquinoli^hidroxiformamida;N-[2-etil-1 -({[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]sulfonil}metil)butil]-N-hidroxiformamida;N-(2-etil-1-{[(7-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}butil)-N-hidroxiformamida;N-(1-{[(6J-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2-m N-hidroxiformamida;N-(3,3-dimetil-1-{[(7-propóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil^butil)-N-hidroxiformamida;N-(1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3,3-dimN-hidroxiformamida;N-(1 -{[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}-3,3-dimetil-butil)-N-hidroxiformamida;N-[3,3-dimetil-1-({[6Ktrifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfometil)butil]-N-hidroxiformamida;(2RS)-2-{(1 SR)-2-[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1 -[formil(hidróxi)amino]etil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilaN-hidróxi-N-{(1S)-2-[(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1 -[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]etil}formamida;2RS)-2-{(1 RS)-2-[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfon-il]-1 -[formil(hidróxi)amino]etil}pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilaN-hidróxi-N-(1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)formamida;N-(1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil}-3-hidroxipropil)-N-hidroxiformamida;N-[2-[(67-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-(hidroximetil^N-hidroxiformamida;N-[1-({[7-(4-fluorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}metil)-2-metilpropil]-N-hidroxiformamida;N-hidróxi-N-(1 -{[(7-isopropóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]metil>-3-metilbutil)formamida;N-[2-[(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1-(3-furil)etil]-N-hidroxi-formamida;N-{1-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-[(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il) sulfo-nil]etil}-N-hidroxiformamida;N-[1-{[(7-terc-butil-3^-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-(metipropil]-N-hidroxiformamida;N-(1-{[(7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-3-metilbu^hidroxiformamida;N-{2-[(7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1,1-dimetiletil}-N-hidroxiformamida;N-(2-(benzilóxi)-1-{[(7-terc-butil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil)-N-hidroxiformamida;N-(2-(benzilóxi)-1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}etil)-N-hidroxiformamida;N-[2-(benzilóxi)-1-({[7-(trifluorommetil)etil]-N-hidroxiformamida;N-{1-ciclopentil-2-[(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;N-[2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-(fenoximetil)etil]-N-hidroxiformamida;N-(1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}ciclopentil)-N-hidroxiformamida;N-[2,2-dimetil-1 -({[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]sulfonil}metil)heptil]-N-hidroxiformamida;N-{2-[(7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-ciclopentiletil}-N-hidroxiformamida;N-(1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-2,2-dimetilpropil)-N-hidroxiformamida;N-[2-[(7-terc-butil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil]-N-hidroxiformamida;-2-{2-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1-[formil-(hidróxi)amino]etil}ciclopropanocarboxilato de etilaN-(1-ciclopentil-2-{[7-(3-tienil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida;N-{1-ciclopentil-2-[(7-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;N-(1-ciclopentil-2-{[7-(3-hidroxifenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfoni^etil)-N-hidroxiformamida;ácido 2-{2-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]-1 -[formil(hidróxi)amino]etil}ciclopropanocarboxílicoN-[1-ciclopropil-2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)etil]-N-hidroxiformN-{2-[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-ciclopropiletil}-Nhidroxiformamida;N-(1-ciclopropil-2-{[6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida;N-(1-ciclopropil-2-{[7-(4-fluorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida;N-(1-{[(7-cloro-3^-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]metil}-4,4,4-trifluorobu-til)-N-hidroxiformamida;N-{1 -ciclopentil-2-[(6,7-dicloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;N-{1-ciclopentil-2-[(7-isopropóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;N-{1-ciclopentil-2-[(7-piridin-4-il-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;N-{1-ciclopentil-2-[(5-flúor-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)sulfonil]etil}-N-hidro-xiformamida;N-{1-ciclopentil-2-[(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)sulfonil]etil>-N-hidroxiformamida;N-(1-ciclopentil-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida;N-(1-ciclopropil-2-{[7-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]sulfonil}etil)-N-hidroxiformamida;N-{1-ciclopropil-2-[(6,7-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2-(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;N-{1-ciclopropil-2-[(6-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]etil}-N-hidroxiformamida;N-({1-{[(7-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-2-(1H)-(1H)-il)sulfonil]metil}-3-piridin-3-ilpropil)-N-hidroxiformamida.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13 para uso como um medicamento.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13 para uso como medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doen-ças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares,derrame, câncer, parto prematuro, endometriose, fibrose e distúrbios respiratórios.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que as re-feridas doenças são selecionadas de doença inflamatória do intestino, escle-rose múltipla, osteoartrite e artrite reumatoide.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que as re-feridas doenças são selecionadas no grupo incluindo asma, enfisema e dis-túrbio pulmonar obstrutivo crônico.
18. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que as re-feridas doenças são selecionadas no grupo que inclui fibrose pulmonar, fi-brose pancreática, psoríase, fibrose de pele e fibrose hepática.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13 para uso como medicamento para a modulação de metaloproteinasese/ou TACE.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13 para modulação in vitro de metaloproteinases e/ouTACE.
21. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e umveículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente deste.
22. Processo para a preparação de um composto, como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 13, compreendendo a etapa de re-ação de um composto de Fórmula (II) com agente de formilação de fórmula(FA):em que R11 R41 R51 R61 R71 R81 R91 R101 R11f R121 são hidrogênio, R2, R31 R131R14 e η são tais como definidos nas reivindicações precedentes e LG1 é umgrupo de partida selecionado de -OH1 -OAc1 -OPiv, -OCH2CN, -OCH2CF3, -OPh e -OPfp.
23. Composto de acordo com a Fórmula (II):<formula>formula see original document page 151</formula>em que R1, R41 R51 R6, R7, R81 R9, R101 R11, R12, são hidrogênio, R2, R3, R13,R14 e η são tais como definidos nas reivindicações precedentes.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23 selecionado doseguinte grupo:-1-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-4-fenilbutan-2-amina;- 2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-N-hidroxietanamina;-1-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxieptan-2-amina;-1-ciclopropil-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidroxietanamina;-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-1-(2-tienil)etanamina;-1 -(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilsulfonil)-N-hidróxi-4-fenilbutan-2-amina;-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-1-(3-tienil)etanamina;-1-(3,4-di-hidroisoqutnolin-2(1 H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-3-metil-3-morfolin-4-ilbutan-2-amina;-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-1-pirim'i^-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-ilsutfonil)-N-hidróxi-1 -piridin-3-iletanamina;-1-[(6J-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-N-hidróxi-4^fenilbutan-2-amina;-2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-N-hidróxi-1-(6-metoxipiridin^etanamina;-2-[(67-dimetóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil]-1-[(4S)-2,2-di-1,3-dioxolan-4-il]-N-hidroxietanamina.
25. Uso de um composto como definido na reivindicação 23 ou-24 como intermediário no processo como definido na reivindicação 22.
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