PT1828160E - Derivados cíclicos de sulfonilamino e sua utilização - Google Patents

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PT1828160E PT05826371T PT05826371T PT1828160E PT 1828160 E PT1828160 E PT 1828160E PT 05826371 T PT05826371 T PT 05826371T PT 05826371 T PT05826371 T PT 05826371T PT 1828160 E PT1828160 E PT 1828160E
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piperazine
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hydroxyamino
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PT05826371T
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Catherine Jorand-Lebrun
Dominique Swinnen
Agnes Bombrun
Patrick Gerber
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Merck Serono Sa
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS CÍCLICOS DE SULFONILAMINO E SUA UTILIZAÇÃO"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a derivados cíclicos de sulfonilamino de Fórmula (I), a composição farmacêutica destes, à sua utilização para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios autoimunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, cancro, doenças respiratórias e fibrose e a métodos de preparação destes. Especificamente, a presente invenção refere-se a derivados cíclicos de sulfonilamino para a modulação, de maneira notável para a inibição da atividade ou função de metaloproteinases da matriz, tais como gelatinases e metaloelastases.
Antecedentes da Invenção
As metaloproteinases são uma superfamília de proteinases (enzimas) designadas devido à sua dependência de um ião metálico (zinco) no sítio ativo.
As metaloproteinases da matriz (MMPs) formam uma subfamília de metaloproteinases que têm como uma função biológica principal catalisar a dissociação de tecido conjuntivo ou de matriz extracelular através da sua capacidade para hidrolisar vários componentes do tecido ou matriz, tais como colagénios, gelatinas, proteoglicanos, fibronectinas e elastina. A família de metaloproteinases da matriz é ainda dividida de acordo com sua função e substratos (Visse al., 2003, Circ. Res., 92, 827-839) e compreende colagenases (MMP-1, MMP-8, MMP-13 e MMP-18), gelatinases (MMP-2 e MMP-9), 2 estromelisinas (MMP-3, MMP-10 e MMP-11), MMPs de tipo membranar (MT-MMP-1 a MT-MMP-6 e MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 e MMP-25), matrilisinas (MMP-7 e MMP-26) e outras MMPs não classificadas tais como metaloelastase (MMP-12), enamelisina (MMP-20), epilisina (MMP-28), MMP-19, MMP-22 e MMP-23.
Além do seu papel na degradação do tecido conjuntivo, as MMPs estão envolvidas na biossintese de TNF-alfa e no processamento proteolitico pós-tradução, ou na eliminação de proteínas da membrana biologicamente importantes (Hopper et al. , 1977, Biochem. J., 321, 265-279). As MMPs, por exemplo, contribuem para o crescimento local e disseminação de lesões malignas e, por esse motivo, têm sido um alvo para o desenvolvimento de fármacos antitumorais (Fingleton e outros, 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7(3): 385-397) . Foi demonstrado que distúrbios tais como distúrbios inflamatórios tipo artrite (Clark et al., 2003, Expert.
Opin. Ther Targets, 7(1): 19-34), distúrbios respiratórios tais como enfisema, aterosclerose (Galis et al., 2002, Circ. Res., 90:251-262), distúrbios neurológicos tais como doenças degenerativas do sistema nervoso, esclerose múltipla (Leppert et al., 2001, Brain Res. Rev., 36:249- 257), periodontite (Ingman et al., 1996, J. clin.
Periodontal., 23:127-1132), parto prematuro (Makrakis et al., 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14(3): 170-6) e cicatrização de feridas estão associados à expressão e/ou atividade de MMPs.
Foi desenvolvida uma grande variedade de inibidores de metaloproteinases da matriz (MMPIs) (Skiles et al., 2001, Current Medicinal Chemistry, 8, 425-474; Peterson, 2004,
Heart Failure Reviews, 9, 63-79; Henrotin et al., 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(1): 29-43; W02004/006926, 3 WOOO/12478). No entanto, muitos MMPIs exibem uma sindrome musculoesquelética (tendinite, fibroplasias, milasia, artralasia) como um efeito secundário limitante da dose. Foi proposto que a inibição de MMP-1 ou MMP-14 poderia ser responsável por estes efeitos.
Por consequinte, existe uma necessidade crescente de desenvolver inibidores de metaloproteinases da matriz com um perfil de especificidade bem definido.
Foram descritos inibidores específicos, especialmente para a MMP-1, incluindo inibidores de MMP-13 (Stotnicki et al., 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6(5): 742-759) , inibidores de MMP-12 (WO 01/83461; W003/070711) , inibidores de MMP-2 e MMP-9 (Wada et al., 2002, J. Med. Chem. 45, 219-232). A alta relevância da via de metaloproteinases em algumas doenças extremamente disseminadas dá ênfase à necessidade de desenvolver inibidores, incluindo inibidores seletivos de MMPs, tais como gelatinases como as MMP-2 e/ou MMP-9 e/ou MMP-12.
Sumário da Invenção É um objetivo da invenção proporcionar substâncias que são adequadas para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados com distúrbios autoimunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral, cancro, doenças respiratórias, parto prematuro e fibrose. É ainda um objetivo da presente invenção proporcionar substâncias que são adequadas para o tratamento e/ou 4 prevenção de esclerose múltipla, artrite reumatoide, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crónica e fibrose.
De uma maneira notável, é um objetivo da presente invenção proporcionar compostos químicos que são capazes de modular, especialmente inibir a atividade ou função de metaloproteinases da matriz, tais como as gelatinases e/ou elastase em mamíferos, especialmente em seres humanos.
Além disso, é um objetivo da presente invenção proporcionar uma nova categoria de formulações farmacêuticas para o tratamento de e/ou doenças mediadas selecionadas de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral, cancro, doenças respiratórias, parto prematuro e fibrose.
Além disso, é um objetivo da presente invenção proporcionar processos de preparação de compostos químicos de acordo com a invenção.
Além disso, é um objetivo da presente invenção proporcionar novos compostos úteis em tais processos de preparação de compostos químicos de acordo com a invenção. É finalmente, um objetivo da presente invenção proporcionar um método para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios selecionados de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral, cancro, doenças respiratórias, parto prematuro e fibrose. 5
Num primeiro aspeto, a invenção proporciona derivados cíclicos de sulfonilamino de Fórmula (I):
(I) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são definidos na descrição detalhada.
Num segundo aspeto, a invenção proporciona um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I) para utilização como um medicamento.
Num terceiro aspeto, a invenção proporciona a utilização de um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio selecionado de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral, cancro, doenças respiratórias, parto prematuro e fibrose.
Num quarto aspeto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável daquele.
Num quinto aspeto, a invenção proporciona métodos de síntese de um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I). 6
Num sexto aspeto, a invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula (II): 6
(II) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são definidos na descrição detalhada.
Num sétimo aspeto, a invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula (III) :
(III) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p estão na descrição detalhada.
Num oitavo aspeto, a invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula (VIII):
(A)n ^(B)m (VIM) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p estão na descrição detalhada.
Num nono aspeto, a invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula (VII): 7 7
'<Β>„ (VII) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p estão na descrição detalhada.
Descrição detalhada da invenção:
Os parágrafos seguintes proporcionam definições das várias unidades químicas que constituem os compostos de acordo com a invenção e destinam-se a aplicar-se uniformemente em toda a especificação e reivindicações, a menos que uma definição expressamente estabelecida de outro modo, proporcione uma definição mais ampla. 0 termo "MMPs" refere-se a "metaloproteinases da matriz." Para revisões recentes de MMPs, ver Visse et al., 2003 acima; Fingleton et al., 2003, acima; Clark et al., 2003, acima e Doherty et al., 2002, Expert Opíníon Therapeutic Patents 12 (5): 665-707.
Exemplos ilustrativos, mas não restritivos de tais MMPs são:
Colagenases: geralmente associadas a doenças ligadas à destruição de tecido com base em colagénio, por exemplo, artrite reumatoide e osteoartrite: MMP-1 (também conhecida como colagenase 1, ou colagenase de fibroblastos), substratos: colagénio I, colagénio II, colagénio III, gelatina, proteoglicanos. Julga-se que a sobreexpressão desta enzima esteja associada a enfisema, com hiperceratose e aterosclerose, sobreexpressada sozinha no carcinoma papilar. MMP-8 (também conhecida como colagenase 2, ou colagenase de neutrófilos), substratos: colagénio I, colagénio II, colagénio III, colagénio V, colagénio VII, colagénio IX, gelatina cuja sobreexpressão pode conduzir a úlceras crónicas não-cicatrizantes. MMP-13 (também conhecida como colagenase 3), substratos: colagénio I, colagénio II, colagénio III, colagénio IV, colagénio IX, colagénio X, colagénio XIV, fibronectina, gelatina, recentemente identificada como estando sobreexpressada sozinha no cancro da mama e envolvida na artrite reumatoide.
Estromelisinas: MMP-3 (também conhecida como estromelisina 1), substratos: colagénio III, colagénio IV, colagénio V, colagénio IX, colagénio X, laminina, nidogénio, julga-se que a sobreexpressão esteja envolvida na aterosclerose, aneurisma e restenose.
Gelatinases - julga-se que a inibição exerça um efeito favorável no cancro, em particular na invasão e metástase. MMP-2 (também conhecida como gelatinase A, gelatinase de 72 kDa, colagenase de membrana basal ou proteoglicanase), substratos: colagénio I, colagénio II, colagénio IV, colagénio V, colagénio VII, colagénio X, colagénio XI, colagénio XIV, elastina, fibronectina, gelatina, nidogénio, julga-se que esteja associada à progressão de tumores através da especificidade para o Colagénio de tipo IV (observada expressão elevada em tumores sólidos e julga-se que esteja associada à sua capacidade de crescer, invadir, desenvolver novos vasos sanguíneos e metastizar) e esteja envolvida na inflamação aguda do pulmão e na síndrome de 9 insuficiência respiratória (Krishna et al., 2004, Expert
Opin. Invest. Drugs, 13(3): 255-267) . MMP-9 (também conhecida como gelatinase B ou gelatinase de 92 kDa), substratos: colagénio I, colagénio III, colagénio IV, colagénio V, colagénio VII, colagénio X, colagénio XIV, elastina, fibronectina, gelatina, nidogénio. Julga-se que a enzima acima esteja associada à progressão de tumores através da especificidade para o Colagénio de tipo IV, a ser libertado por eosinófilos em resposta a fatores exógenos tais como poluentes do ar, alergénios e virus, que esteja envolvida na resposta inflamatória na esclerose múltipla (Opdenakker et al., 2003, The Lancet Neurology, 2, 747-756) e asma e que esteja envolvida na inflamação aguda de pulmão, sindrome de insuficiência respiratória, distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (COPD) e/ou asma [Krishna et al., 2004, acima). Também se julga que a MMP-9 esteja envolvida no acidente vascular cerebral [Horstmann et al., 2003, Stroke 34 (9), 2165-70). MMPs não classificadas: MMP-12 (também conhecida como metaloelastase, elastase de macrófago humano ou HME), substratos: fibronectina, larninina. Julga-se que a MMP-12 desempenha um papel na inibição do crescimento de tumores e na regulação da inflamação tal como esclerose múltipla [Vos et al., 2003,
Journal of Neuroimmunology, 138, 106-114) e artrite reumatoide (Líu et al., 2004, Arthritis & Rheumatism, 50(10), 3112-3117) . Também se julga que a MMP-12 desempenhe um papel patológico na enfisema, COPD (Belvisi et al., 2003, Inflamm. Res. 52; 95-100), na aterosclerose, aneurisma e restenose. A expressão "distúrbio associado a MMP" refere-se a um distúrbio que é tratável de acordo com a invenção e que 10 abrange todos os distúrbios em que a expressão e/ou atividade de pelo menos uma MMP precisa de ser diminuída independentemente da causa de tais distúrbios. Tais distúrbios incluem, por exemplo, aqueles causados por degradação inadequada de matriz extracelular (ECM).
Exemplos ilustrativos, mas não restritivos de tais distúrbios associados a MMP são:
Cancros tais como cancro da mama e tumores sólidos; distúrbios inflamatórios tais como, por exemplo, doenças inflamatórias do intestino e neuroinflamação tal como esclerose múltipla; doenças pulmonares tais como distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (COPD) , enfisema, asma, lesão pulmonar aguda e sindrome de insuficiência respiratória aguda; parto prematuro; doenças dentárias tais como doença periodontal e gengivite; doenças da articulação e do osso tais como osteoartrite e artrite reumatoide; doenças do fígado tais como fibrose hepática, cirrose e doença hepática crónica; doenças fibróticas tais como fibrose pulmonar, pancreatite, lúpus, glomeruloesclerose, fibrose de pele de esclerose sistémica, fibrose pós-radiação e fibrose cística; patologias vasculares tais como aneurisma aórtico, aterosclerose, hipertensão, cardiomiopatia e enfarte do miocárdio; restenose; distúrbios oftalmológicos tais como retinopatia diabética, sindrome do olho seco, degeneração macular e ulceração corneana e doenças degenerativas do sistema nervoso central tais como esclerose lateral amiotrófica. "Alquilo-Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo monovalentes possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo e semelhantes. Por analogia, "alquilo-Ci- 11 C12" refere-se a grupos alquilo monovalentes possuindo 1 a 12 átomos de carbono, incluindo grupos "alquilo-Ci-Ce" e grupos heptilo, octilo, nonilo, decanoilo, undecanoilo e dodecanoilo e "alquilo-Ci-Cio" refere-se a grupos alquilo monovalentes possuindo 1 a 10 átomos de carbono, "alquilo-Ci-Cs" refere-se a grupos alquilo monovalentes possuindo 1 a 8 átomos de carbono e "alquilo-Ci-Cs" refere-se a grupos alquilo monovalentes possuindo 1 a 5 átomos de carbono. "Heteroalquilo" refere-se a alquilo-Ci~Ci2, preferivelmente alquilo-Ci-C6, em que pelo menos um carbono foi substituído por um heteroátomo selecionado de O, N ou S, incluindo 2-metoxietilo. "Arilo" refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono possuindo um anel simples (por exemplo, fenilo) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, naftilo). Arilo inclui fenilo, naftilo, fenantrenilo e semelhantes. "Alquil-Ci-C6-arilo" refere-se um grupo arilo possuindo um substituinte alquilo-Ci-Cõ, incluindo metilfenilo, etilfenilo e semelhantes. "Arilalquilo—Cl—C6" refere-se a grupos alquilo-Ci-C6 possuindo um substituinte arilo, incluindo, 3-fenilpropilo, benzilo e semelhantes. "Heteroarilo" refere-se a um grupo heteroaromático monocíclico, ou heteroaromático de anel fundido bicíclico ou tricíclico. Exemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluem, piridilo, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3- 12 triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2, 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-di-hidro]benzofurilo, isobenzofurilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-ajpiridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-bjpiridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetraidroquinolilo, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo ou benzoquinolilo opcionalmente substituídos. "Alquil-Ci-C6-heteroarilo" refere-se a grupos heteroarilo possuindo um substituinte alquilo-Ci-C6, incluindo metilfurilo e semelhantes. "Heteroarilalquilo-Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo-Ci-Ce possuindo um substituinte heteroarilo, incluindo furilmetilo e semelhantes. "Alcenilo-C2-C6n refere-se a grupos alcenilo, possuindo preferencialmente de 2 a 6 átomos de carbono e possuindo pelo menos 1 ou 2 sítios de insaturação de alcenilo. Grupos alcenilo preferidos incluem etenilo (-CH=CH2) , n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) e semelhantes. "Alcenil-C2-C6-arilo" refere-se a grupos arilo possuindo um substituinte alcenilo-C2-C6, incluindo vinilfenilo e semelhantes. 13 "Arilalcenilo-C2-C6M refere-se a grupos alcenilo-C2-C6 possuindo um substituinte arilo, incluindo fenilvinilo e semelhantes. "Alcenil-C2-C6-heteroarilo" refere-se a grupos heteroarilo possuindo um substituinte alcenilo-C2-C6, incluindo vinilpiridinilo e semelhantes. "Heteroarilalcenilo-C2-C6n refere-se a grupos alcenilo-C2-C6 possuindo um substituinte heteroarilo, incluindo piridinilvinilo e semelhantes. alcinilo possuindo carbono e possuindo de alcinilo, grupos (-C=CH), propargilo "Alcinilo-C2-C6M refere-se a grupos preferencialmente de 2 a 6 átomos de pelo menos 1-2 sítios de insaturação alcinilo preferidos incluem etenilo (-CH2C=CH) e semelhantes. "Cicloalquilo-C3-C8" refere-se a um grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono possuindo um anel simples (por exemplo, ciclo-hexilo) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, norbornilo). Cicloalquilo-C3-C8 inclui ciclopentilo, ciclo-hexilo, norbornilo e semelhantes. "Heterocicloalquilo" refere-se a um grupo cicloalquilo-C3-Cs de acordo com a definição acima, em que até 3 átomos de carbono são substituídos por heteroátomos escolhidos do grupo consistindo em 0, S, NR, sendo R definido como hidrogénio ou metilo. Heterocicloalquilo inclui pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetra-hidrofurano e semelhantes. 14 "Alquil-Ci-C6-cicloalquilo" refere-se cicloalquilo-C3-C8 possuindo um substituinte incluindo metilciclopentilo e semelhantes. a grupos a
alquilo-Ci-CõA "Cicloalquilalquilo-Ci-C6" refere-se a grupos alquilo-Ci-C6 possuindo um substituinte cicloalquilo-C3-C8, incluindo 3-ciclopentilpropilo e semelhantes. "Alquil-Ci-C6-heterocicloalquilo" refere-se a grupos heterocicloalquilo possuindo um substituinte alquilo-Ci-Cô, incluindo 1-metilpiperazina e semelhantes. "Heterocicloalquilalquilo-Ci-C6M refere-se a grupos alquilo-Ci-C6 possuindo um substituinte heterocicloalquilo, incluindo 4-metilpiperidilo e semelhantes. "Carboxilo" refere-se ao grupo -C(0)0H. "Carboxialquilo-Ci-C6M refere-se a grupos alquilo-Ci-C6 possuindo um substituinte carboxilo, incluindo 2-carboxietilo e semelhantes. "Acilo" refere-se ao grupo -C(0)R em que R inclui "alquilo-C1-C12", preferencialmente "alquilo-Ci-Cô", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilalquilo-Ci-Ce", "heteroarilalquilo-Ci-Ce", "cicloalquil-C3-C8-alquilo-Ci-C6" ou "heterocicloalquilalquilo-Ci-Ce" . "Acilalquilo-Ci-C6" refere-se a grupos alquilo-Ci-Cõ possuindo um substituinte acilo, incluindo acetilo, 2-acetiletilo e semelhantes. 15 "Acilarilo" refere-se a grupos arilo possuindo um substituinte acilo, incluindo 2-acetilfenilo e semelhantes. "Aciloxilo" refere-se ao grupo -0C(0)R em que R inclui H, "alquilo-Ci-Ce", ,,alcenilo-C2-C6", "alcinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo-Ci-C6" ou "heteroarilalquilo-Ci-C6", "arilalcenilo-C2-C6", "heteroarilalcenilo-C2-C6", "arilalcinilo-C2-C6", "heteroarilalcinilo-C2-C6", "cicloalquilalquilo-Ci-Ce", "heterocicloalquilalquilo-
Ci-C6". "Aciloxialquilo-Ci-C6n refere-se a grupos alquilo-Ci-Cõ possuindo um substituinte aciloxilo, incluindo éster de etilo de ácido propiónico e semelhantes. "Alcoxilo" refere-se ao grupo -0-R em que R inclui "alquilo-Ci-C6" ou "arilo" ou "heteroarilo" ou "arilalquilo-Ci-Ce" ou "heteroarilalquilo-Ci-C6". Grupos alcoxilo preferidos incluem, por exemplo, metoxilo, etoxilo, fenoxilo e semelhantes. "Alcoxialquilo-Ci-C6" refere-se a grupos alcoxilo possuindo um substituinte alquilo-Ci-Cô, incluindo metoxilo, metoxietilo e semelhantes. "Alcoxicarbonilo" refere-se ao grupo -C(0) ou em que R inclui H, "alquilo-Ci-C6" ou "arilo" ou "heteroarilo" ou "arilalquilo-Ci-C6" ou "heteroarilalquilo-Ci-C6" ou "heteroalquilo". "Alcoxicarbonilalquilo-Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo-Ci- C5 possuindo um substituinte alcoxicarbonilo, incluindo 2-(benziloxicarbonil)etilo e semelhantes. 16 "Aminocarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)NRR' em que cada R, R' inclui independentemente hidrogénio ou alquilo-Ci-Cõ ou arilo ou heteroarilo ou "arilalquilo-Ci-Ce" ou "heteroarilalquilo-Ci-C6", incluindo N-fenilformamida MAitiinocarbonilalquilo-Ci-C6" refere-se a grupos alquilo-Ci-C6 possuindo um substituinte aminocarbonilo, incluindo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo, N-etilacetamida, N,N- dietilacetamida e semelhantes. "Acilamino" refere-se ao grupo -NRC(0)R' em que cada R, R' é independentemente hidrogénio, "alquilo-Ci-Ce", "alcenilo-C2-C6", "alcinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo-Ci-C6" ou "heteroarilalquilo-Ci-Ce", "arilalcenilo-C2-C6", "heteroarilalcenilo-C2-C6", "arilalcinilo-C2-C6", "heteroarilalcinilo-C2-C6", "cicloalquilalquilo-Ci-C6", "heterocicloalquilalquilo-Ci-Ce". "Acilaminoalquilo-Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo-Ci-C6 possuindo um substituinte acilamino, incluindo 2-(propionilamino)etilo e semelhantes. "Ureido" refere-se ao grupo -NRC(0)NR'R" em que cada R, R', R" é independentemente hidrogénio, "alquilo-Ci-C6", "alcenilo-C2-C6", "alcinilo-C2-C6", "cicloalquilo-Cs-Cs", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo-Ci-C6" ou "heteroarilalquilo-Ci-C6", "arilalcenilo-C2-C6", "heteroarilalcenilo-C2-C6", "arilalcinilo-C2-C6", "heteroarilalcinilo-C2-C6", "cicloalquilalquilo-Ci-Ce", "heterocicloalquilalquilo-Ci-Cg", e em que R' e R", juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquilo de 3 a 8 membros. 17 "Ureidoalquilo-Ci-C6" refere-se a grupos alquilo-Ci-C6 possuindo um substituinte ureido, incluindo 2-{Ν'-metilureido)etilo e semelhantes. "Carbamato" refere-se ao grupo -NRC(0)0R' em que cada R, R' é independentemente hidrogénio, "alquilo-Ci-C6", "alcenilo-C2-C6", "alcinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-Ci-C6-arilo" ou "heteroarilalquilo-Ci-Cs", "arilalcenilo-C2-C6", "heteroarilalcenilo-C2-C6", "arilalcinilo-C2-C6", "heteroarilalcinilo-C2-C6", "cicloalquilalquilo-Ci-Ce", "heterocicloalquilalquilo-Ci-C6" . "Amino" refere-se ao grupo -NRR' em que cada R, R' é independentemente hidrogénio ou "alquilo-Ci-Ce" ou "arilo" ou "heteroarilo" ou "alquil-Ci-C6-arilo" ou "alquil-Ci-C6-heteroarilo", ou "cicloalquilo", ou "heterocicloalquilo", e em que R e R', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel de heterocicloalquilo de 3 a 8 membros. "Aminoalquilo-Ci-C6" refere-se a grupos alquilo-Ci-C5 possuindo um substituinte amino, incluindo 2—(l— pirrolidinil)etilo, dietilaminometilo e semelhantes. "Amónio" refere-se a um grupo -N+RR'R" carregado positivamente, em que cada R, R', R" é independentemente "alquilo-Ci-Ce" ou "alquil-Ci-C6-arilo" ou "alquil-Ci-C6-heteroarilo", ou "cicloalquilo", ou "heterocicloalquilo", e em que R e R', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel de heterocicloalquilo de 3 a 8 membros. 18 "Amónioalquilo-Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo-Ci-C6 possuindo um substituinte amónio, incluindo 1-etilpirrolidínio e semelhantes. "Halogéneo" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. refere-se a um grupo H, "alquilo-Ci-C6 halogéneos, por exemplo, alcinilo-C2-C6", "Sulfoniloxilo selecionado de substituído com CF3, "alcenilo-C2-C6 C8", "heterocicloalquilo1 "arilalquilo-Ci-C6" ou "arilalcenilo-C2-C6", "arilalcinilo-C2-C6", "cicloalquilalquilo-Ci-Ce", Ci-C6". -OSO2-R em que R é "alquilo-Ci-Ce" um grupo -0S02-cicloalquilo-Carrilo", "heteroarilo", "heteroarilalquilo-Ci-Cg", heteroarilalcenilo-C2-C6", heteroarilalcinilo-C2-C6", 'heterocicloalquilalquilo- "Sulfoniloxialquilo-Ci-C6n refere-se a grupos alquilo-Ci-Cõ possuindo um substituinte sulfoniloxilo, incluindo 2-(metilsulfoniloxi)etilo e semelhantes. "Sulfonilo" refere-se a grupo "-SO2-R" em que R é selecionado de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo-Ci-Cõ", "alquilo-Ci-Ce" substituído com halogéneos, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "alcenilo-C2-C6", "alcinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", heteroarilalcinilo-C2-C6", 'heterocicloalquilalquilo- "heteroarilo", "arilalquilo-Ci-C6" ou "heteroarilalquilo-Ci-C6", "arilalcenilo-C2-C6", "heteroarilalcenilo-C2-C6", "arilalcinilo-C2-C6", "cicloalquilalquilo-Ci-C6",
Ci-C6". 19 "Sulfonilalquilo-Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo-Ci-C5 possuindo um substituinte sulfonilo, incluindo 2-(metilsulfonil)etilo e semelhantes. "Sulfinilo" refere-se a um grupo "-S(0)-R" em que R é selecionado de H, "alquilo-Ci-Ce", "alquilo-Ci-C6" substituído com halogéneos, por exemplo, um grupo -S0-CF3, "alcenilo-C2-C6", "alcinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo-Ci-C6" ou "heteroarilalquilo-Ci-C6", "arilalcenilo-C2-C6", "heteroarilalcenilo-C2-C6", "arilalcinilo-C2-C6", "heteroarilalcinilo-C2-C6", "cicloalquilalquilo-Ci-C6", "heterocicloalquilalquilo-Ci-Cg". "Sulfinilalquilo-Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo-Ci-C6 possuindo um substituinte sulfinilo, incluindo 2-(metilsulfinil)etilo e semelhantes. "Sulfanilo" refere-se a grupos -S-R em que R inclui H, "alquilo-Ci-Ce", "alquilo-Ci-C6" substituído com halogéneos, por exemplo, um grupo -S0-CF3, "alcenilo-C2-C6", "alcinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo-Ci-C6" ou "heteroarilalquilo-Ci-C6", "arilalcenilo-C2-C6", "heteroarilalcenilo-C2-C6", "arilalcinilo-C2-C6", "alcinil-heteroarilo C2-C6", "cicloalquilalquilo-Ci-Cg", "heterocicloalquilalquilo-Ci-C6" · Grupos sulfanilo preferidos incluem metilsulfanilo, etilsulfanilo e semelhantes. "Sulfanilalquilo-Ci-C6" refere-se a grupos alquilo-Ci-Cs possuindo um substituinte sulfanilo, incluindo 2-(etilsulfanil)etilo e semelhantes. 20 "Sulfonilamino" refere-se a um grupo -NRSO2-R' em que cada R, R' inclui independentemente hidrogénio, "alquilo-Ci-Ce", "alcenilo-C2-C6", "alcinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo-C1-C6" ou "heteroarilalquilo-Ci-Ce", "arilalcenilo-C2-C6", "heteroarilalcenilo-C2-C6", "arilalcinilo-C2-C6", "heteroarilalcinilo-C2-C6", "cicloalquilalquilo-Ci-Cg", "heterocicloalquilalquilo-Ci-Cg". "Sulfonilaminoalquilo-Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo-Ci-Cõ possuindo um substituinte sulfonilamino, incluindo 2-(etilsulfonilamino)etilo e semelhantes. "Aminossulfonilo" refere-se a um grupo -S02-NRR' em que cada R, R' inclui independentemente hidrogénio, "alquilo-C1-C6", "alcenilo-C2-C6", "alcinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-
Cs", "heterocicloalquilo", "arilalquilo-Ci-C6" ou "arilalcenilo-C2-C6", "arilalcinilo-C2-C6", "cicloalquilalquilo-Ci-Ce", Ci-Ce". "arilo", "heteroarilo", "heteroarilalquilo-Ci-C6", "heteroarilalcenilo-C2-C6", "heteroarilalcinilo-C2-C6", "heterocicloalquilalquilo- "Aminossulfonilalquilo-Ci-C6M refere-se a grupos alquilo-Ci-Cõ possuindo um substituinte aminossulfonilo, incluindo 2-(ciclo-hexilaminossulfonil)etilo e semelhantes.
alcenilo-C2-C "Substituído ou não-substituído": A menos que restringido de outro modo pela definição do substituinte individual, os grupos explicitados acima, como os grupos "alcenilo", "alcinilo", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo" etc. podem estar opcionalmente substituídos com de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo em "alquilo-Ci-Ce", 21 "alcinilo-C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilalquilo-Ci-C6", "heteroarilalquilo-Ci-Ce", "cicloalquilalquilo-Ci-C6", "heterocicloalquilalquilo-Ci-C6", "amino", "amónio", "acilo", "aciloxilo", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "arilo", "carbamato", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxilo", "sulfanilo", "halogéneo", "carboxilo", tri-halometilo, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro e semelhantes. "Sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais ou complexos dos compostos de Fórmula (I) especificados abaixo. Exemplos de tais sais incluem, mas não se restringem a, sais de adição de base formados pela reação de compostos de Fórmula (I) com bases orgânicas ou inorgânicas tais como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um catião de metal tais como aqueles selecionados do grupo consistindo em metais alcalinos (sódio, potássio ou litio), metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio), ou com uma alquilamina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais de amina derivados de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, procaina, piperidina, piperazina e semelhantes são contemplados como estando dentro do âmbito da presente invenção.
Também estão compreendidos os sais que são formados a partir de sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e semelhantes), bem como sais formados com ácidos orgânicos 22 tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succinico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido alginico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico e ácido poligalacturónico. "Derivado farmaceuticamente ativo" refere-se a qualquer composto que após administração ao recetor é capaz de proporcionar direta ou indiretamente, a atividade aqui descrita. 0 termo "indiretamente" também abrange os pró-fármacos que podem ser convertidos na forma ativa do fármaco, por meio de metabolismo ou enzimas endógenas. 0 referido pró-fármaco é constituído pelo próprio composto de fármaco ativo e um grupo de mascaramento químico. "Excesso enantiomérico" (ee) refere-se aos produtos que são obtidos e podem ser separados por uma síntese assimétrica, isto é, uma síntese envolvendo reagentes e/ou materiais de partida não racémicos ou uma síntese compreendendo pelo menos um passo enantiosseletivo, de acordo com o que é produzido um excedente de um enantiómero da ordem de pelo menos cerca de 52% de ee.
Um "interferão" ou "IFN", como aqui utilizado, destina-se a incluir qualquer molécula definida como tal na literatura compreendendo, por exemplo, quaisquer tipos de IFNs mencionados na secção de "Antecedentes da invenção" acima. Em particular, os IFN-a, IFN-β e IFN-γ estão incluídos na definição acima. IFN-β é o IFN preferido de acordo com a presente invenção. 0 IFN-β adequado de acordo com a presente invenção está comercialmente disponível, por exemplo, como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) ou Betaferon® (Schering). 23 0 termo "interferão-beta (IFN-beta ou IFN-β)", como aqui utilizado, destina-se incluir o interferão de fibroblastos em particular de origem humana, como obtido por isolamento a partir de fluidos biológicos ou como obtido por técnicas recombinantes de ADN de células hospedeiras procariotas ou eucariotas, bem como os seus sais, derivados funcionais, variantes, análogos e fragmentos ativos. Preferencialmente, IFN-beta destina-se a significar Interferão beta-la recombinante. 0 IFN-β adequado de acordo com a presente invenção está comercialmente disponível, por exemplo, como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) ou Betaferon® (Schering). A utilização de interferões de origem humana também é preferida de acordo com a presente invenção. 0 termo interferão, como aqui utilizado, destina-se a abranger sais, derivados funcionais, variantes, análogos e fragmentos ativos daqueles.
Rebif® (interferão-β recombinante) é o último desenvolvimento em terapia de interferão para a esclerose múltipla (MS) e representa um avanço significativo no tratamento. Rebif® é o interferão (IFN)-beta la, produzido a partir de linhagens celulares mamíferas. Foi determinado que o interferão beta-la administrado por via subcutânea três vezes por semana é eficaz no tratamento de Esclerose Múltipla Recidivante-Remitente (RRMS). 0 interferão beta-la pode ter um efeito positivo no curso a longo prazo de MS reduzindo o número e a gravidade de reincidências e reduzindo a carga da doença e atividade de doença como avaliado por MRI. A dosagem de IFN-β no tratamento de MS recidivante-remitente de acordo com a invenção depende do tipo de IFN-β utilizado.
De acordo com a presente invenção, quando o IFN é IFN^lb recombinante produzido em E. Coli, comercialmente disponível sob a marca comercial Betaseron®, pode ser preferencialmente administrado por via subcutânea em dias alternados a uma dosagem de cerca de 250 a 300 μg ou 8 MIU a 9,6 MIU por pessoa.
De acordo com a presente invenção, quando o IFN é IFN^la recombinante, produzido em Células de Ovário de Hamster Chinês (células CHO), comercialmente disponível sob a marca comercial Avonex®, pode ser preferencialmente administrado por via intramuscular uma vez por semana a uma dosagem de cerca de 30 μg a 33 μg ou 6 MIU a 6,6 MIU por pessoa.
De acordo com a presente invenção, quando o IFN for IFN^la recombinante, produzido em Células de Ovário de Hamster Chinês (células de CHO), comercialmente disponível sob a marca comercial Rebif®, pode ser preferencialmente administrado por via subcutânea três vezes por semana (TIW) a uma dosagem de 22 a 44 μg ou 6 MIU a 12 MIU por pessoa.
Os compostos de acordo com a presente invenção também compreendem sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos da Fórmula (I) são os sais de adição de ácido formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis como os sais de cloridrato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato, ou hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato, 25 metanossulfonato, bezenossulfonato e para- toluenossulfonato.
Determinou-se agora que os compostos da presente invenção são moduladores das metaloproteinases da matriz tais como gelatinases e elastase, incluindo MMP-2 e/ou MMP-9, preferencialmente MMP-12. Quando a enzima metaloproteinase da matriz é inibida pelos compostos da presente invenção, a(s) MMP(s) inibida(s) é (são) incapaz(es) de exercer os seus efeitos enzimáticos, biológicos e/ou farmacológicos. Os compostos da presente invenção são, desse modo, úteis no tratamento e prevenção de distúrbios autoimunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral, cancro, parto prematuro, doenças respiratórias e fibrose.
Numa forma de realização, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I):
em que: A é -CR4R5, incluindo gem-dimetilo; B é -CR4'r5', incluindo metilenilo; R1 é selecionado de arilo opcionalmente substituído, incluindo fenilo opcionalmente substituído tal como fenilo, halogenofenilo (por exemplo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo), alcoxifenilo (por exemplo, 4-((fenilmetil)oxi)fenilo, 4-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-(feniloxi)fenilo, 4- (etiloxi)fenilo, 3,4-dimetoxifenilo) , alquil-Ci-Cõ-fenilo 26 opcionalmente substituído (por exemplo, 4-trifluorometilfe-nilo, 4-metilfenilo) e bifenilo opcionalmente substituído (por exemplo, 4-bifenil-4-ilo); heteroarilo opcionalmente substituído, incluindo piridinilo opcionalmente substituído tais como piridinilo (por exemplo, piridin-2-ilo), alquil-Ci-C6-piridinilo opcionalmente substituído (por exemplo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo) e halogenopiridinilo (por exemplo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-bromopiridin-2-ilo), pirimidinilo opcionalmente substituído (por exemplo, pirimidin-2-ilo), benzodioxol opcionalmente substituído (por exemplo, 1,3-benzodioxol-5-ilo); R2 é selecionado de H; alquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído, incluindo metilo; alcenilo-C2-C6 opcionalmente substituído e alcinilo-C2-C6 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de H; -Si(alquilo-Ci-Cõ) 3; aminoalquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído, incluindo 4-dietilaminometilo; alquilo-Ci-Cô opcionalmente substituído, incluindo etilo, propilo, butilo e pentilo; arilo opcionalmente substituído, incluindo fenilo substituído tal como fenilo, halogenofenilo (4 — fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo), alcoxifenilo (por exemplo, 3-metoxifenilo), heteroarilfenilo opcionalmente substituído tal como oxadiazolfenilo (por exemplo, 1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo; heteroarilo opcionalmente substituído, incluindo piridinilo opcionalmente substituído tal como piridinilo (por exemplo, piridin-3-ilo), benzodioxol opcionalmente substituído (por exemplo, 1,3-benzodioxol-5-ilo), quinolinilo opcionalmente substituído (por exemplo, 3-quinolin-3-ilo); arilalquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído, incluindo arilmetilo tal como fenilmetilo; heteroarilalquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído; cicloalquil-C3-C8-alquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído; heterocicloalquilalquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído, incluindo morfolinometilo (por exemplo, 27 morfolino-4-ilmetilo) e pirrolidinilmetilo (por exemplo, pirrolidin-l-ilmetilo); cicloalquilo-Cs-Cg opcionalmente substituído e heterocicloalquilo opcionalmente substituído; R4, R5, R4' e R5' são independentemente selecionados de H; halogéneo; alquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído, incluindo metilo; alcenilo-C2-C6 opcionalmente substituído e alcinilo-C2-C6 opcionalmente substituído; X é selecionado de C, CH e N; Y é selecionado de CH e CH2; e o grupo -X""Y- é selecionado de -C=CH-, -CH-CH2- e -N-CH2-; m é selecionado de 0, 1 e 2; n é selecionado de 0 e 1; p é selecionado de 1 e 2; bem como as suas formas oticamente ativas como enantiómeros, diastereómeros e suas formas de racemato, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que R1 é arilo opcionalmente substituído, incluindo fenilo opcionalmente substituído tal como 4-fluorofenilo, 4-benziloxifenilo, 4-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4- ((fenilmetil)oxi)fenilo, 4-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3- metoxifenilo, 4-(feniloxi)fenilo, 4-(etiloxi)fenilo, 3,4- dimetoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo e 4- bifenil-4-ilo.
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que R1 é heteroarilo opcionalmente substituído, incluindo piridinilo opcionalmente substituído tais como piridin-2-ilo, 5- trifluorometilpiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5- bromopiridin-2-ilo; incluindo pirimidinilo opcionalmente substituído tal como pirimidin-2-ilo e incluindo 28 benzodioxol opcionalmente substituído tal como 1,3- benzodioxol-5-ilo.
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que R2 é H.
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que R3 é selecionado de arilo opcionalmente substituído, incluindo fenilo opcionalmente substituído tal como fenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilfenilo e heteroarilo opcionalmente substituído, incluindo piridinilo opcionalmente substituído tal como piridin-3-ilo; incluindo benzodioxol opcionalmente substituído tal como 1,3- benzodioxol-5-ilo; incluindo quinolinilo opcionalmente substituído tal como 3-quinolin-3-ilo e incluindo benzodioxolilo opcionalmente substituído tal como 1,3-benzodioxol-5-ilo.
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que R3 é selecionado de alquilo-Ci-Cô opcionalmente substituído, incluindo etilo, propilo, butilo e pentilo; arilalquilo-Ci-Cg opcionalmente substituído, incluindo 4-fenilmetilo, heteroarilalquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído, heteroarilalquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído; cicloalquil-C3-C8-alquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído; e heterocicloalquilalquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído, incluindo morfolinometilo tal como morfolino-4-(ilmetilo) e pirrolidinilmetilo tal como pirrolidin-l-ilmetilo.
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que R3 é H. 29
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que R3 é aminoalquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído, incluindo dietilaminometilo.
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula ( 11) em que R3 é -Si (CH3) 3. Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula ( 11) em que Y é CH2 • Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que X é CH e Y é ch2. Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que X é N e Y é ch2. Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que A é um gem- dimetilo • Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula l 11) em que B é metilo. Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula i 11) em que n é 0. Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula ( [ I) em que m é 0. Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula ( 11) em que n é 1. 30
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que m é 1. Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que n e m são 1. Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que p é 1. Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona derivados de Fórmula (I) em que p é 2 .
Numa forma de realização preferida, a invenção proporciona um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I) em que R1 é selecionado de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R2 é H ou metilo; Y é CH2; X, A, B, n, m, p e R3 é como definido acima.
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I) em que R1 é selecionado de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R2 é H ou metilo; Y é CH2; pé 1; X, A, B, n, m e R3 é como definido acima.
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I) em que R1 é selecionado de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R2 é H ou metilo; X é N; Y é CH2; p é 2; A, B, n, m e R3 é como definido acima. 31
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I) em que R1 é selecionado de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R2 é H ou metilo; A é 0(0¾) 2; B é CH2; nem são 1; X, Y, B, p e R3 é como definido acima.
Noutra forma de realização preferida, a invenção proporciona um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I) em que R1 é selecionado de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R2 é Η; X é N; Y é CH2; nem são 0; p é 1; R3 é como definido acima.
Numa outra forma de realização preferida, a invenção proporciona um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I) em que R1 é selecionado de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R2 é Η; X é N; Y é CH2; nem são 0; p é 1; e R3 é selecionado de alquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído; arilalquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído e heteroarilalquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído.
Numa outra forma de realização mais preferida, a invenção proporciona um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I) em que R1 é selecionado de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R2 é Η; X é N; Y é CH2; nem são 0; p é 1; e R3 é selecionado de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído. O derivado cíclico de sulfonilamino de Fórmula (I) de acordo com a invenção inclui, em particular, aqueles selecionados do grupo seguinte: 32 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil] sulfoniljmetil)-2-propinil(hidroxi)formamida; 1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-3-(trimetilsilil)-2-propinil(hidroxi)formamida; hidroxi[1—{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) sulfonil]metil}- 3- (trimetilsilil)prop-2-in-l-il]formamida; 1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-3-fenil-2-propinil(hidroxi)formamida; 1- [({4-[4-(benziloxi)fenil]-1-piperazinil}sulfonil) metil]- 2- octinil(hidroxi)formamida; 1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-4-fenil-2-butinil(hidroxi)formamida; 1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-2-octinil(hidroxi)formamida; 1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-3-(3- piridinil)-2-propinil(hidroxi)formamida; hidroxi[1-({[4-(4-metoxifenil)-1- piperazinil]sulfoniljmetil)-3-(3-piridinil)-2- propinil]formamida; hidroxi[3-(3-metoxifenil)-1-({[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-2-propinil]formamida; 4- (dietilamino)-1-({[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-2-butinil(hidroxi)formamida; hidroxi(1—{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metiljprop-2-in-l-il)formamida; hidroxi{1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-l-il}sulfonil) metil]-3-fenilprop-2-in-l-il}formamida; hidroxi(1—{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metil}hex-2-in-l-il)formamida; [1-({[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil) oct-2- in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi(1—{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metil}oct-2-in-l-il)formamida; 33 hidroxi{1-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; [1- ({[4-(4-fluorofenil)piperidin-l-il]sulfonil}metil) oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi{1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-l-il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; {1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}metil)-3-[3-(metiloxi)fenil]prop-2-in-l-il}hidroxiformamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}metil)hex-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}metil)-3-quinolin-3-ilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida; [ 1- ({ [4-(4-fluorofenil)piperidin-l-il]sulfonil}metil)-3- fenilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi(3-fenil-l-{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metil}prop-2-in-l-il)formamida; hidroxi{3-fenil-l-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin- l-il }sulfonil)metil]prop-2-in-l-il}formamida; hidroxi{1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperazin-1- il}sulfonil)metil]-3-fenilprop-2-in-l-il}formamida; {1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}metil)—3—[4— (1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]prop-2-in-l-iljhidroxiformamida; hidroxi{1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperazin-l-il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; (1—{[(4-bifenil-4-ilpiperazin-l-il)sulfonil]metil}-3-fenilprop-2-in-l-il) hidroxiformamida; [ 1- ({[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-l-il ] sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi(1—{[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)sulfonil]metil}oct-2-in-l-il)formamida; hidroxi(1—{[(4-fenilpiperazin-l-il)sulfonil]metil}oct-2-in-1-il)formamida; 34 [1- ({[4-(4-clorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi{1-[({4-[2-(metiloxi)fenil]piperazin-l-il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; hidroxi{1-[({4-[3-(metiloxi)fenil]piperazin-l-il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)-2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-l-il]hidroxiformamida; {4-(dietilamino)-1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1- il}sulfonil)metil]but-2-in-l-il}hidroxiformamida; hidroxi{1-[({4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l- il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; hidroxi{l-[((4-[4-(feniloxi)fenil]piperazin-l- il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}metil)hept-2-in-l-il]hidroxiformamida; {3-(2-fluorofenil)-1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)metil]prop-2-in-l-il}hidroxiformamida; {3-(4-fluorofenil)-1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1-i1}sulfonil)metil]prop-2-in-l-il}hidroxiformamida; [1- ({ [4-(4-clorofenil)piperidin-l-il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi[1-({[4-(4-metilfenil)piperidin-1-il]sulfonilJmetil)oct-2-in-l-il] formamida; {3-(3-fluorofenil)-1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)metil]prop-2-in-l-il}hidroxiformamida; hidroxi{1-[({4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,4-diazepano-l-il}sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; {1— [ ({4-[4-(etiloxi)fenil]piperazin-l- il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}hidroxiformamida; [1-({[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-l- il ] sulfonilJmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; [ 1-({ [4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonilJmetil)-4-morfolin-4-ilbut-2-in-l-il]hidroxiformamida; 35 [ 1- ({[4- (3-clorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(1,3-benzodioxol-5-il)piperazin-l- il] sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi{1-[({4-[3-(metiloxi)fenil]piperazin-l- il }sulfonil)metil]-3-fenilprop-2-in-l-il}formamida; hidroxi[1-({[4-(4-metilfenil)piperidin-1- il]sulfoniljmetil)-3-fenilprop-2-in-l-il]formamida; [1-({[4-(4-clorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)-3-fenilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida; {1-[({4-[4-(etiloxi)fenil]piperazin-l-il}sulfonil)metil]-3-fenilprop-2-in-l-il}hidroxiformamida; [ 1- ({ [4 - (5-bromopiridin-2-il)piperazin-l- il ] sulfoniljmetil)-2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-l- il]hidroxiformamida; {2,2-dimetil-5-fenil-1-[({4 —[4 — (trifluorometil)fenil]piperazin-l-il}sulfonil)metil]pent-4-in-l-iljhidroxiformamida; [1- ({ [4 - (5-cloropiridin-2-il)piperazin-l- il] sulfoniljmetil)hex-2-in-l-il]hidroxiformamida; {1-[({4-[4-(etiloxi)fenil]piperazin-l-il}sulfonil)metil]-2, 2-dimetil-5-fenilpent-4-in-l-iljhidroxiformamida; [1-({[4-(3,4-dimetoxifenil)piperazin-l- il] sulfoniljmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1- ({ [4- (4-etiloxifenil)-1,4-diazepano-l- il]sulfoniljmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[(2R)-4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]sulfoniljmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)-2,2-dimetilpent-4-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)-4-pirrolidin-l-ilbut-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)-2,2-dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-in-l-il]hidroxiformamida; 36 [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)-2,2-dimetil-hept-4-in-l-il]hidroxiformamida.
Noutra forma de realização da invenção são proporcionados derivados cíclicos de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I) para utilização como um medicamento.
Noutra forma de realização da invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a invenção e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável daquele.
Noutra forma de realização da invenção é proporcionada uma utilização de acordo com a Fórmula (I) para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio selecionado de distúrbios autoimunes e doenças inflamatórias, incluindo esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino e artrite reumatoide; acidente vascular cerebral, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, cancro, parto prematuro, doenças respiratórias incluindo enfisema, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD); e fibrose, incluindo hepática e pulmonar, fibrose pancreática e fibrose hepática.
Noutra forma de realização da invenção é proporcionado derivados de acordo com a Fórmula (I) para utilização na modulação, em particular para a inibição da atividade de metaloproteinases da matriz. Particularmente, a referida metaloproteinase da matriz é selecionada de MMP-2, MMP-9 e MMP-12. Preferencialmente, os compostos de acordo com a invenção são inibidores seletivos da metaloproteinase MMP-12 em relação à MMP-1. 37
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um processo para a preparação do derivado de Fórmula (I) de acordo com a invenção, compreendendo o passo de fazer reagir um composto de Fórmula (II) com um agente de formilação de Fórmula (FA):
(II) (FA) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são definidos acima; LGi é um grupo selecionado de OH, -OAc, -O-Piv, -OCH2CN, -OCH2-CF3, -O-fenilo e OPfp.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula (II):
(ll) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são definidos acima.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula (II) selecionado do grupo: N-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-propinil]hidroxilamina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-(trimetilsilil)-3-butinil]sulfoniljpiperazina; 3 1-{[2-(hidroxiamino)-4-(trimetilsilil)-3-butinil]sulfonil} 4-(2-piridinil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenil-3-butinil]sulfoniljpiperazina; 1-[4-(benziloxi)fenil]-4-{[2-(hidroxiamino)-3-noninil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-5-fenil-3-pentinil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3-noninil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-piridinil)-3-butinil]sulfoniljpiperazina; l-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-piridinil)-3-butinil]sulfonil}-4 (4-metoxifenil)piperazina; l-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-metoxifenil)-3-butinil]sulfonil} 4-(4-metoxifenil)piperazina; N,N-dietil-4-(hidroxiamino)-5-{[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}-2-pentin-l-amina; l-{[2-(hidroxiamino)but-3-in-l-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina; l-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; l-{[2-(hidroxiamino)hept-3-in-l-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina; 1-(2-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; l-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina; l-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 4-(4-fluorofenil)-1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfoniljpiperidina; l-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 39 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-metoxifenil)but-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)hept-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; l-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 3- [4 —{ [4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}-3-(hidroxiamino)but-l-in-l-il]quinolina; 4- (4-fluorofenil)-l-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfoniljpiperidina; 1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-({2-(hidroxiamino)-4-[4-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]but-3-in-l-il}sulfonil)piperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina; 1-bifenil-4-il-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1- (5-cloropiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 2- (4-{ [2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfoniljpiperazin-1-il)pirimidina; l-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-fenilpiperazina; l-(4-clorofenil)-4-{ [2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(2-metoxifenil)piperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(3-metoxifenil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenil-hex-5-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 40 N,N-dietil-4-(hidroxiamino)-5-{[4-(4-metoxifenil)piperidin-1 — i1]sulfonil}pent-2-in-l-amina; l-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-fenoxifenil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)oct-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-{ [4-(2-fluorofenil)-2-(hidroxiamino)but-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1-{[4-(4-fluorofenil)-2-(hidroxiamino)but-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 4-(4-clorofenil)-l-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfoniljpiperidina; l-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metilfenil)piperidina; 1-{[4-(3-fluorofenil)-2-(hidroxiamino)but-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}— 4 —[5— (trifluorometil)piridin-2-il]-1,4-diazepano; 1-(4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}piperazina; 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonilJpiperazina; 4-[5—{[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}-4-(hidroxiamino)pent-2-in-l-il]morfolina; 1- (3-clorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}piperazina; 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonilJpiperazina; l-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4-(3-metoxifenil)piperazina; l-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metilfenil)piperidina; 41 1-(4-clorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1- (4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenil-hex-5-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenil-hex-5-in-l-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)hept-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-(4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenil-hex-5-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-(3,4-dimetoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1- (4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-1,4-diazepano; (2R)-4-(4-fluorofenil)-1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-2-metilpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-hex-5-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-5-pirrolidin-l-ilpent-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 4- [7 —{ [4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}-6-(hidroxiamino)-5,5-dimetil-hept-2-in-l-il]morfolina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetiloct-5-in-1 — i1]sulfoniljpiperazina.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um processo de preparação de derivado de Fórmula (I) ou (II) de acordo com a invenção, compreendendo o passo de fazer reagir um composto de Fórmula (III) com uma hidroxilamina ou um derivado de hidroxilamina de Fórmula (HA) : 42
h2n-ow (HA) (II) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são definidos acima; W é selecionado de H, benzilo, TMS, TBDMS e THP.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula (III) :
(III) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são definidos acima.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula (III) selecionado do grupo: l-{[(1E)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-l-buten-3-inil]sulfonil}-4- (4-fluorofenil)piperazina; l-{[(1Z)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-l-buten-3-inil]sulfonil}-4- (4-fluorofenil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-4-(trimetilsilil)-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-4-(trimetilsilil)-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina; 1-(2-piridinil)-4-{[(1E)-4-(trimetilsilil)-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina; 1-(2-piridinil)-4-{[(1Z)-4-(trimetilsilil)-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina; 43 1-(4-fluorofenil)-4-{ [ (1E)-4-fenil-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-4-fenil-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina; éter benzilico e 4-{4-[ (1E)-l-nonen-3-inilsulfonil]-1- piperazinil}fenilico; éter benzilico e 4-{4-[ (1Z)-l-nonen-3-inilsulfonil]-1- piperazinil}fenilico; 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-5-fenil-l-penten-3-inil]sulfonilIpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{ [ (1Z)-5-fenil-l-penten-3-inil]sulfonilIpiperazina; 1- (4-fluorofenil)-4-[ (1E)-l-nonen-3-inilsulfonil]piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-[(1Z)-l-nonen-3-inilsulfonil]piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-4-(3-piridinil)-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-4-(3-piridinil)-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-{[(1E)-4-(3-piridinil)-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-{[(1Z)— 4 —(3-piridinil)-l-buten-3- inil]sulfonilIpiperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-{[(1E)-4-(3-metoxifenil)-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-{[(1Z)— 4 —(3-metoxifenil)-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina; N,N-dietil-N-((4E)-5-{[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-penten-2-inil)amina; N,N-dietil-N-((4 Z)-5-{[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-penten-2-inil)amina; 1-[(1E)-but-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina; 44 1-[(1Ζ)-but-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina; 4-(4-metoxifenil)-1-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonil}piperidina; 1-[-hept-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina; 1- (2-fluorofenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina; 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 4-(4-fluorofenil)-1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperidina; 4-(4-metoxifenil)-1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperidina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[-4-(3-metoxifenil)but-l-en-3-in-l-il]sulfonilJpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-[-hept-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; l-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil] piperazina; 3- ( (3E)— 4 —{ [4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}but-3-en-l-in-l-il)quinolina; 4- (4-fluorofenil)-l-{ [-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonil}piperidina; l-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1- (4-fluorofenil)—4—({—4—[4—(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]but-l-en-3-in-l-il}sulfonil)piperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-bifenil-4-il-4-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonilJpiperazina; 45 1- (5-cloropiridin-2-il)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 2- (4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazin-1-il}pirimidina; 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-fenilpiperazina; 1-(4-clorofenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-(2-metoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-(3-metoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-{[-3,3-dimetil-6-fenil-hex-l-en-5-in-l-il]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina; N,N-dietil-5-{[4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il]sulfonil}pent-4-en-2-in-l-amina; 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina; 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-(4-fenoxifenil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-[-oct-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-{[-4-(2-fluorofenil)but-l-en-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1-{[-4-(4-fluorofenil)but-l-en-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 4-(4-clorofenil)-1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperidina; 4-(4-metilfenil)-1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperidina; 1_{[-4-(3-fiuorofenil)but-l-en-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,4-diazepano; 1-(4-etoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 46 4- (— 5 —{ [4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}pent-4-en-2-in-l-il)morfolina; 1-(3-clorofenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-(3-metoxifenil)-4-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonilJpiperazina; 4- (4-metilfenil)-l-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonil}piperidina; 1- (4-clorofenil)-4-{ [-4-fenilbut-l-en-3-in-l- il]sulfonilJpiperazina; 1- (4-etoxifenil)-4-{ [-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonil}piperazina; 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-{[-3,3-dimetil-6-fenil-hex-l-en- 5- in-l-il]sulfoniljpiperazina; l-{[-3,3-dimetil-6-fenil-hex-l-en-5-in-l-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-(5-cloropiridin-2-il)-4-[-hept-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; l-{[-3,3-dimetil-6-fenil-hex-l-en-5-in-l-il]sulfonil}-4-(4-etoxifenil)piperazina; 1-(3,4-dimetoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1- (4-etoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-1,4-diazepano; (2R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-l-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; l-{[-3,3-dimetil-hex-l-en-5-in-l-il]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[-5-pirrolidin-l-ilpentt-l-en-3-in-l-il]sulfonilJpiperazina; 4-(7-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}-5,5-dimetil-hept-6-en-2-in-l-il)morfolina; 47 1-{[-3,3-dimetiloct-l-en-5-in-l-il]sulfonil}-4-(4- fluorofenil)piperazina.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um processo de preparação do derivado de Fórmula (I), (II) ou (III) de acordo com a invenção, compreendendo o passo de fazer reagir um composto de Fórmula (VIII) com um reagente tal como MsCl, TMSC1, DBU, HCl.
(VIII) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são definidos acima.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula (VIII):
(VIII) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são definidos acima.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um processo de preparação do derivado de Fórmulas (I), (II), (III) ou (VIII) de acordo com a invenção, compreendendo o passo de redução do grupo cetona de um composto de Fórmula (VII) na presença de um agente de redução tal como NaBH4 em solvente alcoólico como MeOH ou EtOH. 48 Ο
(VIII) (VII) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são definidos acima.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula (VII):
(VII) em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são definidos acima.
Os compostos da invenção foram denominados de acordo com os padrões usados no programa "ACD/Name" de Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (Release 7.06).
Os compostos de Fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral, cancro, parto prematuro, doenças respiratórias e fibrose, incluindo esclerose múltipla, artrite, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose hepática e pulmonar.
Os compostos de acordo com a presente invenção também compreendem os seus tautómeros, isómeros geométricos, formas oticamente ativas como enantiómeros, diastereómeros e formas de racemato, bem como sais farmaceuticamente 49 aceitáveis destes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos compostos de acordo com a Fórmula (I) são sais de adição de ácido formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis como os sais de cloridrato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gliconato, metanossulfonato, benzenossulfonato e para-toluenossulfonato.
Os derivados exemplificados nesta invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis empregando-se os seguintes métodos e procedimentos gerais. Entender-se-á que onde são dadas condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes etc.) também podem ser utilizadas outras condições experimentais, salvo indicação em contrário. As condições reacionais ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas tais condições podem ser determinadas pelo especialista na técnica, utilizando procedimentos de otimização de rotina.
Quando utilizados como produtos farmacêuticos, os compostos da presente invenção são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Deste modo, as composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável daquele também estão dentro do âmbito da presente invenção. Um especialista na técnica está ciente de toda a variedade de tais compostos veículos, diluentes ou excipientes adequados para formular uma composição farmacêutica. 50
Noutra forma de realização, os compostos da invenção podem ser utilizados no tratamento de doenças autoimunes, especialmente doenças desmielinizantes tais como esclerose múltipla, sozinha ou em associação com um coagente útil no tratamento de doenças autoimunes, em que o coagente é, por exemplo, selecionado dos seguintes compostos: (a) Interferões, por exemplo, interferões peguilados ou não-peguilados, por exemplo, administrados pelas vias subcutânea, intramuscular ou oral, preferencialmente interferão beta; (b) Glatiramero, por exemplo, na forma de acetato; (c) Imunossupressores opcionalmente com atividade antiproliferativa/antineoplásica, por exemplo, mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, ou esteroides, por exemplo, metilprednisolona, prednisona ou dexametasona, ou agentes de secreção de esteroide, por exemplo, ACTH; (d) Inibidores da adenosina-desaminase, por exemplo, Cladribina; (e) Inibidores da expressão de VCAM-1 ou antagonistas do seu ligando, por exemplo, antagonistas da integrina α4/β1 VLA-4 e/ou integrinas alfa-4-beta-7, por exemplo, natalizumab (ANTEGREN).
Outros coagentes tais como agentes anti-inflamatórios (em particular para doenças desmielinizantes tais como esclerose múltipla) são descritos abaixo:
Um outro agente anti-inflamatório é a Teriflunomida, a qual é descrita em WO 02/080897 51
Ν Ο Ν
F F
Ainda um outro agente anti-inflamatório é Fingolimode, o qual é descrito em EP-727406, WO 2004/028251 e WO 2004/028251.
Ainda um outro qual é descrito
agente anti-inflamatório em WO 99/55678. CH„ é Laquinimode, o
Cl OH ^ ^
Ainda um outro agente anti-inflamatório é o Tensirolimus, o qual é descrito em WO 02/28866. O—v /^OQuiral
52
Ainda um outro agente anti-inflamatório é o Xaliprodeno, o qual é descrito em WO 98/48802.
Ainda um outro agente anti-inflamatório é a Pirfenidona de Deskar, a qual é descrita em WO 03/068230.
Ainda um outro agente anti-inflamatório é o derivado de benzotiazol abaixo, o qual é descrito em WO 01/47920.
Ainda um outro agente anti-inflamatório é um dos derivados de ácido hidroxâmico descritos em WO 03/070711.
Ainda um outro agente anti-inflamatório é o MLN3897, o qual é descrito em WO 2004/043965.
53
Ainda um outro agente anti-inflamatório é o CDP323, o qual é descrito em WO 99/67230. 53
Quiral
Ainda um outro agente anti-inflamatório é a Simvastatina, a qual é descrita em WO 01/45698.
Quiral
Ainda um outro agente anti-inflamatório é a Fampridina, a qual é descrita na US 5,540,938.
nh2
Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, veiculo, diluente ou excipiente convencionalmente utilizado podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias destas e, nessa forma, podem ser utilizados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos tais como soluções, suspensões, 54 emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com o mesmo, todos para utilização oral, ou na forma de soluções injetáveis estéreis para utilização parentérica (incluindo utilização subcutânea). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias das mesmas podem compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo proporcional à gama de dosagem diária pretendida a ser utilizada.
As composições farmacêuticas contendo um composto desta invenção podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo. Geralmente, os compostos desta invenção são administrados numa quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade do composto efetivamente administrada será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto efetivamente administrado, a idade, o peso e a resposta do doente particular, a gravidade dos sintomas do doente, e semelhantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por uma variedade de vias incluindo oral, retal, transdérmicas, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas a granel ou pós a granel. No entanto, mais comummente, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a administração exata. 0 termo "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, contendo cada 55 unidade uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas preenchidas, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou semelhantes no caso de composições sólidas. Em tais composições, o derivado da invenção é geralmente um componente menor (de cerca de 0, 1 a cerca de 50% em peso ou preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) sendo o restante vários veículos ou transportadores e auxiliares de processamento úteis para preparar a forma de dosagem desejada.
As formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não-aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispersão, corantes, aromatizantes e semelhantes. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, quaisquer dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza semelhante: um aglutinante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanta ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um desintegrante tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um edulcorante tal como sacarose ou sacarina; ou um aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja.
As composições injetáveis baseiam-se tipicamente em soro fisiológico estéril injetável ou soro fisiológico tamponado com fosfato ou outros veículos injetáveis conhecidos na técnica. Como acima mencionado, os derivados cíclicos de sulfonilamino de Fórmula (I) em tais composições é tipicamente um componente menor, que varia frequentemente 56 entre 0,05 a 10% em peso, sendo o restante o veiculo injetável e semelhantes.
Os compostos acima descritos para composições para administração oral ou injetáveis são meramente representativos. Os compostos desta invenção também podem ser administrados em formas de libertação sustentada ou de sistemas de distribuição de fármaco de libertação prolongada. Outros materiais bem como as técnicas de processamento e semelhantes são descritos em Remington's Pharmaceutícal Sciences, 20a Edição, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania (por exemplo, na Parte 5) gue é aqui incorporado por referência. Síntese de Compostos da Invenção:
Os novos derivados de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis por diversas abordagens sintéticas, utilizando protocolos de química em fase de solução e em fase sólida ou protocolos mistos em solução e em fase sólida. Serão descritos exemplos de vias sintéticas.
As seguintes abreviaturas referem-se respetivamente às definições abaixo:
aq (aquoso), h (hora), g (grama), L (litro), mg (miligrama), MHz (Megahertz), min (minuto), mm (milímetro), mmol (milimole), mM (milimolar), p.f. (ponto de fusão), eq. (equivalente) , mL (mililitro ) , Ui* ( microlitro), ACN (acetonitrilo), BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno), Boc (terc-Butoxicarbonilo), BuLi (Butil-Lítio), CDC13 (clorofórmio deuterado), CD3OD (metanol
Deuterado), c-Hex (ciclo-hexano), DBU (1,5— diazabiciclo(5,4,0)undec-5-eno), DCC (diciclo- hexilcarbodiimida), DCM (Diclorometano), DEA (dietilamina), 57
DEAD (Azodicarboxilato de dietilo), DIC (Diisopropilcarbodiimida), DIEA (Diisopropiletilamina), DMF (Dimetilformamida), DMSO (Dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (Dimetilsufóxido deuterado), EDC (1-(3-Dimetil-amino- propil)-3-etilcarbodiimida), AcOEt (acetato de etilo), ESI (Ionização por electropulverização) , Et20 (éter dietilico), EtOH (Etanol), FA (Ácido fórmico), Fmoc (9-Fluorenilmetoxicarbonilo), HATU (Hexafluorofosfato de
dimetilamino-([l,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetilamónio), HPLC (Cromatografia Liquida de Alta Eficiência), i-PrOH (2-propanol), LC (Cromatografia Liquida), LDA (Diisopropilamida de litio), LiHMDS
(Hexametil-Lítio) MeOH (Metanol), MS (espectrometria de massa), MsCl (Cloreto de mesilo), MTBE (éter terc-butílico e metilico), MW (irradiação de microondas), NMM (N-metilmorfolina), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), OMs (O-mesilo), O-Piv (O-Pivaloílo), OPfp (O-pentafluorofenol), OTs (O-Tosilo), ta (temperatura ambiente), SPE (extração em fase sólida), TBDMS (terc-Butildimetilsililo), TBTU tetrafluoroborato de (2-(1-H-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-
tetrametilurónio), TEA (Trietilamina), TFA (Ácido trifluoroacético), THF (Tetra-hidrofurano), THP (Tetra-hidropiranilo) , TLC (Cromatografia em Camada Fina), TMAD (N,N,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida), TMS
(Trimetilsililo), TMSC1 (Cloreto de trimetilsililo), TsCl (Cloreto de tosilo), UV (Ultravioleta), Z (benziloxicarbonilo).
Abordagens sintéticas:
Geralmente, os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos por formilação de um composto de Fórmula (II) em que R1, R2, R3, X, Y, A, B, n e m são como definidos acima (Esquema 1 abaixo) . 58
Os protocolos gerais para tais formilações são dados abaixo nos exemplos, e a utilização de agentes de formilação bem conhecidos dos especialistas na técnica tais como agentes de formilação de Fórmula (FA) em que LGi é um grupo selecionado de OH, -OAc, -O-Piv, -OCH2CN, -OCH2-CF3, -0-fenilo e OPfp.
Por exemplo, o agente de formilação pode ser obtido fazendo reagir ácido fórmico com anidrido acético.
Esquema 1
(II) (I)
Um processo de preparação de um composto de Fórmula (II) preferido consiste em fazer reagir hidroxilamina com um composto de Fórmula (III) em que R1, R2, R3, X, Y, A, B, n, m e p são como definidos acima, num solvente adequado como THF a uma temperatura entre 0°C e 100°C (Esquema 2 abaixo).
Esquema 2
/ OH (IV) (V) (III) (II) 59
Um composto de Fórmula (III) pode ser obtido por reação de uma sulfonamida de Fórmula (IV) em que R1, R2, X e Y são como definidos acima, com um aldeído de Fórmula (V) em que R3, A, B, n, m e p são como definidos acima. As condições preferidas envolvem a metalação de uma sulfonamida de Fórmula (IV) com uma base como, mas não se restringindo a LiHMDS, LDA ou BuLi, seguida de reação da sulfonamida metalada resultante com um clorofosfato tal como ClPO(OEt)2 e um aldeído de Fórmula (V) num solvente adequado tal como THF. Outras condições podem envolver a metalação de uma sulfonamida de Fórmula (IV) com uma base seguida diretamente pela reação da sulfonamida metalada resultante com um aldeído de Fórmula (V) na presença ou não de um aditivo tal como TMSCl, MsCl ou TsCl.
Uma via alternativa para a preparação de compostos de Fórmula (II) pode ser a reação inicial de uma sulfonamida de Fórmula (IV), que foi primeiro metalada como descrito acima, com um éster de Fórmula (VI) em que R é um alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C8 ou benzilo e R3, A, B, nem são como definidos acima para conduzir à cetona de Fórmula (VII) em que R1, R2, R3, X, Y, A, B, n, m e p são como definidos acima (Esquema 3 abaixo).
Esquema 3 60 60 s , /—( RO )^0 i A L R2 γΛ 0 o R —¥ S-S- a—χ $ i-s— II * ÍBk ^ — βρ° m m RÍ···... (Vti! ( Β Rertucâo S* r-i ο R—3Ç ?í-£—, γ_Α O )= 80« -- UP {ΑΚ ί,β t.
Redução
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Os compostos de Fórmula (II) podem resultar da reação de uma cetona de Fórmula (VII) com hidroxilamina num solvente adequado tal como DCM, seguida de redução quimiosseletiva da oxima formada de Fórmula (IX) em que R1, R2, R3, X, Y, A, B, n, m e p são como definidos acima. Os agentes de redução preferidos para esta transformação podem ser, por exemplo, NaBH3CN.
Alternativamente, uma cetona de Fórmula (VII) pode ser reduzida quimiosseletivamente na presença de um agente de redução (tal como NaBH4 em solvente alcoólico como MeOH ou EtOH) num álcool de Fórmula (VIII) em que R1, R2, R3, X, Y, A, B, n, m e p são como definidos acima (Esquema 3 acima). 61 0 grupo álcool do álcool de Fórmula (VIII) pode ser eliminado para proporcionar um alceno de Fórmula (III) por reação com uma base tal como NaOH, DBU, DIEA ou na presença de MsCl, TMSC1 ou TsCl. Um composto de Fórmula (II) pode ser então obtido fazendo reagir hidroxilamina com um alceno de Fórmula (III) em que R1, R2, R3, X, Y, A, B, n, m e p são como definidos acima, num solvente adequado como THF a uma temperatura entre 0°C e 100°C (Esquema 3 acima).
Uma via complementar para a preparação de compostos de Fórmula (II) pode resultar da transformação do grupo hidroxilo de um álcool de Fórmula (VIII) num grupo de saida tal como OMs, OTs, Cl, Br ou I, seguindo condições bem conhecidas dos especialistas na técnica, seguida da sua substituição com hidroxilamina. Analogamente, um álcool de Fórmula (VIII) pode ser feito reagir com fosfinas (por exemplo, PPh3, P(nBu)3) na presença de derivados diazodicarboxilicos tais como DEAD, TMAD e hidroxilamina ou derivados de hidroxilamina (tais como BocO-NHBoc, ZO-NHZ, em que Z é benziloxicarbonilo).
Os intermediários de Fórmula (IV) são preparados fazendo reagir um composto de Fórmula (X) em que X, Y, R1, R2 e p são como definidos acima com cloreto de mesilo em condições bem conhecidas dos especialistas na técnica (Esquema 4 abaixo) .
Esquema 4
(IV) (X) 62
Os intermediários de Fórmula (X) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando condições bem conhecidas dos especialistas na técnica. Por exemplo, os intermediários de Fórmula (X) , em que X é um átomo de carbono, podem ser preparados seguindo o procedimento descrito em Wustrow et al., Synthesis, 1991, 993. Os intermediários de Fórmula (X) , em que X é um átomo de azoto, podem ser preparados seguindo o procedimento descrito em Brenner et al., Tetrahedron, 2002, 58(34), 6913-6924 ou em Tetrahedron Letters, 1996, 37(26), 4463- 4466.
Os intermediários de Fórmula (V) estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por métodos e condições bem conhecidas dos especialistas na técnica. Um método preferido para obter intermediários de Fórmula (V) consiste na oxidação de um álcool de Fórmula (XI) em que A, B, m, n e R3 são como definidos acima, utilizando condições de oxidação bem conhecidas dos especialistas na técnica como (tal como reagente de Dess-Martin ou Mn02 quando m e n são 0) (Esquema 5 abaixo).
Esquema 5
(XI) (V)
Os intermediários de Fórmula (VI) estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por métodos e condições bem conhecidas dos especialistas na técnica. Um método para obter intermediários de Fórmula (VI) em que pelo menos m ou n não é 0 e R3 é um arilo opcionalmente substituído ou 63 heteroarilo opcionalmente substituído consiste na reação de um composto de Fórmula (XII) em que A, B, nem são como descritos acima e R é um alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo ou benzilo com R3-LG2 em que R3 é uma arilo opcionalmente substituído ou uma heteroarilo opcionalmente substituído e LG2 é um halogéneo ou -0S02CF3 na presença de um catalisador de Pd(0) (Esquema 6 abaixo).
Esquema 6 RO>0 ( A)n > B)m R—LG,
H
(XII) (VI)
Outro método preferido para obter intermediários de Fórmula (VI) em que nem são 1 consiste na reação de um composto de Fórmula (XIII) em que, A e R são como definidos acima e n é 1 com um composto de Fórmula (XIV) em que LG3 é um grupo de saída tal como OMs, OTs, Cl, Br ou I, m é 1, e R3 e B são como definidos acima. As condições preferidas envolvem a metalação do intermediário (XIII) com uma base como, mas não se restringindo a LiHMDS, LDA ou BuLi, num solvente adequado tal como THF (Esquema 7 abaixo).
Esquema 7 RO>0 (A)n H +
(An)„ (B)m lg3
(XIII) (XIV) (VI) 64
De acordo com um outro processo geral, os compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos em compostos alternativos de Fórmula (I), utilizando técnicas de interconversão adequadas bem conhecidas de um especialista na técnica.
Os compostos de Fórmula (I) e seus precursores de Fórmulas (II) e (VIII) contendo pelo menos um centro quiral, e todas as formas oticamente ativas individuais e combinações destas são divulgadas como formas de realização individuais e especificas da invenção, bem como os seus racematos correspondentes. 0 processo delineado nos Esquemas acima, em particular Esquemas 1 e 2, proporcionam compostos de Fórmula (I) e seus precursores de Fórmulas (II) e (VIII) na forma racémica ou como mistura de diastereómeros, em casos em que estão presentes centros quirais adicionais. Os esteroisómeros puros podem ser obtidos a partir das misturas utilizando procedimentos bem conhecidos dos especialistas na técnica incluindo, por exemplo, separação de isómeros por HPLC quiral ou formação de derivados diastereoisoméricos possuindo espécies auxiliares oticamente ativas convenientes seguida de separação e em seguida dissociação das espécies auxiliares (ver, por exemplo, Basha et al., 1994, J. Org. Chem., 59, 6103-6106)
No que se segue, a presente invenção será ilustrada por meios de alguns exemplos, que não estão construídos para serem vistos como restritivos do âmbito da invenção.
Foram utilizados os seguintes reagentes/resinas comercialmente disponíveis: álcool propargílico (de Fluka), óxido de manganês(IV) ou Mn02 (de Aldrich), 4-dietilamino-2-butin-l-ol (de Aldrich), 3-(3-metoxifenil)prop-2-in-l-ol (de GFS), 2-bromopirimidina (de Aldrich), iodeto de cobre(I) ou Cul (de Aldrich), éster benzílico do ácido 2,2- 65 dimetilbut-3-inóico (de Betapharma), dicloridrato de 1— (4 — fluorofenil)piperazina (de Aldrich), cloreto de metanossulfonilo (de Fluka), 1-(2-piridil)piperazina (de Aldrich), cloridrato de 1-[4-(benziloxi)fenil]piperazina (de EmkaChem), 1-(4-metoxifenil)piperazina (de Chess), bis(trimetilsilil)amida de litio (de Aldrich), clorofosfato de dietilo (de Aldrich), hidroxilamina (de Aldrich), anidrido acético (de Fluka), ácido fórmico (de Fluka), 3-trimetilsililpropinal (de ABCR), fenilpropioaldeido (de Fluka), 2-octinal (de Aldrich) , isobutirato de etilo (de Aldrich), 4-(4-metoxifenil)piperidina (de Astatech), l—(4 — trifluorometilfenil)piperazina (de Emkachem), 4— (4 — fluorofenil)piperidina.HC1 (de Astatech), 1-(bifenil-4-il)piperazina (de Apollo) , 1- (2-pirimidil)piperazina (de Emkachem), 1-(4-clorofenil)piperazina (de Acros), 1—(3 — metoxifenil)-piperazina (de Chess), 1—[5— (trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (de Maybridge), 1-[4-trifluorometil)pirimidin-2-il]-1,4-diazepano (de Acros), 4- (4-clorofenil)piperidina (de Astatech), 4—(4— metilfenil)piperidina (de Astatech), 1 — [ 5— (trifluorometil)pirid-2-il]-1,4-diazepano (de Fluorochem), 1-(4-etoxifenil)piperazina (de Emkachem), 1—(5— bromopiridin-2-il)piperazina (de J&W Pharmlab), 1-(1,3-benzodioxol-5-il)piperazina (de Fluorochem), cloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenil)-piperazina (de Fluorochem), 1-bromoetoxibenzeno (de Aldrich), 1,4-diazepano (de Aldrich), l-bromo-4-fluorobenzeno (de Aldrich), (R)-2-metilpiperazina (de Astatech), Butiradeido (de Aldrich) , 2-hexin-l-ol (de Aldrich), 3-Quinolin-3-il-prop-2-in-l-ol (de Chembridge), 3-hidroxiprop-l-inil)benzonitrilo (de Maybridge), 1-(metilsulfonil)-4-fenilpiperazina (de Ambinter), 1—(2 — fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (de Ambinter), 1-(4-clorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (de Ambinter), 1-(2-metoxifenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (de 66
Ambinter) , 4-dietilamino-2-butil-l-ol (de Aldrich) , 2- heptin-l-ol (Aldrich), 3-(3-fluorofenil)pro-2-in-l-ol (de Apollo), 1-(3-clorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (de
Ambinter).
Os dados de HPLC proporcionados nos exemplos descritos abaixo foram obtidos como segue. Colunas de HPLC: coluna Waters Xterra® MS Cg de 50 mm x 4,6 mm a um caudal de 2 mL/min, gradiente de 8 minutos de 0,1% de TFA em H2O até 0,07% de TFA em CH3CN.
A HPLC preparativa foi obtida com uma coluna Waters Xterra® Prep MS Cg 10 μπι 300 mm x 30 mm; deteção de UV (254 nM e 220 nM); caudal: 30 mL/minuto. Os dados de MS proporcionados nos exemplos descritos abaixo foram obtidos como segue: Espetro de massa: LC/MS Waters ZMD (ESI) . Os GC/MS foram obtidos com um Cromatógrafo de fase Gasosa Agilent 6890; Coluna: DB-1 HS, lOm x 0, lmm I.D. x Ο,ίμιη; Gás Portador: Hélio a 45 cm/s a 50°C (0,6 mL/min); modo de caudal constante; Forno; 50°C 1 min; 50°C/min até 330°C, mantidos durante 5 minutos. Injetor: 250°C, 0,2 pL.
Detetor: Agilent 5973 MSD; linha de transferência a 325° C, EI SIM. Os dados de RMN de 1H proporcionados nos exemplos descritos abaixo foram obtidos com um equipamento de RMN DPX-300 MHz da Bruker. As experiências sob irradiação de microondas foram realizadas utilizando o Otimizador Emrys (de Biotage, anteriormente Personal Chemistry) à potência de 300W.
Intermediário Al: 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-propinal 67Η Ο >
Ο
Intermediário Α1 A uma solução de 3-(1, 3-benzodioxol-5-il)prop-2-in-l-ol (242 mg, 1,37 mmol, obtido como descrito em Nugent et al., 1987, J. Am. Chem. Soc., 109, 2788) em DCM anidro (12 mL) foi adicionado MnC>2 (2,70 g, 31,1 mmol) em porções ao longo de 2 horas. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora, em seguida filtrada sobre um leito de celite e os filtrados foram evaporados sob pressão reduzida para proporcionar 123 mg (51%) do composto em epígrafe como um sólido castanho. HPLC, Tr: 2,76 minutos (pureza: 98,9%). RMN de ^ (CDC13) δ: 9,37 (s, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,82 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 6,03 (s 2H) .
Intermediário A2: fenil-2-butinal
CHO
Intermediário A2 4-fenil-2-butin-l-ol (550 mg; 3,76 mmol, obtido como descrito em Buli. Soc. Chim. Fr, 1954, 816) foi dissolvido em DCM (10 mL) e foi adicionado MnC>2 (1/64 g; 18,8 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente e a reação foi seguida por TLC (AcOEt/c-Hex 10/90, revelação com iodo). Foi regularmente adicionado Mn02 (1,64 g; 18,8 mmol; três vezes) . O MnC>2 foi removido por filtração sobre um leito de celite. Depois de lavar a celite com DCM, os filtrados foram em seguida concentrados sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por cromatografia flash sobre 68 68 sílica (gradiente AcOEt/c-Hex 5:95 a 30: 70) deu 0 composto em epígrafe como um óleo laranj a (60 mg, 11% de rendimento). RMN de ^ (CDC13: ) δ: 9,22 (s, 1H) , 7,26 (m, 5Η), 3,80 (s, 2H) .
Intermediário A3: 3-(3-piridinil)-2-propinal
H Intermediário A3
O A uma solução de 3-(3-piridinil)-2-propin-l-ol (250 mg, 1,88 mmol obtido como descrito em J. Org. Chem. 1998, 63, 1109-1118) em DCM anidro (10 ml) sob árgon foi adicionado Mn02 (3,66 g, 42 mmol) em porções ao longo de 1,5 horas. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora. Em seguida a mistura reacional foi vertida para o cimo de uma coluna de silica-gel e eluida com cHex/AcOEt (2:1 em seguida 1:1) para proporcionar 43 mg (17%) do composto em epígrafe como um pó amarelo. RMN de 1H (CDC13) δ: 9,46 (s, 1H) , 8,85 (dd, J=2,l, 0,8 Hz, 1H) , 8,71 (dd, J=5, 0, 1,7 Hz, 1H) , 7,91 (ddd, J=8,0, 2,1, 1,7 Hz, 1H) , 7,38 (ddd, J=8,0, 5,0, 0,8 Hz, 1H) .
Intermediário A4: 4-(dietilamino)-2-butinal
Intermediário A4 69 A uma solução de 4-dietilamino-2-butin-l-ol (1,00 g, 7,08 mmol) em DCM anidro (60 mL) foi adicionado MnC>2 (20 g, 230 mmol) em porções em uma hora. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante mais duas horas, em seguida filtrada sobre um leito de celite. Os filtrados foram evaporados sob pressão reduzida para dar 352 mg (36%) do composto em epígrafe como um óleo laranja (352 mg, 36% de rendimento). RMN de 1H (CDCI3) δ: 9,22 (s, 1H) , 3,65 (s, 2H), 2,58 (q, J=7,2 Hz, 4H), 1,08 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Intermediário A5: 3-(3-metoxifenil)-2-propinal
H Intermediário A5 A uma solução de 3-(3-metoxifenil)prop-2-in-l-ol (500 mg, 3,08 mmol) em DCM anidro (20 ml) sob árgon foi adicionado Mn02 (7,8 g, 90 mmol) em porções ao longo de 2 horas. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash sobre sílica-gel (cHex: AcOEt, gradiente 9:1 a 4:1) deu 122 mg (25%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo. HPLC, Tr: 2,9 min (pureza: 99,9%). RMN de ^ (CDC13) δ: 9,43 (s, 1H) , 7,32 (dd, J=8,3, 7,7 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J=7,7, 1,4, 1,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=2,6, 1,4 Hz, 1H) , 7,05 (ddd, J=8,3, 2,6, 1,1 Hz, 1H) , 3, 83 (s, 3H) .
Intermediário A6: 2, 2-dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-inal 70
Passo a) Formaçao de 2,2-dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-inoato de etilo 70
A uma solução de isobutirato de etilo (530 pL; 4,08 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de litio (7,30 mL; solução 1,00 M em THF; 7,30 mmol) a -78°C. A mistura foi retirada do banho de arrefecimento e agitada durante 30 min. Foi em seguida canulada sobre uma suspensão de cloridrato de 4-(4-clorobut-2-in-l-il)morfolina (preparado como descrito por Gomez et al., 1997 Tetrahedron, 53 (50), 17201-17210; 714 mg; 3,40 mmol) em THF (5 mL) mantido a -78°C. A mistura reacional foi deixada no banho de arrefecimento e deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 3 horas, foi desativada com água e extraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação do produto em bruto por cromatografia flash sobre sílica (gradiente DCMrMeOH 100:0 a 90:10) deu o composto em epígrafe como um óleo incolor (600 mg, 70% de rendimento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 4,11 (qd, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,14 (m, , 4H) , 3,31 (t, J = 2,1 Hz, 0, 6H), 3 , 25 i (m, 1, 4H) , 2,52 (m, 4H) , 2,43 (t, J = 2,3 Hz, 2H) , 1 , 25 l !s, 6H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Passo b) Formação de 2, 2-dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-in-l-ol
V-0 71 A uma solução de 2,2-dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-inoato de etilo (380 mg; 1,50 mmol) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado L1AIH4 (2,25 mL; solução 1,00 M em THF; 2,25 mmol) . A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e desativada com água (80 pL) , 80 pL de NaOH a 15% (80 pL) e água (3x 80 pL) . A suspensão assim obtida foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite e lavada várias vezes com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 302 mg do composto em epígrafe como um óleo laranja (307 mg, 97% de rendimento). GC/MS, m/z: 211, Tr: 4,13 min.
Passo c) Formação de 2,2-dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-±nal (A6)
A uma solução de cloreto de oxalilo (152 pL; 1,74 mmol) em DCM (4 mL) a -78°C foi adicionada uma solução de DMSO (237 pL; 3,34 mmol) em DCM (2 mL) . A mistura foi agitada durante 5 min antes da adição de uma solução de 2,2-dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-in-l-ol (307 mg; 1,45 mmol) em DCM (2 mL) . A mistura foi agitada novamente a -78 °C durante 15 min e foi adicionada TEA (1,05 mL) . Foi em seguida levada novamente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Foi adicionada água. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (303 mg, quantitativo) . RMN de ^ (CDCI3) δ: 9,51 (s, 1H) , 3,73 (m, 4H) , 3,27 (m, 2H) , 2,56 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,14 (s, 6H). 72Intermediário
Bl: 1 -(4-fluorofenil)-4 (metilsulfonil)piperazina o,
Intermediário B1
F
A uma suspensão de dicloridrato de 1—(4 — fluorofenil)piperazina (2,53 g; 10,0 mmol; 1,0 eq.) em DCM anidro (50 mL) foi adicionada TEA (3,33 g; 33,0 mmol; 3,3 eq.) e a mistura resultante foi arrefecida a 0°C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução IN de cloreto de metanossulfonilo (1,26 g; 11,0 mmol; 1,1 eq.) em DCM (11 mL) . Após 20 min a 0°C, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionada água e a mistura extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada aquosa de NaHCCh, água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secas sobre MgSCh, filtradas e evaporadas para dar um pó branco. A cristalização de AcOEt deu um sólido branco (1,98 g, 76% de rendimento). HPLC, Tr: 2,3 min (pureza: 100%). RMN de ^ (CDC13) δ: 7, 08-6, 83 (m, 4H) , 3,41 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,85 (s, 3H).
Intermediário B2: 1- (metilsulfonil) -4- (2- piridinil)piperazina
Intermediário B2 O composto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo 73 de 1-(2-piridil)piperazina (3,59 g, 22 mmol, 1,0 eq.) como um pó branco (3,14 g, 65% de rendimento) . RMN de 1H (CDCI3) δ: 8,22 (d, 4,3Hz, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 6,71 (m, 2H) , 3,71 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 2,82 (s, 3H).
Intermediário B3: 1-[4-(benziloxi)fenil]-4- (metilsulfonil)piperazina
Intermediário B3 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de cloridrato de 1-[4-(benziloxi)fenil]piperazina (2,0 g, 6,56 mmol, 1 eq.) como um pó branco (1,85 g, 82% de rendimento). HPLC, Tr: 1,2 min (pureza: 99,8%). LC/MS, M+(ESI): 347,1, M“(ESI): 345,0.
Intermediário B4: 1-(4-metoxífenil)-4- (metílsulfonil)piperazina
Intermediário B4 O composto em epígrafe foi preparado seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(4-metoxifenil)piperazina (1920 mg, 10,0 mmol), como um pó esbranquiçado (2180 mg, 81% de rendimento). HPLC, Tr: 1,2 min (pureza: 99,8%). LC/MS, M+(ESI): 271,1. RMN de ^ 74 (CDC13) δ: 6,91 (m, 2H) , 6,83 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,37 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,82 (s, 3H).
Intermediário B5: 4- (4-metoxifenil)-1- (metilsulfonil) piperidina O.
Intermediário B5 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 4-(4-metoxifenil)piperidina (2,0 g) como um pó branco (2,2g, 78,11%). HPLC, Tr: 3,04 min (pureza: 100%). LC/MS, M+ (ESI) : 270, 1 .
Intermediário B6: 1-(metilsulfonil)-4-[4- (trifluorometil)fenil]piperazina
Intermediário B6 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(4-trifluorometilfenil)piperazina (2,3 g) como um pó amarelo (2,34 g, 76% de rendimento) . HPLC, Tr: 3,56 min (pureza: 99,9%). LC/MS, M+(ESI): 309,1. 75Intermediário B7: 4-(4-fluorofenil)-1- (metilsulfonil) piperidina
Intermediário B7
F 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 4-(4-fluorofenil)piperidina.HC1 (2,15 g) como um pó bege (1,79 g, 70% de rendimento). HPLC, Tr: 3,18 min (pureza: 100%). LC/MS, M+ (ESI) : 258,1.
Intermediário B8: 1-[ 1,1 '-bifenil ]-4-H-4- (metilsulfonil)piperazina O.
Intermediário B8 O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(bifenil-4-il)piperazina (1,79 g) , como um pó branco (2,12 g, 89% de rendimento). HPLC, Tr: 3,60 min (pureza: 99,8%). LC/MS, M+ (ESI) : 317,2.
Intermediário B9: 1-(5-cloropiridin-2-il)-4- (metilsulfonil)piperazina
76
Intermediário B9 0 composto em epigrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(5-cloro-2-piridinil)piperazina (preparada como descrito por Swanson et al., 2005, Journal of Medicinal
Chemistry, 48 (6), 1857-1872, 395 mg, 2 mmol) como um pó bege (379 mg, 69% de rendimento) . HPLC, Tr: 1,60 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 276,2.
Intermediário B10: 2-[4-(metilsulfonil)piperazín-1 il]pirimidina O.
Intermediário B10 O composto em epigrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(2-pirimidil)piperazina (2,10 g) como um pó branco (2,49 g, 80% de rendimento). HPLC, Tr: 1,14 min (pureza: 100%). LC/MS, M+ (ESI) : 243,3.
Intermediário Bll: 1-(4-clorofenil)-4- (metilsulfonil)piperazina
Intermediário B11 O composto em epigrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(4-clorofenil)piperazina (1,97 g, 10 mmol) como um pó 77 branco (2,08 g, 75% de rendimento) . HPLC, Tr: 3,02 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 275,2.
Intermediário_B12: 1-(3-metoxifenil) -4- (metilsulfonil)piperazina
Intermediário B12 O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(3-metoxifenil)-piperazina (2,27 g) como um pó branco (2,58 g, 81% de rendimento). HPLC, Tr: 2,13 min (pureza: 100%). LC/MS, M+ (ESI) : 271,3.
Intermediário B13: 1-(metilsulfonil)-4-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazina
Intermediário B13 A uma solução de 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (23 g, 0,099 mol) e TEA (42 mL 0,298 mol) em diclorometano seco (400 mL) mantida a 0°C sob atmosfera de azoto, foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (12,6 g, 0,109 mol) ao longo de um período de 20 min. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas e diluída com água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, 78 seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. 0 produto em bruto foi recristalizado de éter de petróleo: AcOEt (9:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido (27 g, 87% de rendimento) . TLC: Rf = 0,75 (clorofórmio: Me OH; 9:1). RMN de 1H (CDC13, 300MHz) δ: 2,82 (3H, s), 3,32 (4H, m) , 3,79 (4H, m) , 6,68 (1H, d, J=9Hz), 7,68 (1H, d, J=9Hz), 8,42 (1H, s).
Intermediário B14: 1-(metilsulfonil)-4-(4- fenoxifenil)piperazina
Intermediário B14 O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(4-fenoxifenil)piperazina (preparado como descrito por Kiritsy et al ., 1978, em Journal of Medicinal Chemistry, 21 (12), 1301-1307; 1,0 g; 3,93 mmol) como um pó bege (1,16 g, 89% de rendimento). HPLC, Tr: 2,38 min (pureza: 99,7%). LC/MS, M+ (ESI) : 333, 1, M-(ESI): 331,2.
Intermediário B15: 4-(4-clorofenil)-1- (metilsulfonil) piperidina
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo 79 de 4-(4-clorofenil)piperidina (700 mg; 3,02 mmol), como um pó amarelo (473 mg, 57% de rendimento). HPLC, Tr: 3,80 min (pureza: 97,5%). LC/MS, M+(ESI): 274,1.
Intermediário B16: 4-(4-metilfenil)-1- (metilsulfonil) piperidina
> \ 3-
O
Intermediário B16 O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 4-(4-metilf enil) piperidina (700 mg; 3,02 mmol), como um sólido branco (769 mg, 53% de rendimento). HPLC, Tr: 3,69 min (pureza: 97,7%). LC/MS, M+(ESI): 254,1.
Intermediário Bl 7: 1-(metilsulfonil)-4-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-1, 4-diazepano
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-[5-(trifluorometil)pirid-2-il]-1,4-diazepano (500 mg; 2,04 mmol), com um pó esbranquiçado (472 mg, 72%). HPLC, Tr: 2,09 min (pureza: 99,9%). RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) δ: 8,39 (sl, 1H) , 7,64 (dd, J=9, 0, 2,2 Hz, 1H) , 6,56 (d, J=9, 0 Hz, 1H) , 3,96 (t, J=5,2 Hz, 2H) , 3,83 (t, J=6,4 Hz, 2H) , 3,51 (t, J=5, 2 Hz, 2H) , 3,28 (t, J=6,3 Hz, 2H) , 2,80 (s, 3H), 2,08 (m, 2H). 80 80 1- (4-etoxifenil) -4-
Intermediário Bl 8: (metilsulfonil)piperazina ( o-/ \
/—\ II
N N-S—
N—/ O
Intermediário B18 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(4-etoxifenil)piperazina (2,0 g, 9,7 mmol), como um pó bege (2,55 g, 92%). HPLC, Tr: 1,74 min (pureza: 99,5%). LC/MS, M+ (ESI) : 285, 1.
Intermediário B19: (metilsulfonil)piperazina 1 — (5-Bromopiridin-2-il)-4-
Br
\ // x -N 9
N N-S—^f O
Intermediário B19 O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(5-bromopiridin-2-il)piperazina (28 g, 0,116 mol) , como um sólido bege (29 g, 78%) . RMN de 1H (CDCI3) δ: 2,82( 3H, s), 3, 33 (4H, t) , 3,67(4H, t) , 6,59(1H, d, J=9Hz) , 7,58-7,59(1H, m), 8,22(1H, d, J=2,4Hz).
Intermediário B20: (metilsulfonil)piperazina 1- (1, 3-benzodioxol-5-il) -4-
Intermediário B20 81 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)piperazina (638 mg; 3,09 mmol) como um pó bege (527 mg, 60% de rendimento). HPLC, Tr: 1,63 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 285,1.
Intermediário B21: 1-(3, 4-dimetoxifenil)-4- (metilsulfonil)piperazina
O \
Intermediário B21 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de cloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenil)-piperazina (2,0 g; 7,73 mmol), como um pó branco (1,89 g, 81% de rendimento). HPLC, Tr: 1,58 min (pureza: 99,6%). LC/MS, M+(ESI): 301,1.
Intermediário B22: 1-(4-etoxifenil)-4-(metilsulfonil)-1, 4- diazepano
Passo a) Formação de dicloridrato de 1- (4-etoxifenil)-1, 4-diazepano
Foi preparada uma solução de homopiperazina (2,74 g) , 4- bromofenetol (5,0 g) e terc-butóxido de sódio (3,6 g) em tolueno anidro (50 ml). Foi borbulhado árgon na solução durante 5 min, em seguida foram adicionados Pd(OAc)2 (280 mg) e ( + /-)-BINAP (620 mg) e a mistura reacional foi 82 aquecida a refluxo durante 15 horas. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida para dar um sólido castanho escuro, que foi tomado em DCM e absorvido sobre sílica. A purificação por cromatografia flash sobre sílica (DCM / MeOH) deu o composto parental como um óleo amarelo. A precipitação em Et20 do sal de dicloridrato por adição de uma solução 1M de HC1 em Et20 em excesso deu 1,06 g (15%) do composto em epígrafe como um pó bege. LC/MS, M+(ESI) : 221,2.
Passo b) Formação de 1-(4-etoxifenil)-4-(metilsulfonil)-1, 4-diazepano
O
Intermediário B22 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de dicloridrato de 1-(4-etoxifenil)-1,4-diazepano (250 mg; 0,85 mmol), como um sólido laranja (141 mg, 55% de rendimento) . HPLC, Tr: 1,59 min (pureza: 94,7%) . LC/MS, M+ (ESI) : 299, 2 .
Intermediário B23: (2R)-4- (4-fluorofenil)-2-metil-l- (metilsulfonil)piperazina
Passo a) Formação de (3R)-1-(4-Fluorofenil)-3- metilpiperazina
A uma mistura de l-bromo-4-fluorobenzeno (5,0 g, 0,0285 mol), (R)-2-metilpiperazina (3,15 g, 0,0313 mol) e terc- 83 butóxido de sódio (4 g, 0,042 mol) em tolueno seco (100 mL) sob azoto foi adicionado Pd(OAc)2 (0,25 g, 0,0011 mol) seguido de BINAP (0,75 g, 0,0012 mol). A mistura reacional foi em seguida aquecida a refluxo durante 18 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação do produto em bruto por cromatografia flash sobre sílica (clorofórmio:MeOH, 8:2) deu o composto em epígrafe como um líquido (2,5 g, 46% de rendimento). TLC: Rf = 0,25 (clorofórmio/MeOH: 9/1).
Passo b) Formação de (2R)-4-(4-fluorofenil) -2-metil-l- (metilsulfonil)piperazina
Intermediário B23 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário Bl, mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-(3R)-metilpiperazina (500 mg; 2,57 mmol), como um sólido amarelo (458 mg, 65% de rendimento) . HPLC, Tr: 2,85 min (pureza: 96,9%). LC/MS, M+(ESI): 273,1.
Exemplo 1: 3-(1,3-benzodioxol-5-i.l)-1-({ [4-(4-fluorofenil) -1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-propinil(hidroxi)formamida (1)
Passo a) Formação de uma mistura de 1-{[(1E)-4-(1, 3-benzodioxol-5-il)-l-buten-3-inil]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina e 1-{ [ (1Z) -4- (1,3-benzodioxol-5-il) -l-buten-3-inil]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina
84 A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-4- (metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bl, 175 mg; 0,68 mmol) em THF (5 mL) foi lentamente adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,49 mL; solução 1,00M em tolueno; 1,49 mmol) a -78°C sob atmosfera inerte. A mistura foi em seguida agitada a -78°C durante 1 h. Após este tempo, foi adicionado clorofosfato de dietilo (98 pL; 0,68 mmol) e a mistura agitada a -78°C durante mais uma hora. Foi canulada uma solução de 3- (1,3-benzodioxol-5-il)-2-propinal (Intermediário Al, 124 mg; 0,71 mmol) em THF (1 mL) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura reacional foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash sobre sílica (AcOEt: c-Hex, 10:90 a 30:70) deu os compostos em epígrafe (171 mg do isómero E e 23 mg do isómero Z, 69% de rendimento total) . Isómero E: HPLC, Tr: 4,56 min (pureza: 93,0%). LC/MS, M+ (ESI) : 415,2 . RMN de ^ (CDCls) δ: 6,79-7,00 (m, 6H) , 6,78 (dd, J = 11,5, 3,6 Hz, 2H) , 6, 53 (d, J = 15,1 Hz, 1H) , 5, 99 (s, 2H) , 3,45 (m, 4H) , 3, 19 (m, 4H); isómero Z : HPLC, Tr: 4,33 min (pureza: 96, 6% ) , RMN de ^ (CDC13) δ: 7,08 (dd, J LO \—1 \—1 co II Hz, 1H), 6,83' -6, 93 1 (m, 5H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,42 (AB, Δ = 41 Hz, r J = 11 Hz, 2H), , 5, 98 (s, 2H) , 3,43 (m, 4H), 3,16 (m, 4H) .
Passo b) Formação de N-[3-(1,3~benzodioxol-5-il)-1-({[4 - (4-fluorofenil)-1-piperazínílJsulfoniljmetil)-2-propinil]hidroxilamina.
85 F
Ο Ο 1-{[(ΙΕ)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-l-buten-3-inil]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina (171 mg; 0,41 mmol) foi dissolvida em THF (6 mL) e foi adicionada uma solução aquosa a 50% de hidroxilamina (0,70 mL; 11,87 mmol) . A mistura foi agitada a 60°C durante 5 horas. O THF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar 148 mg de uma espuma branca. A purificação por cromatografia em sílica-gel (AcOEt: c-Hex, 50:50) deu o composto em epígrafe como uma espuma branca (150 mg, 81% de rendimento) . HPLC, Tr: 3,39 min (pureza: 83,7%). LC/MS, M+ (ESI): 448,1. RMN de 1H (CDC13) δ: 6, 85 - 6, 94 (m, 6H) , 6,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,95 (s, 2H) , 4,49 (dd, J = 7,8,4,6 Hz, 1H) , 3,63 (dd, J = 14,1,7,9 Hz, 1H) , 3,66 (m, 4H) , 3,30 (dd, J = 14,1,4,5 Hz, 1H), 3,16 (m, 4H).
Passo c) Formação de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-({[4-(4- f luorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-propinil(hidroxi)formamida.
(1)
Foi adicionado anidrido acético (1,00 mL; 10,59 mmol) gota a gota a ácido fórmico (5 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 30 min. Em seguida foi adicionado 1 mL desta 86 solução a uma solução de N-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-2-propinil]hidroxilamina (150,0 mg; 0,34 mmol) em THF (3 mL) e ácido fórmico (0,7 mL) e a mistura foi agitada dum dia para o outro. A mistura reacional foi em seguida evaporada à secura e o resíduo dissolvido em MeOH e aquecido a 60°C durante 3 horas. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o precipitado obtido foi filtrado. Este foi redissolvido em AcOEt e precipitado novamente em pentano, filtrado e seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1) (80 mg, 50% de rendimento) como um sólido branco. HPLC, Tr: 3,58 min (pureza: 96,9%). LC/MS, M+ (ESI ) : 4 7 6, 3, M (ESI): 474,3. RMN de ^ (CDCls) δ: 9, 55 (s, 0, 5H) i , 9,12 (s, 0,5H), 8,1 (m, 1H) , 6,90-7,09 (m, 7H) , 6, 05 ( s, 2H) , 4,81 (s, 0,5H), 4,61 (s, 0, 5H) , 3,62 (m, 2H) , 3,31 ( m, 4H), 3,14 (m, 4H).
Exemplo_2j_1- ({ [4- (4-fluorofenil) -1- piperazinil]sulfonil}metil)-3-(trimetilsilil)-2-propinil(hidroxi)formamida (2)
Passo a) Formação de uma mistura de 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-4-(trimetilsilil)-l-buten-3-inil]sulfonilipiperazina e 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-4-(trimetilsilil)-1-buten-3-inil]sulfonilipiperazina. Γ~Λ m
Si- \ O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo a), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bl, 258 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) e 3- trimetilsililpropinal (132 mg, 1,05 mmol, 1,05 eq.) como um 87 pó branco. (240 mg, 65% de rendimento). HPLC, Tr: 5,03 min (pureza: 99,7%). LC/MS, M+(ESI): 367,1. RMN de ^ (CDC13) δ: 87 7, 07-6, 86 (m, 4H) , 6,60 (m, 2H) , 3,36 (m, 4H) , 3,21 (m, 4H), 0,26 (s, 9H). Passo b) Formação de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2- (hidroxiamino)-4-(trimetilsilil)-3-butinil]sulfonilIpiperazina.
HN \ ΌΗ O composto em epígrafe (2) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo b), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-{ [ (1E)-4- (trimetilsilil)-l-buten-3-inil]sulfonilIpiperazina (240 mg, 0,65 mmol, 1,0 eq.), como um pó branco. (161 mg, 62% de rendimento). HPLC, Tr: 3,89 min (pureza: 96,0%). LC/MS, M+(ESI): 400,1, RMN de 1H (CDCI3) δ: 7,13-6,84 (m, 4H) , 5,35 (sl, 2H) , 4,35 dd (J: 4,35 Hz, J= 8,23 Hz, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 3,52 (m, 4H) , 3,26 (m, 1H) , 3,21 (m, 4H), 0,22 (s, 9H) .
Passo c) Formação de l-({[4-(4-fluorofenil)-l- piperazinil]sulfoniljmetil)-3-(trimetilsilil)-2-propinil(hidroxi)formamida.
OH O (2) O composto em epígrafe (2) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c) , mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4- (trimetilsilil)-3-butinil]sulfonil}piperazina (40 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq. ) como um óleo incolor. HPLC, Tr: 3,80 min (pureza: 61,3%). LC/MS, M+(ESI): 428,0.
Exemplo_3j_hidroxi [1- ( { [4- (2-piridinil) -1- piperazinil]sulfonil}metil)-3-(trimetilsilil)-2-propinil]formamida (3)
Passo a) Formação de uma mistura de 1- (2-piridinil) -4-{[ (1E)-4- (trimetilsilil)-l-buten-3-inil]sulfonil}piperazina e 1- (2-piridinil) -4- { [ (1Z) -4- (trimetilsilil) -1 -buten-3- inil]sulfonil}piperazina
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, (passo a), mas partindo de 1-(metilsulfonil)-4-(2-piridinil)piperazina (Intermediário B2, 1291 mg, 5,0 mmol, 1,0 eq.) e 3- trimetilsililpropinal (1325 mg, 10,5 mmol, 1,05 eq. ) como um pó acastanhado. (1901 mg, 54% de rendimento) . HPLC, Tr: 3,11 min (pureza: 97,6%). LC/MS, M+(ESI): 350,2. RMN de λΕ (CDC13) δ: 8,23 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 6, 76-6, 62 (m, 2H) , 6,61-6,55 (m, 2H) , 3,75-3, 65 (m, 4H) , 3,35-3,36 (m, 4H) , 0,25 (s, 9H) .
Passo b) Formação de 1-{[2-(hidroxíamino) -4- (trimetilsilil)-3-butinil]sulfonil}-4- (2-piridinil)piperazina.
\ OH 89 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo b), mas partindo de 1-(2-piridinil)-4-{[(1E)-4-(trimetilsilil)-l-buten-3-inil]sulfonil}piperazina (349 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq. ) como um óleo incolor. (306 mg, 80% de rendimento) . HPLC, Tr: 2,08 min (pureza: 94,8%). LC/MS, M+(ESI): 383,3. RMN de ^ (CDCls) δ: 8,22 (m, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 6,76 (sl, 1H) , 6,66 (m, 2H) , 5,62 (sl, 1H) , 4,35-4,22 (m, 1H) , 3,73-3, 52 (m, 5H), 3,49-3,34 (m, 4H), 3,29-3,15 (m, 1H), 0,16 (s, 9H).
Passo c) Formação de hidroxi[1-({[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-3-(trimetilsilil)-2-propinil]formamida.
(3) O composto em epígrafe (3) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c) , mas partindo de 1-{[2-(hidroxiamino)-4-(trimetilsilil)-3- butinil]sulfonil}-4-(2-piridinil)piperazina (650 mg, 1,61 mmol, 1,0 eq.) como um pó branco. (192 mg, 57% de rendimento). HPLC, Tr: 2,33 min (pureza: 98,2%). LC/MS, M+ (ESI) : 411,2 .
Exemplo_4j_1- ( { [4- (4-fluorofenil) -1- piperazinil]sulfonil}metil)-3-fenil-2-propinil(hidroxi)formamida (4)
Passo a) Formação de uma mistura de l-(4-fluorofenil)-4-{[(lE)-4-fenil-l-buten-3-íníl]sulfoníl}píperazina e 1-(4- 90 fluorofeníl)-4-{[(1Z)-4-fenil-l-buten-3-inil]sulfoniljpiperazina
90 F // %
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo a), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bl, 1291 mg, 5,0 mmol, 1,0 eq.) e fenilpropioaldeído (683 mg, 5,25 mmol, 1,05 eq.) , como um pó branco. (820 mg, 44% de rendimento). HPLC, Tr: 4,71 min (pureza: 98,9%). LC/MS, M+(ESI): 371,1. RMNde XH (CDC13) δ: 7,35-7, 08 (m, 5H) , 6, 83-6, 53 (m, 5H) , 6,38 (d, J=15,l Hz, 1H), 3,15 (m, 4H), 2,97 (m, 4H).
Passo b) Formação de 1-(4-fluorofeníl) -4-{[2- (hidroxiamino)-4-fenil-3-butinil]sulfoniljpiperazina.
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo b), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-4-fenil-l-buten-3- inil] sulfonil jpiperazina (800 mg, 2,16 mmol, 1,0 eq.) como um pó branco. (665 mg, 76% de rendimento). HPLC, Tr: 3,51 min (pureza: 98,8%). LC/MS, M+(ESI): 404,1. RMN de XH (CDCI3) δ: 7,62-7,51 (m, 2H) , 7,50-7,31 (m, 3H) , 7,16-6,90 (m, 4H) , 5,81 (sl, 1H) , 5,06 (sl, 1H) , 4,65 (dd, J=4,5 Hz, J=7, 9 Hz, 1H) , 3,77 (dd, J=17,7 Hz, J=13, 9 Hz, 1H) , 3,62 (m, 4H), 3,45 (dd, J=4,5 Hz, J=14,2 Hz, 1H), 3,30 (m, 4H). 91
Passo c) Formação de 1-({[4-(4-fluorofenil)-1- piperazinil]sulfoniljmetíl)-3~fenil-2-propinil(hidroxi)formamida
0 composto em epígrafe (4) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenil-3- butinil]sulfoniljpiperazina (650 mg, 1,61 mmol, 1,0 eq.) , como um pó branco. (512 mg, 74% de rendimento) . HPLC, Tr: 3,71 min (pureza: 98,9%). LC/MS, M+(ESI): 432,2, M~(ESI): 430, 0. RMN de XH (CDC13) δ: 8,27 (sl, 0,35H), 7,97 (sl, 0, 65H) , 7,29-7,20 (m, 2H) , 7,19-7,06 (m, 3H) , 6,87-6,61 (m, 4H), 5,60(sl, 0,45H), 5,08 (sl, 0,55H), 3,75-3,41 (m, 1H) , 3,27 (m, 4H), 2,96 (m, 4H).
Exemplos 4a, 4b: [(IS)-1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida (4a) [(IR)-1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida(4b)
o ηΛν'0Η /~Λ M _J—·= N N-S—' N—/ O
Jl/0H Η' 'N / \ M ) I N-S—' //
11 O (4a) (4b)
Os dois enantiómeros de 1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-3-fenil-2- 92 propinil(hidroxi)formamida (preparada como no Exemplo 4) foram separados por HPLC quiral utilizando uma coluna semipreparativa CHIRALPACK AD (MeOH: i-PrOH: FA, 50:50: 0,1, caudal = 10 mL/ min) . O primeiro composto (presumivelmente o enantiómero R) : HPLC, Tr: 3,67 min (pureza: 98,9%). LC/MS, M+(ESI): 432,2, M"(ESI): 430,0; HPLC quiral (CHIRALPACK AD-H), Tr =9,17 min (hexano: EtOH:DEA, 50:50: 0.1, caudal = 1 mL/min). O segundo composto (presumivelmente o enantiómero S): HPLC, Tr: 3,61 min (pureza: 95,5%). LC/MS, M+(ESI): 432,2, M~(ESI): 430,2; HPLC quiral (CHIRALPACK AD-H), Tr = 12,8 min (hexano:EtOH:DEA, 50:50: 0,1, caudal =1 mL/min).
Exemplo_5j_1- [ ({ 4- [4- (benziloxi) fenil] —1— piperazinil}sulfonil)metil]-2-octinil(hidroxi)formamida (5)
Passo a) Formação de uma mistura de éter benzílico e 4-{4-[(lE)-l-nonen-3-inilsulfonil]-l-piperazinil}fenílico e éter benzílico e 4-{4-[(lZ)-l-nonen-3-inilsulfonil]-l-pipe-razinil}fenilico
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo a), mas partindo de l-[4-(benziloxi)fenil]-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B3, 346 mg, 10 mmol, 1,0 eq.) e 2-octinal (130 mg, 1,05 mmol, 1,05 eq.), como um sólido branco (238 mg, 55% de rendimento) . HPLC, Tr: 5,27 min (pureza: 84,9%) LC/MS, M+ (ESI) : 453,4. RMN de ^ (CDC13) Ô: 7,48-7,28 (m 5H) , 6,95-6,83 (m, 4H) \—1 0,35H), 6,56 (m, 0, 65H) 6,4 5 ( s, 0, 65H) , 6,41 (s, 0,35H) , 5,01 ( s, 2H) , 3,30 (m 93 4Η) , 3,13 (m, 4H) , 2,37 (m, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 1,45-1,15 (m, 6H) , 0, 90 (m, 3H) .
Passo b) Formação de 1-[4-(benziloxi)fenil]-4-{[2- (hídroxiamino)-3-noninil]sulfonil}piperazina
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo b), mas partindo de éter benzílico e 4-{4-[ (1E)-l-nonen-3-inilsulfonil]-1-piperazinil} f enílico (238 mg, 0,53 mmol, 1 eq.) como um sólido branco (211 mg, 83% de rendimento). HPLC, Tr: 3,89 min (pureza: 60,6%) . LC/MS, M+(ESI) : 486, 3. RMN de 1H (CDCls) δ: 7,44-7,27 (m, 5H) , 6,95· 00 00 «·. to 1 (m, 4H) , 5, 36 (sl, 1H), 5, 02 (s, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 3, 60- -3,43 (m, 5H) , 3, 16 (m, 5H) r 2,20 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H) , 1,45-1,24 (m, 4H) , 0, 89 (m, 3H) .
Passo c) Formação de 1-[({4-[4-(benziloxi)fenil]-1-píperazíníl}sulfonil)metil]-2-octinil(hidroxi)formamida
0 composto em epígrafe (5) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c) , mas partindo de 1-[4-(benziloxi)fenil]-4-{[2-(hidroxiamino)-3- noninil]sulfonil}piperazina (160 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq.) como um sólido rosa. (70 mg, 41% de rendimento). HPLC, Tr: 4,15 min (pureza: 93,8%). LC/MS, M+(ESI): 514,4, M“(ESI): 94 512,2. RMN de ^ (CDCla) δ: 8, 41 (sl, o, 37H) , 8,11 (sl, 0,63H), 7,45-7,27 (m, 5H) , 6,9 6-6, 83 (m, 4H) , 5, 55 (sl, 0,5H), 5,00 (sl, 2 , 5H), 3 ,80-3, 56 (m, 1H) , 3,41 (m, 3H) , 3,23-3, 18 (m, 1H), 3,11 ( m, 4H; >, 2 ,19 (m, 2H) , 1, 65- 1,43 (m, 4H) , 1,40-1,24 (m, 4H) , 0, 88 (m, 3H) • Exemplo 6: 1- ({[4 -(4 -fluorofenil)-1- piperazinil]sulfonil}metil)-4-fenil-2-butinil(hidroxi)formamida (6)
Passo a) Formação de uma mistura de 1- (4-fluorofenil)-4-{[(lE)-5-fenil-l-penten-3-inil]sulfonil}piperazina e 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-5-fenil-l-penten-3-inil]sulfonil}piperazina
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bl, 107,5 mg; 0,42 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de litio (0,92 mL; solução 1 M em tolueno; 0,92 mmol) a -78°C sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min. Foi em seguida adicionado clorofosfonato de dietilo (60 pL; 0,42 mmol) e a mistura agitada a -78°C durante mais 30 min. Foi em seguida canulada uma solução de 4-fenil-2-butinal (Intermediário A2, 60 mg; 0,42 mmol) em THF (3 mL) e a mistura foi agitada a -78 °C durante 1,5 horas. A mistura foi em seguida desativada com solução saturada de NH4C1 e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação do produto em bruto (190 mg) por cromatografia flash sobre sílica (AcOEt/c-Hex 10-90 em seguida 20:80) deu 95 os compostos em epígrafe (133 mg do isómero E e 28 mg do isómero Z, 98% de rendimento total) . Isómero E: HPLC, Tr: 4,68 min (pureza: 94,6%). LC/MS, M+(ESI): 385,2, M" (ESI): 383,2. RMN de XH (CDC13) δ: 7,30 (m, 5H) , 6,81-6,89 (m, 4H) , 6,63 (dt, J = 15,3,2,2 Hz, 1H) , 6,48 (d, J = 15,3 Hz, 1H) , 3,78 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,15 (m, 4H); isómero Z: HPLC, Tr: 4,41 min (pureza: 76%), LC/MS, M+ (ESI) : 385,2, M~ (ESI): 383,2, RMN de 2Η (CDC13) δ: 7,35 (m, 5H) , 6,99 (m, 4H) , 6,36 (d, J = 3, 0 Hz, 2H) , 3,84 (s, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,13 (m, 4H).
Passo b) Formação de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2- (hídroxiamino)-5-fenil-3-pentinil]sulfonilJpiperazina
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-5-fenil-l-penten-3-inil]sulfonil}piperazina (155 mg; 0,40 mmol) em THF (8 mL) foi adicionada hidroxilamina (0,71 mL; 12,1 mmol) . A mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 1 hora. Esta foi em seguida diluída com AcOEt, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação do produto em bruto (135 mg) por cromatografia flash em sílica deu o composto em epígrafe (50 mg, 30% de rendimento) . HPLC, Tr: 3,84 min (pureza: 94,5%) . LC/MS, M+ (ESI) : 418,3, M~ ( ESI) : : 416,2. RMN de ^ (CDC13) δ: 7,22- 7,31 (m, 5H) , 7,01 (m, 4H), 4,33 (m, 1H ), 3,62 (d, J = 1,9 Hz, 2H) , 3,53-3,60 (m, 5H) , 3,20-3,27 (m, 5H) , RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 7,30 (m, . 5H) , 6,95 (m, 4H) , 6,32 (d, J = 15, 6 96
Hz, 1H) , 6,07 (dt, J = 16,1,7,4 Hz, 1H) , 3,90 (s, 2H) , 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,91 (m, 4H) .
Passo d) Formação de 1-({[4-(4-fluorofenil)-1- piperazinil]sulfonilJmetil)-4-fenil-2-butinil (hidroxi)formamida.
(6) O composto em epígrafe (6) foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo d), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-5-fenil-3- pentinil]sulfoniljpiperazina (50 mg, 0,12 mmol), como um óleo amarelo (40 mg, 75% de rendimento). HPLC, Tr: 3,72 min (pureza: 85,2%). LC/MS, M+(ESI): 446,3, M“(ESI): 444,2. RMN de ^ (CDC13) δ: 8,44 (sl, 0,4H), 8,10 (sl, 0, 6H) , 7,36- 7,20 (m, 5H) , 7,05-6, 85 (m, 4H) , 5,62 (sl, 0,5H), 5,10 (sl, 0,5H), 3,62 (s, 2H), 3,55-3,25 (m, 5H), 3,15 (sl, 5H).
Exemplo_7j_1— ( { [4- (4-fluorofenil) -1- piperazinil]sulfonil}metil)-2-octinil(hidroxi)formamida (7)
Passo a) Formação de uma mistura de 1- (4-fluorofenil)-4-[ (1E) -l-nonen-3-inilsulfonil]piperazina e 1-(4- fluorofenil)-4-[(1Z)-l-nonen-3-inilsulfonilJpiperazina
97 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo a), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bl, 258 mg, 1,0 mmol) e 2-octinal (130 mg, 1,05 mmol), como um sólido laranja (261 mg, 72% de rendimento). HPLC, Tr: 5,17 min (pureza: 99,9%). LC/MS, M+ (ESI) : 365, 3, M"(ESI): 363,2. RMN de 1H (CDC13) δ: 7,04-6,86 (m, 4H) , 6,63 (m, 0,35H), 6,56 (m, 0, 65H) , 6,45 (s, 0, 65H) , 6,40 (s, 0, 35H) , 3,35 (m, 4H) , 3,18 (m, 4H) , 2,37 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,45-1,15 (m, 4H), 0,90 (m, 3H).
Passo b) Formação de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2- (hidroxiamino)-3-noninil]sulfoniljpiperazina
H HO-N
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo b), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-[(1E)-l-nonen-3-inilsulfonil]piperazina de benzilo (264 mg, 0,72 mmol, 1,0 eq.), como um sólido branco. (169 mg, 69% de rendimento). HPLC, Tr: 3,54 min (pureza: 73,7%). LC/MS, M+(ESI): 398,2, M (ESI) : : 396,2 . RMN de (CDCls) δ: 6, 97 (m, 2H) , 6, 87 (m, 2H), 4, 29 (m, 1H) , 3, 52-3,43 (m, 1H) , 3 ,40 (m, 4H) , 3,16 (m, 1H) , 3,11 (m, 4H) , 2,19 (m, 2H) , 1, 50 ( m, 2H) , 1,40- 1,22 (m , 4H) , 0, 88 (m, 3H) .
Passo c) Formação de 1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-octinil(hidroxi)formamida. 98
0 composto em epígrafe (7) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c) , mas partindo de 1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonilJmetil)-2-octinil (hidroxi) formamida (162 mg, 0,41 mmol, 1,0 eq.), como um sólido laranja (110 mg, 63% de rendimento) . HPLC, Tr: 3,87 min (pureza: 99,2%). LC/MS, M+(ESI): 426,3, M (ESI): 424,2. RMN de XH (CDC13) δ: 8,41 (sl, 0,4H), 8,08 (sl, 0, 6H) , 6,97 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 5,55 (sl, 0,36H), 5,01 (sl, 0, 64H) , 3, 82-3, 55 (m, 1H) , 3,42 (m, 4H) , 3,27- 3,20 (m, 1H) , 3,14 (m, 4H) , 2,18 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H) , 1,40-1,20 (m, 4H), 0,89 (m, 3H).
Exemplo_8j_1- ( { [4- (4-fluorofenil) -1- piperazinil]sulfonil}metil)-3-(3-piridinil)-2-propinil(hidroxi)formamida (8)
Passo a) Formação de uma mistura de 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-4-(3-piridinil)-l-buten-3-inil]sulfonil}piperazina e 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-4-(3-piridinil)-l-buten-3-inil]sulfoniljpiperazina.
99 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo a), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bl, 75 mg, 0,29 mmol) e 3-(3-piridinil)-2-propinal (Intermediário A3, 40 mg, 0,30 mmol), como um pó amarelo-pálido (40 mg, 37% de rendimento). HPLC, Tr: 3,1 min (pureza: 94,7%), LC/MS, M+(ESI): 372,2, M“(ESI): 370,0, RMN de ^ (CDC13) δ: 8,72 (m, 1H) , 8,61 (m, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,31 (dd, J=7,9, 4,9 Hz, 1H) , 7, 04-6, 94 (m, 2H) , 6,93- 6,83 (m, 2H) , 6,84 (d, J=15,5 Hz, 1H) , 6,68 (d, J=15,5 Hz, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,18 (m, 4H).
Passo b) Formação de 1-(4-fluorofenil) -4-{[2- (hídroxiamino) -4- (3-piridinil) -3-butinil]sulfonil}piperazina
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo b), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-4-(3-piridinil)-l-buten-3-inil] sulfonil }piperazina (36 mg, 0,1 mmol), como um pó amarelo-pálido (15 mg, 38% de rendimento). HPLC, Tr: 1,9 min (pureza: 94,7%). LC/MS, M+(ESI): 405,2.
Passo c) Formação de 1-({[4-(4-fluorofenil)-1- piperazinil]sulfonil}metíl)-3-(3-piridinil)-2-propiníl(hidroxi)formamida 100 Ν
(8) Ο composto em epígrafe (8) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c) , mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-piridinil)-3-butinil]sulfoniljpiperazina (15 mg, 0,04 mmol) como um pó amarelo-pálido (6,4 mg, 40% de rendimento). HPLC, Tr: 2,1 min (pureza: 99,0%). LC/MS, M+(ESI): 433,3, M”(ESI): 431,1, RMN de ^ (CDC13) δ: 8, 66-8,44 (m, 2,6H), 8,15 (sl, 0,4H), 7,78 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,05-6, 86 (m, 4H) , 5,91 (sl, 0, 6H) , 5,31 (sl, 0, 4H) , 3, 95-3, 65 (m, 1H) , 3,60- 3, 37 (m, 6H) , 3,20 (m, 4H) .
Exemplo_9j_hidroxi [1- ({ [4- (4-metoxifenil) -1- piperazinil]sulfonil}metil)-3-(3-piridinil)-2-propinil]formamida (9)
Passo a) Formação de uma mistura de 1- (4-metoxifenil)-4-{[(1E)-4-(3-piridinil)-l-buten-3-inil]sulfonilJpiperazina e 1- (4-metoxifenil) -4-{ [ (1Z) -4- (3-piridinil) -l-buten-3-inilJsulfonilJpiperazina
N
seguindo o mas partindo O composto em epígrafe foi preparado, procedimento descrito no Exemplo 1, passo a) 101 de 1-(4-metoxifenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B4, 338 mg, 1,25 mmol) e 3-(3-piridinil)-2- propinal (Intermediário A3, 246 mg, 1,88 mmol), como um pó amarelo (31 mg, 6,5% de rendimento) . HPLC, Tr: 2,4 min (pureza: 88,1%). LC/MS, M+(ESI): 384,2, RMN de 1H (CDC13) δ: 8,72 (m, 1H) , 8,61 (m, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7, 04-6, 85 (m, 4H) , 6,81 (d, J=15, 4 Hz, 1H) , 6,67 (d, J=15, 4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 3,17 (m, 4H).
Passo b) Formação de l-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-piridinil)-3-butinil]sulfonil}-4 - (4-metoxifenil)piperazina
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo b), mas partindo de 1-(4-metoxifenil)-4-{[(1E)-4-(3-piridinil)-l-buten-3- inil ] sulfonil }piperazina (27 mg, 0,07 mmol), como um pó amarelo (15 mg, 51% de rendimento). HPLC, Tr: 1,5 min (pureza : 97,1%) • LC/MS, M+ i (ESI) : 417,3. RMN de XH (CDC13 ) δ 8,71 (s 1, 1H) , 8, 55 (dl, J= = 4,7 Hz, 1H), 7,75 (dl, J=7, 9 Hz 1H) , 7, 26 (dd, J= = 7,9, 4 ,7 Hz, 1H) , 6,93 (m, 2H) , 6, 85 (m 2H) , 4, 58 (dd, J= -8,2, 4, . 4 Hz, 1H) , 3,78 (s, 3H), 3,70 (dd \—1 II ,2, 8, 2 Hz r 1H), 3, 52 (m, 4H) , 3,34 (dd, J= = 14,2, 4, Hz, 1H) , 3 ,17 ( m, 4H) .
Passo c) Formação de hidroxi[1-({[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)~3~(3-piridinil)-2-propinil]formamida 102
(9) O composto em epígrafe (9) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c) , mas partindo de 1—{[2-(hidroxiamino)-4-(3-piridinil)-3- butinil]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina (15 mg, 0,04 mmol) , como um pó amarelo-pálido (11 mg, 70% de rendimento). HPLC, Tr: 1,6 min (pureza: 99,2%). LC/MS, M+ (ESI) : 445, 3, M“(ESI): 443, 2, RMN de XH (CDC13) δ: 8,64 (sl, 1H) , 8, 60-8,44 (m, 1, 6H) , 8,15 (sl, 0,4H), 7,76 (d, J=7, 9 Hz, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 6,93 (m, 2H) , 6,83 (m, 2H) , 5,93 (sl, 0, 6H) , 5,13 (sl, 0, 4H) , 4, 00-3, 65 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H), 3,49 (m, 6H), 3,16 (m, 4H).
Exemplo_10 :_hidroxi [3- (3-metoxifenil) -1- ( { [4 — (4 — metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-propinil]formamida (10)
Passo a) {[4- (4-metoxifenil)-1- piperazinil]sulfonilo}metilfosfonato de dietilo
0 II 'P 1 O Ί A uma solução de 1-(4-metoxifenil)-4- (metilsulfonil)piperazina (Intermediário B4, 338 mg; 1,25 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionada uma solução 1M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tolueno (2,75 mL, 103
2,75 mmol) a -20°C sob atmosfera inerte. A mistura resultante foi agitada a -20°C durante 30 min. Em seguida, foi adicionado clorofosfonato de dietilo (180 pL; 1,25 mmol) e a mistura agitada a -20°C durante mais 4 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de NH4CI e a mistura reacional foi extraída com AcOEt (2x). As camadas orgânicas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCp) e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash sobre sílica (Hex: AcOEt, gradiente 80:20 a 0:100) deu 255 mg (50%) do composto em epígrafe como um pó amarelo. HPLC, Tr: 2,22 min (pureza: 99,8%). LC/MS, M+(ESI): 407,3, tT(ESI): 405, 2, RMN de 1H (CDCI3) δ: 6,87 (m, 4H) , 4,26 (m, 4H) , 3,78 (s, 3H) , 3,59 (s, 1H) , 3,53 (s, 1H) , 3,50 (m, 4H) , 3,16 (m, 4H) , 1,39 (t, J=7,0 Hz, 6H).
Passo b) Formação de uma mistura de 1- (4-metoxifenil)-4-{[ (1E)-4- (3-metoxifenil)-l-buten-3-inil]sulfonilJpiperazina e 1- (4-metoxifenil) -4- { [ (1Z) -4- (3-metoxifenil) -1 -buten-3-inilJsulfoniljpiperazina
A uma solução de {[4-(4-metoxifenil)-1- piperazinil]sulfonil}fosfonato de metilo (250 mg, 0,62 mmol) em THF anidro (5 mL) foi adicionada uma solução 1M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tolueno (0,74 mL, 0,74 mmol) a -10°C sob atmosfera inerte. Após 15 min foi adicionada uma solução de 3-(3-metoxifenil)-2-propinal (117 mg, 0,7 4 mmol, Intermediário A5) em THF anidro (0,7 mL) . A mistura resultante foi agitada a -10°C durante 12 104 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de NH4C1 e a mistura reacional foi extraída com AcOEt (2x) . As camadas orgânicas foram lavadas com a solução aquosa saturada de NaHC03. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCh) e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash sobre sílica (cHex: AcOEt, gradiente 80:20 a 50:50) deu 172 mg (67%) do composto em epígrafe como um pó branco. HPLC, Tr: 4,1 min (pureza: 99,8%). LC/MS, M+(ESI): 413,3. RMN de ^ (CDCI3) δ: 7,29 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 7,02-6, 85 (m, 6H) , 6,83 (d, J=15, 1 Hz, 1H) , 6,63 (d, J=15, 1 Hz, 1H) , 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 3,18 (m, 4H).
Passo c) Formação de l-{ [2-(hidroxiamino) -4-(3-metoxifenil)-3-butinil]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o
procedimento descrito no Exemplo 1, passo b), mas partindo de 1-(4-metoxifenil)-4-{[(1E)-4-(3-metoxifenil)-l-buten-3-inil]sulfonil}piperazina (91 mg, 0,22 mmol), como uma espuma branca (126 mg, 71% de rendimento). HPLC, Tr: 2,9 min (pureza: 99,1%) . LC/MS, M+(ESI) : 446, 4. RMN de "'‘H (CDC1 3) δ : 7, 21 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 6, 99-6 , 85 (m, 6H) 5, 91 (sl, 1H) , 5, 08 (sl, , 1H), 4,54 (dd, J= 8,3, 4,2 Hz, 1H) 3, 78 (s, 3H) , 3, 77 (s, 3H), 3,66 (dd, J =14,3, 8,3 Hz, 1H) 3, 52 (m, 4H) , 3,35 (dd, J= 14,3, 4, 2 Hz, 1H), 3, 16 (m, 4H) . 105
Passo d) Formaçao de hidroxi [3-(^, ^ ^ .. , , , .
[J~metoxifeml)-1-({ [4-(4 metoxifenil) -1 -piperazinil ] sulfonil ) _p_ propinil]formamida
(10) O composto em epígrafe (10) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo i, paSso c) , mas partindo de l-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-metoxifenil)-3- butinil]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina (123 mg, 0,8 mmol, 1 eq.), como uma espuma rosa (131 mg, 95% de rendimento). HPLC, Tr: 3,0 min (pureza: 99.7%). LC/MS, M+ (ESI) : 474 ,3, M~(ESI) : 472,1 , RMN de ^ (CDC13) δ: 8,47 0 1 1 m 4H) , 8,17 (sl, 0, 6H), 7,22 (t, 1H, J=8,1Hz), 7, 03 (m, ih; 1 , 6, 98-6, 81 (m, - 6H) , 5,81 (sl, 0,5H) , 5,28 (sl, 0, 5H), 3,78 (s, 3H) , 3, ,76 (s, 3H) , 3,47 (m, 4H) , 3, 14 (m, 4H) .
Exemplo_11:_4- (dietilamino) -1- ( ( [4- (4-metoxifenil) -1- piperazinil]sulfonil}metil)-2-butinil(hidroxi)formamida (11)
Passo a) Formação de uma mistura de N, N-díetil-N-((4E)-5-{[4- (4-metoxifenil)-1 -piperazinil]sulfonil}-4-penten-2-inil)amina e N, N-dietil-N- ((4Z)-5~{[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-penten-2-ínil)amina
106 O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo a), mas partindo de 1-(4-metoxifenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B4, 450 mg, 1,66 mmol) e 4- (dietilamino)-2-butinal (Intermediário A4, 347 mg, 2,5 mmol), como um pó amarelo (391 o\o O β de rendimento). HPLC, Tr: 2,0 min (pureza: 93,3% ). LC/MS, M+ (ESI) : 392,3, RMN de XH (CDC13) Ô: 6, 94-6, 84 (m, 4H) , 6,63 (dt, J=15,0, 1, 7 Hz, 1H) , 6,52 (d, J=15,0 Hz, 1H) , 3,78 (s , 3H) , 3,63 (d, J=l, 7 Hz, 2H), 3 ,34 (m, 4H) , 3,15 (m, 4H) , 2,58 (q, J=7, 1 Hz, 4H) , 1,10 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Passo b) Formação de N, N-dietíl-4-(hídroxiamino)-5-{[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}-2-pentin-l-amina
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo b), mas partindo de N,N-dietil-N-((4E)-5-{[4-(4-metoxifenil)-1- piperazinil]sulfonil}-4-penten-2-inil)amina (391 mg, 1 mmol, 1 eq.), como um óleo amarelo (165 mg, 39% de rendimento). HPLC, Tr: 1,50 min (pureza: 53,8%). LC/MS, M+ (ESI) : 425, 3. RMN de 1H (CDC13) δ: 6,95-6,81 (m, 4H) , 4,33 (m, 1H) , 3,76 (sl, 3H) , 3, 60-3, 50 (m, 1H) , 3, 50-3, 38 (m, 5H), 3,18-3,05 (m, 4H), 2,53 (q, 4H, J=7,lHz), 1,05 (t, 6H, J=7,1Hz)
Passo c) Formação de 4-(dietilamino)-1-({[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-butinil (hidroxi)formamida 107
O composto em epígrafe (11) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c), mas partindo de N,N-dietil-4-(hidroxiamino)-5-{[4-(4-metoxifenil)-1- piperazinil]sulfonil}-2-pentin-l-amina (163 mg, 0,38 mmol), como uma espuma amarela-pálida (70 mg, 40% de rendimento). HPLC, Tr: 1,5 min (pureza: 99,8%). LC/MS, M+(ESI): 453,3, M~ (ESI) : 451,2. RMN de XH (CD3OD) δ: 8,34 (sl, 0,5H), 8,19 (sl, 0,5H) , 7,01 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H) , 5,70 (sl, 0,5H), 5,38 (sl, 0,5H) , 3,80 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,55(m, 2H) , 3,16 (m, 4H) , 2,96 (m, 4H) , 1,23 (t, J=7,2 Hz, 6H) . 12 :_hidroxi(1—{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-
Exemplo il)sulfonil]metil}prop-2-in-l-il)formamida (12)
Passo a) Formação de uma mistura de 1-[ (1E)-but-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina e 1-[ (1Z) -but-l-en-3-ín-l-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina N 'b
N A uma solução de 1-(2-piridinil)-4-{[ (1E)-4- (trimetilsilil)-l-buten-3-inil]sulfoniljpiperazina (preparada como no Exemplo 3, passo a; 174,8 mg; 0,50 mmol; 1,0 eq.) em THF (4 mL) a -20°C foi adicionada uma solução IN de fluoreto de tetrabutilamónio (0,75 mL; 0,75 mmol; 108 1,50 eq) . Após 1 hora, foi adicionada uma solução aquosa saturada de NH4C1. A mistura foi extraída com AcOEt e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas para dar um óleo castanho. A purificação em sílica-gel (AcOEt/c-Hex 40/60) deu o produto em epígrafe como um óleo incolor (30 mg, 21%) . RMN de 1H (CDC13) δ: 8,01 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 6,50-6,21 (m, 4H) , 3,42 (m, 4H), 3,20 (s, 1H), 3,05 (m, 4H).
Passo b) Formaçao de 1-{[2-(hidroxiamino)but-3-in-l-iljsulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina
A uma solução de 1-[ (1E)-l-buten-3-inilsulfonil]-4-(2-piridinil) piperazina (30 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidroxilamina (50%, 0,10 mL; 1,62 mmol; 15,0 eq.) e a mistura reacional resultante foi agitada a 60°C durante 4 horas. A evaporação dos solventes (rotavapor deu um óleo) . A purificação em sílica-gel (50/50 até 70/30 AcOEt-c-Hex) um óleo incolor (15 mg, 44% de rendimento) . LC/MS, M+ (ESI) : 311,1, M“ (ESI) : 309, 0.
Passo c) Formação de hidroxi (1-{[ (4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]metil} prop-2-in-l-íl)formamida 109
(12)
Foi adicionado anidrido acético (25 mg; 0,24 mmol; 5,0 eq.) a ácido fórmico frio (0°C) (111 mg; 2,42 mmol; 50,0 eq.). A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida foi adicionada uma solução 1M de 1-{[2-(hidroxiamino)-3-butinil]sulfonil}-4-(2-piridinil)piperazina (15 mg; 0,05 mmol; 1,0 eq. ) em THF. Após 4 horas, os solventes foram evaporados e o produto em bruto foi purificado sobre silica-gel (80/20 AcOEt/c-Hex) para dar o composto em epígrafe (12) como um óleo incolor (2,3 mg, 14% de rendimento). LC/MS, M+ (ESI): 339,2, M~ (ESI): 337,1.
Exemplo 13 :_hidroxi[1-({[4-(4-metoxifenil)piperidin-1- il]sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-l-il]formamida (13)
O
Foi preparada uma solução de 4-(4-metoxifenil)-1- (metilsulfonil)piperidina (Intermediário B5; 100 mg, 0,37 mmol) em THF anidro (3 mL) e arrefecida a 0°C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de LiHMDS (1M em THF, 0,8 mL, 0,82 mmol) . Após 5 min, foi adicionado clorofosfonato de dietilo (54 μL, 0,37 mmol). Após 5 min, foi adicionado 3-fenilpropionaldeído (55 μΗ, 0,45 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. Em seguida, foi adicionada uma solução aquosa a 50% de NH2OH (0,33 mL) e a mistura bifásica 110 resultante foi aquecida a 60°C durante 2,5 horas. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com AcOEt (2x10 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSCh) e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo. Uma mistura de ácido fórmico (1,05 mL) e anidrido acético (260 mL) foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida foi adicionada uma solução do óleo anterior em THF anidro (2 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em MeOH (4 mL) e aquecido a 60°C durante 30 min. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo, que foi tomado em AcOEt (5 mL) e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (5 mL). A camada aquosa foi extraída com AcOEt (2x5 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO/i) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash sobre sílica-gel (gradiente cHex:AcOEt 2:1 a 1:2) deu o composto em epígrafe como uma espuma laranja (53 mg, 32% de rendimento). HPLC, Tr: 4,0 min (pureza: 96,3%). LC/MS, M+(ESI): 443,3, M“(ESI): 441,1.
Exemplo_14 :_hidroxi(l-{ [ (4-piridin-2-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metil}hex-2-in-l-il)formamida (14)
Passo a) Formaçao de l-[(lE)-hept-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-pi ridin-2-ilpiperazina
111 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo a), mas partindo de 1-(metilsulfonil)-4-(2-piridinil)piperazina (Intermediário B2, 502 mg; 2,08 mmol) e butiraldeído (200 mg; 2,08 mmol) como um pó amarelo (246 mg, 37% de rendimento). HPLC, Tr: 2,48 min (pureza: 98,9%). LC/MS, M+ (ESI) : 320, 3, M"(ESI): 318,3. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,16 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 6,67 (m, 2H) , 6,56 (dt, J = 15,3,2,3 Hz, 1H) , 6,38 (d, J = 15,3 Hz, 1H) , 4,09 (t, J = 5,2 Hz, 4H) , 3,23 (t, J = 5,0 Hz, 4H) , 2,32 (td, J = 7,0,2,1 Hz, 2H) , 1,55 (sx, J = 7,2 Hz, 2H) , 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
Passo b) Formação de 1-{[2-(hidroxiamino)hept-3-in-l-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo b) mas partindo de 1-[(1E)-hept-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina (246 mg; 0,77 mmol) como um óleo incolor (158 mg, 58% de rendimento). HPLC, Tr: 1,21 min (pureza: 100%). LC/MS , M+ (ESI) : 353,3. RMN de XH (DMSO-d6) δ: 8,16 (m, 1H) 7, 49 (m, 1H) , 6,65 (m , 2H), 5, 5 (sl, 2H) , 4,25 (m, 1H) 3, 63 (m, 4H) , 3,51 (dd, J = = 14, 1 ,7,7 Hz, 1H) , , 3,52 (m, 4H) 3, 15 (dd, J = 14,0,4,8 Hz, 1H) , 2,12 (td, J = 7,1, 2, 1 Hz 2H ) , 1,47 (sx, J = 7,3 Hz, 2H) , 0, 92 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
Passo c) Formação de hidroxi (1-{[ (4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]metil}hex-2-in-l-il)formamida 112
(14) A uma solução de 1-{[2-(hidroxiamino)hept-3-in-l-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina (157 mg; 0,45 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de formato de acetilo (200 mg, preparado como descrito por Kolle et al., 1983, Helvetica Chimica Acta, 66(8), 2760-8) em THF (2 mL) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do produto em bruto por cromatografia flash sobre sílica (AcOEt:c-Hex, gradiente de 50:50 a 100:0) deu o composto em epígrafe como uma espuma branca (90 mg, 53% de rendimento). HPLC, Tr: 3,04 min (pureza: 97,9%). LC/MS, M+ (ESI): 381, 3 , M - (E£ ;i) : 379,2. RMN de XH ( DMSO-d6) i δ: 8,39 (s 1, 0,4H), 8 ,18 (m, ih: ), 8,08 (sl, 0, 6H) f 7,48 (m, 1H) , 6, 66 (m, 2H) f 5, 53 (sl, 0,4H), 5, 01 (sl, 0, 6H) , 3, 63 (m, 5H ), 3,36 (m, 6H) , 2, 14 (m, 2H) , 1,49 (sx, J : = 7,2 Hz, 2H), o, 93 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H) .
Exemplo_15j_[1- ( { [4- (2-f luorofenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida (15)
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1-(2-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (300 mg; 1,16 113 mmol) e 1-octinal (0,17 mL, 1,22 mmol), como um óleo laranja (102 mg, 20% de rendimento). HPLC, Tr: 4,12 min (pureza: 99,9%). LC/MS, M+(ESI): 426,3, M“(ESI): 424,2.
Exemplo_16:_hidroxi (l-{ [ (4-piridin-2-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metil}oct-2-in-l-il)formamida (16)
(16) 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1-(metilsulfonil)-4-(2-piridinil)piperazina (Intermediário B2; 300 mg; 1,24 mmol) e 2-octinal (0,19 ml; 1,31 mmol), como um óleo laranja (104 mg, 20% de rendimento). HPLC, Tr: 2,35 min (pureza: 95,2%). LC/MS, M+(ESI): 409,3, M-(ESI): 407,1.
Exemplo_17 :_hidroxi—N— {1— [ ({4—[4— (trifluorometil)fenil]piperazin-l-il}sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida (17)
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina (Intermediário B6; 300 mg; 0,97 mmol) e 2-octinal (0,15 mL; 114 1,02 mmol) como um sólido laranja (124 mg, 26% de rendimento) . HPLC, Tr: 4,50 min (pureza: 99,9%) . LC/MS, M+ (ESI) : 476, 2 .
Exemplo_18 :_[1- ({ [4- (4-fluorofenil) piperidin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]-N-hidroxiformamida (18)
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 4 — (4 — fluorofenil)-1-(metilsulfonil)piperidina (Intermediário B7; 300 mg; 1,17 mmol) e 2-octinal (0,17 mL; 1,22 mmol), como um sólido branco (35 mg, 7% de rendimento). HPLC, Tr: 4,31 min (pureza: 98,2%). LC/MS, M+(ESI): 425,3, M-(ESI): 423,1.
Exemplo 19; hidroxi[1-({[4-(4-metiloxifenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]formamida (19)
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 4 — (4 — metoxifenil)-1-(metilsulfonil)piperidina (Intermediário B5; 300 mg; 1,11 mmol) e 2-octinal (0,17 mL; 1,17 mmol), como um sólido laranja (54 mg, 11% de rendimento) . HPLC, Tr: 115 4,24 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 437,3; M (ESI): 435, 2 .
Exemplo_20 :_[1- ( { [4- (4-fluorofenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)-3-(3-metiloxifenil)prop-2-in-l-il]hidroxiformamida (20)
Passo a) Formação de ({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)fosfonato de dietilo
r&P V_ O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, mas partindo de 1 — (4 — fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (10,3 g; 40,0 mmol) como um pó amarelo (11,0 g, 70% de rendimento). HPLC, Tr: 2,88 min (pureza: 98,9%).
Passo b) Formação de uma mistura de 1-(4-fluorofenil)-4-{ [ (1E) -4- (3-metiloxífenil)but-l-en-3-in-l- il]sulfonil}piperazina e - (4-fluorofenil)-4-{[ (1Z)-4-(3-metiloxifenil)but-1-en-3-in-l-il]sulfonil}piperazina
Uma suspensão de ({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)fosfonato de dietilo (404 mg; 1,02 mmol), álcool de 3-metoxifenilpropargilo (Intermediário A5; 249 mg; 1,54 mmol), Mn02 (890 mg; 10,2 mmol), hidróxido de lítio (74 mg; 3,1 mmol) e peneiros moleculares (4A, 150 mg) em THF (5 mL) foi aquecida sob microondas a 150°C durante 2500 segundos. A mistura foi filtrada através de uma 116 almofada de celite e lavada com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash sobre sílica (AcOEt:c-Hex, 5:95) para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho laranja (335mg, 82% de rendimento). HPLC, Tr: 4,60 min (pureza: 93,8%). LC/MS, M+ (ESI) : 401,2. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,23 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 6, 83-6, 95 (m, 6H) , 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 0, 95H) , 6,60 (d, J = 15,3 Hz, 0, 95H) , 6,46 (AB, J = 11,1,33,5 Hz, 0, 1H) , 3,80 (s, 2,85H), 3,78 (s, 0,15H), 3,35 (m, 4H), 3,17 (m, 4H) .
Passo c) Formação de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2- (hidroxiamino) -4- (3-metoxifenil)but-3-in-l-ilJsulfonilJpiperazina
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo b) , mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-{[4-(3-metoxifenil)but-l-en-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina (335 mg; 0,84 mmol), como um óleo amarelo (349 mg, 96% de rendimento) . HPLC, Tr: 3,47 min (pureza: 75%). LC/MS, M+(ESI): 434,2
Passo d) Formação de [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilJsulfonilJmetil)-3-(3-metiloxifenil)prop-2-in-l-il]hidroxiformamida.
(20) 117
Uma solução de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-metoxifenil)but-3-in-l-il]sulfonil}piperazina (349 mg; 0,81 mmol) e formato de acetilo (preparado como descrito por Koller et al., 1983, acima 8; 0,58 mL de uma solução 1,39 M em THF; 0,81 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 THF foi removido sob pressão reduzida e substituído por MeOH. A solução foi aguecida a 60°C durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do produto em bruto por cromatografia flash sobre sílica (AcOEt: c-Hex 60:40 a 100:0) deu o composto em epígrafe como um óleo laranja (90 mg, 24% de rendimento). HPLC, Tr: 3, 69 min (pureza: 99,3%) . LC/MS, M+ (ESI) : 462,3. RMN de XH (DMS0-d6) δ: 8,45 (sl, 0, 4H) , 8,13 (sl, 0, 6H), 7,19 (m, 1H) , 6, 97-7,04 (m, 7H) , 5,80 (sl, 0, 4H) , 5,25 (sl, 0, 6H) , 3,77 (s, 3H) , 3,68 (sl, 1H) , 3,44 (m, 6H) , 3,14 (m, 4H) .
Exemplo_21:_[1- ({ [4- (4-fluorofenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)hex-2-in-l-il]hidroxiformamida (21)
(21)
Uma suspensão de ({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l- il]sulfoniljmetil)fosfonato de dietilo (preparado no Exemplo 20, passo a); 428 mg; 1,09 mmol), 2-hexin-l-ol (179 pL; 1,63 mmol), Mn02 (943 mg; 10,9 mmol), hidróxido de lítio (78 mg; 3,3 mmol) e peneiros moleculares (4A, 150 mg) em THF (5 mL) foi aquecida no microondas a 150°C durante 2500 segundos. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e redissolvido em THF (4 mL) . Foi adicionada hidroxilamina (1,8 mL) e a mistura 118 foi aquecida a 60 °C durante 2 horas. O THF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em AcOEt, lavado com NH4C1 saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar 396 mg de um óleo incolor. A formilação foi realizada seguindo o procedimento descrito no Exemplo 20, passo b) . 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco (125 mg, 29% de rendimento). HPLC, Tr: 3,25 min (pureza: 98,4%). LC/MS, M+ (ESI) : 398,2, RMN de ^ (DMS0-d6) δ: 8,40 (sl, 0,4H), 8,07 (sl, 0, 6H) , 6, 87-6, 99 (m, 4H) , 5,52 (sl, 0,4H), 5,02 (sl, 0, 6H) , 3,13-3,80 (m, 11H) , 2,17 (m, 2H) , 1,52 (sx, J = 7,2 Hz, 2H) , 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
Exemplo_22: [l-({ [4- (4-fluorofenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)-3-quinolin-3-ilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida (22)
(22) 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 21, mas partindo de ({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}metil)fosfonato de dietilo (399 mg; 1,01 mmol) e 3-quinolin-3-il-prop-2-in-l- 01 (278 mg; 1,52 mmol) como um pó amarelo (110 mg, 32% de rendimento). HPLC, Tr: 3,08 min (pureza: 98,6%). LC/MS, M+ (ESI) : 483, 3. RMN de XH (DMSO-d6) δ: 8,89 (s, 1H) , 8,55 (s, 0, 6H) , 8,12 (s, 0, 4H) , 7,77 (m, 2H) , 7,77 (m, 1H) , 7,66 (sl, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 6, 90-7,00 (m, 4H) , 5,95 (sl, 0, 6H) , 5,35 (sl, 0, 4H) , 3,75 (m, 1H) , 3,52 (m, 6H) , 3,19 (m, 4H) . 119
Exemplo_23 :_[1- ( { [4- (4-fluorofenil)piperidin-1- il]sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida (23)
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 4 — (4 — fluorofenil)-1-(metilsulfonil)piperidina (Intermediário B7; 386 mg; 1,5 mmol) e fenilpropionaldeído (235 mg, 1,8 mmol), como um pó amarelo (228 mg, 35% de rendimento) . HPLC, Tr: 4,06 min (pureza: 99,8%). LC/MS, M+(ESI): 431,3, M-(ESI): 429,1.
Exemplo 24: hidroxi(3-fenil-l-{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)sulfonil]metil} prop-2-in-l-il)formamida (24)
(24) O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 4- (2-piridinil)-1-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B2; 362 mg; 1,5 mmol) e fenilpropionaldeído (235 mg, 1,8 mmol), como um pó amarelo (66 mg, 11% de rendimento) . HPLC, Tr: 1,93 min (pureza: 97,5%). LC/MS, M+(ESI): 415,2, M“(ESI): 413,1. 120
Exemplo_25 :_hidroxi{3-fenil-1-[ ({4-[4- (trifluorometil)fenil]piperazin-l-il}sulfonil)metil]prop-2-in-l-il}formamida (25)
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 4- (2-piridinil)-1-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B6; 462 mg; 1,5 mmol) e fenilpropionaldeído (235 mg, 1,8 mmol), como um pó bege (209 mg, 29% de rendimento). HPLC, Tr: 4,27 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 482,2.
Exemplo 26: hidroxi[1-({[4-(4-metiloxifenil)piperazin-l- il] sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-l-il]formamida (26)
(26) O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1 — (4 — metoxifenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B4; 405 mg; 1,5 mmol) e fenilpropionaldeído (235 mg, 1,8 mmol), como um pó amarelo (75 mg, 11% de rendimento) . HPLC, Tr: 2,88 min (pureza: 99,26%). LC/MS, M+(ESI): 444,3, M-(ESI): 442, 1. 121
Exemplo_27 :_{!-({ [4-(4-fluorofenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)-3-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]prop-2-in-l-il}hidroxiformamida (27)
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 21, mas partindo de ({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}metil)fosfonato de dietilo (preparado no Exemplo 20, passo a); 468 mg; 1,19 mmol) e 3-hidroxiprop-l-inil)benzonitrilo (279 mg; 1,78 mmol) como uma espuma amarela (84 mg, 14% de rendimento). HPLC, Tr: 3,57 min (pureza: 94,7%). LC/MS, M+(ESI): 500,2, M~ (ESI) : 498,1. RMN de (DMSO-d6) δ: 8,76 (s, 1H) , 8,47 (sl, 0,4H) , 8,16 (sl, 0, 6H) , 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6, 85-6, 99 (m, 4H) , 5,85 (sl, 0, 4H) , 5,28 (sl, 0,6H), 3,4-3,9 (m, 7H), 3,20 (m, 4H).
Exemplo 28: hidroxi[1-({[4-(4-metiloxifenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]formamida (28)
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1— (4 — metoxifenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B4; 122 300 mg; 1,11 mmol) e 2-octinal (0,17 ml; 1,17 mmol) , como um sólido branco (77 mg, 16% de rendimento). HPLC, Tr: 3,25 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 438,3, M-(ESI): 436,1.
Exemplo_29:_(1— { [ (4-bifenil-4-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metil}-3-fenilprop-2-in-l-il)hidroxiformamida (29)
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1-[l,l'-bifenil]-4-il-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B8; 475 mg; 1,5 mmol) e fenilpropionaldeído (235 mg, 1,8 mmol), como um pó bege (39 mg, 11% de rendimento). HPLC, Tr: 4,32 min (pureza: 87,4%). LC/MS, M+ (ESI) : 490,2, M-(ESI): 488,0.
Exemplo 30:_[1-({[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida (30)
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1 — (5— cloropiridin-2-il)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B9; 379 mg; 1,37 mmol) e 2-octinal (0,17mL; 123 1,20 mmol), como um pó amarelo (248 mg, 41% de rendimento). HPLC, Tr: 3,61 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 443,2, M- (ESI) : 441,0.
Exemplo_31:_hidroxi (l-{ [ (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metil}oct-2-in-l-il)formamida (31)
(31) 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 2 — [4 — (metilsulfonil)piperazin-l-il]pirimidina (Intermediário B10; 400 mg; 1,65 mmol) e 2-octinal (0,28 mL; 1,98 mmol), como um pó rosa (155 mg, 23% de rendimento). HPLC, Tr: 3,11 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 410,3, M-(ESI): 408,1.
Exemplo_32 :_hidroxi (1— { [ (4-fenilpiperazin-l- il)sulfonil]metil}oct-2-in-l-il)formamida(32)
(32) O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1-(metilsulfonil)-4-fenilpiperazina (400 mg; 1.66 mmol) e 2-octinal (0,29 mL; 2,0 mmol), como um pó esbranquiçado (258 mg, 38% de rendimento) . HPLC, Tr: 3,72 min (pureza: 100%) . LC/MS, M+ (ESI) : 408,3, M~(ESI): 406, 2. 124
Exemplo_33 :_[1- ( { [4- (4-clorofenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida (33)
(33) 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1 — (4 — clorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bll, 400 mg; 1,46 mmol) e 2-octinal (0,25 mL; 1,75 mmol), como um pó laranja (192 mg, 30% de rendimento) . HPLC, Tr: 4,26 min (pureza: 99,5%). LC/MS, M+(ESI): 442,2, M“(ESI): 440,1.
Exemplo 34: hidroxi[1-({[4-(2-metiloxifenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]formamida (34)
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1- (2-metoxifenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (400 mg; 1,48 mmol) e 2-octinal (0,25 mL; 1,75 mmol), como um pó bege (159 mg, 25% de rendimento) . HPLC, Tr: 3,30 min (pureza: 98,25%). LC/MS, M+(ESI): 438,2, M“(ESI): 435,9.
Exemplo 35: hidroxi[1—({[4-(3-metiloxifenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]formamida (35) 125
(35) 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1 — (3 — metoxifenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B12; 500 mg; 1,85 mmol) e 2-octinal (0,32 mL; 2,22 mmol) , como um pó bege (451 mg, 56% de rendimento). HPLC, Tr: 3,85 min (pureza: 99,0%). LC/MS, M+(ESI): 438,3, M“(ESI): 436,2.
Exemplo_36:_[1- ({ [4- (4-fluorofenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)-2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-l-il]hidroxiformamida (36)
Passo a) Formação de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2- (hidroxiamino)-3, 3-dimetil-6-fenil-hex-5-in-l-11]sulfonil}piperazina
A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-4- (metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bl; 600 mg; 2,32 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio (4,65 mL de uma solução de 1,00 M em THF; 4,65 mmol) a -78°C sob N2. Após 30 min, foi adicionado clorofosfonato de dietilo (0,38 mL; 2,56 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C durante uma hora. Foi canulada uma solução de 2,2-dimetil-5-fenilpent-4-inal (preparada como descrita por Cossy et al., 1997, Journal de Organic 126
Chemistry, 62 (23), 7900-7901, 432 mg; 2,32 mmol) em THF (5 mL) e a mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. Foi em seguida adicionada hidroxilamina (4,1 mL; 70 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 3 horas. Esta foi finalmente concentrada sob pressão reduzida, redissolvida em AcOEt, lavada com uma solução saturada de NH4C1 e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação do produto em bruto por cromatografia flash sobre sílica (AcOEt:c-Hex; gradiente de 20:80 a 50:50) deu os compostos em epígrafe como um óleo amarelo (710 mg, 66% de rendimento) . HPLC, Tr: 4,15 min (pureza: 95,9%) . LC/MS, M+ (ESI) : 460,2. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,37 (m, 2H) , 7,23 (m, 3H) , 6,96 (m, 2H), 6,86 (m, 2H) , 3, 60 (dd, J 14,2,10,1 Hz, 1H) , 3,61 ( m, 4H), 3,34 (dd, J - 10, 1, 1,8 Hz 1H) , 3, 12 (m, 5H ), 2,37 (AB, J = 15,9, Δ = 49,3 Hz, 2H) 1, 12 (s, 3H), 1,14 (s, 3H) .
Passo b) Formação de [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilJsulfonil}metil)-2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-l-il]hidroxiformamida.
O composto em epígrafe (36) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenil-hex-5-in-l-il]sulfonil}piperazina (710 mg; 1,54 mmol) como um pó branco (268 mg, 36% de rendimento) . HPLC, Tr: 4.08 min (pureza: 98.8%). LC/MS, M+(ESI): 488.1, M~(ESI): 127 48 6.0. RMN de XH (DMSO -d6) δ: 9,! 99 ( s, 0, 3H) , 9,78 (s o, 7H) , 8,28 (s, 0 , 3H) , 7, 93 (s, o, 7H) , 7,28- -7,37 (m, 5H) 6, 88-7, 07 (m, 4H), 4,72 (d, J = 8,3 Hz, 0,3H) , 7,03 (d, J 8, 3 Hz, 0,7H), 3, 48 (m, 2H) , 3, ,41 (m, 4H) , 3, 10 (m, 4H) 2, 41-2, 47 (m, 2H) , 1,05 (m, 6H) .
Exemplo_37j__[4- (dietilamino) -1- ( { [4- (4- metiloxifenil) piperidin—1—il] sulfonil}metil) but—2—in—1— il]hidroxiformamida (37)
Passo a) ({[4-(4-metoxifenil)piperidin-1- il]sulfonil}metil)fosfonato de dietilo
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, passo a) mas partindo de 4-(4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)piperidina (Intermediário B4; 2,92 g; 10,9 mmo 1) como um pó amarelo (3,86g, 88% de rendimento). HPLC, Tr: 3, 65 min (pureza: 100%) . LC/MS, M+ (ESI) : 406, 3, M~ (ESI) : 404, 2. RMN de 1H (DMS0-d6) δ: 7, 12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6 ,86 ( d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,31-4,21 (m, 4H) , 3,97 (m, 2H) , 3, 8 (s, 3H) , 3,56 (d, J = 17,3 Hz, 2H ) , 2,97 ( m, 2H), 2,59 (m, 1H) , 1,94-1, 78 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Passo b) Formaçao de NrN-dietil-4-(hidroxiamino)-5~{[4-(4-metoxifenil) piperidin-l-il]sulfonil}pent-2-in-l-amina 128
Uma suspensão de ({[4-(4-metoxifenil)piperidin-l- il]sulfoniljmetil)fosfonato de dietilo (558 mg; 1,38 mmol), MnC>2 (1,2 g, 13,8 mmol), hidróxido de litio (99 mg; 4,13 mmol), peneiros moleculares (4A, 300 mg) e 4-dietilamino-2-butil-l-ol (306,21 pL; 2,06 mmol) em THF (5 mL) foi aquecida no microondas a 150°C durante 2500 segundos. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e redissolvido em THF (15 mL) , foi adicionada hidroxilamina (2,44 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em AcOEt, lavado com uma solução saturada de NH4CI e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação do mesmo produto em bruto (524 mg) por cromatografia flash sobre silica (DCM: MeOH:NH4OH 90:10:0,1) deu o composto em epígrafe como um óleo castanho (97 mg, 17% de rendimento) . HPLC, Tr: 2,50 min (pureza: 80%). LC/MS, M+(ESI): 424,0. RMN de ^ (DMSO-d6) δ O \—1 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6, 84 (d, J = 8, 7 Hz, 2H) , 4,31 (m, 1H) , 3,91 (m, 2H) , 3,' 77 (s, 3H) , 3, 52 (dd, J = 13,9,8, ,3 Hz, 1H) , 3,44 (d, J = 1 ,9 Hz, 2H) , 3, 16 (dd, J = 13,9,4, 3 Hz, 1H) , 2,91 (m, 2H), 2, 56 (qd , J = 7, 2 Hz, 4H) , 2,53 (m, 1H) , 1,95 (m, 2H), 1,74-1, 88 (m, 2H) , 1, 07 (t, J = 7,2 Hz, 6H) . 129
Passo c) Formação de [4- (dietilamino) -1- ({ [4- (4-metoxifenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)but-2-in-l-il]hidroxiformamida 129
0 composto em epígrafe (37) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c) mas partindo de N,N-dietil-4-(hidroxiamino)-5-{ [4- (4- metoxifenil)piperidin-l-il]sulfonil}pent-2-in-l-amina (97 mg; 0,23 mmol) como um óleo laranja (64 mg, 49% de rendimento). HPLC, Tr: 2,58 min (pureza: 100%). LC/MS, M+ (ESI) : 452,2, M“(ESI): 450, 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,80 (sl, 1H) , 8,6 (sl, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 5,67 (m, 0, 6H) , 5,10 (sl, 0,2H) , 4,50 (sl, 0,2H) , 3, 87-4,00 (m, 4H) , 3,77 (s, 3H) , 3, 20-4,42 (m, 6H) , 2,86 (t, J = 11,9 Hz, 2H) , 2,56 (m, 1H) , 1,72-1,87 (m, 4H), 1,34 (m, 6H).
Exemplo 38: hidroxi{l-[({4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida (38) F.
F
(38) 130 O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1-metanossulfonil-4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (Intermediário B13; 500 mg; 1,62 mmol) e 2-octinal (0,28 mL; 1,94 mmol), como um pó bege (124 mg, 16% de rendimento). HPLC, Tr: 4,29 min (pureza: 96,7%). LC/MS, M+ (ESI) : 477,4, M'(ESI): 475, 2.
Exemplo 39:_hidroxi[1-({[4-(4-fenoxifenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]formamida (39)
(39) O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1-(metilsulfonil)-4-(4-fenoxifenil)piperazina (Intermediário B14; 500 mg; 1,50 mmol) e 2-octinal (0,26 mL; 1,80 mmol), como um pó branco (273 mg, 3 6% de rendimento) . HPLC, Tr: 4,58 min (pureza: 99,7%). LC/MS, M+(ESI): 500,3, M~(ESI): 498,2.
Exemplo_40 :_[1- ( { [4- (4-f luorofenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)hept-2-in-l-il]hidroxiformamida (41)
(40) 131 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 20, mas partindo de ({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)fosfonato de dietilo (preparado no Exemplo 21, passo a); 534 mg; 1,35 mmol) e 2-heptin-l-ol (228 mg; 2,03 mmol), como um sólido bege (372 mg, 67% de rendimento). HPLC, Tr: 3,60 min (pureza: 97,4%). LC/MS, M+(ESI): 412,2, M“(ESI): 410,2. RMN de ^ (DMSO-d6) δ: 10,22 (sl, 0,5H), 9,84 (sl, 0,5H), 8,12 (sl, 1H) , 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,97 (dd, J = 9,2,4,7
Hz, 2H) , 5,40 (sl, 0,5H), 5,18 (sl, 0,5H), 3, 38-3, 54 (m, 2H) , 3,29 (m, 4H) , 3,13 (m, 4H) , 2,18 (m, 2H) , 1,30-1,45 (m, 4H) , 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Exemplo_41j_[3- (2-fluorofenil) -1- ({ [4- (4- metiloxifenil)piperidin-l-il]sulfonil}metil)prop-2-in-l-il]hidroxiformamida (41) F.
(42) O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 21, mas partindo de ({[4-(4-metoxifenil)piperidin-l-il]sulfoniljmetil)fosfonato de dietilo (preparado no Exemplo 37, passo a); 345 mg; 0,85 mmol), 3-(2-fluorofenil)pro-2-in-l-ol (192 mg; 1,28 mmol), como um sólido bege (169 mg, 43% de rendimento). HPLC, Tr: 3,99 min (pureza: 99,9%). LC/MS, M+(ESI): 461,3, M“(ESI): 459, 1, RMN de :Η (DMSO-d6) δ: 10,42 (sl,0,5H), 10,0 (sl,
0,5H), 8,30 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,56 (m, 1H) , 3,61-3,94 132 (m, 7H) , 2,97 (m, 2H) , 2,60 (m, 1H) , 1,79 (dl, J - 11,3 Hz, 2H) , 1, 61 (m, 2H) .
Exemplo_42j_[3- (4-fluorofenil) -1- ({ [4- (4- metiloxifenil)piperidin-l-il]sulfonil}metil)prop-2-in-l-il]hidroxiformamida (42)
0 composto em epígrafe (42) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 21, mas partindo de ({[4-(4-metoxifenil)piperidin-l-il]sulfonilJmetil)fosfonato de dietilo (preparado no Exemplo 37, passo a); 359 mg; 0,89 mmol), 3-(4-fluorofenil)pro-2-in-l-ol (199 mg; 1,33 mmol), como um sólido bege (153 mg, 37% de rendimento) . HPLC, Tr: 4,03 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 461,4, M"(ESI) 459, 2 . RMN de ^ (DMSO- -d6) δ: 10, 44 (sl, o, 5H) , 9, 99 (sl, 0, 5H ) , 8, 18 (m, 1H) , 7 , 53 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H) , 7,25 (t, J = = 9, 0 Hz , 2H), 7, 13 (d, J = 8,7 Hz, 2H] 1 , 6, 84 (d, J = Γ ΟΟ Hz, , 2h; 1 , 5,66 (sl, 0,5H), 5, 48 (sl, o, 5H) , 3, 59- 3, 94 (m, 7H) , 2, 92 (m, 2H), 2,60 (m, 1H ) , 1,79 (dl, J = 11,3 Hz, 2H) , 1, 61 (: m, 2H) .
Exemplo_43 :_[1- ( { [4- (4-clorofenil) piperidin-l- il] sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida (43)
(43) 133 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 4 — (4 — clorofenil)-1-(metilsulfonil)piperidina (Intermediário B15; 458 mg; 1,67 mmol) e 2-octinal (0,29 mL; 2,01 mmol), como um pó branco (162 mg, 22%) . HPLC, Tr: 4,68 min (pureza: 94,0%). LC/MS, M+ (ESI) : 441,3, M“(ESI): 439, 2.
Exemplo_44 :_hidroxi [1- ( { [4- (4-metilfenil) piperidin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il] formamida (44)
(44) O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 4 —(4 — metilfenil)-1-(metilsulfonil)piperidina (Intermediário B16; 423 mg; 1,67 mmol) e 2-octinal (0,29 mL; 2,01 mmol), como um pó branco (246 mg, 35%) . HPLC, Tr: 4,64 min (pureza: 97,6%). LC/MS, M+ (ESI) : 421,4, M"(ESI): 419,2.
Exemplo_45 :_[3— (3—fluorofenil) —1— ({ [4— (4— metiloxifenil)piperidin—1—il]sulfonil}metil)prop—2—in—1— il]hidroxiformamida (45)
F
(45) O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 21, mas partindo de ({[4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il]sulfoniljmetil)fosfonato de 134 dietilo (preparado no Exemplo 37, passo a); 330 mg; 0,81 mmol), 3-(3-fluorofenil)pro-2-in-l-ol (183 mg; 1,22 mmol), como um pó bege (25 mg, 7% de rendimento). HPLC, Tr: 4,04 min (pureza: 99,6%). LC/MS, M+(ESI): 461,3, fT(ESI) 459,2. RMN de (DMS0-d6) δ 10,46 (sl, 0, 5H) , 9, 96 (sl, o, 5H ) , 00 \—1 00 -8, 31 (m, 1H), 7, 45 (m, 1H) , 7, 26-7, , 33 (m, 3H) 7, 14 (d, J = í 3,7 Hz, 2H) r 6, 84 (d, J = 8 ,7 Hz, 2H) f 5, 68 l-1 to 0, 5H), 5, 50 (sl, 0, 5H) , 3, 61- -4, 03 ( m, 7H) , 2, 92 ( m, 2H) , 2, 56 (m, 00 \—1 «·. \—1 0 (m, 2H), 1, ,16 (m, 2h; 1 .
Exemplo 46: hidroxi-1-[({4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,4-diazepano-l-il}sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida (46)
(46) 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1-(metilsulfonil)-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,4-diazepano (Intermediário B17; 441 mg; 1,36 mmol) e 2- octinal (203 mg; 1,64 mmol), como um pó branco (216 mg, 33%). HPLC, Tr 3,86 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 491,4, M" (ESI) : 489, 1.
Exemplo_47 :_[1- ({ [4- (4-etiloxifenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida (47)
(47) 135 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1 — (4 — etoxifenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B18; 426 mg; 1,5 mmol) e 2-octinal (225 mg; 1,8 mmol), como um pó branco (135 mg, 20%). HPLC, Tr 3,58 min (pureza: 98,4%). LC/MS, M+ (ESI) : 452,3, M"(ESI): 450, 3.
Exemplo_48 :_[1- ({ [4- (5-bromopiridin-2-il)piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida (48)
(48) 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de l-(5-bromo-piridin-2-il)-4-(metanossulfonil)piperazina (Intermediário B19; 400 mg; 1,25 mmol) e 2-octinal (186 mg; 1,5 mmol), como um pó branco (258 mg, 41%). HPLC, Tr: 3,85 min (pureza: 99,3%). LC/MS, M+(ESI): 488,9, M"(ESI): 487,9.
Exemplo_49j_[1- ( { [4- (4-f luorofenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)-4-morfolin-4-ilbut-2-in-l-il]hidroxiformamida (49)
H (49) 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 20, mas partindo de ({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)fosfonato de 136 dietilo (preparado no Exemplo 21, passo a); 558 mg; 1,41 mmol) e 4-morfolin-4-ilbut-2-in-l-ol 329 mg; 2,12 mmol), como um pó branco (67 mg, 58% de rendimento) . HPLC, Tr: 1,91 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 455,3. RMN de ^ (DMSO-d6) δ: 10,35 (sl, 5H) , 9,95 (sl, 5H) , 8,15 (m, 1H) , 6, 95-7,09 (m, 4H) , 5,45 (sl, 5H) , 5,30 (sl, 5H) , 3,40-3,60 (m, 6H) , 3,27 (m, 6H), 3,14 (m, 4H), 2,43 (m, 4H) .
Exemplo_50 :_[1- ( { [4- (3-clorofenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida (50)
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1— (3 — clorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (500 mg; 1,8 mmol) e 2-octinal (270 mg; 2,2 mmol), como um pó amarelo (346 mg, 51%). HPLC, Tr: 4,48 min (pureza: 99,9%). LC/MS, M+(ESI): 442,1, M" (ESI) : 439, 8.
Exemplo 51:_[l-({[4-(1,3-benzodioxol-5-il)piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(metilsulfonil)piperazina 137 137 2-octinal (0,30 23%). HPLC, Tr: 452,3, M~ (ESI) : (Intermediário B20, 500 mg; 1,76 mmol) e mL; 2,11 mmol), como um pó branco (184 mg, 3,78 min (pureza: 99,9%). LC/MS, M+(ESI): 450,1.
Exemplo 52: hidroxi[1-({[4-(3-metiloxifenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-l-il]formamida (52)
(52) 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1— (3— metoxifenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B12; 500 mg; 1,85 mmol) e f enilpropionaldeído (0,27 mL; 2,22 mmol), como um sólido bege (379 mg, 46%). HPLC, Tr: 3,72 min (pureza: 97,9%). LC/MS, M+(ESI): 444,4, M^(ESI): 442,2 .
Exemplo_53 :_hidroxi [1- ( { [4- (4-metilfenil) piperidin-1- il]sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-l-il]formamida (53)
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 4 — (4 — metilfenil)-1-(metilsulfonil)piperidina (Intermediário B16; 138 340 mg; 1,34 mmol) e f enilpropionaldeído (0,20 mL; 1,61 mmol) , como um sólido bege (252 mg, 44%) . HPLC, Tr: 4,20 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 427,4, M“(ESI): 425,3.
Exemplo_54 :_[1- ( { [4- (4-clorofenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida (54)
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1 — (4 — clorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bll; 500 mg; 1,82 mmol) e f enilpropionaldeído (0,27mL; 2,18 mmol), como um sólido laranja (445 mg, 55%). HPLC, Tr: 4,20 min (pureza: 99,4%). LC/MS, M+(ESI): 448,3, M“(ESI): 446,2.
Exemplo_55 :_[1- ({ [4- (4-etiloxifenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida (55)
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1— (4 — 139 etoxifenil)-4-(metilsulfon.il) piperazina (Intermediário B18; 500 mg; 1,76 mmol) e f enilpropionaldeido (0,26 mL; 2,11 itimol) , como um sólido laranja (265 mg, 32%). HPLC, Tr: 3,22 min (pureza: 99,7%). LC/MS, M+(ESI): 458,4, M'(ESI): 456,3.
Exemplo 56:_[l-({[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-l- il]sulfonil}metil)-2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-l-il]hidroxiformamida (56)
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de l-(5-bromopiridin-2-il)-4-metanossulfonilpiperazina (Intermediário B19, 512 mg; 1,60 mmol) e 2,2-dimetil-5- fenilpent-4-inal (preparado como descrito por Cossy et al., 1997, acima, 298 mg; 1,60 mmol), como um pó bege (149 mg, 17% de rendimento) .HPLC, Tr: 3,94 min (pureza: 96,9%) . LC/MS, M+ (ESI) : 551,2. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,98 (s, 0, 4H) , 9,78 (s, 0, 6H) , 8,29 (s, 0,4H), 8,19 (m, 1H) , 7,95 (s, 0, 6H) , 7,71 (m, 1H) , 7,26-7,36 (m, 5H) , 6,85 (m, 1H) , 4,73 (d, J = 7,9 Hz, 0,4H) , 4,04 (d, J = 8,7 Hz, 0, 6H) , 3,57 (m, 4H) , 3,39-3,53 (m, 2H) , 3,26 (m, 4H) , 2,42-2,52 (m, 2H) , 1, 05 (m, 6H) .
Exemplo_57j__{ 2,2-dimetil-5-f enil-1- [({4-[4- (trifluorometil)fenil]piperazin-l-il}sulfonil)metil]pent-4-in—1—il}hidroxiformamida (57) 140
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina (Intermediário B6, 511 mg; 1,66 mmol) e 2,2-dimetil-5- fenilpent-4-inal (preparado como descrito por Cossy et al., 1997, acima, 309 mg; 1,66 mmol), como um pó bege (220 mg, 25% de rendimento). HPLC, Tr: 4,58 min (pureza: 92,7%). LC/MS, M+ (ESI) : 538,5, M~(ESI): 536, 4. RMN de XH (DMSO-d6) δ: 9,99 (s, 0, 3H) , 9,79 (s, 0,7H), 8,30 (s, 0,3H), 7,95 (s, 0, 7H) , 7,50 (m, 2H) , 7,25-7,38 (m, 5H) , 7, 00-7, 08 (m, 2H) , 4,76 (d, J = 8,7 Hz, 0,3H), 4,06 (d, J = 8,7 Hz, 0,7H), 3,26-3,55 (m, 10H), 2,37-2,52 (m, 2H), 1,06 (m, 6H).
Exemplo_58 :_[1- ( { [4- (5-cloropiridin-2-il)piperazin-1- il]sulfonil}metil)hex-2-in-l-il]hidroxiformamida (58)
Passo a) Formação de ({[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]sulfonil}metil)fosfonato de dietilo
Cl
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, passo a), mas partindo de 1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metanossulfonilpiperazina
(Intermediário B9; 2,63 g; 9,54 mmol), como um pó amarelo (2,4 g, 61% de rendimento) . HPLC, Tr: 2,58 min (pureza: 91,9%). LC/MS, M+ (ESI) : 412,1, M“(ESI): 410,1. RMN de XH 141 (DMSO- -d6 ) δ : 8,09 (d, J = 2, 3 Hz , 1H) , 7, 43 (dd, J = 9,0,2, 6 Hz, 1H) , 6 ,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,23 (m, 4H) , 3, 62 (m, 4H) , 3,51 (d, J = 17,3 Hz, 2H), 3, 42 (m, 4H) , 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 6H) • Passo b) Formação de [1- ({ [4- (5 -cloropiridin-2- il)píperazin-l-ilJsulfoniljmetil)hex-2-in-l-il]hidroxiformamida
0 composto em epígrafe (58) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 21, mas partindo de ({[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1- il]sulfonilJmetil)fosfonato de dietilo (485 mg; 1,18 mmol) e 2-hexin-l-ol (195 pL; 1,77 mmol). 0 sal de cloridrato foi obtido por adição de Et20/HCl a uma solução do composto em epígrafe em AcOEt. A filtração do precipitado deu o composto em epígrafe como um pó castanho (228 mg, 43% de rendimento). HPLC, Tr: 2,78 min (pureza: 93,0%). LC/MS, M+ (ES I) : 415,3, M' ' (ESI ) : 413, 1 . RMN de (DMSO- d6) δ: K 0,3 (sl, 1H) , 8,15 ( sl, 1H) , 8, 12 (d, J = 2 , 2 Hz, r 1H) , 7, , 63 (dd, J = 9,0,2, , 6 Hz, 1H) , 6, 93 (d, J = 9, , 0 Hz, 1H) , 5,: 12- 5, 60 (ml , 2H) , 3 ,59 (m, 4H) , 3 ,16- 3, 41 ( m, 6H ) , 2,1 3 (m, 2H) , 1,4 3 (m, 2H ), 0 ,89 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H) . Análi se de CHN: [C17H23N4O4CIS-HCI] calculada: C45, 24%, H5,36%, N12,41%; Encontrada: C45,04%, H5,59%, N12,40%.
Exemplo_59:_[1- ({ [4- (4-etiloxifenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)-2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-l-il]hidroxiformamida (59) 142 142
(59) Ο Ο composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1 — (4 — etoxifenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B18, 457 mg; 1,61 mmol) e 2,2-dimetil-5-fenilpent-4-inal (preparado como descrito por Cossy et al., 1997, acima, 299 mg; 1,61 mmol), como um pó branco (40 mg, 4% de rendimento). HPLC, Tr: 3,63 min (pureza: 100%). LC/MS, M+ (ESI) : 514,5, M"(ESI): 512,3. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,96 (sl, 1H) , 8,30 (s, 0, 3H) , 7,95 (s, 0,7H), 7,31-7,40 (m, 5H) , 6, 80-6, 90 (m, 4H) , 4,30 (sl, 2H) , 3,94 (d, J = 6,9 Hz, 0, 3H) , 4,05 (d, J = 7,9 Hz, 0,7H), 4,73 (qd, J = 9,0 Hz, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,32 (m, 4H) , 3,06 (m, 4H) , 2,48-2,51 (m, 2H) , 1,28 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) , 1,07 (m, 6H) .
Exemplo_60 :_[l-({ [4-(3, 4-dimetiloxifenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida (60)
(60) O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1-(3,4-dimetoxifenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B21; 450 mg; 1,50 mmol) e 2-octinal (0,26 mL; 1,81 mmol), como um pó rosa (110 mg, 13%). HPLC, Tr: 143 3,14 min (pureza: 99,6%). LC/MS, M+(ESI): 468,4, M'(ESI): 466,3.
Exemplo_61:_[1- ( { [4- (4-etiloxifenil) -1,4-diazepano-l- il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida (61)
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de 1—(4 — etoxifenil)-4-(metilsulfonil)-1,4-diazepano (Intermediário B22; 141 mg; 0,47 mmol) e 2-octinal (0,08 mL; 0,57 mmol) , como um pó laranja (24 mg, 11%) . HPLC, Tr: 3,36 min (pureza: 76,4%). LC/MS, M+(ESI): 466, 5, M"(ESI): 464,4.
Exemplo 62 : [!-({[(2R)-4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazin- 1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida (62)
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, mas partindo de (2R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-l-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário B23; 4 60 mg; 1,69 mmol) e 2-octinal (0,29 mL; 2,03 mmol), como um pó laranja (282 mg, 38%). HPLC, Tr: 4,45 min (pureza: 99,4%). LC/MS, M+(ESI): 440,4, M“(ESI): 438,3. 144 63:
Exemplo_63j_[1- ( { [4-(4- [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1- il]sulfonil}metil)-2,2-dimetilpent-4-in-l-il]hidroxiformamida (63)
F
(63) 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, mas partindo de 1 — (4 — fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bl; 411 mg; 1,59 mmol) e 2,2-dimetilpent-4-inal (preparado como descrito por Rigby et al., 2004, J. Org. Chem., 69 (20), 6751-6760, 175 mg; 1,59 mmol), como um pó amarelo (24 mg, 4% de rendimento). HPLC, Tr: 3,00 min (pureza: 100%). LC/MS, M+ (ESI) : 412,3, M"(ESI): 410,3. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,33 (s, 0,2H), 7,89 (s, 0,8H), 6,76-7,12 (m, 4H) , 4,65 (dl, 0,2H) , 4,20 (d, J = 8,7 Hz, 0,8H), 3,56 (m, 1H) , 3,26 (m, 4H) , 3,02 (m, 4H) , 2,92 (m, 1H) , 2,12 (m, 2H) , 1,97 (m, 1H) , 0, 95 (m, 6H) .
Exemplo_64j_[1- ({ [4- (4-fluorofenil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)-4-pirrolidin-l-ilbut-2-in-l-il]hidroxiformamida (64)
(64) O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 21, mas partindo de ({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)fosfonato de 145 dietilo (preparado no Exemplo 21, passo a), 351 mg; 0,89 mmol), 4-pirolidin-l-ilbut-2-in-l-ol (preparado como descrito por Bieber et al., 2004, Tetrahedron Letters, 45(45); 8281-8283, 186 mg; 1,34 mmol), como um óleo laranja (9 mg, 2% de rendimento). HPLC, Tr: 1,87 min (pureza: 91,8%). LC/MS, M+ (ESI) : 439, 5.
Exemplo_65j_[ 1- ({ [4 - (4-f luorof enil) piperazin-1- il]sulfonil}metil)-2,2-dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-in-l-il]hidroxiformamida (65)
Passo a) Formação de 4-[7-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-ilJsulfonil}-6-(hidroxiamino)-5,5-dimetilep-2-in-l-ilJmorfolina
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 36, passo a), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bl, 380 mg; 1,45 mmol) e 2,2-dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-inal (Intermediário A6, 303 mg) como um pó amarelo (250 mg, 36% de rendimento). HPLC, Tr: 2,20 min (pureza: 98,2%). LC/MS, M+(ESI): 483,6.
Passo b) Formação de [1- ({[4- (4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-2,2-dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-in-l-il]hidroxiformamida 146
(65) 0 composto em epígrafe (65) foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c), mas partindo de 4-[7-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil} -6- (hidroxiamino)-5,5-dimetilep-2-in-l-il]morfolina (250 mg, 0,52 mmol) como um pó amarelo (100 mg, 38% de rendimento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: HPLC, Tr: 2,34 min (pureza: 93,8%). LC/MS, M+ (ESI) : 511,4, M“(ESI): 509, 3.
Exemplo_66:_[1- ({ [4- (4-fluorofenil) piperazin-l- il] sulfonil}metil)-2,2-dimetil-hept-4-in-l-il]hidroxiformamida (66)
Passo a) Formação de 1-{[ (1E)-3,3-dimetiloct-l-en-5-in-l-il]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina
0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo a), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Intermediário Bl, 855 mg; 3,31 mmol) e de 2,2-dimetil-hept-4-inal, 457 mg; 3,31 mmol), como um pó branco (764 mg, 61% de rendimento) . HPLC, Tr: 4,75 min (pureza: 97,7%) . LC/MS, M+ (ESI) : 379, 4, RMN de ^ (DMSO-d6) δ: 6, 97-6, 82 (m, 4H) , 6,74 (d, J = 15,4 Hz, 1H) , 6,07 (d, J = 14,9 Hz, 1H) , 147 147 (m, 4H) , 2,21 (m 06 (t, J = 7,4 Hz 2H) , 2,01-2,16 (m, 3H) . 3,26 (m, 4H) , 3,15 2H), 1,15 (s, 6H), 1
Passo b) Formaçao de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2- (hidroxiamino)-3,3-dimetiloct~5-in-l-iljsulfonil}píperazina
O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo b), mas partindo de 1—{[(1E)-3,3-dimetiloct-l-en-5-in-l-il]sulfonil}-4-(4- fluorofenil) píperazina (760 mg; 2,01 mmol) , como um óleo bege (836 mg, quantitativo). HPLC, Tr: 3,49 min (pureza: 95,0%). LC/MS, M+ (ESI) : 412,4.
Passo c) Formação de [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metíl)-2,2-dimetil-hept-4-in-l-il]hidroxiformamida
(66) 0 composto em epígrafe foi preparado, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, passo c), mas partindo de 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetiloct-5-in-l-il]sulfoniljpiperazina (836 mg; 2,03 mmol), como um sólido branco (241 mg, 27% de rendimento). HPLC, Tr: 3,82 min (pureza: 93,6%). LC/MS, M+(ESI): 440,6, M (ESI): 438,5. RMN de ^ (DMS0-d6) δ: 9,93 (s, 0,3H), 9,71 (s, 0,7H), 8,26 (s, 0,3H) , 8,26 (s, 0,7H) , 6, 95-7,90 (m, 4H) , 4,60 (d, J = 148 9,0 Hz, 0,3H) , 3,96 (d, J = 8,7 Hz, 0,7H), 3,35-3, 98 (m, 6H) , 3,15 (m, 4H) , 2,15 (m, 4H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,98 (m, 6H) .
De acordo com um outro processo geral, os compostos de Fórmula (I) e os seus precursores de Fórmulas (II) a (XII) podem ser convertidos em compostos alternativos de Fórmula (I) respetivamente, utilizando técnicas de interconversão adequadas bem conhecidas de um especialista na técnica.
Se o conjunto de métodos sintéticos gerais acima não forem aplicáveis para obter compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou os intermediários necessários para a síntese de compostos de Fórmula (I) deverão ser utilizados métodos de preparação adequados conhecidos de um especialista na técnica. Em geral, as vias de síntese para qualquer composto individual de Fórmula (I) dependerão dos substituintes específicos de cada molécula e da pronta disponibilidade dos intermediários necessários; mais uma vez tais fatores podem ser compreendidos pelos especialistas na técnica. Para todos os métodos de proteção e desproteção, ver Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 e, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3a edição 1999. Os especialistas na técnica reconhecerão que certas reações são melhor realizadas quando a funcionalidade potencialmente reativa na molécula está mascarada ou protegida, prevenindo desse modo reações secundárias e/ou aumentando o rendimento da reação. Exemplos de unidades de grupos de proteção podem ser encontrados em Philip J. Kocienski, 1994 acima e em Greene et al., 1999, acima. A necessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação particular são conhecidas dos especialistas na técnica e 149 dependem da natureza do grupo funcional a ser protegido (hidroxilo, amino, carboxilo, etc.)/ da estrutura e da estabilidade da molécula da qual o substituinte faz parte nas condições reacionais.
Os compostos desta invenção podem ser isolados em associação com moléculas de solvente por cristalização de evaporação de um solvente apropriado. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), que contêm um centro básico, podem ser preparados de uma maneira convencional. Por exemplo, uma solução da base livre pode ser tratada com um ácido adequado, puro ou numa solução adequada, e o sal resultante isolado por filtração ou evaporação sob vácuo do solvente da reação. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos de uma maneira análoga tratando uma solução do composto de Fórmula (I) com uma base adequada. Ambos os tipos de sais podem ser formados ou interconvertidos utilizando técnicas de resina de troca iónica. A seguir, a presente invenção será ilustrada por meio de alguns exemplos, que não são construídos para serem vistos como restringindo o âmbito da invenção.
Ensaios biológicos:
Os compostos da presente invenção podem ser submetidos aos seguintes ensaios:
Exemplo 67: Ensaio de Inibição de Enzima
Os compostos da invenção foram testados para avaliar as suas atividades como inibidores de MMP-1, MMP-2, MMP-9 e MMP-12.
Protocolo de Ensaio para MMP-9 150
Os compostos da invenção foram testados quanto à atividade inibidora contra a gelatinase de 92kDa (MMP-9) num ensaio utilizando um substrato peptidico marcado com cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al., 1992, FEBS Lett., 263-266).
As soluções-mãe foram preparadas como se segue: Tampão de Ensaio: Tris-HCl 100 mM, pH 7,6 contendo NaCl 100 mM, CaCÍ2 10 mM e 0,05% de Brij 35.
Substrato: solução-mãe de McaPLGLDpaAR 0,4 mM (de Bachem) (0,437 mg/mL) em 100% de DMSO (conservada a -20°C). Diluída para 8 μΜ em tampão de ensaio.
Enzima: gelatinase de 92 kDa humana recombinante (MMP-9; ΑΡΜΑ (acetato de 4-aminofenilmercúrico)-ativado se necessário) apropriadamente diluída em tampão de ensaio.
Os compostos de ensaio foram inicialmente preparados como uma solução de composto a 10 mM em 100% de DMSO, diluídos para 1 mM em 100% de DMSO, em seguida diluídos sucessivamente 3 vezes em 100% de DMSO ao longo das colunas 1-10 de uma placa de microtítulo de 96 poços Gama de concentração de ensaio, 100 μΜ (coluna 1) a 5,1 nM (coluna 10) . 0 ensaio foi realizado num volume total de 100 pL por poço em placas de microtítulo de 96 poços. Foi adicionada enzima ativada (20 pL) aos poços seguida de 2 0 pL de tampão de ensaio. Em seguida foram adicionadas as concentrações apropriadas de compostos de ensaio dissolvidos em 10 pL de DMSO, seguidas de 50 pL de McaPLGLDpaAR (8 μΜ, preparado por diluição da solução-mãe em DMSO em tampão de ensaio) . 151
Para cada, como dito dez concentrações de composto de ensaio foram examinados em duplicado. Os poços de controlo carecem de enzima ou composto de ensaio. As reações foram incubadas a 37°C durante 2 horas. A fluorescência a 405 nm foi imediatamente medida com um fluorómetro Fluostar SLT (SL T Labinstruments GmbH, Grõdig, Áustria) utilizando uma excitação a 320 nm, sem parar a reação. 0 efeito do composto de ensaio foi determinado a partir da curva de dose-reposta gerada pelas 10 concentrações em duplicado do inibidor. A IC50 (a concentração de composto requerido para originar um decréscimo de 50% na atividade da enzima) foi obtida ajustando os dados à equação, Y = a + ( (b - a) / (1 + (c/X)d)). (Y = inibição obtida para uma dose particular; X = a dose em nM; a= y mínimo ou zero % de inibição; b = y máximo ou 100% de inibição; c = é a IC50; d = é o declive) . 0 resultado foi arredondado a um número significativo.
Protocolo de ensaio para MMP-12
Os compostos da invenção foram testados quanto à atividade inibidora contra a metaloelastase (MMP-12) num ensaio utilizando um substrato peptídico marcado com cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al., 1992, acima) . O protocolo para este ensaio foi como descrito para o ensaio de MMP-9 acima.
Protocolo de ensaio para MMP-1
Os compostos da invenção foram testados quanto à atividade inibidora contra a colagenase (MMP-1) num ensaio utilizando um substrato peptídico marcado com cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4- 152 dinitrofenil]-L-2,3diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca PLGLDpaAR) (Knight et al., 1992, acima). 0 protocolo para este ensaio foi como descrito para o ensaio de MMP-9 acima.
Protocolo de ensaio para MMP-2
Os compostos da mesma invenção foram testados quanto à atividade inibidora contra gelatinase B (MMP-2) num ensaio utilizando um substrato peptidico marcado com cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2, 4-dinitrofenil]-L-2,3diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca PLGLDpaAR) (Knight et al., 1992, acima). 0 protocolo para este ensaio foi como descrito para o ensaio de MMP-9 acima.
Os resultados são exprimidos em termos de IC50 (a concentração do composto requerida para originar um decréscimo de 50% na atividade da enzima) e são apresentados no Quadro 1 abaixo:
Quadro 1: IC50 em MMPs diferentes:
Exemplos MMP-1 IC50 (nM) MMP-12 IC50 (nM) Exemplo 1 >5000 46 Exemplo 4 >5000 58 Exemplo 6 >5000 21 Exemplo 7 >5000 20 Exemplo 9 >5000 48 Exemplo 10 >5000 33 Exemplo 19 >5000 18 Exemplo 27 >5000 95 Exemplo 36 >5000 20 Exemplo 37 >5000 6 Exemplo 61 >5000 24 Exemplo 64 >5000 40
Exemplo 68: Recrutamento peritoneal de linfócitos induzido por IL-2 153 A administração de IL-2 por via intraperitoneal origina migração de linfócitos para a cavidade intraperitoneal. Este é um modelo para a migração celular que ocorre durante a inflamação.
Protocolo
Ratos C3H/HEN (Elevage Janvier, França) foram injetados por via intraperitoneal com IL-2 (Serono Pharmaceutical Research Institute, 20 pg/kg, em soro fisiológico).
Os compostos da invenção foram suspensos em 0,5% de carboximetilcelulose (CMC)/ 0,25% de Tween-20 e foram administrados por via s.c. ou de p.o. (10 mL/kg) 15 min antes da administração de IL-2.
Vinte e quatro horas após a administração de IL-2, as células de sangue brancas peritoneais foram recolhidas por 3 lavagens sucessivas da cavidade peritoneal com 5 mL de soro fisiológico tamponado com fosfonato (PBS)-EDTA lmM (+4°C). A suspensão foi centrifugada (1700g x 10 min a +4°C). O sedimento resultante foi suspenso em 1 mL de PBS-EDTA lmM.
Os linfócitos foram identificados e contados utilizando um contador Beckman/Coulter.
Conceção experimental
Os animais foram divididos em 6 grupos (6 ratos em cada grupo) :
Grupo 1: (referência) recebeu 0,5% de CMC/0,25% de Tween-20 (veiculo do composto da invenção) e soro fisiológico (veiculo de IL-2); 154
Grupo 2: (controlo IL-2) recebeu 0,5% de CMC/0,25% de
Tween-20 e inj eção de IL-2; Grupo 3: Grupo experimental ( ^Dose 1 do Composto da invenção) recebeu um composto da invenção e injeção de IL- 2; Grupo 4: Grupo experimental ( |Dose 2 do Composto da invenção) recebeu um composto da invenção e injeção de IL- 2; Grupo 5: Grupo experimental ( [Dose 3 do Composto da invenção) 2; recebeu um composto da invenção e injeção de IL- Grupo 6: Grupo de referência recebeu o composto de referência dexametasona e injeção de IL-2. Cálculo A inibição do recrutamento de linfócitos foi calculada como segue: 1-CltfX-Lyl) % de inibição = -χ 100¾ CL¥2-Ly1| em que Ly 1= Número de linfócitos no grupo 1 (E3/pL), Ly 2= Número de linfócitos no grupo 2 (E3/pL), LyX= Número de linfócitos no grupo X (3-5) (E3/pL).
As ED50 (a concentração de composto necessária para resultar em 50% de atividade inibidora) são calculadas e apresentadas na Quadro 2 abaixo.
Quadro 2: ED50 no modelo de recrutamento peritoneal de linfócitos induzido por IL-2: 155
Exemplos ED50 (mg/kg) Via Exemplo 1 0,8 po Exemplo 7 2 po
Exemplo 68: Modelo de Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (COPD)
Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto à sua capacidade para prevenir a COPD induzida por fumo de cigarro.
Ratos AJ fêmeas (Harlan, 17 - 25 g) são expostos diariamente a fumo de cigarro (CS) durante 11 dias consecutivos em grupos de 5, em câmaras transparentes individuais. Os animais são pesados antes do tratamento, no dia 6 de exposição e no dia 12. 0 CS foi gerado utilizando cigarros 1R1 adquiridos do Institute of Tabacco Research, University of Kentucky, EUA e deixado entrar nas câmaras a um caudal de 100 mL/min. A fim de minimizar quaisquer problemas potenciais provocados pela exposição repetida a um nivel alto de CS diário, a exposição dos ratos a TS é aumentada gradualmente ao longo do tempo até um máximo de 6 cigarros do dia 5 para o dia 11 (aproximadamente 48 min de exposição).
Um grupo de ratos de simulação também é exposto ao ar numa base diária durante períodos de tempo equivalentes como controlos (nenhuma exposição a CS).
Tratamento
Os compostos da invenção são preparados em sal de Na de carboximetilcelulose a 0,5% (CMC, Referência de sigma C-4888) como veiculo. 156
Os animais são administrados por via oral duas vezes por dia através de sonda esofágica num volume de dose de 5 mL/kg, 1 hora antes da exposição a CS ou ar e 6 horas após a interrupção da exposição.
Os animais de simulação (n=10) receberam veiculo e são expostos ao ar até um máximo de 50 min por dia. O grupo de controlo (n=10) recebeu veiculo e é exposto a CS (até um máximo de 6 cigarros por dia). Grupos adicionais são expostos a CS (até um máximo de 6 cigarros por dia) e tratados com um dos compostos de ensaio ou o composto de referência.
Lavagem broncoalveolar e análise por citocentrifugação
Vinte e quatro horas após a última exposição a CS é realizada uma lavagem broncoalveolar como segue: A traqueia é disseca sob anestesia profunda (pentobarbitona de sódio) e canulada utilizando uma cânula intravenosa de nylon Portex encurtada até aproximadamente 8 mm. É suavemente instilado soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS, Gibco) contendo 10 unidades/mL de heparina (0,4 mL) e retirado 3 vezes. O liquido de lavagem é colocado num tubo Eppendorf e mantido sobre gelo antes das determinações subsequentes. Em seguida, o liquido de lavagem é separado das células por centrifugação. O sobrenadante é removido e congelado para análise subsequente. O sedimento celular é ressuspenso em PBS e os números totais de células foram calculados contando uma aliquota revelada (revelação de Turks) sob um microscópio utilizando um hemocitómetro. O cálculo diferencial de células é em seguida realizado como se segue: O sedimento celular residual é diluído até aproximadamente 105 células por mL. Um volume de 500 pL é 157 colocado no funil de uma lamela de citocentrifugação e foi centrifugado durante 8 min a 800 rpm. A lamela é seca ao ar e revelada utilizando soluções de 'Kwik-Diff' (Shandon) seguindo as instruções adquiridas. As lamelas são secas e cobertas com lâminas e a contagem diferencial de células é efetuada utilizando microscopia ótica. São contadas até 400 células para cada lamela. As células foram diferenciadas utilizando técnicas morfométricas padrão.
Análise Estatística É calculada a média +/- D.P. para cada grupo experimental.
Os resultados são analisados utilizando uma análise de variância unifatorial (ANOVA), seguida de uma correção de Bonferroni para comparações múltiplas. A significância estatística é considerada com p < 0,05.
Exemplo 69: Modelo Experimental de Encefalomielite Alérgica (EAE)
Os compostos de acordo com a invenção podem ser avaliados quanto à sua atividade num modelo de esclerose múltipla em ratos.
Animais São utilizados ratos fêmeas C57BL/6NCrlBR. Os ratos são mantidos em gaiolas de arame (cm 32xl4xl3h) com alimentadores em aço inoxidável e alimentados com uma dieta padrão (4RF21, Charles River, Itália) e água ad libitum. A partir do dia 7 também são colocadas todos os dias pastilhas húmidas no fundo da gaiola. São utilizadas garrafas plásticas para além do sistema de água automático.
Procedimento experimental 158
Os ratos são imunizados (dia = 0) por injeção s.c. no flanco esquerdo de 0,2 mL de uma emulsão constituída por 200 pg de peptídeo MOG35-55 (Neosystem, Strasbourg, França) em Adjuvante de Freund Completo (CFA, Difco, Detroit, EUA) contendo 0,5 mg de Mycobacterium tuberculosis.
Imediatamente a seguir, aqueles receberem uma injeção i.p. de 500 ng de toxina de tosse convulsa (List Biological Lab., Campbell, CA, EUA) dissolvida em 400 pL de tampão (NaCl 0,5 M, 0,017% de Triton X-100, Tris 0,015 M, pH = 7,5) . No dia 2, os animais são administrados com uma segunda injeção de 500 ng de toxina de tosse convulsa.
No dia 7, os ratos recebem uma segunda dose de 200 pg do péptido MOG35-55 em CFA injetado s.c. no flanco direito. A partir aproximadamente do dia 8-10, este procedimento resulta numa paralisia progressiva, que começa na cauda e vai ascendendo até aos membros anteriores.
Os animais são pesados individualmente e são examinados para a presença de paralisia que é classificada de acordo com o seguinte sistema de classificação (1): 0 = sem sinais de doença 0,5 = paralisia parcial da cauda 1 = paralisia da cauda 1.5 = paralisia da cauda + paralisia unilateral parcial do membro posterior 2 = paralisia da cauda + paralisia parcial ou fraqueza do membro posterior 2.5 = paralisia da cauda + paralisia parcial do membro posterior (zona pélvica descaída) paralisia da cauda + paralisia total do membro posterior 3 159 3,5 = paralisia da cauda + paralisia do membro posterior + incontinência 4 paralisia da cauda + paralisia do membro posterior + fraqueza ou paralisia parcial do membros anteriores 5 moribundo ou morto A mortalidade e sinais clínicos são seguidos diariamente em cada grupo de tratamento, por um técnico que desconhece os tratamentos.
Os tratamentos diários com compostos, seus veículos ou com um composto de referência começam no dia 7 e prosseguem durante 15 ou 20 dias consecutivos em todos os grupos.
Exame histopatológico
No final do período de tratamento, cada animal é anestesiado com pentobarbital de sódio e é perfundido transcardialmente e fixado com paraformaldeído a 4% através do ventrículo esquerdo. As medulas espinais fixadas são em seguida cuidadosamente dissecas.
As porções de medulas espinais são fixadas em blocos de parafina. São realizados o seccionamento e revelação com hematoxilina e revelação com eosina e CD45 para inflamação, e revelação com Kluver-PAS (revelação com azul fixo Luxol e revelação de Schiff com Ácido Periódico) e revelação de Bielchowski para a detecção de desmielinação e perda axonal.
Na medula espinal é medida a área total de todas as porções para cada animal como pontos de intersecção de uma grelha de 10x10 a uma ampliação de 0,4x0,4 mm por grelha. Os infiltrados inflamatórios perivasculares são contados em 160 cada porção em ordem para se obter um valor total para cada animal e avaliados como número de infiltrados por mm2. A desmielinação e as áreas de perda axonal são medidas para cada animal como pontos de intersecção da grelha de 10x10 a uma ampliação de 0,1x0,1 mm por grelha e são exprimidas como uma percentagem de área de desmielinação total em relação à área total das porções.
Avaliação de Dados e Análise estatística
Os resultados das observações clinicas e histopatológicas são exprimidos como as pontuações médias (±EPM) em cada grupo de tratamento. Os valores obtidos nos grupos tratados com fármacos de ensaio são comparados com aqueles dos grupos de controlo positivo. As significâncias das diferenças entre grupos no que se refere à classificação clinica são analisadas por ANOVA unifatorial, seguida em caso de significância (p < 0,05) pelo teste de Fisher.
As diferenças entre grupos quanto à presença de infiltrados inflamatórios perivasculares e à extensão de desmielinação e perda axonal na medula espinal bem como os dados de peso corporal são analisados por ANOVA unifatorial, seguida em caso de significância (p<0,05) pelo teste de Fisher.
Exemplo 70: Preparação da formulação farmacêutica
Os seguintes exemplos de formulação ilustram composições farmacêuticas representativas de acordo com a presente invenção que não se restringem a estas.
Formulação 1 — Comprimidos
Um composto da invenção é misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca numa proporção em peso de aproximadamente 1:2. É adicionada uma quantidade menor de estearato de magnésio como um lubrificante. A mistura é 161 transformada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg) de derivado cíclico de sulfonilamino ativo por comprimido) numa prensa de comprimidos.
Formulação 2 - Cápsulas
Um composto da invenção é misturado como um pó seco com um diluente de amido numa proporção em peso de aproximadamente 1:1. A mistura é colocada em cápsulas de 250 mg (125 mg de derivado cíclico de sulfonilamino por cápsula).
Formulação 3 - Líquido
Um composto da invenção (1250 mg), sacarose (1,75 g) e goma de xantana (4 mg) são misturados, feitos passar através de uma peneira U.S. de malha número 10, e em seguida misturados com uma solução previamente preparada de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio (11:89, 50 mg) em água. O benzoato de sódio (10 mg), o aroma e o corante são diluídos com água e adicionados com agitação. Em seguida é adicionada água suficiente para produzir um volume total de 5 mL.
Formulação 4 - comprimidos
Um composto da invenção é misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca numa proporção em peso de aproximadamente 1:2. É adicionada uma quantidade menor de estearato como um lubrificante. A mistura é transformada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de derivado cíclico de sulfonilamino ativo) numa prensa de comprimidos.
Formulação 5 — Injeção
Um composto da invenção é dissolvido num meio aquoso injetável de soro fisiológico estéril tamponado até uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL. 162
Lisboa, 16 de Dezembro de 2011

Claims (27)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a Fórmula (I),
A é -CR4R5; B é -CR4'r5'/ R1 é selecionado de arilo, heteroarilo; R2 é selecionado de H, alquilo-Ci-Cõ/ alcenilo-C2-C6 e alcinilo-C2-C6/ R3 é selecionado de H, -Si (alquilo-Ci-Cõ) 3/ aminoalquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-Cô, arilo, heteroarilo, arilalquilo-Ci-C6, heteroarilalquilo-Ci-C6, cicloalquil-C3-C8-alquilo-Ci-C6, heterocicloalquilalquilo-Ci-Cg, cicloalquilo-C3-C8 e heterocicloalquilo; R4, R5, R4' e R5' são independentemente selecionados de H, halogéneo, alquilo-Ci-C6, alcenilo-C2-C6 e alcinilo-C2-C6; X é selecionado de C, CH ou N; Y é selecionado de CH e CH2 e o grupo -X""Y- é selecionado de -C=CH-, -CH-CH2-e -N-CH2- ; m é selecionado de 0, 1 e 2; n é selecionado de 0 e 1; p é selecionado de 1 e 2; bem como as suas formas oticamente ativas como enantiómeros, diastereómeros e suas formas de racemato, bem como os seus sais f armaceuticamente aceitáveis; 2 de acordo com o que os grupos "alcenilo", "alcinilo", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo" podem estar opcionalmente substituídos com de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo em "alquilo-Ci-Ce", "alcenilo-C2-Cõ", "alcinilo-C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilalquilo-Ci-Cõ", "heteroarilalquilo-Ci-Cg", "cicloalquilalquilo-Ci-C6", "heterocicloalquilalquilo-Ci-Cg", "amino", "amónio", "acilo", "aciloxilo", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "arilo", "carbamato", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxilo", "sulfanilo", "halogéneo", "carboxilo", tri-halometilo, ciano, hidroxilo, mercapto e nitro.
2. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é arilo opcionalmente substituído.
3. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é fenilo opcionalmente substituído.
4. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é heteroarilo opcionalmente substituído.
5. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R2 é H ou metilo.
6. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R3 3 é selecionado de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído.
7. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com as reivindicações 1 a 5, em que R3 é selecionado de alquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído, arilalquilo-C1-C6 opcionalmente substituído, heteroarilalquilo-C1-C6 opcionalmente substituído, cicloalquil-Cs-Cs-alquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído e heterocicloalquilalquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído.
Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com as reivindicações 1 a 5, em que R3 é H.
9. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que Y é CH2.
10. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que n é 0.
11. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que m é 0.
12. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que m e n são 1.
13. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que p é 1. 4
14 . Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que p é 2.
15. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R1 é selecionado de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R2 é H ou metilo; Y é CH2; X, A, B, n, m, p e R3 são como definidos nas reivindicações precedentes.
16. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que R1 é selecionado de arilo e heteroarilo; R2 é H ou metilo; Y é CH2; A é C(CH3) 2; B é CH2; m e n são 1; X, p e R3 são como definidos nas reivindicações precedentes.
17. Derivado cíclico de sulfonilamino de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, selecionado do seguinte grupo: 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-propinil(hidroxi)formamida; 1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-3-(trimetilsilil)-2-propinil(hidroxi)formamida; hidroxi[1—{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)sulfonil]metil}-3-(trimetilsilil)prop-2-in-l-il]formamida; l-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-3-fenil-2-propinil(hidroxi)formamida; l - [ ({4-[4-(benziloxi)fenil]-1-piperazinil}sulfonil)metil]-2-octinil(hidroxi)formamida; 5 1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-4-fenil-2-butinil(hidroxi)formamida; 1- ({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)- 2- octinil(hidroxi)formamida; 1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)- 3- (3-piridinil)-2-propinil(hidroxi)formamida; hidroxi[1-({[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-3-(3-piridinil)-2-propinil]formamida; hidroxi[3-(3-metoxifenil)-1-({[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-2-propinil]formamida; 4- (dietilamino)-1-({[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-2- butinil(hidroxi)formamida; hidroxi(1—{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metiljprop-2-in-l-il)formamida; hidroxi{1—[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1- il}sulfonil)metil]-3-fenilprop-2-in-l-il}formamida; hidroxi(1—{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metil}hex-2-in-l-il)formamida; [1- ({ [4 - (2-fluorofenil)piperazin-l- il]sulfoniljmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi(1—{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metil}oct-2-in-l-il)formamida; hidroxi{1-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1- il}sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; [1- ({ [4- (4-fluorofenil)piperidin-1-il]sulfoniljmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi{l-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; {1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil)-3-[3-(metiloxi)fenil]prop-2-in-l-il}hidroxiformamida; [1- ({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il] sulfoniljmetil)hex-2-in-l-il]hidroxiformamida; 6 [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}metil) 3-quinolin-3-ilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperidin-l-il]sulfonil}metil) 3-fenilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi(3-fenil-1-{[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)sulfonil]metil}prop-2-in-l-il)formamida; hidroxi{3-fenil-1-[({4 —[4 — (trifluorometil)fenil]piperazin-l- il }sulfonil)metil]prop-2-in-l-il}formamida; hidroxi{l-[((4-[4-(metiloxi)fenil]piperazin-l- il }sulfonil)metil]-3-fenilprop-2-in-l-il}formamida; {1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}metil) 3-[4-(1,2, 4-oxadiazol-3-il)fenil]prop-2-in-l-iljhidroxiformamida; hidroxi{1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperazin-l-il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; (1—{[(4-bifenil-4-ilpiperazin-l-il)sulfonil]metil}-3-fenilprop-2-in-l-il) hidroxiformamida; [ 1-({[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-l- il] sulfonilJmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi(1—{[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l- il)sulfonil]metil}oct-2-in-l-il)formamida; hidroxi(1—{[(4-fenilpiperazin-l-il)sulfonil]metil}oct 2-in-l-il)formamida; [1- ({[4-(4-clorofenil)piperazin-l-il] sulfonil}metil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi{1-[({4-[2-(metiloxi)fenil]piperazin-l-il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; hidroxi{1-[({4-[3-(metiloxi)fenil]piperazin-l-il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfoniljmetil) 2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-l-il]hidroxiformamida; {4-(dietilamino)-1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-l-il }sulfonil)metil]but-2-in-l-il}hidroxiformamida; 7 hidroxi{1-[({4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; hidroxi{l-[({4-[4-(feniloxi)fenil]piperazin-l-il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida; [1- ({ [4- (4-fluorofenil)piperazin-l- il] sulfonil}metil)hept-2-in-l-il]hidroxiformamida; {3-(2-fluorofenil)-1-[ ({4 - [4- (metiloxi)fenil]piperidin-l-il}sulfonil)metil]prop-2-in-l-ilJhidroxiformamida; {3-(4-fluorofenil)-1-[ ( {4 - [4- (metiloxi)fenil]piperidin-l-il}sulfonil)metil]prop-2-in-l-ilJhidroxiformamida; [1- ({ [4 - (4-clorofenil)piperidin-l-il]sulfonilJmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi[1-({[4-(4-metilfenil)piperidin-l-il ] sulfonilJmetil)oct-2-in-l-il] formamida; {3-(3-fluorofenil)-1-[({4 —[4 — (metiloxi)fenil]piperidin-l-il}sulfonil)metil]prop-2-in-l-ilJhidroxiformamida; hidroxi{1-[({4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,4-diazepano-l-il}sulfonil)metil]oct-2-in-l-il}formamida {1— [ ({4-[4-(etiloxi)fenil]piperazin-l-il }sulfonil)metil]oct-2-in-l-ilJhidroxiformamida; [1-({[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-l- il ] sulfonilJmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonilJmetil) 4-morfolin-4-ilbut-2-in-l-il]hidroxiformamida; [ 1- ({ [4-(3-clorofenil)piperazin-l- il] sulfonilJmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(1,3-benzodioxol-5-il)piperazin-l- il ] sulfonilJmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; hidroxi{1-[({4-[3-(metiloxi)fenil]piperazin-l- il }sulfonil)metil]-3-fenil prop-2-in-l-il}formamida; hidroxi[1-({[4-(4-metilfenil)piperidin-1- il]sulfonilJmetil)-3-fenilprop-2-in-l-il]formamida; [1-({[4-(4-clorofenil)piperazin-l-il]sulfonilJmetil)- 3- fenilprop-2-in-l-il]hidroxiformamida; {1— [ ({4-[4-(etiloxi)fenil]piperazin-l-il }sulfonil)metil]-3-fenilprop-2-in-l-ilJhidroxiformamida; [1-({[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-l- il] sulfonilJmetil)-2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-l- il]hidroxiformamida; {2,2-dimetil-5-fenil-1-[({4 —[4 — (trifluorometil)fenil]piperazin-l- il } sulfonil) metil] pent-4-in-l-ilJhidroxiformamida; [ 1- ( { [4 - (5-cloropiridin-2-il)piperazin-l- il] sulfonil}metil)hex-2-in-l-il]hidroxiformamida; {1— [ ({4-[4-(etiloxi)fenil]piperazin-l- il} sulfonil)metil]-2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-l- ilJhidroxiformamida; [1-({[4-(3,4-dimetoxifenil)piperazin-l- il] sulfonilJmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1- ({[4-(4-etiloxifenil)-1,4-diazepano-l- il]sulfonilJmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[(2R)-4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazin-l-il]sulfonilJmetil)oct-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonilJmetil) 2.2- dimetilpent-4-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonilJmetil) 4- pirrolidin-l-ilbut-2-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonilJmetil) 2.2- dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-in-l-il]hidroxiformamida; [1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonilJmetil) 2.2- dimetil-hept-4-in-l-il]hidroxiformamida. 9
18. Derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com as reivindicações 1 a 17, para utilização como um medicamento.
19. Utilização de um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com as reivindicações 1 a 17, para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de um distúrbio selecionado de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral, cancro, parto prematuro, doenças respiratórias e fibrose.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o distúrbio autoimune é selecionado de artrite reumatoide e esclerose múltipla.
21. Composição farmacêutica compreendendo um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e um veículo, diluente ou excipiente daquele farmaceuticamente aceitável.
22. Processo de preparação de um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, compreendendo o passo de fazer reagir um composto de Fórmula (II) com um agente de formilação de Fórmula (FA):
(II) H
LG, (FA) 10 em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são como definidos nas reivindicações precedentes; LGi é um grupo selecionado de OH, -OAc, -O-Piv, -OCH2CN, -OCH2-CF3, -O-Fenilo e OPfp.
23. Composto de acordo com a Fórmula (II):
em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são como definidos nas reivindicações precedentes.
24. Composto de Fórmula (II) de acordo com a reivindicação 23, selecionado do grupo: N-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-({ [4- (4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfoniljmetil)-2-propinil]hidroxilamina; l-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-(trimetilsilil)-3-butinil]sulfoniljpiperazina; l-{[2-(hidroxiamino)-4-(trimetilsilil)-3-butinil]sulfonil}-4-(2-piridinil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenil-3-butinil]sulfonil}piperazina; 1-[4-(benziloxi)fenil]-4-{[2-(hidroxiamino)-3-noninil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-5-fenil-3-pentinil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3-noninil]sulfoniljpiperazina; 11 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-piridinil)-3-butinil]sulfoniljpiperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-piridinil)-3-butinil]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-metoxifenil)-3-butinil]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina; N,N-dietil-4-(hidroxiamino)-5-{[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}-2-pentin-l-amina; 1- {[2-(hidroxiamino)but-3-in-l-il]sulfonil}-4-piridin 2- ilpiperazina; 1—{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4 (4-metoxifenil)piperidina; 1-{[2-(hidroxiamino)hept-3-in-l-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina; 1-(2-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonilJpiperazina; 1- {[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-piridin 2- ilpiperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 4-(4-fluorofenil)-1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}piperidina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1- (4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-metoxifenil)but-3-in-l-il]sulfonil}piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)hept-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4 [4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 3- [4-{ [4 - (4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}-3-(hidroxiamino)but-l-in-l-il]quinolina; 4- (4-fluorofenil)-l-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}piperidina; 12 1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4 piridin-2-ilpiperazina; l-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4 (4-metoxifenil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-({2-(hidroxiamino)-4-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]but-3-in-l-il}sulfonil)piperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina; 1-bifenil-4-il-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l il]sulfoniljpiperazina; 1- (5-cloropiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1 — i1]sulfoniljpiperazina; 2- (4-{ [2-(hidroxiamino)non-3-in-l- il]sulfonil}piperazin-l-il) pirimidina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-fenilpiperazina; 1-(4-clorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(2-metoxifenil)piperazina; l-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(3-metoxifenil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenil-hex-5-in-l-il]sulfoniljpiperazina; N,N-dietil-4-(hidroxiamino)-5-{[4-(4- metoxifenil)piperidin-l-il]sulfonil}pent-2-in-l-amina 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonilj-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-fenoxifenil)piperazina; l-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)oct-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 13 1—{[4-(2-fluorofenil)-2-(hidroxiamino)but-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1-{[4-(4-fluorofenil)-2-(hidroxiamino)but-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 4-(4-clorofenil)-1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfoniljpiperidina; 1—{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metilfenil)piperidina; 1-{[4-(3-fluorofenil)-2-(hidroxiamino)but-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,4-diazepano; 1-(4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfoniljpiperazina; 4 — [5 —{ [4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}-4-(hidroxiamino)pent-2-in-l-il]morfolina; 1-(3-clorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in 1 — i1]sulfoniljpiperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4 (3-metoxifenil)piperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-l-il]sulfonil}-4 (4-metilfenil)piperidina; 1-(4-clorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in 1 — i1]sulfoniljpiperazina; 1-(4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in 1 — i1]sulfoniljpiperazina; 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenil-hex-5-in-l-il]sulfonil}piperazina; 1-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenil-hex-5-in-l-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 14 1-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)hept-3-in-1 — i1]sulfoniljpiperazina; 1-(4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenil-hex-5-in-l-il]sulfonil}piperazina; 1-(3,4-dimetoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l- il]sulfoniljpiperazina/ 1-(4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonilj-1,4-diazepano; (2R)-4-(4-fluorofenil)-1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-l-il]sulfonil}-2-metil piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-hex-5-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-5-pirrolidin-l-ilpent-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 4- [7-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}-6-(hidroxiamino)-5,5-dimetil-hept-2-in-l-il]morfolina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetiloct- 5- in-l-il]sulfoniljpiperazina.
25. Processo de preparação de um derivado cíclico de sulfonilamino de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, compreendendo o passo de fazer reagir um composto de Fórmula (III) com uma hidroxilamina ou um derivado de hidroxilamina de Fórmula (HA) :
em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são como definidos nas reivindicações precedentes; W é selecionado de H, benzilo, TMS, TBDMS e THP. 15
26. Composto de acordo com a Fórmula (III):
em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, m, n e p são como definidos nas reivindicações precedentes.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, selecionado do grupo: 1-{[(1E)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-l-buten-3-inil]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-{[ (1Z)— 4 — (1,3-benzodioxol-5-il)-l-buten-3-inil]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-4-(trimetilsilil)-1-buten-3-inil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-4-(trimetilsilil)-1-buten-3-inil]sulfoniljpiperazina; 1-(2-piridinil)-4-{[(1E)-4-(trimetilsilil)-l-buten-3-inil]sulfoniljpiperazina; 1-(2-piridinil)-4-{[(1Z)-4-(trimetilsilil)-l-buten-3-inil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{ [ (1E)-4-fenil-l-buten-3-inil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{ [ (1Z)-4-fenil-l-buten-3-inil]sulfoniljpiperazina; éter benzilico e 4-{4-[(1E)-l-nonen-3-inilsulfonil]-1-piperaziniljfenílico; éter benzilico e 4-{4-[ (1Z)-l-nonen-3-inilsulfonil]-1-piperaziniljfenílico; 1-(4-fluorofenil)-4-{ [ (1E)-5-fenil-l-penten-3-inil]sulfoniljpiperazina; 16 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-5-fenil-l-penten-3-inil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-[(1E)-l-nonen-3-inilsulfonil]piperazina; 1- (4-fluorofenil)-4-[ (1Z)-l-nonen-3-inilsulfonil]piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-4-(3-piridinil)-l-buten-3 inil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-4-(3-piridinil)-l-buten-3 inil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-{[(1E)-4-(3-piridinil)-l-buten-3 inil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-{[(1Z)-4-(3-piridinil)-l-buten-3 inil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-{[(1E)-4-(3-metoxifenil)-1-buten 3-inil]sulfoniljpiperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-{[(1Z)-4-(3-metoxifenil)-1-buten 3- inil]sulfoniljpiperazina; N,N-dietil-N-((4E)-5-{[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-penten-2-inil)amina; N,N-dietil-N-((4 Z)— 5—{ [4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-penten-2-inil)amina; 1-[(1E)-but-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina; 1-[(1Z)-but-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina; 4- (4-metoxifenil)-l-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfoniljpiperidina; 1-[-hept-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-piridin-2- ilpiperazina; 1-(2-fluorofenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina ; 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina; 17 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 4-(4-fluorofenil)-1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperidina; 4- (4-metoxifenil)-1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperidina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[-4-(3-metoxifenil)but-l-en-3-in-1 — i1]sulfonil}piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-[-hept-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; l-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 3- ((3E)— 4 —{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}but-3-en-l-in-l-il)quinolina; 4- (4-fluorofenil)-l-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonil}piperidina; 1-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonil}piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-({-4-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]but-l-en-3-in-l-il}sulfonil)piperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfoniljpiperazina; 1-bifenil-4-il-4-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 1- (5-cloropiridin-2-il)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 2- {4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazin-1-il}pirimidina; 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-fenilpiperazina; 1- (4-clorofenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 18 1-(2-metoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-(3-metoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-{[-3,3-dimetil-6-fenil-hex-l-en-5-in-l-il]sulfonil} 4- (4-fluorofenil)piperazina; N,N-dietil-5-{[4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il]sulfonil}pent-4-en-2-in-l-amina; 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina; 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-(4-fenoxifenil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-[-oct-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina ; 1_{[-4-(2-fluorofenil)but-l-en-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1_{[-4-(4-fiuorofenil)but-l-en-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 4- (4-clorofenil)-1-[-non-l-en-3-in-l-i1sulfoni1]piperidina; 4-(4-metilfenil)-1-[-non-l-en-3-in-l-i1sulfoni1]piperidina; 1_{[-4-(3-fiuorofenil)but-l-en-3-in-l-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,4-diazepano; 1-(4-etoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 4 - (— 5 —{ [4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}pent 4-en-2-in-l-il)morfolina; 1-(3-clorofenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 19 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-(3-metoxifenil)-4-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfoniljpiperazina; 4-(4-metilfenil)-l-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfoniljpiperidina; 1-(4-clorofenil)-4-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l-il]sulfonilJpiperazina; 1-(4-etoxifenil)-4-{[-4-fenilbut-l-en-3-in-l- il]sulfonil}piperazina; 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-{[-3,3-dimetil-6-fenil-hex-l-en-5-in-l-il]sulfonil}piperazina; 1-{[-3,3-dimetil-6-fenil-hex-l-en-5-in-l-il]sulfonil} 4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-(5-cloropiridin-2-il)-4-[-hept-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1—{[-3,3-dimetil-6-fenil-hex-l-en-5-in-l-il]sulfonil} 4- (4-etoxifenil)piperazina; 1-(3,4-dimetoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-(4-etoxifenil)-4-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]-1,4-diazepano; (2R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-l-[-non-l-en-3-in-l-ilsulfonil]piperazina; 1-{[-3,3-dimetil-hex-l-en-5-in-l-il]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-(4-fluorofenil)-4-{[-5-pirrolidin-l-ilpent-l-en-3-in-l-il]sulfonil}piperazina; 4- (7-{ [4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}-5,5-dimetil-hept-6-en-2-in-l-il)morfolina; 1-{[-3,3-dimetiloct-l-en-5-in-l-il]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina. 20 Lisboa, 16 de Dezembro de 2011
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