CN101124213A - 磺酰氨基环状衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一般式(I)的衍生物及其应用，具体是指在自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症、呼吸疾病和纤维化(包括多发性硬化、关节炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病、肝和肺纤维化)的治疗和/或预防中的应用。

Description

磺酰氨基环状衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物及其药物组合物，其在自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症、呼吸疾病和纤维化的治疗和/或预防中的应用，及其制备方法。本发明特别涉及磺酰氨基环状衍生物用于调节，特别是抑制基质金属蛋白酶的活性或功能，如明胶酶和金属弹性蛋白酶。
技术背景
金属蛋白酶属于蛋白酶总科(酶)，因其取决于活性位点的金属离子(锌)而得名。
基质金属蛋白酶(MMP)形成金属蛋白酶亚科，其主要生物功能是，通过其水解各种组织或基质的组分，如胶原蛋白、明胶、蛋白多糖、纤连蛋白和弹性蛋白，以催化结缔组织和细胞外基质的裂解。
基质金属蛋白酶科根据其功能和底物进一步划分(Visse等人，2003，Circ.Res.，92，827-839)，其包括胶原蛋白酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-18)，明胶酶(MMP-2和MMP-9)，溶基质素(MMP-3、MMP-10和MMP-11)，细胞膜型MMP(MT-MMP-1至MT-MMP-6和MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24和MMP-25)，基质溶素(MMP-7和MMP-26)和其他未分类的MMP，如金属弹性蛋白酶(MMP-12)、釉质溶解素(MMP-20)、L皮水解素(epilysin)(MMP-28)、MMP-19、MMP-22和MMP-23。
除其有结缔组织降解功能之外，MMP还涉及TNF-α生物合成过程和翻译后蛋白水解过程，或生物学上重要的膜蛋白释放(Hooper等人，1997，Biochem J.，321，265-279)。例如，MMP有助于恶性损伤的局部生长与扩散，因此可作为抗肿瘤药物开发的目标(Fingleton等人，2003，Expert Opin.Ther.Targets，7(3)：385-397)。一些疾病如关节炎的炎性疾病(Clark等人，2003，Expert.Opin.Ther Targets，7(1)：19-34)、如肺气肿的呼吸疾病、动脉硬化症(Galis等人，2002，Circ.Res.，90：251-262)、如退行性神经系统疾病的神经疾病、多发性硬化(Leppert等人，2001，Brain Res.Rev.，36：249-257)、牙周炎(Ingman等人，1996，J.clin.Periodontal.，23：127-1132)、早产(Makrakis等人，2003，J. Matern Fetal &Neonatal Medicine，14(3)：170-6)和伤口愈合已经证实与MMP表达和/或活性相关。
业已开发出多种基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)(Skiles等人，2001，CurrentMedicinal Chemistry，8，425-474；Peterson，2004，Heart Failure Reviews，9，63-79；Henrotin等人，2002，Expert Opin.Ther.Patents，12(1)：29-43)。然而，很多MMPI显示肌骨骼综合征(腱炎、纤维增生、mylasia、arthralasia)的剂量限制性副作用。业已提议MMP-1或MMP-14抑制可能导致这些副作用。
因此，越来越需要开发具有限定好的特异性特征的基质金属蛋白酶抑制剂。
业已报道一些特异性抑制剂，特别是针对MMP-1，包括MMP-13的抑制剂(Stotnicki等人，2003，Current Opinion in Drug Discovery and Development，6(5)：742-759)、MMP-12抑制剂(WO 01/83461；WO03/070711)、MMP-2和MMP-9抑制剂(Wada等人，2002，J.Med.Chem.45，219-232)。
金属蛋白酶路径在一些广泛传播的疾病中的高度相关，强调了开发抑制剂的重要性，包括MMP的选择性抑制剂，如MMP-2和/或MMP-9和/或MMP-12的明胶酶。
发明内容
本发明的一个目的是提供适合治疗和/或预防自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、呼吸疾病、早产和纤维化相关疾病的物质。
本发明的另一个目的是提供适合治疗和/或预防多发性硬化、风湿性关节炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病和纤维化相关疾病的物质。
很显然本发明的一个目的是提供能调节，特别是抑制基质金属蛋白酶的活性或功能的化学化合物，如哺乳动物的，特别是人类的明胶酶和/或弹性蛋白酶。
本发明的又一个目的是提供新型药物制剂，用以治疗和/或预防选自如下的疾病：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、呼吸疾病、早产和纤维化。
本发明的又一个目的是提供根据本发明的化学化合物的制造方法。
本发明的再一个目的是提供新型化合物，在根据本发明的化学化合物的制造方法中应用。
本发明的最后一个目的是提供疾病的治疗和/或预防方法，疾病选自：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、呼吸疾病、早产和纤维化。
在一方面，本发明提供如一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物：
其中，A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p在详细说明中限定。
在第二方面，本发明提供用作药物的如一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物。
在第三方面，本发明提供如一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物在药物组合物制备中的应用，用以治疗选自如下的疾病：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、呼吸疾病、早产和纤维化。
在第四方面，本发明提供一种药物组合物，包含至少一种一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在第五方面，本发明提供一种治疗方法，包含将如一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物给予需要的病人。
在第六方面，本发明提供如一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物的一种合成方法。
在第七方面，本发明提供如一般式(II)的化合物：
Figure A20058004847300152
其中，A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p在详细说明中限定。
在第八方面，本发明提供如一般式(III)的化合物：
Figure A20058004847300153
其中，A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p在详细说明中限定。
在第九方面，本发明提供如一般式(VIII)的化合物：
Figure A20058004847300161
其中，A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p在详细说明中限定。
在第十方面，本发明提供如一般式(VII)的化合物：
Figure A20058004847300162
其中，A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p在详细说明中限定。
发明详述
以下，将提供形成根据本发明的化合物的各种化学组分的定义，以便在整个说明书和权利要求中统一应用，除非另有特别指出的定义提供更宽定义。
术语“MMP”指“基质金属蛋白酶”。对于最近的MMP综述，参见Visse等人，2003见上；Fingleton等人，2003，见上；Clark等人，2003，见上和Doherty等人，2002，ExpertOpinion Therapeutic Patents 12(5)：665-707。
这些MMP的说明而非限定性实施例为：
胶原蛋白酶：通常与连接基于胶原蛋白组织裂解的疾病相关，如风湿性关节炎和骨关节炎：
MMP-1(也称为胶原蛋白酶1或成纤维细胞胶原蛋白酶)，底物：胶原蛋白I、胶原蛋白II、胶原蛋白III、明胶、蛋白多糖。这种酶的过量表达相信与肺气肿，与角化过度症和动脉硬化症相关，并在乳突瘤中单独过量表达。
MMP-8(也称为胶原蛋白酶2，或中性粒细胞胶原蛋白酶)，底物：胶原蛋白I、胶原蛋白II、胶原蛋白III、胶原蛋白V、胶原蛋白VII、胶原蛋白IX、明胶，过量表达会导致不能愈合的慢性溃疡。
MMP-13(也称为胶原蛋白3)，底物：胶原蛋白I、胶原蛋白II、胶原蛋白III、胶原蛋白IV、胶原蛋白IX、胶原蛋白X、胶原蛋白XIV、纤连蛋白、明胶，最近鉴定出其在乳腺癌中单独过量表达，并在风湿性关节炎中涉及。
溶基质素：
MMP-3(也称为溶基质素1)，底物：胶原蛋白III、胶原蛋白IV、胶原蛋白V、胶原蛋白IX、胶原蛋白X、larninin、巢蛋白，相信在动脉硬化症、动脉瘤和再狭窄中涉及其过量表达。
明胶酶-相信对癌症，具体是指侵润和转移施加抑制的有利影响。
MMP-2(也称为明胶酶A，72kDa明胶酶，基底膜胶原蛋白酶或蛋白多糖酶)，底物：胶原蛋白I、胶原蛋白II、胶原蛋白IV、胶原蛋白V、胶原蛋白VII、胶原蛋白X、胶原蛋白XI、胶原蛋白XIV、弹性蛋白、纤连蛋白、明胶、巢蛋白，相信与对胶原蛋白IV型(在实体瘤中观察到高表达，相信与其生长、侵润、促进新生血管和转移有关)有特异性的肿瘤进展有关，也涉及急性肺感染和呼吸窘迫综合征(Krishna等人，2004，Expert Opin.Invest.Drugs，13(3)：255-267)。
MMP-9(也称为明胶酶B，或92 kDa明胶酶)，底物：胶原蛋白I、胶原蛋白III、胶原蛋白IV、胶原蛋白V、胶原蛋白VII、胶原蛋白X、胶原蛋白XIV、弹性蛋白、纤连蛋白、明胶、巢蛋白。相信以上酶与对胶原蛋白IV型有特异性的肿瘤进展有关，由嗜曙红细胞对外因反应而释放，外因如空气污染、过敏源和病毒，并涉及在多发性硬化(Opdenakker等人，2003，The Lancet Neurology，2，747-756)和哮喘中的炎性反应以及涉及急性肺部感染、呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘(Krishna等人，2004，见上)。也认为MMP-9涉及中风(Horstmann等人，2003，Stroke34(9)，2165-70)。未分类MMP：
MMP-12(也称为金属弹性蛋白酶，人巨噬细胞弹性蛋白酶或HME)，底物：纤连蛋白、larninin。相信MMP-12在肿瘤生长抑制和如多发性硬化(Vos等人，2003，Journal ofNeuroimmunology，138，106-114)和风湿性关节炎(Liu等人，2004，Arthritis & Rheumatism，50(10)，3112-3117)的炎症调节中起重要作用。也相信MMP-12在肺气肿、COPD(Belvisi等人，2003，Inflamm.Res.52；95-100)、动脉硬化症、动脉瘤和再狭窄中起病理学作用。
“MMP-相关疾病”的表达是指根据本发明的可治疗疾病，其包括至少一个MMP的表达和/或活性需要降低的所有疾病，无论引起该疾病的原因是什么。这些疾病包括，例如，那些由胞外基质(ECM)降解不适当引起的疾病。
这些MMP-相关疾病的说明但不限制的实施例为：
癌症，如乳腺癌和实体瘤；炎性疾病，如炎性肠病和神经炎症，如多发性硬化；肺部疾病，如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、哮喘、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征；早产；牙齿疾病，如牙周疾病和齿龈炎；骨关节疾病，如骨关节炎和风湿性关节炎；肝脏疾病，如肝纤维化、硬化和慢性肝病；纤维化疾病，如肺纤维化、胰腺炎、狼疮、肾血管球硬化症、系统性硬化皮肤纤维化、放射后纤维化和囊肿性纤维化；血管病理，如主动脉瘤、动脉硬化症、高血压、心肌症和心肌梗塞；再狭窄；眼部疾病，如糖尿病引起的视网膜病、干眼症、黄斑退化和角膜溃疡，以及中枢神经系统退行性疾病，如肌萎缩性侧索硬化。
“C1-C6-烷基”是指有1至6个碳原子的单价烷基基团。这个术语的基团例子如下：甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，叔丁基，戊基，n-己基等。类推，“C1-C12-烷基”是指有1至12个碳原子的单价烷基基团，包括“C1-C6-烷基”基团和庚基，辛基，壬基，癸酰基、十一烷酰和十二烷酰，以及“C1-C10-烷基”是指有1至10个碳原子的单价烷基基团，“C1-C8-烷基”是指有1至8个碳原子的单价烷基基团，“C1-C5-烷基”是指有1至5个碳原子的单价烷基基团。
“杂烷基”是指C1-C12-烷基，较佳为C1-C6-烷基，其中至少一个碳原子由选自O，N或S的杂原子取代，包括2-甲氧基乙基。
“芳基”是指有单环(如，苯基)或多稠环(如，萘基)的6至14个碳原子的不饱和芳香碳环基团。芳基包括苯基，萘基，菲基(phenantrenyl)等。
“C1-C6-烷基芳基”指有一C1-C6-烷基取代的芳基基团，包括甲基苯基，乙基苯基等。
“芳基C1-C6-烷基”指有一芳基取代的C1-C6-烷基基团，包括3-苯丙基，苯甲基等。
“杂芳基”指一单环杂芳香族，或一双环或三环融合环杂芳香族基团。杂芳香族基团的具体实例包括选择性地取代的吡啶基，吡咯基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，3，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃基，[2，3-二氢]苯并呋喃基，异苯并呋喃基，1，3苯并二氧杂环戊烯-5-基，苯并噻吩基，苯并三唑基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑[1，2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹嗪基，喹唑啉基，2，3-二氮杂萘基(pthalazinyl)，喹喔啉基，噌啉基(cinnolinyl)，1，5-二氮杂萘基(napthyridinyl)，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3，2-b]吡啶基，吡啶并[4，3-b]吡啶基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，占吨基或苯并喹啉基。
“C1-C6-烷基杂芳基”是指有一个C1-C6-烷基取代的杂芳基基团，包括甲基呋喃等。
“杂芳基C1-C6-烷基”是指有一个杂芳基取代的C1-C6-烷基基团，包括呋喃甲基等。
“C2-C6-链烯基”指较佳有2至6个碳原子和至少有1或2个不饱和链烯基位点的链烯基基团。链烯基基团较佳包括乙烯基(-CH＝CH2)，n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“C2-C6-链烯基芳基”指有一个C2-C6-链烯基取代的芳基基团，包括乙烯基苯基等。
“芳基C2-C6-链烯基”指有一个芳基取代的C2-C6-链烯基基团，包括苯基乙烯基等。
“C2-C6-链烯基杂芳基”指有一个C2-C6-链烯基取代的杂芳基基团，包括乙烯基吡啶基等。
“杂芳基C2-C6-链烯基”指有一个杂芳基取代的C2-C6-链烯基基团，包括吡啶基乙烯基等。
“C2-C6-炔基”指较佳有2至6个碳原子和至少有1至2个不饱和炔基位点的炔基基团，炔基基团较佳包括乙炔基(-C≡CH)，丙炔基(-CH2C≡CH)等。
“C3-C8-环烷基”指有一个单环(如，环己基)或多稠环(如，降冰片基)的3至8个碳原子饱和碳环基团。环烷基较佳包括环戊基，环己基，降冰片基等。
“杂环烷基”指根据上述定义的一C3-C8-环烷基基团，其中多达3个碳原子由杂原子取代，杂原子选自由O，S，NR组成的组，其中R被限定为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，四氢呋喃等。
“C1-C6-烷基环烷基”指有一个C1-C6-烷基取代的C3-C8-环烷基基团，包括甲基环戊基等。
“环烷基C1-C6-烷基”指有一个C3-C8-环烷基取代的C1-C6-烷基基团，包括3-环戊基丙基等。
“C1-C6-烷基杂环烷基”指有一个C1-C6-烷基取代的杂环烷基基团，包括1-甲基哌嗪等。
“杂环烷基C1-C6-烷基”指有一个杂环烷基取代的C1-C6-烷基基团，包括4-甲基哌啶基等。
“羧基”指基团-C(O)OH。
“羧基C1-C6-烷基”指有一个羧基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-羧乙基等。
“酰基”指基团-C(O)R，式中R包括“C1-C12-烷基”，较佳为“C1-C6-烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基C1-C6-烷基”，“杂芳基C1-C6-烷基”，“C3-C8-环烷基C1-C6-烷基”或“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“酰基C1-C6-烷基”指有一个酰基取代的C1-C6-烷基基团，包括乙酰基，2-乙酰乙基等。
“酰基芳基”指有一个酰基取代的芳基基团，包括2-乙酰基苯基等。
“酰氧基”指基团-OC(O)R，式中R包括H，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-链烯基”，“杂芳基C2-C6-链烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“酰氧基C1-C6-烷基”指有一个酰氧基取代的C1-C6-烷基基团，包括丙酸乙酯等。
“烷氧基”指基团-O-R，其中R包括“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”。烷氧基较佳包括如，甲氧基，乙氧基，苯氧基等。
“烷氧基C1-C6-烷基”指有一个C1-C6-烷基取代的烷氧基基团，  包括甲氧基，甲氧基乙基等。
“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR，其中R包括H，“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”或“杂烷基”。
“烷氧基羰基C1-C6-烷基”指有一个烷氧基羰基取代的C1-C5-烷基基团，包括2-(苄氧基羰基)乙基等。
“氨基羰基”指基团-C(O)NRR’，其中每个R，R’分别包括氢或C1-C6-烷基或芳基或杂芳基或“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”，包括N-苯基甲酰胺。
“氨基羰基C1-C6-烷基”指有一个氨基羰基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基，N-乙基乙酰胺，N，N-二乙基乙酰胺等。
“酰氨基”指基团-NRC(O)R’，其中每个R，R’分别是氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-链烯基”，“杂芳基C2-C6-链烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“酰氨基C1-C6-烷基”指有一个酰氨基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(丙氨基)乙基等。
“脲基”指基团-NRC(O)NR’R”，其中每个R，R’，R”分别是氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-链烯基”，“杂芳基C2-C6-链烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”，且其中R’和R”，及其所连接的氮原子可选择地形成一个3-8元杂环烷基环。
“脲基C1-C6-烷基”指有一个脲基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等。
“氨基甲酰酯”指基团-NRC(O)OR’，其中每个R，R’分别是氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-链烯基”，“杂芳基C2-C6-链烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“氨基”指基团-NRR’，其中每个R，R’分别是氢或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，或“环烷基”，或“杂环烷基”，且其中R和R’，及其所连接的氮原子可选择地形成一个3-8元杂环烷基环。
“氨基C1-C6-烷基”指有一个氨基取代的C1-C5-烷基基团，包括2-(1-吡咯烷基)乙基，二乙氨基甲基等。
“铵”指一个带正电荷的基团-N+RR’R”，其中每个R，R’，R”分别是“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，或“环烷基”，或“杂环烷基”，且其中R和R’，及其所连接的氮原子可选择地形成一个3-8元杂环烷基环。
“C1-C6-烷基铵”指有一个铵取代的C1-C6-烷基基团，包括1-乙基吡咯烷鎓盐(1-ethylpyrrolidinium)等。
“卤素”指氟，氯，溴和碘原子。
“磺酰氧基”指基团-OSO2-R，其中R选自H，“C1-C6-烷基”，卤素取代的“C1-C6-烷基”，如-OSO2-CF3基团，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-链烯基”，“杂芳基C2-C6-链烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“磺酰氧基C1-C6-烷基”指有一个磺酰氧基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(甲磺酰氧基)乙基等。
“磺酰基”指基团“-SO2-R”其中R选自H，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基”，卤素取代的“C1-C6-烷基”，如-SO2-CF3基团，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-链烯基”，“杂芳基C2-C6-链烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“磺酰基C1-C6-烷基”指有一个磺酰基取代的C1-C5-烷基基团，包括2-(甲磺酰基)乙基等。
“亚硫酰基”指基团“-S(O)-R”，其中R选自H，“C1-C6-烷基”，卤素取代的“C1-C6-烷基”，如-SO-CF3基团，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-链烯基”，“杂芳基C2-C6-链烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“亚硫酰基C1-C6-烷基”指有一个亚硫酰基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(甲基亚硫酰基)乙基等。
“硫烷基”指基团-S-R，其中R包括H，“C1-C6-烷基”，卤素取代的“C1-C6-烷基”，如-SO-CF3基团，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-链烯基”，“杂芳基C2-C6-链烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。硫烷基较佳包括甲基硫烷基，乙基硫烷基等。
“硫烷基C1-C6-烷基”指有一个硫烷基取代的C1-C5-烷基基团，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
“磺酰氨基”指基团-NRSO2-R’，其中每个R，R’分别包括氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-链烯基”，“杂芳基C2-C6-链烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“磺酰氨基C1-C6-烷基”指有一个磺酰氨基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(乙基磺酰氨基)乙基等。
“氨基磺酰基″指基团-SO2-NRR′，其中每个R，R’分别包括氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-链烯基”，“杂芳基C2-C6-链烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“氨基磺酰基C1-C6-烷基”指有一个氨基磺酰基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
“取代的或未取代的”：  除非个别取代基团的限定，以上指出的基团，如“链烯基”，“炔基”，“芳基”，“杂芳基”，“环烷基”和“杂环烷基”等等基团可选择地被1至5个选自包括如下基团的组的取代基团取代：“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“环烷基”，“杂环烷基”，“芳基C1-C6-烷基”，“杂芳基C1-C6-烷基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”，“氨基”，“铵”，“酰基”，“酰氧基”，“酰氨基”，“氨基羰基”，“烷氧基羰基”，“脲基”，“芳基”，“氨基甲酸酯”，“杂芳基”，“亚硫酰基”，“磺酰基”，“烷氧基”，“硫烷基”，“卤素”，“羧基”，三卤甲基，氰基，羟基，巯基，硝基等。
“药学上可接受的盐或复合物”指以下鉴别的如一般式(I)的化合物的盐或复合物。这些盐的实施例包括但不限于一般式(I)的化合物与有机或无机碱反应形成的碱加成的盐，这些碱如氢氧化物，金属阳离子的碳酸盐或重碳酸盐，如那些选自由碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(如钙或镁)组成的组，或者与一级、二级或三级烷基胺反应形成的盐。胺盐源于在本发明范围之内的甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，吗啉，N-Me-葡糖胺，N，N’-二(苯甲基)-1，2-乙二胺，氨基丁三醇，乙醇胺，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基吗啉，普鲁卡因，哌啶，哌嗪等。
也包括与无机酸进行酸加成的盐(如，盐酸，氢溴酸，硫磺酸，磷酸，硝酸等)，和与有机酸进行酸加成的盐，如醋酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，苹果酸，富马酸，顺丁烯二酸，抗坏血酸维生素C，苯甲酸，丹宁酸，双羟萘酸，褐藻酸，多聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸。
“药学上的活性衍生物”指给予接受者能够直接或间接提供如本文所揭示的活性的任何化合物。术语“间接”也包括可通过内源酶或新陈代谢转变成药物活性形式的药物前体。所述的药物前体由活性药物化合物本身和化学掩蔽基团组成。
“对映体过量”(ee)指通过不对称合成而得到并可分离的产物，即合成包括非外消旋的起始材料和/或试剂或合成包括至少一对映体选择性步骤，籍此得到一种对映体，其过剩至少约为52％ee。
本文所用的“干扰素”或“IFN”意指包括文献中如此定义的任何分子，包括例如，如上部分“技术背景”所述的任何型的IFN。具体地说，如上定义包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ。根据本发明，IFN-β是较佳IFN。市场上有根据本发明的适合的IFN-β，如利比_(Rebif_)(Serono)，Avonex_(Biogen)或倍泰龙_(Betaferon_)(Schering)。
本文所用的术语“干扰素-β(IFN-beta或IFN-β)”意指包括纤维原细胞干扰素，具体是指从生物液中分离得到或从原核或真核宿主细胞的DNA重组技术中得到的人源化纤维原细胞干扰素，及其盐、功能衍生物、变体、类似物和活性片段。较佳IFN-β意指重组干扰素β-1a。
市场上有根据本发明的适合的IFN-β，如利比_(Serono)，Avonex_(Biogen)或倍泰龙_(Schering)。根据本发明，较佳应用人源化干扰素。本文所用的术语干扰素，意指包括其盐、功能衍生物、变体、类似物和活性片段。
利比_(重组干扰素-β)是最新开发的治疗多发性硬化(MS)的干扰素，表明治疗方法的显著进步。利比_是干扰素(IFN)-β-1a，由哺乳动物细胞系生产。业已发现，在复发缓解型多发性硬化(RRMS)治疗中每周三次皮下给予干扰素-β-1a有效。通过MRI测定，干扰素-β-1a对MS的长期病程有减少复发次数和程度，以及减轻疾病的负担和疾病活动的良好效应。
根据本发明，在复发缓解型MS治疗中的IFN-β剂量取决于所用的IFN-β类型。
根据本发明，当IFN是由大肠杆菌重组生成的IFN-β-1b时，市场上可售卖，商标为Betaseron_。较佳每两天皮下给予大约250至300μg或每人8MIU至9.6MIU的剂量。
根据本发明，当IFN是由中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)重组生成的IFN-β-1a时，市场上可售卖，商标为Avonex_。较佳每周一次肌肉给予大约30至33μg或每人6MIU至6.6MIU的剂量。
根据本发明，当IFN是由中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)重组生成的IFN-β-1a时，市场上可售卖，商标为利比_。较佳每周三次(TIW)皮下给予大约22至44μg或每人6MIU至12MIU的剂量。
根据本发明的化合物还包括其药学上可接受的盐。一般式(I)的药学上可接受的盐较佳为与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、醋酸盐、安息香酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、顺丁烯二酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。
业已发现，本发明的化合物是基质金属蛋白酶的调节剂，如明胶酶和弹性蛋白酶，包括MMP-2和/或MMP-9，较佳为MMP-12。当基质金属蛋白酶被本发明的化合物抑制时，抑制的MMP不能激发其酶、生物学和/或药学效应。本发明的化合物因此用于治疗和预防自身免疫疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、早产、呼吸疾病和纤维化。
在一实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物及其作为对映体、非对映体的旋光体及其外消旋体，及其药学上可接受的盐：
Figure A20058004847300251
式中：
A是-CR4R5，包括偕-二甲基；
B是-CR4’R5’，包括亚甲基(methylenyl)；
R1选自任选取代的芳基，包括任选取代的苯基，如苯基，卤苯基(如，4-氟苯基，2-氟苯基，4-氯苯基，3-氯苯基)，烷氧基苯基(如4-((苯甲基)氧基)苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-(苯氧基)苯基，4-(乙氧基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，任选取代的C1-C6烷基苯基(如4-三氟甲基苯基，4-甲基苯基)和任选取代的联苯基(如4-联苯基-4-基)；任选取代的杂芳基，包括任选取代的吡啶基，如吡啶基(如吡啶-2-基)，任选取代的C1-C6-烷基吡啶基(如5-三氟甲基吡啶-2-基)和卤吡啶基(如5-氯吡啶-2-基，5-溴吡啶-2-基)，任选取代的嘧啶基(如嘧啶-2-基)，任选取代的苯并二氧杂环戊烯(如1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)；任选取代的C3-C8-环烷基和任选取代的杂环烷基；
R2选自H；任选取代的C1-C6-烷基，包括甲基；任选取代的C2-C6-链烯基和任选取代的C2-C6-炔基；
R3选自H；-Si(C1-C6-烷基)3；任选取代的氨基C1-C6-烷基，包括4-二乙氨基甲基；任选取代的C1-C6-烷基，包括乙基、丙基、丁基和戊基；任选取代的芳基，包括取代的苯基，如苯基，卤苯基(4-氟苯基，3-氟苯基，2-氟苯基)，烷氧基苯基(如3-甲氧基苯基)，任选取代的杂芳基苯基，如噁二唑苯基(如1，2，4-噁二唑-3-基苯基)；任选取代的杂芳基，包括任选取代的吡啶基，如吡啶基(如吡啶-3-基)，任选取代的苯并二氧杂环戊烯(如1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)，任选取代的喹啉基(如3-喹啉-3-基)；任选取代的芳基C1-C6-烷基，包括芳基甲基，如苯基甲基；任选取代的杂芳基C1-C6-烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6-烷基；任选取代的杂环烷基C1-C6-烷基，包括吗啉代甲基(如吗啉代-4-基甲基)和吡咯烷基甲基(如吡咯烷-1-基甲基)；任选取代的C3-C8-环烷基和任选取代的杂环烷基；
R4，R5，R4’和R5’分别选自H；卤素；任选取代的C1-C6-烷基，包括甲基；任选取代的C2-C6-链烯基和任选取代的C2-C6-炔基；
X选自C，CH和N；
Y选自CH和CH2；以及基团-X....Y-选自-C＝CH-，-CH-CH2-和-N-CH2-；
m选自0，1和2；n选自0和1；
p选自1和2。
在一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中R1是任选取代的芳基，包括任选取代的苯基，如4-氟苯基，4-苄氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-氟苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，4-((苯甲基)氧基)苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-(苯氧基)苯基，4-(乙氧基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲基苯基和4-联苯基-4-基。
在一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中R1是任选取代的杂芳基，包括任选取代的吡啶基，如吡啶-2-基，5-三氟甲基吡啶-2-基，5-氯吡啶-2-基，5-溴吡啶-2-基；包括任选取代的嘧啶基，如嘧啶-2-基以及包括任选取代的苯并二氧杂环戊烯，如1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中R2是H。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中R3选自任选取代的芳基，包括任选取代的苯基，如苯基，3-甲氧基苯基，4-氟苯基，3-氟苯基，2-氟苯基，1，2，4-噁二唑-3-基苯基和任选取代的杂芳基，包括任选取代的吡啶基，如吡啶-3-基；包括任选取代的苯并二氧杂环戊烯，如1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；包括任选取代的喹啉基，如3-喹啉-3-基和包括任选取代的苯并二氧杂环戊烯基，如1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中R3选自任选取代的C1-C6-烷基，包括乙基，丙基，丁基和戊基；任选取代的芳基C1-C6-烷基，包括4-苯基甲基，任选取代的杂芳基C1-C6-烷基，任选取代的杂芳基C1-C6-烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6-烷基；和任选取代的杂环烷基C1-C6-烷基，包括吗啉代甲基，如吗啉代-4-基甲基)和吡咯烷基甲基，如吡咯烷-1-基甲基。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中R3是H。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中R3是任选取代的氨基C1-C6-烷基，包括二乙氨基甲基。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中R3是-Si(CH3)3。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中Y是CH2。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中X是CH和Y是CH2。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中X是N和Y是CH2。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中A是偕-二甲基。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中B是甲基。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中n是0。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中m是0。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中n是1。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中m是1。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中n和m是1。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中p是1。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的衍生物，式中p是2。
在一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物，式中R1选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R2是H或甲基；Y是CH2；X，A，B，n，m，p和R3如上限定。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物，式中R1选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R2是H或甲基；Y是CH2；p是1；X，A，B，n，m和R3如上限定。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物，式中R1选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R2是H或甲基；X是N；Y是CH2；p是2；A，B，n，m和R3如上限定。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物，式中R1选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R2是H或甲基；A是C(CH3)2；B是CH2；n和m是1；X，Y，B，p和R3如上限定。
在另一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物，式中R1选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R2是H；X是N；Y是CH2；n和m是0；p是1；R3如上限定。
在又一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物，式中R1选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R2是H；X是N；Y是CH2；n和m是0；p是1；以及R3选自任选取代的C1-C6-烷基；任选取代的芳基C1-C6-烷基和任选取代的杂芳基C1-C6-烷基。
在还一较佳实施例中，本发明提供一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物，式中R1选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R2是H；X是N；Y是CH2；n和m是0；p是1；以及R3选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
根据本发明，一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物具体包括选自如下组的化合物：
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丙炔基(羟基)甲酰胺；
1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔基(羟基)甲酰胺；
羟基[1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]甲酰胺；
1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-苯基-2-丙炔基(羟基)甲酰胺；
1-[({4-[4-(苄氧基)苯基]-1-哌嗪基}磺酰基)甲基]-2-辛炔基(羟基)甲酰胺；
1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-苯基-2-丁炔基(羟基)甲酰胺；
1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-辛炔基(羟基)甲酰胺；
1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(3-吡啶基)-2-丙炔基(羟基)甲酰胺；
羟基[1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(3-吡啶基)-2-丙炔基]甲酰胺；
羟基[3-(3-甲氧基苯基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丙炔基]甲酰胺；
4-(二乙氨基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丁炔基(羟基)甲酰胺；
羟基(1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}丙-2-炔-1-基)甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-3-苯基丙-2-炔-1-基}甲酰胺；
羟基(1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}己-2-炔-1-基)甲酰胺；
[1-({[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基(1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}辛-2-炔-1-基)甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
{1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-[3-(甲氧基)苯基]丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)己-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-喹啉-3-基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基(3-苯基-1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}丙-2-炔-1-基)甲酰胺；
羟基{3-苯基-1-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]丙-2-炔-1-基}甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]-3-苯基丙-2-炔-1-基}甲酰胺；
{1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
(1-{[(4-联苯基-4-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}-3-苯基丙-2-炔-1-基)羟基甲酰胺；
[1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基(1-{[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}辛-2-炔-1-基)甲酰胺；
羟基(1-{[(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}辛-2-炔-1-基)甲酰胺；
[1-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
羟基{1-[({4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔-1-基]羟基甲酰胺；
{4-(二乙氨基)-1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]丁-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(苯氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)庚-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
{3-(2-氟苯基)-1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
{3-(4-氟苯基)-1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基[1-({[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]甲酰胺；
{3-(3-氟苯基)-1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
{1-[({4-[4-(乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-4-吗啉-4-基丁-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]-3-苯基丙-2-炔-1-基}甲酰胺；
羟基[1-({[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]甲酰胺；
[1-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
{1-[({4-[4-(乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]-3-苯基丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔-1-基]羟基甲酰胺；
{2，2-二甲基-5-苯基-1-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]戊-4-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)己-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
{1-[({4-[4-(乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]-2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-乙氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[(2R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基戊-4-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-4-吡咯烷-1-基丁-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-6-吗啉-4-基己-4-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基庚-4-炔-1-基]羟基甲酰胺.
在本发明的另一实施例中，提供一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物用作药物。
在本发明的另一实施例中，提供药物组合物，其包含根据本发明的磺酰氨基环状衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一实施例中，提供一般式(I)在预防和/或治疗选自以下的疾病的药物制备上的应用：自身免疫性疾病和炎性疾病，包括多发性硬化、炎性肠病和风湿性关节炎；中风，心血管疾病，神经退行性疾病，癌症，早产，呼吸疾病，包括肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)；以及纤维化，包括肝和肺、胰腺纤维化和肝纤维化。
在本发明的另一实施例中，提供一般式(I)的衍生物在基质金属蛋白酶活性的调节，具体是指抑制的应用。具体地说，提供根据本发明的应用，其中所述的基质金属蛋白酶选自MMP-2、MMP-9和MMP-12。根据本发明的化合物较佳是金属蛋白酶MMP-12对MMP-1的选择性抑制剂。
在另一实施例中，本发明提供疾病治疗和/或预防方法，其包括将一般式(I)的化合物给予所需的病人，并且其中所述的疾病选自自身免疫性疾病和炎性疾病，包括多发性硬化、炎性肠病和风湿性关节炎；中风，心血管疾病，神经退行性疾病，癌症，早产，呼吸疾病，包括肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)；以及纤维化，包括肝和肺、胰腺纤维化和肝纤维化。
在另一实施例中，本发明提供根据本发明的一般式(I)的衍生物制备方法，其包括一般式(II)的化合物与一般式(FA)的甲酰化试剂的反应步骤：
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如上限定；LG1是选自如下的基团OH，-OAc，-O-Piv，-OCH2CN，-OCH2-CF3，-O-苯基和OPfp。
在另一实施例中，本发明提供一般式(II)的化合物：
Figure A20058004847300312
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如上限定。
在另一实施例中，本发明提供一般式(II)的化合物选自以下的组：
N-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丙炔基]羟基胺；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(2-吡啶基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-苯基-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪；
1-[4-(苄氧基)苯基]-4-{[2-(羟氨基)-3-壬炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-5-苯基-3-戊炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3-壬炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(3-吡啶基)-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-(3-吡啶基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；
N，N-二乙基-4-(羟氨基)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-2-戊炔-1-胺；
1-{[2-(羟氨基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-{[2-(羟氨基)庚-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-(2-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
4-(4-氟苯基)-1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(3-甲氧基苯基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)庚-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
3-[4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-3-(羟氨基)丁-1-炔-1-基]喹啉；
4-(4-氟苯基)-1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-({2-(羟氨基)-4-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]丁-3-炔-1-基}磺酰基)哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；
1-联苯基-4-基-4-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(5-氯吡啶-2-基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
2-(4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪-1-基)嘧啶；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-苯基哌嗪；
1-(4-氯苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基-6-苯基己-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
N，N-二乙基-4-(羟氨基)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}戊-2-炔-1-胺；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-苯氧基苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)辛-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[4-(2-氟苯基)-2-(羟氨基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-{[4-(4-氟苯基)-2-(羟氨基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
4-(4-氯苯基)-1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲基苯基)哌啶；
1-{[4-(3-氟苯基)-2-(羟氨基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-(4-乙氧基苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(5-溴吡啶-2-基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
4-[5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-4-(羟氨基)戊-2-炔-1-基]吗啉；
1-(3-氯苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲基苯基)哌啶；
1-(4-氯苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-乙氧基苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(5-溴吡啶-2-基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基-6-苯基己-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基-6-苯基己-5-炔-1-基]磺酰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
1-(5-氯吡啶-2-基)-4-{[2-(羟氨基)庚-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-乙氧基苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基-6-苯基己-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-乙氧基苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
(2R)-4-(4-氟苯基)-1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-2-甲基哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基己-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-5-吡咯烷-1-基戊-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
4-[7-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-6-(羟氨基)-5，5-二甲基庚-2-炔-1-基]吗啉；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基辛-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪。
在另一实施例中，本发明提供根据本发明的一般式(I)或(II)的衍生物制备方法，其包括一般式(III)的化合物与一般式(HA)的羟基胺或羟基胺衍生物的反应步骤：
Figure A20058004847300341
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如上限定；W选自H，苄基，TMS，TBDMS和THP。
在另一实施例中，本发明提供一般式(III)的化合物：
Figure A20058004847300342
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如上限定。
在另一实施例中，本发明提供一般式(III)的化合物选自如下的组：
1-{[(1E)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪；
1-{[(1Z)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(2-吡啶基)-4-{[(1E)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(2-吡啶基)-4-{[(1Z)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-苯基-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-4-苯基-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
4-{4-[(1E)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]-1-哌嗪基}苄基苯基醚；
4-{4-[(1Z)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]-1-哌嗪基}苄基苯基醚；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-5-苯基-1-戊烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-5-苯基-1-戊烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-[(1E)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-[(1Z)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1E)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1Z)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1E)-4-(3-甲氧基苯基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1Z)-4-(3-甲氧基苯基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
N，N-二乙基-N-((4E)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-4-戊烯-2-炔基)胺；
N，N-二乙基-N-((4Z)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-4-戊烯-2-炔基)胺；
1-[(1E)-丁-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-[(1Z)-丁-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪；
4-(4-甲氧基苯基)-1-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1 -[-庚-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-(2-氟苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
4-(4-氟苯基)-1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌啶；
4-(4-甲氧基苯基)-1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌啶；
1-(4-氟苯基)-4-{[-4-(3-甲氧基苯基)丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-[-庚-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
3-((3E)-4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}丁-3-烯-1-炔-1-基)喹啉；
4-(4-氟苯基)-1-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-({-4-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]丁-1-烯-3-炔-1-基}磺酰基)哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-联苯基-4-基-4-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(5-氯吡啶-2-基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
2-{4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪-1-基}嘧啶；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-苯基哌嗪；
1-(4-氯苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(2-甲氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(3-甲氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-{[-3，3-二甲基-6-苯基己-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪；
N，N-二乙基-5-{[4-(4-甲氧基苯基)吡啶-1-基]磺酰基}戊-4-烯-2-炔-1-胺；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-(4-苯氧基苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-[-辛-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-{[-4-(2-氟苯基)丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-{[-4-(4-氟苯基)丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
4-(4-氯苯基)-1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌啶；
4-(4-甲基苯基)-1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌啶；
1-{[-4-(3-氟苯基)丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-(4-乙氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(5-溴吡啶-2-基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
4-(-5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}戊-4-烯-2-炔-1-基)吗啉；
1-(3-氯苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(3-甲氧基苯基)-4-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
4-(4-甲基苯基)-1-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1-(4-氯苯基)-4-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-乙氧基苯基)-4-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(5-溴吡啶-2-基)-4-{[-3，3-二甲基-6-苯基己-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[-3，3-二甲基-6-苯基己-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
1-(5-氯吡啶-2-基)-4-[-庚-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-{[-3，3-二甲基-6-苯基己-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪；
1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(4-乙氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
(2R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-{[-3，3-二甲基己-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[-5-吡咯烷-1-基戊-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
4-(7-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-5，5-二甲基庚-6-烯-2-炔-1-基)吗啉；
1-{[-3，3-二甲基辛-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪。
在另一实施例中，本发明提供根据本发明的一般式(I)、(II)或(III)的衍生物制备方法，其包括一般式(VIII)的化合物与如MsCl，TMSCl，DBU，HCl的试剂的反应步骤。
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如上限定。
在另一实施例中，本发明提供根据本发明的一般式(VIII)的化合物：
Figure A20058004847300372
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如上限定。
在另一实施例中，本发明提供根据本发明的一般式(I)、(II)、(III)或(VIII)的衍生物制备方法，其包括在还原剂如溶于酒精溶剂MeOH或EtOH中的NaBH4存在下，一般式(VII)的酮基团还原步骤。
Figure A20058004847300381
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如上限定。
在另一实施例中，本发明提供一般式(VII)的化合物：
Figure A20058004847300382
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如上限定。
本发明的化合物根据在Advanced Chemistry Development Inc.，ACD/Labs(7.06版)的程序“ACD/名称”中使用的标准命名。
一般式(I)的化合物用于治疗和/或预防自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，神经退行性疾病，中风，癌症，早产，呼吸疾病和纤维化，包括多发性硬化，关节炎，肺气肿，慢性阻塞性肺病，肝和肺纤维化。
根据本发明的化合物还包括它们的互变体、几何异构体、作为对映体、非对映体的旋光体和外消旋体，及其药学上可接受的盐。如一般式(I)的化合物的较佳药学上可接受的盐是那些与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、醋酸盐、安息香酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、顺丁烯二酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。
本发明的衍生物的例子可通过一般方法和步骤从起始材料即时制备。较佳使用典型和优选实验条件(即反应温度、时间、试剂摩尔数、溶剂等)，其他实验条件也可使用，除非特别指出。最适反应条件随着所使用的具体反应物或溶剂而变化，但本领域有经验的技术人员可通过常规最适方法确定这些条件。
当本发明的化合物作为药物使用时，可以药物组合物的形式典型给予。因此，包括本发明的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物也包括在本发明的范围之内。本领域有经验的技术人员可意识到适合于配制药物组合物的这些载体、稀释剂或赋形剂的各种变形。
在另一实施例中，本发明的化合物本身或与用于治疗自身免疫性疾病的辅助剂联合使用，可用于自身免疫疾病治疗，特别是脱髓鞘疾病，如多发性硬化，其中所述的辅助剂为，例如，选自如下化合物：
(a)干扰素，如聚乙烯二醇化或非聚乙烯二醇化干扰素，如通过皮下、肌肉内或口服给药，较佳为干扰素β；
(b)Glatiramer，如，以醋酸盐形式；
(c)有任选抗增殖/抗肿瘤活性的免疫抑制剂，如米托蒽醌，methotrexate，咪唑硫嘌呤，环磷酰胺，或类固醇，如甲基脱氢皮质醇，强的松或地塞米松，或类固醇分泌剂，如ACTH；
(d)腺苷脱氨酶抑制剂，如克拉屈平；
(e)VCAM-1表达或其配体的拮抗剂抑制剂，如  α4/β1整联蛋白VLA-4拮抗剂和/或α-4-β-7整联蛋白，如natalizumab(ANTEGREN)。
其他辅助剂如抗炎剂(具体是指脱髓鞘疾病如多发性硬化)描述如下：
其他抗炎试剂特立氟胺在WO 02/080897中有描述
Figure A20058004847300391
EP-727406，WO 2004/028251和WO 2004/028251中描述了另一种抗炎试剂Fingolimod。
Figure A20058004847300392
WO 99/55678中描述了又一种抗炎试剂Laquinimod。
WO 02/28866中描述了再一种抗炎试剂Tensirolimus。
Figure A20058004847300402
WO 98/48802中描述了再一种抗炎试剂扎立罗登(Xaliprodene)。
Figure A20058004847300403
WO 03/068230中描述了又一种抗炎试剂Deskar Pirfenidone。
Figure A20058004847300404
WO 01/47920中描述了以下的又一种抗炎试剂苯并噻唑衍生物。
Figure A20058004847300405
WO 03/070711中描述了又一种抗炎试剂氧肟酸衍生物之一。
WO 2004/043965中描述了又一种抗炎试剂MLN3897。
Figure A20058004847300411
WO 99/67230中描述了又一种抗炎试剂CDP323。
Figure A20058004847300412
WO 01/45698中描述了又一种抗炎试剂辛伐他汀(Simvastatin)。
Figure A20058004847300413
US 5,540,938中描述了又一种抗炎试剂Fampridine。
Figure A20058004847300414
本发明的化合物与常规使用的辅佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起放置形成药物组合物及其单位剂量形式，并以这种形式形成固体，如片剂或充填胶囊，或液体，如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或充填该液体的胶囊，均用于口服，或以消毒注射剂的形式用于肠胃外(包括皮下应用)给药。这些药物组合物及其单位剂量形式可包括常规组成成分，含有或不含添加的活性化合物或成分，并且这些单位剂量形式可包含与预计所需的每日剂量范围相当的任何适合有效量活性成分。
包含本发明的化合物的药物组合物可通过药学领域已知的方法制备，并且包括至少一种活性化合物。一般地，本发明的化合物以药学上的有效量给药。该化合物实际给药由医生根据相关情况决定，包括治疗状况、所选择的给药途径、所给予的实际化合物、个体病人年龄、体重和反应，以及病人症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以各种途径给药，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内给药。口服给药组合物可为散装溶液或悬浮液，或者散装粉末形式。然而，更常用的是，组合物以单位剂量形式存在，便于定量给药。术语“单位剂量形式”指适合于人或其他哺乳动物身体上的单一剂量的不连续单位，每个单位含有经过计算的预测数量的活性物质，且能够与一适合的药物赋形剂联合产生所需的治疗效果。典型单位剂量形式包括预充填、预测定的液体组合物的安瓿或注射剂或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在这些组合物中，本发明的衍生物与各种用于形成所需剂量形式的赋形剂或载体以及加工辅助剂的剩余物一起，通常所占成分较少(大约0.1至50％(重量)或较佳大约1至40％(重量))。
适合于口服给药的液体形式包括有缓冲液、悬浮试剂或分散试剂、染色剂、香味剂等的适合的水溶液或非水赋形剂。固体形式包括，例如，任何以下成分或相似性质的化合物：  微晶体纤维素的粘合剂、黄蓍胶或胶质；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如褐藻酸、羟基乙酸淀粉钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或香味剂如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙调味品。
可注射的组合物基本上以可注射的消毒盐水或磷酸盐缓冲液盐水或本领域熟知的其他可注射的载体为基础。如上所述，一般式(I)的磺酰氨基环状衍生物在这种组合物中所占比例较小，与可注射的载体等剩余物一起，通常范围在0.05％至10％(重量)之间。
对于口服给药或可注射的组合物，以上所述的比例仅仅是一个代表。本发明的化合物还可以持续释放的方式或从持续释放药物递送系统给药。进一步的材料和加工技术等在Remington’s Pharmaceutical Sciences阐明(第二十版，2000，Marck PublishingCompany，Easton，Pennsylvania(如第5部分))，并纳入本发明的参考范围内。
具体实施方式
本发明的化合物合成
如一般式(I)的新型衍生物可通过几种合成方法从准备好的起始材料，用液相或固相化学方法或液相和固相混合方法制备。合成路径的实施例如下所述。
以下缩写分别指以下定义：
aq(水的)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔浓度)，m.p.(熔点)，eq.(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，BINAP(2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘)，Boc(叔丁氧基羰基)，BuLi(丁基锂)，CDCl3(氘化氯仿)，CD3OD(氘化甲醇)，c-Hex(环己烷)，DBU(1，5-二氮杂双环(5，4，0)-5-十一碳烯)，DCC(二环己基碳化二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DEA(二乙胺)，DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，DIC(二异丙基碳化二亚胺)，DIEA(二异丙基乙胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，DMSO-d6(氘化二甲基亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，ESI(电喷射离子化)，Et2O(二乙醚)，EtOH(乙醇)，FA(甲酸)，Fmoc(9-芴甲氧羰基)，HATU(六氟磷酸二甲氨基-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲铵酯)，HPLC(高效液相层析)，i-PrOH(2-丙醇)，LC(液相色谱)，LDA(二异丙胺锂)，LiHMDS(六甲基锂)MeOH(甲醇)，MS(质谱)，MsCl(甲磺酰基氯)，MTBE(甲基叔丁醚)，MW(微波照射)，NMM(N-甲基吗啉)，NMR(核磁共振)，OMs(O-甲磺酰基)，O-Piv(O-三甲基乙酰)，OPfp(O-五氟酚)，OTs(O-甲苯磺酰基)，rt(室温)，SPE(固相萃取)，TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)，TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，THP(四氢吡喃基)，TLC(薄层色谱法)，TMAD(N，N，N’，N’-四甲基二氮烯二甲酰胺)，TMS(三甲基甲硅烷基)，TMSCl(T三甲基甲硅烷基氯)，TsCl(甲苯磺酰基氯)，UV(紫外线)，Z(苄氧基羰基)。
合成方法：
一般来说，一般式(I)的化合物可通过一般式(II)的化合物甲酰化而得到，(II)式中R2，R2，R3，X，Y，A，B，n和m如上限定(以下方案1)。
这种甲酰化的一般方法在如下实施例中给出，并使用本领域技术人员熟知的甲酰化试剂，如一般式(FA)的甲酰化试剂，式中LG1为选自如下的组：OH，-OAc，-O-Piv，-OCH2CN，-OCH2-CF3，-O-苯基和OPfp。
例如甲酰化试剂可通过甲酸与乙酐反应得到。
方案1
Figure A20058004847300441
一般式(II)的化合物的较佳制备方法包括羟胺与一般式(III)的化合物反应，(III)式中R1，R2，R3，X，Y，A，B，n，m和p如上限定，在温度范围为0℃至100℃之间，反应在适合的溶剂如THF中进行(以下方案2)。
方案2
Figure A20058004847300442
一般式(III)的化合物可通过一般式(IV)的氨磺酰与一般式(V)的醛反应得到，(IV)式中R1，R2，X和Y如上限定，(V)式中R3，A，B，n，m和p如上限定。较佳条件包括一般式(IV)的氨磺酰与如下但不限于LiHMDS、LDA或BuLi的碱进行金属取代，然后将所得到的金属取代的氨磺酰与如ClPO(OEt)2的氯代磷酸盐和一般式(V)的醛在如THF的适合溶剂中反应。其他条件可包括一般式(IV)的氨磺酰与碱的金属取代，并直接将金属取代的氨磺酰与一般式(V)的醛在有或者无如TMSCl、MsCl或TsCl的添加剂下反应。
一般式(II)的化合物的另一种制备方法可为一般式(IV)的氨磺酰的起始反应，即首先与一般式(IV)的酯进行如上所述的金属取代，(IV)式中R是C1-C6烷基或C3-C8环烷基或苄基，以及R3，A，B，n和m如上限定，得到一般式(VII)的酮，式中R1，R2，R3，X，Y，A，B，n，m和p如上限定(以下方案3)。
方案3
Figure A20058004847300451
一般式(II)的化合物可通过以下反应得到，一般式(VII)的酮与羟胺在如DCM的适合溶剂中反应，接着将所形成的一般式(IX)的肟进行化学选择还原，(IX)式中R1，R2，R3，X，Y，A，B，n，m和p如上限定。这种转换的较佳还原剂可为如NaBH3CN。
或者，一般式(VII)的酮在还原剂(如NaBH4在MeOH或EtOH的醇类溶剂中)的存在下进行化学选择地还原成一般式(VIII)的醇，(VIII)式中R1，R2，R3，X，Y，A，B，n，m和p如上限定(以上方案3)。
可通过与如NaOH、DBU、DIEA的碱反应或者在MsCl、TMSCl或TsCl的存在下给出一般式(III)的烯烃以消除一般式(VIII)的醇的醇式基团。一般式(II)的化合物可通过羟胺与一般式(III)的烯烃反应得到，(III)式中R1，R2，R3，X，Y，A，B，n，m和p如上限定，在温度范围为0℃至100℃之间，反应在适合的溶剂如THF中进行(以上方案3)。
一般式(II)的化合物的补充制备路径可通过本领域的技术人员熟知的反应条件，将一般式(VIII)的醇的羟基基团转换成离去基团OMs，OTs，Cl，Br或I，然后用羟胺取代而得到。相似地，一般式(VIII)的醇可在二偶氮二羧酸衍生物如DEAD，TMAD和羟胺或羟胺衍生物(如BocO-NHBoc，ZO-NHZ，式中Z为苄氧基羰基)的存在下与膦(如PPh3，P(nBu)3)反应。
一般式(IV)的中间体可通过在本领域的技术人员熟知的条件下将一般式(X)的化合物与甲磺酰基氯反应制备，(X)式中X，Y，R1，R2和p如上限定(以下方案4)。
方案4
Figure A20058004847300461
一般式(X)的中间体可市售或通过本领域的技术人员熟知的条件制备。例如，一般式(X)式中X为碳原子，其中间体可通过在Wustrow等人，Synthesis，1991，993中所述的方法制备。一般式(X)式中X为氮原子，其中间体可通过在Brenner等人，Tetrahedron，2002，58(34)，6913-6924中或在Tetrahedron Letters，1996，37(26)，4463-4466中所述的方法制备。
一般式(V)的中间体可市售或通过本领域的技术人员熟知的条件制备。一种得到一般式(V)的中间体的较佳方法包括用本领域的技术人员熟知的氧化条件(如当m和n是0时Dess-Martin试剂或MnO2)对一般式(XI)的醇进行氧化，(XI)式中A，B，m，n和R3如上限定(以下方案5)。
方案5
Figure A20058004847300462
一般式(VI)的中间体可市售或通过本领域的技术人员熟知的条件制备。一种一般式(VI)的中间体的较佳制备方法包括一般式(XII)的化合物与R3-LG2反应，(VI)式中至少m或n不是0以及R3是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，(XII)式中A，B，n和m如上所述，并且R是C1-C6烷基或环烷基或苄基，R3-LG2式中R3是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，LG2是在Pd(0)催化剂的存在下的卤素或-OSO2CF3(以下方案6)。
方案6
Figure A20058004847300471
一般式(VI)，式中n和m是1的中间体的另一种较佳制备方法包括一般式(XIII)的化合物与一般式(XIV)的化合物反应，(XIII)式中A和R如上限定并且n是1，(XIV)式中LG3是一离去基团，如OMs，OTs，Cl，Br或I，m是1，R3和B如上限定。较佳条件包括在如THF的适合溶剂中，中间体(XIII)与如，但不限于LiHMDS、LDA或BuLi的碱的金属取代反应(以下方案7)。
方案7
根据进一步的一般方法，使用本领域技术人员熟知的适合的互换技术可使一般式(I)的化合物转变为一般式(I)的另一化合物。
一般式(I)的化合物及其分子式(II)和(VIII)的前体包括至少一个手性中心，所有单体的旋光体及其组合及其外消旋体作为本发明的个别和特别实施例揭示。以上方案所示的方法，特别是方案1和方案2，得到一般式(I)的化合物及其分子式(II)和(VIII)的前体的外消旋体或作为非对映体的混合物，如果存在额外的手性中心。可通过本领域技术人员熟知的方法从混合物中得到纯立体异构体，包括如手性HPLC的异构体分离，或者分离后具有简便旋光辅助类的非对映异构体衍生物形成，然后辅助类剪接(见，例如Basha等人，1994，J.Org.Chem.，59，6103-6106)。
以下，通过一些实施例对本发明作详细说明，然而，这些实施例并不是用来限制本发明的范围。
以下为所用的市售试剂/树脂：炔丙醇(Fluka)，二氧化锰(IV)或MnO2(Aldrich)，4-二乙基氨基-2-丁炔-1-醇(Aldrich)，3-(3-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇(GFS)，2-溴嘧啶(Aldrich)，碘化铜(I)或CuI(Aldrich)，2，2-二甲基丁-3-炔酸苄基酯(Betapharma)，1-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(Aldrich)，甲磺酰氯(Fluka)，1-(2-吡啶基)哌嗪(Aldrich)，1-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪盐酸化物(EmkaChem)，1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(Chess)，二(三甲基甲硅烷基)胺锂(Aldrich)，氯磷酸二乙酯(diethylchlorophosphate)(Aldrich)，羟胺(Aldrich)，乙酐(Fluka)，甲酸(Fluka)，3-三甲基甲硅烷基丙炔醛(ABCR)，苯基丙炔醛(Fluka)，2-辛炔醛(Aldrich)，异丁酸乙酯(Aldrich)，4-(4-甲氧基苯基)哌啶(Astatech)，1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(Emkachem)，4-(4-氟苯基)哌啶.HCl(Astatech)，1-(二苯基-4-基)哌嗪(Apollo)，1-(2-嘧啶基)哌嗪(Emkachem)，1-(4-氯苯基)哌嗪(Acros)，1-(3-甲氧基苯基)-哌嗪(Chess)，1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(Maybridge)，1-[4-三氟甲基)嘧啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷(Acros)，4-(4-氯苯基)哌啶(Astatech)，4-(4-甲基苯基)哌啶(Astatech)，1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷(Fluorochem)，1-(4-乙氧基苯基)哌嗪(Emkachem)，1-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪(J&W Pharmlab)，1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪(Fluorochem)，1-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪盐酸盐(Fluorochem)，1-溴乙氧基苯(Aldrich)，1，4-二氮杂环庚烷(Aldrich)，1-溴-4-氟苯(Aldrich)，(R)-2-甲基哌嗪(Astatech)，丁醛(Aldrich)，2-己炔-1-醇(Aldrich)，3-喹啉-3-基-2-丙炔-1-醇(Chembridge)，3-羟基-1-丙炔基)苄腈(Maybridge)，1-(甲磺酰基)-4-苯基哌嗪(Ambinter)，1-(2-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(Ambinter)，1-(4-氯苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(Ambinter)，1-(2-甲氧基苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(Ambinter)，4-二乙基氨基-2-丁基-1-醇(Aldrich)，2-庚炔-1-醇(Aldrich)，3-(3-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(Apollo)，1-(3-氯苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(Ambinter)。
以下所述的实施例中提供的HPLC数据以如下方法得到。HPLC柱：Waters Xterra_MS C8柱50mm×4.6mm，流速为2mL/min，8min梯度，从0.1％TFA溶于水至0.07％TFA溶于CH3CN。
制备HPLC可通过Waters Xterra_Prep MS C8 10μm柱300mm×30mm；UV测定(254nM和220nM)得到；流速：30mL/min。以下所述的实施例中提供的MS数据以如下方法得到：质谱：LC/MS Waters ZMD(ESI)。GC/MS可通过Agilent 6890气相色谱得到；柱：DB-1 HS，10m×0.1mm I.D.×0.1μm；载体气：氦，45cm/sec，50℃(0.6mL/min)；恒量流速模式；烤箱：50℃ 1min；50℃/min至330℃，持续5min。注射器：250℃，0.2μL。检测器：Agilent 5973 MSD；转移线在325℃，EI SIM。以下所述的实施例中提供的1H-NMR数据可通过Bruker DPX-300MHz NMR仪器得到。用Emrys Optimizer(Biotage，之前为Personal Chemistry)在300W的强度下进行微波照射实验。
中间体A1：3-(1，3-苯并二氧氮杂环戊烯-5-基)-2-丙炔醛
Figure A20058004847300491
中间体A1
在无水DCM(12 mL)中的3-(1，3-苯并二氧氮杂环戊烯-5-基)-2-丙炔-1-醇(242mg，1.37mmol，如Nugent等人，1987，J.Am.Chem.Soc.，109，2788中所述的方法得到)溶液中在2h内分批加入MnO2(2.70g，31.1mmol)。在室温下将所得到的混合物搅拌1小时，然后在C盐床上过滤，过滤物在减压下蒸发，得到123mg如标题的褐色固体化合物(51％)。HPLC，Rt：2.76min(纯度：98.9％)。1H NMR(CDCl3)δ：9.37(s，1H)，7.18(m，1H)，7.00(m，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.03(s，2H)。
中间体A2：苯基-2-丁炔醛
Figure A20058004847300492
中间体A2
4-苯基-2-丁炔-1-醇(550mg；3.76mmol，如Bull.Soc.Chim.Fr，1954，816中所述的方法得到)溶于DCM(10mL)并加入MnO2(1.64g；18.8mmol)。在室温下搅拌混合物，通过TLC(EtOAc/c-Hex 10/90，碘染色)监测反应。均匀加入MnO2(1.64g；18.8mmol；三次)。通过在C盐床上过滤除去MnO2。用DCM洗涤C盐后，在减压下浓缩过滤物。用硅石上的急骤层析纯化粗制物(梯度EtOAc/c-Hex 5∶95至30∶70)，得到如标题的橙色油状化合物(60mg，11％产量)。1H NMR(CDCl3)δ：9.22(s，1H)，7.26(m，5H)，3.80(s，2H)。
中间体A3：3-(3-吡啶基)-2-丙炔醛
Figure A20058004847300501
中间体A3
在无水DCM(10ml)中的3-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇(250mg，1.88mmol，如J.Org.Chem.1998，63，1109-1118中所述的方法得到)溶液中在氩气下在1.5h内分批加入MnO2(3.66g，42mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合物倒入硅胶柱的上部，与cHex/EtOAc(2∶1，然后1∶1)洗脱，得到43mg(17％)如标题的黄色粉末化合物。1H NMR(CDCl3)δ：9.46(s，1H)，8.85(dd，J＝2.1，0.8Hz，1H)，8.71(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.0，2.1，1.7Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.0，5.0，0.8Hz，1H)。
中间体A4：4-(二乙基氨基)-2-丁炔醛
Figure A20058004847300502
中间体A4
在无水DCM(60mL)中的4-二乙基氨基-2-丁炔-1-醇(1.00g，7.08mmol)溶液中在1小时内分批加入MnO2(20g，230mmol)。在室温下将所得到的混合物搅拌2小时，然后在C盐床上过滤。过滤物在减压下蒸发，得到352mg如标题的橙色油状化合物(36％)(352mg，36％产量)。1H NMR(CDCl3)δ：9.22(s，1H)，3.65(s，2H)，2.58(q，J＝7.2Hz，4H)，1.08(t，J＝7.2Hz，6H)。
中间体A5：3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔醛
Figure A20058004847300503
中间体A5
在无水DCM(20ml)中的3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔-1-醇(500mg，3.08mmol)溶液中在2小时内分批加入MnO2(7.8g，90mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。然后过滤反应混合物，在减压下去除溶剂。用硅胶上的急骤层析纯化(cHex∶EtOAc，梯度9∶1至4∶1)，得到122mg如标题的黄色油状化合物(25％)。HPLC，Rt：2.9min(纯度：99.9％)。1H NMR(CDCl3)δ：9.43(s，1H)，7.32(dd，J＝8.3，7.7Hz，1H)，7.22(ddd，J＝7.7，1.4，1.1Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.6，1.4Hz，1H)，7.05(ddd，J＝8.3，2.6，1.1Hz，1H)，3.83(s，3H)。
中间体A 6：2，2-二甲基-6-吗啉-4-基己-4-炔醛
步骤a)2，2-二甲基-6-吗啉-4-基己-4-炔酸乙酯的形成
Figure A20058004847300511
在THF(5mL)中的异丁酸乙酯(530μl；4.08mmol)在-78℃下加入二(三甲基甲硅烷基)胺锂(7.30mL；溶于THF的1.00M溶液；7.30mmol)。混合物在冷浴中除去并搅拌30min。然后将导管插入溶于THF(5mL)的4-(4-氯-2-丁炔-1-基)吗啉盐酸盐(如在Gomez等人，1997Tetrahedron，53(50)，17201-17210中所述的方法制备；714mg；3.40mmol)悬浮液中，维持温度为-78℃。反应混合物留在冷浴中，使温度升到室温。3小时后，用水结束反应，与EtOAc萃取两次。用盐水洗涤结合有机相，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。用硅石上的急骤层析纯化粗制物(梯度DCM∶MeOH 100∶0至90∶10)，得到如标题的无色油状化合物(600mg，70％产量)。1H NMR(DMSO-d6)δ：4.11(qd，J＝7.1Hz，2H)，4.14(m，4H)，3.31(t，J＝2.1Hz，0.6H)，3.25(m，1.4H)，2.52(m，4H)，2.43(t，J＝2.3Hz，2H)，1.25(s，6H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤b)2，2-二甲基-6-吗啉-4-基己-4-炔-1-醇的形成
Figure A20058004847300512
在0℃下THF(5mL)中的2，2-二甲基-6-吗啉-4-基-4-己炔酸乙酯(380mg；1.50mmol)溶液中加入LiAlH4(2.25mL；在THF中的1.00M溶液；2.25mmol)。0℃下将混合物搅拌1h，用水(80μL)、80μLNaOH 15％(80μL)和水(3×80μL)结束反应。籍此得到的悬浮液在C盐垫上过滤，并用EtOAc洗涤数次。在减压下浓缩过滤物，得到302mg如标题的橙色油状化合物(307mg，97％产量)。GC/MS，m/z：211，Rt：4.13min。
步骤c)2，2-二甲基-6-吗啉-4-基己-4-炔醛(A6)的形成
Figure A20058004847300521
中间体A6
在-78℃下DCM(4mL)中的乙二酰氯(152μl；1.74mmol)溶液中加入DCM(2mL)中的DMSO(237μl；3.34mmol)溶液。在加入溶于DCM(2mL)的2，2-二甲基-6-吗啉-4-基己-4-炔-1-醇(307mg；1.45mmol)溶液之前将混合物搅拌5min。-78℃下将混合物搅拌15min，加入TEA(1.05mL)。然后回到室温下搅拌2h。加入水。用饱和NaHCO3和盐溶液洗涤有机相。在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩，得到如标题的无色油状化合物(303mg，定量级)。1H NMR(CDCl 3)δ：9.51(s，1H)，3.73(m，4H)，3.27(m，2H)，2.56(m，4H)，2.36(m，2H)，1.14(s，6H)。
中间体B1：1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure A20058004847300522
中间体B1
在无水DCM(50mL)的1-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸化物(2.53g；10.0mmol；1.0eq.)悬浮液中加入TEA(3.33g；33.0mmol；3.3eq.)，所得到的混合物在0℃下冷却。成滴加入1N溶于DCM(11mL)的甲磺酰氯(1.26g；11.0mmol；1.1eq.)溶液。0℃下20min后，在室温下将反应混合物搅拌3h。加入水并且用DCM对混合物萃取。用NaHCO3，水，盐水饱和水溶液洗涤结合有机相，然后在MgSO4上干燥，过滤和蒸发得到白色粉末。从EtOAc上结晶得到白色固体(1.98g，76％产量)。HPLC，Rt：2.3min(纯度：100％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.08-6.83(m，4H)，3.41(m，4H)，3.22(m，4H)，2.85(s，3H)。
中间体B2：1-(甲磺酰基)-4-(2-吡啶基)哌嗪
Figure A20058004847300531
中间体B2
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(2-吡啶基)哌嗪(3.59g，22mmol，1.0eq.)开始，制备如标题的白色粉末化合物(3.14g，65％产量)。1HNMR(CDCl 3)δ：8.22(d，4.3Hz，1H)，7.54(m，1H)，6.71(m，2H)，3.71(m，4H)，3.35(m，4H)，2.82(s，3H)。
中间体B3：1-[4-(苄氧基)苯基]-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure A20058004847300532
中间体B3
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪盐酸盐(2.0g，6.56mmol，1eq.)开始，制备如标题的白色粉末化合物(1.85g，82％产量)。HPLC，Rt：1.2min(纯度：99.8％)。LC/MS，M+(ESI)：347.1，M-(ESI)：345.0。
中间体B4 1-(4-甲氧基苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure A20058004847300533
中间体B4
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(1920mg，10.0mmol)开始，制备如标题的灰白色粉末化合物(2180mg，81％产量)。HPLC，Rt：1.2min(纯度：99.8％)。LC/MS，M+(ESI)：271.1。1H NMR(CDCl3)δ：6.91(m，2H)，6.83(m，2H)，3.77(s，3H)，3.37(m，4H)，3.15(m，4H)，2.82(s，3H)。
中间体B5：4-(4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)哌啶
Figure A20058004847300541
中间体B5
通过在中间体B1中所述的方法，但从4-(4-甲氧基苯基)哌啶(2.0g)开始，制备如标题的白色粉末化合物(2.2g，78.11％)。HPLC，Rt：3.04min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：270.1。
中间体B6：1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪
Figure A20058004847300542
中间体B6
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(2.3g)开始，制备如标题的黄色粉末化合物(2.34g，76％产量)。HPLC，Rt：3.56min(纯度：99.9％)。LC/MS，M+(ESI)：309.1。
中间体B7：4-(4-氟苯基)-1-(甲磺酰基)哌啶
Figure A20058004847300543
中间体B7
通过在中间体B1中所述的方法，但从4-(4-氟苯基)哌啶.HCl(2.15g)开始，制备如标题的浅褐色粉末化合物(1.79g，70％产量)。HPLC，Rt：3.18min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：258.1。
中间体B8：1-[1，1’-二苯基]-4-基-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure A20058004847300551
中间体B8
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(二苯基-4-基)哌嗪(1.79g)开始，制备如标题的白色粉末化合物(2.12g，89％产量)。HPLC，Rt：3.60min(纯度：99.8％)。LC/MS，M+(ESI)：317.2。
中间体B9：1-(5-氯吡啶-2-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure A20058004847300552
中间体B9
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(5-氯-2-吡啶基)哌嗪(如在Swanson等人，2005，Journal of Medicinal Chemistry，48(6)，1857-1872中所述的方法制备，395mg，2mmol)开始，制备如标题的浅褐色粉末化合物(379mg，69％产量)。HPLC，Rt：1.60min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：276.2。
中间体B10：2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶
中间体B10
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(2-嘧啶基)哌嗪(2.10g)开始，制备如标题的白色粉末化合物(2.49g，80％产量)。HPLC，Rt：1.14min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：243.3。
中间体B11：1-(4-氯苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure A20058004847300561
中间体B11
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(4-氯苯基)哌嗪(1.97g，10mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(2.08g，75％产量)。HPLC，Rt：3.02min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：275.2。
中间体B12：1-(3-甲氧基苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure A20058004847300562
中间体B12
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(3-甲氧基苯基)-哌嗪(2.27g)开始，制备如标题的白色粉末化合物(2.58g，81％产量)。HPLC，Rt：2.13min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：271.3。
中间体B13：1-(甲磺酰基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪
Figure A20058004847300563
中间体B13
向在氮气中维持在0℃下的干二氯甲烷400mL)中的1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(23g，0.099mol)和TEA(42mL 0.298mol)溶液中，在20min内加入甲磺酰氯(12.6g，0.109mol)。在室温下将反应混合物搅拌6h，用水稀释。分离有迹象，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。粗制产物在汽油醚∶EtOAc(9∶1)上再结晶，得到如标题的固体化合物(27g，87％产量)。TLC：Rf＝0.75(氯仿∶MeOH；9∶1)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.82(3H，s)，3.32(4H，m)，3.79(4H，m)，6.68(1H，d，J＝9Hz)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，8.42(1H，s)。
中间体B14：1-(甲磺酰基)-4-(4-苯氧基苯基)哌嗪
中间体B14
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(4-苯氧基苯基)哌嗪(如在Kiritsy等人，1978，Journal of Medicinal Chemistry，21(12)，1301-1307中所述的方法制备；1.0g；3.93mmol)开始，制备如标题的浅褐色粉末化合(1.16g，89％产量)。HPLC，Rt：2.38min(纯度：99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：333.1，M-(ESI)：331.2。
中间体B15：4-(4-氯苯基)-1-(甲磺酰基)吡啶
Figure A20058004847300572
中间体B15
通过在中间体B1中所述的方法，但从4-(4-氯苯基)吡啶(700mg；3.02mmol)开始，制备如标题的黄色粉末化合物(473mg，57％产量)。HPLC，Rt：3.80min(纯度：97.5％)。LC/MS，M+(ESI)：274.1。
中间体B16：4-(4-甲基苯基)-1-(甲磺酰基)吡啶
中间体B16
通过在中间体B1中所述的方法，但从4-(4-甲基苯基)吡啶(700mg；3.02mmol)开始，制备如标题的白色固体化合物(769mg，53％产量)。HPLC，Rt：3.69min(纯度：97.7％)。LC/MS，M+(ESI)：254.1。
中间体B17：1-(甲磺酰基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷
Figure A20058004847300574
中间体B17
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷(500mg；2.04mmol)开始，制备如标题的灰白色粉末化合物(472mg，72％)。HPLC，Rt：2.09min(纯度：99.9％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.39(brs，1H)，7.64(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(t，J＝6.4Hz，2H)，3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，3.28(t，J＝6.3Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.08(m，2H)。
中间体B18：1-(4-乙氧基苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure A20058004847300581
中间体B18
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(4-乙氧基苯基)哌嗪(2.0g，9.7mmol)开始，制备如标题的浅褐色粉末化合物(2.55g，92％)。HPLC，Rt：1.74min(纯度：99.5％)。LC/MS，M+(ESI)：285.1。
中间体B19：1-(5-溴吡啶-2-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure A20058004847300582
中间体B19
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪(28g，0.116mol)开始，制备如标题的浅褐色固体化合物(29g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.82(3H，s)，3.33(4H，t)，3.67(4H，t)，6.59(1H，d，J＝9Hz)，7.58-7.59(1H，m)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)。
中间体B20：1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
中间体B20
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪(638mg；3.09mmol)开始，制备如标题的浅褐色粉末化合物(527mg，60％产量)。HPLC，Rt：1.63min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：285.1。
中间体B21：1-(34-二甲氧基苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪
Figure A20058004847300591
中间体B21
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪盐酸化物(2.0g；7.73mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(1.89g，81％产量)。HPLC，Rt：1.58min(纯度：99.6％)。LC/MS，M+(ESI)：301.1。
中间体B22：1-(4-乙氧基苯基)-4-(甲磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷
步骤a)1-(4-乙氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷二盐酸盐的形成
在无水甲苯(50ml)中制备高哌嗪(2.74g)，4-溴苯乙醚(5.0g)和叔丁氧钠(3.6g)溶液。使氩在溶液中起泡5min，然后加入Pd(OAc)2(280mg)和(+/-)-BINAP(620mg)。反应混合物在回流下加热15hr。反应混合物在减压下蒸发，得到深褐色固体，在DCM中吸收，并在硅石上吸附。在硅石(DCM/MeOH)上进行急骤层析纯化，得到黄色油状母体化合物。在Et2O的二盐酸盐中加入溶于Et2O的过量1M HCl溶液使之沉淀，得到1.06g(15％)如标题的浅褐色粉末化合物。LC/MS，M+(ESI)：221.2。
步骤b)1-(4-乙氧基苯基)-4-(甲磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷的形成
Figure A20058004847300593
中间体B22
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(4-乙氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷二盐酸化物(250mg；0.85mmol)开始，制备如标题的橙色固体化合物(141mg，55％产量)。HPLC，Rt：1.59min(纯度：94.7％)。LC/MS，M+(ESI)：299.2。
中间体B23：(2R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-(甲磺酰基)哌嗪
步骤a)(3R)-1-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪的形成
Figure A20058004847300601
在氮气下，向干甲苯(100mL)中的1-溴-4-氟苯(5.0g，0.0285mol)，(R)-2-甲基哌嗪(3.15g，0.0313mol)和叔丁氧钠(4g，0.042mol)的混合物加入Pd(OAc)2(0.25g，0.0011mol)，然后加入BINAP(0.75g，0.0012mol)。反应混合物回流18h，冷却到室温。用水洗涤反应混合物，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。在硅石上层析纯化粗制产物(氯仿∶MeOH，8∶2)，得到如标题的液体化合物(2.5g，46％产量)。TLC：Rf＝0.25(氯仿/MeOH：9/1)。
步骤b)(2R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-(甲磺酰基)哌嗪的形成
Figure A20058004847300602
中间体B23
通过在中间体B1中所述的方法，但从1-(4-氟苯基)-(3R)-甲基哌嗪(500mg；2.57mmol)开始，制备如标题的黄色固体化合物(458mg，65％产量)。HPLC，Rt：2.85min(纯度：96.9％)。LC/MS，M+(ESI)：273.1。
实施例1：3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基-2- 丙炔基(羟基)酰胺(1)
步骤a)1-{[(1E)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丁-1-烯-3-炔基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪和1-{[(1Z)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丁-1-烯-3-炔基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪混合物的形成
Figure A20058004847300611
在-78℃下，惰性气体下，在THF(5mL)中的1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(中间体B1，175mg；0.68mmol)溶液中慢慢加入二(三甲基甲硅烷基)胺锂(1.49mL；溶于甲苯的1.00M溶液；1.49mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌1h。之后加入氯磷酸二乙酯(98μl；0.68mmol)，在-78℃下将反应混合物继续搅拌1h。在溶于THF(1mL)的3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-丙炔醛(中间体A1，124mg；0.71mmol)溶液中插入导管，使混合物升至室温，搅拌18h。加入饱和氯化铵水溶液，反应混合物用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。在硅石(EtOAc∶c-Hex，10∶90至30∶70)上急骤层析纯化，得到如标题的化合物(171mg的E异构体，23mg的Z异构体，69％总产量)。E异构体：HPLC，Rt：4.56min(纯度：93.0％)。LC/MS，M+(ESI)：415.2。1H NMR(CDCl3)δ：6.79-7.00(m，6H)，6.78(dd，J＝11.5，3.6Hz，2H)，6.53(d，J＝15.1Hz，1H)，5.99(s，2H)，3.45(m，4H)，3.19(m，4H)；Z-异构体：HPLC，Rt：4.33mi n(纯度：96.6％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.08(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.83-6.93(m，5H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.42(AB，＝41Hz，J＝11Hz，2H)，5.98(s，2H)，3.43(m，4H)，3.16(m，4H)。
步骤b)N-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丙炔基]羟胺的形成
Figure A20058004847300612
1-{[(1E)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪(171mg；0.41mmol)溶于THF(6mL)，加入50％的羟胺(0.70mL；11.87mmol)水溶液。在60℃下将反应混合物搅拌5h。在减压下去除THF，剩余物溶于DCM并且用盐水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩，得到148mg的白色泡沫。在硅胶(EtOAc∶c-Hex，50∶50)上急骤层析纯化得到如标题的白色泡沫化合物(150mg，81％产量)。HPLC，Rt：3.39min(纯度：83.7％)。LC/MS，M+(ESI)：448.1.1H NMR(CDCl3)δ：6.85-6.94(m，6H)，6.41(d，J＝8.3Hz，1H)，5.95(s，2H)，4.49(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，3.63(dd，J＝14.1，7.9Hz，1H)，3.66(m，4H)，3.30(dd，J＝14.1，4.5Hz，1H)，3.16(m，4H)。
步骤c)3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丙炔基(羟基)甲酰胺的形成
Figure A20058004847300621
0℃下向甲酸(5mL)成滴加入乙酐(1.00mL；10.59mmol)，将混合物搅拌30min。然后将1mL的这种溶液加入溶于THF(3mL)和甲酸(0.7mL)的N-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丙炔基]羟胺(150.0mg；0.34mmol)溶液，混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥，剩余物溶于MeOH并在60℃下加热3h。将溶液冷却至室温，得到的沉淀过滤。重新溶于EtOAc并在戊烷中再沉淀，在减压下过滤和干燥，得到如标题的白色固体化合物(1)(80mg，50％产量)。HPLC，Rt：3.58min(纯度：96.9％)。LC/MS，M+(ESI)：476.3，M-(ESI)：474.3.1H NMR(CDCl3)δ：9.55(s，0.5H)，9.12(s，0.5H)，8.1(m，1H)，6.90-7.09(m，7H)，6.05(s，2H)，4.81(s，0.5H)，4.61(s，0.5H)，3.62(m，2H)，3.31(m，4H)，3.14(m，4H)。
实施例2：1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔基(羟基)甲酰胺(2)
步骤a)1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪和1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪混合物的形成
通过在实施例1中所述的方法，步骤a)，从1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(中间体B1，258mg，1.0mmol，1.0eq.)和3-三甲基甲硅烷基丙炔醛(132mg，1.05mmol，1.05eq.)开始，制备如标题的白色粉末化合物(240mg，65％产量)。HPLC，Rt：5.03min(纯度：99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：367.1。1H NMR(CDCl3)δ：7.07-6.86(m，4H)，6.60(m，2H)，3.36(m，4H)，3.21(m，4H)，0.26(s，9H)。
步骤b)1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪的形成
Figure A20058004847300631
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)，从1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪(240mg，0.65mmol，1.0eq.)开始，制备如标题的白色粉末化合物(2)(161mg，62％产量)。HPLC，Rt：3.89min(纯度：96.0％)。LC/MS，M+(ESI)：400.1。1H NMR(CDCl3)δ：7.13-6.84(m，4H)，5.35(brs，2H)，4.35dd(J：4.35Hz，J＝8.23Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.52(m，4H)，3.26(m，1H)，3.21(m，4H)，0.22(s，9H)。
步骤c)1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔基(羟基)甲酰胺的形成
Figure A20058004847300632
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，从1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪(40mg，0.1mmol，1.0eq.)开始，制备如标题的无色油状化合物(2)。HPLC，Rt：3.80min(纯度：61.3％)。LC/MS，M+(ESI)：428.0。
实施例3：羟基[1-({[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔基]甲酰胺(3)
步骤a)1-(2-吡啶基)-4-{[(1E)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪和1-(2-吡啶基)-4-{[(1Z)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪混合物的形成
通过在实施例1中所述的方法，步骤a)，从1-(甲磺酰基)-4-(2-吡啶基)哌嗪(中间体B2，1291mg，5.0mmol，1.0eq.)和3-三甲基甲硅烷基丙炔醛(1325mg，10.5mmol，1.05eq.)开始，制备如标题的褐色样粉末化合物。(1901mg，54％产量)。HPLC，Rt：3.11min(纯度：97.6％)。LC/MS，M+(ESI)：350.2。1H NMR(CDCl3)δ：8.23(m，1H)，7.54(m，1H)，6.76-6.62(m，2H)，6.61-6.55(m，2H)，3.75-3.65(m，4H)，3.35-3.36(m，4H)，0.25(s，9H)。
步骤b)1-{[2-(羟氨基)-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(2-吡啶基)哌嗪的形成
Figure A20058004847300642
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)，从1-(2-吡啶基)-4-{[(1E)-4-(tri甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪(349mg，1.0mmol，1.0eq.)开始，制备如标题的无色油状化合物。(306mg，80％产量)。HPLC，Rt：2.08min(纯度：94.8％)。LC/MS，M+(ESI)：383.3。1H NMR(CDCl 3)δ：8.22(m，1H)，7.52(m，1H)，6.76(brs，1H)，6.66(m，2H)，5.62(brs，1H)，4.35-4.22(m，1H)，3.73-3.52(m，5H)，3.49-3.34(m，4H)，3.29-3.15(m，1H)，0.16(s，9H)。
步骤c)羟基[1-({[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔基]甲酰胺的形成
Figure A20058004847300651
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，但从1-{[2-(羟氨基)-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(2-吡啶基)哌嗪(650mg，1.61mmol，1.0eq.)开始，制备如标题的白色粉末化合物(3)。(192mg，57％产量)。HPLC，Rt：2.33min(纯度：98.2％)。LC/MS，M+(ESI)：411.2。
实施例4：1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-苯基-2-丙炔基(羟基)甲酰胺(4)
步骤a)1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-苯基-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪和1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-4-苯基-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪混合物的形成
Figure A20058004847300652
通过在实施例1中所述的方法，步骤a)，但从1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(中间体B1，1291mg，5.0mmol，1.0eq.)和苯丙醛(683mg，5.25mmol，1.05eq.)开始，制备如标题的白色粉末化合物。(820mg，44％产量)。HPLC，Rt：4.71min(纯度：98.9％)。LC/MS，M+(ESI)：371.1。1H NMR(CDCl3)δ：7.35-7.08(m，5H)，6.83-6.53(m，5H)，6.38(d，J＝15.1Hz，1H)，3.15(m，4H)，2.97(m，4H)。
步骤b)1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-苯基-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪的形成
Figure A20058004847300653
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)，但从1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-苯基-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪(800mg，2.16mmol，1.0eq.)开始，制备如标题的白色粉末化合物。(665mg，76％产量)。HPLC，Rt：3.51min(纯度：98.8％)。LC/MS，M+(ESI)：404.1。1H NMR(CDCl3)δ：7.62-7.51(m，2H)，7.50-7.31(m，3H)，7.16-6.90(m，4H)，5.81(brs，1H)，5.06(brs，1H)，4.65(dd，J＝4.5Hz，J＝7.9Hz，1H)，3.77(dd，J＝17.7Hz，J＝13.9Hz，1H)，3.62(m，4H)，3.45(dd，J＝4.5Hz，J＝14.2Hz，1H)，3.30(m，4H)。
步骤c)1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-苯基-2-丙炔基(羟基)甲酰胺的形成
Figure A20058004847300661
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，但从1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-苯基-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪(650mg，1.61mmol，1.0eq.)开始，制备如标题的白色粉末化合物(4)。(512mg，74％产量)。HPLC，Rt：3.71min(纯度：98.9％)。LC/MS，M+(ESI)：432.2，M-(ESI)：430.0.1H NMR(CDCl3)δ：8.27(brs，0.35H)，7.97(brs，0.65H)，7.29-7.20(m，2H)，7.19-7.06(m，3H)，6.87-6.61(m，4H)，5.60(brs，0.45H)，5.08(brs，0.55H)，3.75-3.41(m，1H)，3.27(m，4H)，2.96(m，4H)。
实施例4a，4b：[(1S)-1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(4a)和[(1R)-1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(4b)
Figure A20058004847300662
用半制备的CHIRALPACK AD柱(MeOH∶i-PrOH∶FA，50∶50∶0.1，流速＝10mL/min)，通过手性HPLC分离1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-苯基-2-丙炔基(羟基)甲酰胺(在实施例4中制备)的两种对映体。第一化合物(推测为R对映体)：HPLC，Rt：3.67min(纯度：98.9％)。LC/MS，M+(ESI)：432.2，M-(ESI)：430.0；手性HPLC(CHIRALPACK AD-H)，Rt＝9.17min(己烷∶EtOH∶DEA，50∶50∶0.1，流速＝1mL/min)。第二化合物(推测为S对映体)：HPLC，Rt：3.61min(纯度：95.5％)。LC/MS，M+(ESI)：432.2，M-(ESI)：430.2；手性HPLC(CHIRALPACK AD-H)，Rt＝12.8min(己烷∶EtOH∶DEA，50∶50∶0.1，流速＝1mL/min)。
实施例5：1-[({4-[4-(苄氧基)苯基]-1-哌嗪基}磺酰基)甲基]-2-辛炔基(羟基)甲酰胺(5)
步骤a)4-{4-[(1E)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]-1-哌嗪基}苄基苯基醚和4-{4-[(1Z)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]-1-哌嗪基}苄基苯基醚混合物的形成
Figure A20058004847300671
通过在实施例1中所述的方法，步骤a)，但从1-[4-(苄氧基)苯基]-4-(甲磺酰基)哌嗪(中间体B3，346mg，1.0mmol，1.0eq.)和2-辛炔醛(130mg，1.05mmol，1.05eq.)开始，制备如标题的白色固体化合物(238mg，55％产量)。HPLC，Rt：5.27min(纯度：84.9％)。LC/MS，M+(ESI)：453.4。1H NMR(CDCl3)δ：7.48-7.28(m，5H)，6.95-6.83(m，4H)，6.61(m，0.35H)，6.56(m，0.65H)，6.45(s，0.65H)，6.41(s，0.35H)，5.01(s，2H)，3.30(m，4H)，3.13(m，4H)，2.37(m，2H)，1.56(m，2H)，1.45-1.15(m，6H)，0.90(m，3H)。
步骤b)1-[4-(苄氧基)苯基]-4-{[2-(羟氨基)-3-壬炔基]磺酰基}哌嗪的形成
Figure A20058004847300672
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)，但从苄基4-{4-[(1E)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]-1-哌嗪基}苯基醚(238mg，0.53mmol，1eq.)开始，制备如标题的白色固体化合物(211mg，83％产量)。HPLC，Rt：3.89min(纯度：60.6％)。LC/MS，M+(ESI)：486.3。1H NMR(CDCl 3)δ：7.44-7.27(m，5H)，6.95-6.83(m，4H)，5.36(brs，1H)，5.02(s，2H)，4.28(m，1H)，3.60-3.43(m，5H)，3.16(m，5H)，2.20(m，2H)，1.50(m，2H)，1.45-1.24(m，4H)，0.89(m，3H)。
步骤c)1-[({4-[4-(苄氧基)苯基]-1-哌嗪基}磺酰基)甲基]-2-辛炔基(羟基)甲酰胺的形成
Figure A20058004847300681
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，但从1-[4-(苄氧基)苯基]-4-{[2-(羟氨基)-3-壬炔基]磺酰基}哌嗪(160mg，0.33mmol，1.0eq.)开始，制备如标题的粉红色固体化合物(5)。(70mg，41％产量)。HPLC，Rt：4.15min(纯度：93.8％)。LC/MS，M+(ESI)：514.4，M-(ESI)：512.2。1H NMR(CDCl3)δ：8.41(brs，0.37H)，8.11(brs，0.63H)，7.45-7.27(m，5H)，6.96-6.83(m，4H)，5.55(brs，0.5H)，5.00(brs，2.5H)，3.80-3.56(m，1H)，3.41(m，3H)，3.23-3.18(m，1H)，3.11(m，4H)，2.19(m，2H)，165-1.43(m，4H)，1.40-1.24(m，4H)，0.88(m，3H)。
实施例6：1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-苯基-2-丁炔基(羟基)甲酰胺(6)
步骤a)1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-5-苯基-1-戊烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪和1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-5-苯基-1-戊烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪混合物的形成
在THF(10mL)中的1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(中间体B1，107.5mg；0.42mmol)溶液中，在-78℃下，在氮气下加入二(三甲基甲硅烷基)胺锂(0.92mL；溶于甲苯的1M溶液；0.92mmol)。混合物在-78℃下搅拌30min。加入氯磷酸二乙酯(60μl；0.42mmol)，混合物在-78℃下继续搅拌30min。溶于THF(3mL)的4-苯基-2-butynal(中间体A2，60mg；0.42mmol)溶液插入导管，混合物在-78℃下搅拌1.5h。用饱和NH4Cl溶液将混合物结束反应，用EtOAc萃取。盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。在硅石(EtOAc/c-Hex 10-90然后20∶80)上急骤层析纯化粗制产物(190mg)，得到如标题的化合物(133mg的E异构体和28mg的Z异构体，98％总产量)。E-异构体：HPLC，Rt：4.68min(纯度：94.6％)。LC/MS，M+(ESI)：385.2，M-(ESI)：383.2.1H NMR(CDCl3)δ：7.30(m，5H)，6.81-6.89(m，4H)，6.63(dt，J＝15.3，2.2Hz，1H)，6.48(d，J＝15.3Hz，1H)，3.78(d，J＝2.1Hz，2H)，3.31(m，4H)，3.15(m，4H)；Z-异构体：HPLC，Rt：4.41min(纯度：76％)。LC/MS，M+(ESI)：385.2，M-(ESI)：383.2。1H NMR(CDCl3)δ：7.35(m，5H)，6.99(m，4H)，6.36(d，J＝3.0Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.42(m，4H)，3.13(m，4H)。
步骤b)1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-5-苯基-3-戊炔基]磺酰基}哌嗪的形成
Figure A20058004847300691
在溶于THF(8mL)的1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-5-苯基-1-戊烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪(155mg；0.40mmol)溶液中加入羟胺(0.71mL；12.1mmol)。在60℃下反应混合物加热1h。然后用EtOAc稀释，盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。在硅石上急骤层析纯化粗制产物(135mg)，得到如标题的化合物(50mg，30％产量)。HPLC，Rt：3.84min(纯度：94.5％)。LC/MS，M+(ESI)：418.3，M-(ESI)：416.2。1H NMR(CDCl3)δ：7.22-7.31(m，5H)，7.01(m，4H)，4.33(m，1H)，3.62(d，J＝1.9Hz，2H)，3.53-3.60(m，5H)，3.20-3.27(m，5H)。1H NMR(CDCl3)δ：7.30(m，5H)，6.95(m，4H)，6.32(d，J＝15.6Hz，1H)，6.07(dt，J＝16.1，7.4Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.78(d，J＝6.6Hz，2H)，3.22(m，4H)，2.91(m，4H)。
步骤d)1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-苯基-2-丁炔基(羟基)甲酰胺的形成
Figure A20058004847300701
通过在实施例1中所述的方法，步骤d)，但从1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-5-苯基-3-戊炔基]磺酰基}哌嗪(50mg，0.12mmol)开始，制备如标题的黄色油状化合物(6)(40mg，75％产量)。HPLC，Rt：3.72min(纯度：85.2％)。LC/MS，M+(ESI)：446.3，M-(ESI)：444.2。1H NMR(CDCl3)δ：8.44(brs，0.4H)，8.10(brs，0.6H)，7.36-7.20(m，5H)，7.05-6.85(m，4H)，5.62(brs，0.5H)，5.10(brs，0.5H)，3.62(s，2H)，3.55-3.25(m，5H)，3.15(brs，5H)。
实施例7：1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-辛炔基(羟基)甲酰胺(7)
步骤a)1-(4-氟苯基)-4-[(1E)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]哌嗪和1-(4-氟苯基)-4-[(1Z)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]哌嗪混合物的形成
Figure A20058004847300702
通过在实施例1中所述的方法，步骤a)，但从1-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B1，258mg，1.0mmol)和2-辛炔醛(130mg，1.05mmol)开始，制备如标题的橙色固体化合物。(261mg，72％产量)。HPLC，Rt：5.17min(纯度：99.9％)。LC/MS，M+(ESI)：365.3，M-(ESI)：363.2。1H NMR(CDCl3)δ：7.04-6.86(m，4H)，6.63(m，0.35H)，6.56(m，0.65H)，6.45(s，0.65H)，6.40(s，0.35H)，3.35(m，4H)，3.18(m，4H)，2.37(m，2H)，1.53(m，4H)，1.45-1.15(m，4H)，0.90(m，3H)。
步骤b)1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3-壬炔基]磺酰基}哌嗪的形成
Figure A20058004847300703
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)，但从苄基1-(4-氟苯基)-4-[(1E)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]哌嗪(264mg，0.72mmol，1.0eq.)开始，制备如标题的白色固体化合物。(169mg，69％产量)。HPLC，Rt：3.54min(纯度：73.7％)。LC/MS，M+(ESI)：398.2，M-(ESI)：396.2。1H NMR(CDCl3)δ：6.97(m，2H)，6.87(m，2H)，4.29(m，1H)，3.52-3.43(m，1H)，3.40(m，4H)，3.16(m，1H)，3.11(m，4H)，2.19(m，2H)，1.50(m，2H)，1.40-1.22(m，4H)，0.88(m，3H)。
步骤c)1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-辛炔基(羟基)甲酰胺的形成
Figure A20058004847300711
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，但从1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-辛炔基(羟基)甲酰胺(162mg，0.41mmol，1.0eq.)开始，制备如标题的橙色固体化合物(7)。(110mg，63％产量)。HPLC，Rt：3.87min(纯度：99.2％)。LC/MS，M+(ESI)：426.3，M-(ESI)：424.2。1H NMR(CDCl3)δ：8.41(brs，0.4H)，8.08(brs，0.6H)，6.97(m，2H)，6.88(m，2H)，5.55(brs，0.36H)，5.01(brs，0.64H)，3.82-3.55(m，1H)，3.42(m，4H)，3.27-3.20(m，1H)，3.14(m，4H)，2.18(m，2H)，1.50(m，2H)，1.40-1.20(m，4H)，0.89(m，3H)。
实施例8：1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(3-吡啶基)-2-丙炔基(羟基)甲酰胺(8)
步骤a)1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪和1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪混合物的形成
Figure A20058004847300712
通过在实施例1中所述的方法，步骤a)，但从1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(中间体B1，75mg，0.29mmol)和3-(3-吡啶基)-2-丙炔醛(中间体A3，40mg，0.30mmol)，制备如标题的淡黄色粉末化合物(40mg，37％产量)。HPLC，Rt：3.1min(纯度：94.7％)。LC/MS，M+(ESI)：372.2，M-(ESI)：370.0。1H NMR(CDCl3)δ：8.72(m，1H)，8.61(m，1H)，7.78(m，1H)，7.31(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.04-6.94(m，2H)，6.93-6.83(m，2H)，6.84(d，J＝15.5Hz，1H)，6.68(d，J＝15.5Hz，1H)，3.37(m，4H)，3.18(m，4H)。
步骤b)1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(3-吡啶基)-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪的形成
Figure A20058004847300721
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)，但从1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪(36mg，0.1mmol)开始，制备如标题的淡黄色粉末化合物(15mg，38％产量)。HPLC，Rt：1.9min(纯度：94.7％)。LC/MS，M+(ESI)：405.2。
步骤c)1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(3-吡啶基)-2-丙炔基(羟基)甲酰胺的形成
Figure A20058004847300722
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，但从1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(3-吡啶基)-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪(15mg，0.04mmol)开始制备如标题的淡黄色粉末化合物(8)(6.4mg，40％产量)。HPLC，Rt：2.1min(纯度：99.0％)。LC/MS，M+(ESI)：433.3，M-(ESI)：431.1。1H NMR(CDCl 3)δ：8.66-8.44(m，2.6H)，8.15(brs，0.4H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.05-6.86(m，4H)，5.91(brs，0.6H)，5.31(brs，0.4H)，3.95-3.65(m，1H)，3.60-3.37(m，6H)，3.20(m，4H)。
实施例9：羟基[1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(3-吡啶基)-2-丙炔基]甲酰胺(9)
步骤a)1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1E)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪和1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1Z)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪混合物的形成
Figure A20058004847300731
通过在实施例1中所述的方法，步骤a)，但从1-(4-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B4，338mg，1.25mmol)和3-(3-吡啶基)-2-丙炔醛(中间体A3，246mg，1.88mmol)开始，制备如标题的黄色粉末化合物(31mg，6.5％产量)。HPLC，Rt：2.4min(纯度：88.1％)。LC/MS，M+(ESI)：384.2。1H NMR(CDCl3)δ：8.72(m，1H)，8.61(m，1H)，7.77(m，1H)，7.31(m，1H)，7.04-6.85(m，4H)，6.81(d，J＝15.4Hz，1H)，6.67(d，J＝15.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.39(m，4H)，3.17(m，4H)。
步骤b)1-{[2-(羟氨基)-4-(3-吡啶基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪的形成
Figure A20058004847300732
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)，但从1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1E)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪(27mg，0.07mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(15mg，51％产量)。HPLC，Rt：1.5min(纯度：97.1％)。LC/MS，M+(ESI)：417.3.1H NMR(CDCl3)δ：8.71(brs，1H)，8.55(brd，J＝4.7Hz，1H)，7.75(brd，J＝7.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，6.93(m，2H)，6.85(m，2H)，4.58(dd，J＝8.2，4.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.70(dd，J＝14.2，8.2Hz，1H)，3.52(m，4H)，3.34(dd，J＝14.2，4.4Hz，1H)，3.17(m，4H)。
步骤c)羟基[1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(3-吡啶基)-2-丙炔基]甲酰胺的形成
Figure A20058004847300741
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，但从1-{[2-(羟氨基)-4-(3-吡啶基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪(15mg，0.04mmol)开始，制备如标题的淡黄色粉末化合物(9)(11mg，70％产量)。HPLC，Rt：1.6min(纯度：99.2％)。LC/MS，M+(ESI)：445.3，M-(ESI)：443.2。1H NMR(CDCl3)δ：8.64(brs，1H)，8.60-8.44(m，1.6H)，8.15(brs，0.4H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(m，1H)，6.93(m，2H)，6.83(m，2H)，5.93(brs，0.6H)，5.13(brs，0.4H)，4.00-3.65(m，1H)，3.76(s，3H)，3.49(m，6H)，3.16(m，4H)。
实施例10：羟基[3-(3-甲氧基苯基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丙炔基]甲酰胺(10)
步骤a){[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基磷酸二乙酯的形成
在-20℃下，在惰性气体下，向在无水THF(10mL)中的1-(4-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B4，338mg；1.25mmol)溶液中加入溶于甲苯(2.75mL，2.75mmol)的1M二(三甲基甲硅烷基)胺锂溶液。所得到的混合物在-20℃下搅拌30min。然后加入氯磷酸二乙酯(180μl；1.25mmol)，混合物在-20℃下继续搅拌4小时。加入饱和NH4Cl水溶液，反应混合物用EtOAc萃取(2x)。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。使结合有机层干燥(MgSO4)，在减压下去除溶剂。在硅石(cHex∶EtOAc，梯度80∶20至0∶100)上急骤层析纯化得到255mg(50％)的如标题的黄色粉末化合物。HPLC，Rt：2.22min(纯度：99.8％)。LC/MS，M+(ESI)：407.3，M-(ESI)：405.2。1H NMR(CDCl3)δ：6.87(m，4H)，4.26(m，4H)，3.78(s，3H)，3.59(s，1H)，3.53(s，1H)，3.50(m，4H)，3.16(m，4H)，1.39(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤b)1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1E)-4-(3-甲氧基苯基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪和1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1Z)-4-(3-甲氧基苯基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪混合物的形成
Figure A20058004847300751
在-10℃下，在惰性气体下，向在无水THF(5mL)中的{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基磷酸盐(250mg，0.62mmol)溶液中加入溶于甲苯(0.74mL，0.74mmol)的1M二(三甲基甲硅烷基)胺锂溶液。15min之后，加入溶于无水THF(0.7mL)的3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔醛(117mg，0.74mmol，中间体A5)。所得到的混合物在-10℃下搅拌12小时。加入饱和NH4Cl水溶液，反应混合物用EtOAc(2x)萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。使结合有机层干燥(MgSO4)，在减压下去除溶剂。在硅石(cHex∶EtOAc，梯度80∶20至50∶50)上急骤层析纯化得到172mg(67％)的如标题的白色粉末化合物。HPLC，Rt：4.1min(纯度：99.8％)。LC/MS，M+(ESI)：413.3。1H NMR(CDCl3)δ：7.29(m，1H)，7.10(m，1H)，7.02-6.85(m，6H)，6.83(d，J＝15.1Hz，1H)，6.63(d，J＝15.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.38(m，4H)，3.18(m，4H)。
步骤c)1-{[2-(羟氨基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪的形成
Figure A20058004847300752
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)，但从1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1E)-4-(3-甲氧基苯基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪(91mg，0.22mmol)开始，制备如标题的白色泡沫化合物(126mg，71％产量)。HPLC，Rt：2.9min(纯度：99.1％)。LC/MS，M+(ESI)：446.4.1H NMR(CDCl3)δ：7.21(m，1H)，7.05(m，1H)，6.99-6.85(m，6H)，5.91(brs，1H)，5.08(brs，1H)，4.54(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.66(dd，J＝14.3，8.3Hz，1H)，3.52(m，4H)，3.35(dd，J＝14.3，4.2Hz，1H)，3.16(m，4H)。
步骤d)羟基[3-(3-甲氧基苯基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丙炔基]甲酰胺的形成
Figure A20058004847300761
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，但从1-{[2-(羟氨基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪(123mg，0.8mmol，1eq.)开始，制备如标题的粉红色泡沫化合物(10)(131mg，95％产量)。HPLC，Rt：3.0min(纯度：99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：474.3，M-(ESI)：472.1。1H NMR(CDCl3)δ：8.47(brs，0.4H)，8.17(brs，0.6H)，7.22(t，1H，J＝8.1Hz)，7.03(m，1H)，6.98-6.81(m，6H)，5.81(brs，0.5H)，5.28(brs，0.5H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.47(m，4H)，3.14(m，4H)。
实施例11：4-(二乙氨基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丁炔基(羟基)甲酰胺(11)
步骤a)N，N-二乙基-N-((4E)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-4戊烯-2-炔基)胺和N，N-二乙基-N-((4Z)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-4-戊烯-2-炔基)胺混合物的形成
Figure A20058004847300762
通过在实施例1中所述的方法，步骤a)，但从1-(4-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B4，450mg，1.66mmol)和4-(二乙氨基)-2-丁炔醛(中间体A4，347mg，2.5mmol)开始，制备如标题的黄色粉末化合物(391mg，60％产量)。HPLC，Rt：2.0min(纯度：93.3％)。LC/MS，M+(ESI)：392.3。1H NMR(CDCl3)δ：6.94-6.84(m，4H)，6.63(dt，J＝15.0，1.7Hz，1H)，6.52(d，J＝15.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.63(d，J＝1.7Hz，2H)，3.34(m，4H)，3.15(m，4H)，2.58(q，J＝7.1Hz，4H)，1.10(t，J＝7.1Hz，6H)。
步骤b)N，N-二乙基-4-(羟氨基)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-2-戊炔-1-胺的形成
Figure A20058004847300771
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)，但从N，N-二乙基-N-((4E)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-4-戊烯-2-炔基)胺(391mg，1mmol，1eq.)，制备如标题的黄色油状化合物(165mg，39％产量)。HPLC，Rt：1.50min(纯度：53.8％)。LC/MS，M+(ESI)：425.3。1H NMR(CDCl 3)δ：6.95-6.81(m，4H)，4.33(m，1H)，3.76(brs，3H)，3.60-3.50(m，1H)，3.50-3.38(m，5H)，3.18-3.05(m，4H)，2.53(q，4H，J＝7.1Hz)，1.05(t，6H，J＝7.1Hz)。
步骤c)4-(二乙氨基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丁炔基(羟基)甲酰胺的形成
Figure A20058004847300772
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，但从N，N-二乙基-4-(羟氨基)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-2-戊烯-1-胺(163mg，0.38mmol)，制备如标题的淡黄色泡沫化合物(11)(70mg，40％产量)。HPLC，Rt：1.5min(纯度：99.8％)。LC/MS，M+(ESI)：453.3，M-(ESI)：451.2.1H NMR(CD3OD)δ：8.34(brs，0.5H)，8.19(brs，0.5H)，7.01(m，2H)，6.89(m，2H)，5.70(brs，0.5H)，5.38(brs，0.5H)，3.80(s，2H)，3.78(s，3H)，3.55(m，2H)，3.16(m，4H)，2.96(m，4H)，1.23(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例12：羟基(1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}丙-2-炔-1-基)甲酰胺(12)
步骤a)1-[(1E)-丁-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪和1-[(1Z)-丁-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪混合物的形成
在-20℃下，在THF(4mL)中的1-(2-吡啶基)-4-{[(1E)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪(在实施例3，步骤a中制备；174.8mg；0.50mmol；1.0eq.)溶液中加入1N的氟化四丁铵(0.75mL；0.75mmol；1.50eq)溶液。1h之后，加入饱和NH4Cl水溶液。混合物用EtOAc萃取，结合有机层用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到褐色油状物。在硅胶(EtOAc/c-Hex 40/60)上纯化得到如标题的无色油状产物(30mg，21％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.01(m，1H)，7.25(m，1H)，6.50-6.21(m，4H)，3.42(m，4H)，3.20(s，1H)，3.05(m，4H)。
步骤b)1-{[2-(羟氨基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪的形成
Figure A20058004847300782
在THF(3mL)中的1-[(1E)-1-丁烯-3-炔基磺酰基]-4-(2-吡啶基)哌嗪(30mg；0.11mmol；1.00eq.)溶液中加入羟胺(50％，0.10mL；1.62mmol；15.0eq.)水溶液，所得到的反应混合物在60℃下搅拌4h。蒸发溶剂(rotavap得到油状物)。在硅胶(50/50达到70/30AcOEt-c-Hex)上纯化得到无色油状物(15mg，44％产量)。LC/MS，M+(ESI)：311.1，M-(ESI)：309.0。
步骤c)羟基(1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}丙-2-炔-1-基)甲酰胺的形成
Figure A20058004847300791
乙酐(25mg；0.24mmol；5.0eq.)加入冷(0℃)甲酸(111mg；2.42mmol；50.0eq.)中。混合物搅拌1h。然后加入溶于THF的1M1-{[2-(羟氨基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(2-吡啶基)哌嗪(15mg；0.05mmol；1.0eq.)溶液。4h之后，蒸发溶剂，粗制产物在硅胶(80/20EtOAc/c-Hex)上纯化，得到如标题的无色油状化合物(12)(2.3mg，14％产量)。LC/MS，M+(ESI)：339.2，M-(ESI)：337.1。
实施例13：羟基[1-({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]甲酰胺(13)
Figure A20058004847300792
在无水THF(3mL)中配制4-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(中间体B5；100mg，0.37mmol)溶液，在0℃下冷却。成滴加入LiHMDS(1M溶于THF，0.8mL，0.82mmol)溶液。5min之后，加入氯磷酸二乙酯(54μL，0.37mmol)。5min之后，加入3-苯基丙醛(55μl，0.45mmol)，反应混合物在室温下搅拌40min。然后加入50％的NH2OH(0.33mL)水溶液，所得到的两相混合物在60℃下加热2.5小时。加入盐水(5mL)，两层分开。水层与EtOAc(2×10mL)萃取。有机层结合，干燥(MgSO4)，并且在减压下去除溶剂，得到黄色油状物。甲酸(1.05mL)与乙酐(260mL)的混合物在0℃下搅拌30min，然后加入之前溶于无水THF(2mL)的油状物溶液，所得到的混合物在0℃下搅拌30min。混合物在减压下蒸发。剩余物在MeOH(4mL)中吸收，在60℃下加热30min。混合物在减压下蒸发得到黄色油状物，在EtOAc(5mL)中吸收，用饱和NaHCO3(5mL)水溶液洗涤。将水层与EtOAc(2×5mL)萃取。有机层结合，干燥(MgSO4)，在减压下去除溶剂。在硅胶上急骤层析纯化(梯度cHex∶EtOAc 2∶1至1∶2)，得到如标题的橙色泡沫化合物(53mg，32％产量)。HPLC，Rt：4.0min(纯度：96.3％)。LC/MS，M+(ESI)：443.3，M-(ESI)：441.1。
实施例14：羟基(1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}己-2-炔-1-基)甲酰胺(14)步骤a)1-[(1E)-庚-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪的形成
Figure A20058004847300801
通过在实施例1中所述的方法，步骤a)，但从1-(甲基磺酰基)-4-(2-吡啶基)哌嗪(中间体B2，502mg；2.08mmol)和丁醛(200mg；2.08mmol)开始制备如标题的白色粉末化合物(246mg，37％产量)。HPLC，Rt：2.48min(纯度：98.9％)。LC/MS，M+(ESI)：320.3，M-(ESI)：318.3.1H NMR(DMSO-d6)δ：8.16(m，1H)，7.46(m，1H)，6.67(m，2H)，6.56(dt，J＝15.3，2.3Hz，1H)，6.38(d，J＝15.3Hz，1H)，4.09(t，J＝5.2Hz，4H)，3.23(t，J＝5.0Hz，4H)，2.32(td，J＝7.0，2.1Hz，2H)，1.55(sx，J＝7.2Hz，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤b)1-{[2-(羟氨基)庚-3-烯-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪的形成
Figure A20058004847300802
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)但从1-[(1E)-庚-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪(246mg；0.77mmol)开始制备如标题的无色油状化合物(158mg，58％产量)。HPLC，Rt：1.21min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：353.3。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.16(m，1H)，7.49(m，1H)，6.65(m，2H)，5.5(brs，2H)，4.25(m，1H)，3.63(m，4H)，3.51(dd，J＝14.1，7.7Hz，1H)，3.52(m，4H)，3.15(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.12(td，J＝7.1，2.1Hz，2H)，1.47(sx，J＝7.3Hz，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤c)羟基(1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}己-2-炔-1-基)甲酰胺的形成
Figure A20058004847300811
在THF(5mL)中的1-{[2-(羟氨基)庚-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪(157mg；0.45mmol)溶液中加入在THF(2mL)中的乙酰甲酸酯溶液(200mg，如在Kolle等人，1983，Helvetica Chimica Acta，66(8)，2760-8中所述的方法制备)。反应混合物在室温下搅拌5h，在减压下浓缩。在硅石(EtOAc∶c-Hex，梯度从50∶50至100∶0)上急骤层析使粗制产物纯化，得到如标题的白色泡沫化合物(90mg，53％产量)。HPLC，Rt：3.04min(纯度：97.9％)。LC/MS，M+(ESI)：381.3，M-(ESI)：379.2。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.39(brs，0.4H)，8.18(m，1H)，8.08(brs，0.6H)，7.48(m，1H)，6.66(m，2H)，5.53(brs，0.4H)，5.01(brs，0.6H)，3.63(m，5H)，3.36(m，6H)，2.14(m，2H)，1.49(sx，J＝7.2Hz，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例15：[1-({[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(15)
Figure A20058004847300812
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(2-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(300mg；1.16mmol)和1-辛炔醛(0.17mL，1.22mmol)开始，制备如标题的橙色油状化合物(102mg，20％产量)。HPLC，Rt：4.12min(纯度：99.9％)。LC/MS，M+(ESI)：426.3，M-(ESI)：424.2。
实施例16：羟基(1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}辛-2-炔-1-基)甲酰胺_(16)
Figure A20058004847300813
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(甲基磺酰基)-4-(2-吡啶基)哌嗪(中间体B2；300mg；1.24mmol)和2-辛炔醛(0.19ml；1.31mmol)开始，制备如标题的橙色油状化合物(104mg，20％产量)。HPLC，Rt：2.35min(纯度：95.2％)。LC/MS，M+(ESI)：409.3，M-(ESI)：407.1。
实施例17：羟基-N-{1-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺(17)
Figure A20058004847300821
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪(中间体B6；300mg；0.97mmol)和2-辛炔醛(0.15mL；1.02mmol)开始制备如标题的橙色固体化合物(124mg，26％产量)。HPLC，Rt：4.50min(纯度：99.9％)。LC/MS，M+(ESI)：476.2。
实施例18：[1-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]-N-羟基甲酰胺(18)
Figure A20058004847300822
通过在实施例13中所述的方法，但从4-(4-氟苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(中间体B7；300mg；1.17mmol)和2-辛炔醛(0.17mL；1.22mmol)开始，制备如标题的白色固体化合物(35mg，7％产量)。HPLC，Rt：4.31min(纯度：98.2％)。LC/MS，M+(ESI)：425.3，M-(ESI)：423.1。
实施例19：羟基[1-({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]甲酰胺(19)
Figure A20058004847300831
通过在实施例13中所述的方法，但从4-(4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)哌啶(中间体B5；300mg；1.11mmol)和2-辛炔醛(0.17mL；1.17mmol)，制备如标题的橙色固体化合物(54mg，11％产量)。HPLC，Rt：4.24min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：437.3；M-(ESI)：435.2。
实施例20：[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(20)
步骤a)({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯的形成
Figure A20058004847300832
通过在实施例10中所述的方法，但从1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(10.3g；40.0mmol)开始制备如标题的白色固体化合物(11.0g，70％产量)。HPLC，Rt：2.88min(纯度：98.9％)。
步骤b)1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-(3-甲氧基苯基)丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪和-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-4-(3-甲氧基苯基)丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪混合物的形成
在THF(5mL)中的({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(404mg；1.02mmol)，3-甲氧基苯基炔丙醇(中间体A5；249mg；1.54mmol)，MnO2(890mg；10.2mmol)，氢氧化锂(74mg；3.1mmol)和分子筛(4A，150mg)悬浮液在MW、150℃下加热2500s。混合物通过C盐垫过滤，用EtOAc漂洗。过滤物在减压下浓缩，在硅石(EtOAc∶c-Hex，5∶95)上急骤层析纯化，得到如标题的褐色-橙色固体化合物(335mg，82％产量)。HPLC，Rt：4.60min(纯度：93.8％)。LC/MS，M+(ESI)：401.2。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.23(m，1H)，7.06(m，1H)，6.83-6.95(m，6H)，6.80(d，J＝15.3Hz，0.95H)，6.60(d，J＝15.3Hz，0.95H)，6.46(AB，J＝11.1，33.5Hz，0.1H)，3.80(s，2.85H)，3.78(s，0.15H)，3.35(m，4H)，3.17(m，4H)。
步骤c)1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(3-甲氧基苯基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪的形成
Figure A20058004847300841
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)，但从1-(4-氟苯基)-4-{[4-(3-甲氧基苯基)丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪(335mg；0.84mmol)开始，制备如标题的黄色油状化合物(349mg，96％产量)。HPLC，Rt：3.47min(纯度：75％)。LC/MS，M+(ESI)：434.2。
步骤d)[1-({[-(4-氟苯基)哌嗪1-基]磺酰基}甲基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺的形成
Figure A20058004847300842
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(3-甲氧基苯基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪(349mg；0.81mmol)和乙酰甲酸酯(如Koller等人，1983，见上8所述的方法制备；0.58mL溶于THF的1.39M溶液；0.81mmol)溶液在室温下搅拌1h。在减压下去除THF，以MeOH取代。溶液在60℃下加热1h，在减压下浓缩。在硅石(EtOAc∶c-Hex 60∶40至100∶0)上急骤层析，纯化粗制产物，得到如标题的橙色油状化合物(90mg，24％产量)。HPLC，Rt：3.69min(纯度：99.3％)。LC/MS，M+(ESI)：462.3。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.45(brs，0.4H)，8.13(brs，0.6H)，7.19(m，1H)，6.97-7.04(m，7H)，5.80(brs，0.4H)，5.25(brs，0.6H)，3.77(s，3H)，3.68(brs，1H)，3.44(m，6H)，3.14(m，4H)。
实施例21：[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)己-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(21)
在THF(5mL)中的({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(prepared in实施例20，步骤a)；428mg；1.09mmol)，2-己炔-1-醇(179μl；1.63mmol)，MnO2(943mg；10.9mmol)，氢氧化锂(78mg；3.3mmol)和分子筛(4A，150mg)悬浮液在MW中150℃下加热2500s。混合物通过C盐垫过滤，用EtOAc漂洗。过滤物在减压下浓缩，重新溶于THF(4mL)。加入羟胺(1.8mL)，混合物在60℃下加热2h。在减压下去除THF，剩余物溶于EtOAc，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩后得到396mg的无色油状物。如实施例20，步骤b)中所述的方法进行甲酰化。得到如标题的白色固体化合物(125mg，29％产量)。HPLC，Rt：3.25min(纯度：98.4％)。LC/MS，M+(ESI)：398.2，1H NMR(DMSO-d6)δ：8.40(brs，0.4H)，8.07(brs，0.6H)，6.87-6.99(m，4H)，5.52(brs，0.4H)，5.02(brs，0.6H)，3.13-3.80(m，11H)，2.17(m，2H)，1.52(sx，J＝7.2Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例22：[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-喹啉-3-基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(22)
Figure A20058004847300852
通过在实施例21中所述的方法，但从({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(399mg；1.01mmol)和3-喹啉-3-基-丙-2-炔-1-醇(278mg；1.52mmol)开始制备如标题的黄色粉末化合物(110mg，32％产量)。HPLC，Rt：3.08min(纯度：98.6％)。LC/MS，M+(ESI)：483.3。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.89(s，1H)，8.55(s，0.6H)，8.12(s，0.4H)，7.77(m，2H)，7.77(m，1H)，7.66(brs，1H)，7.60(m，1H)，6.90-7.00(m，4H)，5.95(brs，0.6H)，5.35(brs，0.4H)，3.75(m，1H)，3.52(m，6H)，3.19(m，4H)。
实施例23：[1-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(23)
通过在实施例13中所述的方法，但从4-(4-氟苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(中间体B7；386mg；1.5mmol)和苯丙醛(235mg，1.8mmol)开始，制备如标题的黄色油状化合物(228mg，35％产量)。HPLC，Rt：4.06min(纯度：99.8％)。LC/MS，M+(ESI)：431.3，M-(ESI)：429.1。
实施例24：羟基(3-苯基-1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}丙-2-炔-1-基)甲酰胺(24)
Figure A20058004847300862
通过在实施例13中所述的方法，但从4-(2-吡啶基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B2；362mg；1.5mmol)和苯丙醛(235mg，1.8mmol)开始，制备如标题的黄色粉末化合物(66mg，11％产量)。HPLC，Rt：1.93mi n(纯度：97.5％)。LC/MS，M+(ESI)：415.2，M-(ESI)：413.1。
实施例25：羟基{3-苯基-1-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]丙-2-炔-1-基}甲酰胺(25)
Figure A20058004847300871
通过在实施例13中所述的方法，但从4-(2-吡啶基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B6；462mg；1.5mmol)和苯丙醛(235mg，1.8mmol)开始，制备如标题的褐色粉末化合物(209mg，29％产量)。HPLC，Rt：4.27min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：482.2。
实施例26：羟基[1-({[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]甲酰胺(26)
Figure A20058004847300872
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(4-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B4；405mg；1.5mmol)和苯丙醛(235mg，1.8mmol)开始，制备如标题的黄色粉末化合物(75mg，11％产量)。HPLC，Rt：2.88min(纯度：99.26％)。LC/MS，M+(ESI)：444.3，M-(ESI)：442.1。
实施例27：{1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺(27)
Figure A20058004847300873
通过在实施例21中所述的方法，但从({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(如实施例20，步骤a)中所制备；468mg；1.19mmol)和3-羟基丙-1-炔基)苄腈(279mg；1.78mmol)开始制备如标题的黄色泡沫化合物(84mg，14％产量)。HPLC，Rt：3.57min(纯度：94.7％)。LC/MS，M+(ESI)：500.2，M-(ESI)：498.1。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.76(s，1H)，8.47(brs，0.4H)，8.16(brs，0.6H)，8.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，6.85-6.99(m，4H)，5.85(brs，0.4H)，5.28(brs，0.6H)，3.4-3.9(m，7H)，3.20(m，4H)。
实施例28：羟基[1-({[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]甲酰胺(28)
Figure A20058004847300881
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(4-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B4；300mg；1.11mmol)和2-辛炔醛(0.17ml；1.17mmol)开始，制备如标题的白色固体化合物(77mg，16％产量)。HPLC，Rt：3.25min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：438.3，M-(ESI)：436.1。
实施例29：(1-{[(4-二苯基-4-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}-3-苯基丙-2-炔-1-基)羟基甲酰胺(29)
Figure A20058004847300882
通过在实施例13中所述的方法，但从1-[1，1’-联苯基]-4-基-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B8；475mg；1.5mmol)和苯丙醛(235mg，1.8mmol)开始，制备如标题的褐色粉末化合物(39mg，11％产量)。HPLC，Rt：4.32min(纯度：87.4％)。LC/MS，M+(ESI)：490.2，M-(ESI)：488.0。
实施例30：[1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(30)
Figure A20058004847300891
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(5-氯吡啶-2-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B9；379mg；1.37mmol)和2-辛炔醛(0.17mL；1.20mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(248mg，41％产量)。HPLC，Rt：3.61min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：443.2，M-(ESI)：441.0。
实施例31：羟基(1-{[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}辛-2-炔-1-基)甲酰胺(31)
Figure A20058004847300892
通过在实施例13中所述的方法，但从2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶(中间体B10；400mg；1.65mmol)和2-辛炔醛(0.28mL；1.98mmol)开始，制备如标题的粉红色粉末化合物(155mg，23％产量)。HPLC，Rt：3.11min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：410.3，M-(ESI)：408.1。
实施例32：羟基(1-{[(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}辛-2-炔-1-基)甲酰胺(32)
Figure A20058004847300893
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(甲基磺酰基)-4-苯基哌嗪(400mg；1.66mmol)和2-辛炔醛(0.29mL；2.0mmol)开始，制备如标题的灰白色粉末化合物(258mg，38％产量)。HPLC，Rt：3.72min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：408.3，M-(ESI)：406.2。
实施例33：[1-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(33)
Figure A20058004847300901
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(4-氯苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B11，400mg；1.46mmol)和2-辛炔醛(0.25mL；1.75mmol)开始，制备如标题的橙色粉末化合物(192mg，30％产量)。HPLC，Rt：4.26min(纯度：99.5％)。LC/MS，M+(ESI)：442.2，M-(ESI)：440.1。
实施例34：羟基[1-({[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]甲酰胺(34)
Figure A20058004847300902
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(2-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(400mg；1.48mmol)和2-辛炔醛(0.25mL；1.75mmol)开始，制备如标题的浅褐色粉末化合物(159mg，25％产量)。HPLC，Rt：3.30min(纯度：98.25％)。LC/MS，M+(ESI)：438.2，M-(ESI)：435.9。
实施例35：羟基[1-({[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]甲酰胺(35)
Figure A20058004847300903
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(3-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B12；500mg；1.85mmol)和2-辛炔醛(0.32mL；2.22mmol)开始，制备如标题的浅褐色粉末化合物(451mg，56％产量)。HPLC，Rt：3.85min(纯度：99.0％)。LC/MS，M+(ESI)：438.3，M-(ESI)：436.2。
实施例36：[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔-1-基]羟基甲酰胺(36)
步骤a)1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基-6-苯基己-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪的形成
Figure A20058004847300911
在-78℃、N2下，在THF(10mL)的1-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B1；600mg；2.32mmol)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)胺锂(溶于THF 4.65mL的1.00M溶液；4.65mmol)。30min之后，加入氯磷酸二乙酯(0.38mL；2.56mmol)，混合物在-78℃下搅拌1小时。在溶于THF(5mL)的2，2-二甲基-5-苯基-4-戊炔醛(如Cossy等人，1997，Journal of Organic Chemi stry，62(23)，7900-7901中所述的方法制备，432mg；2.32mmol)溶液中插入导管，反应混合物升至室温，搅拌12h。加入羟胺(4.1mL；70mmol)，混合物在60℃下加热3h。最后在减压下浓缩，重新溶于EtOAc，并用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。在硅石(EtOAc∶c-Hex；梯度从20∶80至50∶50)上急骤层析纯化粗制产物，得到如标题的黄色油状化合物(710mg，66％产量)。HPLC，Rt：4.15min(纯度：95.9％)。LC/MS，M+(ESI)：460.2.1H NMR(DMSO-d6)δ：7.37(m，2H)，7.23(m，3H)，6.96(m，2H)，6.86(m，2H)，3.60(dd，J＝14.2，10.1Hz，1H)，3.61(m，4H)，3.34(dd，J＝10.1，1.8Hz，1H)，3.12(m，5H)，2.37(AB，J＝15.9，＝49.3Hz，2H)，1.12(s，3H)，1.14(s，3H)。
步骤b)[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔-1-基]羟基甲酰胺的形成
Figure A20058004847300912
(36)
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，但从1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基-6-苯基己-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪(710mg；1.54mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(36)(268mg，36％产量)。HPLC，Rt：4.08min(纯度：98.8％)。LC/MS，M+(ESI)：488.1，M-(ESI)：486.0。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.99(s，0.3H)，9.78(s，0.7H)，8.28(s，0.3H)，7.93(s，0.7H)，7.28-7.37(m，5H)，6.88-7.07(m，4H)，4.72(d，J＝8.3Hz，0.3H)，7.03(d，J＝8.3Hz，0.7H)，3.48(m，2H)，3.41(m，4H)，3.10(m，4H)，2.41-2.47(m，2H)，1.05(m，6H)。
实施例37：[4-(二乙氨基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)丁-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(37)
步骤a)({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯
Figure A20058004847300921
通过在实施例10中所述的方法，步骤a)但从4-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(中间体B4；2.92g；10.9mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(3.86g，88％产量)。HPLC，Rt：3.65min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：406.3，M-(ESI)：404.2。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，4.31-4.21(m，4H)，3.97(m，2H)，3.8(s，3H)，3.56(d，J＝17.3Hz，2H)，2.97(m，2H)，2.59(m，1H)，1.94-1.78(m，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤b)N，N-二乙基-4-(羟氨基)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}戊-2-炔-1-胺的形成
Figure A20058004847300922
在THF(5mL)中的({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(558mg；1.38mmol)，MnO2(1.2g，13.8mmol)，氢氧化锂(99mg；4.13mmol)，分子筛(4A，300mg)和4-二乙氨基-2-丁基-1-醇(306.21μl；2.06mmol)悬浮液在MW、150℃下加热2500s。混合物通过C盐垫过滤，用EtOAc漂洗。过滤物在减压下浓缩，重新溶于THF(15mL)，加入羟胺(2.44mL)，反应混合物在60℃下加热2h。在减压下去除溶剂，剩余物溶于EtOAc，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。在硅石(DCM∶MeOH∶NH4OH 90∶10∶0.1)上急骤层析纯化粗制产物(524mg)，得到如标题的褐色油状化合物(97mg，17％产量)。HPLC，Rt：2.50min(纯度：80％)。LC/MS，M+(ESI)：424.0。1H NMR(DMSO-d6)δ7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(m，1H)，3.91(m，2H)，3.77(s，3H)，3.52(dd，J＝13.9，8.3Hz，1H)，3.44(d，J＝1.9Hz，2H)，3.16(dd，J＝13.9，4.3Hz，1H)，2.91(m，2H)，2.56(qd，J＝7.2Hz，4H)，2.53(m，1H)，1.95(m，2H)，1.74-1.88(m，2H)，1.07(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤c)[4-(二乙氨基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)丁-2-炔-1-基]羟基甲酰胺的形成
Figure A20058004847300931
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)但从N，N-二乙-4-(羟氨基)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}戊-2-炔-1-胺(97mg；0.23mmol)开始，制备如标题的橙色油状化合物(37)(64mg，49％产量)。HPLC，Rt：2.58min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：452.2，M-(ESI)：450.1。1H NMR(DMSO-d6)δ11.80(brs，1H)，8.6(brs，1H)，8.35(s，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，5.67(m，0.6H)，5.10(brs，0.2H)，4.50(brs，0.2H)，3.87-4.00(m，4H)，3.77(s，3H)，3.20-4.42(m，6H)，2.86(t，J＝11.9Hz，2H)，2.56(m，1H)，1.72-1.87(m，4H)，1.34(m，6H)。
实施例38：羟基{1-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺(38)
Figure A20058004847300941
通过在实施例13中所述的方法，但从1-甲磺酰基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪(中间体B13；500mg；1.62mmol)和2-辛炔醛(0.28mL；1.94mmol)开始，制备如标题的浅褐色粉末化合物(124mg，16％产量)。HPLC，Rt：4.29min(纯度：96.7％)。LC/MS，M+(ESI)：477.4，M-(ESI)：475.2。
实施例39：羟基[1-({[4-(4-苯氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]甲酰胺(39)
Figure A20058004847300942
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(甲磺酰基)-4-(4-苯氧基苯基)哌嗪(中间体B14；500mg；1.50mmol)和2-辛炔醛(0.26mL；1.80mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(273mg，36％产量)。HPLC，Rt：4.58min(纯度：99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：500.3，M-(ESI)：498.2。
实施例40：[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)庚-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(41)
通过在实施例20中所述的方法，但从({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(如实施例21，步骤a)中制备；534mg；1.35mmol)和2-庚炔-1-醇(228mg；2.03mmol)开始，制备如标题的浅褐色固体化合物(372mg，67％产量)。HPLC，Rt：3.60min(纯度：97.4％)。LC/MS，M+(ESI)：412.2，M-(ESI)：410.2。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.22(brs，0.5H)，9.84(brs，0.5H)，8.12(brs，1H)，7.06(t，J＝8.7Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.2，4.7Hz，2H)，5.40(brs，0.5H)，5.18(brs，0.5H)，3.38-3.54(m，2H)，3.29(m，4H)，3.13(m，4H)，2.18(m，2H)，1.30-1.45(m，4H)，0.84(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例41：[3-(2-氟苯基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(41)
Figure A20058004847300951
通过在实施例1中所述的方法，但从({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(如实施例37，步骤a)中制备；345mg；0.85mmol)，3-(2-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(192mg；1.28mmol)开始，制备如标题的浅褐色固体化合物(169mg，43％产量)。HPLC，Rt：3.99min(纯度：99.9％)。LC/MS，M+(ESI)：461.3，M-(ESI)：459.1。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.42(brs，0.5H)，10.0(brs，0.5H)，8.30(m，1H)，7.57(m，1H)，7.47(m，1H)，7.31(t，J＝8.7Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，5.56(m，1H)，3.61-3.94(m，7H)，2.97(m，2H)，2.60(m，1H)，1.79(brd，J＝11.3Hz，2H)，1.61(m，2H)。
实施例42：[3-(4-氟苯基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(42)
Figure A20058004847300952
通过在实施例21中所述的方法，T但从({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(如实施例37，步骤a)中制备；359mg；0.89mmol)，3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(199mg；1.33mmol)开始，制备如标题的浅褐色固体化合物(42)(153mg，37％产量)。HPLC，Rt：4.03min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：461.4，M-(ESI)459.2。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.44(brs，0.5H)，9.99(brs，0.5H)，8.18(m，1H)，7.53(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.25(t，J＝9.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，5.66(brs，0.5H)，5.48(brs，0.5H)，3.59-3.94(m，7H)，2.92(m，2H)，2.60(m，1H)，1.79(brd，J＝11.3Hz，2H)，1.61(m，2H)。
实施例43：[1-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(43)
Figure A20058004847300961
通过在实施例13中所述的方法，但从4-(4-氯苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(中间体B15；458mg；1.67mmol)和2-辛炔醛(0.29mL；2.01mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(162mg，22％)。HPLC，Rt：4.68min(纯度：94.0％)。LC/MS，M+(ESI)：441.3，M-(ESI)：439.2。
实施例44：羟基[1-({[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]甲酰胺(44)
Figure A20058004847300962
通过在实施例13中所述的方法，但从4-(4-甲基苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(中间体B16；423mg；1.67mmol)和2-辛炔醛(0.29mL；2.01mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(246mg，35％)。HPLC，Rt：4.64min(纯度：97.6％)。LC/MS，M+(ESI)：421.4，M-(ESI)：419.2。
实施例45：[3-(3-氟苯基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(45)
Figure A20058004847300971
通过在实施例21中所述的方法，但从({[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(在实施例37，步骤a)中制备；330mg；0.81mmol)，3-(3-氟苯基)-2-丙炔-1-醇(183mg；1.22mmol)开始，制备如标题的浅褐色粉末化合物(25mg，7％产量)。HPLC，Rt：4.04min(纯度：99.6％)。LC/MS，M+(ESI)：461.3，M-(ESI)459.2。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.46(brs，0.5H)，9.96(brs，0.5H)，8.18-8.31(m，1H)，7.45(m，1H)，7.26-7.33(m，3H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，5.68(brs，0.5H)，5.50(brs，0.5H)，3.61-4.03(m，7H)，2.92(m，2H)，2.56(m，1H)，1.80(m，2H)，1.16(m，2H)。
实施例46：羟基-1-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺(46)
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(甲基磺酰基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1.4-二氮杂环庚烷(中间体B17；441mg；1.36mmol)和2-辛炔醛(203mg；1.64mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(216mg，33％)。HPLC，Rt：3.86min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：491.4，M-(ESI)：489.1。
实施例47：[1-({[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(47)
Figure A20058004847300981
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(4-乙氧苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B18；426mg；1.5mmol)和2-辛炔醛(225mg；1.8mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(135mg，20％)。HPLC，Rt：3.58min(纯度：98.4％)。LC/MS，M+(ESI)：452.3，M-(ESI)：450.3。
实施例48：[1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(48)
Figure A20058004847300982
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(中间体B19；400mg；1.25mmol)和2-辛炔醛(186mg；1.5mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(258mg，41％)。HPLC，Rt：3.85min(纯度：99.3％)。LC/MS，M+(ESI)：488.9，M-(ESI)：487.9。
实施例49：[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-4-吗啉-4-基丁-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(49)
Figure A20058004847300983
通过在实施例20中所述的方法，但从({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(在实施例21，步骤a)中制备；558mg；1.41mmol)和4-吗啉-4-基丁-2-炔-1-醇329mg；2.12mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(67mg，58％产量)。HPLC，Rt：1.91min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：455.3。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.35(brs，5H)，9.95(brs，5H)，8.15(m，1H)，6.95-7.09(m，4H)，5.45(brs，5H)，5.30(brs，5H)，3.40-3.60(m，6H)，3.27(m，6H)，3.14(m，4H)，2.43(m，4H)。
实施例50：[1-({[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(50)
Figure A20058004847300991
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(3-氯苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(500mg；1.8mmol)和2-辛炔醛(270mg；2.2mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(346mg，51％)。HPLC，Rt：4.48min(纯度：99.9％)。LC/MS，M+(ESI)：442.1，M-(ESI)：439.8。
实施例51：[1-({[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(51)
Figure A20058004847300992
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B20，500mg；1.76mmol)和2-辛炔醛(0.30mL；2.11mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(184mg，23％)。HPLC，Rt：3.78min(纯度：99.9％)。LC/MS，M+(ESI)：452.3，M-(ESI)：450.1。
实施例52：羟基[1-({[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]甲酰胺(52)
Figure A20058004847301001
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(3-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B12；500mg；1.85mmol)和苯丙醛(0.27mL；2.22mmol)开始，制备如标题的浅褐色固体化合物(379mg，46％)。HPLC，Rt：3.72min(纯度：97.9％)。LC/MS，M+(ESI)：444.4，M-(ESI)：442.2。
实施例53：羟基[1-({[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]甲酰胺(53)
Figure A20058004847301002
通过在实施例13中所述的方法，但从4-(4-甲基苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶e(中间体B16；340mg；1.34mmol)和苯丙醛(0.20mL；1.61mmol)开始，制备如标题的浅褐色固体化合物(252mg，44％)。HPLC，Rt：4.20min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：427.4，M-(ESI)：425.3。
实施例54：[1-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(54)
Figure A20058004847301003
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(4-氯苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B11；500mg；1.82mmol)和苯丙醛(0.27mL；2.18mmol)开始，制备如标题的橙色固体化合物(445mg，55％)。HPLC，Rt：4.20min(纯度：99.4％)。LC/MS，M+(ESI)：448.3，M-(ESI)：446.2。
实施例55：[1-({[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(55)
Figure A20058004847301011
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(4-乙氧苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B18；500mg；1.76mmol)和苯丙醛(0.26mL；2.11mmol)开始，制备如标题的橙色固体化合物(265mg，32％)。HPLC，Rt：3.22min(纯度：99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：458.4，M-(ESI)：456.3。
实施例56：[1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔-1-基]羟基甲酰胺(56)
Figure A20058004847301012
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲磺酰基哌嗪(中间体B19，512mg；1.60mmol)和2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔醛(如在Cossy等人，1997，见上，中所述的方法制备，298mg；1.60mmol)开始，制备如标题的浅褐色粉末化合物(149mg，17％产量)。HPLC，Rt：3.94min(纯度：96.9％)。LC/MS，M+(ESI)：551.2.1HNMR(DMSO-d6)δ：9.98(s，0.4H)，9.78(s，0.6H)，8.29(s，0.4H)，8.19(m，1H)，7.95(s，0.6H)，7.71(m，1H)，7.26-7.36(m，5H)，6.85(m，1H)，4.73(d，J＝7.9Hz，0.4H)，4.04(d，J＝8.7Hz，0.6H)，3.57(m，4H)，3.39-3.53(m，2H)，3.26(m，4H)，2.42-2.52(m，2H)，1.05(m，6H)。
实施例57：{2，2-二甲基-5-苯基-1-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]戊-4-炔-1-基}羟基甲酰胺(57)
Figure A20058004847301021
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪(中间体B6，511mg；1.66mmol)和2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔醛(如Cossy等人，1997，见上，中所述的方法制备，309mg；1.66mmol)开始，制备如标题的浅褐色粉末化合物(220mg，25％产量)。HPLC，Rt：4.58min(纯度：92.7％)。LC/MS，M+(ESI)：538.5，M-(ESI)：536.4。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.99(s，0.3H)，9.79(s，0.7H)，8.30(s，0.3H)，7.95(s，0.7H)，7.50(m，2H)，7.25-7.38(m，5H)，7.00-7.08(m，2H)，4.76(d，J＝8.7Hz，0.3H)，4.06(d，J＝8.7Hz，0.7H)，3.26-3.55(m，10H)，2.37-2.52(m，2H)，1.06(m，6H)。
实施例58：[1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)己-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(58)
步骤a)({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯的形成
Figure A20058004847301022
通过在实施例10中所述的方法，步骤a)，但从1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲磺酰基哌嗪(中间体B9；2.63g；9.54mmol)开始，制备如标题的黄色粉末化合物(2.4g，61％产量)。HPLC，Rt：2.58min(纯度：91.9％)。LC/MS，M+(ESI)：412.1，M-(ESI)：410.1。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.57(d，J＝9.0Hz，1H)，4.23(m，4H)，3.62(m，4H)，3.51(d，J＝17.3Hz，2H)，3.42(m，4H)，1.34(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤b)[1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)己-2-炔-1-基]羟基甲酰胺的形成
通过在实施例21中所述的方法，但从({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(485mg；1.18mmol)和2-己炔-1-醇(195μl；1.77mmol)开始，制备如标题的化合物(58)。在溶于EtOAc的如标题的化合物溶液中加入Et2O/HCl，得到盐酸盐。沉淀物过滤，得到褐色粉末化合物(228mg，43％产量)。HPLC，Rt：2.78min(纯度：93.0％)。LC/MS，M+(ESI)：415.3，M-(ESI)：413.1。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.3(brs，1H)，8.15(brs，1H)，8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，5.12-5.60(brm，2H)，3.59(m，4H)，3.16-3.41(m，6H)，2.13(m，2H)，1.43(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。CHN分析：[C17H23N4O4ClS-HCl]计算的：C45.24％，H5.36％，N12.41％；发现：C45.04％，H5.59％，N12.40％。
实施例59：[1-({[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔-1-基]羟基甲酰胺(59)
Figure A20058004847301032
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(4-乙氧苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B18，457mg；1.61mmol)和2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔醛(如Cossy等人，1997，见上，中所述的方法制备，299mg；1.61mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(40mg，4％产量)。HPLC，Rt：3.63min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：514.5，M-(ESI)：512.3。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.96(brs，1H)，8.30(s，0.3H)，7.95(s，0.7H)，7.31-7.40(m，5H)，6.80-6.90(m，4H)，4.30(brs，2H)，3.94(d，J＝6.9Hz，0.3H)，4.05(d，J＝7.9Hz，0.7H)，4.73(qd，J＝9.0Hz，2H)，3.43(m，2H)，3.32(m，4H)，3.06(m，4H)，2.48-2.51(m，2H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(m，6H)。
实施例60：[1-({[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(60)
Figure A20058004847301041
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B21；450mg；1.50mmol)和2-辛炔醛(0.26mL；1.81mmol)开始，制备如标题的粉红色粉末化合物(110mg，13％)。HPLC，Rt：3.14min(纯度：99.6％)。LC/MS，M+(ESI)：468.4，M-(ESI)：466.3。
实施例61：[1-({[4-(4-乙氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(61)
Figure A20058004847301042
通过在实施例13中所述的方法，但从1-(4-乙氧苯基)-4-(甲基磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷(中间体B22；141mg；0.47mmol)和2-辛炔醛(0.08mL；0.57mmol)开始，制备如标题的橙色粉末化合物(24mg，11％)。HPLC，Rt：3.36min(纯度：76.4％)。LC/MS，M+(ESI)：466.5，M-(ESI)：464.4。
实施例62：[1-({[(2R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(62)
Figure A20058004847301043
通过在实施例13中所述的方法，但从(2R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B23；460mg；1.69mmol)和2-辛炔醛(0.29mL；2.03mmol)开始，制备如标题的橙色粉末化合物(282mg，38％)。HPLC，Rt：4.45min(纯度：99.4％)。LC/MS，M+(ESI)：440.4，M-(ESI)：438.3。
实施例63：[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基戊-4-炔-1-基]羟基甲酰胺(63)
Figure A20058004847301051
通过在实施例1中所述的方法，但从1-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B1；411mg；1.59mmol)和2，2-二甲基戊-4-炔醛(如Rigby等人，2004，J.Org.Chem.，69(20)，6751-6760中所述的方法制备，175mg；1.59mmol)开始，制备如标题的黄色粉末化合物(24mg，4％产量)。HPLC，Rt：3.00min(纯度：100％)。LC/MS，M+(ESI)：412.3，M-(ESI)：410.3。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.33(s，0.2H)，7.89(s，0.8H)，6.76-7.12(m，4H)，4.65(brd，0.2H)，4.20(d，J＝8.7Hz，0.8H)，3.56(m，1H)，3.26(m，4H)，3.02(m，4H)，2.92(m，1H)，2.12(m，2H)，1.97(m，1H)，0.95(m，6H)。
实施例64：[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-4-吡咯烷-1-基丁-2-炔-1-基]羟基甲酰胺(64)
Figure A20058004847301052
通过在实施例21中所述的方法，但从({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)膦酸二乙酯(在实施例21，步骤a)中制备，351mg；0.89mmol)，4-吡咯烷-1-基丁-2-炔-1-醇(如Bieber等人，2004，Tetrahedron Letters，45(45)；8281-8283中所述的方法制备，186mg；1.34mmol)开始，制备如标题的橙色油状化合物(9mg，2％产量)。HPLC，Rt：1.87min(纯度：91.8％)。LC/MS，M+(ESI)：439.5。
实施例65：[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-6-吗啉-4-基己-4-炔-1-基]羟基甲酰胺(65)
步骤a)4-[7-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-6-(羟氨基)-5，5-二甲基庚-2-炔-1-基]吗啉的形成
Figure A20058004847301061
通过在实施例36中所述的方法，步骤a)，但从1-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(中间体B1，380mg；1.45mmol)和2，2-二甲基-6-吗啉-4-基己-4-炔醛(中间体A6，303mg)开始，制备如标题的白色粉末化合物(250mg，36％产量)。HPLC，Rt：2.20min(纯度：98.2％)。LC/MS，M+(ESI)：483.6。
步骤b)[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-6-吗啉-4-基己-4-炔-1-基]羟基甲酰胺的形成
Figure A20058004847301062
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，但从4-[7-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-6-(羟氨基)-5，5-二甲基庚-2-炔-1-基]吗啉(250mg，0.52mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(65)(100mg，38％产量)。1H NMR(DMSO-d6)δ：HPLC，Rt：2.34min(纯度：93.8％)。LC/MS，M+(ESI)：511.4，M-(ESI)：509.3。
实施例66：[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基庚-4-炔-1-基]羟基甲酰胺(66)
步骤a)1-{[(1E)-3，3-二甲基辛-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)派嗪的形成
Figure A20058004847301071
通过在实施例1中所述的方法，步骤a)，但从1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(中间体B1，855mg；3.31mmol)和2，2-二甲基-庚-4-炔醛，457mg；3.31mmol)开始，制备如标题的白色粉末化合物(764mg，61％产量)。HPLC，Rt：4.75min(纯度：97.7％)。LC/MS，M+(ESI)：379.4，1H NMR(DMSO-d6)δ：6.97-6.82(m，4H)，6.74(d，J＝15.4Hz，1H)，6.07(d，J＝14.9Hz，1H)，3.26(m，4H)，3.15(m，4H)，2.21(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，1.15(s，6H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤b)1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基辛-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪的形成
Figure A20058004847301072
通过在实施例1中所述的方法，步骤b)，但从1-{[(1E)-3，3-二甲基辛-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪(760mg；2.01mmol)开始，制备如标题的浅褐色油状化合物(836mg，定量级)。HPLC，Rt：3.49min(纯度：95.0％)。LC/MS，M+(ESI)：412.4。
步骤c)[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基庚-4-炔-1-基]羟基甲酰胺的形成
Figure A20058004847301073
通过在实施例1中所述的方法，步骤c)，但从1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基辛-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪(836mg；2.03mmol)开始，制备如标题的白色固体化合物(241mg，27％产量)。HPLC，Rt：3.82min(纯度：93.6％)。LC/MS，M+(ESI)：440.6，M-(ESI)：438.5。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.93(s，0.3H)，9.71(s，0.7H)，8.26(s，0.3H)，8.26(s，0.7H)，6.95-7.90(m，4H)，4.60(d，J＝9.0Hz，0.3H)，3.96(d，J＝8.7Hz，0.7H)，3.35-3.98(m，6H)，3.15(m，4H)，2.15(m，4H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98(m，6H)。
根据进一步的一般方法，使用本领域技术人员熟知的适合的互换技术，一般式(I)的化合物及其一般式(II)至(XII)的前体能分别转换成一般式(I)的另一种化合物。
如果以上所述的一般合成方法不适于得到一般式(I)的化合物和/或得到一般式(I)的化合物的必需中间体，应使用本领域技术人员熟知的适合的制备方法。一般来说，一般式(I)的任何单个化合物的合成路径取决于每个分子的取代基和必需中间体的使用可能性；本领域的技术人员也意识到这些要素。对于所有保护和去保护基团，参见PhilipJ.Kocienski，“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994和Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley Interscience，第三版1999。那些本领域有经验的技术人员可意识到一些反应最好在当潜在反应的分子功能化被屏蔽或被保护时进行，因此避免副反应和/或提高反应的产量。保护基团部分的实施例可在以下发现：Philip J.Kocienski，1994见上和Greene等人，1999，见上。本领域的技术人员熟知具体反应的保护基团的需要和选择，其取决于待保护的功能团(羟基、氨基、羧基等)的特性，取代基的分子的结构和稳定性也是反应条件的一部分。
本发明的化合物可通过适合溶剂的蒸发结晶，与溶剂分子联合分离。药学上可接受的一般式(I)的化合物的酸加成盐，其包含一个碱性中心，可通过常规方法制备。例如，自由碱溶液可与适合的酸单独处理，或在适合的溶液中处理，所得到的盐通过过滤或反应溶剂的真空下蒸发分离。药学上可接受的碱加成盐可以类似方法得到，使一般式(I)的化合物溶液与适合的碱处理。两种类型的盐可用离子交换树脂技术形成或互换。
以下将参照一些实施例对本发明进行说明，然而，这些实施例并不是用来限制本发明的范围。
生物测定：
本发明的化合物可经受以下测定：
实施例67：酶抑制测定
测试本发明的化合物以评估其作为MMP-1，MMP-2，MMP-9和MMP-12抑制剂的活性。
MMP-9测定步骤
测定本发明的化合物对92kDa明胶酶(MMP-9)的抑制活性，在测定中用香豆素标记的肽底物，(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3二氨基丙酰)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight等人，1992，FEBSLett.，263-266)。
按如下配制总溶液：测定缓冲液：含有100mM NaCl，10mM CaCl2和0.05％Brij 35的100mM Tris-HCI pH7.6。
底物：溶于100％DMSO(-20℃贮存)的0.4mM McaPLGLDpaAR(Bachem)(0.437mg/ml)总溶液。在测定缓冲液中稀释至8μM。
酶：在测定缓冲液中适当稀释的重组人92kDa明胶酶(MMP-9)；APMA(4-氨基苯基乙酸汞)-活化，如果需要的话)。
待测化合物最初配制成溶于100％DMSO的10mM化合物，在100％DMSO中稀释至1mM，然后在96孔微滴定平板中的柱1-10中，在100％DMSO中系列稀释3倍，测定浓度范围，100μM(柱1)至5.1nM(柱10)。
在96孔微滴定平板的每孔总体积为100μL中进行测定。每孔中加入活化酶(20μL)和20μL的测定缓冲液。然后加入溶于10μL DMSO的待测化合物的适合浓度和50μL的McaPLGLDpaAR(8μM，将DMSO总溶液溶于测定缓冲液稀释配制)。对于每种测定，待测化合物的十个浓度进行重复测定。对照孔缺少酶和待测化合物。反应在37℃培育2小时。立即用SLT Fluostar荧光计(SL T Labinstruments GmbH，Gr_dig，Austria)测量405nm处的荧光，320nm处激发，不停止反应。
待测化合物的影响可从抑制剂的10个重复测定的浓度生成的剂量反应曲线测定。将数据代入方程式Y＝a+((b-a)/(1+(c/X)d))中得到IC50(酶活性降低50％的所需化合物浓度)。(Y＝对具体剂量得到的抑制；X＝剂量的nM；a＝最小y或0％抑制；b＝最大y或100％抑制；c＝IC50；d＝倾斜度)。其结果化成一个有效数字。
MMP-12测定步骤
测试本发明的化合物对金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制活性，在测定中使用香豆素标记的肽底物，(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight等人，1992，见上)。这种测定的步骤如以上MMP-9测定中所述。
MMP-1测定步骤
测试本发明的化合物对胶原蛋白酶(MMP-1)的抑制活性，在测定中使用香豆素标记的肽底物，(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight等人，1992，见上)。这种测定的步骤如以上MMP-9测定中所述。
MMP-2测定步骤
测试本发明的化合物对明胶酶B(MMP-2)的抑制活性，在测定中使用香豆素标记的肽底物，(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight等人，1992，见上)。这种测定的步骤如以上MMP-9测定中所述。
结果以术语IC50(酶活性降低50％的所需化合物浓度)表示，如以下表所示：
表1：不同的MMP的IC50
  实施例   MMP-1IC50(nM)   MMP-12IC50(nM)
  实施例1   ＞5000   46
  实施例4   ＞5000   58
  实施例6   ＞5000   21
  实施例7   ＞5000   20
  实施例9   ＞5000   48
  实施例10   ＞5000   33
  实施例19   ＞5000   18
  实施例27   ＞5000   95
  实施例36   ＞5000   20
  实施例37   ＞5000   6
  实施例61   ＞5000   24
  实施例64   ＞5000   40
实施例68：IL-2-诱导的淋巴细胞腹膜征集
腹腔内给予IL-2可导致淋巴细胞向腹腔内迁移。这是炎症发生的一种细胞迁移模型。
步骤
C3H/HEN小鼠(Elevage Janvier，France)腹腔内注射IL-2(Serono PharmaceuticalResearch Institute，20μg/kg，溶于盐水)。
本发明的化合物悬浮于0.5％羧甲基纤维素(CMC)/0.25％吐温-20，并在给予IL-2之前15min通过s.c.或p.o.(10ml/kg)给予小鼠。
给予IL-2二十四小时后，用5ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)-1mM EDTA(+4℃)进行3次连续腹腔灌洗，收集腹腔白细胞。离心悬浮液(1700g×10min at+4℃)。得到的小球悬浮于1ml PBS-1mM EDTA。
鉴别淋巴细胞，用Beckman/Coulter计数器计数。
实验设计
将动物分成6组(每组6只小鼠)：
组1：(基线)接受0.5％CMC/0.25％吐温-20(本发明的化合物的赋形剂)和盐水(IL-2的赋形剂)；
组2：(对照IL-2)接受0.5％CMC/0.25％吐温-20和IL-2注射；
组3：实验组(本发明的化合物剂量1)接受本发明的化合物和IL-2注射；
组4：实验组(本发明的化合物剂量2)接受本发明的化合物和IL-2注射；
组5：实验组(本发明的化合物剂量3)接受本发明的化合物和IL-2注射；
组6：参照组接受参照化合物地塞米松和IL-2注射。
计算
如下计算淋巴细胞征集抑制：
% inhibition = 1 - ( LyX - Ly 1 ) ( Ly 2 - Ly 1 ) × 100 %
其中Ly1＝组1中淋巴细胞数量(E3/μl)，Ly 2＝组2中淋巴细胞数量(E3/μl)，Ly X＝组X中淋巴细胞数量(3-5)(E3/μl)。
计算ED50(得到50％抑制活性所需的化合物浓度)，如以下表2所示。
表2：IL-2-诱导的淋巴细胞腹腔征集模型中的ED50：
  实施例   ED50(mg/kg)   途经
  实施例1   0.8   po
  实施例7   2   po
实施例68：慢性阻塞性肺病(COPD)模型
可评估本发明的化合物对吸烟诱导的COPD的效应。
每组5只雌性AJ小鼠(Harlan，17-25g)，在独立的透明小室内，连续11天每日接触吸烟的烟雾(CS)。在处理之前，第6天和第12天给动物称重。CS由购自烟草研究所，University of Kentucky，USA的1R1香烟生成，可以100ml/min的流速进入小室。
为了将每日重复接触高水平CS所引起的任何潜在的问题减到最少，小鼠接触TS在第5天至第11天之间的一段时间内逐渐增加至最多6根香烟(大约48min的接触)。
小鼠模拟组也每日以相同的时间接触空气作为对照(无CS接触)。
处理
本发明的化合物在0.5％羧甲基纤维素Na盐(CMC，Sigma参考号C-4888)中作为赋形剂配制。
在接触空气或CS之前1h，以及停止接触后6h，动物以5ml/kg的剂量体积每日两次强饲口服。
模拟组动物(n＝10)接受赋形剂并接触空气达每日最多50分钟。对照组(n＝10)接受赋形剂并接触CS(最多达每日6根香烟)。其他组接触CS(最多达每日6根香烟)并用待测化合物或参照化合物之一处理。
支气管肺泡灌洗和细胞离心分析
最后接触CS之后24小时，如下进行支气管肺泡灌洗：
在深度麻醉(苯巴比妥钠)下将气管解剖，用短至大约8mm Portex尼龙静脉管插管。慢慢灌入含有10单位/ml肝素(0.4ml)的磷酸盐缓冲盐水(PBS，Gibco)，回抽3次。灌洗液放置在Eppendorf小管中，在测定之前保持在冰上。离心将灌流液与细胞分离。移去上清液并冷冻用以后续分析。细胞小球重新悬浮于PBS，并通过染色的试样(Turks染色)在显微镜下用血球计计算总细胞数。
按如下进行微分细胞计数：残留细胞小球稀释成大约105个细胞/ml。体积为500μl放置在细胞离心玻片的漏斗处，800rpm下离心8min。玻片在空气中干燥，根据购买者的用法说明用‘Kwik-Diff’溶液(Shandon)染色。玻片干燥后盖上盖玻片，用光学显微镜进行微分细胞计数。每个玻片上计数达400个细胞。用标准形态学技术区分细胞。
统计学分析
对每个实验组计算平均值+/-S.D.。
结果用单向方差分析(ANOVA)，然后用Bonferroni纠正进行多组对比。p＜0.05表明有统计学意义。
实施例69：实验脑脊髓炎(EAE)模型
本发明的化合物可评估其在小鼠多发性硬化模型中的活性。
动物
使用C57BL/6NCrlBR雌性小鼠。小鼠饲养在带有不锈钢喂养器的金属笼(cm32×14×13h)中，按标准规定的食物(4RF21，Charles River，Italy)和水随意喂养。从第7天起，每天在笼底也放置湿润的食物。在自动税系统之外也用塑料瓶。
实验步骤
在小鼠左腹s.c.注射溶于含0.5mg结核杆菌的完全弗式佐剂(CFA，Difco，Detroit，U.S.A.)的0.2ml含有200μg MOG35-55肽(Neosystem，Strasbourg，France)的乳剂使之免疫(第0天)。之后小鼠立即接受腹腔注射溶于400μL缓冲液(0.5M NaCl，0.017％Triton X-100，0.015M Tris，pH＝7.5)的百日咳杆菌毒素(List Biological Lab.，Campbell，CA，U.S.A.)。第2天，给动物第二次注射500ng百日咳杆菌毒素。
第7天，在小鼠右腹s.c.注射溶于CFA的第二剂200μg的MOG35-55肽。大约从第8-10天开始，这个方法可导致从尾巴至前肢的瘫痪。
分别对动物称重，测定瘫痪的出现并根据以下计分系统(1)计分：
0＝没有疾病征候
0.5＝尾巴部分瘫痪
1＝尾巴瘫痪
1.5＝尾巴瘫痪+单侧后肢部分瘫痪
2＝尾巴瘫痪+双侧后肢软弱或部分瘫痪
2.5＝尾巴瘫痪+后肢部分瘫痪(骨盆降低)
3＝尾巴瘫痪+后肢完全瘫痪
3.5＝尾巴瘫痪+后肢瘫痪+失禁
4＝尾巴瘫痪+后肢瘫痪+软弱或前肢部分瘫痪
5＝垂死或死亡
让没有意识到处理的技术员每日监测每组处理中死亡率和临床征候。
在所有动物组中，用化合物、它们的赋形剂或与参照化合物在第7天开始每日处理，连续处理15天或21天。
组织病理学检查
在处理期间的最后，每只小鼠用苯巴比妥钠麻醉，经心脏用4％的多聚甲醛通过左心室灌注-固定。仔细分离固定的脊柱。
脊柱玻片包埋在石蜡块中。进行切片和苏木精与曙红染色以及对炎症的CD45染色，以及Kluver-PAS(罗克沙尔固蓝加过碘酸希夫氏染色)和Bielchowski染色检测脱髓鞘和轴突消失。
在脊髓中，以10×10栅格的交叉点且每个栅格放大至0.4×0.4mm，对每个动物测量所有玻片的总面积。在每张玻片上对血管周围的炎性渗透计数，得到每个动物的总数值，以每mm2的数量进行评估。对每个动物以10×10栅格的交叉点，每个栅格0.1×0.1mm测量脱髓鞘和轴突消失面积，并以总脱髓鞘面积除以总玻片面积的百分比表示。
数据评估和统计学意义
每个处理组的临床和组织病理学观察结果以平均(±SEM)分表示。将药物处理待测组中得到的数值与正对照组的数值相比较。用单向ANOVA分析与临床分数相关的组与组之间的不同的显著性，如果有显著意义(p＜0.05)，则继续以Fisher测验分析。
用单向ANOVA分析脊髓中血管周围炎性渗透和脱髓鞘与轴突消失程度以及体重数据的组间不同，如果有显著意义(p＜0.05)，则继续以Fisher测验分析。
实施例70：药学制剂的制备
以下制剂的实施例是本发明药物组合物的一个代表，而不是本发明的限制。
制剂1-片剂
本发明的化合物以干粉末形式与干明胶粘合剂以大约1∶2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成240-270mg的片剂(每片含80-90mg活性磺酰氨基环状衍生物)。
制剂2-胶囊
本发明的化合物以干粉末形式与淀粉稀释剂以大约1∶1的重量比混合。混合物填充入250mg胶囊中(每胶囊含125mg活性磺酰氨基环状衍生物)。
制剂3-液体
将本发明的化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混和，使之通过10号网U.S.筛，然后与之前制备的溶于水的微晶体纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)溶液混合。安息香酸钠(10mg)、香味剂和染色剂加水稀释，搅拌加入。然后加入足量的水达到总体积5mL。
制剂4-片剂
本发明的化合物以干粉末形式与干明胶粘合剂以大约1∶2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成450-900mg的片剂(每片含150-300mg活性磺酰氨基环状衍生物)。
制剂5-注射剂
将本发明的化合物溶于缓冲的消毒盐水可注射用水基质中，使其浓度大约为5mg/ml。

Claims (27)

1.一种以一般式(I)表示的磺酰氨基环状衍生物，以及其对映体、非对映体的旋光体和外消旋体，及其药学上可接受的盐，
Figure A2005800484730002C1
式中：
A是-CR4R5；
B是-CR4’R5’；
R1选自芳基，杂芳基，C3-C8-环烷基和杂环烷基；
R2选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基和C2-C6-炔基；
R3选自H，-Si(C1-C6-烷基)3，氨基C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，杂芳基C1-C6-烷基，C3-C8-环烷基C1-C6-烷基，杂环烷基C1-C6-烷基，C3-C8-环烷基和杂环烷基；
R4，R5，R4’和R5’分别选自H，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基和C2-C6-炔基；
X选自C，CH或N；Y选自CH和CH2以及基团-X····Y-选自-C＝CH-，-CH-CH2-和-N-CH2-；
m选自0、1和2；
n选自0和1；
p选自1和2。
2.如权利要求1所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，R1是芳基。
3.如权利要求1或2所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，R1是苯基。
4.如权利要求1所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，R1是杂芳基。
5.如以上任一权利要求所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，R2是H或甲基。
6.如以上任一权利要求所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，R3选自芳基和杂芳基。
7.如权利要求1至5中任一项所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，R3选自C1-C6-烷基，芳基C1-C6-烷基，杂芳基C1-C6-烷基，C3-C8-环烷基C1-C6-烷基和杂环烷基C1-C6-烷基。
8.如权利要求1至5中任一项所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，R3是H。
9.如以上任一权利要求所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，Y是CH2。
10.如以上任一权利要求所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，n是0。
11.如以上任一权利要求所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，m是0。
12.如以上任一权利要求所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，m和n是1。
13.如以上任一权利要求所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，p是1。
14.如以上任一权利要求所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，p是2。
15.如以上任一权利要求所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，R1选自芳基和杂芳基；R2是H或甲基；Y是CH2；X，A，B，n，m，p和R3如以上权利要求所限定。
16.如权利要求1至15中任一项所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，R1选自芳基和杂芳基；R2是H或甲基；Y是CH2；A是C(CH3)2；B是CH2；m和n是1；X，p和R3如以上权利要求所限定。
17.如以上任一权利要求所述的以一般式(I)表示的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，所述的磺酰氨基环状衍生物选自以下基团：
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丙炔基(羟基)甲酰胺；
1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔基(羟基)甲酰胺；
羟基[1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]甲酰胺；
1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-苯基-2-丙炔基(羟基)甲酰胺；
1-[({4-[4-(苄氧基)苯基]-1-哌嗪基}磺酰基)甲基]-2-辛炔基(羟基)甲酰胺；
1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-4-苯基-2-丁炔基(羟基)甲酰胺；
1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-辛炔基(羟基)甲酰胺；
1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(3-吡啶基)-2-丙炔基(羟基)甲酰胺；
羟基[1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-(3-吡啶基)-2-丙炔基]甲酰胺；
羟基[3-(3-甲氧基苯基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丙炔基]甲酰胺；
4-(二乙氨基)-1-({[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丁炔基(羟基)甲酰胺；
羟基(1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}丙-2-炔-1-基)甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-3-苯基丙-2-炔-1-基}甲酰胺；
羟基(1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}己-2-炔-1-基)甲酰胺；
[1-({[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基(1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}辛-2-炔-1-基)甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
{1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-[3-(甲氧基)苯基]丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)己-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-喹啉-3-基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基(3-苯基-1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}丙-2-炔-1-基)甲酰胺；
羟基{3-苯基-1-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]丙-2-炔-1-基}甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]-3-苯基丙-2-炔-1-基}甲酰胺；
{1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
(1-{[(4-联苯基-4-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}-3-苯基丙-2-炔-1-基)羟基甲酰胺；
[1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基(1-{[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}辛-2-炔-1-基)甲酰胺；
羟基(1-{[(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}辛-2-炔-1-基)甲酰胺；
[1-({[4-(4-氨苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
羟基{1-[({4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔-1-基]羟基甲酰胺；
{4-(二乙氨基)-1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]丁-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
羟基{1-[({4-[4-(苯氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)庚-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
{3-(2-氟苯基)-1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
{3-(4-氟苯基)-1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基[1-({[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]甲酰胺；
{3-(3-氟苯基)-1-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}甲酰胺；
{1-[({4-[4-(乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]辛-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-4-吗啉-4-基丁-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2-辛炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯1-5-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
羟基{1-[({4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]-3-苯基丙-2-炔-1-基}甲酰胺；
羟基[1-({[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]甲酰胺；
[1-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
{1-[({4-[4-(乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]-3-苯基丙-2-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔-1-基]羟基甲酰胺；
{2，2-二甲基-5-苯基-1-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]戊-4-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)己-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
{1-[({4-[4-(乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]-2，2-二甲基-5-苯基戊-4-炔-1-基}羟基甲酰胺；
[1-({[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-乙氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[(2R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)辛-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基戊-4-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-4-吡咯烷-1-基丁-2-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基-6-吗啉-4-基己-4-炔-1-基]羟基甲酰胺；
[1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，2-二甲基庚-4-炔-1-基]羟基甲酰胺.
18.如权利要求1至17中任一项所述的磺酰氨基环状衍生物，其特征在于，所述的磺酰氨基环状衍生物用作药物。
19.如权利要求1至17中任一项所述的磺酰氨基环状衍生物在制备治疗选自以下疾病的药物制剂的应用：自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，神经退行性疾病，中风，癌症，早产，呼吸疾病和纤维化。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的自身免疫性疾病选自风湿性关节炎和多发性硬化。
21.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含如权利要求1至17的任何一项所述的磺酰氨基环状衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
22.一种如权利要求1至17的任何一项所述的磺酰氨基环状衍生物制备方法，其特征在于，所述的方法包括使一般式(II)的化合物与一般式(FA)的甲酰化剂反应的步骤：
Figure A2005800484730007C1
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如以上权利要求所限定；LG1是选自如下的基团中的一个基团：OH，-OAc，-O-Piv，-OCH2CN，-OCH2-CF3，-O-苯基和OPfp。
23.一种以一般式(II)表示的化合物：
Figure A2005800484730007C2
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如以上权利要求所限定。
24.如权利要求23所述的一般式(II)的化合物，其选自如下基团：
N-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-({[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}甲基)-2-丙炔基]羟胺；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-(三甲基甲硅烷基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(2-吡啶基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-苯基-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪；
1-[4-(苄氧基)苯基]-4-{[2-(羟氨基)-3-壬炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-5-苯基-3-戊炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3-壬炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(3-吡啶基)-3-丁炔基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-(3-吡啶基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-丁炔基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；
N，N-二乙基-4-(羟氨基)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-2-戊炔-1-胺；
1-{[2-(羟氨基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-{[2-(羟氨基)庚-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-(2-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
4-(4-氟苯基)-1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-(3-甲氧基苯基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)庚-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
3-[4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-3-(羟氨基)丁-1-炔-1-基]喹啉；
4-(4-氟苯基)-1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-({2-(羟氨基)-4-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]丁-3-炔-1-基}磺酰基)哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；
1-联苯基-4-基-4-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(5-氯吡啶-2-基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
2-(4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪-1-基)嘧啶；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-苯基哌嗪；
1-(4-氯苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基-6-苯基己-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
N，N-二乙基-4-(羟氨基)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}戊-2-炔-1-胺；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-苯氧基苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)辛-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[4-(2-氟苯基)-2-(羟氨基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-{[4-(4-氟苯基)-2-(羟氨基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
4-(4-氯苯基)-1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲基苯基)哌啶；
1-{[4-(3-氟苯基)-2-(羟氨基)丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-(4-乙氧基苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(5-溴吡啶-2-基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
4-[5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-4-(羟氨基)戊-2-炔-1-基]吗啉；
1-(3-氯苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲基苯基)哌啶；
1-(4-氯苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-乙氧基苯基)-4-{[2-(羟氨基)-4-苯基丁-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(5-溴吡啶-2-基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基-6-苯基己-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基-6-苯基己-5-炔-1-基]磺酰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
1-(5-氯吡啶-2-基)-4-{[2-(羟氨基)庚-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-乙氧基苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基-6-苯基己-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-乙氧基苯基)-4-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
(2R)-4-(4-氟苯基)-1-{[2-(羟氨基)壬-3-炔-1-基]磺酰基}-2-甲基哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基己-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-5-吡咯烷-1-基戊-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
4-[7-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-6-(羟氨基)-5，5-二甲基庚-2-炔-1-基]吗啉；
1-(4-氟苯基)-4-{[2-(羟氨基)-3，3-二甲基辛-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪。
25.如权利要求1至17中任何一项所述的磺酰氨基环状衍生物制备方法，其特征在于，所述的方法包括使一般式(III)的化合物与一般式(HA)的羟胺或羟胺衍生物反应：
Figure A2005800484730009C1
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如以上权利要求所限定；W选自H，苄基，TMS，TBDMS和THP。
26.一种以一般式(III)表示的化合物：
Figure A2005800484730010C1
式中A，B，R1，R2，R3，X，Y，m，n和p如以上权利要求所限定。
27.如权利要求26所述的化合物，其选自如下基团：
1-{[(1E)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪；
1-{[(1Z)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(2-吡啶基)-4-{[(1E)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(2-吡啶基)-4-{[(1Z)-4-(三甲基甲硅烷基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-苯基-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-4-苯基-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
4-{4-[(1E)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]-1-哌嗪基}苄基苯基醚；
4-{4-[(1Z)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]-1-哌嗪基}苄基苯基醚；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-5-苯基-1-戊烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-5-苯基-1-戊烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-[(1E)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-[(1Z)-1-壬烯-3-炔基磺酰基]哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1E)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[(1Z)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1E)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1Z)-4-(3-吡啶基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1E)-4-(3-甲氧基苯基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-{[(1Z)-4-(3-甲氧基苯基)-1-丁烯-3-炔基]磺酰基}哌嗪；
N，N-二乙基-N-((4E)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-4-戊烯-2-炔基)胺；
N，N-二乙基-N-((4Z)-5-{[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-4-戊烯-2-炔基)胺；
1-[(1E)-丁-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-[(1Z)-丁-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪；
4-(4-甲氧基苯基)-1-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1-[-庚-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-(2-氟苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
4-(4-氟苯基)-1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌啶；
4-(4-甲氧基苯基)-1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌啶；
1-(4-氟苯基)-4-{[-4-(3-甲氧基苯基)丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-[-庚-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
3-((3E)-4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}丁-3-烯-1-炔-1-基)喹啉；
4-(4-氟苯基)-1-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}-4-吡啶-2-基哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-({-4-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]丁-1-烯-3-炔-1-基}磺酰基)哌嗪；
1-(4-甲氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-联苯基-4-基-4-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(5-氯吡啶-2-基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
2-{4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪-1-基}嘧啶；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-苯基哌嗪；
1-(4-氯苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(2-甲氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(3-甲氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-{[-3，3-二甲基-6-苯基己-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪；
N，N-二乙基-5-{[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}戊-4-烯-2-炔-1-胺；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-(4-苯氧基苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-[-辛-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-{[-4-(2-氟苯基)丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-{[-4-(4-氟苯基)丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
4-(4-氯苯基)-1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌啶；
4-(4-甲基苯基)-1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌啶；
1-{[-4-(3-氟苯基)丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶；
1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-(4-乙氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(5-溴吡啶-2-基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
4-(-5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}戊-4-烯-2-炔-1-基)吗啉；
1-(3-氯苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(3-甲氧基苯基)-4-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
4-(4-甲基苯基)-1-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌啶；
1-(4-氯苯基)-4-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(4-乙氧基苯基)-4-{[-4-苯基丁-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-(5-溴吡啶-2-基)-4-{[-3，3-二甲基-6-苯基己-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
1-{[-3，3-二甲基-6-苯基己-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；
1-(5-氯吡啶-2-基)-4-[-庚-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-{[-3，3-二甲基-6-苯基己-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪；
1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-(4-乙氧基苯基)-4-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
(2R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-[-壬-1-烯-3-炔-1-基磺酰基]哌嗪；
1-{[-3，3-二甲基己-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-{[-5-吡咯烷-1-基戊-1-烯-3-炔-1-基]磺酰基}哌嗪；
4-(7-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}-5，5-二甲基庚-6-烯-2-炔-1-基)吗啉；
1-{[-3，3-二甲基辛-1-烯-5-炔-1-基]磺酰基}-4-(4-氟苯基)哌嗪。
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