JP5226307B2 - N−ヒドロキシアミド誘導体及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、自己免疫障害及び/又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、卒中、癌、呼吸器疾患、早期陣痛、子宮内膜症及び線維症に関係する障害の治療及び/又は予防に適した物質を提供することにある。
以下の段落は、他に明示的に記された定義がより広義の定義を提供しているのでないかぎり明細書及びクレーム全体を通して均一に適用されるよう意図されている、本発明に従う化合物を構成するさまざまな化学的部分の定義を提供している。
コラゲナーゼ:通常、例えば関節リウマチ及び骨関節炎などのコラーゲンベースの組織の崩壊に関連する疾患に結びつけられる:
MMP−1(コラゲナーゼI又は線維芽細胞コラゲナーゼとしても知られる)、コラーゲンI、コラーゲンII、コラーゲンIII、ゼラチン、プロテオグリカンを基質としている。この酵素の過剰発現は、乳頭状癌内で単独で過剰発現されて、角質増殖及びアテローム性動脈硬化及び気腫と関連するものと考えられている。
MMP−3(ストロメライシン1としても知られる)、コラーゲンIII、コラーゲンIV、コラーゲンV、コラーゲンIX、コラーゲンX、ラルニニン、ニドゲンを基質とし、過剰発現はアテローム性動脈硬化、動脈瘤及び再狭窄に関与すると考えられている。
MMP−12(メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼ又はHMEとしても知られている)、フィブロネクチン、ラルニニンを基質とし、多発性硬化症といった炎症の調節及び腫瘍の成長阻害の一因となり(Vos et al., 2003, Journal of Neuroimmunology, 138, 106-114)かつ、気腫、COPD(Belvisi et al., 2003, Inflamm. Res. 52: 95-100)及びアテローム性動脈硬化、動脈瘤及び再狭窄の一因となるものと考えられている。
[なお式中、
− Aは−C(B)−及びNから選択されており;
− BはHであるか又はR5又はR7と1つの結合を形成し、
− R1はH;任意に置換されたC1−C6アルキル;任意に置換されたC2−C6アルケニル;任意に置換されたC2−C6アルキニル;シクロヘキシルを含む任意に置換されたC3−C8−シクロアロキル;任意に置換されたヘテロシクロアルキル;任意に置換されたフェニル例えばフェニル、ハロフェニル例えばフルオロフェニル(例えば2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル)、クロロフェニル(例えば2−クロロフェニル、4−クロロフェニル)、クロロ−2−フルオロフェニル及び2−フルオロ−5−メトキシフェニル、シクロアルキルフェニル(例えば4−シクロヘキシルフェニル)、アルキルフェニル(例えば4−プロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−メチルフェニル)、アルコキシフェニル例えばメトキシフェニル(例えば4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−メトキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル。3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)、ブトキシフェニル(例えば、4−tert−ブトキシフェニル)、プロポキシフェニル(例えば、4−イソプロポキシフェニル、3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)及びエトキシフェニル(例えば、4−エトキシフェニル、4−プロポキシフェニル、2,2,2−トリフルオロエトキシフェニル)、シアノフェニル(例えば、2−シアノフェニル)、トリフルオロメチルフェニル(例えば、4−トリフルオロメチルフェニル)、トリフルオロメトキシフェニル(4−トリフルオロメトキシ)フェニル)、スルホニルフェニル(例えば、4−(メチルスルホニル)フェニル、4−(トリフルオロメチルスルホニル))、アミノフェニル(例えば、4−(ジメチルアミノ)フェニル)、ビフェニル(例えば、4−ビフェニル、メトキシビフェニル、4−フルオロビフェニル−4イル、4−メトキシビフェニル4−イル、4−ブロモビフェニル−4イル)、オキサゾリルフェニル(例えば、1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル及びベンゾフラニルフェニル(例えば、1−ベンゾフラン−3−イル)フェニル、を含めた任意に置換されたアリール;ピリジニル、メチルピリジニル(例えば、4−メチルピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−2−イル)、クロロピリジニルといったハロピリジニル(例えば、6−クロロピリジン−2−イル、5−クロロピリジン−2−イル、3,5−ジクロロピリジン−4−イル)及びブロモピリジニル(5−ブロモピリジン−2−イル)、トリフルオロメチルピリジニル(例えば、3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)、シアノピリジニル(例えば、5−シアノピリジン−2−イル)、フェニルピリジニル(例えば、5−フェニルピリジン−2−イル)及び任意に置換された融合ピリジニル(例えば、4−[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル]、4−キノリン−3−イル、4−キノリン−5−イル)、といった任意に置換されたピリジニルを含め;任意に置換されたピラジニル(例えば4−ピラジン−2−イル)を含め;3−フェニルチアジアゾリル(例えば3−フェニル−1,2,4−チアジアゾリル−5−イル)といった任意に置換されたチアジアゾルを含め;任意に置換されたピリミジニル(例えば4−ピリミジニル−2−イル、5−フルオロピリミジン−2−イル)を含め;5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、4−ピリジン−4−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、5−(2−チエニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル及び5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル;といった任意に置換されたオキサジアゾリルを含め;任意に置換されたベンゾフラニル(例えば1−ベンゾフラン−5−イル)を含め;任意に置換されたチエニル(例えば5−クロロ−2−チエニル)を含めかつ任意に置換されたベンゾジオキソリル(例えば1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)を含めた任意に置換されたヘテロアリール;任意に置換されたC3−C8−シクロアルキルC1−C6アルキル;2−モルホリン−4−イルエチルを含めた任意に置換されたヘテロシクロアルキルC1−C6アルキル;2−チエニルエチルを含めた任意に置換されたヘテロアリールC1−C6アルキル;任意に置換されたフェニルアミノ(例えばフェニルアミノ、3−メトキシフェニルアミノ、3−(ジメチルアミノ)フェニルアミノ、4−エトキシフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ(例えば4−トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル、3−アミノピリジン−2−イル)を含めた任意に置換されたアミノ及び4−(ピリジン−2−イルオキシ)、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ及び2−クロロフェノキシ;を含めた任意に置換されたアルコキシ、の中から選択されており;
− R2は、H;イソプロピルを含めた任意に置換されたC1−C6アルキル;任意に置換されたC2−C6アルケニル;任意に置換されたC2−C6アルキニル;シクロペンチルを含めた任意に置換されたC3−C8−シクロアルキル;任意に置換されたヘテロシクロアルキル;フェニル−メチレン−オキシといったような任意に置換されたアルコキシ;フェニル、エトキシフェニル又はトリフルオロメトキシフェニルといった任意に置換されたフェニルを含めた任意に置換されたアリール;及び任意に置換されたヘテロアリール、の中から選択されており;
− R3はH、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル及び任意に置換されたC2−C6アルキニル、の中から選択されており;
− R4、R5、R6及びR7がH;メチルを含めた任意に置換されたC1−C6アルキル;任意に置換されたC2−C6アルケニル;任意に置換されたC2−C6アルキニルの中から独立して選択されるか、あるいはR4及びR7は一緒に−CH2−連結を形成して、ピペラジン環と共に2,5−ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル環を形成し;
− nは1、2、3、4、5及び6の中から選択された整数であり;
− 炭素(2)及び(3)は2つのキラル中心であり、ここでキラル中心(2)は「S」及び「R」から選択された立体配置を有し、キラル中心(3)は「S」立体配置を有する]
を提供する。
− R1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、2−フルオロ−5−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル;といった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール;例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み;任意に置換されたピラジニルを含み;3−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み;任意に置換されたピリミジニルを含み;任意に置換されたオキサジアゾリルを含み;任意に置換されたキノリニルを含み;任意に置換されたチエニルを含み;任意に置換されたベンゾフラニルを含み;任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
− R2は、H;イソプロピルを含めた任意に置換されたC1−C6アルキル;任意に置換されたC2−C6アルケニル;任意に置換されたC2−C6アルキニル;及びフェニル−メチレン−オキシを含めた任意に置換されたアルコキシから選択され;
− R3、R4、R5及びR7はHであり;R6はH及びメチルから選択され;AはNであり、nは1、2、3、4、5及び6から、好ましくは1、2及び3から選択された整数である、
誘導体を提供している。
− R1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、2−フルオロ−5−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル;といった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール;例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み;任意に置換されたピラジニルを含み;3−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み;任意に置換されたピリミジニルを含み;任意に置換されたオキサジアゾリルを含み;任意に置換されたキノリニルを含み;任意に置換されたチエニルを含み;置換されたベンゾフラニルを含み;任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
− R2は、H;イソプロピルを含めた任意に置換されたC1−C6アルキル;任意に置換されたC2−C6アルケニル;任意に置換されたC2−C6アルキニル;及びフェニル−メチレン−オキシを含めた任意に置換されたアルコキシから選択され;
− R3、R4、R5及びR7はHであり;R6はH及びメチルから選択され;Aは−CHであり、nは1、2、3、4、5及び6から、好ましくは1、2及び3から選択された整数である、
誘導体を提供している。
− R1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、2−フルオロ−5−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル;といった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール;例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み;任意に置換されたピラジニルを含み;3−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み;任意に置換されたピリミジニルを含み;任意に置換されたオキサジアゾリルを含み;任意に置換されたキノリニルを含み;任意に置換されたチエニル;置換されたベンゾフラニルを含み;任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
− R2は、H;イソプロピルを含めた任意に置換されたC1−C6アルキル;任意に置換されたC2−C6アルケニル;任意に置換されたC2−C6アルキニル;及びフェニル−メチレン−オキシを含めた任意に置換されたアルコキシから選択され;
− R3及びR5はHであり;R6はH及びメチルから選択され;R4及びR7は一緒に−CH2−連結を形成することができ;R4及びR5は一緒に−CH2−連結を形成することができ;AはNであり、nは1、2、3、4、5及び6から、好ましくは1、2及び3から選択された整数である、
誘導体を提供している。
− R1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、及び4−クロロ−2−フルオロフェニル、2−フルオロ−5−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル;といった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール;例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み;任意に置換されたピラジニルを含み;3−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み;任意に置換されたピリミジニルを含み;任意に置換されたオキサジアゾリルを含み;任意に置換されたキノリニルを含み;任意に置換されたチエニルを含み;任意に置換されたベンゾフラニルを含み;任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
− R2は、エトキシフェニルといったような任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリールであり;
− R3、R4、R5及びR7はHであり;R6はH及びメチルから選択され;AはNであり、
nは1、2、3、4、5及び6から、好ましくは1、2及び3から選択された整数である、
誘導体を提供している。
− R1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、2−フルオロ−5−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル;(例えば、−1−ベンゾフラン−3−イル)フェニルといった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール;例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み;任意に置換されたピラジニルを含み;3−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み;任意に置換されたピリミジニルを含み;任意に置換されたオキサジアゾリルを含み;任意に置換されたキノリニルを含み;任意に置換されたチエニルを含み;任意に置換されたベンゾフラニルを含み;任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
− R2は、エトキシフェニルといった任意に置換されたフェニルであり;
− R3、R4、R5及びR7はHであり;R6はH及びメチルから選択され;AはNであり、nは3である、
誘導体を提供している。
− R1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、2−フルオロ−5−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル;(例えば1−ベンゾフラン−3−イル)フェニルといった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール;任意に置換されたヘテロアリール;例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み;任意に置換されたピラジニルを含み;3−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み;任意に置換されたピリミジニルを含み;任意に置換されたオキサジアゾリルを含み;任意に置換されたキノリニルを含み;任意に置換されたチエニルを含み;任意に置換されたベンゾフラニルを含み;任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
− R2は、H;イソプロピルを含めた任意に置換されたC1−C6アルキル;任意に置換されたC2−C6アルケニル;任意に置換されたC2−C6アルキニル;任意に置換されたアリール;任意に置換されたヘテロアリール及びフェニル−メチレン−オキシを含めた任意に置換されたアルコキシから選択され;
− R3、R4、R6はHである、
誘導体を提供している。
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[4−(2−ピリジニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[4−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(2−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2S)−2−メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−2−メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2S)−2−メチル−4−(2−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−2−メチル−4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−6−(4−エトキシフェニル)−3−{[(2R)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2S)−2−メチル−4−(4−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[(1S,4S)−5−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.l]ヘプト−2−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−[(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−ビフェニル−4−イル−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2S)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(5−フェニルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
3−[(4−ビフェニル−4−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3,4−ジデオキシ−1−(ヒドロキシアミノ)−5−O−(フェニルメチル)−1−トレオペントース;
(2R,3S)−3−({4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−[(4−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)カルボニル]ヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[4−(5−ピリジン−4−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({4−[5−(2−チエニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[(2R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−ベンジル−N,2−ジヒドロキシ4−オキソ−4−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}ブタンアミド;
(2S,3S)−3−ベンジル−N,2−ジヒドロキシ−4−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソブタンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}ブタンアミド;
(2S)−N,2−ジヒドロキシ−3−メチル−4−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソブタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−エトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(6−メトキシ−2−)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−({(2R)−4−[4−(1−ベンゾフラン−3−イル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(4−プロポキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(4−プロピルフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−(シクロペンチルメチル)−N,2−ジヒドロキシ−4−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソブタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−[((2R)−2−メチル−4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−シクロへキシルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−({(2R)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−キノリン−3−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(5−クロロ−2−チエニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(3−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4’−ブロモビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−tert−ブトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−キノリン−6−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−({(2R)−4−[3,5−bis(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−({(2R)−4−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド。
(3R)−1−(2−フルオロフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3S)−1−(2−フルオロフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン;
5−フルオロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン;
(3R)−3−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−(4−プロピルフェニル)ピペラジン;
(3R)−1−(6−メトキシ−2−ナフチル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−[4−(1−ベンゾフラン−3−イル)フェニル]−3−メチルピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−(4−プロポキシフェニル)ピペラジン;
(3R)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン;
(3R)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン;
(3R)−1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン;
(3R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(4−エトキシフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3S)−3−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン;
(3R)−1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−ビフェニル−4−イル−3−メチル−ピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−(5−フェニル−ピリジン−2−イル)ピペラジン;
(3R)−1−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(4−シクロへキシルフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチルピペラジン;
3R)−1−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチルピペラジン;
3−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]キノリン、
の群から選択されているプロセスを提供する。
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[4−(2−ピリジニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[4−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−[(1S)−3−メチル−1−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−(2−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2S)−2−メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−4−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2R)−2−メチル−4−(2−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−4−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2S)−2−メチル−4−(2−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−4−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2R)−2−メチル−4−(2−ピリミジニル)ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−4−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2R)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジニル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2S)−2−メチル−4−(4−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−[(1S)−1−({(2R)−4−[2−フルオロ−5−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−3−メチルブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[(lS,4S)−5−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアゾビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−{(1S)−3−メチル−1−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−[(1S)−3−メチル−1−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−{(1S)−3−メチル−1−[(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−{(1S)−3−メチル−1−[((2R)−2−メチル−4−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−ビフェニル−4−イル−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2S)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(3−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−(5−フェニルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
3−[(4−ビフェニル−4−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3,4−ジデオキシ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルメチル)−1−トレオ−ペントン酸;
(5R)−5−[(1S)−1−({4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3−メチルブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(4−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−{(1S)−3−メチル−1−[(4−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)カルボニル]ブチル}−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[4−(5−ピリジン−4−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1{[4−(2−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−[(1S)−3−メチル−1−({4−[5−(2−チエニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−(1−{[(2R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1R)−1−{[(2R)−4−(4−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−[(1R)−3−メチル−1−({(2R)−2−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−ベンジル−2−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−((1S)−1−メチル−2−オキソ−2−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}エチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−(1−メチル−2−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1R)−1−{[(2R)−4−(4−エトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−[3−メチル−1−({(2R)−2−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−[(1S)−1−({(2R)−4−[4−(1−ベンゾフラン−3−イル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−3−メチルブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−(4−プロポキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−[(1S)−3−メチル−1−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−(4−プロピルフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−(シクロペンチルメチル)−2−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−{(1S)−3−メチル−1−[((2R)−2−メチル−4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−(1−{[(2R)−4−(4−シクロへキシルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−(1−{[(2R)−4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−[(1S)−1−({(2R)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−3−メチルブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−キノリン−3−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(5−クロロ−2−チエニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(3−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン、
という群から選択された構造式(IV)に従う化合物を提供する。
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[4−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2S)−2−メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2S)−2−メチル−4−(4−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2R,3S)−2−ヒドロキシ−3−{[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2R,3S)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2R,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサン酸;
(2R,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサン酸;
(2R,3S)−3−{[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルjカルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2R,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−[(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−ビフェニル−4−イル−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2S)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2R,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(5−フェニルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
5−O−ベンジル−3−[(4−ビフェニル−4−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3,4−ジデオキシ−1−トレオ−ペントン酸;
(2R,3S)−3−({4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2R,3S)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2R,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−[(4−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)カルボニル]ヘキサン酸;
(2R,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[4−(5−ピリジン−4−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
(2R,3S)−3−{[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2R,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−({4−[5−(2−チエニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)ヘキサン酸;
(2R,3S)−3−{[(2R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2R,3S)−3−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2R,3S)−3−{[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサン酸;
(2R,3S)−3−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}ブタン酸;
(2S,3S)−3−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソブタン酸;
(2R,3S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}ブタン酸;
(2S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−4−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソブタン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−エトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−({(2R)−4−[4−(1−ベンゾフラン−3−イル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(4−プロポキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(4−プロピルフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
(2S,3S)−3−(シクロペンチルメチル)−2−ヒドロキシ−4−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソブタン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−[((2R)−2−メチル−4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−シクロへキシルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−3−({(2R)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−キノリン−3−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサン酸;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4(5−クロロ−2−チエニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸;
(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(3−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサン酸、
という群から選択された構造式(V)に従う化合物を提供する。
(3R)−1−(2−フルオロフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3S)−1−(2−フルオロフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン;
5−フルオロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン;
(3R)−3−メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−(4−プロピルフェニル)ピペラジン;
(3R)−1−(6−メトキシ−2−ナフチル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−[4−(1−ベンゾフラン−3−イル)フェニル]−3−メチルピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−(4−プロポキシフェニル)ピペラジン;
(3R)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン;
(3R)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン;
(3R)−1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン;
(3R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(4−エトキシフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3S)−3−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン;
(3R)−1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−ビフェニル−4−イル−3−メチル−ピペラジン;
(3R)−3−メチル−1−(5−フェニル−ピリジン−2−イル)ピペラジン;
(3R)−1−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(4−シクロへキシルフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチルピペラジン;
3R)−1−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−3−メチルピペラジン;
(3R)−1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−メチルピペラジン;
3−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]キノリン、
という群から選択されている化合物を提供する。
(a) 例えば皮下、筋内又は経口経路により投与される例えばペグ化又は非ペグ化インターフェロンなどのインターフェロン、好ましくはインターフェロンベータ;
(b) 例えば酢酸塩形態のグラチラマー;
(c) 任意には増殖防止/抗腫瘍活性をもつ免疫抑制剤例えばミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロフォスファミド又はステロイド、例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾン又はデキサメタゾン又はステロイド分泌剤例えばACTH;
(d) アデノシンデアミナーゼ阻害剤例えばクラドリビン;
(e) VCAM−1発現阻害剤又はそのリガンドのアンタゴニスト、例えばα4/β1インテグリンVLA−4及び/又はアルファ−4−ベータ−7インテグリン例えばナタリズマブ(ANTEGRENO)。
式中
− Eは、−CH及びNから選択され;
− Dは、
− R9は、H;フェニル、シアノフェニル(例えば5−シアノフェニル、2−シアノフェニル)、クロロフェニル(例えば、4−クロロフェニル、2−クロロフェニル、3,5−ジクロロピリジン)、4−クロロ−2−フルオロフェニル、メトキシフェニル(例えば、2−メトキシフェニル)及びフルオロフェニル(例えば、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル);といった任意に置換されたフェニルを含めた任意に置換されたアリール:任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたピラジニル(例えば4−ピラジン−2−イル)、ピリジニル(例えば、4−ピリジン−2−イル)、クロロピリジニル(例えば、6−クロロピリジン−2−イル、5−クロロピリジン−2−イル、ジクロロピリジニル)、シアノピリジニル(例えば、5−シアノピリジン−2−イル)、メチルピリジニル(例えば、6−メチルピリジン−2−イル)及びトリフルオロメチルピリジニル(例えば、5−(トリフルオロメチル)ピリジニル、3−(トリフルオロメチル)ピリジン)、といったような任意に置換されたピリジニル、6メチル−2−(トリフルオロメチル)キノリニルといったような任意に置換された融合ピリジニルを含めた任意に置換されたヘテロアリール;任意に置換されたC3−C8−シクロアルキルC1−C6アルキル;チエニルエチル(例えば2−(2−チエニル)エチル)を含む任意に置換されたヘテロアリールC1−C6アルキル;シクロヘキシルを含めた任意に置換されたC3−C8−シクロアルキル;モルホリノエチル(例えば2−モルホリン−4−イルエチル)を含めた任意に置換されたヘテロシクロアルキルC1−C6アルキル;プロピル及びヒドロキシエチルを含めた任意に置換されたC1−C6アルキル;例えばフェニル、メトキシフェニル(例えば、3−メトキシフェニル)、トリフルオロメチルピリミジル(例えば、3−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル、5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)、ジメチルアミノフェニル(例えば、3−(ジメチルアミノ)フェニル)、アミノピリジニル(例えば、3−アミノピリジン−2−イル)、クロロフェニル、ヒドロキシルフェニル(例えば、4−ヒドロキシフェニル)などの置換基により置換されたアミノといった任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたアリールにより置換されたアミノを含めた任意に置換されたアミノ;及びトリフルオロメチルフェノキシ(例えば、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)、ピリジニルオキシ(例えば、4−(ピリジン−2−イルオキシ))及びクロロフェノキシ(例えば、2−クロロフェノキシ)を含めた任意に置換されたアルコキシ、から選択されており;
− R10は、H、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル及び任意に置換されたC2−C6アルキニルから選択され;
− R11、R12、R13及びR14は、H;メチルを含む任意に置換されたC1−C6アルキル;任意に置換されたC2−C6アルケニル;任意に置換されたC2−C6アルキニルから独立して選択されているか、あるいはR11及びR14は一緒に−CH2−連結を形成することができ;
− R15は、トリフルオロメチル、メチル及びエチルを含む任意に置換されたC1−C6アルキルである、
化合物及びその鏡像異性体、ジアステレオマ及びそのラセミ形態ならびにその医薬的に許容される塩を提供することにある。
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−[(4−アニリノピペリジン−1−イル)カルボニル]−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[4−(ピリジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−{[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−{[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−{[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−{[4−(2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−{[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシルヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−({4−[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−{[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−{[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシルヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−{[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−{[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−{[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサンアミド;
(2S,3R)−N,2−ジヒドロキシ−3−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)ヘニル]ヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)カルボニル]ヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−({4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−[(4−{[3−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−({4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−({4−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−3−{[(1S,4S)−5−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアゾビシクロ[2.2.l]ヘプト−2−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−({4−[2−(2−チエニル)エチル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3R)−3−[(4−シクロへキシルピペラジン−1−イル)カルボニル]−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3R)−6−(4−エトキシフェニル)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3R)−N,2−ジヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)−3−[(4−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]ヘキサンアミド。
− R11、R12、R13及びR14は、H;メチルを含めた任意に置換されたC1−C6アルキル;任意に置換されたC2−C6アルケニル;任意に置換されたC2−C6アルキニルから独立して選択されるか;あるいはR11及びR14は一緒に−CH2−連結を形成でき;
− Dは上述のとおりであり;
− R15は、トリフルオロメチル、メチル及びエチルを含めた任意に置換されたC1−C6アルキルである、
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を提供している。
(5S)−5−((1R)−4−(4−エトキシフェニル)−1−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−{[4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−[(1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−{[4−(ピリジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
6−(4−{(2R)−2−[(4S)−2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]−5−[4−(エチルオキシ)フェニル]ペンタノイル}ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル;
(5S)−5−((1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−{[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−1−{[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−1−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−1−{[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}ピペリジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−1−({4−[(2−クロロフェニル)オキシ]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−1−{[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−[(1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−({4−[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−[(1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−({4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−1−{[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−[(1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−({4−[2−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−1−{[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−[(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−{[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
2−(4−{(2R)−2−[(4S)−2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]−5−[4−(エチルオキシ)フェニル]ペンタノイル}ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
(5S)−5−((1R)−1−{[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−4−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−[(4−{[3−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−1−[(4−{[3−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−1−({4−[(3−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−[(1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−({4−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−{[(lS,4S)−5−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアゾビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−[(1R)−4−(4−エトキシフェニル)−1−({4−[2−(2−チエニル)エチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)ブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−{(1R)−1−[(4−シクロへキシルピペラジン−1−イル)カルボニル]−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]ブチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1R)−4−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−{(1R)−4−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1−[(4−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−1,3−ジオキソラン−4−オン。
構造式(I)に従った新規の誘導体は、液相及び固相の両方の化学プロトコルを用いて、複数の合成アプローチにより容易に入手可能な出発材料から調製可能である。
構造式(I)の化合物を調製するための好ましいプロセスは、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びnが上述の通り定義されるものとして、適切なアミン(III)と構造式(II)のジオキソラン保護されたジ−カルボン酸をカップリングして中間体(IV)を形成することから成る(以下のスキーム1)。DCM、THF又はDMFといった適切な溶媒中のTEA、DIEA、NMMといった塩基の存在下又は不在下で例えばDIC、EDC、TBTU、DCC、HATU、PyBOP(登録商標)、イソブチルクロロホルマート、1−メチル−2−クロロピリジニウムヨウ化物(ムカイヤマ試薬)又はその他といったような標準的なカップリング剤を伴って又は伴わずに、アミン及びカルボン酸又はカルボン酸誘導体(例えば酸塩化物)及びアミンからアミド結合を調製するため当業者にとって周知の身体条件及び方法を用いる、前記カップリング用の一般的プロトコルが以下の実施例中に示されている。
ジイソプロピル(S)−(−)−マラート(Avocado製)、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(Fluka製)、3−ブロモ−2−メチルプロペン(Aldrich製)、臭化アリル(Fluka製)、HATU(Aldrich製)、2,2−ジメトキシプロパン(Fluka製)、リチウムbis(トリメチルシリル)アミド(Aldrich製)、4−ブロモフェネトール(Aldrich製)、1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(Aldrich製)、トリ−o−トリルホスフィン(Aldrich製)、酢酸パラジウム(II)(Acros製)、塩化銅(II)(Aldrich製)、2−クロロピリジン(Aldrich製)、(R)−(−)−2−メチルピペラジン(Astatech製)、(S)−2−メチル−ピペラジン(Aldrich製)、1−(2−ピリジル)ピペラジン(Aldrich製)、3−フェニル−5−ピペラジノ−1,2,4−チアジアゾール(Maybridge製)、2−ブロモピリミジン(Aldrich製)、1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(Fluka製)、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(ABCR製)、2,2’−bis(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(Fluka製)、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(Aldrich製)、ジイソプロピル(R)−(+)−マラート(Aldrich製)、1−(4−メトキシフェニル)−ピペラジン(Chess製)、2−クロロ−4−メチルピリジン(Aldrich製)、2−クロロ−1−フルオロ−4−メトキシベンゼン(ABCR製)、1−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(Aldrich製)、2,5−ジクロロピリジン(Aldrich製)、4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド(Acros製)、4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド(Acros製)、4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド(Aldrich製)、1−(2−チエニルエチル)−ピペラジン(Emkachem製)、1−シクロへキシルピペラジン(Spectrum製)、4−ピペリジンエタノール(Aldrich製)、4−(4−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリド(Arch製)、4−プロピルピペリジン(Aldrich製)、1−Boc−ピペラジン(Fluka製)、イソニコチン酸(Fluka製)、2−クロロ−5−フルオロピリミジン(Carbocore製)、2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(ABCR製)、2,5−ジブロモピリジン(Aldrich製)、1−ブロモ−4−プロピルベンゼン(Aldrich製)、2−ブロモ−6−メトキシナフタレン(Fluka製)、1−ブロモ−4−トリフルオロメチルベンゼン(Aldrich製)、4−ブロモ−4’−フルオロビフェニル(Pfaltz-Bauer製)、1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)(Apollo製)、4−ブロモ−1,2−ジメトキシベンゼン(Fluka製)、4−フルオロフェニルメチルスルホン(ABCR製)、5−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(Fluorochem製)、4−ブロモ−1,2−(メチレンジオキシ)ベンゼン(Aldrich製)、1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(Aldrich製)、1−クロロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)ベンゼン(ABCR製)、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼン(Aldrich製)、1−ブロモ−4−エトキシベンゼン(Aldrich製)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(Fluka製)、1−Boc−ピペラジン(Fluka製)、チオフェン−2−カルボニルクロリド(Aldrich製)、ヨードメタン(Aldrich製)、臭化ベンジル(Fluka製)、(ヨードメチル)シクロペンタン(Acros製)、1−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(Apollo製)、4’−ブロモビフェニル−4−イルメチルエーテル(Aldrich製)、1−ブロモ−4−シクロへキシルベンゼン(Lancaster製)、5−ブロモ−1−ベンゾフラン(Maybridge製)、5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール(Apollo製)、4−ブロモ−2−フルオロ−1−メトキシベンゼン(Aldrich製)、4,4’−ジブロモビフェニル(Aldrich製)、4−ブロモ−2−フルオロ−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(Apollo製)、6−ブロモキノリン(Maybridge製)、1−ブロモ−3,5−bis(トリフルオロメチル)ベンゼン(Aldrich製)、1−ブロモ−4−メチルベンゼン(Aldrich製)、2−ブロモ−5−クロロチオフェン(Aldrich製)。
アセトン(50.0mL)中の(2R,3S)−2−[3−(4−エトキシフェニル)プロピル]−3−ヒドロキシブタン二酸(3.06g;10.33mmol;1.0eq.)の溶液に対して、2,2−ジメトキシプロパン(1.8g;17.6mmol;1.7eq.)及び塩化銅(II)(135mg;1.03mmol;0.1eq.)を添加した。結果としての反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をEt2Oに取込んだ。セライトパッド上でのろ過により、さらなる精製無く次のステップで使用される緑がかった油として表題生成物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ7.05(d、J=8.6Hz、2H)、6.80(d、J=8.6Hz、2H)、4.48d(J=5.0Hz、1H)、3.98(q、J=7.0Hz、2H)、3.10−2.81(m、1H)、2.74−2.41(m、3H)、2.20−1.15(m、4H)、1.61(s、3H)、1.50(s、3H)、1.35(t、J=7.0Hz、3H)。
3−カルボキシ−3,4−ジデオキシ−5−O−(フェニルメチル)−1−トレオペントン酸(3.2g、11.93mmol)から出発して、中間体2(ステップe)の手順に従い、中間体13を調製した。粗生成物(無色の油、3.60g、収量98%)を、2つのジアステレオ異性体の72/28混合物)としてさらなる精製なく次のステップで使用した。HPLC(条件A):Rt:1.7min及び1.8(HPLC純度:92.4%)。
アセトン(80.0mL)中の(2S、3R)−2−ヒドロキシ−3−メチルコハク酸(2.40g;16.2mmol;1.0eq.)の溶液に対して、2,2−ジメトキシプロパン(3.98g;32.4mmol;2.0eq.)及び塩化第銅II(218mg;1.62mmol;0.1eq.)を添加した。結果として得た反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をCHCl3中に取込んだ。活性炭を添加し、結果として得た混合物を1時間撹拌した。セライトパッド上でのろ過から、さらなる精製無く次のステップで使用される緑色がかった油(2.48g、82%)として表題化合物(ジアステレオマ異性体の混合物)を得た。
アセトン(80.0mL)中の(2R,3S)−2−ヒドロキシ−3−メチルコハク酸の溶液(2.48g;16.8mmol;1.0eq.)に対して、2,2−ジメトキシプロパン(4.13g;33.6mmol;2.0eq.)及び塩化銅(II)(226mg;1.68mmol;0.1eq.)を添加した。結果として得た混合物を室温で16h撹拌した。反応混合物を蒸発し、残渣をCHCl3中に取り込んだ。活性炭を添加し、結果として得た混合物を1時間撹拌した。セライトパッド上のろ過により、さらなる精製なく次のステップで使用される緑色がかった油(1.85g、59%)として表題生成物(ジアステレオ異性体の混合物)を得た。
アセトン(50.0mL)中の(2R,3S)−2−ベンジル−3−ヒドロキシコハク酸(1.70g;7.58mmol;1.0eq.)の溶液に対し、2,2−ジメトキシプロパン(1.86g;15.2mmol;2.0eq.)及び塩化銅(II)(102mg;0.76mmol;0.1eq)を添加した。結果として得た反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をCHCl3中に取込んだ。活性炭を添加し、結果として得た混合物を1時間撹拌した。セライトパッド上のろ過により、さらなる精製なく次にステップで使用される緑色がかった油(1.46g)として表題生成物を得た。
アセトン(50.0mL)中の(2R,3S)−2−ベンジル−3−ヒドロキシコハク酸(2.08g;9.28mmol;1.00eq.)の溶液に対し、2,2−ジメトキシプロパン(2.3ml;18.55mmol;2.0eq.)及び塩化銅(II)(124.73mg;0.93mmol;0.10eq)を添加した。室温で4h、結果として得た反応混合物を撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をCHCl3中に取込んだ。活性炭を添加し、結果として得た混合物を1時間撹拌した。セライトパッド上のろ過により、さらなる精製なく次のステップで使用される緑色がかった油(1.81g、74%)として表題生成物(単一ジアステレオ異性体)を得た。
スキーム4
スキーム5
アセトン(61mL)中の(2S,3R)−2−ヒドロキシ−3−{3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}ブタンジオン酸(5.58g;16.6mmol;1.0eq.)の溶液に対して、2,2−ジメトキシプロパン(3.5mL;28.2mmol;1.70eq.)及び塩化銅(II)(220mg;1.66mmol;0.1eq.)を添加した。結果として得られた反応混合物を14h室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残渣をEt2O中に取込み、セライトパッド上でろ過した。液体を再度蒸発させて、残渣をEt2O中の活性炭により処理し、セライトのパッド上でろ過して緑色がかった油として表題化合物を得(5.85g;93.7%)、これをさらなる精製無く次の段階で使用した。M+(ESI):377.0;M-(ESI):375.1。
iPrOH(3mL)中の(5S)−5−[(1R)−4−(4−エトキシフェニル)−1−({4−[2−(2−チエニル)エチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)ブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン(101mg、0.20mmol)の溶液に対して、50%ヒドロキルアミンの水溶液(60μL)を添加し、結果として得られた混合物を1時間室温で撹拌した。次に水(12mL)を添加し、結果として得られた混合物を(溶離剤として4:1から1:1までの比率で水及びiPrOHの混合物を用いて)逆相クロマトグラフィにより精製し、白色粉末として40mg(42%)の表題化合物を得た。M-(ESI):488.4;M+(ESI):490.4。HPLC、Rt:2.5min(純度:97.0%)。
本発明の化合物は、以下の検定の対象とすることができる。
MMP−1、MMP−2、MMP−9、MMP−14及びMMP−12阻害剤としての活性を評価するために本発明の化合物をテストした。
クマリン標識されたペプチド基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−1eu−Gly−1eu−(3−[2,4−ジニトロフェニル]−L−2,3ジアミノプロピオニル)−Ala−Arg−NH2(McaPLGLDpaAR)を用いた検定において、92kDaゼラチナーゼ(MMP−9)に対する阻害活性について本発明の化合物をテストした(Knight et al、FEBS Lett. 1992; 263-266)。
基質:100%DMSO中の0.4mMのMcaPLGLDpaAR(Bachem製)(0.437mg/ml)原液(−20℃で保存したもの)。検定バター中で8μMに希釈。
酵素:検定バター中に適当に希釈された組換型ヒト92kDaゼラチナーゼ(MMP−9;APMA(必要な場合(4−アミノフェニル酢酸第二水銀)で活性化されたもの)。
クマリン標識されたぺプチド基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−1eu−Gly−1eu−(3−[2,4ジニトロフェニル]−L−2,3−ジアミノプロピオニル)−Ala−Arg−NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et αl、1992、前出)を用いた検定において、メタロエラスターゼ(MMP−12)に対する阻害活性について本発明の化合物をテストした。この検定のためのプロトコルは、MMP−9検定について上述された通りとした。
クマリン標識されたぺプチド基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−1eu−Gly−1eu−(3−[2,4−ジニトロフェニル]−L−2,3−ジアミノプロピオニル)−Ala−Arg−NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al、1992、前出)を用いた検定において、コラゲナーゼ(MMP−1)に対する阻害活性について本発明の化合物をテストした。この検定のためのプロトコルは、MMP−9検定について上述された通りとした。
クマリン標識されたぺプチド基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−1eu−Gly−1eu−(3−[2,4−ジニトロフェニル]−L−2,3−ジアミノプロピオニル)−Ala−Arg−NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al、1992、前出)を用いた検定において、MMP−14に対する阻害活性について本発明の化合物をテストした。この検定のためのプロトコルは、以上でMMP−9検定について記述された通りであった。
クマリン標識されたぺプチド基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−1eu−Gly−1eu−(3−[2,4−ジニトロフェニル]−L−2,3−ジアミノプロピオニル)−Ala−Arg−NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al、1992、前出)を用いた検定において、ゼラチナーゼA(MMP−2)に対する阻害活性について本発明の化合物をテストした。この検定のためのプロトコルは、以上でMMP−9検定について記述された通りであった。
IL−2の腹腔内投与により、腹腔内部へのリンパ球の遊走が引き起こされる。これは、炎症の間に発生する細胞遊走のモデルである。
C3H/HENマウス(Elevage Janvier、フランス)に、IL−2(Serono Pharmaceutical Research Institute、20μg/kg、食塩水中)を腹腔内注射した。本発明の化合物を、0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)/0.25%のtween−20を中に懸濁させ、IL−2投与の15min前に皮下又は経口経路により投与した(10ml/kg)。
IL−2投与から24時間後、5mlのリン酸緩衝食塩水(PBS)−1mMのEDTA(+4°C)を用いた3回の連続的腹膜腔洗浄により、腹膜白血球細胞を収集した。懸濁液を遠心分離した(+4℃で10min×1700g)。結果として得られたペレットを1mlのPBS−1mMのEDTA中に懸濁させた。
リンパ球を同定しベックマン/コールター計数器を用いて計数した。
動物を6つのグループに分割した(グループ毎にマウス6匹):
グループ1: (基線)は、0.5%のCMC/0.25%のtween−20(本発明の化合物のビヒクル)及び生理食塩水(IL−2のビヒクル)を受けた;
グループ2: (対照IL−2)は、0.5%のCMC/0.25%のtween−20及びIL−2の注射を受けた;
グループ3: 実験グループ(本発明の化合物、用量1)は、本発明の化合物及びIL−2の注射を受けた;
グループ4: 実験グループ(本発明の化合物、用量2)は、本発明の化合物及びIL−2の注射を受けた;
グループ5: 実験グループ(本発明の化合物、用量3)は、本発明の化合物及びIL−2の注射を受けた;
グループ6: 基準グループは、基準化合物デキサメタゾン及びIL−2の注射を受けた。
リンパ球リクルートメントの阻害を以下の通り計算した:
四臭化炭素(CCl4)は、腹腔内に投与された場合に肝線維症を誘発する(Bulbena O, Culat J,Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21(5):475-88)。CCl4で誘発された線維性組織の形成を防止する能力について本発明の化合物を評価することができる。
Charles River/Iffa- Credo、St-Germain/1'Arbresle、フランスから入手した体重およそ300g、7週齢のオスのスプラーグ・ドーリーラット。
グループ1: 「シャム(Sham)」動物は、CCl4ビヒクル(腹腔内)そして一日一回、テスト物質のビヒクル(皮下)を受ける。
グループ2: 正の対照グループは、CCl4(腹腔内)、そして一日一回、該テスト物質のビヒクル(皮下)を受ける。
グループ3: 実験グループは、CCl4(腹腔内)、そして一日一回、本発明に従う化合物2mg/kg(皮下)を受ける。
グループ4: 実験グループは、CCl4(腹腔内)、そして一日一回、本発明に従う化合物10mg/kg(皮下)を受ける。
グループ5: 実験グループは、CCl4(腹腔内)、そして一日一回、本発明に従う化合物20mg/kg(皮下)を受ける。
ラットは、その尾に標識が付けられた。標識を点検し、必要な場合は各CCl4注射の後に更新する。
オリーブオイル中のCCl4(Prolabo)(総量0.5ml/kgとなるようにオイル中にvol:vol、1:1で溶解させた、体重1kgあたり0.25mlのCCl4)を腹腔内注射により3日おきに3週間投与した。動物を毎日計量する。体重が初期体重から10%超減少した場合、該動物を実験から除外する。
・ オリーブオイル(Prolabo)中1:1の希釈度でCCl4を投与した;
・ 無菌の0.9%NaCl中の0.25%Tween−80及び0.25%カルボキシメチルセルロース中に本発明の化合物を懸濁させる。実験全体を通して該溶液を4℃に維持し、懸濁液を調製するために毎日使用する。
死亡が報告され、日付及び想定された原因が報告される。
CCl4の第1回投与から21日目にイソフラン吸入により動物を屠殺する。屠殺時、すなわちテスト物質又はビヒクルの最後の投与から1日後に血液を個別に吸引する。血液を4℃で遠心分離する。血漿を入念に収集し、3つの画分にアリコートする。肝臓の壊死を評価するために、血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ASAT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALAT)レベルを測定する。血清中のASAT及びALATレベルの増加は、肝臓機能障害に関係している。対照動物及び3つの異なる投与量で本発明の化合物を用いて処置された動物についての平均ASAT及びALATレベルが報告されている。
マイクロコトミー(microchotomy)を用いて肝臓内の線維症面積を測定することにより肝線維症を評価する。結果は、線維性である面積の百分率として報告されている。
タバコ煙誘発COPDを予防する能力について本発明の化合物を評価することができる。
ビヒクルとして0.5%カルボキシメチルセルロースNa塩(CMC、Sigma 照会番号C−4888)中で本発明の化合物を調製する。
最後のCS暴露から24時間後に、気管支肺胞洗浄を以下の通り実行する:
深麻酔(ペントバルビタールナトリウム)下でおよそ8mmに短縮されたPortexナイロン静脈内カニューレを用いて挿管した状態で気管を切開する。10単位/mlのヘパリン(0.4ml)を含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS、Gibco)を3回穏やかに点滴し、そして吸引する。洗浄液をエッペンドルフ管内に置き、後続する判定に先立ち氷上に維持する。次に、遠心分離により細胞から洗浄液を分離する。上清を除去し、その後の分析用に凍結させる。細胞ペレットをPBS中に再懸濁させ、血球計を用いて顕微鏡下で染色されたアリコート(チュルク染色)を計数することにより合計細胞数を計算する。
各実験グループについて平均+/−標準偏差を計算する。
一元配置分散分析(ANOVA)を用いて結果を分析し、それに続いて多重比較用にボニフェローニの補正を行う。統計的有意性は、p<0.05で考慮される。
マウスにおける多発性硬化症についてのモデル内でその活性について、本発明に従う化合物を評価することができる。
C57BL/6NCrlBRの雌のマウスを使用する。ステンレス鋼製の給餌器を備えたワイヤーケージ(cm32×14×13h)内にマウスを維持し、標準飼料(4RF21、Charles River、イタリア)で給餌し無制限に水を与える。第7日目からは、ケージの底に毎日濡れたペレットを同様に配置する。自動給水システムに加えて、プラスチックボトルも使用する。
0.5mgの結核菌(Mycobacterium tuberculosis)を含有する完全フロイントアジュバント(CFA、Difco、Detroit、米国)中の200μgのMOG35−55ペプチド(Neosystem、Strasbourg、フランス)から成る0.2mlのエマルジョンを左の脇腹に皮下注射することによりマウスを免疫化する(0日目)。その直後、400μLの緩衝液(0.5M、NaCl、0.017%、Triton、X−100、0.015M、Tris、pH=7.5)中に溶解された500ngの百日咳毒素 (List Biological Lab.、Campbell、CA、米国)をマウスに注射する(腹腔内)。2日目に、動物に対し500ngの百日咳毒素の第2回注射を行う。
0 = 疾患の兆候無し
0.5 = 部分的尾麻痺
1 = 尾麻痺
1.5 = 尾麻痺+部分的片側性後肢麻痺
2 = 尾麻痺+両側性後肢衰弱又は部分的麻痺
2.5 = 尾麻痺+部分的後肢麻痺(骨盤低下pelvi)
3 = 尾麻痺+完全後肢麻痺
3.5 = 尾麻痺+後肢麻痺+失禁
4 = 尾麻痺+後肢麻痺+前肢の衰弱又は部分的麻痺
5 = 瀕死又は死亡
処置期間の終了時点で、各動物をペントバビタールナトリウムで麻酔し、左心室を経由して4%パラホルムアルデヒドで経心腔的還流−固定を行う。その後、固定された脊髄を注意深く切開する。
臨床的及び組織病理学的観察の結果を、各処置グループ内で平均(±SEM)評点として表現する。テスト薬物処置済みグループで得られた値を、正の対照グループのものと比較する。臨床的評点に関するグループ間の差異の有意性を一元配置ANOVAにより分析し、その後有意性(p<0.05)の場合にはフィッシャーテストを行う。
以下の製剤は、制限的のない本発明に従った代表的な医薬組成物を例示している。
本発明の化合物を、約1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と乾燥粉末として混和する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を錠剤プレス中で、240〜270mgの錠剤に成形する(1錠剤あたり80〜90mgの活性N−ヒドロキシアミド誘導体)。
本発明の化合物を、約1:1の重量比ででんぷん希釈剤と乾燥粉末として混和する。混合物を250mgカプセル内に充填する(1カプセルあたり125mgの活性N−ヒドロキシアミド誘導体)。
本発明の化合物(1250mg)、スクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)を配合し、No.10メッシュのU.S.ふるいを通過させ、その後に予め調製された微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、着香剤及び着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後に充分量の水を添加して、総量5mLを生成する。
本発明の化合物を、約1:2の重量割合で乾燥ゼラチン結合剤と乾燥粉末として混和する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を錠剤プレス中で450〜900mgの錠剤に成形する(150〜300mgの活性N−ヒドロキシアミド誘導体)。
本発明の化合物を緩衝無菌生理食塩水の注射可能な水性媒体中におよそ5mg/mlの濃度に溶解させる。
Claims (31)
- 式(I)
(式中、
− Aは−C(B)−及びNから選択されており;
− BはHであるか、あるいはR5又はR7と1つの結合を形成し、
− R1はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロアリールC1−C6アルキル、アミノ及びアルコキシの中から選択されており;
− R2はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリールの中から選択されており;
− R3はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルの中から選択されており;
− R4、R5、R6及びR7がH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルの中から独立して選択されるか、あるいはR4及びR7は一緒に−CH2−連結を形成し;
− nは1、2、3、4、5及び6の中から選択された整数であり;
− 炭素(2)及び(3)は2つのキラル中心であり、ここでキラル中心(2)は「S」及び「R」から選択された立体配置を有し、キラル中心(3)は「S」立体配置を有する)、又はその医薬的に許容される塩。 - 式(Ia)
(式中、
− AはCH及びNから選択され、
− R1はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロアリールC1−C6アルキル、アミノ及びアルコキシの中から選択されており;
− R2はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリールの中から選択されており;
− R3はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルの中から選択されており;
− R4、R5、R6及びR7がH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルの中から独立して選択されるか、あるいはR4及びR7は一緒に−CH2−連結を形成し;
− nは1、2、3、4、5及び6の中から選択された整数であり;
− 炭素(2)及び(3)は2つのキラル中心であり、ここでキラル中心(2)は「S」及び「R」から選択された立体配置を有し、キラル中心(3)は「S」立体配置を有する)、又はその医薬的に許容される塩。 - 前記式中、R1がアリール及びヘテロアリールから選択されている、請求項1〜2のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、R2がH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルから選択されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、R2がアルコキシである、請求項1〜3のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、R2がアリールである請求項1〜3のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、R2が、任意に置換されたC3−C8−シクロアルキル及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルの中から選択されている請求項1〜3のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、R3がHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、R4、R5及びR7がHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、R6がH及びC1−C6アルキルから選択されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、R5及びR6がHであり、R4及びR7が一緒に−CH2−連結を形成し得る、請求項1〜10のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- キラル炭素の立体配置が(2S)、(3S)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- キラル炭素の立体配置が(2R)、(3S)である、請求項1〜12のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、AがNである、請求項1〜13のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、Aが−CHである、請求項1〜14のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、R1がアリール及びヘテロアリールから選択され、R2がH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びアルコキシから選択され;R3、R4、R5及びR7がHであり;R6がH及びメチルから選択され;AがNであり;かつnが1、2及び3から選択された整数である、請求項1に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 前記式中、R1がアリール及びヘテロアリールから選択され;R2がアリールであり;R3、R4、R5及びR7がHであり;R6がH及びメチルから選択され;AがNであり;nが1、2及び3から選択された整数である、請求項1に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 式(Ib)
(式中、
− Aは炭素原子であり、
− R1はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロシクロアルキルC1−C6アルキル、ヘテロアリールC1−C6アルキル、アミノ及びアルコキシの中から選択されており;
− R2はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリールの中から選択されており;
− R3はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルの中から選択されており;
− R4、R6及びR7がH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルの中から独立して選択されるか、あるいはR4及びR7は一緒に−CH2−連結を形成し;
− nは1、2、3、4、5及び6の中から選択された整数であり;
− 炭素(2)及び(3)は2つのキラル中心であり、ここでキラル中心(2)は「S」及び「R」から選択された立体配置を有し、キラル中心(3)は「S」立体配置を有する)、又はその医薬的に許容される塩。 - 前記式中、R1がアリール及びヘテロアリールから選択され;R2がH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アルコキシ、アリール、C3−C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され;R3、R4、R5、R6及びR7がHであり;nが1、2、3、4、5及び6から選択された整数である、請求項18に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。
- 以下の群:
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[4−(2−ピリジニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[4−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(2−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2S)−2−メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−2−メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2S)−2−メチル−4−(2−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−6−(4−エトキシフェニル)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−2−メチル−4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−6−(4−エトキシフェニル)−3−{[(2R)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2S)−2−メチル−4−(4−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[(1S,4S)−5−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−[(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−ビフェニル−4−イル−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2S)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(5−フェニルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
3−[(4−ビフェニル−4−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3,4−ジデオキシ−1−(ヒドロキシアミノ)−5−O−(フェニルメチル)−L−トレオペントース;
(2R,3S)−3−({4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(4−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−[(4−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)カルボニル]ヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[4−(5−ピリジン−4−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({4−[5−(2−チエニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[(2R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−{[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2R,3S)−3−ベンジル−N,2−ジヒドロキシ4−オキソ−4−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}ブタンアミド;
(2S,3S)−3−ベンジル−N,2−ジヒドロキシ−4−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソブタンアミド;
(2R,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}ブタンアミド;
(2S)−N,2−ジヒドロキシ−3−メチル−4−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソブタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−エトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−({(2R)−4−[4−(1−ベンゾフラン−3−イル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(4−プロポキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチ
ルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンア
ミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(4−プロピルフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−(シクロペンチルメチル)−N,2−ジヒドロキシ−4−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソブタンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−[((2R)−2−メチル−4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−シクロへキシルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−({(2R)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−キノリン−3−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(5−クロロ−2−チエニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(3−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4’−ブロモビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−{[(2R)−4−(4−tert−ブトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−3−{[(2R)−4−(4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−{[(2R)−2−メチル−4−キノリン−6−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−({(2R)−4−[3,5−bis(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド;
(2S,3S)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチル−3−({(2R)−2−メチル−4−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ヘキサンアミド;
(2S,3S)−3−({(2R)−4−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−N,2−ジヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド、
から選択された請求項1〜19のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体。 - 薬剤として使用するための請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 炎症性疾患、神経変性疾患、循環器疾患、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、線維症及び呼吸器障害の予防及び/又は治療のための薬剤の調製のための請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物ならびにそれらの混合物の使用。
- 前記疾患が炎症性大腸炎、多発性硬化症及び関節リウマチの中から選択される、請求項
22に記載の使用。 - 前記疾患が喘息、気腫及び慢性閉塞性肺障害の中から選択される、請求項22に記載の使用。
- 前記疾患が、肺線維症、膵線維症、皮膚線維症及び肝線維症の中から選択される、請求項22に記載の使用。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載のN−ヒドロキシアミド誘導体を含んで成る、メタロプロテイナーゼの調節のための医薬組成物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の少なくとも1つのN−ヒドロキシアミド誘導体及びその医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- 以下の群:
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[4−(2−ピリジニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[4−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−[(1S)−3−メチル−1−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−(2−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2S)−2−メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−4−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2R)−2−メチル−4−(2−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−4−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2S)−2−メチル−4−(2−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−4−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2R)−2−メチル−4−(2−ピリミジニル)ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−4−(4−エトキシフェニル)−1−{[(2R)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジニル]カルボニル}ブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2S)−2−メチル−4−(4−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−[(1S)−1−({(2R)−4−[2−フルオロ−5−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−3−メチルブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[(1S,4S)−5−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアゾビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−{(1S)−3−メチル−1−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−[(1S)−3−メチル−1−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−{(1S)−3−メチル−1−[(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−{(1S)−3−メチル−1−[((2R)−2−メチル−4−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−ビフェニル−4−イル−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2S)−4−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(3−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−(5−フェニルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
3−[(4−ビフェニル−4−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3,4−ジデオキシ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルメチル)−L−トレオ−ペントン酸;
(5R)−5−[(1S)−1−({4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3−メチルブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(4−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−{(1S)−3−メチル−1−[(4−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)カルボニル]ブチル}−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[4−(5−ピリジン−4−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1{[4−(2−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−[(1S)−3−メチル−1−({4−[5−(2−チエニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−{[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−5−((1S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−ベンジル−2−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5R)−2,2−ジメチル−5−((1S)−1−メチル−2−オキソ−2−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}エチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−[(1S)−1−({(2R)−4−[4−(1−ベンゾフラン−3−イル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−3−メチルブチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−(4−プロポキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−[(1S)−3−メチル−1−({(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)ブチル]−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−((1S)−3−メチル−1−{[(2R)−2−メチル−4−(4−プロピルフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ブチル)−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−(シクロペンチルメチル)−2−{(2R)−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−2,2−ジメチル−5−{(1S)−3−メチル−1−[((2R)−2−メチル−4−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ブチル}−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
(5S)−5−((1S)−1−{[(2R)−4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン;
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から選択される、請求項30に記載の化合物。
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