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Derivados de la n.hidroxiamida y uso de los mismos.
ES2325836T3
Spain
- Other languages
English - Inventor
Dominique Swinnen Agnes Bombrun Jerome Gonzalez Stefano Crosignani Patrick Gerber Catherine Jorand-Lebrun - Current Assignee
- Merck Serono SA
Worldwide applications
Application ES05772035T events
2005-07-25
2009-09-21
Application granted
2009-09-21
Status
Active
2025-07-25
Anticipated expiration
Description
translated from
Derivados de la N-hidroxiamida y
uso de los mismos.
La presente invención se refiere a derivados de
N-hidroxiamida de Formula (I), a una composición
farmacéutica de los mismos y a su uso para el tratamiento y/o
profilaxis de trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias,
cardiovasculares, neurodegenerativas, cáncer, enfermedades
respiratorias y fibrosis. De manera específica, la presente
invención se refiere a derivados de N-hidroxiamida
que actúan en la modulación, en particular sobre la inhibición de
la actividad o funcionamiento de las metaloproteinasas de la matriz,
particularmente sobre las gelatinasas y metaloelastasa.
Las metaloproteinasas son una superfamilia de
las proteinasas (enzimas) llamadas así porque dependen de la
presencia de un ion metálico (zinc) en el sitio activo.
Las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) forman
una subfamilia de metaloproteinasas que poseen como función
biológica primordial catalizar la disgregación del tejido conectivo
o de la matriz extracelular por medio de su capacidad para
hidrolizar diversos componentes del tejido o de la matriz, tales
como colágenos, gelatinas, proteoglicanos, fibronectinas y
elastina.
La familia de las metaloproteinasas de la matriz
se divide aún más según su función y sustratos (Visse al., 2003,
Circ. Res., 92: 827439) y comprende colagenasas
(MMP-1, MMP-8,
MMP-13 y MMP-18), gelatinasas
(MMP-2 y MMP-9), estromelisinas
(MMP3, MMP-10 y MMP-11), MMPs tipo
membrana (MT-MMP-1 a
MT-MMP-6 y MMP-14,
MMP-15-, MMP-16,
MMP-17, MMP-24 y
MMP-25), matrilisinas (MMP-7 y
MMP-26) y otras MMPs sin clasificar tales como la
metaloelastasa (MMP-12), enamelisina
(MMP-20), epilisina (MMP-28),
MMP-19, MMP-22 y
MMP-23.
Además de su papel para degradar el tejido
conectivo, las MMPs participan de la síntesis biológica del
TNF-alfa y en el proceso de proteólisis
post-traduccional o escisión de proteínas de
membrana de importancia biológica (Hooper et al., 1997, Biochem
J., 321: 265-279). Las MMPs, por ejemplo,
contribuyen al crecimiento local y diseminación de lesiones
malignas y por ende han sido un objetivo para el desarrollo de
drogas antitumorales (Fingleton et al., 2003, Expert Opin. Ther.
Targets, 7(3):385-397). Se ha demostrado
que los trastornos de tipo inflamatorio como la artritis (Clark
et al., 2003, Expert. Opin. Ther. Targets,
7(1):19-34), los trastornos
respiratorios como el enfisema, ateroesclerosis, (Galis et al.,
2002, Circ. Res., 90:251-262), trastornos
neurológicos tales como enfermedades degenerativas del sistema
nervioso, esclerosis múltiple (Leppert et al., 2001, Brain Res.
Rev., 36:249-257), periodontitis (Ingman et
al., 1996, J. Clin. Periodontal, 23:127-1132),
parto prematuro (Makratis et al, 2003, J. Matern Fetal &
Neonatal Medicine, 14(3): 170-6) y
curación de heridas están asociados con la expresión y/o actividad
de las MMPs.
Se ha desarrollado una amplia variedad de
inhibidores de las metaloproteinasas de matriz (MMPIs) (Skiles
et al., 2001, Current Medicinal Chemistry, 8,
425-474; Peterson, 2004, Heart Failure Reviews, 9,
63-79; Henrotin et al, 2002, Expert Opin. Ther.
Patents, 12(I):29-43). Sin embargo,
muchas MMPIs exhiben un síndrome musculoesquelético (tendonitis,
fibroplasias, milasia, artralasia) como efecto colateral limitante
de la dosis. Se ha propuesto que la inhibición de
MMP-1 o MMP-14 puede ser responsable
de esos efectos.
Por consiguiente, existe una necesidad creciente
de desarrollar inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz
que posean un perfil de especificidad bien definido.
Se han reportado inhibidores específicos
orientados especialmente hacia MMP-1, incluyendo
inhibidores de MMP-13 (Stotnicki et al, 2003,
Current Opinion in Drug Discovery and Development,
6(5):742-759), inhibidores de
MMP-12 (WO 01/83461) e inhibidores de
MMP-2 y MMP-9 (Wada et al., 2002,
J. Biol. Chem. 45: 219-232).
La gran importancia de la vía de las
metaloproteinasas en algunas enfermedades de amplia difusión hace
hincapié en la necesidad de desarrollar inhibidores, incluyendo
inhibidores selectivos de MMPs, en particular de las gelatinasas
tales como MMP-2 y/o MMP-9 y/o
MMP-12.
El documento US2002/0115863 A1 describe
compuestos del ácido hidroxámico. Estos hidroxamatos inhiben a la
peptidil deformilasa (PDF), un enzima presente en los organismos
procariotas. Los hidroxamatos se describen como antimicrobianos y
antibióticos útiles. Los compuestos descritos exhiben una acción
inhibitoria selectiva de la peptidil deformilasa versus
otras metaloproteinasas tales como las metaloproteinasas de la
matriz (MMPs). También se describen los métodos de síntesis y de
uso.
Una diferencia de US2002/0115863 A1 consiste en
que describe isómeros R en la posición 3, mientras que los
compuestos de la presente invención son isómeros S. La patente
US2002/0115863 A1 tampoco sugiere los compuestos de la presente
invención.
Un objetivo de la invención es proveer
sustancias adecuadas para el tratamiento y/o prevención de
trastornos relacionados con trastornos autoinmunes y/o enfermedades
inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades
neurodegenerativas, accidente cerebrovascular, cáncer, enfermedades
respiratorias, parto prematuro, endometriosis y fibrosis.
También es un objetivo de la presente invención
proporcionar sustancias adecuadas para el tratamiento y/o
prevención de la esclerosis múltiple, artritis, enfisema, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y fibrosis.
Un objetivo notable de la presente invención es
proporcionar compuestos químicos capaces de modular, en especial de
inhibir, la actividad o funcionamiento de las metaloproteinasas de
la matriz, particularmente las gelatinasas y elastasas de los
mamíferos, en especial de los seres humanos.
Además es un objetivo de la presente invención
proporcionar una categoría nueva de formulaciones farmacéuticas
para el tratamiento y/o las enfermedades mediadas, seleccionadas de
trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, accidentes
cerebrovasculares, cáncer, enfermedades respiratorias, parto
prematuro, endometriosis y fibrosis.
En un primer aspecto, la invención provee
derivados de N-hidroxiamida de Formula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n se definen en la descripción
detallada.
En un segundo aspecto, la invención provee
compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) para usar como
medicamentos.
En un tercer aspecto, la invención provee el uso
de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) para preparar una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
seleccionado de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias,
enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas,
accidente cerebrovascular, cáncer, enfermedades respiratorias,
parto prematuro, endometriosis y fibrosis.
En un cuarto aspecto, la invención provee una
composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de
Fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En un séptimo aspecto, la invención provee
compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y n se definen en la descripción
detallada.
En un octavo aspecto, la invención provee
compuestos de acuerdo con la Fórmula (V):
de acuerdo con la reivindicación
30.
Los párrafos siguientes proveen definiciones de
los diversos restos químicos que conforman los compuestos de
acuerdo con la invención y los cuales se intentan aplicar de manera
uniforme durante toda la memoria descriptiva y reivindicaciones a
menos que otra definición esté especialmente planteada para expresar
lo contrario y provea una definición más amplia.
El término "MMPs" se refiere a
"metaloproteinasas de la matriz". Para acceder a revisiones
recientes de las MMPs, véase Visse et al., 2003 arriba;
Fingleton et al, 2003, arriba y; Clark et al., 2003, arriba y
Doherty et al., 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents
12(5):665-707.
Ejemplos ilustrativos pero no limitantes de
tales MMPs son:
Colagenasas: usualmente se asocian con
enfermedades vinculadas a la disgregación de tejidos que contienen
colágeno en su estructura, por ejemplo artritis reumatoidea y
osteoartritis:
MMP-1 (también conocida
como colagenasa 1 o fibroblasto colagenasa), los sustratos son
colágeno I, colágeno II, colágeno III, gelatina, proteoglicanos. Se
cree que la sobreexpresión de este enzima está asociada con
enfisema, hiperqueratosis y aterosclerosis, sobreexpresada sola en
el carcinoma papilar.
MMP-8 (también conocida
como colagenasa 2 o neutrófilo colagenasa), los sustratos son
colágeno II, colágeno III, colágeno V, colágeno VII, colágeno IX,
gelatina, cuya sobreexpresión puede llevar a úlceras crónicas que
no se curan. MMP-13 (también conocida como
colagenasa 3), los sustratos son colágeno I, colágeno II, colágeno
III, colágeno IV, colágeno IX, colágeno X, colágeno XIV,
fibronectina, gelatina, recientemente identificada como
sobreexpresada sola en el carcinoma de mama e involucrada en la
artritis reumatoidea.
MMP-3 (también conocida
como estromelisina I), los sustratos son colágeno III, colágeno IV,
colágeno V, colágeno IX, colágeno X, larninina, nidógeno; se cree
que su sobreexpresión está asociada con la aterosclerosis, aneurisma
y re-estenosis.
Gelatinasas- cuya
inhibición se cree que ejerce un efecto favorable sobre el cáncer,
en particular sobre la invasión y metástasis.
MMP-2 (también conocida
como gelatinasa A, gelatinasa de 72 kDa, colagenasa de la membrana
basal o proteoglicanasa), los sustratos son Colágeno I, Colágeno
II, Colágeno IV, Colágeno V, Colágeno VII, Colágeno X, Colágeno XI,
Colágeno XIV, elastina, fibronectina, gelatina, nidógeno; se cree
que están asociadas con la evolución del tumor a través de la
especificidad por el Colágeno tipo IV (elevada expresión observada
en tumores sólidos y se considera que está asociada a su capacidad
para crecer, invadir, formar nuevos vasos sanguíneos y hacer
metástasis) y de participar en la inflamación pulmonar aguda y en el
síndrome de insuficiencia respiratoria) Krishna et al, 2004,
Expert Opin. Invest. Drugs, 13(3):
255-267).
MMP-9 (también conocida
como gelatinasa B o gelatinasa de 92 kDa), los sustratos son
Colágeno I, Colágeno III, Colágeno IV, Colágeno V, Colágeno VII,
Colágeno X, Colágeno XIV, elastina, fibronectina, gelatina,
nidógeno. Se cree que el enzima arriba mencionado está asociado con
la evolución del tumor a través de la especificidad por el Colágeno
tipo IV, liberado por los eosinófilos en respuesta a factores
exógenos tales como contaminantes del aire, alergenos y virus
relacionados con la respuesta inflamatoria en la esclerosis múltiple
(Opdenakker et al, 2003, The Lancet Neurology. 2,
747-756) y asma y que participan en la
inflamación pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) y/o asma (Krishna
et al., 2004, arriba). También se cree que
MMP-9 participa en el accidente cerebrovascular
(Horstmann et al., 2003, Stroke 34(9):
2165-70).
MMP-12 (también conocida
como metaloelastasa, elastasa humana del macrófago o HME), los
sustratos son fibronectina, larninina; se cree que desempeña un
papel en la inhibición del crecimiento tumoral y en la regulación de
la inflamación tal como en la esclerosis múltiple (Vos et al.,
2003, Journal of Neuroimmunology, 138, 106-114)
y que actúa de manera patológica en el enfisema, EPOC (Belvisi et
al., 2003. Inflamm. Res. 52: 95-100) y en la
aterosclerosis, aneurisma y re-estenosis.
La expresión "trastorno asociado con MMP"
se refiere a un trastorno que se puede tratar de acuerdo con la
invención y que abarca a todos los trastornos en los cuales la
expresión y/o actividad de al menos una MMP debe disminuirse
independientemente de la causa de tales trastornos. Tales trastornos
incluyen, por ejemplo, los provocados por una degradación
inadecuada de la matriz extracelular (MEC).
Ejemplos ilustrativos pero no limitantes de
tales trastornos asociados a MMP son:
Cánceres tales como el de mama y tumores
sólidos; trastornos inflamatorios como por ejemplo enfermedades
intestinales inflamatorias y neuroinflamación como la esclerosis
múltiple; enfermedades pulmonares tales como la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), enfisema, asma, daño pulmonar agudo y
síndrome de insuficiencia respiratoria aguda; enfermedades dentales
como enfermedad periodontal y gingivitis; enfermedades articulares y
óseas como la osteoartritis y artritis reumatoidea; enfermedades
hepáticas como la fibrosis hepática, cirrosis y enfermedad hepática
crónica; enfermedades fibróticas como la fibrosis pulmonar,
pancreatitis, lupus, glomeruloesclerosis, fibrosis de la piel en
pacientes con esclerosis sistémica, fibrosis posterior a la
radiación, y fibrosis quística; patologías vasculares como
aneurisma aórtico, aterosclerosis, hipertensión, cardiomiopatía e
infarto de miocardio; re-estenosis, trastornos
oftalmológicos como la retinopatía diabética, el síndrome de ojo
seco, degeneración macular y ulceración de la córnea y enfermedades
degenerativas del sistema nervioso central como la esclerosis
lateral
amiotrófica.
amiotrófica.
"Alquilo C_{1}-C_{6}-"
se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-hexilo y similares. Por analogía, "alquilo
C_{1}-C_{12}" se refiere a grupos alquilo
monovalentes que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, incluyendo
grupos "alquilo C_{1}-C_{6}" y grupos
heptilo, octilo, nonilo, decanoílo, undecanoílo y dodecanoílo y
"alquilo C_{1}-C_{10}" se refiere a grupos
alquilo monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono,
"alquilo C_{1}-C_{8}" se refiere a grupos
alquilo monovalentes que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y
"alquilo C_{1}-C_{5}" se refiere a grupos
alquilo monovalentes que tienen de 1 a 5 átomos de carbono.
"Heteroalquilo" se refiere a alquilo
C_{1}-C_{12}, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{6}, donde al menos se ha reemplazado
un carbono por un heteroátomo seleccionado entre O, N o S,
incluyendo 2-metoxi etilo.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único
anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados
(por ejemplo, naftilo). Arilo incluye fenilo, naftilo,
fenantrenilo y similares.
"Alquil C_{1}-C_{6}
arilo" se refiere a grupos que tienen un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, incluyendo metil fenilo, etil
fenilo y similares.
"Aril alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo,
incluyendo 3-fenilpropanoólo, bencilo y
similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
heteroaromático monocíclico o un grupo heteroaromático de anillos
fusionados bicíclico o tricíclico. Ejemplos particulares de grupos
heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirimidinilo,
furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo,
pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente
sustituidos.
"Alquil C_{1}-C_{6}
heteroarilo" se refiere a grupos heteroarilo que tienen un
sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, incluyendo
metil furilo y similares.
"Heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroarilo que incluye furil metilo y similares.
"Alquenilo C_{2}-C_{6}"
se refiere a grupos alquenilo que preferiblemente tienen de 2 a 6
átomos de carbono y que poseen al menos 1 o 2 sitios de
insaturación alquenilo. Preferiblemente, los grupos alquenilo
incluyen etenilo (-CH=CH_{2}),
n-2-propenilo (alilo,
-CH_{2}CH=CH_{2}) y similares.
"Alquenil C_{2}-C_{6}
arilo" se refiere a un grupo arilo que tiene un sustituyente
alquenilo C_{2}-C_{6}, incluyendo vinil fenilo
y similares.
"Aril alquenilo
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo,
incluyendo fenil vinilo y similares.
"Alquenil C_{2}-C_{6}
heteroarilo" se refiere a grupos heteroarilo que tienen un
sustituyente alquenilo C_{2}-C_{6}, incluyendo
vinil piridinilo y similares.
"Heteoaril alquenilo
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroarilo, incluyendo piridinil vinilo y similares.
"Alquinilo C_{2}-C_{6}"
se refiere a grupos alquinilo que tienen preferiblemente de 2 a 6
átomos de carbono y que poseen al menos 1-2 sitios
de insaturación alquinilo, los grupos alquinilo preferiblemente
incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH)
y similares.
"Cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo
carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono con un único
anillo (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillos
condensados (por ejemplo, norbornilo). Cicloalquilo
C_{3}-C_{8} incluye ciclopentilo, ciclohexilo,
norbornilo y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{8} según la definición
anterior en el cual hasta 3 átomos de carbono son reemplazados por
heteroátomos seleccionados del grupo que comprende O, S, NR, donde
R se define como hidrógeno o metilo. Heterocicloalquilo incluye
pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano y
similares.
"Alquil C_{1}-C_{6}
cicloalquilo" se refiere a grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{8} que tienen un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, incluyendo metil ciclopentilo y
similares.
"Cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, incluyendo
3-ciclopentil propilo y similares.
"Alquil C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo" se refiere a grupos heterocicloalquilo que
tienen un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6},
incluyendo 1-metilpiperazina y similares.
"Heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
heterocicloalquilo, incluyendo 4-metil piperidilo y
similares.
"Carboxi" se refiere al grupo
-C(O)-OH.
"Carboxi alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente carboxi
que incluye 2-carboxietilo y similares.
"Acilo" se refiere al grupo
-C(O)-R, donde R incluye
"alquilo C_{1}-C_{12}", preferiblemente
"alquilo C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril alquilo C_{1}-C_{6}", "heteroaril
alquilo C_{1}-C_{6}", "cicloalquil
C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}".
"Acil alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente acilo,
incluyendo acetilo, 2-acetiletilo y similares.
"Acil arilo" se refiere a grupos arilo que
tienen un sustituyente acilo, incluyendo
2-acetiletilo y similares.
"Aciloxi" se refiere al grupo
-OC(O)-R, donde R incluye H,
"alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "aril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", "aril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "aril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}".
"Aciloxi alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente aciloxi,
incluyendo el éster etílico del ácido propiónico y similares.
"Alcoxi" se refiere al grupo
-O-R, donde R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "'heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}". Los grupos alcoxi
preferiblemente incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y
similares.
"Alcoxi alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a los grupos alcoxi
que tienen un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6},
que incluyen metoxi, metoxietilo y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)O-R, donde R incluye
H, "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroalquilo".
"Alcoxicarbonil alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que tienen un sustituyente
alcoxicarbonilo, incluyendo 2-(benciloxicarbonil)etilo y
similares.
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)-NRR', donde cada R, R'
incluye independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo o heteroarilo o "aril
alquilo C_{1}-C_{6}" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", incluyendo
N-fenil formamida.
"Aminocarbonil alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
aminocarbonilo, incluyendo 2-(dimetilaminocarbonil) etilo,
N-etil acetamida,
N,N-dietilacetamida y similares.
"Acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R' donde cada R, R' es
independientemente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "aril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", "aril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "aril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}".
"Acilamino alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
acilamino, incluyendo 2-(propionilamino)etilo y
similares.
"Ureido" se refiere al grupo
-NRC(O)NR'R'', donde cada R, R', R'' es
independientemente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "aril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", "aril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquenilo
C_{2}-C_{6})", "aril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}, y donde R' y R", junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, puede opcionalmente formar
un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Ureido alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente ureido,
incluyendo 2-(N'-metilureido)etilo y
similares.
"Carbamato" se refiere al grupo
-NRC(O)OR' donde cada R, R' es
independientemente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6} arilo" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", "aril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "aril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "heteroccicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}".
"Amino" se refiere al grupo
-NRR', donde cada R, R' es independientemente hidrógeno o
"alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "alquil C_{1}-C_{6}
arilo" o "alquil C_{1}-C_{6}
heteroarilo", o "cicloalquilo", o
"heterocicloalquilo", y donde R y R', junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, pueden opcionalmente formar un
anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Amino alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que tienen un sustituyente amino,
incluyendo 2-(1-pirrolidinyil)etilo y
similares.
"Amonio" se refiere a un grupo
-N^{+}RR'R'' cargado positivamente donde cada R, R',
R'' es independientemente "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "alquil
C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil
C_{1}-C_{6} heteroarilo", o
"cicloalquilo", o "heterocicloalquilo", y donde R y R',
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar
opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8
miembros.
"Amonio alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente amonio,
incluyendo 1-etilpirrolidinio y similares.
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
"Sulfoniloxi" se refiere a un grupo
-OSO_{2}-R, donde R se selecciona de H,
"alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo un grupo -OSO_{2}-CF_{3},
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "aril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", "aril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "aril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}".
"Sulfoniloxi alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfoniloxi, incluyendo 2-(metilsulfoniloxi)etilo y
similares.
"Sulfonilo" se refiere al grupo
"-SO_{2}-R", donde R se selecciona de H,
"arilo", "heteroarilo", "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo un grupo -SO_{2}-CF_{3},
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "aril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", "aril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "aril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}".
"Sulfonil alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que tienen un sustituyente
sulfonilo, incluyendo 2-(metilsulfonil)etilo y similares.
"Sufinilo" se refiere a un grupo
"-S(O)-R", donde R se selecciona de H,
"alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo un grupo -SO-CF_{3},
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "aril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", "aril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "aril alquinilo
C_{2}-C_{6}". "heteroaril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}."
"Sulfinil alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfinilo, incluyendo 2-(metilsulfinil)etilo y similares.
"Sulfanilo" se refiere a grupos
-S-R, donde R incluye H, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos,
por ejemplo un grupo -SO-CF_{3},
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "aril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", "aril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "aril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilheteroarilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}". Los grupos sulfanilo
preferiblemente incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo y
similares.
"Sulfanil alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que tienen un sulfanilo
sustituyente, incluyendo 2-(etilsulfanil)etilo y
similares.
"Sulfonilamino" se refiere a un grupo
-NRSO_{2}-R' donde cada R, R' incluye
independientemente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "aril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", "aril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "aril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}".
"Sulfonilamino alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino)etilo y
similares.
"Aminosulfonilo" se refiere a un grupo
-SO_{2}-NRR' donde cada R, R' incluye
independientemente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "aril alquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", "aril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquenilo
C_{2}-C_{6}", "aril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "heteroaril alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}".
"Aminosulfonil alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
aminosulfonilo, incluyendo 2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo y
similares.
"Sustituidos o no sustituidos": A menos que
esté limitado por la definición de los sustituyentes individuales,
los grupos arriba establecidos tales como "alquenilo",
"alquinilo", "arilo", "heteroarilo",
"cicloalquilo", "heterocicloalquilo", etc., pueden estar
opcionalmente substituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo",
"heterocicloalquilo", "aril alquilo
C_{1}-C_{6}", "heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}", "cicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}", "amino", "amonio",
"acilo", "aciloxi", "acilamino",
"aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido",
"arilo", "carbamato", "heteroarilo",
"sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo",
"halógeno", "carboxi", "trihalometilo", ciano,
hidroxi, mercapto, nitro y similares.
Las "sales o los complejos farmacéuticamente
aceptables" se refieren a las sales o los complejos de los
compuestos especificados más adelante de Fórmula (I). Ejemplos de
tales sales incluyen, aunque sin restricción, a las sales formadas
por adición de bases formadas por la reacción de compuestos de
Fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas tales como hidróxido,
carbonato o bicarbonato de un catión metálico como los seleccionados
del grupo que consiste en metales alcalinos (sodio, potasio o
litio), metales alcalino-térreos (por ejemplo
calcio, magnesio), o con un alquilamina primaria, secundaria o
terciaria orgánica. Las sales de amina derivadas de metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina,
morfolina,
N-Me-D-glucamina,
N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etandiamina,
trrometamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina,
N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina
y similares, están contempladas dentro del alcance de la presente
inven-
ción.
ción.
También están comprendidas las sales formadas
por la adición de ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico
y similares), así como también las sales formadas con ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido
algínico, ácido poli-glutámico, ácido
naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico y ácido
poli-galacturóni-
co.
co.
"Un derivado farmacéuticamente activo" se
refiere a cualquier compuesto que al ser administrado al
destinatario, es capaz de proporcionar, de manera directa o
indirecta, la actividad revelada aquí. El término
"indirectamente" también abarca a los
pro-fármacos que pueden convertirse a la forma
activa del fármaco por medio de la acción de enzimas endógenos o
por la formación de metabolitos. Dicho pro-fármaco
está comprendido por el compuesto de droga activa en sí mismo y
grupos químicos enmascarantes. Dichos grupos químicos enmascarantes
pueden ser un acetónido cíclico de Fórmula (I') donde Y es un
metilo o un hidrógeno, e Y' es metilo, alquilo
C_{2}-C_{4}, fenilo, bencilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxi, amino, metilamino,
dimetilamino, cloro y fluoro; A, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y n están definidos en la
descripción
detallada.
detallada.
"Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a
los productos obtenidos mediante síntesis asimétrica, es decir,
síntesis que implica partir de materiales no racémicos y/o
reactivos o una síntesis que comprende al menos un paso
enantioselectivo en donde se obtenga un excedente de un enantiómero
de al menos un 52%.
Un "interferón" o "IFN", como se
utiliza aquí, está destinado a incluir cualquier molécula definida
como tal en la literatura, que comprende, por ejemplo, cualquier
tipo de IFN mencionado en la sección anterior "Antecedentes de la
Invención". En particular, IFN-\alpha,
IFN-\beta e IFN-\gamma están
incluidos en la definición de arriba. IFN-\beta
es el IFN preferido de acuerdo con la presente invención. El
IFN-\beta adecuados de acuerdo con la presente
invención está comercialmente disponibles por ejemplo, como Rebif®
(Serono), Avonex® (Biogen) o Betaferon® (Schering).
El término "interferón-beta
(IFN-beta o IFN-\beta)", tal
como se utiliza aquí, está destinado a incluir interferón de
fibroblastos, en particular de origen humano, tal como se obtiene
por aislamiento de líquidos biológicos o por técnicas de ADN
recombinante de hospedantes procariotas o eucariotas, así como
también a partir de sus sales, derivados funcionales, variantes,
análogos y fragmentos activos. Preferiblemente,
IFN-beta se refiere al Interferón beta 1a
recombinante.
IFN-\beta adecuado de acuerdo
con la presente invención está comercialmente disponible como, por
ejemplo, Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) o Betaferon® (Schering).
El uso de interferones de origen humano también es preferido según
la presente invención. El término interferón, tal como se utiliza
aquí, abarca sus sales, derivados funcionales, variantes, análogos
y fragmentos activos.
Rebif® (interferón-\beta
recombinante) representa el desarrollo más reciente en terapia con
interferón para tratar la esclerosis múltiple (MS) y representa un
avance importante en tratamiento. Rebif® es interferón
(IFN)-beta 1a, producido a partir de líneas
celulares de mamíferos. Se ha establecido que la administración
subcutánea de interferón beta-1a tres veces por
semana es eficaz en el tratamiento de la Recurrencia
- Remisión de la Esclerosis Múltiple (RRMS).
La administración de interferón beta 1a puede tener un efecto
positivo sobre el curso a largo plazo de MS al reducir el número y
la gravedad de las recurrencias y reducir la carga y la actividad
de la enfermedad tal como se mide por MRI.
La dosis de IFN-\beta en el
tratamiento de la recurrencia-remisión de la MS
según la invención depende del tipo de IFN-\beta
utilizado.
De acuerdo con la presente invención, cuando IFN
es IFN-\beta 1b recombinante producido en E.
Coli, comercialmente disponible bajo el nombre registrado
Betaseron®, es preferible administrarlo cada dos días a una dosis de
alrededor de 250 a 300 \mug u 8 UIM a 9,6 UIM por persona.
De acuerdo con la presente invención, cuando IFN
es IFN-\beta 1a recombinante producido en células
de Ovario de Hámster Chino (células CHO), disponible comercialmente
bajo el nombre registrado Avonex®, es preferible administrarlo por
vía intramuscular una vez por semana a una dosis de alrededor de 30
\mug a 33 \mug o 6 UIM a 6,6 UIM por persona.
De acuerdo con la presente invención, cuando IFN
es IFN-\beta 1a recombinante, producido en células
de Ovario de Hámster Chino (células CHO), disponible comercialmente
bajo el nombre registrado de Rebif®, se prefiere administrarlo por
vía subcutánea tres veces por semana (TIW) a una dosis de 22 a 44
\mug o 6 UIM a 12 UIM por persona.
Los compuestos según la presente invención
también comprenden sus sales de uso farmacéutico aceptable. Las
sales aceptables de uso farmacéutico de Formula (I) son sales de
adición con ácidos formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables
como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o bisulfato,
fosfato o hidrógeno fosfato, acetato, benzoato, succinato,
fumarato, maleato, lactato, citrato, gluconato, metansulfonato,
bencensulfonato y para-toluensulfonato.
Se ha descubierto que compuestos de la presente
invención son moduladores de las metaloproteinasas de la matriz,
especialmente gelatinasas y elastasa, incluyendo
MMP-2 y/o MMP-9 y/o
MMP-12. Cuando el enzima metaloproteinasa de matriz
es inhibido por los compuestos de la presente invención,
la(s) MMP(s) inhibida(s) es(son)
incapaces de ejercer sus efectos enzimáticos, biológicos y/o
farmacológicos. Los compuestos de la presente invención son, por
consiguiente, útiles para tratar y prevenir trastornos autoinmunes
y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares,
parto prematuro, endometriosis, enfermedades neurodegenerativas,
accidente cerebrovascular, cáncer, enfermedades respiratorias y
fibrosis.
En una realización, la invención proporciona
derivados de Fórmula (I)
donde:
A se selecciona de
-C(B)- y N;
B es H o B forma un enlace con R^{5} o
R^{7};
R^{1} se selecciona de H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido;
cicaloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido, incluyendo ciclohexilo; heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido; arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo
opcionalmente sustituido tal como fenilo, halofenilo como
fluorofenilo (por ejemplo 2-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 3-clorofenilo),
clorofenilo (por ejemplo 2-clorofenilo,
4-clorofenilo),
cloro-2-fluorofenilo y
2-fluoro-5-metoxifenilo,
cicloalquil fenilo (por ejemplo 4-ciclohexilfenilo),
alquil fenilo (por ejemplo 4-propilfenilo,
4-terc-butilfenilo,
4-metil fenilo), alcoxi fenilo como metoxi fenilo
(por ejemplo 4-metoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo,
3-fluoro-4-metoxifenilo,
3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenilo),
butoxifenilo (por ejemplo
4-terc-butoxifenilo), propoxi fenilo
(por ejemplo 4-isopropoxifenilo,
3-fluoro-4-isopropoxifenilo)
y etoxi fenilo (por ejemplo 4-etoxifenilo,
4-propoxifenilo,
2,2,2-trifluoroetoxifenilo), cianofenilo (por
ejemplo 2-cianofenilo), trifluorometil fenilo (por
ejemplo 4-trifluorometil fenilo), trifluorometoxi
fenilo (4-trifluorometoxi) fenilo), sulfonil fenilo
(por ejemplo 4-(metilsulfonil)fenilo, 4-(trifluorometil
sulfonilo)), amino fenilo (por ejemplo
4-(dimetilamino)fenilo), bifenilo (por ejemplo
4-bifenilo, metoxi bifenilo,
4-fluorobifenil-4-ilo,
4-metoxi
bifenil-4-ilo,
4-bromobifenil-4-ilo),
oxazolil fenilo (por ejemplo
1,3-oxazol-5-il)-fenilo,
y benzofuranil fenilo (por ejemplo
1-benzofuran-3-il)-fenilo;
heteroarilo opcionalmente sustituido, que incluye piridinilo
opcionalmente sustituido tal como piridinilo, metil piridinilo (por
ejemplo
4-metilpiridin-2-ilo,
6-metilpiridin-2-ilo),
halo piridinilo tal como cloro piridinilo (por ejemplo
6-cloropiridin-2-ilo,
5-
cloropiridin-2-ilo,
3,5-dicloropiridin-4-ilo)
y bromo piridinilo
(5-bromopiridin-2-ilo),
trifluorometil piridinilo (por ejemplo
3-(trifluorometil)-piridin-2ilo,
4-(trifluorometil)-piridin-2-ilo,
5-(trifluorometil)-piridin-2-ilo),
ciano piridinilo (por ejemplo
5-cianopiridin-2-ilo),
fenil piridinilo (por ejemplo
5-fenilpiridin-2-ilo)
y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido (por ejemplo
4-[6-metil-2-(trifluorometill)-quinolin-4-ilo],
4-quinolin-3-ilo,
4-quinolin-5-ilo),
incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo
4-pirazin-2-ilo),
incluyendo tiadiazolilo opcionalmente sustituido tal como
3-fenil tiadiazolilo (por ejemplo
3-fenil-1,2,4-tiadiazolil-5-ilo),
incluyendo pirimidinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo
4-pirimidinil-2-ilo,
5-fluoropirimidin-2-ilo),
incluyendo oxadiazolilo opcionalmente sustituido tal como
5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
4-piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
y
5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
incluyendo benzofuranilo opcionalmente sustituido (por ejemplo
1-benzofuran-5-ilo);
incluyendo tienilo opcionalmente sustituido (por ejemplo
5-cloro-2-tienilo) e
incluyendo benzodioxolilo opcionalmente sustituido (por ejemplo
1,3-benzodioxol-5-ilo,
2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo);
cicloalquil C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
heterocicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, incluyendo
2-morfolin-4-iletilo;
heteroaril alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido, incluyendo 2-tienil etilo; amino
opcionalmente sustituido, incluyendo fenilamino opcionalmente
sustituido (por ejemplo fenilamino,
3-metoxi-fenilamino,
3-(dimetilamino)-fenilamino,
4-etoxifenilamino), heteroarilamino (por ejemplo
4-trifluorometil)-pirimidin-2-ilo,
3-aminopiridin-2-ilo)
y alcoxi opcionalmente sustituido, incluyendo
4-(piridin-2-iloxi),
4-(trifluorometil)-fenoxi y
2-clorofenoxi.
R^{2} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo
isopropilo; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido; cicloalquilo C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido, incluyendo ciclopentilo;
heterocicloalquilo optionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente
sustituido tal como
fenil-metilen-oxi; arilo
opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente
sustituido tal como fenilo, etoxi fenilo o trifluorometoxi fenilo y
heteroarilo opcionalmente sustituido.
R^{3} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido y
alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente de H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
incluyendo metilo; alquenilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido; alquinilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido; o R^{4} y R^{7} juntos pueden formar
una unión -CH_{2}-, por ejemplo, para formar con el
anillo piperazina un anillo
2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3,
4, 5 y 6;
los carbonos (2) y (3) son dos centros quirales
donde el centro quiral n tiene una configuración seleccionada de
"S" y "R" y donde el centro quiral (3) tiene una
configuración "S"..
La configuración "S" del centro quiral (3)
es tal que el carbono que lleva el R^{2} se supone que tiene la
menor prioridad entre los carbonos en la regla de quiralidad de
Cahn-Ingold-Prelog (véase Eliel
et.al., 1994, in "Stereochemistry of Organic compounds" Wiley
Interscience).
Otros centros quirales pueden estar presentes en
compuestos de Fórmula (I) y la invención pretende abarcar,
asimismo, formas ópticamente activas como los enantiómeros,
diasteroisómeros y sus formas racémicas, así como también sus sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), en los
que la configuración del centro quiral (3) es "S".
En una realización preferida, la Fórmula (I) de
la invención que posee la siguiente Fórmula Ia:
donde A se selecciona de
-CH y N; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y n se definen en la descripción
detallada.
En otra realización preferida, la Formula (I) de
la invención tiene la siguiente Fórmula Ib:
donde A es un átomo de carbono y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y n se definen
en la descripción
detallada.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) donde R^{1} se selecciona de
arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente
sustituido.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) donde R^{2} se selecciona de
H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido
y alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) donde R^{2} se selecciona de
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido, incluyendo ciclopentilo y heterocicloalquilo
opcionalmente sustituidos.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) donde R^{2} es alcoxi
opcionalmente sustituido tal como
fenil-metilen-oxi.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) donde R^{2} es arilo tal
como fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) donde R^{3} es H.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) en donde R^{4}, R^{5} y
R^{7} son H.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) en donde R^{6} se selecciona
de H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido,
incluyendo metilo.
En otra realización, la invención proporciona
derivados de Fórmula (I) en donde R^{6} es H.
En otra realización, la invención proporciona
derivados de Fórmula (I) en donde R^{6} es metilo.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) en donde R^{4} y R^{7}
pueden formar conjuntamente un enlace -CH_{2}-, por
ejemplo para formar con el anillo de piperazina un anillo
2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) en donde la configuración de
los carbonos quirales es (2S), (3S).
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) en donde la configuración de
los carbonos quirales es (2R), (3S).
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (1) en donde A es N.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (1) en donde A es
-CH.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) en donde R^{1} se selecciona
de arilo opcionalmente sustituido, incluyendo opcionalmente fenilo
sustituido tal como fenilo, fluorofenilo, clorofenilo,
metoxifenilo, etoxifenilo, cianofenilo, trifluorometil fenilo,
trifluorometoxi fenilo, bifenilo,
4-cloro-2-fluorofenilo,
2-fluoro-5-metoxifenilo,
alqul fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi
fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran
fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo
opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil piridinilo,
cloro piridinilo, trifiuorometil piridinilo, ciano piridinilo,
fenil piridinilo y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido;
incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido; incluyendo
tiadiazolilo opcionalmente sustituido tal como
3-fenil tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo
opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente
sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido; incluye
tienilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzofuranilo
opcionalmente sustituido; incluyendo benzodioxolilo opcionalmente
sustituido;
R^{2} se selecciona de H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo
isopropilo; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, y alcoxi opcionalmente sustituido, incluyendo
fenil-metilen-oxi; R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{7} son H; R^{6} se selecciona de H y
metilo; A es N; y n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4,
5 y 6, preferiblemente seleccionado de 1, 2 y 3.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) en donde R^{1} se selecciona
de arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente
sustituido tal como fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metoxi
fenilo, etoxi fenilo, cianofenilo, trifluorometil fenilo,
trifluorometoxi fenilo, bifenilo y
4-cloro-2-fluorofenilo,
2-fluoro-5-metoxifenilo,
alquil fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi
fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran
fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo
opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil piridinilo,
cloro piridinilo, trifluorometil piridinilo, ciano piridinilo,
fenil piridinilo y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido;
incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido; incluyendo
tiadiazolilo opcionalmente sustituido tal como
3-fenil tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo
opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente
sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido;
incluyendo tienilo opcionalmente sustituido; incluyendo
benzofuranilo sustituido; incluyendo benzodioxolilo opcionalmente
sustituido;
R^{2} se selecciona de H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo
isopropilo; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, y alcoxi opcionalmente sustituido, incluyendo
fenil-metilen-oxi; R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{7} son H; R^{6} se selecciona de H y
metilo; A es -CH; y n es un número entero seleccionado de
1, 2, 3, 4, 5 y 6, preferiblemente seleccionado de 1, 2 y 3.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) en donde R^{1} se selecciona
de arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente
sustituido tal como fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metoxi
fenilo, etoxi fenilo, cianofenilo, trifluorometil fenilo,
trifluorometoxi fenilo, bifenilo y
4-cloro-2-fluorofenilo,
2-fluoro-5-metoxifenilo,
alquil fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi
fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran
fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo
opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil piridinilo,
cloro piridinilo, trifluorometil piridinilo, ciano piridinilo,
fenil piridinilo y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido;
incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido; incluyendo
tiadiazolilo opcionalmente sustituido tal como
3-fenil tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo
opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente
sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido;
incluyendo tienilo opcionalmente sustituido; incluyendo
benzofuranilo sustituido; incluyendo benzodioxolilo opcionalmente
sustituido;
R^{2} se selecciona de H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo
isopropilo; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, y alcoxi opcionalmente sustituido, incluyendo
fenil-metilen-oxi; R^{3} y
R^{5} son H; R^{6} se selecciona de H y metilo; R^{4} y
R^{7} pueden formar conjuntamente un enlace -CH_{2}-;
A es N; y n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 y 6,
preferiblemente seleccionado de 1, 2 y 3.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) en donde R^{1} se selecciona
de arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente
sustituido tal como fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metoxi
fenilo, etoxi fenilo, cianofenilo, trifluorometil fenilo,
trifluorometoxi fenilo, bifenilo y
4-cloro-2-fluorofenilo,
2-fluoro-5-metoxifenilo,
alquil fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi
fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran
fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo
opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil piridinilo,
cloro piridinilo, trifluorometil piridinilo, ciano piridinilo,
fenil piridinilo y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido;
incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido; incluyendo
tiadiazolilo opcionalmente sustituido tal como
3-fenil tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo
opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente
sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido;
incluyendo tienilo opcionalmente sustituido; incluyendo
benzofuranilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzodioxolilo
opcionalmente sustituido;
R^{2} es arilo opcionalmente sustituido,
incluyendo fenilo opcionalmente sustituido, tal como etoxi
fenilo;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son H;
R^{6} se selecciona de H y metilo; A es N; y n es un número entero
seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 y 6, preferiblemente seleccionado de
1, 2 y 3.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (I) en donde R^{1} se selecciona
de arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente
sustituido tal como fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metoxi
fenilo, etoxi fenilo, cianofenilo, trifluorometil fenilo,
trifluorometoxi fenilo, bifenilo y
4-cloro-2-fluorofenilo,
2-fluoro-5-metoxifenilo,
alquil fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi
fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran
fenilo (por ejemplo
1-benzofuran-3-il)fenilo));
heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo
opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil piridinilo,
cloro piridinilo, trifluorometil piridinilo, ciano piridinilo, fenil
piridinilo y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido;
incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido; incluyendo
tiadiazolilo opcionalmente sustituido tal como
3-fenil tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo
opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente
sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido;
incluyendo tienilo opcionalmente sustituido; incluyendo
benzofuranilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzodioxolilo
opcionalmente sustituido;
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido, tal
como etoxi fenilo;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son H;
R^{6} se selecciona de H y metilo; A es N; y n es 3.
En otra realización preferida, la invención
proporciona derivados de Fórmula (Ib) en donde R^{1} se selecciona
de arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente
sustituido tal como fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metoxi
fenilo, etoxi fenilo, cianofenilo, trifluorometil fenilo,
trifluorometoxi fenilo, bifenilo y
4-cloro-2-fluorofenilo,
2-fluoro-5-metoxifenilo,
alquil fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi
fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran
fenilo (por ejemplo
1-benzofuran-3-il)fenilo));
heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo
opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil piridinilo,
cloro piridinilo, trifluorometil piridinilo, ciano piridinilo, fenil
piridinilo y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido;
incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido; incluyendo
tiadiazolilo opcionalmente sustituido tal como
3-fenil tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo
opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente
sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido;
incluyendo tienilo opcionalmente sustituido; incluyendo
benzofuranilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzodioxolilo
opcionalmente sustituido;
R^{2} se selecciona de H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, incluyendo
isopropilo; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido y alcoxi opcionalmente sustituido,
incluyendo fenil-metilen-oxi;
R^{3}, R^{4} y R^{6} son H;
n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3,
4, 5 y 6, preferiblemente seleccionado de 1, 2 y 3.
Los compuestos de la presente invención incluyen
en particular aquellos seleccionados del grupo siguiente:
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]carbonil}-hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1-piperazinil]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-il-piperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil)-piperazinil]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxihexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-5-metil-hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil-hexanamida;
(2R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1il)carbonil]-hexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il)-carbonil)hexanamida;
(2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil-hexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-3,4-didesoxi-1-(hidroxiamino)-5-O-(fenilmetil)-L-treo-pentosa;
(2R,3S)-3-({4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il}-carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)carbonil]-hexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(5-piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2R,3S)-3-{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil-hexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({4-[5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]lcarbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-3-{[4-(5-chloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil-hexanamida;
(2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-clorofenil)2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2R,3S)-3-bencil-N,2-dihidroxi-4-oxo-4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}butanamida;
(2S,3S)-3-bencil-N,2-dihidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}-4-oxobutanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-3-metil-4-oxo-4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il)butanamida;
(2S)-N,2-dihidroxi-3-metil-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il)-4-oxobutanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{{(2R)-2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metilpiprazin-1-il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoxifenil)-piperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)4-(4-terc-butilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3.-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-3-(ciclopentilmetil)-N,2-dihidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il)-4-oxobutanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)sulfonil]-fenil)piperazin-1-il)carbonil]hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-{3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}-carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-quinolin-3-il-piperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-5-metilhexanamida;
(2S,3S}-3-{[(2R)-4-(4'-bromobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-terc-butoxifenil)-2-metilpiperazin-1-i1]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4-isopropoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-quinolin-6-ilpiperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-3-{{(2R)-4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(dimetilamino)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida.
En otra realización de la invención, se
proporcionan derivados de N-hidroxiamida de acuerdo
con la Fórmula (I) para su uso como medicamento.
En otra realización de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un
derivado de N-hidroxiamida de acuerdo con la
invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En otra realización de la invención, se
proporciona un uso de derivados de N-hidroxiamida de
acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno seleccionado
de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, accidente
cerebrovascular, enfermedades cardiovasculares, enfermedades
neurodegenerativas, cáncer, enfermedades respiratorias y fibrosis,
incluyendo la esclerosis múltiple, enfermedad intestinal
inflamatoria, artritis, asma, enfisema, parto prematuro,
endometriosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hepática y
pulmonar, fibrosis pancreática, fibrosis dérmica y fibrosis
hepática.
En otra realización de la invención, se
proporciona un uso de derivados de N-hidroxiamida de
acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno seleccionado de
enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple y artritis
reumatoidea.
En otra realización de la invención, se
proporciona un uso de derivados de N-hidroxiamida de
acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno seleccionado de
asma, enfisema y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En otra realización de la invención, se
proporciona un uso de derivados de N-hidroxiamida de
acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno seleccionado de
fibrosis pulmonar, pancreatica, dérmica y hepática.
En otra realización de la invención, se
proporciona un uso de derivados de N-hidroxiamida de
acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno en donde el
trastorno es un cáncer.
En otra realización, la invención proporciona un
compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV):
en donde A, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definieron
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un
compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV) seleccionado del
grupo:
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]carbonil}-butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1-piperazinil]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}carbonil)butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]carbonil}-butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil)-carbonil}butil)-2,2-dimetil-1,3-díoxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-pirimidinil)piperazinil]-carbonil}butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazinil]-carbonil}butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2.dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2S)-2-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[2-fluoro-5-(metiloxi)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}-carbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R}-5-((1S)-1-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S}-1-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil-1-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-carbonil)butil]-1,3-dioxolan-
ona;
ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil-1-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil-1-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-piperazin-1-il)carbonil]butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-{(1S)-1-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperazinil]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
ácido
3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-3,4-didesoxi-1,2-O-(1-metiletiliden)-5-O-(fenilmetil)-L-treo-pentónico;
(5R)-5-[(1S)-1-({4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-1-il}carbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil-1-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-carbonil]-butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(5-piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperazin-1-ilcarbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S}-5-((1S)-1-{[4-(2-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({4-[5-{2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-piperazin-1-il}carbonil)butil]-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-(1-{[(2R)-4-{5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-diimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-3-metil-butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan.4-ona;
(5S)-5-((1R)-1-{[(2R)-4-(4-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-rnetilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-[(1R)-3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}carbonil)butil]-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-bencil-2-oxo-2-{4-{4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il}etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-bencil-2-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il)etil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-(1-metil-2-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}-2-oxoetil)-1,3-dioxotan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1R)-1-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S}-1-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-[3-metil-1-({(2R}2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)butil]-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}-carbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoxifenil)-piperazin-1-il]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)butil]-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-terc-butilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperazin-1-il]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S}-1-(ciclopentilmetil)-2-{(2R}-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metillpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil]-1-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}piperazin-1-il)carbonil]butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-(1-{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{((2R)-4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-piperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-(1-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}-carbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-quinolin-3-ilpiperazin-1-il]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-[(2R)-2-metil-4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]-carbonil}butil)-1,3dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona.
En otra realización, la invención proporciona un
compuesto de acuerdo con la Fórmula (V)
seleccionado del
grupo:
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[4-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)piperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-3-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-5-metil-hexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cloro-2,4-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazín-1-il)carbonil]-hexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-carbonil)hexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{(4-pirimidiri-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2S3S)-3-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R}-4-(3-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanoico;
ácido
5-O-bencil-3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-3,4-didesoxi-L-treo-pentónico;
ácido
(2R,3S)-3-({4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-1-il}-carbonil)-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-carbonil]-hexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[4-(5-piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({4-[5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-bencil-2-hidroxi-4-oxo-4-{4-[4-{trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il)butanoico;
ácido
(2S,3S)-3-bencil-2-hidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)-fenil-piperazin-1-il}-4-oxobutanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-3-metil-4-oxo-4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}butanoico;
ácido
(2S)-2-hidroxi-3-metil-4-{(2R)-2-metil-4-[4-trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}-4-oxobutanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidoxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(methylsulfonil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R}-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}-carbonil)-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoxifenil)-piperazin-1-il]carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-terc-butilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-(ciclopentilmetil)-2-hidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il}-4-oxobutanoico;
ácido
(2S,3S}-3-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanoico;
ácido
(2S3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]-fenil}piperazin-1-il)carbonil]hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-{2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-([(2R)-4-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metil-piperazin-1-il}carbonil)-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-quinolin-3-ilpiperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanoico.
Los compuestos de la invención han sido
denominados de acuerdo con los estándares utilizados en el programa
"ACD/Name" de Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs
(Versión 7.00).
Los compuestos de Formula (I) son útiles para el
tratamiento y/o la profilaxis de trastornos autoinmunes,
enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares,
enfermedades neurodegenerativas, accidente cerebrovascular, cáncer,
enfermedades respiratorias, parto prematuro, endometriosis y
fibrosis, incluyendo esclerosis múltiple, artritis, enfisema,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis hepática y
pulmonar.
En otra realización, los compuestos de la
invención pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes, especialmente en enfermedades desmielinizantes tales
como la esclerosis múltiple, solos o en combinación con un coagente
útil en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, donde el
co-agente se elige, por ejemplo, entre los
siguientes compuestos:
- (a)
- Interferones, por ejemplo interferones pegilados o no pegilados, por ejemplo administrados por vía subcutánea, intramuscular u oral, preferiblemente interferón beta;
- (b)
- Glatiramer, por ejemplo en forma de acetato;
- (c)
- Inmunosupresores con actividad opcionalmente antiproliferativa/antineoplásica, por ejemplo mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, o esteroides, por ejemplo metilprednisolona, prednisona o dexametasona, o agentes secretores de esteroides, por ejemplo ACTH;
- (d)
- Inhibidores de la adenosina desaminasa, por ej., Cladribina;
- (e)
- Inhibidores de expresión de VCAM-1 o antagonistas de su ligando, por ejemplo antagonistas de la integrina VLA-4 \alpha4/\beta1 y/o integrinas alfa-4-beta4, por ejemplo natalizumab (ANTEGRENO).
Los derivados que se ejemplifican en esta
invención pueden prepararse a partir de materiales de partida de
disponibilidad inmediata utilizando los siguientes métodos y
procedimientos generales. Se considerará que cuando estén dadas las
condiciones experimentales (es decir, temperaturas de reacción,
tiempo, moles de reactivos, disolventes etc.) típicas o preferidas,
también podrán utilizarse otras condiciones experimentales, a menos
que se establezca lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción
pueden variar con los reactivos o disolventes particulares
utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una
persona con experiencia en la técnica, utilizando procedimientos de
optimización de rutina.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos,
los compuestos de la presente invención se administran típicamente
en forma de composición farmacéutica. Así, las composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, se
encuentran en consecuencia, también dentro del alcance de la
presente invención. Una persona con experiencia en la técnica conoce
una variedad completa de tales compuestos portadores, diluyentes o
excipientes, adecuados para formular una composición
farmacéutica.
Los compuestos de la invención, junto con un
adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente convencionalmente
empleado, pueden colocarse dentro de la forma de composiciones
farmacéuticas y sus dosis unitarias, y en tal forma pueden
emplearse como sólidos tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o
como líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones,
elixires, o cápsulas rellenas con éstos, todos para uso oral, o en
la forma de soluciones inyectables estériles para administración
parenteral (inclusive uso subcutáneo). Tales composiciones
farmacéuticas y sus formas de dosificación unitaria pueden contener
ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o
principios activos adicionales, y tales formas de dosificación
unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del
ingrediente activo en proporción al intervalo deseado de dosis
diaria que se empleará.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de esta invención pueden prepararse de una manera
conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un
compuesto activo. En general, los compuestos de esta invención se
administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad
del compuesto realmente administrada será típicamente determinada
por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo
la afección a ser tratada, la vía de administración elegida, el
compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente
individual, la severidad de los síntomas del paciente, y
similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse por medio de una variedad de vías,
incluyendo la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa,
intramuscular e intranasal. Las composiciones para la
administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o
suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Es más habitual,
sin embargo, que las composiciones se presenten en formas de
dosificación unitaria para facilitar la precisión de la dosis. La
expresión "formas de dosificación unitaria" se refiere a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para
sujetos humanos y otros mamíferos, donde cada unidad contiene una
cantidad predeterminada de material activo calculada para producir
el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente
farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas
incluyen ampollas o jeringas prellenadas y premedidas con las
composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos, cápsulas o
similares en el caso de composiciones sólidas. En tales
composiciones, el derivado de la invención es usualmente un
componente minoritario (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50%
en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente
40% en peso) con el resto constituido por distintos vehículos o
portadores y auxiliares del procesamiento para obtener la forma de
dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la
administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso
adecuado con tampones, agentes de suspensión o dispersión,
colorantes, saborizantes y similares. Las formas sólidas pueden
incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o
compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa
microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como
almidón o lactosa; un agente desintegrador tal como ácido algínico,
Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de
magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un
agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente
saborizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor a
naranja.
Las composiciones inyectables se basan
típicamente en solución salina o solución salina estéril tamponada
con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica.
Como se mencionó anteriormente, los derivados de
N-hidroxiamida de Fórmula (I) en tales composiciones
son típicamente un componente minoritario, con frecuencia en el
intervalo de 0,05 a 10% en peso con el resto constituido por el
vehículo inyectable, y similares.
Los componentes descritos anteriormente para
administración oral o composiciones inyectables son simplemente
representativos. Otros materiales, técnicas de proceso, y similares,
están establecidos en la Parte 5 de Remington's Pharmaceutical
Sciences, 20ª Edición, 2000, Marck Publishing Company, Easton,
Pennsylvania, la que se incorpora en la presente memoria como
referencia.
Los compuestos de esta invención también se
pueden administrar en formas de liberación prolongada o a partir de
sistemas de administración de fármacos de liberación prolongada.
Puede encontrarse una descripción de materiales de liberación
prolongada representativos en los materiales incorporados de
Remington's Pharmaceutical Sciences.
Los derivados nuevos de acuerdo con la Fórmula
(I) pueden prepararse a partir de materiales de partida de
disponibilidad inmediata por medio de varios abordajes de síntesis,
utilizando protocolos químicos tanto de fase solución como de fase
sólida. Se describirán ejemplos de vías de síntesis para.
Las siguientes abreviaturas se refieren a las
respectivas definiciones que aparecen a continuación:
aq (acuoso/a), h (hora), g
(gramo), l (litro), mg (miligramo), MHz
(Megahertz), min. (minuto), mm (milímetro),
mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de
fusión), eq (equivalente), ml (mililitro),
\mul (microlitro), ACN (acetonitrilo), BINAP
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno),
Boc (terc-Butoxicarbonilo), CDCl_{3}
(cloroformo deuterado), CD_{3}OD (Metanol deuterado),
CH_{3}CN (Acetonitrilo), c-hex
(Ciclohexano), dba (dibenciliden acetona), DCC
(diciclohexil carbodiimida), DCM (Diclorometano), DIC
(Diisopropil carbodiimida), DIEA
(Diisopropiletil-amina), DMF
(Dimetilformamida), DMSO (Sulfóxido de dimetilo),
DMSO-d_{6} (Sulfóxido de dimetilo
deuterado), dppf (1,1'-difenilfosfino
ferroceno), EDC
(1-(3-Dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida),
ESI (Ionización por electroaspersión), EtOAc (Acetato
de etilo), Et_{2}O (Éter dietílico), EtOH (Etanol),
Fmoc (9-Fluorenil metoxicarbonilo),
HATU (Hexafluorofosfato de
dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio),
HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución),
i-PrOH (2-propanol),
K_{2}CO_{3} (Carbonato de Potasio), LC
(Cromatografía Líquida), MeOH (Metanol), MgSO_{4}
(Sulfato de magnesio), EM (espectrometría de masa),
MTBE (Éter Metil terc-butílico),
NaHCO_{3} (Hidrógeno carbonato de sodio), NaBH_{4}
(Borohidruro de sodio), NMM (N-metil
morfolina), RMN (Resonancia Magnética Nuclear), TA
(temperatura ambiente), PyBOP® (Hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio),
Tr (tiempo de retención), SPE (extracción en fase
sólida), TBTU (Tetrafluoroborato de
2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio),
TEA (trietilamina), TFA (Ácido Trifluoroacético),
THF (tetrahidrofurano), THP (Tetrahidropiranilo),
TLC (Cromatografía en Capa Fina), UV
(Ultravioleta).
Uno de los procesos preferidos para preparar un
compuesto de Fórmula (I) consiste en el acoplar un ácido
dicarboxílico protegido con dioxolano de fórmula (II) con la amina
adecuada (III) para formar el intermedio (IV) en el que A, R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n se definen como
anteriormente (Esquema 1, a continuación) Los protocolos generales
para dichos acoplamientos se proporcionan después en los Ejemplos,
utilizando condiciones y métodos bien conocidos por aquellos con
experiencia en la técnica para preparar una unión amida a partir de
una amina y un ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico
(por ej., cloruro de ácido), con o sin agentes de acoplamiento
estándares, tales como, por ej., DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP®,
cloroformiato de isobutilo, yoduro de
1-metil-2-cloropiridinio
(reactivo de Mukaiyama) u otros en presencia o no de bases tales
como TEA, DIEA, NMM en un disolvente adecuado tal como DCM, THF o
DMF.
Esquema
1
Los compuestos de Fórmula (III) están
disponibles comercialmente o pueden obtenerse a partir de protocolos
descritos en la presente memoria. Un método atractivo para la
preparación de compuestos de Fórmula (III), en donde A es N y
R^{1} es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, puede
ser una reacción de piperazina de Fórmula (IX) con un haluro de
arilo o sulfonato de Fórmula (X), donde X es un grupo saliente tal
como CI, Br, I, Ms, o Tf, en presencia de un catalizador de paladio
tal como Pd(OAc)_{2} o
Pd_{2}(dba)_{3}, PdCI_{2}(dppf), una
fosfina tal como (+/-)-BINAP, PPh_{3},
P(p-ToI)_{3},
1,1'-difenil-fosfino ferroceno
(dppf) y una base tal como t-BuOK o
t-BuONa. En algunos casos, cuando el haluro de arilo
o sulfonato de Fórmula (X) es suficientemente reactivo (por ej.,
2-cloro-piridina), la reacción puede
llevarse a cabo sin el catalizador de paladio y sin fosfinas.
Esquema
1b
El intermedio de fórmula (IV) puede hacerse
reaccionar con una hidroxilamina o con una hidroxilamina
H_{2}NO-R_{8} protegida donde R_{8} es un
grupo protector tal como t-butilo, bencilo,
trialquilsililo o cualquier grupo protector adecuado, seguido por
un paso conocido de desprotección para formar un compuesto de
Fórmula (I) (Esquema 2, a continuación).
Esquema
2
Los intermedios de fórmula (II) pueden
prepararse mediante métodos conocidos o bien mediante protocolos
descritos en la presente memoria.
Una ruta alternativa para la preparación de
compuestos de Fórmula (I) puede ser el acoplamiento de un ácido
carboxílico de fórmula (V) con hidroxilamina o con una hidroxilamina
H_{2}NO-R^{8} protegida donde R^{8} es un
grupo protector tal como t-butilo, bencilo,
trialquilsililo, tetrahidropiranilo (THP) o cualquier grupo
protector adecuado, con o sin agentes de acoplamiento estándares,
tales como, por ej., DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP®,
cloroformiato de isobutilo, yoduro de
1-metil-2-cloropiridinio
(reactivo de Mukaiyama), seguido por un paso conocido de
desprotección para formar un compuesto de Fórmula (I) (Esquema 3, a
continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de HPLC presentados en los ejemplos
que se describen posteriormente fueron obtenidos de la siguiente
manera. Columnas de HPLC: columna Waters Xterra® EM C_{8} de 50 mm
x 4,6 mm a un flujo de 2 ml/min para las condiciones A y B. Columna
Waters Xterra® EM C_{8} de150 mm x 4,6 mm a un flujo de 1 ml/min
para las condiciones C y D.
Condiciones A: gradiente de 8 minutos desde TFA
al 0,1% en H_{2}O hasta TFA al 0,07% en CH_{3}CN.
Condiciones B: gradiente de 8 min desde H_{2}O
al 95% hasta CH_{3}CN al 100%.
Condiciones C: gradiente de 20 min desde
H_{2}O al 95% hasta CH_{3}CN al 100%.
Condiciones D: gradiente de 20 min desde
H_{2}O al 95% hasta CH_{3}CN al 40%. Detección UV (maxplot) para
todas las condiciones.
Las HPLC preparativas se obtuvieron con una
columna Waters Xterra® Prep EM C_{8} de 10 \mum de 300 mm x 30
mm; detección UV (254 nM y 220 nM); flujo: 30 ml/min. Los datos de
EM presentados en los ejemplos que se describen posteriormente se
obtuvieron de la siguiente manera: Espectro de masa: CL/EM Waters
ZMD (ESI). Los datos de RMN presentados en los ejemplos que se
describen posteriormente se obtuvieron de la siguiente manera:
^{1}H-RMN: Bruker DPX-300 MHz.
De acuerdo con otro proceso general, los
compuestos de Fórmula (I) pueden convertirse en compuestos
alternativos de Fórmula (I), utilizando técnicas de interconversión
adecuadas bien conocidas por una persona con experiencia en la
técnica.
Si el conjunto de métodos de síntesis generales
mencionados no son aplicables para obtener compuestos de acuerdo
con la Fórmula (I) y/o los intermedios necesarios para la síntesis
de compuestos de Fórmula (I), deben aplicarse métodos adecuados de
preparación conocidos por una persona con experiencia en la técnica.
En general, las vías de síntesis para cualquier compuesto
individual de Fórmula (I) dependerán de los sustituyentes
específicos de cada molécula y de la disponibilidad inmediata de
los intermedios necesarios; nuevamente, tales factores son
valorados por aquellos con experiencia en la técnica. Para todos los
métodos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski,
en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart,
New York, 1994 y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en
"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley
Interscience, 3ª Edición 1999. Aquellos con experiencia en la
técnica reconocerán que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor
cuando el grupo funcional potencialmente reactivo en la molécula
está enmascarado o protegido, evitando así reacciones secundarias
y/o aumentando el rendimiento de la reacción. Pueden encontrarse
ejemplos de grupos protectores en Philip J. Kocienski, 1994
(citado anteriormente) y en Greene et al., 1999, (citado
anteriormente). La necesidad y la elección de grupos
protectores para una reacción en particular son conocidas por
aquellos con experiencia en la técnica y dependen de la naturaleza
del grupo funcional a proteger (hidroxi, amino, carboxi, etc.), la
estructura y la estabilidad de la molécula de la cual el
sustituyente es parte de las condiciones de reacción.
\newpage
Los compuestos de esta invención pueden aislarse
en asociación con moléculas de disolvente mediante cristalización
por evaporación de un disolvente adecuado. Las sales de adición con
ácidos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I),
que contienen un centro básico, pueden prepararse de una manera
convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede
tratarse con un ácido adecuado, tanto puro como en una solución
adecuada, y la sal resultante puede aislarse mediante filtración o
evaporación al vacío del disolvente de reacción. Las sales de
adición con bases farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de
una manera análoga tratando una solución de un compuesto de Fórmula
(I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden obtenerse o
interconvertirse mediante técnicas que utilizan resinas de
intercambio iónico.
A continuación se ilustra la presente invención
por medio de algunos ejemplos, los que no deben interpretarse como
limitantes del alcance de a invención.
Se utilizaron los siguientes
reactivos/resinas disponibles comercialmente:
(S)-(-)-malato de diisopropilo (de Avocado),
2,3,4,5,6-pentafluorofenol (de Fluka),
3-bromo-2-metilpropeno
(de Aldrich), bromuro de alilo (de Fluka), HATU (de Aldrich),
2,2-dimetoxipropano (de Fluka),
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (de Aldrich),
4-bromofenetol (de Aldrich),
1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno
(de Aldrich), tri-o-tolilfosfina
(de Aldrich), acetato de paladio(II) (de Acros), cloruro de
cobre (II) (de Aldrich), 2-cloropiridina (de
Aldrich), (R)-(-)-2-metilpiperazina
(de Astatech),
(S)-2-metil-piperazina
(de Aldrich), 1-(2-piridil)piperazina (de
Aldrich),
3-fenil-5-piperazino-1,2,4-tiadiazol
(de Maybridge), 2-bromopirimidina (de Aldrich),
1-bromo-2-fluorobenceno
(de Fluka),
2-cloro-4-(trifluorometil)-piridina
(de ABCR),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
(de Fluka), hexafluorofosfato de
fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio
(de Aldrich), (R)-(+)-malato de diisopropilo (de
Aldrich), 1-(4-metoxifenil)piperazina (de
Chess),
2-cloro-4-metilpiridina
(de Aldrich),
2-cloro-1-fluoro-4-metoxibenceno
(de ABCR),
1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno
(de Aldrich), 2,5-dicloropiridina (de Aldrich),
hidrocloruro de
4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(de Acros), hidrocloruro de
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(de Acros), hidrocloruro de
4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(de Aldrich), 1-(2-tieniletil)piperazina (de
Emkachem), 1-ciclohexilpiperazina (de Spectrum),
4-piperidinetanol (de Aldrich), hidrocloruro de
4-(4-fluorofenil)piperidina (de Arch),
4-propilpiperidina (de Aldrich),
1-Boc-piperazina (de Fluka), ácido
isonicotínico (de Fluka),
2-cloro-5-fluoropirimidina
(de Carbocore),
2-Bromo-5-trifluorometil-piridina
(de ABCR), 2,5-dibromopiridina (de Aldrich),
1-bromo-4-propilbenceno
(de Aldrich),
2-bromo-6-metoxinaftaleno
(de Fluka),
1-bromo-4-trifluorometilbenceno
(de Aldrich),
4-bromo-4'-fluorobifenilo
(de Pfaltz-Bauer),
1-bromo-4-(trifluorometoxi) (de
Apollo),
4-bromo-1,2-dimetoxibenceno
(de Fluka), 4-fluorofenil metil sulfona (de ABCR),
5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furano
(de Fluorochem),
4-bromo-1,2-(metilendioxi)benceno
(de Aldrich),
1-bromo-4-metoxibenceno
(de Aldrich),
1-cloro-4-(trifluorometansulfonil)benceno
(de ABCR),
1-bromo-4-terc-butilbenceno
(de Aldrich),
1-bromo-4-etoxibenceno
(de Aldrich),
1-bromo-4-clorobenceno
(de Fluka), 1-Boc-piperazina (de
Fluka), cloruro de
tiofen-2-carbonilo (de Aldrich),
yodometano (de Aldrich), bromuro de bencilo (de Fluka),
(yodometil)ciclopentano (de Acros),
1-bromo-3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benceno
(de Apollo), éter
4'-bromobifenil-4-il
metílico (de Aldrich),
1-bromo-4-ciclohexilbenceno
(de Lancaster),
5-bromo-1-benzofurano
(de Maybridge),
5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol
(de Apollo),
4-bromo-2-fluoro-1-metoxibenceno
(de Aldrich), 4,4'-dibromobifenilo (de Aldrich),
4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometoxi)benceno
(de Apollo), 6-bromoquinolina (de Maybridge),
1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benceno
(de Aldrich),
1-bromo-4-metilbenceno
(de Aldrich),
2-bromo-5-clorotiofeno
(de Aldrich).
(de Aldrich).
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Intermedio
1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoato
de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo (preparada de
acuerdo con WO 94/02447 o de forma similar a Seebach et al.,
1990, Org. Syntheses, Coll. Vol. III, p.
153-159; 5,0 g; 12,62 mmol; 1,0 eq.) en DCM (30
ml) se añadió TEA (1,81 ml; 12,62 mmol; 1,0 eq.). Después de 24 h
de reacción a TA, el disolvente se evaporó. La purificación por
cromatografía (Si0_{2}, iniciándose el gradiente desde
EtOAc/c-hex 18/82 hasta EtOAc/c-hex
25/75 en aproximadamente 30 min) dio el compuesto del título como
un polvo blanco (4,22 g; 84%) como una mezcla de diasteroisómeros
55/45 (determinado por RMN). ^{1}HRMN (CDCI_{3}): \delta 4,69
(d, 0,55H, J=4,5 Hz), 4,53 (d, 0,45H, J=6 Hz), 3,28 (m, 1H),
2,05-1,65 (m, 2H), 1,62 (m, 3H),
1,59-1,48 (m, 4H), 0,97 (m, 6H).
Intermedio
2
Paso
a)
A una solución fría (-78ºC) de
(S)-(-)-malato de diisopropilo (4,74 ml; 22,9 mmol;
1,0 eq.) en THF anhidro (8,50 ml) se añadió lentamente bajo argón
bis(trimietilsilil)amiduro de litio (48,1 ml; 1,0 M en
THF; 48,11 mmol; 2,1 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de
-66ºC. Después de 45 min de adición, la mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 2h, posteriormente se
dejó que la temperatura de la mezcla de reacción alcanzara los a
11ºC. Después de 1h a esa temperatura, la mezcla se enfrió a
-78ºC y se añadió bromuro de alilo (2,9 ml; 34,4 mmol;
1,5 eq.). La solución se agitó durante la noche permitiendo que la
temperatura alcanzara la TA. A continuación, la reacción se
inactivó con agua helada y una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc y las capas
orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCI,
se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para obtener un aceite
de color naranja (5,4 g). La purificación mediante cromatografía
(Si0_{2}, EtOAc/c-hex 10/90) dio el producto del
título como un aceite incoloro (3,05 g, 51,5%). ^{1}H RMN
(CDCI_{3}, 300 MHz) \delta 5,76-5,59 (m, 1H),
5,07-4,80 (m, 4H), 4,08 (d, J=2,3 Hz, 1H), 3,03 (br
s, 1H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,53-2,41
(m, 1H), 2,34-2,21 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 6H),
1,07 (d, J=6,4 Hz, 6H).
Paso
b)
A una solución de
(2R,3S)-2-alil-3-hidroxibutanodioato
de diisopropilo (3,0 g; 11,6 mmol; 1,0 eq.) y DIEA (3,86 ml; 28,9
mmol; 2,4 eq.) en CH_{3}CN (30,0 ml) se añadió
4-bromofenetol (2,0 ml; 13,9 mmol; 1,2 eq.). A esta
solución se añadió una mezcla de
tri-o-tolilfosfina (0,35 g; 1,16
mmol; 0,1 eq.) y acetato de paladio(II) (0,03 g; 0,12 mmol;
0,01 eq.) en CH_{3}CN (3,0 ml) el que fue sonicado antes de
añadirse a la mezcla de reacción. La reacción se agitó bajo argón a
reflujo durante 2,5 h, se enfrió a TA y los disolventes se
evaporaron a presión reducida. A continuación, el residuo
resultante se tomó en EtOAc y se lavó con una solución acuosa
saturada de NaCI. La evaporación del disolvente dio un aceite (4,3
g). La purificación mediante cromatografía (SiO_{2}, gradiente
desde EtOAc/c-hex 20/80 hasta
EtOAc/c-hex) 100/0 dio el producto del título como
un aceite incoloro (4,41 g, 100%). M^{+}(ESI): 379,3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,14 (d, J=8,6 Hz, 2H),
6,70 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,46 (d, J=15,6 Hz, 1H),
6,00-5,86 (m, 1H), 5,05-4,83 (m,
2H), 4,13 (dd, J=7,0 Hz, J=3,0 Hz, 1H), 3,90 (q, J=7,0 Hz, 2H),
3,10 (d, J=7,2 Hz, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H),
2,70-2,55 (m, 1H), 2,52-2,35 (m,
1H), 1,27 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,22-1,00 (m, 12H).
Paso
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2R,3S)-2-[(2E)-3-(4-etoxifenil)-2-propenil]-3-hidroxibutanodioato
de diisopropilo (2,0 g; 5,28 mmol; 1,0 eq.) en metanol (154 ml)
bajo atmósfera de N_{2} se añadió Pd/C (10%; 56 mg; 0,05 mmol;
0,01 eq.). Después se hidrogenó la mezcla bajo una presión de
hidrógeno a 200 kPa durante 14 h a TA. A continuación la mezcla de
reacción se filtró y evaporó para obtener un aceite (1,91 g). La
purificación por cromatografía (SiO_{2},
EtOAc/c-hex 20/80) dio el producto del título como
un aceite incoloro (1,9 g, 95%). M^{+}(ESI): 381.2.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,00 (d, J=8,7 Hz, 2H),
6,73 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,10-4,86 (m, 2H), 4,13 (br
s, 1H), 3,93 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,12 (br s, 1H),
2,76-2,67 (m, 1H), 2,55-2,46 (m,
2H), 1,87-1,49 (m, 4H), 1,32 (t, J=7,0 Hz, 3H),
1,24-1,10 (m, 12H).
Paso
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2R,3S)-2-[3-(4-etoxifenil)propil]-3-hidroxi-butanodioato
de diisoporopilo (25,4 g; 66,8 mmol; 1,0 eq.) en THF/agua (3/1; 500
ml) se añadió hidróxido de potasio (22,5 g; 400,5 mmol; 6,0 eq.).
Después la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a TA y la
capa orgánica se extrajo con una solución acuosa de NaOH (1M). A
continuación las capas acuosas combinadas se lavaron con MBTE (2x),
se acidificaron hasta pH 1 con una solución acuosa de HCl (37%) y
se extrajeron con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un aceite color naranja
(22,9 g). Este residuo se tomó en una solución acuosa de NaOH (5M,
46 ml). Después se añadieron 30 ml de agua y la solución resultante
se acidificó hasta precipitación del producto (pH
3-4). A continuación el producto se filtró para
obtener un sólido blanco (10,5 g, 49,6%). Este sólido se disolvió
en una solución acuosa de HCl (1N) y se extrajo con EtOAc para
obtener después de evaporar, el producto del título como un aceite
blanco (9,77 g; 49,4%) el que solidificó en reposo a TA. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 12,36 br s
(2H), 7,01 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,42 br s
(1H), 4,08 (d, J=5,8 Hz, 1H), 3,90 (q, J=7,0 Hz, 2H),
2,63-2,53 (m, 1H), 2,53-2,42 (m,
2H), 1,61-1,36 (m, 4H), 1,30 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Paso
e)
A una solución de ácido
(2R,3S)-2-[3-(4-etoxifenil)propil]-3-hidroxibutanodioico
(3,06 g; 10,33 mmol; 1,0 eq.) en acetona (50,0 ml) se añadió
2,2-dimetoxipropano (1,8 g; 17,6 mmol; 1,7
eq.) y cloruro de cobre(Il) (135 mg; 1,03 mmol; 0,1 eq.). La
mezcla de reacción resultante se agitó durante 14 h a TA. La mezcla
de reacción se evaporó y el residuo se tomó en Et_{2}O. La
filtración en un lecho de celite dio el producto del título como un
aceite verdoso utilizado en el paso siguiente sin más purificación.
^{1}H RMN (CDCI_{3}, 300 MHz) \delta 7,05 (d, J=8,6 Hz, 2H),
6,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,48 d (J=5,0 Hz, 1H), 3,98 (q, J=7,0 Hz,
2H), 3,10-2,81 (m, 1H), 2,74-2,41
(m, 3H), 2,20-1,15 (m, 4H), 1,61 (s, 3H), 1,50 (s,
3H), 1,35 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Intermedio
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(R)-2-metil piperazina (6,6 g, 0,066
mol) en xileno (100 ml) a 140ºC bajo nitrógeno se añadió
2-cloro piridina (4 g, 0,035 mol) lentamente durante
un período de 1 h. El calentamiento se continuó durante 12 h
adicionales y se enfrió a TA. El disolvente se eliminó a presión
reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía
utilizando cloroformo metanol (8/2) como eluyente para dar el
producto del título como un líquido (2,5 g, 40%). TLC-
Cloroformo/MeOH (8/2); R_{f} = 0,2. Pureza por HPLC: 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
protocolo utilizado para la preparación del Intermedio 3, pero
partiendo de (S)-2-metil piperazina
(43%). TLC-Cloroformo/MeOH (8/2); R_{f} = 0,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
1-bromo-2-fluorobenceno
(5,0 g, 28,5 mmol),
(R)-2-metilpiperazina (3,15 g, 31,3
mmol) y terc-butóxido de sodio (4,0 g, 42 mmol) en
tolueno seco (100 ml) bajo nitrógeno se añadió
Pd(OAc)_{2} (250 mg, 1,1 mmol) seguido de BINAP
(750 mg, 1,2 mmol). A continuación la mezcla de reacción se reflujó
durante 16 h y se enfrió. La mezcla de reacción se lavó con agua,
se secó y se evaporó hasta obtener un residuo. El residuo se
purificó por cromatografía utilizando cloroformo/metanol (8/2) como
eluyente para dar el compuesto del título como un líquido (3,0 g,
55%). TLC-Cloroformo/Metanol (9/1); R_{f}: 0,25.
Pureza por HPLC: 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
protocolo utilizado para la preparación del Intermedio 5, pero
partiendo de (S)-2-metilpiperazina
(40%). TLC-Cloroformo/Metanol (9/1); R_{f}: 0,25.
Pureza por HPLC: 97%.
Intermedio
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(R)-2-metil piperazina (4,0 g, 40
mmol) en xileno (100 ml) a 140ºC bajo nitrógeno se añadió
2-bromo pirimidina (6,36 g, 40 mmol) lentamente
durante un período de 30 min. El calentamiento se continuó durante
15 h adicionales y se enfrió. El sólido precipitado se filtró y secó
bajo succión y se neutralizó con una solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato de sodio. El producto se extrajo con DCM (2 x 50
ml), se secó y evaporó para dar el compuesto del título como un
líquido (2,4 g, 34%). TLC-Cloroformo/MeOH (8/2);
R_{f}: 0,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
A una solución de
(S)-2-metil piperazina (4,0 g, 40,0
mmol) en xileno (100 ml) a 140ºC bajo nitrógeno se añadió
2-bromopirimidina (6,36 g, 40,0 mmol) lentamente
durante un período de 30 min. El calentamiento se continuó durante
15 h adicionales y se enfrió. El sólido precipitado se filtró y secó
bajo succión para dar el compuesto del título (4 g, 40%).
TLC-Cloroformo/MeOH (8/2); R_{f}: 0,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
A una solución de
(R)-2-metil piperazina (4,0 g, 40
mmol) en xileno (100 ml) a 140ºC bajo nitrógeno se añadió
2-cloro-4-trifluorometil
piridina (7,26 g, 40,0 mmol) lentamente durante un período de 30
min. El calentamiento se continuó durante 12 h adicionales y se
enfrió. La mezcla de reacción se evaporó hasta obtener un residuo y
el éste se purificó mediante cromatografía utilizando
cloroformo/metanol (8/2) como eluyente para dar el compuesto del
título como un líquido (3,5 g, 36%).
TLC-Cloroformo/MeOH (8/2); R_{f}: 0,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Paso
a)
A una solución de
1-Boc-piperazina (25 g, 0,13 mol) en
DCM anhidro (500 ml) a 0ºC se añadió TEA (52 ml, 0,40 mol) seguido
de una solución de bromuro de cianógeno (28,5 g, 0,27 mol) en DCM
anhidro (250 ml) lentamente durante un período de 30 min. La mezcla
de reacción se agitó a TA durante 16 horas y se lavó con una
solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio al 10%, agua y
salmuera. La capa orgánica se secó y el disolvente se eliminó al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía utilizando
cloroformo/metanol (95/5) como eluyente para dar 15 g (57%) del
compuesto del título como un sólido.
TLC-Clorofomo/metanol (9/1); R_{f} = 0,7.
Paso
b)
A una solución de
4-cianopiperazin-1-carboxilato
de terc-butilo (15 g, 76 mmol) en etanol (150 ml) se
añadió hidroxilamina ( solución acuosa al 50%, 6,2 ml, 92 mmol) y
la mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 horas. El disolvente
se evaporó al vacío y el sólido obtenido se trituró con hexano (100
ml) y se filtró para obtener 15 g (80%) del compuesto del título
como un sólido. TLC-Cloroformo/metanol (9/1):
R_{f} = 0,15.
Paso
c)
A una solución de
4-[(hidroxiamino)(imino)metil]piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo (7 g, 28,6 mmol) en DCM anhidro (150
ml) se añadió ácido benzoico (3,49 g, 28,6 mmol) seguido de
diisopropil carbodiimida (DIC, 3,6 g, 28,6 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a TA durante 8 horas y se filtró. El filtrado se
evaporó y el residuo obtenido se reflujó en piridina (100 ml)
durante 3 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se
disolvió en DCM. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de
hidrógeno carbonato de sodio al 10%, agua y salmuera. La capa
orgánica se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía utilizando éter de petróleo/EtOAc (9/1) como
eluyente para dar 5 g (53%) del compuesto del título como un
sólido. TLC - Éter de petróleo/EtOAc (9/1):
R_{f} = 0,7. Pureza por HPLC: 96%.
Paso
d)
Una solución de
4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo (5 g) en una solución de HCl 2M en
éter (100 ml) se agitó a TA durante 6 horas. El disolvente se
eliminó al vacío para dar 4,3 g (93%) del compuesto del título como
un sólido. TLC-Cloroformo/metanol (8/2): R_{f} =
0,2. Pureza por HPLC: 97%.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 11 (pasos a a d) pero utilizando ácido
isonicotínico en el paso c). El compuesto del título se obtuvo como
un sólido. TLC-Cloroformo/metanol (8/2): R_{f} =
0,2. Pureza por HPLC: 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
Paso
a)
En un balón de 3 bocas de 250 ml bajo N_{2},
se vertió DIEA (15,0 ml, 100 mmol) y 2,2'-bipiridil
(10 mg) en THF anhidro (50 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con
n-BuLi (3N, 34 ml, 100 mmol). La solución resultante
se agitó a 0ºC durante 1 h después se continuó el enfriamiento
hasta los -78ºC y a la mezcla de reacción se añadió gota
a gota malato de D-diisopropilo (10,0 g, 0,0458 mol)
disuelto en THF seco (50 ml). Después de la adición, la mezcla de
reacción se calentó hasta -20ºC y a continuación se
añadió HMPA (16,5 ml, 91 mmol). A la mezcla resultante se añadió
2-yodoetil fenilmetil éter (preparado siguiendo los
protocolos descritos en Mahboobi et al., 1988, HeIv. Chimica
Acta, 71(8), 2034-2041) (13,0 g, 50 mmol)
disuelto en THF anhidro (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
-20ºC durante 1 h y se la dejó alcanzar la temperatura
ambiente durante la noche.
La reacción se inactivó con una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl y después se extrajo con EtOAc. La capa
acuosa se acidificó con una solución acuosa de HCl (1,5 N) y se
volvió a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y
posteriormente se purificaron por cromatografía en columna para
obtener el intermedio del título (7,0 g) como un líquido
incoloro.
Paso
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tomó
5-O-bencil-3,4-didesoxi-3-(isopropoxicarbonil)-L-treo-pentonate
de isopropilo (7 g, 19,8 mmol) en THF (50 ml), se enfrió a 0ºC y se
trató con KOH (5,5 g, 99 mmol) en agua (50 ml). La mezcla resultante
se agitó a TA durante 3 h. Se eliminó el THF y el residuo se tomó
en agua. La capa acuosa se lavó con éter (100 ml) y se acidificó
con una solución acuosa de HCl (1,5 N), después se volvió a extraer
con EtOAc (2 x 100 ml), se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y a continuación se concentró para dar el producto
del título como un líquido incoloro
(3,5 g).
(3,5 g).
Paso
c)
El Intermedio 13 se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 2 (paso e) pero partiendo de ácido
3-carboxi-3,4-didesoxi-5-O-(fenilmetil)-L-treo-pentónico
(3,2 g, 11,93 mmol). El producto bruto (aceite incoloro 3,60 g, 98%
de rendimiento) se utilizó en el paso siguiente sin más
purificación como una mezcla de 2 diasteroisómeros, 72/28). HPLC
(Condición A): Tr: 1,7 min y 1,8 (pureza por HPLC: 92,4%).
Los compuestos
(3S)-3-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)piperazina,
(3R)-1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperazina,
(3R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metil-piperazina,
(3R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilpiperazina,
(3R)-3-metil-1-(4-trifluorometoxifenil)piperazina,
(3R)-1-bifenil-4-il-3-metil-piperazina,
(3R)-1-(3-clorofenil)-3-metilpiperazina
y
(3R)-3-metil-1-(5-fenil-piridin-2-il)piperazina
pueden obtenerse de protocolos similares partiendo de
2-cloro-4-metilpiridina,
2-cloro-1-fluoro-4-metoxibenceno,
1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno,
2,5-dicloropiridina respectivamente,
1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno,
4-bromo-bifenilo,
1-bromo-3-clorobenceno
y
2-cloro-5-fenilpiridina,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-cloro-5-fluoropirimidina
(239 mg, 1,80 mmol) y
(R)-2-metilpiperazina (271 mg, 2,7l
mmol) en iPrOH (1 ml) y DIEA (617 \mul) se calentó en microondas
a 130ºC durante 30 min. El disolvente se eliminó a presión reducida
y el producto bruto (600 mg) se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice utilizando DCM/metanol (9/1) como eluyente para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (416 mg, cuantitativo).
TLC-DCM/MeOH (8/2); R_{f}: 0,3. ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 8,14 (s, 2H), 4,48 (d, J=13,2 Hz,
2H), 4,33 (brs, 1H), 2,98-3,13 (m, 2H), 2,83 (m,
2H), 2,67 (t, J=12,7 Hz, 1H), 1,20 (m, 3H).
Intermedio
15
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
2-bromo-5-trifluorometil-piridina
(2,37 g; 10,0 mmol; 1,0 eq.),
(R)-2-metilpiperazina (2,00 g; 20,0
mmol; 2,0 eq.) y DIEA (1,94 g; 15,0 mmol; 1,5 eq.) en 4 ml de DMA se
calentó a 140ºC durante 14 h. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente. Después de la evaporación al vacío del disolvente, el
residuo se disolvió en una mezcla de DCM/Et_{2}O 1/1. Se añadió
una solución de HCl 4N (10 ml) después el precipitado resultante se
recogió y se lavó con Et_{2}O. A continuación el sólido se vertió
a una solución acuosa de NaOH (5N, 20 ml) y la mezcla resultante se
extrajo con Et_{2}O (3X). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido color
naranja (1.680 mg, 69%) utilizado sin más purificación para los
próximos pasos, M^{+}(ESI): 246,3. HPLC (Condición A), Tr:
1,0 min (pureza por HPLC: 99.9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 15, pero partiendo de
2,5-dibromopiridina. La purificación por
cromatografía (DCM/MeOH 80/20) dio el compuesto del título como un
polvo marrón (73%). M^{+}(ESI): 244,2. HPLC (Condición A),
Tr: 1,1 min (pureza por HPLC: 79,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
17
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(R)-2-metilpiperazina (3,00 g, 30,0
mmol, 1,0 eq),
1-bromo-4-propilbenceno
(6,27 g, 31,5 mmol, 1,05 eq.), (+/-)-BINAP (747 mg,
1,2 mmol, 0,04 eq.) y terc-butóxido de sodio (4,32
g, 45,0 mmol, 1,5 eq.) en tolueno (70 ml) se desgasificó durante 15
min con N_{2}. Después se añadió de inmediato acetato de
paladio(II) (337 mg, 1,5 mmol, 0,05 eq.). A continuación la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, después se
enfrió a TA. Posteriormente la mezcla se filtró sobre un lecho de
celite y se lavó con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron después con H_{2}O (3x), se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron para dar un aceite marrón oscuro. Este
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH
80/20) para dar el producto del título como un aceite amarillo.
(2,35 g, 36%). M^{+}(ESI): 219,2.
Intermedio
18
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 17, pero partiendo de
2-bromo-6-metoxinaftaleno.
La purificación por cromatografía (DCM/MeOH 80/20) dio el compuesto
del título como un sólido blancuzco (43%). HPLC (Condición A), Tr:
2,2 min (pureza por HPLC: 98,4%). M^{+}(ESI): 257,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 17, pero partiendo de
3-(4-bromofenil)-1-benzofurano
(obtenido según la descripción en Malamas et al., 2000, J. Med.
Chem., 43, 1293-1310). La purificación por
cromatografía (DCM/MeOH 80/20) dio el compuesto del título como un
sólido beige (21%). HPLC (Condición A), Tr: 3,0 min (pureza por
HPLC: 93,4%). M^{+}(ESI): 293,2.
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Intermedio
20
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 17, pero partiendo de
1-bromo-4-propoxibenceno.
La purificación por cromatografía (DCM/MeOH 80/20) dio el compuesto
del título como un aceite marrón (34%). HPLC (Condición A), Tr: 1,9
min (pureza por HPLC: 80,2%). M^{+}(ESI): 235,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 5, pero partiendo de
1-bromo-4-trifluorometilbenceno.
La purificación por cromatografía flash (CHCI_{3}/MeOH) dio el
compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
M^{+}(ESI): 245,2. HPLC (Condición A), Tr: 2,31 min (pureza
por HPLC: 97,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
Una mezcla de
(R)-2-metilpiperazina (2,2 g, 22,1
mmol, 1,0 eq.), tris(dibenciliden acetona)
dipaladio(0) (607 mg, 0,66 mmol, 0,03 eq.) y
(+/-)-BINAP (137 mg, 0,22 mmol; 0,01 eq.) en tolueno
se desgasificó 15 min bajo N_{2}. Se añadió
4-bromo-4'-fluorobifenilo
(4,99 g, 19,9 mmol, 0,90 eq.) seguido de
terc-butóxido de sodio (2,97 g, 30,9 mmol, 1,4
eq.). La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 14 h. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre un lecho
de celite y se lavó con Et_{2}O. Después las capas orgánicas
combinadas se lavaron con H_{2}O (3x), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite marrón
oscuro. Este residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (DCM/MeOH 20/80) para dar el producto del título como sólido
blancuzco. (3,0 g, 50%). M^{+}(ESI): 271,3. HPLC (Condición
A), Tr: 2,8 min (pureza por HPLC: 99,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
23
Se preparó una solución de piperazina (2,0 g,
23,2 mmol),
1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno
(5,6 g, 23,2 mmol) y terc-butóxido de sodio (3,3 g,
34,8 mmol) en tolueno anhidro (50 ml). La solución se desgasificó
mediante burbujeo de argón durante 10 min. Después se añadió
acetato de paladio(II) (260 mg, 1,16 mmol) y
(+/-)-BINAP (580 mg, 0,93 mmol). La mezcla
resultante se calentó lentamente desde TA a reflujo y se mantuvo a
reflujo durante 1 hora. A continuación la mezcla de reacción se
enfrió a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se tomó
con Et_{2}O (200 ml), se filtró sobre Celite y se lavó con
salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
eliminó a presión reducida para dar un aceite marrón oscuro. La
purificación por cromatografía flash (DCM/MeOH/amoníaco acuoso al
25% 80/20/2) dio un aceite marrón. Este aceite se tomó con
DCM/Et_{2}O y se trató con carbón activado a TA durante 10 min.
Después de filtrarse sobre Celite, la solución se concentró a
presión reducida. Después se añadió gota a gota una solución de HCl
1M en Et_{2}O (25 ml). La filtración del precipitado, lavado con
Et_{2}O y secado a presión reducida dio 2,87 g (39%) del
compuesto del título como un polvo blanco. M^{+}(ESI):
247,2. HPLC (Condición A), Tr: 2,4 min (pureza por HPLC:
98,6%).
Intermedio
24
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 20, pero partiendo de
(R)-(-)-2-metilpiperazina. La
purificación por cromatografía flash (DCM/MeOH) dio el compuesto del
título como un sólido amarillo. M^{+}(ESI): 261,2. HPLC
(Condición A), Tr: 2,3 min (pureza por HPLC: 100%).
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Intermedio
25
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Se preparó una mezcla de
(R)-(-)-2-metilpiperazina (2,0 g, 20
mmol),
4-bromo-1,2-dimetoxibenceno
(4,33 g, 20 mmol) y terc-butóxido de sodio (2,88 g,
30 mmol) en tolueno anhidro (50 ml). La solución se desgasificó
mediante burbujeo de argón durante 10 min. Después se añadió acetato
de paladio(II) (220 mg, 1 mmol) y (+/-)-BINAP
(500 mg, 0,8 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 4 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se enfrió a
TA y se diluyó con Et_{2}O (50 ml). Las sales se eliminaron por
filtración sobre Celite y los disolventes se eliminaron a presión
reducida para dar un aceite marrón oscuro. La purificación por
cromatografía flash (CHCI_{3}/MeOH) dio un aceite marrón. Este
aceite se tomó con DCM/Et_{2}O, se trató con carbón activado a TA
durante 10 min y se filtró sobre Celite. Los disolventes se
eliminaron a presión reducida para dar 1,33 g (28%) del compuesto
del título como un aceite amarillo. M^{+}(ESI): 237,2. HPLC
(Condición A), Tr: 1,2 min (pureza por HPLC: 93,2%).
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Intermedio
26
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Una mezcla de 4-fluorofenil
metil sulfona (2,00 g),
(R)-2-metilpiperazina (2,30 g) y
K_{2}CO_{3} (3,20 g) en DMF anhidro (80 ml) se calentó a 100ºC
durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar las
sales y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un
aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash
(CHCI_{3}/MeOH) dio 1,36 g (47%) del compuesto del título como un
sólido amarillo pálido. M^{+}(ESI): 255,2. HPLC (Condición
A), Tr: 1,0 min (pureza por HPLC: 100%).
Intermedio
27
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 25, pero partiendo de
5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furano.
La purificación por cromatografía flash (CHCl_{3}/MeOH) dio el
compuesto del título como un aceite marrón. M^{+}(ESI):
219,2. HPLC (Condición A), Tr: 1,3 min (pureza por HPLC: 99.9%).
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Intermedio
28
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 25, pero partiendo de
4-bromo-1,2-(metilenodioxi)benceno.
La purificación por cromatografía flash (CHCl_{3}/MeOH) dio el
compuesto del título como un aceite amarillo. M^{+}(ESI):
221,2. HPLC (Condición A), Tr: 1,3 min (pureza por HPLC: 100%).
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Intermedio
29
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 25, pero partiendo de
1-bromo-4-metoxibenceno.
La purificación por cromatografía flash (CHCl_{3}/MeOH) dio el
compuesto del título como un aceite amarillo. M^{+}(ESI):
207,2. HPLC (Condición A), Tr: 1,2 min (pureza por HPLC: 92,2%).
\newpage
Intermedio
30
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 26, pero partiendo de
1-cloro-4-(trifluorometansulfonil)benceno.
La purificación por cromatografía flash (CHCI_{3}/MeOH) dio el
compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
M^{+}(ESI): 309,2. HPLC (Condición A), Tr: 2,3 min (pureza
por HPLC: 99,5%).
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Intermedio
31
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 5, pero partiendo de
1-bromo-4-terc-butilbenceno.
La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol
(8/2) como eluyente dio el compuesto del título como un líquido
(1,5 g, 27%). M^{+}(ESI): 233,3. HPLC (Condición A), Tr:
2,8 min (pureza por HPLC: 96,6%).
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Intermedio
32
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 22, pero partiendo de
1-bromo-4-etoxibenceno.
La purificación por cromatografía flash (CHCl_{3}/MeOH) dio el
compuesto del título como un sólido marrón. M^{+}(ESI):
221,3. HPLC (Condición A), Tr: 1,5 min (pureza por HPLC: 97,6%).
Intermedio
33
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Intermedio 22, pero partiendo de
1-bromo-4-clorobenceno.
La purificación por cromatografía flash (CHCl_{3}/MeOH) dio el
compuesto del título como un sólido beige. M^{+}(ESI):
211,2. Pureza por HPLC: >96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
34
Paso
a)
A una solución fría (0ºC) de
1-Boc-piperazina (25 g, 0,13 mol) en
diclorometano seco (500 ml) se añadió TEA (52 ml, 0,40 mol) seguido
de una solución de bromuro de cianógeno (28,5 g, 0,27 mol) en DCM
anhidro (250 ml) durante un período de 30 min. La mezcla de
reacción se agitó a TA durante 16 horas, luego se lavó con una
solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio al 10%, agua,
salmuera y se secó. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo
se purificó por cromatografía flash (CHCI_{3}/MeOH 95/5) para dar
15 g (57%) del compuesto del título como un sólido. TLC
- CHCl_{3}/MeOH (9/1): R_{f} =
0,7.
Paso
b)
A una solución de
4-cianopiperazin-1-carboxilato
de terc-butilo (15 g, 76 mmol) en EtOH (150 ml) se
añadió hidroxilamina (solución acuosa al 50%, 6,2 ml, 92 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 horas. El disolvente se
evaporó al vacío. El residuo se trituró con hexano (100 ml) y se
filtró para dar 15 g (80%) del compuesto del título como un sólido.
TLC - CHCl_{3}/MeOH (9/1): R_{f} =
0,15.
Paso
c)
A una solución fría (0ºC) de
4-[(hidroxiamino)(imino)metil]piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo (8 g, 32,7 mmol) en DCM
anhidro (150 ml) se añadió cloruro de
tiofen-2-carbonilo (4,8 g, 32,7
mmol) seguido de DIEA (7,2 ml, 39,2 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a TA durante 12 horas y después se filtró. El filtrado se
evaporó y el residuo obtenido se reflujó en piridina (100 ml)
durante 3 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se
disolvió en DCM. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de
hidrógeno carbonato de sodio al 10%, agua, salmuera y se secó. El
disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía
(Éter de petróleo/EtOAc 7/3) para dar 2,2 g (20%) del compuesto del
título como un sólido. TLC - Éter de
petróleo/EtOAc (9/1): R_{f} = 0,75. Pureza por HPLC >97%.
Paso
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-(5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo (2,2 g) en HCl 2M en Et_{2}O
(50ml) se agitó a TA durante 6 horas. El disolvente se eliminó al
vacío para dar 1,6 g (78%) del compuesto del título como un sólido.
TLC- CHCl_{3}/MeOH (8/2): R_{f} = 0,2. Pureza por
HPLC >98%.
Los compuestos
(3S)-3-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)piperazina,
(3R)-1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperazina,
(3R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metil-piperazina,
(3R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilpiperazina,
(3R)-1-bifenil-4-il-3-metil-piperazina,
(3R)-1-(3-clorofenil)-3-metilpiperazina
y
(3R)-3-metil-1-(5-fenil-piridin-2-il)piperazina,
(3R)-1-(4-ciclohexilfenil)-3-metilpiperazina,
(3R)-1-(1-benzofuran-5-il)-3-metilpiperazina,
(3R)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-3-metilpiperazina,
(3R)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metilpiperazina,
(3R)-1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3-metilpiperazina,
(3R)-1-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)-fenil]-3-metilpiperazina,
3-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]quinolina,
y
(3R)-1-(5-cloro-2-tienil)-3-metilpiperazina
pueden obtenerse de protocolos similares partiendo de
2-cloro-4-metil
piridina,
2-cloro-1-fluoro-4-metoxi
benceno,
1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno,
2,5-dicloropiridina,
4-bromobifenilo,
1-bromo-3-clorobenceno,
2-cloro-5-fenilpiridina,
1-bromo-4-ciclohexilbenceno,
5-bromo-1-benzofurano,
5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol,
4-bromo-2-fluoro-1-metoxibenceno,
4-bromo-2-fluoro-1-isopropoxibenceno,
4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometoxi)-benceno,
3-bromoquinolina, y
2-bromo-5-clorotiofeno,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
35
Paso
a)
A una solución fría (-78ºC) de
(S)-(-)-malato de diisopropilo (4,72 ml, 22,9
mmol, 1 eq.) en THF anhidro (8,50 ml) se añadió lentamente una
solución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M)
(48,1 ml, 48,1 mmol, 2,10 eq.) en THF. La temperatura se elevó a
20ºC durante 30 minutos, después se hizo descender nuevamente a
-78ºC. Se añadió yodometano (1,7 ml, 28 mmol,1,20 eq.) y
la mezcla se agitó a TA durante 16 horas. A continuación la mezcla
de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió una solución saturada de
NH_{4}Cl. La mezcla resultante se diluyó con agua, se extrajo
tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron
a presión reducida. Posteriormente se purificó el residuo por
cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/c-hex 20/80) para
dar el producto (mezcla de diasteroisómeros) como un aceite
incoloro (3,77 g, 71%).
Paso
b)
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\vskip1.000000\baselineskip
Se tomó
(2S,3R)-2-hidroxi-3-metilsuccinato
de diisopropilo (3,70 g 15,93 mmol; 1,0 eq.) en THF (55 ml), se
enfrió a 0ºC y se trató con KOH (5,36 g, 96 mmol) en agua (18,5 ml).
La mezcla resultante se agitó a TA durante 48 h. Se eliminó el THF
y el residuo se tomó en agua. La capa acuosa se lavó con Et_{2}O
(100 ml) y se acidificó con una solución acuosa de HCl (1,5 N),
después se extrajo con EtOAc (extracción continua durante 20
horas). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
posteriormente se concentró para dar el producto del título (mezcla
de diasteroisómeros) como un aceite amarillo pálido (2,4 g,
cuantitativo).
Paso
c)
Formación de ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]propanoico
A una solución de ácido
(2S,3R)-2-hidroxi-3-metilsuccínico
(2,40 g; 16,2 mmol; 1,0 eq.) en acetona (80,0 ml) se añadió
2,2-dimetoxipropano (3,98 g; 32,4 mmol; 2,0 eq.) y
cloruro de cobre (Il) (218 mg; 1,62 mmol; 0,1 eq.). La mezcla de
reacción resultante se agitó durante 4 h a TA. La mezcla de reacción
se evaporó y el residuo se tomó en CHCl_{3}. Se añade carbón
activado y la mezcla resultante se agita durante una hora. La
filtración en un lecho de celite dio el producto del título (mezcla
de diasteroisómeros) como un aceite verdoso (2,48 g, 82%) utilizado
en el paso siguiente sin más purificación.
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Intermedio
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
a)
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución fría (-78ºC) de
(R)-(+)-malato de diisopropilo (9,4 ml.; 45,8
mmol; 1,0 eq.) en THF anhidro (17 ml) se añadió lentamente una
solución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (96,2
ml; 1,00 M; 9,62 mmol; 2,1 eq.) en THF. La temperatura se elevó a
20ºC durante 30 minutos, después se hizo descender nuevamente a
-78ºC. Se añadió yodometano (3,4 ml; 55,0 mmol; 1,2 eq.)
y la mezcla se agitó a TA durante 16 horas. Posteriormente la
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió una solución saturada
de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se diluyó con agua, se extrajo
tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron
a presión reducida. A continuación el residuo se purificó por
cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/c-hex 20/80) para
dar el producto (mezcla de diasteroisómeros) como un aceite
incoloro (9,80 g, 92%).
Paso
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tomó
(2R,3S)-2-hidroxi-3-metilsuccinato
de diisopropilo (9,75 g 42,0 mmol; 1,00 eq.) en THF (146 ml), se
enfrió a 0ºC y se trató con KOH (14,1 g, 152 mmol) en agua (49 ml).
La mezcla resultante se agitó a TA durante 48 h. Se eliminó el THF
y el residuo se tomó en agua. La capa acuosa se lavó con éter (100
ml) y se acidificó con una solución acuosa de HCl (1,5 N),
posteriormente se extrajo con EtOAc (extracción continua durante 20
horas). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se
concentró para dar el producto del título (mezcla de
diasteroisómeros) como un aceite amarillo pálido (2,49 g).
Paso
c)
A una solución de ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-3-metilsuccínico
(2,48 g; 16,8 mmol; 1,0 eq.) en acetona (80,0 ml) se añadió
2,2-dimetoxipropano (4,13 g; 33,6 mmol; 2,0 eq.) y
cloruro de cobre (II) (226 mg; 1,68 mmol; 0,1 eq.). La mezcla de
reacción resultante se agitó durante 16 horas a TA. La mezcla de
reacción se evaporó y el residuo se tomó en CHCl_{3}. Se adiciona
carbón activado y la mezcla resultante se agita durante una hora.
La filtración en un lecho de celite dio el producto del título
(mezcla de diasteroisómeros) como un aceite verdoso (1,85 g, 59%)
utilizado en el paso siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
37
Paso
a)
A una solución fría (-78ºC) de
(S)-(-)-malato de diisopropilo (4,72 ml, 22,9
mmol, 1 eq.) en THF anhidro (8,50 ml) se añadió lentamente una
solución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1M)
(48,1 ml, 48,1 eq., 2,10 eq.) en tetrahidrofurano. La temperatura
se elevó a 20ºC durante 30 minutos, luego se hizo descender
nuevamente a -78ºC. Se añadió bromuro de bencilo (4,70 g;
27,5 mmol; 1,20 eq.) y la mezcla se agitó a TA durante 16 horas. A
continuación la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió una
solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se diluyó con
agua, se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida. Después el residuo se
purificó por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/c-hex
20/80) para dar el producto como un aceite incoloro (3,00 g,
42%).
Paso
b)
Se tomó
(2R,3S)-2-bencil-3-hidroxisuccinato
de diisopropilo (2,90 g 15,9 mmol; 1,0 eq.) en THF (44 ml), se
enfrió a 0ºC y se trató con KOH (3,17 g, 56,4 mmol) en agua (14,5
ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 48 h. Se eliminó el
THF y el residuo se tomó en agua. La capa acuosa se lavó con éter
(100 ml) y se acidificó con una solución acuosa de HCl (1,5 N), a
continuación se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentraron para dar
el producto del título como un sólido blanco (1,73 g, 82%).
Paso
c)
A una solución de ácido
(2R,3S)-2-bencil-3-hidroxisuccínico
(1,70 g; 7,58 mmol; 1,0 eq.) en acetona (50,0 ml) se añadió
2,2-dimetoxipropano (1,86 g; 15,2 mmol; 2,0 eq.) y
cloruro de cobre (Il) (102 mg; 0,76 mmol; 0,1 eq.). La mezcla de
reacción resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción
se evaporó y el residuo se tomó en CHCl_{3}. Se añade carbón
activado y la mezcla resultante se agita durante una hora. La
filtración en un lecho de celite dio el producto del título como un
aceite verdoso (1,46 g) utilizado en el paso siguiente sin más
purificación.
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Intermedio
38
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Paso
a)
A una solución fría (-78ºC) de
(R)-(+)-malato de diisopropilo (9,4 ml; 45,82
mmol; 1,00 eq.) en THF anhidro (17 ml) se añadió lentamente una
solución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M)
(96,2 ml; 1,00 M; 96,2 mmol; 2,10 eq.) en THF. La temperatura se
elevó a 20ºC durante 30 minutos, después se hizo descender
nuevamente a -78ºC. Se añadió bromuro de bencilo (9,40
g; 55,0 mmol; 1,20 eq.) y la mezcla se agitó a TA durante 16 horas.
A continuación la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió una
solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se diluyó con
agua, se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida. Después el residuo se
purificó por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/c-hex
20/80 ) para dar el producto como un aceite incoloro (9,76 g,
69%).
Paso
b)
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\vskip1.000000\baselineskip
Se tomó
(2S,3R)-2-bencil-3-hidroxisuccinato
de diisopropilo (9,76 g 31,65 mmol; 1,00 eq.) en THF (150 ml), se
enfrió a 0ºC y se trató con KOH (10,65 g; 189,90 mmol; 6,00 eq.) en
agua (50 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 48 h. Se
eliminó el THF y el residuo se tomó en agua. La capa acuosa se lavó
con éter (100 ml), se enfrió a 0ºC y se acidificó cuidadosamente
con una solución acuosa de HCl (1 N) hasta pH 3,8. El sólido que se
separó se recogió por filtración para dar el producto del título
(diasteroisómero único) como un sólido blanco (2,08 g, 29%).
Paso
c)
A una solución de ácido
(2R,3S)-2-bencil-3-hidroxisuccínico
(2,08 g; 9,28 mmol; 1,00 eq.) en acetona (50,0 ml) se añadió
2,2-dimetoxipropano (2,3 ml; 18,55 mmol; 2,0 eq.) y
cloruro de cobre (Il) (124,73 mg; 0,93 mmol; 0,10 eq.). La mezcla
de reacción resultante se agitó durante 4 h a TA. La mezcla de
reacción se evaporó y el residuo se tomó en CHCl_{3}. Se añade
carbón activado y la mezcla resultante se agita durante una hora.
La filtración en un lecho de celite dio el producto del título
(diasteroisómero único) como un aceite verdoso (1,81 g, 74%)
utilizado en el paso siguiente sin más purificación.
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Intermedio
39
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\vskip1.000000\baselineskip
Paso
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución fría (5ºC) de
(S)-(-)-malato de diisopropilo (50,0 g, 229,1 mmol,
1,0 eq.) y (yodometil)ciclopentano (55,6 g, 264,6 mmol, 1,15
eq.) en THF anhidro (250 ml) bajo N_{2} se añadió durante un
período de 90 min. una solución de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1M) (481 ml; 1,0
M, 481,1 mmol, 2,1 eq.) en THF. Se dejó subir la temperatura hasta
20ºC y la mezcla se agitó durante 15 horas hasta completarse la
reacción (monitoreo por TLC (SiO_{2}); ciclohexano
8-acetato de etilo 2; tratado con ácido
molíbdico).
Paso
b)
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de hidróxido de potasio
(183,2 ml; 5,0 M; 916,4 mmol, 4,0 eq.) en agua a la mezcla de
reacción anterior y la solución se agitó a TA durante 3 días. Se
añadió MTBE (200 ml) a la mezcla de reacción y después de 5 minutos
con agitación, se separaron las capas y la fase orgánica se extrajo
con hidróxido de potasio 1N (4 x 100 ml). Las capas acuosas
combinadas se lavaron con MTBE (2 x 150 ml) y se enfriaron a 5ºC
con agitación. Posteriormente se añadió gota a gota ácido
clorhídrico concentrado hasta pH = 3,9. Después de 30 minutos de
agitación a 5ºC, la suspensión resultante se filtró para dar la
primera cosecha de la semi-sal de potasio como un
polvo blanco (12,88 g, 22%). El filtrado se saturó con cloruro de
sodio evitando la sobresaturación (ausencia de cloruro de sodio
sólido visible en la solución) y se observó la precipitación, se
filtró para dar la segunda cosecha de la semi-sal
de potasio como un sólido blanco (9,86 g, 17%). Los lotes se
combinaron, se tomaron en 200 ml de ácido clorhídrico y se
extrajeron con acetato de etilo (150 ml). Después de la separación
de fases, la capa acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo
con acetato de etilo (150 ml). Este ciclo se repitió dos veces,
luego las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron para dar el producto del título como un
sólido color naranja (18,97 g, 38%).
Paso
c)
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A una solución de ácido
(2R,3S)-2-(ciclopentilmetil)-3-hidroxisuccínico
(18,97 g, 87,73 mmol; 1,0 eq.) en acetona (300 ml) se añadió
2,2-dimetoxipropano (21,6 ml, 175,46 mmol, 2,0 eq.)
y cloruro de cobre (II) (1,18 g; 8,77 mmol, 01 eq.). La mezcla de
reacción resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de
reacción se evaporó y el residuo se tomó en CHCl_{3} (200 ml). Se
añadió carbón activado (10 g) y la mezcla resultante se agitó a TA
durante 30 minutos. La filtración en un lecho de celite dio el
producto del título como un aceite amarillento. La purificación por
cromatografía flash (Si60; 40-60 micrones) eluyendo
con Heptano/MTBE 60/40 dio el producto del título (16,30 g; 72,5%)
como un aceite incoloro.
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Ejemplo
1
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Paso
a)
A una solución de mezcla de diasteroisómeros
55/45 de
(2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoato
de pentafluorofenilo y
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-4-metilpentanoato
de pentafluorofenilo (Intermedio 1, 792,6 mg; 2,0 mmol; 1,0 eq.) en
DMF (15 ml) se añadió 1-(2-piridil)piperazina
(326,5 mg; 2,0 mmol; 1,0 eq.). Después de 14 h de reacción a TA, el
disolvente se evaporó para dar un aceite. La purificación por
cromatografía (Si0_{2}) dio el compuesto del título como un aceite
incoloro (como una mezcla de 2 diasteroisómeros 50/50). Este
producto se disolvió en iPrOH (10 ml) y se mantuvo a
-20ºC durante 48 h. El sobrenadante se recogió y se
evaporó para dar un aceite incoloro (301 mg, 40%, diasteroisómero
único). M^{+}(ESI): 376,3. HPLC (Condición A): Tr: 5,0 min
(pureza por HPLC: 77,1%). ^{1}H RMN (CDCI_{3}, 300 MHz) \delta
8,22 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,58-7,47 (m, 1H),
6,74-6,63 (m, 2H), 4,54 (d, J=6,0 Hz, 1H),
3,88-3,41 (m, 8H), 3,33-3,22 (m,
1H), 1,89-1,62 (m, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),
0,99-0,88 (m, 6H).
Paso
b)
A una solución de
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona
(250 mg; 0,67 mmol; 1,0 eq.) en iPrOH (5 ml) se añadió una solución
acuosa de hidroxilamina (50%; 0,195 ml; 3,35 mmol; 5,0 eq.) y la
mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2,5 h. Después
de la evaporación de los disolventes, la mezcla bruta se purificó
por cromatografía de fase reversa para dar el compuesto del título
(1) como un polvo blanco (74 mg; 31%). M^{-}(ESI): 349,2;
M^{+}(ESI): 351,1. HPLC: Tr: 1,3 min (pureza por HPLC:
100%).
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Ejemplo
2
Paso
a)
A una solución de una mezcla de diasteroisómeros
55/45 de
(2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoato
de pentafluorofenilo y
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoato
de penta-fluorofenilo (Intermedio 1; 150,0 mg; 0,38
mmol; 1,0 eq.) en DMF (1,5 ml) se añadió
3-fenil-5-piperazin-1,2,4-tiadiazol
(93,2 mg; 0,38 mmol; 1,0 eq.) y la mezcla de reacción resultante se
agitó a TA durante 14 h. Se añadió una solución acuosa de HCI (1N)
y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un aceite. Este residuo
se tomó en CD_{3}OD. El precipitado se filtró y las aguas madres
se evaporaron y a continuación el residuo resultante se purificó por
cromatografía (SiO_{2}, gradiente de c-hex/EtOAc
desde 2/1 hasta 1/1 en aproximadamente 30 min) para dar el producto
del título como un aceite incoloro (10 mg; 5,8%).
M^{+}(ESI): 459,0. HPLC (Condición A): Tr: 4,5 min (pureza
por HPLC: 98,5%).
Paso
b)
A una solución de
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1-piperazinil]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona
(9,0 mg; 0,019 mmol; 1,0 eq.) en iPrOH (0,20 ml) se añadió una
solución acuosa de hidroxilamina (50%; 0,0029 ml; 0,098 mmol; 5,0
eq.) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h.
La evaporación de los disolventes dio el producto del título (2)
como un aceite incoloro (9 mg; 100%). M^{-}(ESI): 432,1;
M^{+}(ESI): 434,3. HPLC (Condición A): Tr: 3,1 min (pureza
por HPLC: 79,3%).
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Ejemplo
3
Paso
a)
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A una mezcla de diasteroisómeros 55/45 de
(2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoato
de pentafluorofenilo y
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoato
de pentafluorofenilo (Intermedio 1, 484,8 mg; 1,22 mmol; 1,0 eq.) y
trietilamina (339,13 \mul; 2,45 mmol; 2,0 eq.) en DMF (10,0 ml)
se añadió
(3R)-3-metil-1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina
(Intermedio 9, 300 mg; 1,22 mmol; 1,0 eq.). Después de 14 h de
reacción a TA, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en
éter y se extrajo con agua (3x). Las capas orgánicas combinadas se
secaron y se evaporaron para dar un aceite. Este residuo se
purificó por cromatografía para dar el producto del título (170 mg;
30,4% como una mezcla de 2 diasteroisómeros). M^{+}(ESI):
458,4. HPLC (Condición A): Tr: 4,1 min (pureza por HPLC: 91,8%).
Paso
b)
A una solución de
(5S)-2,2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)butil]-1,3-dioxolan-4-ona
(142 mg; 0,31 mmol; 1,0 eq.) en MeOH (5,0 ml) se añadió una
solución acuosa de hidroxilamina (50%; 0,046 ml; 1,55 mmol; 5,0
eq.) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 4,5 h.
La evaporación de los disolventes dio un aceite. Este residuo se
tomó en MeOH/ACN (2 ml/1 ml) y se purificó por cromatografía de
fase reversa para dar e producto del título (3) como un polvo blanco
(40 mg; 29,8%) como un diasteroisómero único. M^{-}(ESI):
431,0; M^{+}(ESI): 433,6. HPLC (Condición C): Tr: 10,8 min
(pureza por HPLC: 98,7%).
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Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
a)
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A una solución fría (0ºC) de ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]4-metilpentanoico
(preparado de acuerdo con WO 94/0244 o de forma similar a
Seebach et al., 1990, Org. Syntheses, Coll. Vol. III, p.
153-159; 7; 755,0 mg; 3,28 mmol; 1,0 eq.) y DIEA
(1,18 ml; 6,89 mmol; 2,1 eq.) en DMF (4 ml) se añadió HATU (1,37 g;
3,61 mmol; 1,1 eq.) y la mezcla de reacción resultante se agitó
durante 2 min a 0ºC. A continuación se añadió
(3R)-3-metil-1-piridin-2-ilpiperazina
(Intermedio 3, 639,3 mg; 3,61 mmol; 1,1 eq.) y la mezcla de
reacción resultante se agitó durante 14 h a TA. Se añadió agua y la
mezcla se extrajo con Et_{2}O (3x). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar un
aceite. Este residuo se purificó por cromatografía (gradiente desde
EtOAc al 33% en c-hex hasta EtOAc al 50%en
c-hex en aproximadamente 30 min) para dar el
producto del título como un sólido blanco (625 mg, 49%) como una
mezcla de 2 diasteroisómeros (HPLC (Condición D): Tr mayoritario:
13,7 min; Tr minoritario: 13,8 min; mayoritario/minoritario: 55/45).
M^{+}(ESI): 390,3. HPLC (Condición A), Tr: 2,3 min (pureza
por HPLC:
97,4%).
97,4%).
Paso
b)
A una solución de
(5S)-2,2-dimetil-5-((1R)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona
(517 mg; 1,33 mmol; 1,0 eq) en iPrOH (2,0 ml) se añadió una
solución acuosa de hidroxilamina (391,5 \mul; 6,64 mmol; 5,0 eq.)
y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 40 min. El
análisis de HPLC mostró la presencia de 2 diasteroisómeros (75/25).
Esta mezcla de reacción se disolvió en agua (6 ml) y se purificó
directamente por cromatografía de fase reversa (el diasteroisómero
mayoritario como el primer pico eluido, iniciándose el gradiente
desde H_{2}O 100% hasta H_{2}O al 75% en ACN en 5 min, luego
elución isocrática de H_{2}O al 75% en ACN durante 25 min; flujo:
50 ml/min) para dar el producto del título (4) como un polvo blanco
(230 mg; 47%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,10 (m,
1H), 7,58 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,69 (m, 1H),
4,84-4,70 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,48 (m, 0,4 H),
4,19 (m, 1H), 4,13-3,98 (m, 2H),
3,71-3,55 (m, 0,6H), 3,30-3,07 (m,
2H), 3,05-2,82 (m, 1H), 1,94-1,76
(m, 1H), 1,55-1,38 (m, 3H), 1,35 (d, 1,3H, J=6,7Hz),
1,23 (d, 1,7H, J=6,7Hz), 0,93 (m, 6H). M^{+}(ESI): 365,2;
M^{-}(ESI): 363,2. HPLC (Condición B), Tr: 2,4 min (pureza
por HPLC:
97,6%).
97,6%).
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Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de mezcla de diasteroisómeros
55/45 de
(2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-4-metilpentanoato
de pentafluorofenilo y
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoato
de pentafluorofenilo (Intermedio 1, 198 mg; 0,50 mmol; 1,0 eq.) en
DMF (4 ml) se añadió
(3S)-3-metil-1-piridin-2-ilpiperazina
(Intermedio 4, 88,6 mg; 0,50 mmol; 1,0 eq.) y la mezcla de reacción
resultante se agitó 48 horas a TA. Se añadió agua y la mezcla se
extrajo con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron
para dar un aceite. La purificación por cromatografía (SiO_{2},
gradiente desde EtOAc al 10% en c-hex hasta EtOAc al
40% en c-hex en 15 min) dio el compuesto del título
como un aceite incoloro (43 mg; 22%) (mezcla de 2
diasteroisómeros). M^{+}(ESI): 390,3.
Paso
b)
El producto del título (5) se preparó siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 1 (paso b) pero partiendo de
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona
(como una mezcla de 2 diasteroisómeros) (28 mg, 71%).
M^{-}(ESI): 363,2; M^{+}(ESI): 365,2. HPLC: Tr:
1,4 min (pureza por HPLC: 100%).
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Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
a)
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (paso a) pero partiendo de
(3R)-3-metil-1-piridin-2-ilpiperazina
(Intermedio 3) y ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)-pentanoico
(Intermedio 2). La purificación por cromatografía (SiO_{2},
gradiente desde EtOAc al 33% en c-hex hasta EtOAc al
50% en c-hex en aproximadamente 30 min) dio el
compuesto del título como un sólido color naranja (190 mg; 52%,
como una mezcla de 2 diasteroisómeros). M^{+}(ESI): 496,5.
HPLC (Condición A): Tr: 3,2 min (pureza por HPLC: 98,2%).
Paso
b)
El producto del título (6) se preparó siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 1 (paso b) pero partiendo de
(5S)-5-((1R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]carbonil}butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(185 mg; 0,37 mmol; 1,0 eq.). La purificación por cromatografía de
fase reversa (gradiente desde TFA al 0,1% en ACN/TFA al 0,1% en
H_{2}O 10/90 hasta TFA al 0,1% in ACN/TFA al 0,1% in H_{2}O
40/60 en 20 min) dio el compuesto del título como un polvo blanco
(160 mg; 91% como una mezcla de 2 diasteroisómeros, 56/44).
M^{-}(ESI): 469,2; M^{+}(ESI): 471,3. HPLC
(Condición A): Tr: 2,2 min (pureza por HPLC: 100%). HPLC (Condición
C): Tr: diast. mayoritario 10,4 min; diast. minoritario 10,7 min
mayoritario/minoritario: 56/44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Paso
a)
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (paso a) pero partiendo de
(3S)-3-metil-1-piridin-2-ilpiperazina
(Intermedio 4) y ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)
pentanoico (Intermedio 2, 168 mg; 0,5 mmol; 1,0 eq.). La
purificación por cromatografía (SiO_{2}, gradiente desde EtOAc al
40% en c-hex hasta EtOAc al 60% en
c-hex en aproximadamente de 30 min) dio el compuesto
del título (126 mg; 51%, como una mezcla de 2
diasteroisómeros).
Paso
b)
El producto del título (7) se preparó siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 1 (paso b) pero partiendo de
(5S)-5-((1R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]carbonil}butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(110 mg; 0,22 mmol; 1,0 eq.) para dar después de la purificación
(cromatografía de fase reversa) un sólido blanco (51 mg; 49% como
una mezcla de 2 diasteroisómeros) M^{-}(ESI): 469,3;
M^{+}(ESI): 471,4. HPLC (Condición A): Tr: 2,2 min (pureza
por HPLC: 99,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (paso a) pero partiendo de ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)pentanoico
(Intermedio 2, 150 mg; 0,45 mmol; 1,0 eq.) y
2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidina
(Intermedio 7, 87 mg; 0,49 mmol; 1,1 eq.) para dar después de la
purificación por cromatografía (SiO_{2}, gradiente desde EtOAc al
33% en c-hex hasta EtOAc al 50% en
c-hex en aproximadamente 30 min) el compuesto del
título como una espuma blanca (110 mg; 45% como una mezcla de 2
diasteroisómeros). M^{+}(ESI): 497,4. HPLC (Condición A):
Tr: 4,0 min (pureza por HPLC: 98,5%).
Paso
b)
El producto del título (8) se preparó siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 1 (paso b) pero partiendo de
(5S)-5-((1R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-pirimidinil)piperazinil]carbonil}butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(109 mg; 0,22 mmol; 1,0 eq.). La purificación por cromatografía de
fase reversa (gradiente desde TFA al 0,1% en ACN/TFA al 0,1% en
H_{2}O 20/80 hasta TFA al 0,1% in ACN/TFA al 0,1% in H_{2}O
45/55 en 20 min) dio el compuesto del título como un polvo blanco
(54 mg; 42% como una mezcla de 2 diasteroisómeros, 68/32).
M^{-}(ESI): 470,2; M^{+}(ESI): 472,2. HPLC
(Condición C): Tr: diast. mayoritario 9,8 min; diast. minoritario
10,1 min mayoritario/minoritario: 68/32. HPLC (Condición A): Tr: 2,6
min (pureza por HPLC: 100%).
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Ejemplo
9
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Paso
a)
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El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (paso a) pero partiendo de ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)pentanoico
(Intermedio 2, 150 mg; 0,45 mmol; 1,0 eq.) y
(3R)-1-(2-fluorofenil)-3-metilpiperazina
(Intermedio 5, 95 mg; 0,49 mmol; 1,1 eq.) y dio después de la
purificación por cromatografía (SiO_{2}, gradiente desde EtOAc al
33% en c-hex hasta EtOAc al 50% en
c-hex en aproximadamente 30 min) el compuesto del
título como una espuma blanca (106 mg; 42% como una mezcla de 2
diasteroisómeros). M^{+}(ESI): 513,6. HPLC (Condición A):
Tr: 5,0 min (pureza por HPLC: 99%).
Paso
b)
El producto del título (9) se preparó siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 1 (paso b) pero partiendo de
(5S)-5-((1R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazinil]carbonil}butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(112 mg; 0,22 mmol; 1,0 eq.). La purificación por cromatografía de
fase reversa (gradiente desde TFA al 0,1% en ACN/TFA al 0,1% en
H_{2}O 40/60 hasta TFA al 0,1% en ACN/TFA al 0,1% en H_{2}O
65/35 en 20 min) dio el producto del título como un polvo blanco
(82 mg; 76% como una mezcla de 2 diasteroisómeros, 67/33).
M^{-}(ESI): 486,1; M^{+}(ESI): 488,1. HPLC
(Condición C): Tr: diast. mayoritario 12,3 min; diast. minoritario
12,6 min mayoritario/minoritario: 67/33.
\newpage
Ejemplo
10
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El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidina
(Intermedio 7). La purificación por cromatografía de fase reversa
dio el producto del título como un polvo blanco.
M^{-}(ESI): 364,2; M^{+}(ESI): 366,0. HPLC
(Condición A): Tr: 2,0 min (pureza por HPLC: 99,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
(3S)-3-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)piperazina.
La purificación por cromatografía de fase reversa dio el producto
del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI): 377,2;
M^{+}(ESI): 379,2. HPLC (Condición A): Tr: 2,2 min (pureza
por HPLC:
84,4%).
84,4%).
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Ejemplo
12
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
(3R)-1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-piperazina.
La purificación por cromatografía de fase reversa dio el producto
del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI): 410,2;
M^{+}(ESI): 412,3. HPLC (Condición A): Tr: 3,1 min (pureza
por HPLC: 68,2%).
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Ejemplo
13
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El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
(3R)-1-(2-fluorofenil)-3-metilpiperazina
(Intermedio 5). La purificación por cromatografía de fase reversa
dio el producto del título como un polvo blanco.
M^{-}(ESI): 380,1; M^{+}(ESI): 381,9. HPLC
(Condición A): Tr: 3,1 min (pureza por HPLC: 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
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Paso
a)
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A una solución fría (0ºC) de ácido
(2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoico
(preparado de acuerdo con WO 94/02447 o de forma similar a
Seebach et al., 1990, Org. Syntheses, Coll. Vol. III, p.
153-159 pero partiendo de
(R)-(+)-malato de diisopropilo, 150 mg, 0,65 mmol)
en DCM anhidro (3 ml) se añadió DIEA (115 \mul, 0,69 mmol) y
hexafluorofosfato de
fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio
(190 mg, 0,72 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 40 min. Después se añadió una solución de
1-(4-metoxifenil)-piperazina (138
mg, 0,72 mmol, Chess) y DIEA (115 \mul, 0,69 mmol) en DCM anhidro
(1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a TA y luego
se vertió en una columna de gel de sílice (30 g, humedecida con
c-Hex/EtOAc 4:1). La purificación se realizó con un
gradiente desde c-Hex/EtOAc 4:1 hasta
c-Hex/EtOAc 1:1 en 30 min para dar 158 mg de un
polvo blanco. La recristalización de iPrOH dio 112 mg (43%) del
compuesto del título como un polvo blanco. HPLC, Tr: 3,02 min
(pureza: 99.0%). CL/EM, M^{+}(ESI): 405,3. ^{1}H RMN
(CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,00 (d, J=9,2 Hz, 2H), 6,89 (d,
J=9,2 Hz, 2H), 4,56 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,87 (m, 3H), 3,78 (s, 3H),
3,73 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 4H),
1,93-1,72 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,56
(s, 3H), 0,98 (d, J=6,4 Hz,
6H).
6H).
Paso
b)
A una suspensión de
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(108 mg, 0,27 mmol) en iPrOH (4 ml) se añadió una solución acuosa
50% de hidroxilamina (80 \mul) y la mezcla resultante se agitó a
TA durante 2 horas. Posteriormente se filtró el sólido blanco, se
lavó con agua y se secó a presión reducida para dar 56 mg (55%) del
compuesto del título como polvo blanco. HPLC, Tr: 1,57 min.
(pureza: 99,1%). CL/EM, M^{+}(ESI): 380,2,
M^{-}(ESI): 378,2. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) 7,01
(d, J=9,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J=9,1 Hz, 2H), 4,05 (d, J=6,8 Hz, 1H),
3,96 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,49 (m,
1H), 3,15-2,99 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,54 (m, 1H),
1,29 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3H).
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Ejemplo
15
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El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
(3R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
414,2; M^{+}(ES1): 416,2. HPLC (Condición A): Tr: 3,4
minutos (pureza por HPLC: 99,0%).
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Ejemplo
16
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El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
(3R)-1-(5-cloropiridn-2-il)-3-metilpiperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
397,2; M^{+}(ESI): 399,2. HPLC (Condición A): Tr: 1,4
minutos (pureza por HPLC: 97,7%).
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Ejemplo
17
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El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
di-hidrocloruro de
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina
y DIEA. La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio
el producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
366,2; M^{+}(ESI): 368,2. HPLC (Condición A): Tr: 2,1
minutos (Pureza por HPLC: 100%).
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Ejemplo
18
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El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de cloruro
de
(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-5-aza-2-azoniabiciclo[2.2.1]heptano
y DIEA. La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio
el producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
378,2; M^{+}(ESI): 380,0. HPLC (Condición A): Tr: 2,8
minutos (pureza por HPLC: 98,0%).
Los derivados novedosos de acuerdo con la
Fórmula (VI) pueden prepararse a partir de materiales de partida
fáciles de obtener mediante varios abordajes de síntesis, utilizando
tanto protocolos de química en fase solución como en fase sólida.
Se describirán ejemplos de vías de síntesis para los mismos.
Un proceso preferido para preparar un compuesto
de Fórmula (VI) consiste en acoplar un ácido dicarboxílico
protegido con dioxolano de fórmula (VII) con la amina apropiada
(VIII) para formar el intermedio (IX) donde E, R^{1} y R^{15} y
n se definen como antes (Esquema 4 más adelante). Los protocolos
generales para tal acoplamiento se dan más adelante en los
Ejemplos, utilizando condiciones y métodos bien conocidos para
aquellos con experiencia en la técnica para preparar un enlace
amida a partir de una amina y un ácido carboxílico o derivado de
ácido carboxílico (por ejemplo cloruro de ácido), con o sin agentes
de acoplamiento estándares, tales como, por ejemplo, DIC, EDC,
TBTU, DCC, HATU, PyBOP®, cloroformiato de isobutilo, yoduro de
1-metil-2-cloropiridinio
(reactivo de Mukaiyama) u otros en presencia o no de bases tales
como TEA, DIEA, NMM en un disolvente adecuado tal como DCM, THF o
DMF.
\newpage
Esquema
4
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Los compuestos de fórmula (VIII) están
disponibles en el comercio o pueden obtenerse mediante protocolos
descritos en la presente.
El intermedio de fórmula (IX) puede hacerse
reaccionar con una hidroxilamina protegida
H_{2}NO-R^{8}, donde R^{8} es un grupo
protector tal como t-butilo, bencilo,
trialquilsililo, tetrahidropiranilo (THP) o cualquier grupo
protector adecuado, seguido de un paso de desprotección conocido
para formar el compuesto de Fórmula (VI) (Esquema 5 a
continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Los datos de HPLC provistos en los ejemplos
descritos más adelante se obtuvieron de la siguiente manera. HPLC:
columna Waters Xterra® C8 de 3,5 \mum, 50 mm x 4,6 mm; detección
por UV (maxplot); caudal de flujo: 2 ml/min.
Condiciones: gradiente de 8 minutos desde TFA
0,1% en H_{2}O hasta TFA 0.07% en CH3CN. Los cromatogramas de
HPLC preparativa se obtuvieron con una columna Waters Xterra® Prep
MS C8 de 10 \mum, 300 mm x 30 mm; detección por UV (254 nm y 220
nm); caudal de flujo: 30 ml/min. Los datos de EM provistos en los
ejemplos descritos más adelante se obtuvieron de la siguiente
manera: Espectro de masa: CL/EM Waters ZMD (ESI). Los datos de RMN
provistos en los ejemplos descritos más adelante se obtuvieron de la
siguiente manera: ^{1}H-RMN: Bruker
DPX-300 MHz.
Se utilizaron los siguientes reactivos
disponibles comercialmente:
(S)-(-)-malato de diisopropilo
(de Avocado), 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (de Fluka),
3-bromo-2-metilpropeno
(de Aldrich), bromuro de alilo (de Fluka), HATU (de Aldrich),
2,2-dimetoxipropano (de Fluka),
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (de Aldrich),
4-bromofenetol (de Aldrich),
1-bromo-4-(trifluorometoxi)-benceno
(de Aldrich), tri-o-tolilfosfina
(de Aldrich), acetato de paladio (II) (de Acros), cloruro de cobre
(II) (de Aldrich), 1-(2-piridil)piperazina
(de Aldrich), di-hidrocloruro de
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina
(de Aldrich),
1-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]piperazina
(de Maybridge), bicloruro de
2-(piperidinio-4-iloxi)piridinio
(de Array),
6-piperazin-1-ilncotinonitrilo
(de Maybridge),
1-(6-metilpiridin-2-il)piperazina
(de EmkaChem),
1-(6-cloropiridin-2-il)piperazina
(de Bionet),
1-(5-cloropiridin-2-il)piperazina
(de JW-Pharmlab),
1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazina
(de ABCR), cloruro de
4-(2-clorofenoxi)piperidinio (de Array),
1-(2-clorofenil)piperazina (de EmkaChem),
6-metil-4-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)-quinolina
(de Maybridge),
1-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina
(de Maybridge),
1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazina
(de Maybridge), 1-(2-rnetoxifenil)piperazina
(de Fluka), 1-(4-clorofenil)piperazina (de
Acros),
2-piperazin-1-ilpirazina
(de EmkaChem),
4-(2-piperazin-1-iletil)morfolina
(de EmkaChem),
2-piperazin-1-ilbenzonitrilo
(de EmkaChem),
(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-5-aza-2-azoniabiciclo[2.2.1]heptano
(de Aldrich).
Intermedio
2
se sintetizó como se describe con
anterioridad.
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Intermedio
2a
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\vskip1.000000\baselineskip
se sintetizó como se describe con
anterioridad.
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Intermedio
10
Paso
a)
A una solución de
(2R,3S)-2-alil-3-hidroxibutandioato
de diisopropilo (Intermedio 2a, 5.0 g; 19,4 mmol; 1,0 eq.), TEA
(6,23 ml; 46,5 mmol; 2,4 eq.) en CH_{3}CN (50,0 ml) se añadió
1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno
(5,13 g; 21,3 mmol; 1,1 eq.). A esta solución se añadió una mezcla
sonicada de tri-o-tolilfosfina (0,59
g; 1,94 mmol; 0,10 eq.) y acetato de paladio(II) (43,46 mg;
0,19 mmol; 0,01 eq.) en CH_{3}CN (4 ml). La reacción se agitó a
80ºC durante 14 horas, se enfrió a TA y los disolventes se
evaporaron (rotavap). El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con una
solución acuosa saturada de NH_{4}CI, una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3} y después con una solución acuosa saturada de NaCI y
se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente produjo un
aceite. La purificación mediante cromatografía (SiO_{2}, gradiente
desde EtOAc/c-hex 10/90 hasta
EtOAc/c-hex 100/0 en 30 minutos) dio un aceite
incoloro (6,98 g, 86,2%). M^{+}(ES1): 419,2;
M^{-}(ESI): 417,0.
Paso
b)
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A una solución de
(2S,3R)-2-hidroxi-3-{(2E)-3-[4-(trjfluorometoxi)fenil]-2-propenil}butandioato
de diisopropilo (6,98 g; 16,68 mmol; 1,00 eq.) en metanol (105 ml)
bajo atmósfera de N_{2} se añadió Pd-C (10%; 200
mg; 0,17 mmol; 0,01 eq.). Posteriormente la mezcla se hidrogenó
bajo 2 kPa de hidrógeno durante 14 horas a TA. La mezcla de
reacción después se filtró y evaporó para obtener el compuesto del
título (6,95 g; 99,1%).
Paso
c)
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A una solución de
(2S,3R)-2-hidroxi-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propil)-butandioato
de diisopropilo (6,98 g; 16,6 mmol; 1,0 eq.) en THF/agua (3/1;
140 ml) se añadió hidróxido de potasio (5,59 g; 99,6 mmol; 6,0
eq.). La mezcla de reacción después se agitó durante 14 horas a TA.
Las capas acuosas se acidificaron con una solución acuosa de HCI
hasta pH 2 y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas
después se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar el
compuesto del título como aceite (6,19 g), utilizándose en los
siguientes pasos sin más purificación.
Paso
d)
A una solución de
(2S,3R)-2-hidroxi-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propil}-butanodioico
(5,58 g; 16,6 mmol; 1,0 eq.) en acetona (61 ml) se añadió
2,2-dimetoxipropano (3,5 ml; 28,2 mmol; 1,70 eq.) y
cloruro de cobre(II) (220 mg; 1,66 mmol; 0,1 eq.). La mezcla
de reacción resultante se agitó durante 14 horas a TA. La mezcla de
reacción se evaporó y el residuo se tomó en Et_{2}O y se filtró
sobre un lecho de celite. Los líquidos se evaporaron nuevamente y
el residuo se trató con carbón activado en Et_{2}O y se filtró
sobre un lecho de celite para dar el producto del titulo como un
aceite verdoso utilizado en el paso siguiente sin más purificación
(5,85 g; 93,7%). M^{+}(ESI): 377,0; M^{-}(ESI):
375,1.
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Ejemplo
19
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Paso
a)
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A una solución fría (0ºC) de ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)pentanoico
(Intermedio 2, 150 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq.) y DIEA (242 mg, 1,9
mmol, 4,1 eq.) en DMF anhidra (2 ml) se añadió hexafluorofosfato de
dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio
(186 mg, 0,49 mmol, 1,1 eq). Tras 2 minutos de reacción, se añadió
el di-hidrocloruro de
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina
y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. Después se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con
Et2O (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se
filtraron y se concentraron. El compuesto bruto se purificó sobre
gel de sílice (gradiente desde 33% hasta 50% de EtOAc en
c-hex en aproximadamente 30 minutos) para obtener
el compuesto del título como sólido blanco (120 mg, 49%).
M^{+}(ESI): 499,4; HPLC (Condición A), Tr: 4,53 minutos
(pureza por HPLC: 98,7%).
Paso
b)
A una solución de
(5S)-5-((1R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]carbonil}butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(120 mg; 0,24 mmol; 1,0 eq.) en iPrOH (1 ml) se añadió una solución
acuosa de hidroxilamina (50%, 71 \mul; 1,2 mmol; 5,0 eq.) y la
mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. Después se añadió
CH_{3}CN (4 ml) y la mezcla resultante se purificó por
cromatografía mediante HPLC preparativa de fase reversa (gradiente
desde 25% hasta 45% de CH_{3}CN con un contenido de 0,1% de TFA,
en agua con un contenido de 0,1% de TFA). Las fracciones recogidas
se Iiofilizaron para dar el compuesto del título (19) como sólido
blanco (75 mg, 66%). ^{1}H RMN (CDCI_{3}, 300 MHz) \delta
7,1-6,99 (m, 6H), 6,80 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,26 (m,
1H), 4,06 (m, 1H), 3,96 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,80 (m, 1H), 3,63 (m,
2H), 3,40 (m, 1H), 3,23-3,00 (m, 4H), 2,58 (m, 2H),
1,85-1,52 (m, 4H), 1,38 (t, J=6,9 Hz, 3H).
M^{-}(ESI): 472,1; M^{+}(ESI): 474,6. HPLC: Tr:
3,2 minutos (pureza por HPLC: 93,7%).
Los compuestos de los Ejemplos
20-49 se prepararon mediante el procedimiento del
Ejemplo 19 utilizando la amina apropiada (en presencia de 1 eq. de
DIEA cuando la amina utilizada es una sal monohidrocloruro y en
presencia de 2 eq. de DIEA cuando la amina es una sal
di-hidrocloruro). Los productos se purificaron
mediante cromatografía preparativa de fase reversa (HPLC).
\newpage
Ejemplo
20
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
N-fenilpiperidin-4-amina.
M^{-}(ESI): 468,0; M^{+}(ESJ): 470,3. HPLC: Tr:
2,5 minutos (pureza por HPLC: 99,8%).
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Ejemplo
21
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina.
M^{-}(ESI): 523; M^{+}(ESI): 525. HPLC: Tr: 3,4
minutos (pureza por HPLC: 96%).
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Ejemplo
22
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando bicloruro de
2-(piperidinio-4-iloxi)piridinio
y DIEA. M^{-}(ESI): 470; M^{+}(ESI): 472. HPLC:
Tr: 2,8 minutos (pureza por HPLC: 98,3%).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
23
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
6-piperazin-1-ilnicotinonitrilo.
M^{-}(ESI): 480,6; M^{+}(ESI): 482,8. HPLC: Tr:
3,2 minutos (pureza por HPLC: 96,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-(6-metilpiridin-2-il)piperazina.
M^{+}(ESI): 471,3. HPLC: Tr: 2,3 minutos (pureza por HPLC:
80,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-(6-cloropiridin-2-il)piperazina.
M^{-}(ESI): 489,3; M^{+}(ESI): 491,7. HPLC: Tr:
3,8 minutos (pureza por HPLC: 98,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-(5-cloropiridin-2-il)piperazina.
M^{-}(ESI): 489; M^{+}(ESI): 491. HPLC: Tr: 2,9
minutos (pureza por HPLC: 97,9%).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazina.
M^{-}(ESI): 506; M^{+}(ESI): 508. HPLC: Tr: 4
minutos (pureza por HPLC: 95,6%).
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Ejemplo
28
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando cloruro de
4-[4-(trifluorometil)fenoxi]piperidinio y DIEA.
M^{-}(ESI): 537,1; M^{+}(ESI): 540,6. HPLC: Tr:
4,3 minutos (pureza por HPLC: 94,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando cloruro de
4-(2-clorofenoxi)piperidinio y DIEA.
M^{-}(ESI): 503,8; M^{+}(ESI): 505,0. HPLC: Tr:
4,1 minutos (pureza por HPLC: 90,7%).
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Ejemplo
30
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-(2-clorofenil)piperazina.
M^{-}(ESI): 488,0; M^{+}(ESI): 490,1. HPLC: Tr:
3,8 minutos (pureza por HPLC: 96%).
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Ejemplo
31
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
6-metil-4-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)quinolina.
M^{-}(ESI): 587,1; M^{+}(ESI): 589,8. HPLC: Tr:
3,9 minutos (pureza por HPLC: 95,9%).
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Ejemplo
32
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina.
M^{-}(ESI): 523,2; M^{+}(ESI): 525,1. HPLC: Tr:
3,7 minutos (pureza por HPLC: 93%).
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Ejemplo
33
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazina.
M^{-}(ESI): 522,9; M^{+}(ESI): 525,0. HPLC: Tr:
3,2 minutos (pureza por HPLC: 97,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-(2-metoxifenil)piperazina.
M^{-}(ESI): 484,0; M^{+}(ESI): 486,1. HPLC: Tr:
2,7 minutos (pureza por HPLC: 94,7%).
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Ejemplo
35
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-(4-clorofenil)piperazina.
M^{-}(ESI): 488,1; M^{+}(ESI): 490,0. HPLC: Tr:
3,8 minutos (pureza por HPLC: 91%).
\newpage
Ejemplo
36
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
2-perazin-1-ilpirazina.
M^{-}(ESI): 456,7; M^{+}(ESI): 458,6. HPLC: Tr:
2,7 minutos (pureza por HPLC: 85,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
4-(2-piperazin-1-iletil)morfolina.
M^{-}(ESI): 491,1; M^{+}(ESI): 493,4. HPLC: Tr:
1,8 minutos (pureza por HPLC: 90,2%).
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Ejemplo
38
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
2-piperazin-1-ilbenzonitrilo.
M^{-}(ESI): 479,1; M^{+}(ESI): 481,5. HPLC: Tr:
3,6 minutos (pureza por HPLC: 83%).
\newpage
Ejemplo
39
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-(2-fluorofenil)piperazina y ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]pentanoico
(Intermedio 10). M^{-}(ESI): 512,6; M^{+}(ESI):
514,7. HPLC: Tr: 3,9 minutos (pureza por HPLC: 93,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-(6-cloropiridin-2-il)piperazina
y ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]pentanoico
(Intermedio 10). M^{-}(ESI): 529,0; M^{+}(ESI):
531,1. HPLC: Tr: 4 minutos (pureza por HPLC: 97,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
1-piridin-2-ilpiperazina
y ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]pentanoico
(Intermedio 10). M^{-}(ESI): 495,5; M^{+}(ESI):
497,3. HPLC: Tr: 4,3 minutos (pureza por HPLC: 90,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
N-piperidin-4-il-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
M^{-}(ESI): 538,1; M^{+}(ESI): 540,6. HPLC: Tr:
3,7 minutos (pureza por HPLC: 99,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
N-(3-metoxifenil)piperidin-4-amina.
M^{-}(ESI): 498,2; M^{+}(ESI): 500,3. HPLC: Tr:
2,7 minutos (pureza por HPLC: 99,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
N,N-dimetil-N'-piperidin-4-ilbencen-1,3-diamina.
M^{-}(ESI): 511,2; M^{+}(ESI): 513,3. HPLC: Tr:
2,5 minutos (pureza por HPLC: 100%).
\newpage
Ejemplo
45
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
N^{2}-piperidin-4-ilpiridin-2,3-diamina.
M^{+}(ESI): 486,3. HPLC: Tr: 2,3 minutos (pureza por HPLC:
96,3%).
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Ejemplo
46
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando
4-(piperidin-4-ilamino)fenol.
M^{+}(ESI): 486,6. HPLC: Tr: 2,8 minutos (pureza por HPLC:
87,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 19 utilizando cloruro de
(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-5-aza-2-azoniabiciclo[2.2.1]heptano
y DIEA. M^{-}(ESI): 484,1; M^{+}(ESI): 486,3.
HPLC: Tr: 3,4 minutos (pureza por HPLC: 98,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 14 (pasos a y b) pero partiendo de
1-(2-piridil)piperazina (Aldrich). La
purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el producto
del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI): 349,1;
M^{+}(ESI): 351,2. HPLC (Condición A): Tr: 1,1 minutos
(Pureza por HPLC: 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 14 (pasos a y b) pero partiendo de
1-(4-trifluorometilfenil)piperazina (Chess).
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
416,3; M^{+}(ESI): 418,3. HPLC (Condición A): Tr: 3,4
minutos (Pureza por HPLC: 98,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 14 (pasos a y b) pero partiendo de
1-(2-fluorofenil)piperazina (Aldrich). La
purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el producto
del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI): 366,2;
M^{+}(ESI): 368,2. HPLC (Condición A): Tr: 2,7 minutos
(Pureza por HPLC: 99,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 14 (pasos a y b) pero partiendo de
1-(2-pirimidil)piperazina (Emkachem). La
purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el producto
del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI): 350,2;
M^{+}(ESI): 352,2. HPLC (Condición A): Tr: 1,4 minutos
(Pureza por HPLC: 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
(3R)-3-metil-1-(4-trifluorometoxifenil)-piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
446,2; M^{+}(ESI): 448,3. HPLC (Condición A): Tr: 4,0
minutos (Pureza por HPLC: 83%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
(3R)-1-bifenil-4-il-3-metil-piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
438,2; M^{+}(ESI): 440,3. HPLC (Condición A): Tr: 3,7
minutos (Pureza por HPLC: 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
(3S)-1-(2-fluorofenil)-3-metil-piperazina
(Intermedio 6). La purificación mediante cromatografía de fase
reversa dio el producto del título como un polvo blanco.
M^{-}(ESI): 380,2; M^{+}(ESI): 382,1. HPLC
(Condición A): Tr: 3,1 minutos (Pureza por HPLC: 92,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
(3R)-1-(3-clorofenil)-3-metil-piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
396,2; M^{+}(ESI): 398,1. HPLC (Condición A): Tr: 3,4
minutos (Pureza por HPLC: 98,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
a)
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A una solución fría (-15ºC) de ácido
(2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoico
(150 mg, 0,65 mmol, preparado de acuerdo con WO 94/02447 o
de manera similar a Seebach et al., 1990, Org. Syntheses, Coll.
Vol. III, p153-159, pero partiendo de
(R)-(+)-malato de diisopropilo) en DCM anhidra (1,8
ml) se añadieron DIEA (115 \mul, 0,69 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(89 mg, 0,65 mmol, Fluka) y hexafluorofosfato de
fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio
(206 mg, 0,78 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó
a-15ºC durante 15 minutos y a TA durante 1 hora,
después se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de
1-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperazina
(230 mg, 0,78 mmol, forma precursora del Intermedio 11) y DIEA (115
\mul, 0,69 mmol) en DCM anhidra (1 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 5 horas a TA y luego se vertió sobre una columna de
sílice (humedecida con c-Hex/EtOAc 4:1). La
purificación se realizó con un gradiente desde
c-Hex/EtOAc 4:1 hasta c-Hex/EtOAc
3:1 para dar 120 mg (42%) del compuesto del título como un polvo
blanco. HPLC, Tr: 4,5 minutos (pureza: 100%). CL/EM,
M^{+}(ESI): 443,3.
Paso
b)
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 14 (paso b) pero partiendo de
(5R)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperazinil]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
416,2; M^{+}(ESI): 418,3. HPLC (Condición A): Tr: 3,1
minutos (Pureza por HPLC: 99,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
(3R)-3-metil-1-(5-fenil-piridin-2-il)piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
439,3; M^{+}(ESI): 441,4. HPLC (Condición A): Tr: 2,3
minutos (Pureza por HPLC: 97,0%).
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
Ejemplo
58
Paso
a)
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (paso a) pero partiendo del ácido
5-O-bencil-3-carboxi-3,4-didesoxi-1,2-O-(1-metiletiliden)-L-treo-pentónico
(327 mg, 1,06 mmol, Intermedio 13). La purificación mediante
cromatografía de fase reversa en gel de sílice con
EtOAc/c-hex (20/80) durante 5 minutos hasta 50/50
en 20 minutos dio el producto del título como un aceite incoloro
(300 mg, 54%). M^{+}(ESI): 529,4. HPLC (Condición A): Tr:
4,9 minutos (Pureza por HPLC: 90,7%).
Paso
b)
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (paso b) pero partiendo del ácido
3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-3,4-didesoxi-1,2-O-(1-metiletiliden)-5-O-(fenilmetil)-L-treo-pentónico
(300 mg). La purificación mediante cromatografía de fase reversa
dio el producto del título como un polvo blanco (55 mg, 19%).
M^{-}(ESI): 502,1; M^{+}(ESI): 504,2. HPLC
(Condición A): Tr: 3,6 minutos (Pureza por HPLC: 94,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 14 (pasos a y b) pero partiendo de
4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-piperidina
(Peakdale). La purificación mediante cromatografía de fase reversa
dio el producto del título como un polvo blanco.
M^{-}(ESI): 433,3; M^{+}(ESI): 435,3. HPLC
(Condición A): Tr: 2,7 minutos (Pureza por HPLC: 97,8%).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
\vskip1.000000\baselineskip
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El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 56 (pasos a y b) pero partiendo de
hidrocloruro de
4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(Acros). La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio
el producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
363,2; M^{+}(ESI): 365,2. HPLC (Condición A): Tr: 3,2
minutos (Pureza por HPLC: 99,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 56 (pasos a y b) pero partiendo de
hidrocloruro de
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(Acros). La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio
el producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
345,2; M^{+}(ESI): 347,2. HPLC (Condición A): Tr: 3,1
minutos (Pureza por HPLC: 99,4%).
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Ejemplo
62
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 14 (pasos a y b) pero partiendo de
dihidrocloruro de
1-(piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piperazina
(Intermedio 12). La purificación mediante cromatografía de fase
reversa dio el producto del título como un polvo blanco.
M^{-}(ESI): 417,2; M^{+}(ESI): 419,2. HPLC
(Condición A): Tr: 1,9 minutos (Pureza por HPLC: 100%).
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Ejemplo
63
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El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 56 (pasos a y b) pero partiendo de
hidrocloruro de
4-(4-clorofenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(Aldrich). La purificación mediante cromatografía de fase reversa
dio el producto del título como un polvo blanco.
M^{-}(ESI): 379,3; M^{+}(ESI): 381,2. HPLC
(Condición A): Tr: 3,4 minutos (Pureza por HPLC: 99,2%).
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Ejemplo
64
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Paso
a)
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A una solución fría (0ºC) de ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)pentanoico
(150 mg, 0,45 mmol, intermedio 2) en DCM anhidra (3 ml) se
añadieron DIEA (80 \mul, 0,47 mmol) y hexafluorofosfato de
fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio
(130 mg, 0,49 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 30 minutos. Después se añadió una solución de
1-(2-tieniletil)piperazina (96 mg, 0,49 mmol,
Emkachem) y DIEA (80 \mul, 0,47 mmol) en DCM anhidra (1 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA y posteriormente
se vertió sobre una columna de gel de sílice (30 g, humedecida con
c-Hex/EtOAc 4:1). La purificación se realizó con un
gradiente desde c-Hex/EtOAc 4:1 hasta
c-Hex/EtOAc 1:1 en 30 minutos para dar 101 mg (44%)
del compuesto del título como un aceite incoloro.
M^{-}(ESI): 513,2; M^{+}(ESI): 515,4.HPLC, Tr: 3,4
minutos (pureza: 97,9%).
Paso
b)
A una solución de
(5S)-5-[(1R)-4-(4-etoxifenil)-1-({4-[2-(2-tienil)etil]-1-piperazinil}carbonil)butil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(101 mg, 0,20 mmol) en iPrOH (3 ml) se añadió una solución acuosa
al 50% de hidroxilamina (60 \mul) y la mezcla resultante se agitó
a TA durante 1 hora. Después se añadió agua (12 ml) y la mezcla
resultante se purificó mediante cromatografía de fase reversa
(utilizando una mezcla de agua e iPrOH con una relación de 4:1 a 1:1
como eluyente) para dar 40 mg (42%) del compuesto del título como
un polvo blanco. M^{-}(ESI): 488,4; M^{+}(ESI):
490,4.HPLC, Tr: 2,5 minutos (pureza: 97,0%).
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Ejemplo
65
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El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 64 (pasos a y b) pero partiendo de
1-ciclohexilpiperazina (Spectrum). La purificación
mediante cromatografía de fase reversa dio el producto del título
como un polvo blanco. M^{-}(ESI): 460,3;
M^{+}(ESI): 462,3. HPLC (Condición A): Tr: 2,3 minutos
(Pureza por HPLC: 100%).
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Ejemplo
66
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El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 64 (pasos a y b) pero partiendo de
4-piperidinetanol (Aldrich). La purificación
mediante cromatografía de fase reversa dio el producto del título
como un polvo blanco. M^{-}(ESI): 421,2;
M^{+}(ESI): 423,3. HPLC (Condición A): Tr: 2,5 minutos
(Pureza por HPLC:
78,8%).
78,8%).
\newpage
Ejemplo
67
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 64 (pasos a y b) pero partiendo de
hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)piperidina
(Arch). La cristalización a partir de la mezcla de reacción seguida
de filtración y lavado con agua dio el producto del título como un
polvo blanco. M^{-}(ESI): 471,4; M^{+}(ESI):
473,4. HPLC (Condición A): Tr: 3,7 minutos (Pureza por HPLC:
99,7%).
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Ejemplo
68
El producto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 64 (pasos a y b) pero partiendo del ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-(4-metoxifenil)pentanoico
(preparado siguiendo el procedimiento del Intermedio 2 pero
utilizando 4-bromoanisol en el paso b) y
4-propilpiperidina (Aldrich). La purificación
mediante cromatografía de fase reversa dio el producto del título
como un polvo amarillo. M^{-}(ESI): 405,4;
M^{+}(ESI): 407,4. HPLC (Condición A): Tr: 3,6 minutos
(Pureza por HPLC: 94,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b) pero partiendo de
1-(2-fluorofenil)piperazina. La purificación
mediante cromatografía de fase reversa dio el producto del título
como un polvo de color rosado claro. M^{-}(ESI): 366,2;
M^{+}(ESI): 368,4. HPLC (Condición A): Tr: 2,7 minutos
(Pureza por HPLC: 95,1%).
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Ejemplo
70
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b), pero partiendo de
1-[5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-piperazina.
El compuesto del título se purificó por cristalización en
EtOAc/iPr_{2}O como un sólido blancuzco. M^{-}(ESI):
422,4; M^{+}(ESI): 424,4. HPLC (Condición A): Tr: 2,9
minutos (Pureza por HPLC: 97,8%).
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Ejemplo
71
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b), pero partiendo de
hidrobromuro de
(3R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilpiperazina
y DIEA. La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio
el producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
397,2; M^{+}(ESI): 399,2. HPLC (Condición A): Tr: 1,9
minutos (Pureza por HPLC: 99,8%).
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Ejemplo
72
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 14 (pasos a y b), pero partiendo de
1-(5-cloropiridin-2-il)piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
383,2; M^{+}(ESI): 385,2. HPLC (Condición A): Tr: 1,7
minutos (Pureza por HPLC: 99,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 14 (pasos a y b), pero partiendo de
1-(5-bromopiridin-2-il)piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
427,0; M^{+}(ESI): 429,2. HPLC (Condición A): Tr: 1,8
minutos (Pureza por HPLC: 100%).
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Ejemplo
74
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-1-(4-clorofenil)-3-metilpiperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
396,2; M^{+}(ESI): 398,2. HPLC (Condición A): Tr: 3,5
minutos (Pureza por HPLC: 99,1%).
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Ejemplo
75
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-3-metil-1-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
431,3; M^{+}(ESI): 433,3. HPLC (Condición A): Tr: 2,8
minutos (Pureza por HPLC: 96,5%).
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Ejemplo
76
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b), pero partiendo de
1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina. La
purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el producto
del título como un polvo blanco (rendimiento del 63%).
M^{-}(ESI): 466,0; M^{+}(ESI): 467,9. HPLC
(Condición A): Tr: 3,4 minutos (Pureza por HPLC: 99,7%).
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Ejemplo
77
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b), pero partiendo de
dihidrocloruro de
(3R)-3-metil-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un sólido ligeramente rosado (rendimiento
del 27%). M^{-}(ESI): 480,3; M^{+}(ESI): 482,2.
HPLC (Condición A): Tr: 3,8 minutos (Pureza por HPLC: 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b), pero partiendo de
1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina. La
purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el producto
del título como un polvo blanco (rendimiento del 46%).
M^{-}(ESI): 375,2; M^{+}(ESI): 377,4. HPLC
(Condición A): Tr: 2,6 minutos (Pureza por HPLC: 97,0%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-3-metil-1-[4-(trifluorometoxi)-fenil]piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título (mezcla de diasteroisómeros) como un polvo
blanco (rendimiento del 74%). M^{-}(ESI): 404,3;
M^{+}(ESI): 406,3. HPLC (Condición A): Tr: 3,0 minutos
(Pureza por HPLC: 99,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
Paso
a)
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (paso a), pero partiendo de
(3R)-1-[4'-fluorobifenil-4-il)-3-metilpiperazina.
El producto bruto (mezcla de 2 diasteroisómeros) se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, iPr_{2}O/c-hex
20/80) para dar el compuesto del título como un único
diasteroisómero (21%). HPLC (Condición A): Tr: 5,2 minutos (Pureza
por HPLC: 100%). M^{+}(ESI): 483,6.
Paso
b)
A una suspensión de
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(230 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq.) en una mezcla de iPrOH (4 ml) y THF (4
ml) se añadió una solución acuosa 50% de hidroxilamina (0,08 ml,
1,43 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 8
horas. La evaporación del disolvente produjo un sólido blanco. Este
producto se lavó con iPr_{2}O (2x), se filtró y se secó al vacío
para dar el compuesto del título como un polvo blanco (89%).
M^{-}(ESI): 456,3; M^{+}(ESI): 458,4. HPLC
(Condición A): Tr: 3,9 minutos (Pureza por HPLC: 97,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-1-(4-(etoxifenil)-3-metil-piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un sólido blanco. M^{-}(ESI):
406,4; M^{+}(ESI): 408,4. HPLC (Condición A): Tr: 2,5
minutos (Pureza por HPLC: 99,0%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-1-(3,4-(dimetoxifenil)-3-metil-piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un sólido blanco. M^{-}(ESI):
422,4; M^{+}(ESI): 424,4. HPLC (Condición A): Tr: 2,1
minutos (Pureza por HPLC: 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-3-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un sólido blanco. M^{-}(ESI):
440,4; M^{+}(ESI): 442,2. HPLC (Condición A): Tr: 2,4
minutos (Pureza por HPLC: 99,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-1-(6-metoxi-2-naftil)-3-metil-piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
442,5; M^{+}(ESI): 444,5. HPLC (Condición A): Tr: 3,3
minutos (Pureza por HPLC: 98,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-1-[4-(1-bezofuran-3-il)fenil]-3-metilpiperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
478,5; M^{+}(ESI): 480,5. HPLC (Condición A): Tr: 4,1
minutos (Pureza por HPLC: 98,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-3-metil-1-(4-propoxifenil)-piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
420,5; M^{+}(ESI): 422,5. HPLC (Condición A): Tr: 2,8
minutos (Pureza por HPLC: 98,1%).
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Ejemplo
87
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-3-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. M^{-}(ESI):
430,4; M^{+}(ESI): 432,4. HPLC (Condición A): Tr: 3,7
minutos (Pureza por HPLC: 99,3%).
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Ejemplo
88
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un sólido blanco (rendimiento 33%).
M^{-}(ESI): 418,4; M^{+}(ESI): 420,5. HPLC
(Condición A): Tr: 3,5 minutos (Pureza por HPLC: 98,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
Paso
a)
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (paso a), pero partiendo de ácido
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoico
y
5-fluoro-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-pirimidina.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice utilizando un gradiente de EtOAc:c-Hex (0/10
a 4/6). El compuesto del título se aisló como un aceite amarillo
(413 mg, 75%). TLC (EtOAc:cHex 3:7) Rf = 0,25; 1H RMN
(DMSO-d6) \delta: 8.16 (s, 2H),
4,85-5,0 (m, 0,6H), 4,41-4,52 (m,
3,4H), 4,23 (m, 0,4H), 3,46-3,67 (m, 0,6H),
2,80-3,20 (m, 4H), 1,70-1,79 (m,
1H), 1,056 (m, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,13-1,32 (m, 2H),
0,90 (m, 6H). HPLC (Condición A): Tr: 4,26 minutos (Pureza por
HPLC: 96,1%). CL/EM: M^{+}(ESI): 409,6.
Paso
b)
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (paso b), pero partiendo de
5-fluoro-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un polvo blanco. HPLC (Condición A): Tr:
2,7 minutos (Pureza por HPLC: 100%). CL/EM: M^{+}(ESI):
284,4.
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Ejemplo
90
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-3-metil-1-(4-propilfenil)-piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un sólido blanco. M^{-}(ESI):
404,4; M^{+}(ESI): 406,4. HPLC (Condición A): Tr: 3,2
minutos (Pureza por HPLC: 90,8%).
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Ejemplo
91
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-3-metil-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un sólido blanco. M^{-}(ESI):
472,4; M^{+}(ESI): 474,5. HPLC (Condición A): Tr: 4,1
minutos (Pureza por HPLC: 98,6%).
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Ejemplo
92
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-metilpiperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un sólido blanco. M^{-}(ESI):
404,4; M^{+}(ESI): 406,5. HPLC (Condición A): Tr: 2,0
minutos (Pureza por HPLC: 99,8%).
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Ejemplo
93
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metilpiperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un sólido blanco. M^{-}(ESI):
406,3; M^{+}(ESI): 408,3. HPLC (Condición A): Tr: 2,5
minutos (Pureza por HPLC: 99,8%).
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Ejemplo
94
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-1-(4-metoxifenil)-3-metilpiperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un sólido blanco. M^{-}(ESI):
392,4; M^{+}(ESI): 394,4. HPLC (Condición A): Tr: 2,1
minutos (Pureza por HPLC: 100%).
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Ejemplo
95
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El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 80 (pasos a y b), pero partiendo de
(3R)-3-metil-1-{4-(trifluorometil)-sulfonil]fenil}piperazina.
La purificación mediante cromatografía de fase reversa dio el
producto del título como un sólido blanco. M^{-}(ESI):
494,4; M^{+}(ESI): 496,4. HPLC (Condición A): Tr: 3,6
minutos (Pureza por HPLC: 98,2%).
Los siguientes ejemplos 96-106
se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4,
partiendo, respectivamente, de:
(3R)-1-(4'-metoxibifenil-4-il)-3-metilpiperazina,
(3R)-1-(4-ciclohexilfenil)-3-metil-piperazina,
(3R)-1-(1-benzo-
furan-5-il)-3-metilpiperazina, (3R)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-3-metilpiperazina, (3R)-1-(3-fluoro-4-meto-
xifenil)-3-metil-piperazina, (3R)-1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3-metilpiperazina, (3R)-1-[3-fluoro-4-(trifluorome-
toxi)fenil]-3-metilpiperazina, 3-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-quinolina, (3R)-3-metil-1-(4-metilfenil)piperazina, (3R)-1-(3-metoxifenil)-3-metil-piperazina y (3R)-1-(5-cloro-2-tienil)-3-metilpiperazina, respectivamente.
furan-5-il)-3-metilpiperazina, (3R)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-3-metilpiperazina, (3R)-1-(3-fluoro-4-meto-
xifenil)-3-metil-piperazina, (3R)-1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3-metilpiperazina, (3R)-1-[3-fluoro-4-(trifluorome-
toxi)fenil]-3-metilpiperazina, 3-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-quinolina, (3R)-3-metil-1-(4-metilfenil)piperazina, (3R)-1-(3-metoxifenil)-3-metil-piperazina y (3R)-1-(5-cloro-2-tienil)-3-metilpiperazina, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
Los siguientes ejemplos 107-114
pueden prepararse de acuerdo con el método descrito en los Ejemplos
anteriores, respectivamente, a partir de:
(3R)-1-(4'-bromobifenil-4-il)-3-metilpiperazina,
(3R)-3-metil-1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazina,
(3R)-1-(4-terc-butoxifenil)-3-metilpiperazina,
(3R)-1-(4-isopropoxifenil)-3-metilpiperazina,
6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]quinolina,
(3R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-metilpiperazina,
(3R)-3-metil-1-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]piperazina
y
N,N-dimetil-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]anilina,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
A los compuestos de la presente invención se les
pueden efectuar los siguientes ensayos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
Los compuestos de la invención se sometieron a
ensayo a fin de evaluar sus actividades como inhibidores de
MMP-1, MMP-2, MMP-9,
MMP-14 y MMP-12.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se sometieron a
prueba para evaluar la actividad inhibitoria contra la gelatinasa
92kDa (MMP-9) en un ensayo que utiliza como
substrato a un péptido marcado con coumarin,
(7-metoxicoumarin-4-il)
acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3
diaminopropionil)-AIa-Arg-NH_{2}
(McaPLGLDpaAR) (Knight et. al., FEBS Lett. 1992;
263-266).
Las soluciones madre se prepararon de la
siguiente manera: Mantequilla de Ensayo: Tris-HCI
100 mM pH 7,6 que contiene NaCl 100 mM, Ca_{2}Cl 10 mM y Brij 35
al 0,05%.
Sustrato: McaPLGLDpaAR 0,4 mM (de Bachem)
(0,437mg/ml) solución madre en DMSO al 100% (conservado a
-20ºC). Diluir a 8 \muM en ensayo de manteca.
Enzima: gelatinasa de 92 kDa humana recombinante
(MMP-9; activada con APMA
(4-aminofenil acetato mercúrico), si es necesario)
diluido de forma apropiada en mantequilla de ensayo.
Los compuestos de prueba se prepararon
inicialmente como una solución compuesta 10 mM en DMSO al 100%,
diluida a 1 mM en DMSO al 100%, luego diluido en forma seriada 3
veces en DMSO al 100% a través de las columnas 1-10
de un rango de concentración de ensayo de una placa de
microtitulación de 96 pocillos, 100 \muM (columna 1) a 5,1 nM
(columna 10).
El ensayo se realizó en un volumen total de 100
\mul por pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se
agregó enzima activada (20 \mul) a los pocillos seguida de 20
\mul de mantequilla de ensayo. Luego se agregaron concentraciones
apropiadas de de los compuestos de prueba disueltos en 10 \mul de
DMSO seguido por 50 \mul de McaPLGLDpaAR (8 \muM, preparado por
dilución de DMSO de reserva en mantequilla de ensayo). Para cada
ensayo se examinaron diez concentraciones de los compuestos de
prueba por duplicado. Los pocillos de control carecen de enzima o
de compuesto de prueba. Las reacciones se incubaron a 37ºC durante 2
horas. Se midió de inmediato la fluorescencia a 405 nm con un
fluorómetro SLT Fluostar (SL T Labinstruments GmbH, Grödig,
Austria) utilizando 320 nm de excitación sin detener la
reacción.
El efecto del compuesto de prueba se determinó a
partir de la curva dosis respuesta generada por los 10 duplicados
de las concentraciones del inhibidor. La IC_{50} (la concentración
del compuesto requerida para reducir en un 50% la actividad
enzimática) se logró ajustando los datos a la ecuación Y = a + ((b
- a)/(1 + (c/X)^{d}). (Y =
inhibición lograda para una dosis en particular; X = dosis en nM; a=
mínimo y/o cero% de inhibición; b = máximo y/o 100% de
inhibición;
c = es la IC_{50}; d = es la pendiente). El
resultado se redondeó a una cifra significativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se estudiaron
respecto de la actividad inhibitoria contra la metaloelastasa
(MMP-12) en un ensayo utilizando como substrato a un
péptido marcado con cumarina
(7-metoxicumarin-4-il-acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH_{2}
(McaPLGLDpaAR) (Knight et. al., 1992, arriba). El protocolo
para este ensayo fue como el descrito para el ensayo de
MMP-9 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se estudiaron
respecto de la actividad inhibitoria de la colagenasa
(MMP-1) en un ensayo en el que se utilizó como
substrato un péptido marcado con coumarin,
(7-metoxicoumarin-4-il-acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH_{2}
(McaPLGLDpaAR) (Knight et. al., 1992, arriba). El protocolo
para este ensayo fue como el descrito para el ensayo de
MMP-9 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se estudiaron
respecto de la actividad inhibitoria contra MMP-14
en un ensayo en el que se utilizó como substrato un péptido marcado
con coumarin,
(7-metoxicoumarin-4-il-acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH_{2}
(McaPLGLDpaAR) (Knight et. al., 1992, arriba). El protocolo
para este ensayo fue como el descrito para el ensayo de
MMP-9 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se estudiaron
respecto de la actividad inhibitoria contra la gelatinasa A (MMP2)
en un ensayo en el que se utilizó como sustrato un péptido marcado
con cumarina
(7-metoxicumarin-4-il-acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH_{2}
(McaPLGLDpaAR) (Knight et. al., 1992, arriba). El protocolo
para este ensayo fue como el descrito para el ensayo de
MMP-9 anterior.
Los resultados están expresados en términos de
IC_{50} (la concentración del compuesto requerida disminuir en un
50% la actividad de la enzima) y se muestran en la Tabla 1 de más
abajo para los compuestos de Formula (I) y en la Tabla 2 para los
compuestos de Formula (VI).
Ejemplo
116
La administración de IL-2
intraperitonealmente causa la migración de linfocitos dentro de la
cavidad intraperitoneal. Este es un modelo de la migración celular
que tiene lugar durante el proceso inflamatorio.
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
Se inyectó a ratones C3H/HEN (Elevage Janvier,
Francia) por vía intraperitoneal con IL-2 (Serono
Pharmaceutical Research Institute, 20 \mug/kg, en solución
salina).
Los compuestos de la invención se suspendieron
en carboximetilcelulosa al 0,5% (CMC)/tween 20 al 0,25% y se
administraron por vía s.c. o p.o. (10 ml/kg) 15
minutos antes de administrar IL-2.
Veinticuatro horas después de la administración
de IL-2, se recogieron glóbulos blancos peritoneales
mediante 3 lavados sucesivos de la cavidad peritoneal con 5 ml de
solución salina reguladora de fosfato (PBS)-EDTA 1
mM (+4ºC). La suspensión se centrifugó (1.700 g x 10 min a +4ºC). El
pellet resultante se suspendió en 1 mL de PBS-EDTA
1 mM.
Se identificaron y contaron los linfocitos
utilizando un contador Beckman/Coulter.
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales se dividieron en 6 grupos (6
ratones por grupo):
Grupo 1: (valor basal) recibieron CMC
0,5%/tween-20 0,25% (vehículo del compuesto de la
invención) y solución salina (vehículo de
IL-2);
Grupo 2: (control IL-2)
recibió CMC 0,5%/tween-20 0,25% e inyección de
IL-2;
Grupo 3: Grupo experimental (Compuesto de
la invención Dosis 1) recibió un compuesto de la invención y una
inyección de IL-2;
Grupo 4: Grupo experimental (Compuesto de
la invención Dosis 2) recibió un compuesto de la invención y una
inyección de IL-2;
Grupo 5: Grupo experimental (Compuesto de
la invención dosis 3) recibió un compuesto de la invención y una
inyección de IL-2;
Grupo 6: Grupo de referencia, recibió
dexametasona como compuesto de referencia y una inyección de
IL-2;
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición en el reclutamiento de linfocitos
se calculó de la siguiente manera:
%\ de\
inhibición = 1-(LyX - Ly1)/(Ly2
- Ly1)\ X\
100%
donde Ly 1= número de linfocitos en
el grupo 1 (E3/\mul), Ly 2= número de linfocitos en el grupo 2
(E3/\mul), Ly X= número de linfocitos en el grupo X
(3-5)
(E3/\mul).
Los resultados para los compuestos según la
Formula (I) se presentan en la Tabla 3 y para los compuestos de
Formula (VI), en la Tabla 4.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
El tetracloruro de carbono (CCl_{4}) induce
fibrosis hepática cuando se administra intraperitonealmente
(Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation 1997 Oct;
21(5):475-88). Los compuestos de la
invención se pueden evaluar por su capacidad para evitar la
formación de tejido fibrótico inducido por CCl_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas macho Sprague-Dawley de 7
semanas de vida con peso aproximado de 300 g procedentes de Charles
River/Iffa-Crédo,
St-Germain/l'Arbresle, Francia.
Las ratas se dejan aclimatar durante 5 días
antes de comenzar con los experimentos en habitaciones con aire
acondicionado con una disposición de 2 animales por jaula.
Temperatura: 22ºC \pm 2, Humedad Relativa: 55% \pm 10 Luz:
ciclos de 12 horas (7 a.m. - 7 p.m.), Jaula:
Makrolon® de 42,5 x 26,6 x 15 cada una de ellas equipada con una
gradilla de acero inoxidable para cubrir el alimento.
El estudio se desarrolla con los siguientes
grupos de 8 animales cada uno tal como se indica más abajo.
Grupo 1: animales "de simulación"
reciben CCl_{4} vehículo (i.p.) y una vez al día el vehículo de la
sustancia de prueba (s.c.).
Grupo 2: grupo de control positivo
reciben CCl_{4} (i.p.) y una vez al día el vehículo de la
sustancia de prueba (s.c.).
Grupo 3: grupo experimental reciben
CCI_{4} (i.p.) y una vez al día 2 mg/kg s.c. de compuesto según la
invención.
Grupo 4: grupo experimental reciben
CCl_{4} (i.p.) y una vez al día 10 mg/kg s.c. del compuesto según
la invención.
Grupo 5: grupo experimental reciben
CCl_{4} (i.p.) y una vez al día 20 mg/kg s.c. del compuesto según
la invención.
Las ratas se etiquetaron en la cola. Las
etiquetas se controlan y renuevan, si es necesario, luego de cada
inyección de CCl_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administra CCI_{4} (Prolabo) en aceite de
oliva cada 3 días durante tres semanas mediante inyección
intraperitoneal (0,25 ml CCl_{4}/kg de peso corporal, diluido en
aceite 1:1 vol:vol para un volumen total de 0,5 ml/kg). Los
animales se pesan diariamente. Si el peso corporal disminuye en más
del 10% del peso corporal inicial, el animal se excluye del
estudio.
Los vehículos y compuestos se utilizan de la
siguiente manera:
\bullet El CCl_{4} se administra en aceite
de oliva (Prolabo) en una dilución 1:1;
\bullet El compuesto de la invención se
suspende en Tween-20 al 0,25% y carboximetilcelulosa
al 0,25% en NaCl al 0,9% estéril. La solución se conserva a 4ºC
durante todo el experimento y se utiliza cada día para preparar las
suspensiones.
El compuesto de la invención se administra
diariamente por inyección por vía subcutánea (s.c.) con un volumen
de administración de 5 ml/kg. Los Grupos 1 y 2 se dosifican s.c. con
5 ml/kg de vehículo. Cada día del experimento se utilizan
soluciones frescas de reciente preparación. Las administraciones se
llevan a cabo diariamente a la misma hora.
El tratamiento de los grupos de este estudio se
inicia para cada animal cuando se administra por primera vez el
CCl_{4} y continúa durante 21 días seguidos. La última
administración de las sustancias de prueba o de vehículo se efectúa
1 día antes de sacrificar a los animales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se reportan las muertes, la fecha y la causa
supuesta.
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales se sacrifican 21 días después de la
primera administración de CCl_{4} mediante inhalación de
isofurano. En el momento del sacrificio se le extrae sangre a cada
uno, es decir, un día después de la última administración de de la
sustancia de prueba o del vehículo. La sangre se centrifuga a 4ºC.
El plasma se reúne cuidadosamente y se divide en 3 alícuotas. Se
miden los niveles plasmáticos de aspartato amino transferasa (ASAT)
y alanina amino transferasa (ALAT) la fin de evaluar la necrosis
hepática. Los incrementos en los niveles plasmáticos de ASAT y ALAT
se asocian con deterioro hepático. Se reportan los niveles promedio
de ASAT y ALAT para los animales de control y los tratados con el
compuesto de la invención con tres dosis diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
La fibrosis hepática se evalúa midiendo el área
de fibrosis en el hígado utilizando microtomía. Los resultados se
reportan como los porcentajes de áreas que están fibróticas.
Se extirpa el hígado, se disecan los tres
lóbulos y se toman muestras que se fijan en formaldehido al 10% o
se congelan a -80ºC.
Las secciones hepáticas se fijan en bloques de
parafina. Se procede al corte en secciones y a la tinción con rojo
Sirius. Se cuantifica la fibrosis hepática en un mínimo de 3
secciones tomadas de lugares diferentes del hígado. El análisis
cuantitativo se lleva a cabo utilizando un analizador por imágenes
(Imstar) y el software Morphostar.
Se calculan los porcentajes de área promedio de
fibrosis en los hígados de los animales de los diferentes
grupos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
Los compuestos de la invención se pueden evaluar
por su capacidad para evitar la EPOC inducida por el hábito de
fumar cigarrillos.
Se exponen diariamente ratones hembra AJ
(Harlan, 17 - 25 g) al humo del cigarrillo
(HC) durante 11 días seguidos en grupos de 5 en cámaras
transparentes individuales. Los animales se pesan antes del
tratamiento y en los días 6 y 12 de la exposición. EL HC se generó
utilizando cigarrillos 1R1 adquiridos del Instituto de Investigación
sobre el Tabaco de la Universidad de Kentucky y se permite que
ingrese a las cámaras a una velocidad de flujo de 100 ml/min.
A fin de minimizar cualquier problema potencial
causado por la exposición repetida a un nivel elevado de HC, la
exposición de los ratones se aumenta de manera gradual en el
transcurso del tiempo hasta un máximo de 6 cigarrillos desde el día
5 al 11 (aproximadamente 48 minutos de exposición).
Un grupo de simulación de ratones también se
expone al aire diariamente durante períodos de tiempo equivalentes
para actuar como controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se preparan en la
sal sódica de carboximetilcelulosa 0,5% (CMC, referencia Sigma
C4888) como vehículo.
Los animales reciben una dosis oral por gavage
dos veces por día en un volumen de dosis de 5 ml/kg, 1 h antes de
la exposición al aire o al HC y 6 horas después del cese de la
exposición.
Los animales de simulación (n=10) recibieron
vehículo y están expuestos al aire durante un máximo de 50 minutos
por día. El grupo de control (n=10) recibió vehículo y está expuesto
a HC (hasta un máximo de 6 cigarrillos por día). Grupos adicionales
de animales se exponen al HC (hasta un máximo de 6 cigarrillos por
día) y son tratados con uno de los compuestos de prueba o del
compuesto de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Veinticuatro horas después de la exposición al
HC, se realiza un lavado broncoalveolar de la siguiente manera:
La tráquea se diseca bajo los efectos de
anestesia profunda (pentobarbitona sódica) y se efectúa la
canulación introduciendo una cánula intravenosa de nylon Portex
acortada hasta una longitud aproximada de 8 mm. Se instila
suavemente solución salina reguladora de fosfato (PBS, Gibco) que
contiene 10 unidades/ml de heparina (0,4 ml) y se retira 3 veces.
El líquido de lavado se coloca en un tubo Eppendorf y se conserva en
hielo antes de las realizar las determinaciones posteriores. Luego,
el líquido de lavado se separa de las células mediante
centrifugación. El sobrenadante se elimina y se congela para
realizar posteriores análisis. El pellet celular se vuelve a
suspender en PBS y se calcula el número total de células contando
una alícuota teñida (tinción de Turks) bajo microscopio con la
ayuda de un hemocitómetro.
Luego se realiza el recuento diferencial de
células de la siguiente manera: El pellet celular residual se
diluye a aproximadamente 105 células por ml. Se coloca un volumen de
500 \mul en el embudo de una muestra de citospina y se centrifuga
durante 8 minutos a 800 rpm. La muestra se seca con aire y se tiñe
utilizando soluciones "Kwik-Diff" (Shandon)
siguiendo las instrucciones dadas al adquirirlas. Las muestras se
secan y se cubren y se realiza el recuento diferencial de células
mediante microscopía de luz. Para cada muestra se cuentan hasta 400
células. Las células se diferenciaron utilizando técnicas
morfométricas estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada grupo experimental se calcula la media
\pm DE. Los resultados se analizan utilizando el análisis de
varianza de una vía de (ANOVA), seguido por la corrección de
Bonferroni para comparaciones múltiples. Un valor de p <0,05 se
considera estadísticamente significativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
Los compuestos de la invención se pueden evaluar
por su actividad en un modelo de esclerosis múltiple en ratones.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan ratones hembra C57BL/6NCrIBR. Los
ratones se mantuvieron en jaulas de alambre (cm 32 x14 x13altura)
provistas con comederos de acero inoxidable y alimentados con dieta
estándar (4RF21, Charles River, Italia) y agua ad libitum. A
partir del día 7, también se colocan pellets húmedos todos los días
en el fondo dela jaula. Además del sistema automático de provisión
de agua, se utilizan botellas plásticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones se inmunizan (día = 0) mediante
inyección s.c. en el flanco izquierdo de 0,2 ml de una emulsión
compuesta por 200 \mug de péptido MOG_{35-55}
(Neosystem, Strasbourg, Francia) en Adyuvante Completo de Freund
(CFA, Difco, Detroit, U.S.A.) que contienen 0,5 mg de
Mycobacterium tuberculosis. Inmediatamente después, los
animales reciben una inyección i.p. de 500 ng de toxina pertussis
(List Biological Lab., Campbell, CA, U.S.A.) disuelta en 400 \muL
de solución reguladora (NaCl 0,5 M, Triton X-l00 al
0,017%, M Tris al 0,015%, pH 7,5). El dia 2, a los animales se les
da una segunda inyección de 500 ng de toxina pertussis.
El día 7, los ratones recibieron una segunda
dosis de 200 \mug de péptido MOG_{35-55} en CFA
inyectado s.c. en el flanco derecho. Comenzando aproximadamente a
partir del día 8-10, este procedimiento da como
resultado una parálisis progresiva que sube desde la cola y
asciende hasta los miembros delanteros.
Los animales se pesan de manera individual y se
examinan en busca de la presencia de parálisis a la que se otorga
una puntuación según el siguiente sistema de puntos (1):
0 = no hay signos de enfermedad
0,5 = parálisis parcial de la cola
1 = parálisis de la cola
1,5= parálisis de la cola + parálisis parcial
unilateral de los miembros posteriores
2 = parálisis de la cola + debilidad bilateral
de los miembros posteriores o parálisis parcial
2,5 = parálisis de la cola + parálisis parcial
de miembros posteriores (pelvis caída)
3= parálisis de la cola + parálisis completa de
los miembros de la posteriores
3,5= parálisis de la cola +parálisis de los
miembros posteriores + incontinencia
4= parálisis de la cola + parálisis de los
miembros posteriores + debilidad o parálisis parcial de los miembros
anteriores
5= moribundo o muerto.
La mortalidad y los signos clínicos se
monitorean diariamente en cada grupo de tratamiento por un técnico
que desconoce los tratamientos.
El tratamiento diario con compuestos, el
vehículo o con un compuesto de referencia se inicia el día 7 y
continúa durante 15 o 21 días seguidos en todos los grupos.
\vskip1.000000\baselineskip
Al final del período de tratamiento, cada animal
es anestesiado con pentobarbital sódico y se
perfunde-fija por vía transcardíaca con
paraformaldehído al 4% a través del ventrículo izquierdo. Las
columnas vertebrales fijas se disecan cuidadosamente.
Las muestras de columna vertebral se fijan en
bloques de parafina. Se realizan procedimientos de corte y tinción
con hematoxilina-eosina y CD45 para detectar la
inflamación y con Kluver-PAS (tinción con azul
rápido Luxol más Ácido Peryódico de Schiff) y tinción con
Bielchowski para detectar la desmielinización y pérdida axo-
nal.
nal.
En la columna vertebral, se mide el área total
de todas las muestras para cada animal como puntos de intersección
de una cuadricula de 10x10 con una amplificación de 0,4x0,4 mm por
cuadrícula. Se cuentan los infiltrados inflamatorios perivasculares
en cada muestra a fin de obtener un valor total para cada animal y
se evalúan como número de infiltrados por mm^{2}. Se miden las
áreas de desmielinización y pérdida axonal en cada animal como
puntos de intersección en una cuadrícula de 10x10 con una
amplificación de 0,1x0,1 mm por cuadrícula y se expresa como un
porcentaje del área total de desmielinización en relación con el
área total de las muestras.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de las observaciones clínicas e
histopatológicas se expresan como la media (\pmEEM) de la
puntuación obtenida en cada grupo de tratamiento. Los valores
obtenidos en los grupos tratados con la droga del estudio se
comparan con los del grupo de control positivo. La significancia
estadística de las diferencias entre grupos respecto de la
puntuación clínica se analiza mediante ANOVA de una vía, seguido en
el caso de una significancia expresada como (p<0,05) por el
ensayo de Fisher.
Las diferencias entre los grupos respecto de la
presencia de infiltrados inflamatorios perivasculares y del grado
de desmielinización y pérdida axonal en la columna vertebral, como
así también los datos de peso corporal se analizan mediante ANOVA
de una vía, seguido por el Test de Fisher en caso de una
significancia expresada como
(p<0,05).
(p<0,05).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
Los siguientes ejemplos de formulaciones
ilustran composiciones farmacéuticas según la presente investigación
que no se limitan solamente a las aquí indicadas.
\newpage
Formulación
1
Un compuesto de la invención se mezcla en forma
de polvo seco con una gelatina seca que actúa como aglutinante en
una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se agrega una cantidad
pequeña de estearato de magnesio como lubricante. Se da forma a la
mezcla en comprimidos de 240-270 mg
(80-90 mg del derivado activo de
N-hidroxiamida por comprimido) en una
comprimidora.
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Formulación
2
Un compuesto de la invención se mezcla en forma
de polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción
aproximada de 1:1 en peso. Se toman cápsulas de 250 mg y se llenan
con la mezcla (125 mg del derivado activo de
N-hidroxiamida por cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Un compuesto de la invención (1.250 mg),
sacarosa (1,75 g) y goma xántica (4 mg) se mezclan y se hacen pasar
a través de un cedazo de malla Nº 10 de USA y luego se mezcla con
una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y
carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en aguar. Se diluyen
benzoato de sodio (10 mg), saborizante y colorante en agua y se
agregan con agitación. Se agrega entonces suficiente volumen de agua
para obtener un volumen total de 5 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
Un compuesto de la invención se mezcla en forma
de polvo seco con una gelatina seca que actúa como aglutinante en
una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se agrega una pequeña
cantidad de estearato de magnesio como lubricante. Se da forma a la
mezcla en comprimidos de 450-900 mg
(150-300 mg del derivado activo de
N-hidroxiamida por comprimido) en una
comprimidora.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Un compuesto de la invención se disuelve en
medio acuoso inyectable compuesto por una solución salina reguladora
estéril hasta una concentración aproximada de 5 mg/ml.
Claims (30)
Hide Dependent
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Claims (30)
Hide Dependent
translated from
1. Un derivado de N-hidroxiamida
de acuerdo con la Fórmula (I),
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en
donde:
A se selecciona de
-C(B)- y N;
B es H o B forma un enlace con R^{5} o
R^{7};
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquil C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6}, heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}, heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}, amino y alcoxi;
R^{2} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo y
heteroarilo;
R^{3} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}; o R^{4} y R^{7} juntos forman
un enlace -CH_{2}-;
n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3,
4, 5 y 6;
los carbonos (2) y (3) son dos centros quirales,
donde el centro quiral (2) tiene una configuración seleccionada de
"S" y "R" y donde el centro quiral (3) tiene una
configuración "S", así como también sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
2. Un derivado de N-hidroxiamida
de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (Ia),
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en
donde
A se selecciona de -CH- y
N;
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquil C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6}, heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}, heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}, amino y alcoxi;
R^{2} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo y
heteroarilo;
R^{3} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}; o R^{4} y R^{7} juntos forman
un enlace -CH_{2}-;
n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3,
4, 5 y 6;
los carbonos (2) y (3) son dos centros quirales,
donde el centro quiral (2) tiene una configuración seleccionada de
"S" y "R" y donde el centro quiral (3) tiene una
configuración "S", así como también sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
3. Un derivado de N-hidroxiamida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en donde R^{1} se selecciona de arilo y heteroarilo.
4. Un derivado de N-hidroxiamida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en donde R^{2} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6}.
5. Un derivado de N-hidroxiamida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en
donde R^{2} es alcoxi.
6. Un derivado de N-hidroxiamida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en
donde R^{2} es arilo.
7. Un derivado de N-hidroxiamida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en
donde R^{2} se selecciona de cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido y
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
8. Un derivado de N-hidroxiamida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en donde R^{3} es H.
9. Un derivado de N-hidroxiamida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
en donde R^{4}, R^{5} y R^{7} son H.
10. Un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde R^{6} se selecciona de H y
alquilo C_{1}-C_{6}.
11. Un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde R^{5} y R^{6} son H y
R^{4} y R^{7} pueden formar juntos un enlace
-CH_{2}-.
12. Un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la configuración de los
carbonos quirales es (2S), (3S).
13. Un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la configuración de los
carbonos quirales es (2R), (3S).
14. Un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde A es N.
15. Un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde A es -CH.
16. Un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde R^{1} se selecciona de
arilo y heteroarilo; R^{2} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo y alcoxi;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son H; R^{6} se selecciona de
H y metilo; A es N; y n es un número entero seleccionado de 1, 2 y
3.
17. Un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en donde R^{1} se selecciona de arilo y
heteroarilo; R^{2} es arilo; R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7}
son H; R^{6} se selecciona de H y metilo; A es N; y n es un
número entero seleccionado de 1, 2 y 3.
\newpage
18. Un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con la reivindicación 1,
que tiene la Fórmula (Ib),
en
donde
A es un átomo de carbono;
R^{1} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquil C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6}, heterocicloalquil alquilo
C_{1}-C_{6}, heteroaril alquilo
C_{1}-C_{6}, amino y alcoxi;
R^{2} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo y
heteroarilo;
R^{3} se selecciona de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y alquinilo
C_{2}-C_{6};
R^{4}, R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}; o R^{4} y R^{7} juntos forman
un enlace -CH_{2}-;
n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3,
4, 5 y 6;
los carbonos (2) y (3) son dos centros quirales,
donde el centro quiral (2) tiene una configuración seleccionada de
"S" y "R" y donde el centro quiral (3) tiene una
configuración "S", así como también sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
19. Un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con la reivindicación 18,
en donde R^{1} se selecciona de arilo y heteroarilo; R^{2} se
selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi, arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo y heteroarilo;
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H; y n es un
número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
20. Un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, seleccionado del grupo siguiente:
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]carbonil}-hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1-piperazinil]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-il-piperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil)-piperazinil]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxihexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-5-metil-hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil-hexanamida;
(2R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1il)carbonil]-hexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il)-carbonil)hexanamida;
(2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil-hexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-3,4-didesoxi-1-(hidroxiamino)-5-O-(fenilmetil)-L-treo-pentosa;
(2R,3S)-3-({4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il}-carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)carbonil]-hexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(5-piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2R,3S)-3--{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil-hexanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({4-[5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]lcarbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2R,3S)-3-{[4-(5-chloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil-hexanamida;
(2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-clorofenil)2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2R,3S)-3-bencil-N,2-dihidroxi-4-oxo-4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}butanamida;
(2S,3S)-3-bencil-N,2-dihidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}-4-oxobutanamida;
(2R,3S)-N,2-dihidroxi-3-metil-4-oxo-4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il)butanamida;
(2S)-N,2-dihidroxi-3-metil-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il)-4-oxobutanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{{(2R)-2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metilpiprazin-1-il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoxifenil)-piperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)4-(4-terc-butilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3.-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperazin-1-il]carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-3-(ciclopentilmetil)-N,2-dihidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il)-4-oxobutanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil)-piperazin-1-il)carbonil]hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dlhidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-{3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}-carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-quinolin-3-il-piperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-5-metilhexanamida;
(2S,3S}-3-{[(2R)-4-(4'-bromobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-terc-butoxifenil)-2-metilpiperazin-1-i1]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4-isopropoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-quinolin-6-ilpiperazin-1-il]-carbonil}hexanamida;
(2S,3S)-3-{{(2R)-4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida;
(2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanamida;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(dimetilamino)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20, para su uso como medicamento.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 20, así como también mezclas de estos, para la
preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de
enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas,
enfermedades cardiovasculares, accidente cerebrovascular, cáncer,
parto prematuro, endometriosis, fibrosis y trastornos
respiratorios.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en
donde dichas enfermedades se seleccionan de enfermedad intestinal
inflamatoria, esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en
donde dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye
asma, enfisema y trastornos pulmonares obstructivos crónicos.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en
donde dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye
fibrosis pulmonar, fibrosis pancreática, fibrosis dérmica y fibrosis
hepática.
26. Uso de un derivado de
N-hidroxiamida de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 para la modulación de las
metaloproteinasas.
27. Una composición farmacéutica que comprende
al menos un derivado de N-hidroxiamida de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un vehículo,
diluyente o excipiente del mismo.
28. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definen en las
reivindicaciones
precedentes.
29. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 28, seleccionado del grupo:
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]carbonil}-butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1-piperazinil]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}carbonil)butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]carbonil}-butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil)-carbonil}butil)-2,2-dimetil-1,3-díoxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-pirimidinil)piperazinil]-carbonil}butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazinil]-carbonil}butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2.dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2S)-2-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[2-fluoro-5-(metiloxi)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}-carbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metil-butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R}-5-((1S)-1-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S}-1-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil-1-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-carbonil)butil]-1,3-dioxolan-ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil-1-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil-1-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-piperazin-1-il)carbonil]butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-{(1S)-1-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metil-butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperazinil]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
ácido
3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-3,4-didesoxi-1,2-O-(1-metiletiliden)-5-O-(fenilmetil)-L-treo-pentónico;
(5R)-5-[(1S)-1-({4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-1-il}carbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil-1-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)carbonil]-butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(5-piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperazin-1-ilcarbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S}-5-((1S)-1-{[4-(2-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({4-[5-{2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-piperazin-1-il}carbonil)butil]-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-(1-{[(2R)-4-{5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-diimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-3-metil-butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan.4-ona;
(5S)-5-((1R)-1-{[(2R)-4-(4-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-rnetilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-[(1R)-3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}carbonil)butil]-1,3-dioxoIan-4-ona;
(5R)-5-((1S)-1-bencil-2-oxo-2-{4-{4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il}etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-bencil-2-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5R)-2,2-dimetil-5-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il)etil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-(1-metil-2-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}-2-oxoetil)-1,3-dioxotan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1R)-1-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S}-1-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-[3-metil-1-({(2R}2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)butil]-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}-carbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoxifenil)-piperazin-1-il]carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)butil]-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-terc-butilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperazin-1-il]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S}-1-(ciclopentilmetil)-2-{(2R}-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metillpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil]-1-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}piperazin-1-il)carbonil]butil}-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-(1-{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{((2R)-4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-piperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-(1-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}carbonil)-3-metilbutil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-quinolin-3-ilpiperazin-1-il]-carbonil}butil)-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-[(2R)-2-metil-4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]-carbonil}butil)-1,3dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metil-butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-3-metil-butil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona.
30. Un compuesto seleccionado del grupo:
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[4-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)piperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il]carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-3-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-5-metil-hexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cloro-2,4-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazín-1-il)carbonil]-hexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({4-[4-(trifluorometil)feni]]piperazin-1-il}-carbonil)hexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{(4-pirimidiri-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R}-4-(3-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanoico;
ácido
5-O-bencil-3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-3,4-didesoxi-L-treo-pentónico;
ácido
(2R,3S)-3-({4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-1-il}-carbonil)-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-carbonil]-hexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[4-(5-piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperazin-1-il]carbonil}hexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({4-[5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2R,3S)-3-bencil-2-hidroxi-4-oxo-4-{4-[4-{trifluorometoxi)-fenil]piperazin-1-il)butanoico;
ácido
(2S,3S)-3-bencil-2-hidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)-fenil-piperazin-1-il}-4-oxobutanoico;
ácido
(2R,3S)-2-hidroxi-3-metil-4-oxo-4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}butanoico;
ácido
(2S)-2-hidroxi-3-metil-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperazin-1-il}-4-oxobutanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidoxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(methyIsulfonil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R}-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}-carbonil)-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoxifenil)-piperazin-1-il]carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-piperazin-1-il}carbonil)hexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-terc-butilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-(ciclopentilmetil)-2-hidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)-fenil]piperazin-1-il}-4-oxobutanoico;
ácido
(2S,3S}-3-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanoico;
ácido
(2S3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]-fenil}piperazin-1-il)carbonil]hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-{2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxiyfenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-([(2R)-4-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metil-piperazin-1-il}carbonil)-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-quinolin-3-ilpiperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]-carbonil}hexanoico;
ácido
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido
(2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-carbonil}-5-metilhexanoico.