KR20070046873A - Ｎ-히드록시아미드 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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아그네스 봄브룬
제롬 곤잘레스
스테파노 크로싱나니
패트릭 젤버
캐서린 조란드-레브룬
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 N-히드록시아미드 유도체 및 그의 용도에 관한 것으로, 특히 다발 경화증, 관절염, 폐기종, 만성 폐색 호흡곤란 질환, 간 및 호흡기 섬유증을 포함하는, 자가 면역질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경 변성 질환, 암, 호흡기 질환 및 섬유증의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
자가 면역질환, N-히드록시아미드 유도체, 다발경화증

Description

Ｎ-히드록시아미드 유도체 및 그의 용도{N-hydroxyamide derivatives and use thereof}
본 발명은 화학식(I)의 N-히드록시아미드 유도체, 그의 약제학적 조성물, 그의 제조방법 및 자가면역질환 및/또는 염증 질환, 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 신경변성질환(neurodegenerative disease), 암, 호흡기 질환 및 섬유증(fibrosis)의 치료 및/또는 예방용 용도에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 조절용 N-히드록시아미드 유도체, 특히 바탕질 금속 단백분해효소(matrix metalloproteinases)의 활성 또는 기능의 저해, 특히 젤라틴분해효소(gelatinases) 및 금속 엘라스타아제(metalloelastase)의 활성 또는 기능의 저해를 위한 N-히드록시아미드 유도체에 관한 것이다.
금속 단백질분해효소는 활성 부위의 금속 이온(아연)에 대한 종속성을 이유로 명명된 단백질분해효소(효소)의 초과(superfamily)이다.
상기 바탕질 금속단백질분해효소(MMPs)는, 콜라겐, 젤라틴, 프로테오글리칸(proteoglycans), 섬유결합소(fibronectin) 및 엘라스틴과 같은, 조직 또는 매트릭스의 여러가지 성분들을 가수분해하는 그들의 능력을 통해 결합조직(connective tissue) 또는 세포외기질(extracellular matrix)의 붕괴를 촉매하는 주요 생물학적 기능 중 하나로서 금속 단백질 분해효소 아과(sub-family)를 형성한다.
상기 바탕질 금속 단백질 분해효소 과는 그들의 기능 및 기질(substance)에 따라 더 나누어지며(Visse al., 2003, Circ . Res., 92: 827-839) 및 콜라게나아제(collagenase)(MMP-1, MMP-8, MMP-13 및 MMP-18), 젤라티나아제(MMP-2 및 MMP-9), 스트로멜리신(stromelysins)(MMP-3, MMP-10 및 MMP-11), 멤브레인형 MMPs(MT-MMP-1 에서 MT-MMP-6 그리고 MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 및 MMP-25), 메트리라이신(matrilysins)(MMP-7 및 MMP-26) 및 금속 엘라스타아제(MMP-12), 에나멜리신(enamelysin)(MMP-20), 에피리신(epilysin)(MMP-28), MMP-19, MMP-22 및 MMP-23과 같은 다른 분류되지 않은 MMPs들을 포함한다.
결합조직을 붕괴시키는 그들의 역활과는 별도로, MMPs는 TNF-알파의 생합성과 생물학적으로 중요한 막 단백질의 해독후 단백질 분해과정(post-translational proteolysis processing), 또는 흘림(shedding)에 관계가 있다(Hooper et al., 1997, Biochem J., 321: 265-279). 예를 들어 MMPs는 국부적 성장에 기여하며 악성 병변(malignant lesion)을 퍼뜨리므로 따라서 항-종양 약물 개발의 표적이 되어 왔다.(Fingleton et al., 2003, Expert Opin . Ther . Targets, 7(3):385-397). 관절염(arthritis)과 같은 염증성 질환과 같은 질병(Clark et al., 2003, Expert, Opin , Ther Targets, 7(1):19-34), 폐기종(emphysema), 죽상동맥경화증(atherosclerosis)과 같은 호흡기 질환(Galis et al., 2002, Circ . Res., 90:251-262), 퇴행성 신경계 질환(degenerative nervous system diseases), 다발 경화증(multilple sclerosis)과 같은 신경계 질환(Leppert et al., 2001, Brain Res. Rev., 36:249-257), 치주염(periodontitis)(Ingman et al., 1996, J. Clin . Periodontal., 23:127-1132), 조기분만(preterm labor)(Makratis et al., 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14(3): 170-6) 및 상처 치유가 MMPs 발현 및/또는 활성과 관련된 것으로 나타났다.
광범위하게 다양한 바탕질 금속 단백질 분해효소(MMPIs)가 개발되어 왔다(Skiles et al., 2001, Current Medicinal Chemistry, 8, 425-474; Peterson, 2004, Heart Failure Reviews, 9, 63-79; Henrotin et al., 2002, Expert Opin . Ther. Patents, 12(1): 29-43). 그러나 많은 MMPIs는 투여량 한계 부작용(dose-limiting side effect)으로서 근골격계 증후군(muscoskeletal syndrome)[힘줄염(tendonitis), 섬유증식(fibroplasias), 연화증(mylasia), 관절통(arthralasia)]을 나타낸다. MMP-1 또는 MMP-14의 저해는 이들 부작용의 원인인 것으로 생각되어졌다.
그러므로, 잘 규정된 특이성 프로파일을 갖는 바탕질 금속 단백질 분해효소 저해제를 개발할 필요성이 증대되었다.
MMP-13(Stotnicki et al., 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6(5): 742-759), MMP-12 저해제(WO 01/83461), MMP-2 및 MMP-9 저해제(Wada et al., 2002, J. Biol . Chem . 45: 219-232)을 포함하여, 특히 MMP-1에 대한 특이적 저해제가 보고되어 왔다.
몇 몇 넓게 퍼진 질병에서 금속 단백질 분해효소 경로의 높은 연관성은 MMPs의 선택적 저해제, 특히 MMP-2 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12와 같은 젤라티나아제 의 선택적 저해제를 포함하는 저해제들을 개발할 필요성을 강조한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 자가면역질환 및/또는 염증 질환, 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 신경변성질환(neurodegenerative disease), 뇌졸중(stroke), 암, 호흡기 질환, 조기분만, 자궁내막증(endometriosis) 및 섬유증(fibrosis)의 치료 및/또는 예방에 적당한 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 다발 경화증, 관절염, 폐기종, 만성 폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease) 및 섬유증의 치료 및/또는 예방에 적당한 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 바탕질 금속 단백질분해효소(metalloproteinase), 특히 포유류, 특히 인간의 젤라티나아제 및 엘라스타아제의 활성 또는 기능을 조절, 특히 저해할 수 있는 화학적 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 자가면역질환, 염증 질환, 심혈관 질환, 신경변성질환, 뇌졸중(stroke), 암, 호흡기 질환, 조기분만, 자궁내막증 및 섬유증으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 화학적 화합물들을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 마지막 목적은 자가 면역질환, 염증 질환, 심혈관 질환, 신경 변성 질환, 뇌졸중, 암, 호흡기 질환, 조기 분만, 자궁내막증 및 섬유증으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 보호를 위한 방법을 제공하는 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 N-히드록시아미드 유도체를 제공한다:
Figure 112007015136973-PCT00001
(I)
여기서 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 발명의 상세한 설명에 정의되어 있다.
두번째 양태에서, 본 발명은 약제로서 용도로 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공하는 것이다.
세번째 양태에서 본 발명은, 자가면역질환, 염증 질환, 심혈관 질환, 신경변성질환, 뇌졸증, 암, 호흡기 질환, 조기분만, 자궁내막증 및 섬유증으로부터 선택된 질환의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식(I)에 따른 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
네번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 적어도 하나 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 그의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다섯번째 양태에서, 본 발명은 투여가 필요한 환자에게 화학식 (I)에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
여섯번째 양태에서, 본 발명은 화학식(I)에 따른 화합물의 합성 방법을 제공한다.
일곱번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (IV)에 따른 화합물을 제공하는 것이다:
Figure 112007015136973-PCT00002
(IV)
여기서 A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 발명의 상세한 설명에 정의되어 있다.
여덟번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (V)에 따른 화합물을 제공하는 것이다:
Figure 112007015136973-PCT00003
(V)
여기서 A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 발명의 상세한 설명에 정의되어 있다.
아홉번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 제공하는 것이다:
Figure 112007015136973-PCT00004
(III)
여기서 A, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7 은 발명의 상세한 설명에 정의되어 있다.
발명의 상세한 설명
다음 문단은 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 여러가지 화학 모이어티(moiety)의 정의를 제공하며 발명의 상세한 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐 균일하게 정의하고자 한 것이며 특별히 언급하지 않으면 더 넓은 정의를 제공한다.
상기 용어 "MMPs"는 "바탕질 금속 단백질 분해효소"를 의미한다. MMPs의 최근 연구와 관련하여, Visse et al., 2003 above; Fingleton et al., 2003, above; Clark et al., 2003, above and Doherty et al., 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12(5):665- 707를 참조한다.
이에 한정되지는 않지만 그러한 MMP의 예에 대한 설명은 다음과 같다:
콜라게나아제 ( Collagenases ) : 콜라겐계 조직, 예를 들어 류마티스관절염(rheumatoid arthritis) 및 골관절염(osteoarthritis)의 붕괴와 연관된 질병에 통상적으로 관련이 있다.
MMP -1(콜라게나아제 1 또는 섬유모세포(fibroblast) 콜라게나아제로 알려짐), 기질 콜라겐 I(substrates collagen I), 콜라겐 II, 콜라겐 III, 젤라틴, 프로테오글리칸. 이 효소의 과도 발현은 폐기종, 유두 암종(papillary carcinoma)에 홀로 과도 발현된, 각화과다증(hperkeratosis) 및 죽상동맥경화증과 관련이 있는 것으로 여겨진다.
MMP-8(콜라게나아제 2, 또는 호중구 콜라게나아제(neutrophil collagenase)로 또한 알려짐), 악성 만성 궤양(non-healing chronic ulcer)을 일으킬 수 있는 기질 콜라겐 I, 콜라겐 II, 콜라겐 III, 콜라겐 V, 콜라겐 VII, 콜라겐 IX, 젤라틴의 과도 발현(gelatin over-expression).
MMP -13(콜라게나아제 3으로 또한 알려짐), 최근 유방암(breast carcinoma)에서 단독으로 과도 발현되고 류마티스 관절염에 관련된 것으로 확인된, 기질 콜라겐 I, 콜라겐 II, 콜라겐 III, 콜라겐 IV, 콜라겐 IX, 콜라겐 X, 콜라겐 XIV, 섬유소결합소, 젤라틴.
스트로멜리신 ( Stromelysins ):
MMP-3(스트로멜리신 1로 또한 알려짐), 죽상동맥경화증, 동맥류(aneurysm) 및 재협착(restenosis)과 관련이 있는 것으로 여겨지는 기질 콜라겐 III, 콜라겐 IV, 콜라겐 V, 콜라겐 IX, 콜라겐 X, 라미닌(laminin), 니도겐(nidogen), 과도발현.
젤라티나아제-암, 특히 침범 및 전이(invasion and metastasis)에 바람직한 효과를 발휘하는 것으로 여겨지는 저해.
MMP -2(젤라티나아제 A, 72kDa 젤라티나아제, 기저막(basement membrane) 콜라게나아제, 또는 프로테오글리카나아제), IV형 콜라겐(고형 종양에서 높은 발현이 관찰되고 새로운 혈관을 성장, 침범, 발달 및 전이하는 그들의 능력과 관련이 있는 것으로 여겨진다)에 대한 특이성을 통해 종양 진행과 관련이 있고 급성 폐 염증(acute lung inflammation) 및 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome)에 관련이 있는 것으로 여겨지는, 기질 콜라겐 I, 콜라겐 II, 콜라겐 IV, 콜라겐 V, 콜라겐 VII, 콜라겐 X, 콜라겐 XI, 콜라겐 XIV, 엘라스틴, 섬유결합소, 젤라틴, 니도겐(Krishna et al., 2004, Expert Opin . Invest. Drugs, 13(3): 255-267).
MMP -9(젤라티나아제 B 또는 92kDa 젤라티나아제로 또한 알려짐), 기질 콜라겐 I, 콜라겐 III, 콜라겐 IV, 콜라겐 V, 콜라겐 VII, 콜라겐 X, 콜라겐 XIV, 엘라스틴, 섬유결합소, 젤라틴, 니도겐. 상기 효소는 IV형 콜라겐에 대한 특이성을 통해 종양 진행과 관련이 있으며, 공기 오염물질, 알레기기항원(allergen) 및 바이러스와 같은 외인요소(exogenous factor)에 반응한 호산구(eosinophil)에 의해 방출되며, 다발 경화증(Opdenakker et al., 2003, The Lancet Neurology, 2, 747-756) 및 천식(asthma)에서 염증성 반응에 관련이 있으며 그리고 급성 폐 염증(acute lung inflammation), 호흡곤란증후근, 만성 폐쇄폐병(COPD) 및/또는 천식(Krishna et al., 2004, above)에 관련이 있는 것으로 여겨진다. MMP-9는 또한 뇌졸중에 관련이 있는 것으로 생각된다( Horstmann et al., 2003, Stroke, 34(9): 2165-70).
분류되지 않은 MMPs:
MMP-12(금속 엘라스타아제, 인간 매크로파아지 엘라스타아제(human macrophage elastase), 또는 HME로 또한 알려짐), 다발 경화증과 같은 염증의 조절 및 종양 성장 저해에서의 중요 역할을 하고 폐기종(emphysema), COPD(Belvisi et al., 2003, Inflamm . Res. 52:95-100) 및 죽상동맥경화증, 동맥류 및 재협착에서 병리적 역할(pathological role)을 하고 있는 것으로 여겨지는 기질 섬유결합소, 라미닌.
표현 "MMP-관련 질환"은 본 발명에 따라 치료할 수 있는 질환을 의미하며 적어도 하나의 MMP의 발현 및/또는 활성이 그러한 질환의 원인과 무관하게 감소될 필요가 있는 모든 질환을 포함한다. 그러한 질환으로는 예를 들어, 부적절한 세포외바탕질(extracellular matrix:ECM) 분해에 의해 야기된 것들을 포함한다.
이에 한정되지는 않지만 그러한 MMP 관련 질환의 예는 다음과 같다:
유방암 및 고체 종양과 같은 암; 예를 들어 염증성 창자병(inflammatory bowel disease)과 같은 염증성 질환 및 다발 경화증과 같은 신경 염증(neuroinflammation); 만성 폐쇄폐병(COPD), 폐기종, 천식, 급성 폐 손상(acute lung injury), 및 급성 호흡호흡곤란 증후군과 같은 폐 질환; 치주질환(periodontal disease) 및 잇몸염(gingivitis)과 같은 치과질환; 골관절염(osteoarthritis) 및 류마티스관절염과 같은 관절(joint) 및 뼈 질환; 간 섬유증(liver fibrosis), 간 경화증(cirrhosis) 및 만성 간 질환과 같은 간 질환; 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 이자염(pancreatitis), 루푸스(lupus), 사구체경화증(glomerulosclerosis), 전신 경화 피부 섬유증(systemic sclerosis skin fibrosis), 조사후 섬유증(post-radiation fibrosis) 및 낭성섬유증(cystic fibrosis)과 같은 섬유성 질환(fibrotic disease); 대동맥류(aorticaneurysm), 죽상동맥경화증, 고혈압, 심근병증(cardiomyopathy) 및 심근경색증(myocardial infarction)과 같은 혈관 병리; 재협착; 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 눈마름증후군(dry eye syndrome), 황반변성(macula degeneration) 및 각막궤양(corneal ulceration)과 같은 안과질환(opthalmological disordesr) 및 근위축성 측상 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)와 같은 중추신경계의 변성 질환.
"C1-C6 -알킬" 는 1 to 6 탄소 원자를 갖는 일가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다. 유사물로는 "C1-C12 -알킬"는, "C1-C6 -알킬"기 및 헵틸, 옥틸, 노닐(nonyl), 데카노일(decanoyl), 운데카노일(undecanoyl) 및 도데카노일(dodecanoyl)기를 포함하는 1 내지 12의 탄소원자를 갖는 일가 알킬기를 의미하며 "C1-C10 -알킬"는 1 내지 10의 탄소원자를 갖는 일가 알킬기를 의미하며, "C1-C8 -알킬"기는 1 내지 8의 탄소원자를 갖는 일가 알킬기를 의미하며 "C1-C5 -알킬"기는 1 내지 5의 탄소원자를 갖는 일가 알킬기를 의미한다.
"헤테로알킬"기는 C1-C12 -알킬기, 바람직하게는 C1-C6 -알킬, 여기서 적어도 하나의 탄소가 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환된 것으로 2-메톡시 에틸을 포함한다.
"아릴"은 단일 링(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 응축 링(예를 들어, 나프틸)을 갖는 6 내지 14의 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실기를 지칭한다. 아릴은 페닐, 나프틸, 펜안트레닐(phenantrenyl) 등을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아릴"은 메틸 페닐, 에틸 페닐등을 포함하는 C1-C6-알킬 치환체를 갖는 아릴기를 의미한다.
"아릴 C1-C6-알킬"은 3-페닐프로파노일, 벤질등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 C1-C6 -알킬기를 의미한다.
"헤테로아릴'은 모노사이클릭 헤테로아로마틱, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된-링 헤테로아로마틱 그룹을 지칭한다. 헤테로아로마틱기의 특정예는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴, 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴, 피라졸릴(pyrazolyl), 1,2,3-트라아졸릴, 1,2,4-트라아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디히드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인도릴, 이소인도릴, 3H-인도릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐(pthalazinyl), 퀸녹살리닐(zuinoxalinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴을 포함한다.
"C1-C6-알킬 헤테로아릴"은 메틸 푸릴등을 포함하는 C1-C6 -알킬 치환체를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴 C1-C6-알킬"은 푸릴 메틸 등을 포함하는 헤테로아릴 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"C2-C6-알케닐"은 알케닐 불포화 부위를 적어도 1 또는 2개 갖는 바람직하게는 탄소원자수 2 내지 6의 알케닐기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-2-프로페닐(알릴, -CH2CH=CH2)등을 포함한다.
"C2-C6-알케닐 아릴"은 비닐 페닐 등을 포함하는 C2-C6-알케닐 치환체를 갖는아릴기를 의미한다.
"아릴 C2-C6-알케닐"은 페닐 비닐 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 C2-C6-알케닐기를 의미한다.
"C2-C6-알케닐 헤테로아릴"은 비닐 피리디닐 등을 포함하는 C2-C6-알케닐 치환체를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴 C2-C6-알케닐"은 피리디닐 비닐 등을 포함하는 헤테로아릴 치환체를 갖는 C2-C6-알케닐기를 의미한다.
"C2-C6-알키닐"기는 바람직하게는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐기이며 적어도 1-2의 알키닐 불포화부위를 가지며, 바람직한 알키닐기는 에티닐(-CH≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH)등을 포함한다.
"C3-C8-시클로알킬"은 단일링(예를 들어, 시클로헥실) 또는 다중 축합링(예를 들어, 노르보닐)을 갖는 탄소원자수 3 내지 8의 포화 카르보시클릭기를 의미한다. C3-C8-시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 상기 정의한 바에 따른 C3-C8-시클로알킬기를 의미하며, 여기서 1 내지 3의 탄소원자가 O, S, NR, R로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자로 치환되어 있으며, 여기서 상기 R은 수소 또는 메틸기로 정의된다. 헤테로시클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로푸란등을 포함한다.
"C1-C6-알킬 시클로알킬"은 메틸 시클로펜틸 등을 포함하는 C1-C6-알킬 치환체를 갖는 C3-C8-시클로알킬기를 의미한다.
"시클로알킬 C1-C6-알킬"은 3-시클로펜틸 프로필 등을 포함하는, C3-C8-시클로알킬 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"은 1-메틸피페라진등을 포함하는 C1-C6-알킬 치환체를 갖는 헤테로시클로알킬기를 의미한다.
"헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬" 은 4-메틸 피페리딜등을 포함하는 헤테로시클로알킬 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"카르복시"기는 -C(O)OH기를 의미한다.
"카르복시 C1-C6-알킬"는 2-카르복시에틸등을 포함하는, 카르복시 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아실"기는 -C(O)R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C12-알킬", 바람직하게는 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴 C1-C6-알킬", "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "C3-C8-시클로알킬 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"을 포함한다.
"아실 C1-C6-알킬"기는 아세틸, 2-아세틸에틸등을 포함하는, 아실 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아실 아릴"기는 2-아세틸페닐등을 포함하는, 아실 치환체를 갖는 아릴기를 의미한다.
"아실옥시"는 -OC(O)R기를 의미하며, R은 H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", 아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"기를 포함한다.
"아실옥시 C1-C6-알킬"는 프로피온산 에틸 에스테르 등을 포함하는, 아실옥시 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"알콕시"기는 -O-R기를 의미하며, R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬"기를 포함한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 페녹시등을 포함한다.
"알콕시 C1-C6-알킬"기는 메톡시, 메톡시에틸등을 포함하는, C1-C6-알킬 치환체를 갖는 알콕시기를 의미한다.
"알콕시카르보닐"기는 -C(O)OR기를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C5-알킬" 또는 "헤테로알킬"기를 포함한다
"알콕시카르보닐 C1-C6-알킬"기는 2-(벤질옥시카르보닐)에틸기 등을 포함하는 알콕시카르보닐 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아미노카르보닐"기는, N-페닐 포름아미드를 포함하며, -C(O)NRR'기를 의미하며, 여기서 R, R'는 각각 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬"기를 포함한다.
"아미노카르보닐 C1-C6-알킬"기는 2-(디메틸아미노카르보닐)에틸기, N-에틸 아세트아미드, N,N-디에틸-아세트아미드등을 포함하는, 아미노카르보닐 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아실아미노"는 -NRC(O)R'기를 의미하며, 여기서 R, R'는 각각 독립적으로 H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"기이다.
"아실아미노 C1-C6-알킬"기는 2-(프로피오닐아미노)에틸기 등을 포함하는 아실아미노 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"우레이도"기는 -NRC(O)NR'R"기를 의미하며, 여기서 R, R', R" 각각은 독립적으로, H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"기이며, 여기서 R' 및 R"은 질소 원자와 함께 결합하여 선택적으로 3-8 원자수의 헤테로시클로알킬링을 형성할 수 있다.
"우레이도 C1-C6-알킬"는 2-(N'-메틸우레이도)에틸기 등을 포함하는 우레이도 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"카바메이트"는 -NRC(O)OR'기를 의미하며, 여기서 R,R' 각각은 독립적으로 H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"기이다.
"아미노"기는 -NRR'기를 의미하며, 여기서 R, R' 각각은 독립적으로 H, "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬"기이며, 여기서 R 및 R'는 질소원자와 결합하여 선택적으로 3-8 원자수의 헤테로시클로알킬링을 형성할 수 있다.
"아미노 C1-C6-알킬"는 2-(1-피롤리디닐)에틸기 등을 포함하는 아미노 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 의미한다.
"암모늄"은 양으로 전하된 -N+RR'R"기를 의미하며, 여기서 R, R', R" 각각은 독립적으로, "C1-C6-알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R 및 R'은 질소 원자와 함께 결합하여 선택적으로 3-8 원자수의 헤테로시클로알킬링을 형성할 수 있다.
"암모늄 C1-C6-알킬"은 1-에틸피롤리디늄등을 포함하는 암모늄 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 원자를 의미한다.
"술포닐옥시"기는 -OSO2-R기를 의미하며 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -OSO2-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴, " 아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"로부터 선택된다.
"술포닐옥시 C1-C6-알킬"기는 2-(메틸술포닐옥시)에틸기 등을 포함하는, 술포닐 옥시 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술포닐"기는 "-SO2-R"기를 의미하며, 여기서 R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO2-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴, " 아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"로부터 선택된다.
"술포닐 C1-C6-알킬"기는 2-(메틸술포닐)에틸기 등을 포함하는 술포닐 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 의미한다.
"술피닐(sulfinyl)"기는 "-S(O)-R"기를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴, " 아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"로부터 선택된다.
"술피닐 C1-C6-알킬"기는 2-(메틸술피닐)에틸기 등을 포함하는 술피닐 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술파닐(sulfanyl)"기는 "-S-R"기를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -S-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴, " 아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "알키닐헤테로아릴 C2-C6", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"로부터 선택된다. 바람직한 술파닐기는 메틸술파닐, 에틸술파닐등을 포함한다.
"술파닐 C1-C6-알킬"기는 2-(메틸술파닐)에틸기 등을 포함하는 술파닐 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 의미한다.
"술포닐아미노"기는 -NRSO2-R'기를 의미하며, 여기서 R, R'는 각각 독립적으로 H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴, " 아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"을 포함한다.
"술포닐아미노 C1-C6-알킬"기는 2-(에틸틸술포닐아미노)에틸기 등을 포함하는 술포닐아미노 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아미노술포닐"기는 -SO2-NRR'기를 의미하며, 여기서 R, R'는 각각 독립적으로 H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴, " 아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"을 포함한다.
"아미노술포닐 C1-C6-알킬"기는 2-(시클로헥실아미노술포닐)에틸기 등을 포함하는 아미노술포닐 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"치환 또는 비치환된": 만약 개별적인 치환체 정의로 제한되지 않는다면, 상기 설정된 기능기, 예를 들어 "알케닐", "알키닐", "아릴" 및 "헤테로아릴", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬"등과 같은 기들이 선택적으로 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", " 아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬", "아미노", "암모늄", "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "우레이도", "아릴", "카바메이트", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "알콕시", "술파닐", "할로겐", "카르복시", 트리할로메틸, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 니트로 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 치환체들로 임의적으로 치환될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염 또는 복합체"는 화학식(I)의 하기 확인된 화합물의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러함 염의 예로는 이에 한정되지는 않지만 화학식(I)의 화합물과, 알카리금속(소듐, 포타슘 또는 리튬), 알카리 토금속(예를 들어 칼슘 또는 마그네슘)으로 이루어지는 군에서 선택된 것과 같은 금속 양이온의 히드록시드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은, 유기 또는 무기 염기, 또는 유기 일차, 이차 또는 3차 알킬아민과의 반응에 의해 형성된 염기 부가염을 포함한다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, N-Me-D-글루카민, N,N'-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민, 트로메타민(tromethamine), 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸모르폴린, 프로카인, 피페리딘, 피페라진등으로부터 유도된 아민염들이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한 무기산(예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 부가 염에 한정되지 않으며, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 푸마르산, 말레인산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모인산(pamoic acid), 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 및 폴리-갈락투루인산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함한다.
"약제학적으로 활성 유도체"는 여기 개시된 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 것으로, 수여자에게 투여되는 어떠한 화합물을 의미한다. "간접적으로"의 의미는 또한 내부 효소(endogenous enzyme) 또는 신진대사를 통해 약물의 활성형태로 전환될 수 있는 전구약물(prodrug)들을 또한 포함한다. 상기 전구 약물은 활성 약물 화합물 자체 및 화학적 마스킹기(masking group)로 구성된다. 그러한 마스킹기는 화학식 (I')의 시클릭 아세토나이드(acetonide)일 수 있으며, 여기서 Y는 메틸 또는 수소이며, Y'는, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 클로로 및 플루오로로부터 선택된 1 내지 3의 치환체로 선택적으로 치환된, 메틸, C2-C4-알킬, 페닐, 벤질이다; A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 상세한 설명에 기술되어 있다.
Figure 112007015136973-PCT00005
(I')
"엔안티오머 과량(enantiomeric excess:ee)"은 비대칭 합성, 즉 비-라세믹 개시물질 및/또는 시약과 관련된 합성 또는 적어도 하나의 엔안티오선택적 단계를 포함하여 적어도 약 52%ee 정도의 과량의 하나의 엔안티오머가 산출되는 합성으로 얻어진 생성물을 의미한다.
여기서 사용된 "인터페론" 또는 "IFN"은 문헌에 그러한 것으로 정의된 어떠한 분자도 다 포함하며, 예를 들어 상기 배경 기술에서 언급된 IFNs의 어떠한 형태도 포함한다. 특히 IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ는 상기 정의에 포함된다. IFN-β 는 본 발명에 바람직한 IFN이다. 본 발명에 따라 적당한 IFN-β는 상업적으로 이용가능하며, 예를 들어 레비프®(Rebif®)(세로노:Serono), 아보넥스®(Avonex®)(바이오겐:Biogen) 또는 베타페론®(Betaferon®)(쉐어링:Schering).
여기서 사용된 상기 용어 "인터페론-베타(IFN-베타 또는 IFN-β)" 는 특히 인간 근원의 섬유모세포 인터페론을 포함하고자 하며, 생물학적 유동액으로부터 분분리하거나 진핵 또는 원핵 숙주 세포로부터 DNA 재조합 기술로 얻어질 수 있으며, 그의 염, 기능적 유도체(functional derivatives), 변이체(variants), 유사체(analogs) 및 활성 단편(active fragments)을 포함한다. 바람직하게는 IFN-베타는 재조합 인터페론 베타-1a를 의미하고자 한다.
본 발명에 적당한 IFN-β는 상업적으로 이용가능하며, 예를 들어 레비프®(세로노), 아보넥스®(바이오겐) 또는 베타페론®(쉐어링)이 있다. 인간 기원의 인터페론의 사용은 역시 본 발명에 따라 바람직하다. 여기서 사용된 인터페론의 용어는 그의 염, 기능적 유도체, 변이체, 유사물 및 활성 단편을 포함하고자 한다.
레비프®(재조합 인터페론-β)는 다발 경화증(MS)의 인터페론 치료법으로 최근 개발되었으며 치료에서 상당한 진보를 나타내었다. 레비프®는 포유류 세포주로부터 생성된, 인터페론 (IFN)-베타 1a이다. 주당 피하로 3번 주입된 인터페론-베타-1a는 재발관해성 다발 경화증(Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis:RRMS)의 치료에 효능이 있는 것으로 확인되었다. 인터페론 베타-1a는 재발의 수와 심각성을 낮추고 MRI에 의해 측정된 질병의 부담과 질병활성을 줄여서 MS의 장기 과정(long-term course)에 긍정적 영향을 줄 수 있다.
본 발명에 따른 재발관해성 MS의 치료에서 IFN-β의 투여량은 사용된 IFN-β의 타입에 따른다.
본 발명에 따라서, IFN이 E. Coli에서 제조된 재조합 IFN-β1b일 때, 상표명 베타세론®으로 상업적으로 이용가능하며, 1명당 250~300 ㎍ 또는 8MIU~9.6MIU의 투여량으로 이틀마다 피하조직으로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라서, IFN이 중국 비단털쥐 난소 세포(Chinese Hamster Ovary Cell:CHO 세포)에서 제조된, 재조합 IFN-β1a일 때, 상표명 아보넥스® 로 상업적으로 이용가능하며, 1명당 30~33 ㎍ 또는 6MIU~6.6MIU의 투여량으로 일주일에 한번 근육내로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라서, IFN이 중국 비단털쥐 난소 세포(Chinese Hamster Ovary Cell:CHO 세포)에서 제조된, 재조합 IFN-β1a일 때, 상표명 레비프® 로 상업적으로 이용가능하며, 1명당 22~44 ㎍ 또는 6MIU~12MIU의 투여량으로 일주일에 세번 피하조직으로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물들은 또한 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 화학식 (I)의 염은 염산염, 브롬산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 인산염 수소(hydrogen phosphate), 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 푸마르에이트(fumarate), 말레이에이트(maleate), 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄술폰네이트, 벤젠술폰네이트, 및 파라-톨루엔술폰네이트 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 염으로 형성된 산부가염이다.
본 발명의 화합물들은, MMP-2 및/또는 MMP-9 및/또는 MMP-12를 포함하는, 바탕질 금속단백질분해효소, 특히 젤라티나아제 및 엘라스타아제의 조절자(modulator)이다. 바탕질 금속단백질분해효소가 본 발명의 화합물에 의해 저해될 때, 저해된 MMP(s)는 그의 효소적, 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 발휘할 수 없다. 본 발명의 화합물들은 그러므로 자가 면역질환 및/또는 염증 질환, 심혈관질환, 조기분만, 자궁내막증, 신경변성질환, 뇌졸중, 암, 호흡기 질환 및 섬유증의 치료 및 예방에 유용하다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 유도체를 제공한다:
Figure 112007015136973-PCT00006
(I)
여기서 A는 -C(B)- 및 N으로부터 선택되며;
B는 H 또는 B는 R5 또는 R7과 결합을 형성하며;
R1은 H; 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐; 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐; 시클로헥실을 포함하는 선택적으로 치환된 "C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 페닐, 플루오로페닐(예를 들어 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐), 클로로페닐(예를 들어 2-클로로페닐, 4-클로로페닐), 클로로-2-플루오로페닐 및 2-플루오로-5-메톡시페닐과 같은 할로페닐, 시클로알킬 페닐(예를 들어 4-시클로헥실페닐), 알킬 페닐(예를 들어 4-프로필페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메틸페닐), 메톡시페닐(예를 들어 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐), 부톡시페닐(예를 들어 4-tert-부톡시페닐), 프로폭시페닐(예를 들어 4-이소프로폭시페닐, 3-플루오로-4-이소프로폭시 페닐) 및 에톡시 페닐(예를 들어 4-에톡시페닐, 4-프로폭시 페닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)과 같은 알콕시페닐, 시아노페닐(예를 들어 2-시아노페닐), 트리플루오로메틸페닐(예를 들어 4-트리플루오로메틸 페닐), 트리플루오로메톡시 페닐(4-트리플루오로메톡시)페닐), 술포닐 페닐(예를 들어 4-(메틸술포닐)페닐, 4-(트리플루오로메틸 술포닐)), 아미노 페닐(예를 들어 4-(디메틸아미노)페닐), 비페닐(예를 들어 4-비페닐, 메톡시 비페닐, 4-플루오로비페닐-4-일, 4-메톡시비페닐-4-일, 4-브로모비페닐-4-일), 옥사졸릴 페닐(예를 들어 1,3-옥사졸-5-일)페닐 및 벤조푸라닐 페닐(예를 들어 1-벤조푸란-3-일)페닐과 같이 선택적으로 치환된 페닐을 포함하는, 선택적으로 치환된 아릴; 피리디닐, 메틸 피리디닐(예를 들어 4-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일), 클로로 피리디닐(예를 들어 6-클로로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 3,5-디클로로피리딘-4-일) 및 브로모 피리디닐(5-브로모피리딘-2-일), 트리플루오로메틸 피리디닐(예를 들어 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)과 같은 할로 피리디닐, 시아노 피리디닐(예를 들어 5-시아노피리딘-2-일), 페닐 피리디닐(예를 들어 5-페닐 피리딘-2-일) 및 선택적으로 치환된 융합 피리디닐(예를 들어 4-[(6-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일], 4-퀴놀린-3-일, 4-퀴놀린-5-일)과 같은 선택적으로 치환된 피리디닐을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 피라지닐(예를 들어 4-피라진-2-일)을 포함하며; 3-페닐 티아디아졸릴(thiadiazolyl)(예를 들어 3-페닐-1,2,4-티아디아졸릴-5-일)과 같은 선택적으로 치환된 티아디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 피리미디닐(예를 들어 4-피리미디닐-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일)을 포함하며; 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 4-피리딘-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일 및 5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일과 같은 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조푸라닐(예를 들어 1-벤조푸란-5-일)을 포함하며; 선택적으로 치환된 티에닐(예를 들어 5-클로로-2-티에닐)을 포함하며 그리고 선택적으로 치환된 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl)(예를 들어 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)을 포함하며; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 C1-C6-알킬; 2-모르폴린-4-일에틸을 포함하며, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬; 2-티에닐 에틸을 포함하며, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 페닐 아미노(예를 들어 페닐 아미노, 3-메톡시페닐 아미노, 3-(디메틸아미노)페닐 아미노, 4-에톡시페닐 아미노), 헤테로아릴 아미노(예를 들어 4-트리플루오로메틸)피리미딘-2-일, 3-아미노피리딘-2-일)를 포함하는 선택적으로 치환된 아미노 및 4-(피리딘-2-일옥시), 4-(트리플루오로메틸)페녹시 및 2-클로로페녹시를 포함하는 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되며;
R2는 H; 이소프로필을 포함하여 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐; 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐; 시클로펜틸을 포함하며 선택적으로 포함된 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 페닐-메틸렌-옥시와 같은 선택적으로 치환된 알콕시; 페닐, 에톡시 페닐 또는 트리플루오로메톡시 페닐과 같은 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되며;
R3는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐로부터 선택되며;
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H; 메틸을 포함하며, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐; 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐; 또는 R4 및 R7은 서로 -CH2- 결합을 형성하여 예를 들어 피페라진 링 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일 링을 형성하며;
n은 1,2,3,4,5 및 6으로부터 선택된 정수이며;
탄소 (2) 및 (3)은 두 개의 키럴 센터(chiral center)이며, 여기서 키럴 센터(2)는 "S" 및 "R"로부터 선택된 구성을 가지며 키럴 센터(3)은 "S" 구성을 갖는다.
키럴 센터(3)의 상기 "S" 구성은 탄소 베어링(bearing) R2가 Cahn-Ingold-Prelog chirality 규칙에서 탄소들 중 최하위 우선성(priority)을 갖는 것으로 가정된 것이다(see Eliel et al., 1994, in " Stereochemistry of Organic compounds", Wiley Interscience). 추가적인 키럴 센터가 화학식 (I)에 다른 화합물에 존재할 수 있으며 본 발명은 엔안티오머(enantiomer), 디아스테레오머(diastereomer) 및 그의 라세미 형태(racemate form)와 같은 광학적 활성 형태와 화학식(I)의 약제학적으로 허용가능한 염을 또한 포함하며, 키럴 센터(3)의 구성은 "S"이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명 화학식 (I)는 다음 화학식 Ia를 갖는다:
Figure 112007015136973-PCT00007
(Ia)
여기서 A는 -CH 및 N에서 선택되고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 상세한 설명에 정의되어 있다.
또 다른 실시예에서 본 발명 화학식 (I)는 다음 화학식 Ib를 갖는다:
Figure 112007015136973-PCT00008
(Ib)
여기서 A는 탄소 원자이고 R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 n은 상세한 설명에 정의되어 있다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 R1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 R2는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 R2는 시클로펜틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 R2는 페닐-메틸렌-옥시와 같은 선택적으로 치환된 알콕시이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 R2는 선택적으로 치환된 페닐과 같은 아릴이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 R3는 H이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 R4, R5 및 R7이 H이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 R6는 H 및 메틸기를 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 R6은 H이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 R6은 메틸기이다.
또 다른 바람직한 실시예에서 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 R4 및 R7은 -CH2- 결합을 형성하여 예를 들어 피페라진 링을 갖는 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일 링을 형성한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 키럴 탄소의 구성은 (2S), (3S)이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 키럴 탄소의 구성은 (2R), (3S)이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며 여기서 A는 N이다.
또 다른 바람직한 실시예에서 본 발명은 화학식 (I)의 유도체를 제공하면 여기서 A는 -CH이다.
또 다른 바람직한 실시예에서 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며, 여기서 R1은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시 페닐, 에톡시페닐, 시아노페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 트리플루오로메톡시 페닐, 비페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 알킬페닐, 메톡시페닐, 부톡시페닐, 프로폭시페닐, 에톡시페닐, 술포닐페닐, 아미노 페닐, 옥사졸릴 페닐 및 벤조푸란 페닐과 같은 선택적으로 치환된 페닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴; 피리디닐, 메틸 피리디닐, 클로로피리디닐, 트리플루오로메틸 피리디닐, 시아노 피리디닐, 페닐 피리디닐과 같은 선택적으로 치환된 피리디닐 및 선택적으로 치환된 융합 피리디닐을 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 선택적으로 치환된 피라지닐을 포함하며; 3-페닐 티아디아졸릴과 같은 선택적으로 치환된 티아디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 피리미디닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 퀴놀리닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 티에닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조푸라닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조디옥솔릴을 포함하며;
R2는 H; 이소프로필을 포함하며, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐 및 페닐-메틸렌-옥시를 포함하는 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
R3, R4, R5 및 R7은 H이고; R6은 H 및 메틸로부터 선택되며; A는 N이고; 그리고 n은 1,2,3,4,5 및 6, 바람직하게는 1,2 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며, 여기서 R1은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시 페닐, 에톡시페닐, 시아노페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 트리플루오로메톡시 페닐, 비페닐 및 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 알킬페닐, 메톡시페닐, 부톡시페닐, 프로폭시페닐, 에톡시페닐, 술포닐페닐, 아미노 페닐, 옥사졸릴 페닐 및 벤조푸란 페닐과 같은 선택적으로 치환된 페닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴; 피리디닐, 메틸 피리디닐, 클로로피리디닐, 트리플루오로메틸 피리디닐, 시아노 피리디닐, 페닐 피리디닐과 같은 선택적으로 치환된 피리디닐 및 선택적으로 치환된 융합 피리디닐을 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 선택적으로 치환된 피라지닐을 포함하며; 3-페닐 티아디아졸릴과 같은 선택적으로 치환된 티아디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 피리미디닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 퀴놀리닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 티에닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조푸라닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조디옥솔릴을 포함하며;
R2는 H; 이소프로필을 포함하며, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐 및 페닐-메틸렌-옥시를 포함하는 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되며;
R3, R4, R5 및 R7은 H이고; R6은 H 및 메틸로부터 선택되며; A는 -CH이고; 그리고 n은 1,2,3,4,5 및 6, 바람직하게는 1,2 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며, 여기서 R1은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시 페닐, 에톡시페닐, 시아노페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 트리플루오로메톡시 페닐, 비페닐 및 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 알킬페닐, 메톡시페닐, 부톡시페닐, 프로폭시페닐, 에톡시페닐, 술포닐페닐, 아미노 페닐, 옥사졸릴 페닐 및 벤조푸란 페닐과 같은 선택적으로 치환된 페닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴; 피리디닐, 메틸 피리디닐, 클로로피리디닐, 트리플루오로메틸 피리디닐, 시아노 피리디닐, 페닐 피리디닐과 같은 선택적으로 치환된 피리디닐 및 선택적으로 치환된 융합 피리디닐을 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 선택적으로 치환된 피라지닐을 포함하며; 3-페닐 티아디아졸릴과 같은 선택적으로 치환된 티아디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 피리미디닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 퀴놀리닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 티에닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조푸라닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조디옥솔릴을 포함하며;
R2는 H; 이소프로필을 포함하며, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐 및 페닐-메틸렌-옥시를 포함하는 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되며;
R3 및 R5 은 H이고; R6은 H 및 메틸로부터 선택되며; R4 및 R7은 함께 -CH2- 결합을 형성할 수 있으며; A는 N이고; 그리고 n은 1,2,3,4,5 및 6, 바람직하게는 1,2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며, 여기서 R1은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시 페닐, 에톡시페닐, 시아노페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 트리플루오로메톡시 페닐, 비페닐 및 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 알킬페닐, 메톡시페닐, 부톡시페닐, 프로폭시페닐, 에톡시페닐, 술포닐페닐, 아미노 페닐, 옥사졸릴 페닐 및 벤조푸란 페닐과 같은 선택적으로 치환된 페닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴; 피리디닐, 메틸 피리디닐, 클로로피리디닐, 트리플루오로메틸 피리디닐, 시아노 피리디닐, 페닐 피리디닐과 같은 선택적으로 치환된 피리디닐 및 선택적으로 치환된 융합 피리디닐을 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 선택적으로 치환된 피라지닐을 포함하며; 3-페닐 티아디아졸릴과 같은 선택적으로 치환된 티아디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 피리미디닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 퀴놀리닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 티에닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조푸라닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조디옥솔릴을 포함하며;
R2는 에톡시 페닐과 같은 선택적으로 치환된 페닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴이며;
R3, R4, R5 및 R7은 H이고; R6은 H 및 메틸로부터 선택되며; A는 N이고; 그리고 n은 1,2,3,4,5 및 6, 바람직하게는 1,2 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 유도체를 제공하며, 여기서 R1은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시 페닐, 에톡시페닐, 시아노페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 트리플루오로메톡시 페닐, 비페닐 및 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 알킬페닐, 메톡시페닐, 부톡시페닐, 프로폭시페닐, 에톡시페닐, 술포닐페닐, 아미노 페닐, 옥사졸릴 페닐 및 벤조푸란 페닐(예를 들어 1-벤조푸란-3-일)페닐과 같은 선택적으로 치환된 페닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴; 피리디닐, 메틸 피리디닐, 클로로피리디닐, 트리플루오로메틸 피리디닐, 시아노 피리디닐, 페닐 피리디닐과 같은 선택적으로 치환된 피리디닐 및 선택적으로 치환된 융합 피리디닐을 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 선택적으로 치환된 피라지닐을 포함하며; 3-페닐 티아디아졸릴과 같은 선택적으로 치환된 티아디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 피리미디닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 퀴놀리닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 티에닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조푸라닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조디옥솔릴을 포함하며;
R2는 에톡시 페닐과 같은 선택적으로 치환된 페닐이며;
R3, R4, R5 및 R7은 H이고; R6은 H 및 메틸로부터 선택되며; A는 N이고; 그리고 n은 3이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식(Ib)의 유도체를 제공하며, 여기서 R1은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시 페닐, 에톡시페닐, 시아노페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 트리플루오로메톡시 페닐, 비페닐 및 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐; 알킬페닐, 메톡시페닐, 부톡시페닐, 프로폭시페닐, 에톡시페닐, 술포닐페닐, 아미노 페닐, 옥사졸릴 페닐 및 벤조푸란 페닐(예를 들어 1-벤조푸란-3-일)페닐과 같은 선택적으로 치환된 페닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴; 센택적으로 치환된 헤테로아릴; 피리디닐, 메틸 피리디닐, 클로로피리디닐, 트리플루오로메틸 피리디닐, 시아노 피리디닐, 페닐 피리디닐과 같은 선택적으로 치환된 피리디닐 및 선택적으로 치환된 융합 피리디닐을 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 선택적으로 치환된 피라지닐을 포함하며; 3-페닐 티아디아졸릴과 같은 선택적으로 치환된 티아디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 피리미디닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴을 포함하며; 선택적으로 치환된 퀴놀리닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 티에닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조푸라닐을 포함하며; 선택적으로 치환된 벤조디옥솔릴을 포함하며;
R2는 H; 이소프로필을 포함하는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 페닐-메틸렌-옥시를 포함하는 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되며;
R3, R4 및 R6은 H이고;
n은 1,2,3,4,5 및 6, 바람직하게는 1,2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
본 발명의 화합물들은 특히 다음 군으로부터 선택된다:
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐}헥산아미드(hexanamide);
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-피페라지닐]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라진]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘(pyridin)-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-{[(2S)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-2-메틸-4-피리미딘(pymidin)-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-6-(4-에톡시페닐)-3-{[(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸일피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-피리미딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2S)-2-메틸-4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2R, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2R, 3S)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2R, 3S)-3-{[(1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]헥산아미드;
(2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2R, 3S)-3-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}카르보닐]헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-비페닐-4-일-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2S)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(3-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(5-페닐피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
3-[(4-비페닐-4-일피페라진-1-일)카르보닐]-3,4-디데옥시(dideoxy)-1-(히드록시아미노)-5-O-(페닐메틸)-L-트레오펜토스(threopentose);
(2R, 3S)-3-({4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-일}카르보닐)-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2R, 3S)-3-{[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐)-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]헥산아미드;
(2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[4-(5-피리딘-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2R, 3S)-3-{[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({4-[5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2R, 3S)-3-{[(2R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2R, 3S)-3-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2R, 3S)-3-{[4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2R, 3S)-3-벤질-N,2-디히드록시-4-옥소-4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}부탄아미드;
(2S, 3S)-3-벤질-N,2-디히드록시-4-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄아미드;
(2R, 3S)-N,2-디히드록시-3-메틸-4-옥소-4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}부탄아미드;
(2S)-N,2-디히드록시-3-메틸-4-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4-에톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(6-메톡시-2-나프틸)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-벤조푸란-3-일)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(4-프로폭시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-[4-(프로필페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-3-(시클로펜틸메틸)-N,2-디히드록시-4-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-[((2R)-2-메틸-4-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진-1-일)카르보닐]헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4-시클로헥실페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-({(2R)-4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐)-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-퀴놀린-3-일-피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-3-({(2R)-4-[5-클로로-2-티에닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐)-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-3-({(2R)-4-[4'-브로모비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2S, 3S)-3-({(2R)-4-(4-tert-부톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-퀴놀린-6-일 피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S, 3S)-3-({(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
(2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2S, 3S)-3-({(2R)-4-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 약제로서 사용되는 화학식(I)의 N-히드록시아미드 유도체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 N-히드록시아미드를 적어도 하나 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 다발 경화증, 염증성 창자병, 관절염, 천식, 폐기종, 조기분만, 자궁내막증, 만성 폐쇄폐병, 간 및 폐, 췌성섬유증(pancreatic fibrosis), 피부 섬유증 및 간 섬유증을 포함하여, 자가면역질환, 염증 질환, 뇌졸중, 심혈관 질환, 신경변성질환, 암, 호흡기 질환 및 섬유증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)에 따른 N-히드록시아미드 유도체의 용도를 제공한다.
또 다른 실시예에서, 염증성 창자병, 다발 경화증 및 류마티스관절염으로부터 선택된 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식(I)에 따른 N-히드록시아미드 유도체의 용도를 제공한다.
또 다른 실시예에서, 천식, 폐기종 및 만성 폐쇄폐병으로부터 선택된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식(I)에 따른 N-히드록시아미드 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 호흡기, 췌장, 피부 및 간 섬유종으로부터 선택된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조용 화학식 (I)에 따른 N-히드록시아미드 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 암 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조용 화학식 (I)에 따른 N-히드록시 아미드 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 바탕질 금속단백질분해효소 활성의 조절, 특히 저해용 화학식(I)에 따른 N-히드록시아미드 유도체의 용도를 제공한다. 특히 상기 바탕질 금속단백질분해효소가 MMP-2, MMP-9 및 MMP-12로부터 선택되는 본 발명에 따른 용도를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물들은 MMP-1 보다 MMP-2, MMP-9 및/도는 MMP-12로부터 선택된 금속 단백질분해효소의 선택적 저해제들이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 필요한 환자들에게 화학식(I)에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 질병의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 상기 질병은, 다발 경화증, 관절염, 천식, 폐기종, 조기분만, 자궁내막증, 만성 폐쇄폐병(COPD), 간, 피부 및 호흡 섬유종을 포함하는, 자가면역질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경변성 질환, 뇌졸중, 암, 호흡기 질환 및 섬유종으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(IV)의 화합물을 유도성 H2N-O-R8과 반응시키는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 N-히드록시아미드 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112007015136973-PCT00009
(IV) (I)
여기서, A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 상술한 바와 같으며 R8은 H 및 t
부틸, 벤질, 트리알킬실릴, 테트라히드로피라닐과 같은 보호기(protective group)로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(V)의 화합물을 히드록실아민 또는 보호된 히드록실아민 H2N-O-R8과 반응시키는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 N-히드록시아미드 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112007015136973-PCT00010
(V) (I)
여기서, A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 상술한 바와 같으며 R8은 H 및 t
부틸, 벤질, 트리알킬실릴, 테트라히드로피라닐과 같은 보호기(protective group)로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 선택적으로 탈보호단계(deprotection step)(R8이 H가 아닐때, R8 제거)를 더 포함하는 본 발명에 따른 N-히드록시아미드 유도체의 제조방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP®, 이소부틸 클로로포르메이트 또는 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드와 같은 결합제의 존재하에서 화학식(II)의 디옥솔란-보호된 디-카르복실산을 화학식(III)의 아민과 결합시켜 화학식(IV)의 중간 생성물을 형성하는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 N-히드록시아미드 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112007015136973-PCT00011
(II) (III) (IV)
여기서, A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 상술한 바와 같으며 화학식(III)에 따른 화합물들은 다음 군으로부터 선택된다:
(3R)-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진;
(3S)-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진;
5-플루오로-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-]피리미딘;
(3R)-3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진;
(3R)-3-메틸-1-(4-프로필페닐)피페라진;
(3R)-1-(6-메톡시-2-나프틸)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-[4-(1-벤조푸란-3-일)페닐]-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-(4-프로폭시페닐)피페라진;
(3R)-1-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진;
(3R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]피페라진;
(3R)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진;
(3R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(4-에톡시페닐)-3-메틸피페라진;
(3S)-3-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진;
(3R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-비페닐-4-일-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-(5-페닐-피리딘-2-일)피페라진;
(3R)-1-(4'-메톡시비페닐-4-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(4-시클로헥실페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(1-벤조푸란-5-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-메틸피페라진;
3-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]퀴놀린.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(IV)에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112007015136973-PCT00012
(IV)
여기서, A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 상술한 바와 같다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다음 군으로부터 선택된 화학식(IV)에 따른 화합물을 제공한다:
(5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-[(1S)-3-메틸-1-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2R)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2S)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2R)-2-메틸-4-(2-피리미디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-피리미딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2S)-2-메틸-4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[2-플루오로-5-(메틸옥시)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-3-메틸부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-5-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-메틸부틸)2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-[((2R)-2-메틸-4-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}피페라진-1-일)카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-비페닐-4-일-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2S)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2S)-4-(3-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-피페라지닐]카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-(5-페닐피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
3-[(4-비페닐-4-일피페라진-1-일)카르보닐]-3,4-디데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-5-O-(페닐메틸)-L-트레오펜톤산(threo-pentonic acid);
(5R)-5-[((1S)-1-({4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-일}카르보닐)-3-메틸부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-{[4-(5-피리딘-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-2,2-디메틸-5-[(1S)-3-메틸-1-({4-[5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-5-(1-{[(2R)-4-(5-클로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1R)-1-{[(2R)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-[(1R)-3-메틸-1-({(2R)-2-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-벤질-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-벤질-2-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5R)-2,2-디메틸-5-((1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}에틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-(1-메틸-2-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-(플루오로비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1R)-1-{(2R)-4-(4-에톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-[3-메틸-1-({(2R)-2-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(6-메톡시-2-나프틸)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[4-(1-벤조푸란-3-일)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-(4-프로폭시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-[(1S)-3-메틸-1-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-[4-프로필페닐)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-(시클로펜틸메틸)-2-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)--2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-[((2R)-2-메틸-4-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진-1-일)카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-(1-{[(2R)-4-(4-시클로헥시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-3-메틸부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-퀴놀린-3-일피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-클로로-2-티에닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-[3-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온.
또 다른 실시예에서 본 발명은 화학식(V)에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112007015136973-PCT00013
(V)
여기서 A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 상술한 바와 같다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 다음 군으로부터 선택된 화학식(V)에 따른 화합물을 제공한다:
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]헥산산(hexanoic acid);
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-피리미딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2S)-2-메틸-4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2R,3S)-2-히드록시-3-{[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2R,3S)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]헥산산;
(2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
(2R,3S)-3-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-비페닐-4-일-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(5-페닐피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
5-O-벤질-3-[(4-비페닐-4-일피페라진-1-일)카르보닐]-3,4-디데옥시-L-트레오-펜톤산(threo-pentonic acid);
(2R,3S)-3-({4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2R,3S)-3-{[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]헥산산;
(2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[4-(5-피리딘-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
(2R,3S)-3-{[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-({4-[5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
(2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2R,3S)-3-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2R,3S)-3-{[4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
(2R,3S)-3-벤질-2-히드록시-4-옥소-4-{4-[4-트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}부탄산(butanoic acid);
(2S,3S)-3-벤질-2-히드록시-4-옥소-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄산;
(2R,3S)-2-히드록시-3-메틸-4-옥소-4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}부탄산;
(2S)-2-히드록시-3-메틸-4-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-에톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-디에톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{(2R)-2-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-3-{[(2R)-4-(6-메톡시-2-나프틸)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-벤조푸란-3-일)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{(2R)-2-메틸-4-(4-프로폭시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐}헥산산;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{(2R)-2-메틸-4-(4-프로필페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
(2S,3S)-3-(시클로펜틸메틸)-2-히드록시-4-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄산;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-3-{[(2R)-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-[((2R)-2-메틸-4-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진-1-일)카르보닐]헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-3-{[(2R)-4-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-시클로헥실페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-퀴놀린-3-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-클로로-2-티에닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
(2S,3S)-2-히드록시-3-{[(2R)-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산산.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다음 화학식(III)에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112007015136973-PCT00014
(III)
여기서 R2, R4, R5, R6, R7은 상기 정의한 바와 같으며, A는 N 그리고 R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며 여기서 화학식(III)에 따른 화합물은 다음 군으로부터 선택된다:
(3R)-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진;
(3S)-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진;
5-플루오로-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘;
(3R)-3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진;
(3R)-3-메틸-1-(4-프로필페닐)피페라진;
(3R)-1-(6-메톡시-2-나프틸)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-[4-(1-벤조푸란-3-일)페닐]-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-(4-프로폭시페닐)피페라진;
(3R)-1-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진;
(3R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]피페라진;
(3R)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진;
(3R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(4-에톡시페닐)-3-메틸피페라진;
(3S)-3-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진;
(3R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-비페닐-4-일-3-메틸피페라진;
(3R)-3-메틸-1-(5-페닐피리딘-2-일)피페라진;
(3R)-1-(4'-메톡시비페닐-4-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(4-시클로헥실페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(1-벤조푸란-5-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(2,2-디히드로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페라진;
(3R)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-메틸피페라진;
3-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]퀴놀린.
본 발명의 화합물은 어드밴스드 케미스트리 디밸럽먼트 아이엔씨(Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs)(7.00 Release)의 "ACD/명명" 프로그램에 사용된 기준에 따라 명명되었다.
화학식(I)의 화합물은, 다발 경화증, 관절염, 폐기종, 만성폐쇄 호흡곤란, 간 및 호흡 섬유증을 포함하는, 자가 면역질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경변성 질환, 뇌졸중, 암, 호흡기 질환, 조기 분만, 자궁근내종 및 섬유증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 자가 면역질환, 특히 다발 경화증과 같은 탈수초성질환(demyelinating disease)의 치료에 단독 또는 자가 면역질환의 치료에 유용한 공동시약(co-agent)과 함께 사용될 수 있으며, 여기서 상기 공동 시약은 예를 들어 다음 화합물들로부터 선택된다:
(a) 예를 들어 피하조직, 근육내 또는 경구 투여된 인터페론, 예를 들어 페그된(pegylated) 또는 페그되지 않은 인터페론, 바람직하게는 인터페론 베타;
(b) 글라티라머(glatiramer), 예를 들어 아세테이트 형태;
(c) 선택적으로 항증식/항암성(antiproliferative/antineoplastic) 활성, 예를 들어 미톡산트론(mitoxantrone), 메토트렉세이트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 또는 스테로이드, 예를 들어 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니손 또는 덱사메타손, 또는 스테로이드-분비제, 예를 들어 ACTH;
(d) 아데노신 데아미나아제(adenosine deaminase) 저해제, 예를 들어 클라드리빈(Cladribine);
(e) VCAM-1 발현의 저해제 또는 그의 리간드의 길항제(antagonist), 예를 들어 α4/β1 인터그린 VLA-4 및/또는 알파-4-베타-7 인테그린의 길항제, 예를 들어 나탈리주마브(natalizumab)(ANTEGRENO).
본 발명의 또 다른 양태는 화학식(VI)의 화합물을 제공하는 것이다:
Figure 112007015136973-PCT00015
(VI)
여기서:
E는 -CH 및 N로부터 선택;
D는 하기 군:
Figure 112007015136973-PCT00016
R9은 H; 페닐, 시아노 페닐(예를 들어 5-시아노페닐, 2-시아노페닐), 클로로페닐(예를 들어 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3,5-디클로로피리딘), 4-클로로-2-플루오로페닐, 메톡시페닐(예를 들어 2-메톡시페닐) 및 플루오로페닐(예를 들어 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐)과 같은 선택적으로 치환된 페닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 피페라지닐, 선택적으로 치환된 피라지닐(예를 들어 4-피라진-2-일), 피리디닐(예를 들어 4-피리딘-2-일), 클로로피리디닐(예를 들어 6-클로로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2일, 디클로로피리디닐), 시아노피리디닐(예를 들어, 5-시아노피리딘-2-일), 메틸 피리디닐(예를 들어 6-메틸 피리딘-2-일) 및 트리플루오로메틸 피리디닐(예를 들어 5-(트리플루오로메틸)피리디닐, 3-(트리플루오로메틸)피리딘)과 같은 선택적으로 치환된 피리디닐, 6-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀리닐과 같은 선택적으로 융합된 피리디닐을 포함하며, 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 C1-C6 알킬; 티에닐 에틸(예를 들어 2-(2-티에닐)에틸)을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬; 시클로헥실을 포함하는 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 모르폴린 에틸(예를 들어, 2-모르폴린-4-일에틸)을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬; 프로필 및 히드록시에틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로 아릴에 의해 치환된 아미노, 예를 들어 다음 치환체로 치환된 아미노: 페닐, 메톡시 페닐(예를 들어 3-메톡시 페닐), 트리플루오로메틸 피리미딜(예를 들어 3-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일, 5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일), 디메틸아미노페닐(예를 들어 3-(디메틸아미노)페닐), 아미노 피리디닐(예를 들어 3-아미노피리딘-2-일), 클로로페닐, 히드록시 페닐(예를 들어, 4-히드록시페닐)로 치환된 아민을 포함하는 선택적으로 치환된 아미노; 트리플루오로 메틸 페녹시(예를 들어 4-(트리플루오로메틸)페녹시), 피리디닐 옥시(예를 들어 4-(피리딘-2-일옥시)) 및 클로로 페녹시(예를 들어 2-클로로페녹시)을 포함하는 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되며;
R10은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐로부터 선택되며;
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H; 메틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐; 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐로부터 선택되며; 또는 R11 및 R14는 함께 -CH2- 결합을 형성한다.
R15는 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 엔안티오머, 디아스테레오머 및 그의 라세미 형태와 같은 광학적으로 활성 형태, 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 한 실시예에서, 다음 화학식(VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 E는 -CH이다.
본 발명의 한 실시예에서, 다음 화학식(VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 E는 N이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R9는 선택적으로 치환된 아미노이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R9는 선택적으로 치환된 아릴로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 헤테로 아릴로 치환된 아미노로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R9는 선택적으로 치환된 알콕시이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R9는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6알킬이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R9는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6알킬이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R9는 선택적으로 치환된 티에닐에틸이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R9는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R9는 선택적으로 치환된 시아노페닐(예를 들어 5-시아노페닐, 2-시아노페닐), 선택적으로 치환된 클로로페닐(예를 들어 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3,5-디클로로피리딘), 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐 및 4-플루오로페닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R9는 선택적으로 치환된 피라지닐이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R9는 선택적으로 치환된 피리딜이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R9는 선택적으로 치환된 퀴놀닐이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R10는 H이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R11, R12, R13및 R14는 H이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 R12 및 R13는 H이고, R11및 R14는 함께 -CH2- 결합을 형성한다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 E는 -CH 및N으로부터 선택되며; R9는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 알콕시; R10, R12 및 R13은 H이고; R11 및 R14는 함께 -CH2- 결합을 형성하며; R15는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 E는 -CH 및 N으로부터 선택되며; R9는 선택적으로 치환된 시아노페닐, 선택적으로 치환된 클로로페닐, 선택적으로 치환된 2-메톡시페닐, 선택적으로 치환된 4-플루오로페닐, 선택적으로 치환된 피라지닐 및 선택적으로 치환된 피리디닐로부터 선택되며; R10, R11, R12 및 R13 및 R14는 H이고; R15는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 E는 -CH 및 N으로부터 선택되며; R9는 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬; R10, R11, R12 , R13 및 R14는 H이고; R15는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 E는 -CH 및 N으로부터 선택되며; R9는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; R10, R11, R12 , R13 및 R14는 H이고; R15는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 E는 -CH 및 N으로부터 선택되며; R9는 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 C1-C6-알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬이며; R10, R11, R12 , R13 및 R14는 H이고; R15는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 E는 -CH 및 N으로부터 선택되며; R9는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피라지닐 및 선택적으로 치환된 피리딜; R10, R12 및 R13는 H이고; R11 및 R14 는 함께 -CH2- 결합을 형성하며, R15는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 E는 -CH 및 N으로부터 선택되며; R9는 선택적으로 치환된 아릴로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 아미노로부터 선택되며; R10, R12, R13 및 R14 는 H이고; R15는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬이다.
또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 여기서 E는 -CH 및 N으로부터 선택되며; R9는 선택적으로 치환된 알콕시이며; R10, R12 및 R13 및 R14 는 H이고;R15는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬이다.
본 발명의 화학식(VI)의 화합물들은 다음 군으로부터 특히 선택된다:
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-3-[(4-아닐리노피페리딘-1-일)카르보닐]-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-({4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-{[4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-2-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S,3R)-3-{[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-{[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S,3R)-3-{[4-(6-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-3-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-3-{[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2S,3R)-3-{[4-(2-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-3-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-({4-[6-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2S,3R)-3-{[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S,3R)-3-{[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카르보닐]헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S,3R)-3-{[4-(2-시아노페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-3-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]헥산아미드;
(2S,3R)-3-{[4-(6-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-히드록시-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]헥산아미드;
(2S,3R)-N,2-디히드록시-3-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}피페리딘-1-일)카르보닐]헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-({4-[(3-메톡시페닐)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐]헥산아미드;
(2S,3R)-3-[(4-{[3-(디메틸아미노)페닐]아미노}피페리딘-1-일)카르보닐]-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-3-({4-[(3-아미노피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-({4-[(4-히드록시페닐)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-3-{[(1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-({4-[2-(2-티에닐)에틸]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
(2S,3R)-3-[(4-시클로헥실피페라진-1-일)카르보닐]-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-({4-(2-히드록시에닐)피페리딘-1-일]카르보닐}헥산아미드;
(2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시헥산아미드;
(2S,3R)-N,2-디히드록시-6-(4-메톡시페닐)-3-[(4-프로필피페리딘-1-일)카르보닐]헥산아미드.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (VII)에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007015136973-PCT00017
(VII)
여기서 E는 -CH 및 N이며; R9는 선택적으로 치환된 시아노페닐(예를 들어 5-시아노페닐, 2-시아노페닐), 선택적으로 치환된 클로로페닐(예를 들어 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3,5-디클로로피리딘), 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐 및 4-플루오로페닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되며; 선택적으로 치환된 피라지닐(예를 들어 4-피라진-2-일); 클로로피리디닐(예를 들어 6-클로로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 디클로로피리디닐), 시아노피리디닐(예를 들어 5-시아노피리딘-2-일), 메틸 피리디닐(예를 들어 6-메틸피리딘-2-일) 및 트리플루오로메틸 피리디닐(예를 들어 5-(트리플루오로메틸)피리디닐, 3-(트리플루오로메틸)피리딘)과 같은 치환된 피리디닐, 6-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀리닐과 같은 선택적으로 치환된 융합 피리디닐; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 C1-C6 알킬; 선택적으로 치환된 티에닐 에틸(예를 들어 2-(2-티에닐)에틸); 시클로헥실을 포함하는 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 모르폴리노 에틸(예를 들어 2-모르폴린-4-일에틸)을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬; 프로필 및 히드록시에틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 아미노, 예를 들어 다음 치환체로 치환된 아미노:페닐, 메톡시 페닐(예를 들어 3-메톡시페닐), 트리플루오로메틸 피리미딜(예를 들어 3-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일, 5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일), 디메틸아미노 페닐(예를 들어 3-(디메틸 아미노)페닐), 아미노 피리디닐(예를 들어 3-아미노피리딘-2-일), 클로로페닐, 히드록실 페닐(예를 들어 4-히드록시페닐)에 의해 치환된 아미노를 포함하는 선택적으로 치환된 아미노; 및 트리플루오로 메틸 페녹시(예를 들어 4-(트리플루오로메틸)페녹시), 피리디닐 옥시(예를 들어 4-(피리딘-2-일옥시)) 및 클로로 페녹시(예를 들어 2-클로로페녹시)를 포함하는 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되며;
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H;메틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐; 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐; 또는 R11 및 R14는 함께 -CH2- 결합을 형성할 수 있으며;
D는 상술한 것과 같으며;
R15는 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다음 군으로부터 선택되는 화학식 (VII)에 따른 화합물을 제공한다:
(5S)-5-((1R)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-{[4-(페닐아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-({4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-{[4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
6-(4-{(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[4-(에틸옥시)페닐]펜타노일(pentanoyl)}피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴(carbonitrile);
(5S)-5-((1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-{[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-1-{[4-(6-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-4-[4-(에틸옥시)페닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-1-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-4-[4-(에틸옥시)페닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-1-{[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-4-[4-(에틸옥시)페닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]부틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-1-({4-[(2-클로로페닐)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐}-4-[4-(에틸옥시)페닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-1-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-4-[4-(에틸옥시)페닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-({4-(6-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-[(1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-1-{[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-4-[4-(에틸옥시)페닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-[(1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-({4-[2-(메틸옥시)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-1-{[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-4-[4-(에틸옥시)페닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카르보닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1R)-1-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
2-(4-{(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[4-(에틸옥시)페닐]펜타노일}피페라진-1-일)벤조니트릴;
(5S)-5-((1R)-1-{[4-(6-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-4-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-[(4-{[4-(트리루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}피페리딘-1-일)카르보닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-[(4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}피페리딘-1-일)카르보닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-1-[(4-{[3-(디메틸아미노)페닐]아미노}피페리딘-1-일)카르보닐]부틸}-4-[4-에틸옥시)페닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-1-({4-[(3-아미노피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-4-[4-(에틸옥시)페닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-[(1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-({4-[(4-히드록시페닐)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-{[(1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-[(1R)-4-(4-에톡시페닐)-1-({4-[2-(2-티에닐)에틸]-1-피페라지닐}카르보닐)부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-{(1R)-1-[(4-시클로헥실피페라진-1-일)카르보닐]-4-[4-(에틸옥시)페닐]부틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-{[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-5-((1R)-4-[4-(에틸옥시)페닐]-1-{[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
(5S)-2,2-디메틸-5-{(1R)-4-[4-(메틸옥시)페닐]-1-[(4-프로필피페리딘-1-일)카르보닐]부틸-1,3-디옥솔란-4-온.
본 발명에 따른 화합물들은 또한 그의 토오토머(tautomers), 그의 기학적 이성질체(geometrical isomer), 엔안티오머, 디아스테레오머 및 그의 라세미 형태와 같은 그의 광학적 활성 형태와, 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 또한 포함한다. 화학식(VI)의 바람직한 약젝학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 수소 인산염, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트(luconate), 메탄술폰네이트, 벤젠술폰네이트 및 파라-톨루엔술폰네이트 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 산으로 형성된 산부가염이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 약제용으로서 용도를 위한 화학식 (VI)의 화합물들을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서 화학식 (VI)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 그의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 다발 경화증, 염증성 창자병, 뇌졸중, 관절염, 폐기종, 만성 폐쇄폐병, 호흡기, 췌성섬유증(pancreatic fibrosis), 피부 및 간 섬유증을 포함하는 자가 면역 질환, 염증 질환, 뇌졸중, 심혈관 질환, 신경변성질환, 암, 조기분만, 자궁근종, 호흡기 질환 및 섬유증으로부터 선택된 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (VI)에 따른 N-히드록시아미드 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 바탕질 금속 단백질분해효소의 조절, 특히 저해를 위한 화학식(VI)에 따른 N-히드록시아미드 유도체의 용도를 제공하며, 여기서 상기 바탕질 금속 단백질분해효소는 MMP-2, MMP-9 및 MMP-12로부터 선택된다. 바람직하게, 본 발명에 따른 화합물들은 MMP-1보다 MMP-2, MMP-9 및/또는 MMP-12로부터 선택된 금속단백질분해효소의 선택적 저해제이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식(VI)에 따른 화합물을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질병의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며 여기서 상기 질병은, 다발 경화증, 관절염, 폐기종, 만성폐쇄 호흡곤란(COPD), 간, 피부 및 호흡 섬유증을 포함하는, 자가면역질환, 염증성 창자병, 심혈관 질환, 신경변성질환, 뇌졸중, 암, 조기분만, 자궁내막증, 호흡기 질환 및 섬유증으로부터 선택된다.
화학식(VI)의 화합물들은, 다발 경화증, 관절염, 폐기종, 만성폐쇄 호흡곤란(COPD), 간, 피부 및 호흡 섬유증을 포함하는 자가면역질환, 염증성 창자병, 심혈관질환, 신경변성질환, 뇌졸중, 암, 조기분만, 자궁내막증, 호흡기 질환 및 섬유증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 예시된 유도체들은 다음 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 개시물질로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 실험 조건들(즉, 반응온도, 시간, 시약의 몰, 용매 등)이 주어지는 경우, 다른 실험 조건들 또한 별 다른 언급이 없으면 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적 반응 조건들은 사용된 특정 반응체 또는 용매로 다양하게 변화될 수 있으나, 그러한 조건들은 일상적인 최적화 과정을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
약제로서 사용될 때, 본 발명의 화합물들은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은 그러므로 또한 본 발명의 범위 내이다. 당업자는 약제학적 조성물을 제형화하기에 적당한 그러한 담체, 희석제 또는 부형제 화합물들을 광범위하고 다양하게 인식하고 있다.
본 발명의 화합물들은 종래 사용된 항원보강제(adjuvant), 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 약제학적 조성물 및 그의 단위 복용 형태로 만들어질 수 있으며, 그러한 형태는 정제(tablet) 또는 충진된 캡슐과 같은 고체, 용액, 현탁액(suspension), 에멀젼, 엘릭시르(elixir)와 같은 액체, 또는 동일한 것으로 충진된 캡슐, 경구용을 위한 모든 형태, 또는 경구용을 제외한 멸균 주사가능한 용액의 형태(피하조직 사용을 포함)로 사용될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물 및 그의 단위 복용형태는 추가적인 활성 화합물 또는 기본성분(principle)을 포함하거나 또는 이들 없이 종래 조성비로 성분들을 포함할 수 있으며, 그러한 단위 복용 형태는 사용되는 원하는 매일 복용 범위에 상응하는 활성 성분의 적당한 유효량을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 제약 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있으며, 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로 본 발명의 화합물들은 약제학적 유효량으로 투여된다. 실체 투여된 활성 화합물의 양은 전형적으로 의사에 의해, 관련 환경, 치료되는 조건, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 나이, 체중 및 개별 환자들의 반응, 환자 증후의 심각성등을 포함하여 관련 조건들을 고려하여 의사들에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 약제학적 조성물들이 경구, 직장(rectal), 경피(transdermal), 근육내(intramuscular) 및 비강(intranasal)을 포함하는 여러 경로들로 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 벌크(bulk) 액상 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 더욱 일반적으로는 그러나 상기 조성물을 정확한 양의 투여가 용이하도록 단위복용형태로 존재한다. 상기 용어 "단위 복용 형태(unit dosage forms)"는 인체 또는 다른 포유류에게 단위 복용량으로 적당한 단위를 물리적으로 분리한 것을 의미하며, 각각의 단위는 적당한 약제학적 부형제와 관련하여, 원하는 치료효과를 생성하도록 계산된 소정의 함량의 활성 물질을 포함한다. 전형적인 단위 복용 형태는 사전충진된, 기측정된 앰플 또는 액상 조성물의 주사기 또는 고체 조성물의 경우 알약, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 그러한 조성물에서, 본 발명의 유도체는 통상 최소 성분(약 0.1~50중량% 또는 바람직하게는 1~40중량%)이며 나머지는 여러가지 운반체 또는 담체 및 상기 원하는 복용 형태를 형성하기에 유용한 가공 보조제이다.
경구용 투여에 적당한 액상 형태는 완충액, 현탁용제(suspending agent) 및 분배제(dispensing agent), 염료, 향료등을 갖는 적당한 수용성 또는 비수용성 운반체를 포함한다. 고체 형태는 예를 들어, 다음 성분들 중 하나, 또는 유사 성질의 화합물을 포함한다: 미결정 셀룰로오스, 트래거캔스 검(gum tragacanth) 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산과 같은 붕해제, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 실리콘 디옥시드와 같은 활주제(glidant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 향미료.
주입가능한 조성물은 당업계에 알려진 전형적으로 주입가능한 멸균 염수 또는 인산염 완충 염수 또는 공지의 다른 주입가능한 담체를 기본으로 하여 형성된다. 언급된 것처럼, 그러한 조성물에서 화학식 I의 N-히드록시아미드 유도체는 최소 성분이며 종종 0.05~10중량%이며 나머지는 주사가능한 담체등이다.
경구 투여용 또는 주사가능한 조성물용으로 상술된 성분들은 단지 대표적인 것이다. 가공기술 등뿐만 아니라 추가 재료들은 레밍톤 약제학적 과학의 제5부(Part 5 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania)에 기술되어 있으며, 참고로 본 발명에 통합되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 지효성 약제 형태로 또는 지효성 약제 전달장치로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지효성 약제 물질의 설명은 또한 레밍톤 약제학적 과학에 통합된 물질들에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성:
화학식(I)에 따른 새로운 유도체는 용액상 및 고체상 화학 프로토콜 모두를 사용하여 몇 가지 화학적 방법으로 용이하게 이용가능한 개시물질로부터 제조될 수 있다. 상기 합성 방법의 예가 기술될 것이다.
다음 약어는 각각 하기 정의된 바와 같다:
aq(수용성), h(시간), g(그램), L(리터), mg(밀리그램), MHz(메가헤르츠), min(분), mm(밀리미터), mmol(밀리몰), mM(밀리몰농도), m.p.(녹는점), eq(당량), mL(밀리리터), ㎕(마이크로리터), ACN(아세토니트릴), BINAP(2,2'-비스(디페닐프로스피노)-1,1'-바이나프탈렌), Boc(tert-부톡시카르보닐), CDCl3(중수소화 클로로폼), CD3OD(중수소화 메탄올), CH3CN(아세토니트릴), c-hex(시클로헥산), dha(디벤질리덴 아세톤), DCC(디시클로헥실 카르보디이미드), DCM(디클로로메탄), DIC(디이소프로필 카르보디이미드), DIEA(디이소프로필에틸-아민), DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸술폭시드), DMSO-d6(중수소화 디메틸술폭시드),dppf(1,1'-디페닐포스피노 페로센(ferrocen)), EDC(1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드), ESI(전기분무질량분석법: Electrospray Ionization), EtOAc(에틸아세테이트), Et2O(디에틸 에테르), EtOH(에탄올), Fmoc(9-플루오레닐 메톡시카르보닐:9-Flurenyl methoxycarbonyl), HATU(디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH(2-프로판올), K2CO3(포타슘 카르보네이트), LC(액상 크로마토그래피), MeOH(메탄올), MgSO4(황산마그네슘), MS(질량 분광계), MTBE(메틸 tert-부틸 에테르), NaHCO3(소듐 바이카보네이트), NaBH4(소듐 보로하이드라이드), NMM(N-메틸 모르폴린), NMR(핵자기공명), RT(실온), PyBOP®(벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄(phosphonium) 헥사플루오로포스페이트), Rt(잔류시간:retention time), SPE(고체상 추출), TBTU(2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴(tetramethyluromium) 테트라플루오로 보레이트), TEA(트리에틸아민), TFA(트리플루오로아세트산), THF(테트라히드로푸란), THP(테트라히드로피라닐), TLC(얇은 막 크로마토그래피), UV(자외선).
합성 접근법:
화학식(I)의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 화학식(II)의 디옥솔란-보호된 디-카르복실산을 적당한 아민(III)과 결합시켜 중간 생성물(IV)을 형성하는 것으로 이루어지며 여기서 A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 상술한 바와 같다(하기 도식 1). 그러한 결합에 대한 일반적인 프로토콜은 하기 실시예에 주어져 있으며, 당업자에게 잘 알려진 조건 및 방법을 사용하여, 예를 들어 DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP®, 이소부틸 클로로포르메이트, 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(무라카야마의 시약:Mukaiyama's reagent)등과 같은 표준 결합제를 사용하거나 사용하지 않고, TEA, DIEA, NMM과 같은 염기의 존재하에서 또는 염기 없이 DCM, THF 또는 DMF와 같은 적당한 용매에서 아민과 카르복실산 또는 카르복실산 유도체(예를 들어 염산염)로부터 아미드 결합을 제조하는 것으로 이루어진다.
도식 1
Figure 112007015136973-PCT00018
화학식(III)의 화합물들은 상업적으로 이용가능하거나 여기 기술된 프로토코로부터 얻어질 수 있다.
A가 N이고 R1이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식(III)의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 화학식(IX)의 피페라진을 X가 Cl, Br, I, Ms 또는 Tf와 같은 이탈기(leaving group)인 화학식(X)의 아릴 할라이드 또는 술폰네이트와 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3, PdCl2(dppf)와 같은 팔라듐 촉매, (+/-)-BINAP, PPh3, P(p-Tol)3, 1,1'-디페닐 포스피노 페로센(dppf)와 같은 포스핀 및 t-BuOK 또는 tBuONa와 같은 염기의 존재하에서 반응시키는 것이다. 그러한 경우에, 화학식(X)의 아릴 할라이드 또는 술포네이트는 충분히 반응성이 있으며(예를 들어 2-클로로-피리딘), 상기 반응은 팔라듐 촉매 및 포스핀 없이도 진행할 수 있다.
도식 1b
Figure 112007015136973-PCT00019
화학식(IV)의 중간 생성물은 히드록실아민 또는 보호된 히드록실아민 H2NO-R8과 반응할 수 있으며, 여기서 R8은 t-부틸, 벤질, 트리알킬실릴 또는 적당한 보호기와 같은 보호기이며, 알려진 탈보호 단계에 의해 화학식(I)의 화합물을 형성한다(하기 도식 2)
도식 2
Figure 112007015136973-PCT00020
화학식(II)의 중간 생성물은 알려진 방법 또는 여기 기술된 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 화학식(V)의 카르복실산을 히드록실아민 또는 보호된 히드록실아민 H2NO-R8와 결합시키는 것일 수 있으며, 여기서 R8은 t-부틸, 벤질, 트리알킬실릴, 테트라히드로피라닐(THP) 또는 적당한 보호기와 같은 보호기이며, 예를 들어, DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP®, 이소부틸 클로로포르메이트, 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(무라카야마의 시약)과 같은 표준 결합제를 사용하거나 사용하지 않고 잘 알려진 탈보호단계에 의해 화학식(I)의 화합물을 형성한다(하기 도식 3).
도식 3
Figure 112007015136973-PCT00021
하기 기술된 HPLC 데이터는 다음과 같이 얻어졌다. HPLC 컬럼: Waters Xterra® MS C8 컬럼 50 mm x 4.6mm 2mL/분의 속도로 조건 A 및 B에 따름. Waters Xterra® MS C8 컬럼 150 mm x 4.6 mm 1mL/분의 속도로 조건 C 및 D에 따름.
조건 A: H2O에서 0.1% TFA에서 CH3CN에서 0.07% TFA까지 8분 구배.
조건 B: 95% H2O에서 100% CH3CN까지 8분 구배.
조건 C: 95% H2O에서 100% CH3CN까지 20분 구배.
조건 D: 95% H2O에서 40% CH3CN까지 20분 구배. 모든 조건에서 자외선 보호(맥스플롯:maxplot)
분취용(preparative) HPLC는 Waters Xterra® 분취용 MS C8 컬럼 10㎛ 컬럼 300 mm x 30mm; UV 검출(254nM 및 220nM); 속도: 30mL/분으로 얻어졌다. 하기 기술된 실시예에서 제공된 MS 데이터는 다음과 같이 얻어졌다: 질량 분광계: LC/MS Waters ZMD(ESI). 하기 기술된 실시예에서 제공된 NMR 데이터는 다음과 같이 얻어졌다: 1H-NMR: 부르커(Bruker) DPX-300MHz.
더 일반적인 방법에 따라, 화학식(I)의 화합물들은 상호전환(interconversion) 기술을 사용하여, 당업자에게 잘 알려진 적당한 화학식(I)의 다른 화합물들로 전환될 수 있다.
만약 화학식(I)의 화합물 및/또는 화학식(I)의 화합물의 합성을 위해 필요한 중간 생성물을 얻는것이 용이하지 않다면, 당업자에게 잘 알려진 적당한 제조방법이 사용될 수 있다. 일반적으로, 화학식(I)의 각각의 화합물에 대한 합성 경로는 각 분자의 특정 치환체 및 필요한 중간체의 용이한 이용가능성에 따라 달라진다; 그러한 요소들은 또한 당업자가 고려할 수 있다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 대하서, Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, TheodoraW. Greene and Peter G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999을 참조한다. 당업자는 분자상의 잠재적으로 반응적인 기능성을 언제 가리거나 보호하여야 가장 잘 특정 반응이 부반응을 피하고 및/또는 반응 수율을 높이는 것인가를 알 수 있을 것이다. 보호기 모이어티의 실시예는 Philip J. Kocienski , 1994(상술됨) 및 in Greene et al., 1999(상술됨)에 있다. 특정 반응에 대한 보호기의 선택과 필요성은 당업자에게 잘 알려져 있으며 보호되어야 하는 기능기(히드록시, 아미노, 카르복시 등)의 성질에 따라 달라지며, 치환체의 분자의 구조 및 안정성은 반응 조건의 일부이다.
본 발명의 화합물들은 적당한 용매의 증발로부터 결정화되어 용매분자와 관련하여 분리될 수 있다. 베이직 센터(basic center)를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 종래 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 유리 염기의 용액을 적당한 산, 딱 맞거나(neat) 적당한 용액의 산으로 처리하고, 얻어진 염을 여과나 반응용매의 진공하에서 증발을 통해 분리한다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 화학식(I)의 화합물의 용액을 적당한 염기로 처리하여 유사한 방법으로 얻어질 수 있다. 염의 두 가지 형태는 형성되거나 이온교환수지 기술을 사용하여 상호전환될 수 있다.
다음에서 본 발명은 몇가지 실시예를 사용하여 설명될 것이나 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
상업적으로 이용가능한 다음 시약/수지들을 사용하였다:
디이소프로필(S)-(-)말레이트(아보카도사:Avocado), 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(플루카사: Fluka), 3-브로모-2-메틸프로펜(알드리히사:Aldrich), 알릴브로마이드(플루카사), HATU(알드리히사), 2,2-디메톡시프로판(플루카사), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(알드리히사), 4-브로모페네톨(-bromophenetole)(알드리히사), 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(알드리히사), 트리-o-톨릴포스핀(알드리히사), 팔라듐(II)아세테이트(아크로스사:Acros), 염화구리(II)(알드리히사), 2-클로 로피리딘(알드리히사), (R)-(-)-메틸피페라진(아스타텍크사:Astatech), (S)-2-메틸-피페라진(알드리히사), 1-(2-피리딘)피페라진(알드리히사), 3-페닐-5-피페라지노-1,2,4-티아디아졸(메이브릿지사:Maybridge), 2-브로모피리미딘(알드리히사), 1-브로모-2-플루오로벤젠(플루카사), 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(ABCR), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(플루카사), 플루오로-N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄(formamidinium)헥사플루오로 포스페이트(알드리히사), 디이소프로필(R)-(+)-말레이트(알드리히사), 1-(4-메톡시페닐)피페라진(체스사:Chess), 2-클로로-4-메틸피리딘(알드리히사), 2-클로로-1-플루오로-4-메톡시벤젠(ABCR), 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠(알드리히사), 2,5-디클로로피리딘(알드리히사), 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(아크로스사), 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(아크로스사), 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(알드리히사), 1-(2-티에닐에틸)-피페라진(엠카켐사:Emkachem), 1-시클로헥실피페라진(스펙트럼사:Spectrum), 4-피페리딘에탄올(알드리히사), 4-(4-플루오로페닐)피페리딘 히드로클로라이드(아르히사:Arch), 4-프로필피페리딘(알드리히사), 1-Boc-피페라진(플루카사), 이소니코틴산(플루카사), 2-클로로-5-플루오로피리미딘(카르보코어사:Carbocore), 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘(ABCR), 2,5-디브로모피리딘(알드리히사), 1-브로모-4-프로필벤젠(알드리히사), 2-브로모-6-메톡시나프탈렌(플루카사), 1-브로모-4-트리플루오로메틸벤젠(알드리히사), 4-브로모-4'-플루오로비페닐(Pfaltz-Bauer사), 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)(아폴로사), 4-브로모-1,2-디메톡시벤젠(플루카 사), 4-플루오로페닐메틸 술폰(ABCR사), 5-브로모-2,3-디히드로벤조[b]푸란(플루오로켐사:Fluorochem), 4-브로모-1,2-(메틸렌디옥시)벤젠(알드리히사), 1-브로모-4-메톡시벤젠(알드리히사), 1-클로로-4-(트리플루오로메탄술포닐)벤젠(ABCR사), 1-브로모-4-tert-부틸벤젠(알드리히사), 1-브로모-4-에톡시벤젠(알드리히사), 1-브로모-4-클로로벤젠(플루카사), 1-Boc-피페라진(플루카사), 티오펜-2-카르보닐 클로라이드(알드리히사), 요오도메탄(알드리히사), 벤질브로마이드(플루카사), (요오도메틸)시클로펜탄(아크로스사), 1-브로모-3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(아폴로사:Apollo), 4'-브로모비페닐-4-일 메틸 에테르(알드리히사), 1-브로모-4-시클로헥실벤젠(랜캐스터사:Lancaster), 5-브로모-1-벤조푸란(메이브릿지사), 5-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(아폴로사), 4-브로모-2-플루오로-1-메톡시벤젠(알드리히사), 4,4'-디브로모비페닐(알드리히사), 4-브로모-2-플루오로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠(아폴로사), 6-브로모퀴놀린(메이브릿지사), 1-브로모-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠(알드리히사), 1-브로모-4-메틸벤젠(알드리히사), 2-브로모-5-클로로티오펜(알드리히사).
중간 생성물 1: 펜타플루오로페닐 (2S)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄오에이트 및 펜타플루오로페닐(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄오에이트의 55/45 디아스테레오아이소머 혼합물
Figure 112007015136973-PCT00022
2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄오에이트(국제공개공보 WO 94/02447호 또는 유사하게 Seebach et al., 1990, Org . Syntheses, Coll . Vol. III, p153 -159; 5.0g; 12.62mmol; 1.0 당량)의 DCM(30mL) 용액에 TEA(1.8mL; 12.62mmol; 1.0 당량)을 첨가하였다. 실온에서 반응 24시간 후, 반응 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 18/82 EtOAc/c-hex로부터 25/75 EtOAc/c-hex 까지의 분배로 약 30분 동안)의 정제로 목적화합물을 백색 분말(4.22g; 84%)로 디아스테레오아이소머 혼합물 55/45로 얻었다(NMR로 결정). 1HNMR (CDCl3): δ 4.69(d, 0.55H, J=4.5Hz), 4.53(d, 0.45H, J=6Hz), 3.28(m, 1H), 2.05-1.65(m, 2H), 1.62(m, 3H), 1.59-1.48(m, 4H), 0.97(m, 6H).
중간 생성물 2: (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-(4-에톡시페닐)펜탄산의 형성
Figure 112007015136973-PCT00023
단계 a) 디-이소프로필(2R,3S)-2-알릴-3- 히드록시부탄디오에이트의 형성 (중간 생성물 2a)
Figure 112007015136973-PCT00024
무수 THF(8.50mL)의 디이소프로필(S)-(-)-말레이트(4.74mL; 22.9mmol; 1.0 당량)의 차가운 용액(-78℃)에 아르곤 기체하에서 온도를 -66℃ 이하로 유지하면서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(48.1mL; THF에서 1.0M; 48.11mmol; 2.1당량)을 천천히 첨가하였다. 첨가 45분 후, 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물의 온도를 11℃에 도달하도록 하였다. 그 온도에서 1 시간 후, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각하고 알릴브로마이드(2.9mL; 34.4mmol; 1.5당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온까지 온도가 도달하도록 밤새 교반하였다. 상기 반응을 얼음 물과 NH4Cl의 수용성 포화용액으로 종결시켰다. 수용성층을 EtOAc로 3번 세척하고 모아진 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 증발시켜 오 렌지색 오일(5.4g)을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 10/90 EtOAc/c-hex)로 정제하여 무색 오일(3.05g, 51.5%)로서 목적화합물을 얻었다. 1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 5.76-5.59(m, 1H), 5.07-4.80(m, 4H), 4.08(d, J=2.3Hz. 1H), 3.03(br s, 1H), 2.80-2.72(m, 1H), 2.53-2.41(m, 1H), 2.34-2.21(m, 1H), 1.14(d, J=6.4Hz, 6H), 1.07(d, J=6.4Hz, 6H).
단계 b) 디-이소프로필(2R,3S)-2-[(2E)-3-(4- 에톡시페닐 )-2- 프로페닐 ]-3- 히 드록시부탄디오에이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00025
CH3CN(30.0mL)의 디이소프로필 (2R,3S)-2-알릴-3-히드록시부탄디오에이트(3.0g; 11.6mmol; 1.0당량) 및 DIEA(3.86mL; 28.9mmol; 2.4 당량)의 용액에 4-브로모펜톨(phenetole)(2.0mL; 13.9mmol; 1.2 당량)을 첨가하였다. 이 용액에 트리-o-톨릴포스핀(0.35g; 1.16mmol; 0.1당량) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.03g; 0.12mmol; 0.01 당량)을 반응 혼합물에 첨가하기 전에 음파처리한 후 첨가하였다. 상기 반응물을 아르곤하에서 2.5 시간동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각하고 상기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc에서 용해시키고 NaCl의 수용성 포화용액으로 세척하였다. 용매의 증발로 오일(4.3g)을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 20/80 EtOAc/c-hex에서 100/0EtOAc/c-hex의 구배)로 정제하여 무색 오일(4.41g, 100%)로서 목적화합물을 얻었다. 1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.14(d, J=8.6Hz, 2H), 6.70(d, J=8.6Hz, 2H), 6.46(d, J=15.6Hz, 1H), 6.00-5.86(m, 1H), 5.05-4.83(m, 2H), 4.13(dd, J=7.0Hz, J=3.0Hz, 1H), 3.90(q, J=7.0Hz, 2H), 3.10(d, J=7.2Hz, 1H), 2.89-2.78(m, 1H), 2.70-2.55(m, 1H), 2.52-2.35(m, 1H), 1.27(t, J=7.0Hz, 3H), 1.22-1.00(m, 12H).
단계 c) 디-이소프로필(2R,3S)-2-[3-(4- 에톡시페닐 )프로필]-3- 히드록시부탄디오에이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00026
메탄올(154mL)의 디이소프로필 (2R,3S)-2-[(2E)-3-(4-에톡시페닐)-2-프로페닐]-3-히드록시 부탄디오에이트(2.0g; 5.28mmol; 1.0eq.)의 용액에 N2 대기하에서 Pd/C(10%; 56mg; 0.05mmol; 0.01eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 14시 간 동안 2bar의 수소하에서 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 오일(1.91g)을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 20/80 EtOAc/c-hex)로 정제하여 무색 오일(1.9g, 95%)로서 목적화합물을 얻었다. M+(ESI): 381.2. 1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.00(d, J=8.7Hz, 2H), 6.73(d, J=8.7Hz, 2H), 5.10-4.86(m, 2H), 4.13(br s, 1H), 3.93(q, J=7.0Hz, 2H), 3.12(br s, 1H), 2.76-2.67(m, 1H), 2.55-2.46(m, 2H), 1.87-1.49(m, 4H), 1.32(t, J=7.0Hz, 3H), 1.24-1.10(m, 12H).
단계 d) (2R,3S)-2-[3-(4- 에톡시페닐 )프로필]-3-히드록시부탄이산(-hydroxybutanedioic acid)의 형성
Figure 112007015136973-PCT00027
THF/물(3/1; 500mL)의 디이소프로필 (2R,3S)-2-[3-(4-에톡시페닐)프로필]-3-히드록시부탄디오에이트(25.4g; 66.8mmol; 1.0당량)의 용액에 포타슘 히드록시드(22.5g; 400.5mmol; 6.0eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하고 상기 유기층을 NaOH(1M)의 수용액으로 추출하였다. 수집된 수용층을 MBTE(2x)으로 세척하고, HCl(37%) 수용액으로 pH1로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 오렌지색 오일(22.9g)을 얻었 다. 이 잔사를 NaOH(5M, 46mL) 수용액에 넣었다. 물 30mL을 첨가하고 얻어진 용액을 생성물이 침전(pH 3-4)될 때까지 산성화하였다. 생성물을 여과하여 백색고체(10.5g, 49.6%)를얻었다. 상기 고체를 HCl(1N) 수용액에 해리시키고 EtOAc로 추출하고 증발후 백색 오일(9.77g; 49.4%)로서 목적물을 얻었으며 실온에서 방치하여 고체화하였다. 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.36 br s(2H), 7.01(d, J=8.7Hz, 2H), 6.80(d, J=8.7Hz, 2H), 5.42 br s (1H), 4.08(d, J=5.8Hz, 1H), 3.90(q, J=7.0Hz, 2H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.53-2.42(m, 2H), 1.61-1.36(m, 4H), 1.30(t, J=7.0Hz, 3H).
단계 e) (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3- 디옥솔란 -4-일]-5-(4- 에톡시페닐)펜탄산의 형성
아세톤(50.0mL)의 (2R,3S)-2-[3-(4-에톡시페닐)프로필]-3-히드록시부탄이산(3.06g; 10.33mmol; 1.0당량)의 용액에 2,2-디메톡시프로판(1.8g; 17.6mmol; 1.7eq.)과 염화구리(II)(135mg; 1.03mmol; 0.1eq.)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 Et2O에 용해시켰다. 셀라이트(celite) 패드에 여과하여 녹색계열 오일로 목적 생성물을 얻고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.05(d, J=8.6Hz, 2H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 4.48 d(J=5.0Hz, 1H), 3.98(q, J=7.0Hz, 2H), 3.10-2.81(m, 1H), 2.74-2.41(m, 3H), 2.20-1.15(m, 4H), 1.61(s, 3H), 1.50(s 3H), 1.35(t, J=7.0Hz, 3H).
중간생성물 3: (3R)-3-메틸-1-피리딘-2-일피페라진
Figure 112007015136973-PCT00028
크실렌(100mL)의 (R)-2-메틸 피페라진(6.6g, 0.066mol)용액에 질소하 140℃에서 2-클로로피리딘(4g, 0.035mol)을 1 시간에 걸쳐 느리게 첨가하였다. 12시간 추가적으로 더 지속적으로 가열하고 실온으로 냉각하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 용리액으로서 클로로포름 메탄올(8/2)을 사용하여 정제하여 액상의 목적 생성물(2.5g, 40%)을 얻었다. TLC-클로로포름/MeOH(8/2);Rf=0.2 HPLC 순도:97%.
중간생성물 4: (3S)-3-메틸-1-피리딘-2-일피페라진
Figure 112007015136973-PCT00029
(S)-2-메틸 피페라진(43%)로 시작하는 것을 제외하고는, 중간생성물 3의 제 조 방법에서 사용한 프로토콜에 따라 목적 화합물을 제조하였다. TLC-클로로포름/MeOH(8/2); Rf=0.2.
중간생성물 5: (3R)-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00030
건조 톨루엔(dry toluene: 100mL)의 1-브로모-2-플루오로벤젠(5.0g, 28.5mmol), (R)-2-메틸피페라진(3.15g, 31.3 mmol) 및 소듐-tert-부톡시드(4.0g, 42mmol)의 혼합물에 질소하에서 Pd(OAc)2(250mg, 1.1mmol)과 이어서 BINAP(750mg, 1.2mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 혼합한 후 냉각하였다. 상기 반응혼합물을 물로 세척하고, 건조 및 증발하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 클로로포름 메탄올(8/2)을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 액상의 목적 생성물(3.0g, 55%)을 얻었다. TLC-클로로포름/MeOH(9/1);Rf=0.25 HPLC 순도:95%.
중간생성물 6: (3S)-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00031
(S)-2-메틸 피페라진(40%)로 시작하는 것을 제외하고는, 중간생성물 5의 제조 방법에서 사용한 프로토콜에 따라 목적 화합물을 제조하였다. TLC-클로로포름/MeOH(9/1); Rf=0.25. 순도: 97%.
중간생성물 7: 2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘
Figure 112007015136973-PCT00032
크실렌(100mL)의 (R)-2-메틸 피페라진(4.0g, 40mmol)의 용액에 질소하 140℃에서 2-브로모 피리미딘(6.36g, 40mmol)을 30분에 걸쳐 느리게 첨가하였다. 15시간 더 계속 가열한 후 냉각시켰다. 고체 침전물을 여과하고 흡입(suction)하에서 건조하고 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액으로 중성화하였다. 생성물을 DCM(2 x 50mL)로 추출하고, 건조 및 여과하여 액상의 목적 화합물(2.4g, 34%)을 얻었다. TLC-클로로포름/MeOH(8/2); Rf=0.2.
중간생성물 8: 2-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘 히드로브로마이드
Figure 112007015136973-PCT00033
크실렌(100mL)의 (S)-2-메틸 피페라진(4.0g, 40mmol)의 용액에 질소하에 140℃에서 2-브로모 피리미딘(6.36g, 40mmol)을 30분에 걸쳐 느리게 첨가하였다. 15시간 더 계속 가열한 후 냉각시켰다. 고체 침전물을 여과하고 흡입(suction)하에서 건조하여 목적 화합물(4g, 40%)을 얻었다. TLC-클로로포름/MeOH(8/2); Rf=0.15.
중간생성물 9: (3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
Figure 112007015136973-PCT00034
크실렌(100mL)의 (R)-2-메틸 피페라진(4.0g, 40mmol)의 용액에 질소하에 140℃에서 2-클로로-4-트리플루오로메틸 피리딘(7.26g, 40mmol)을 30분에 걸쳐 느리게 첨가하였다. 12시간 더 계속 가열한 후 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 얻고 상기 잔사를 클로로포름/메탄올(8/2)를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 액상의 목적 화합물(3.5g, 36%)를 얻었다. TLC-클로로포름/MeOH(8/2); Rf=0.25.
중간생성물 11: 1-(5-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피페라진 디히드로클로라이드
Figure 112007015136973-PCT00035
단계 a) tert -부틸-4- 시아노피페라진 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00036
무수 DCM(500mL)의 1-Boc-피페라진(25g, 0.13mol)의 용액에 0℃에서 TEA(52mL, 0.40mol)을 첨가하고 이어서 시아노겐 브로마이드(28.5g, 0.27mol)의 무수 DCM(250mL) 용액을 30분에 걸쳐 느리게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 소듐 바이카보네이트의 10% 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 클로로포름/메탄올(95/5)를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 고체상의 목적 화합물(15g, 57%)를 얻었다. TLC-클로로포름/메탄올(9/1): Rf=0.7.
단계 b) tert -부틸-4-[( 히드록시아미노 )( 이미노 ) 메틸 ]피페라진-1- 카르복실레 이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00037
에탄올(150mL)의 tert-부틸 4-시아노피페라진-1-카르복실레이트(15g, 76mmol)의 용액에 히드록실아민(50% 수용액, 6.2mL, 92mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 얻어진 고체를 헥산(100mL)으로 적정하고 여과하여 15g(80%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. TLC-클로로포름/메탄올(9/1): Rf=0.15.
단계 c) tert -부틸-4-(5- 페닐-1 ,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피페라진-1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00038
무수 DCM(150mL)의 tert-부틸 4-[(히드록시아미)(이미노)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(7g, 28.6mmol)의 용액에 벤조산(3.49g, 28.6mmol)을 첨가하고 이어서 디이소프로필 카르보디이미드(DIC, 3.6g, 28.6mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 여과하였다. 상기 여과물을 증발시키고 얻어진 잔사를 피리딘(100mL)에서 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 DCM에 용해시켰다. 유기층을 소듐 바이카보네이트 10% 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 페트롤 에테르(petrol ether)/EtOAc(9/1)을 용리액으로 하는 크로마토그래피로 정제하여 고체의 목적 화합물 5g(53%)를 얻었다. TLC-Pet 에테르/EtOAc(9/1): Rf=0.7). HPLC 순도: 96%.
단계 d) 1-(5- 페닐 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피페라진 디히드로클로라이드의 형성
Figure 112007015136973-PCT00039
에테르(100mL)의 2M HCl용액의 tert-부틸 4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(5g) 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 고체상의 목적화합물 4.3g(93%)를 얻었다. TLC-클로로포름/메탄올(8/2): Rf=0.2. HPLC 순도: 97%.
중간생성물 12: 1-(피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페라진 디히드로클로라이드
Figure 112007015136973-PCT00040
단계 c)에서 이소니코틴산(isonicotinic acid)를 사용하는 것을 제외하고는 중간생성물 11(단계 a에서 d)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 목적 화합물은 고체로서 얻어졌다. TLC-클로로포름/MeOH(8/2); Rf=0.2. HPLC 순도: 97%.
중간생성물 13: 5-벤질-3-카르복시-3,4-디데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-L-트레오펜톤산(-threo-pentonic acid)
Figure 112007015136973-PCT00041
단계 a) 이소프로필 5-O-벤질-3,4- 디데옥시 -3-( 이소프로폭시카르보닐 )-L-트레오펜토네이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00042
N2하의 3목 250mL 원형바닥 플라스크에, DIEA(15.0mL, 100mmol) 및 2,2'-바이피리딜(10mg)을 무수 THF(50ml)에 넣고, 0℃까지 냉각시킨 후 n-BuLi(3N, 34mL, 100mol)로 처리하였다. 얻어진 용액을 1시간동안 0℃에서 교반하고 -78℃ 까지 더 냉각시킨 후 상기 반응혼합물에 무수 THF(50mL)에 용해된 D-이소프로필 말레이트(10.0g, 0.0458mol)을 적가하였다. 첨가후, 상기 반응 혼합물을 -20℃ 까지 가온하고 HMPA(16.5mL, 91mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 무수 THF(25mL)에 용해된 2-요오도에틸 페닐메틸 에테르(Mahboobi et al., 1998, Helv . Chimica Acta , 71(8), 2034-2041에 기술된 프로토콜에 의해 제조됨)(13.0g, 50mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간동안 -20℃에서 교반하고 밤새 방치하여 실온에 도달하도록 하였다.
반응을 NH4Cl의 수용성 포화용액으로 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 수용성 층을 HCl(1.5N)의 수용성 용액으로 산성화하고 EtOAc로 더 추출하였다. 수집된 유기층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한후, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체의 목적 중간 생성물(7.0g)을 얻었다.
단계 b) 3- 카르복시 -3,4- 디데옥시 -5-O-( 페닐메틸 )-L- 트레오 - 펜톤산의 형성
Figure 112007015136973-PCT00043
THF(50mL)에 이소프로필 5-O-벤질-3,4-디데옥시-3-(이소프로폭시카르보닐)-L-트레오-펜토네이트(7g, 19.8mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시킨 후 물(50mL)의 KOH(5.5g, 99mmol) 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 제거하고 잔사를 물에 용해시켰다. 수용성층을 에테르(100mL)로 세척하고 HCl(1.5N)의 수용액으로 산성화한 후, EtOAc(2 x 100mL)로 더 추출하고, 물로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고 농축하여 무색 액체(3.5g)의 목적 생성물을 얻었다.
단계 c) 5-O-벤질-3- 카르복시 -3,4- 디데옥시 -1,2-O-(1- 메틸에틸리덴 )-L- 트레오 -펜톤산의 형성
3-카르복시-3,4-디데옥시-5-O-(페닐메틸)-L-트레오-펜톤산(3.2g, 11.93mmol)으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 2(단계 e)를 따라 중간 생성물 13을 제조하였다. 상기 조 생성물(무색 오닐, 3.60g, 98% 수율)을 추가 정제 없이 디아스테레오아이소머(72/28)의 혼합물로서 다음 단계에서 사용하였다. HPCL(조건 A): Rt: 1.7분 및 1.8(HPLC 순도: 92.4%).
(3S)-3-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진, (3R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-메틸피페라진, (3R)-3-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피페라진, (3R)-1-비페닐-4-일-3-메틸피페라진, (3R)-1-(3-클로로페닐)-3-메틸 피페라진 및 (3R)-3-메틸-1-(5-페닐-피리딘-2-일)피페라진을 2-클로로-4-메틸피리딘, 2-클로로-1-플루오로-4-메톡시 벤젠, 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠, 2,5-디클로로피리딘으로 각각, 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠, 4-브로모비페닐, 1-브로모-3-클로로벤젠 및 2-클로로-5-페닐피리딘으로 각각 시작하여 유사한 프로토콜로 얻어질 수 있다.
중간 생성물 14: 5-플루오로-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘
Figure 112007015136973-PCT00044
iPrOH(1mL) 및 DIEA(617㎕)의 2-클로로-5-플루오로피리미딘(239mg, 1.80mmol) 및 (R)-2-메틸피페라진(271mg, 2.71mmol) 용액을 MW에서 30분동안 130℃로 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 조 생성물(600mg)를 DCM/메탄올(9/1) 을 용리액으로 하여 실리카상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(416mg, 정량적)로서 목적 화합물을 얻었다. TLC-DCM/MeOH(8/2); Rf: 0.3 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.14(s, 2H), 4.48(d, J=13.2 Hz, 2H), 4.33(brs, 1H), 2.98-3.13(m, 2H), 2.83(m, 2H), 2.67(t, J=12.7Hz, 1H), 1.20(m, 3H).
중간 생성물 15: (3R)-3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
Figure 112007015136973-PCT00045
4mL DMA의 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘(2.37g; 10.0mmol; 1.0 eq.), (R)-2-메틸피페라진(2.00g 20.0mmol; 2.0eq.) 및 DIEA(1.94g; 15.0mmol; 1.5eq.)의 현탁액을 14시간 동안 140℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 진공하에서 용매를 증발시킨 후 잔사를 1/1의 DCM/Et2O 혼합물에 용해시켰다. HCl의 4N 용액을 첨가(10mL)한 후 얻어진 침전물을 수집하여 Et2O로 세척하였다. 상기 고체를 NaOH(5N, 20mL)의 수용성 용액에 넣고 얻어진 혼합물을 Et2O(3X)으로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과 및 증발하여 오렌지색 고체(1680mg, 69%)로 목적 화합물을 얻었으며 추가 정제 없이 다음 단계에서 사 용하였다. M+(ESI): 246.3. HPLC(조건 A), Rt: 1.0분 (HPLC 순도: 99.9%).
중간 생성물 16: 1-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진
Figure 112007015136973-PCT00046
2,5-디브로모피리딘으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 15의 방법을 따라 목적 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피(DCM/MeOH 80/20)으로 정제하여 갈색 분말(73%)로서 목적 화합물을 얻었다. M+(ESI): 244.2. HPLC(조건 A), Rt: 1.1분 (HPLC 순도: 79.7%).
중간 생성물 17: (3R)-3-메틸-1-(4-프로필페닐)피페라진
Figure 112007015136973-PCT00047
톨루엔(70mL)의 (R)-2-메틸피페라진(3.00g, 30.0mmol, 1.0eq.), 1-브로모-4-프로필벤젠(6.27g, 31.5mmol, 1.05eq.), (+/-)-BINAP(747mg, 1.2mmol, 0.04eq.) 및
소듐 tert-부톡시드(4.32g, 45mmol, 1.5 eq.)의 혼합물을 15분동안 N2로 탈기하였 다. 팔라듐(II) 아세테이트(337mg, 1.5mmol, 0.05eq.)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하면서 가열하고 이후 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 셀라이트 베드(bed of cellite)로 여과하고 Et2O로 세척하였다. 수집된 유기층을 H2O(3x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 어두운 갈색 오일을 얻었다. 잔사를 실리카겔상의 크로마토그래피(DCM/MeOH 80/20)로 정제하여 노란색 오일(2.35g 36%)의 목적 화합물을 얻었다. M+ (ESI):219.2.
중간 생성물 18: (3R)-1-(6-메톡시-2-나프틸)-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00048
2-브로모-6-메톡시나프탈렌으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 17의 방법을 따라 목적 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피(DCM/MeOH 80/20)로 정제하여 오프화이트색(off white) 고체(43%)로 목적화합물을 얻었다. HPLC(조건 A), Rt: 2.2분(HPLC 순도: 98.4%), M+(ESI): 257.2
중간 생성물 19: (3R)-1-[4-(1-벤조푸란-3-일)페닐]-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00049
3-(4-브로모페닐)-1-벤조푸란(Malamas et al., 2000, J. Med . Chem . 43, 1293-1310에 기술된 것처럼 얻어짐)으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 17의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피(DCM/MeOH 80/20)로 정제하여 베이지색 고체(21%)로 목적화합물을 얻었다. HPLC(조건 A), Rt: 3.0분(HPLC 순도: 93.4%), M+(ESI): 293.2
중간 생성물 20: (3R)-3-메틸-1-(4-프로폭시페닐)메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00050
1-브로모-4-프로폭시벤젠으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 17의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피(DCM/MeOH 80/20)로 정제하여 갈색 오일(34%)로 목적화합물을 얻었다. HPLC(조건 A), Rt: 1.9 분(HPLC 순도: 80.2%), M+(ESI): 235.2
중간 생성물 21: (3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
Figure 112007015136973-PCT00051
1-브로모-4-트리플루오로메틸벤젠으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 5의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3/MeOH )로 정제하여 흐린 노란색 고체로 목적화합물을 얻었다. M+(ESI): 245.2. HPLC(조건 A), Rt: 2.31 분(HPLC 순도: 97.5%).
중간 생성물 22: (3R)-1-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00052
톨루엔의 (R)-2-메틸피페라진(2.2g, 22.1mmol, 1.0eq.), 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(0)(607mg, 0.66mmol, 0.03eq.) 및 (+/-)-BINAP(137mg, 0.22mmol, 0.01eq.)의 혼합물을 N2하에서 15분 동안 탈기하였다. 4-브로모-4'-플루오로비페닐(4.99g, 19.9mmol, 0.90eq.)를 첨가하고 이어서 소듐 tert-부톡시드(2.97g, 30.9mmol, 1.4eq.)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 14시간 동안 90℃로 가열하였 다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드로 여과하고 Et2O로 세척하였다. 수집된 유기층을 H2O(3x)로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과후 증발시켜 어두운 갈색 오일을 얻었다. 잔사를 실리카겔(DCM/MeOH 20/80)상의 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트색 고체(3.0g, 50%)로서 목적 생성물을 얻었다. M+(ESI): 271.3. HPLC(조건 A), Rt: 2.8분(HPLC 순도: 99.8%)
중간 생성물 23: 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진, 디히드록시클로라이드
Figure 112007015136973-PCT00053
피페라진(2.0g, 23.2mmol), 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤제(5.6g 23.2 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(3.3g, 34.8mmol)의 무수 톨루엔(50mL)을 제조하였다. 상기 용액을 10분동안 아르곤 기포발생시켜 탈기하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(260mg, 1.16mmol) 및 (+/-)-BINAP(580mg, 0.93mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로부터 느리게 가열하여 환류시키고 환류하에서 1시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 Et2O(200mL)에 용해시키고, 셀라이트에서 여과시킨 후 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 제거하여 어두운 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/25% 암모니아 수용액 80/20/2)로 정제하여 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 DCM/Et2O에 용해시키고 활성탄으로 실온에서 10분간 처리하였다. 셀라이트로 여과후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. Et2O(25mL)의 HCl 1M 용액을 적가하였다. Et2O로 세척하고 감압하에서 건조하면서 침전물을 여과시키면 백색 분말의 목적 화합물 2.87g(39%)를 얻었다. M+(ESI): 247.2. HPLC(조건 A), Rt: 2.4 분(HPLC 순도: 98.6%).
중간 생성물 24: (3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진
Figure 112007015136973-PCT00054
(R)-(-)-2-메틸피페라진으로 시작하는 것을 제외하고 중간 생성물 20의 방법을 따라 목적화합물을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 노란색 고체로서 목적화합물을 얻었다. M+(ESI): 261.2. HPLC(조건 A), Rt: 2.3 분(HPLC 순도: 100%).
중간 생성물 25: (3R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00055
(R)-(-)-2-메틸피페라진(2.0g, 20mmol), 4-브로모-1,2-디메톡시벤젠(4.33g 20 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(2.88g, 30mmol)의 무수 톨루엔(50mL)을 제조하였다. 상기 용액을 10분동안 아르곤 기포발생시켜 탈기하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(220mg, 1mmol) 및 (+/-)-BINAP(500mg, 0.8mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간동안 환류하면서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Et2O(50mL)로 희석하였다. 염을 셀라이트로 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 제거하여 어두운 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 DCM/Et2O에 용해시키고 활성탄으로 실온에서 10분간 처리하고 셀라이트로 여과하였다. 용매를 감압하에서 농축시켜 목적 화합물을 노란색 오일로서 1.33g(28%)으로 얻었다. M+(ESI): 237.2. HPLC(조건 A), Rt: 1.2 분(HPLC 순도: 93.2%).
중간 생성물 26: (3R)-3-메틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]피페라진
Figure 112007015136973-PCT00056
무수 DMF(80mL)의 4-플루오로페닐 메틸 술폰(2.00g), (R)-2-메틸피페라진(2.30g) 및 K2CO3(3.20g)의 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 염을 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 흐린 노란색 고체로서 목적 화합물 1.36g(47%)를 얻었다. M+(ESI): 255.2. HPLC(조건 A), Rt: 1.0 분(HPLC 순도: 100%).
중간 생성물 27: (3R)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00057
5-브로모-2,3-디히드로벤조[b]푸란으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 25의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 갈색 오일로 목적화합물을 얻었다. M+(ESI): 219.2, HPLC(조건 A), Rt: 1.3 분(HPLC 순도: 99.9%)
중간 생성물 28: (3R)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00058
4-브로모-1,2-(메틸렌디옥시)벤젠으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 25의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 노란색 오일로 목적화합물을 얻었다. M+(ESI): 221.2, HPLC(조건 A), Rt: 1.3 분(HPLC 순도: 100%).
중간 생성물 29: (3R)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00059
1-브로모-4-메톡시벤젠으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 25의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 노란색 오일로 목적화합물을 얻었다. M+(ESI): 207.2, HPLC(조건 A), Rt: 1.2 분(HPLC 순도: 92.2%)
중간 생성물 30: (3R)-3-메틸-1-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
Figure 112007015136973-PCT00060
1-클로로-4-(트리플루오로메탄술포닐)벤젠으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 26의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 흐린 노란색 고체로 목적화합물을 얻었다. M+(ESI): 309.2, HPLC(조건 A), Rt: 2.3 분(HPLC 순도: 99.5%).
중간 생성물 31: (3R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00061
1-브로모-4-tert-부틸벤젠으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 5의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄/메탄올(8/2)를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 액상(1.5g, 27%)의 목적화합물을 얻었다. M+(ESI): 233.3, HPLC(조건 A), Rt: 2.8 분(HPLC 순도: 96.6%)
중간 생성물 32: (3R)-1-(4-에톡시페닐)-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00062
1-브로모-4-에톡시벤젠으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 22의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 갈색 고체로 목적화합물을 얻었다. M+(ESI): 221.3, HPLC(조건 A), Rt: 1.5 분(HPLC 순도: 97.6%).
중간 생성물 33: (3R)-1-(4-클로로페닐)-3-메틸피페라진
Figure 112007015136973-PCT00063
1-브로모-4-클로로벤젠으로 시작하는 것을 제외하고는 중간 생성물 22의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하 여 베이지색 고체로 목적화합물을 얻었다. M+(ESI): 211.2, HPLC 순도; >96%).
중간 생성물 34: 1-[5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페라진, 디히드로클로라이드
단계 a) tert-부틸-4-시아노피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112007015136973-PCT00064
건조 디클로로메탄(500mL)의 1-Boc-피페라진(2.5g, 0.13mol)의 차가운 용액(0℃)에 TEA(52mL, 0.40mol)을 첨가하고 이어서 무수 DCM(250mL)의 시아노겐 브로마이드(28.5g 0.27mol) 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 소듐 바이카보네이트 10% 수용액, 물, 염수로 세척하고 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3/MeOH 95/5)로 정제하여 고체의 목적화합물 15g(57%)을 얻었다. TLC-CHCl3/MeOH(9/1) Rf=0.7.
단계 b) tert-부틸-4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112007015136973-PCT00065
EtOH(150mL)의 tert-부틸 4-시아노피페라진-1-카르복실레이트(15g, 76mmol) 용액에 히드록실아민(50% 수용액, 6.2mL, 92mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 헥산(100mL)으로 용해시키고 여과하여 고체의 목적 화합물 15g(80%)를 얻었다. TLC-CHCl3/MeOH(9/1) Rf=0.15.
단계 c) tert-부틸-4-[5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112007015136973-PCT00066
무수 DCM(150mL)의 tert-부틸 4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(8g, 32.7mmol)의 차가운 용액(0℃)에 티오펜(thiophene)-2-카르보닐 클로라이드(4.8g, 32.7mmol)을 첨가하고 이어서 DIEA(7.2mL, 39.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 증발시키고 잔사를 피리딘(100mL)에서 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 DCM에 용해시켰다. 유기층을 소듐 바이카보네이트 10% 수용액, 물, 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc 7/3)로 정제하여 고체로서 목적 화합물 2.2g(20%)을 얻었다. TLC- Pet 에테르/EtOAc(9/1): Rf=0.75. HPLC 순도 >97%
단계 d) 1-(5-(2-티에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진, 디히드로클로라이드
Figure 112007015136973-PCT00067
Et2O(50mL)의 2M HCl의 tert-부틸-4-(5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(2.2g)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 고체로서 목적 화합물 1.6g(78%)를 얻었다. TLC-CHCl3/MeOH(8/2): Rf=0.2. HPLC 순도 >98%.
(3S)-3-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진, (3R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-메틸렌피페라진, (3R)-1-비페닐-4-일-3-메틸-피페라진, (3R)-1-(3-클로로페닐)-3-메틸피페라진, 및 (3R)-3-메틸-1-(5-페닐-피리딘-2-일)피페라진, (3R)-1-(4-시클로헥실페닐)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(1-벤조푸란-5-일)-3- 메틸피페라진, (3R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페라진, (3R)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-메틸피페라진, 3-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]퀴놀린, 및 (3R)-1-(5-클로로-2-티에닐)-3-메틸 피페라진은 2-클로로-4-메틸 피리딘, 2-클로로-1-플루오로-4-메톡시벤젠, 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠, 2,5-디클로로피리딘, 4-브로모비페닐, 1-브로모-3-클로로벤젠, 2-클로로-5-페닐피리딘, 1-브로모-4-시클로헥실 벤젠, 5-브로모-1-벤조푸란, 5-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔, 4-브로모-2-브로모-1-메톡시벤젠, 4-브로모-2-플루오로-1-이소프로폭시 벤젠, 4-브로모-2-플루오로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠, 3-브로모퀴놀린, 및 2-브로모-5-클로로티오펜으로부터 각각 시작하여 유사한 프로토콜로 얻어질 수 있다.
중간 생성물 35: (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일] 프로판산(propanoic acid)의 형성
Figure 112007015136973-PCT00068
단계 a) 디-이소프로필(2S, 3R)-2-메틸-3-히드록시부탄디오에이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00069
무수 THF(8.50mL)의 디이소프로필-(S)-(-)-말레이트(4.72mL, 22.9mmol)의 차가운 용액(-78℃)에 THF의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(48.1mL, 48.1mmol, 2.10eq.)의 용액(1M)을 천천히 첨가하였다. 온도를 30분에 걸쳐 20℃까지 올린 후 다시 -78℃까지 낮추었다. 요오도메탄(1.7mL, 28mmol, 1.20eq.)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 NH4Cl의 포화용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 세번 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과 및 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 20/80 EtOAc/c-hex)로 정제하여 무색 오일(3.77g, 71%)로서 생성물(디아스테레오아이소머)를 얻었다.
단계 b) (2S, 3R)-2-히드록시-3- 메틸숙산산의 형성
Figure 112007015136973-PCT00070
디이소프로필(2S,3R)-2-히드록시-3-메틸숙시네이트(3.70g; 15.93mmol; 1.0eq.)을 THF(55mL)에서 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 KOH(5.36g, 96mmol)의 물(18.5mL) 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. THF를 제거하고 잔사를 물에 용해시켰다. 수용성 층을 Et2O(100mL)로 세척하고 HCl(1.5N)의 수용액으로 산성화시킨후, EtOAc(20시간 동안 계속 추출)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 흐린 노란색 오일(2.4g, quant.)으로 목적 혼합물(디아스테레오아이소머 혼합물)을 얻었다.
단계 c) (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3- 디옥솔란 -4-일] 프로판산의 형성
아세톤(80.0mL)의 (2S,3R)-2-히드록시-3-메틸숙신산(2.40g; 16.2mmol; 1.0 eq.)의 용액에 2,2-디메톡시프로판(3.98g; 32.4mmol; 2.0eq.) 및 염화구리(II)(218mg; 1.62mmol; 0.1eq.)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 CHCl3에서 용해시켰다. 활성탄을 첨가하고 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 셀라이트 패드로 여과시켜 녹색계 오일(2.48g, 82%)로서 목적 생성물(디아스테레오아이소머 혼합물)을 얻었으며 추가정제 없이 다음단계에서 사용하였다.
중간 생성물 36: (2S)-2-[(4R)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]프로판산
Figure 112007015136973-PCT00071
단계 a) 디-이소프로필 (2R, 3S)-2- 메틸 -3- 히드록시부단디오에이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00072
무수 THF(17mL)의 디이소프로필-(R)-(+)-말레이트(9.4mL; 45.8mmol; 1.0 eq.)의 차가운 용액(-78℃)에 THF의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(96.2mL; 1.00M; 96.2mmol; 2.1 eq.)의 용액을 느리게 첨가하였다. 온도를 30분 동안 20℃로 올리고 나서 다시 -78℃까지 낮추었다. 요오도메탄(3.4mL; 55.0mmol; 1.2eq.)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 세번 세척하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과 및 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피 (SiO2, 20/80 EtOAc/c-hex)로 정제하여 무색 오일(9.80g, 92%)로서 생성물(디아스테레오아이소머의 혼합물)을 얻었다.
단계 b) (2R, 3S)-2-히드록시-3- 메틸숙신산의 형성
Figure 112007015136973-PCT00073
디이소프로필(2R, 3S)-2-히드록시-3-메틸숙시네이트(9.75g; 42.0mmol; 1.00eq.)을 THF(146mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 KOH(14.1g, 152mmol)의 물(49mL) 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 48시간 교반하였다. THF를 제거하고 잔사를 물에 용해시켰다. 수용성 층을 에테르(100mL)로 세척하고 HCl(1.5N)의 수용액으로 산성화하고, EtOAc(20시간 동안 계속 추출)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 흐린 노란색 오일(2.49g)으로서 목적 생성물(디아스테레오아이소머의 혼합물)을 얻었다.
단계 c) (2S)-2-[(4R)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3- 디옥솔란 -4-일] 프로판산의 형성
아세톤(80.0mL)의 (2R,3S)-2-히드록시-3-메틸숙신산(2.48g; 16.8mmol; 1.0 eq.)의 용액에 2,2-디메톡시프로판(4.13g; 33.6mmol; 2.0eq.) 및 염화구리(II)(226mg; 1.68mmol; 0.1 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시고 잔사를 CHCl3에 용해시켰다. 활성탄을 첨가하고 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드로 여과시켜 녹색계 오일(1.85g, 59%)로서 목적 생성물(디아스테레오아이소머)를 얻었으며 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간 생성물 37: (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-페닐프로판산
Figure 112007015136973-PCT00074
단계 a) 디이소프로필(2R,3S)-2-벤질-3-히드록시숙시네이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00075
무수 THF(8.50mL)의 디이소프로필-(S)-(-)-말레이트(4.72mL, 22.9mmol, 1eq.)의 차가운 용액(-78℃)에 테트라히드로푸란의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(48.1mL, 48.1eq., 2.10 eq.)의 용액(1M)을 느리게 첨가하였다. 온도를 30분에 걸쳐 20℃까지 올린 후 다시 -78℃까지 낮추었다. 벤질 브로마이드(4.70g; 27.5mmol; 1.20eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한후 NH4Cl의 포화용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 세번 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조 한 후 여과 및 감압하에서 증발하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 20/80 EtOAc/c-hex)로 정제하여 무색 오일(3.00g, 42%)로 생성물을 얻었다.
단계 b) (2R, 3S)-2-벤질-3- 히드록시숙신산의 형성
Figure 112007015136973-PCT00076
디이소프로필(2R,3S)-2-벤질-3-히드록시숙시네이트(2.90g; 15.9mmol; 1.0eq.)을 THF(44mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시킨후 KOH(3.17g, 56.4mmol)의 물(14.5mL) 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 48시간 교반하였다. THF를 제거하고 잔사를 물에 용해시켰다. 수용층을 에테르(100mL)로 세척하고 HCl(1.5N)의 수용액으로 산성화한 후 EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 농축하여 흰색 고체 (1.73g, 83%)로서 목적 생성물을 얻었다.
단계 c) (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-페닐프로판산
아세톤(50.0mL)의 (2R,3S)-2-벤질-3-히드록시숙신산(1.70g; 7.58mmol; 1.0eq.)의 용액에 2,2-디메톡시프로판(1.86g; 15.2mmol; 2.0eq.) 및 염화구리(II)(102mg; 0.76mmol; 0.1eq.)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 CHCl3에 용해시켰다. 활성탄을 첨가하고 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드로 여과하여 녹색계 오일(1.46g)으로서 목적 생성물을 얻었으며 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간 생성물 38: (2S)-2-[(4R)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-페닐프로판산
Figure 112007015136973-PCT00077
단계 a) 디이소프로필 (2S, 3R)-2-벤질-3- 히드록시숙시네이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00078
무수 THF(17mL)의 디이소프로필-(R)-(+)-말레이트(9.4mL; 45.82mmol; 1.00eq.)의 차가운 용액 (-78℃)에 THF의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(96.2mL; 1.00m; 96.2mmol; 2.10eq.) 용액(1M)을 느리게 첨가하였다. 온도를 30분에 걸쳐 20℃까지 올린 후 다시 -78℃까지 낮추었다. 벤질 브로마이드(9.40g; 55.0mmol; 1.20eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한후 NH4Cl의 포화용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 세번 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 여과 및 감압하에서 증발하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 20/80 EtOAc/c-hex)로 정제하여 무색 오일(9.76g, 69%)로 생성물을 얻었다.
단계 b) (2R, 3S)-2-벤질-3- 히드록시숙신산의 형성
Figure 112007015136973-PCT00079
디이소프로필(2S,3R)-2-벤질-3-히드록시숙시네이트(9.76g; 31.6mmol; 1.0eq.)을 THF(150mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시킨후 KOH(10.65g; 189.90mmol; 6.00eq.)의 물(50mL) 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 48시간 교반하였다. THF를 제거하고 잔사를 물에 용해시켰다. 수용층을 에테르(100mL)로 세척하고 0℃로 냉각시키고 HCl(1N)의 수용액으로 조심스럽게 pH 3.8까지 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과하여 수집하여 흰색 고체 (2.80g, 29%)로서 목적 생성물(단일 디아스테레오아이소머)을 얻었다.
단계 c) (2S)-2-[(4R)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-페닐프로판 산
아세톤(50.0mL)의 (2R,3S)-2-벤질-3-히드록시숙신산(2.08g; 9.28mmol; 1.00eq.)의 용액에 2,2-디메톡시프로판(2.3mL; 18.55mmol; 2.0eq.) 및 염화구리(II)(124.73mg; 0.93mmol; 0.10eq.)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 CHCl3에 용해시켰다. 활성탄을 첨가하고 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드로 여과하여 녹색계 오일(1.81g, 74%)으로서 목적 생성물(단일 디아스테레오아이소머)을 얻었으며 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간 생성물 39: (2R)-3-시클로펜틸-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-옥솔란-4-일]-3-페닐프로판산의 형성
Figure 112007015136973-PCT00080
단계 a) 디이소프로필 (2R, 3S)-2-( 시클로펜틸메틸 )-3- 히드록시숙시네이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00081
무수 THF(250mL)의 디이소프로필-(S)-(-)-말레이트(50.0g, 229.1mmol; 1.0eq.) 및 (요오도메틸)시클로펜탄(55.6g, 264.6mmol, 1.15eq.)의 차가운 용액 (5℃)에 N2하에서 90분에 걸쳐 THF의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(481mL; 1.00M; 481.1mmol; 2.1eq.) 용액(1M)을 첨가하였다. 온도를 20℃까지 올린 후 완결될 때까지 혼합물을 15시간 교반하였다(TLC(SiO2)로 모니터링; 시클로헥산 8-에틸 아세테이트 2; 몰리브산(molibdic acid)으로 처리).
단계 b) (2R, 3S)-2-( 시클로펜틸메틸 )-3- 히드록시숙신산의 형성
Figure 112007015136973-PCT00082
포타슘 히드록시드(183.2mL; 5.0M; 916.4mmol, 4.0eq.)의 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. MTBE(200mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 교반하에서 5분 후 층들이 분리되었고 유기층을 포타슘 히드록시드 1N(4 x 100mL)로 추출하였다. 수집된 수용성 층을 MTBE(2 x 150mL)로 세척하고 교반하에서 5℃로 냉각하였다. 농축된 염산을 pH=3.9 될 때까지 적하하였다. 5℃에서 교반하에 30분후, 얻어진 현탁액을 여과하여 백색 분말(12.88g, 22%)로서 포타슘 반염(half potassium salt)의 제1 수확물을 얻었다. 여과물을 과포화(용액에 고체 소듐 클로라이드 보이지 않음)를 피하도록 하면서 소듐 클로라이드로 포화시키고 침전물을 관찰하고, 여과하여 백색 고체(9.86g, 17%)로서 포타슘 반염 의 제2 수확물을 얻었다. 배치(batch)들을 모아 200mL의 염산에 용해시키고 에틸 아세테이트(15mL)으로 추출하였다. 상분리후, 수용성 상을 소듐 클로라이드로 포화시킨 후 에틸 아세테이트(150mL)로 추출하였다. 이 과정을 두 번 반복하고 수집된 유기층을 MgSO4로 건조한 후 여과 및 농축하여 오렌지색 고체(18.97g 38%)로 목적 생성물을 얻었다.
단계 c) (2R)-3-시클로펜틸-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-프로판산
Figure 112007015136973-PCT00083
아세톤(300mL)의 (2R,3S)-2-(시클로펜틸메틸)-3-히드록시숙신산(18.97g, 87.73mmol; 1.0eq.)의 용액에 2,2-디메톡시프로판(21.6mL; 175.46mmol; 2.0eq.) 및 염화구리(II)(1.18mg; 8.77mmol; 0.1eq.)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 CHCl3(200mL)에 용해시켰다. 활성탄(10g)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 셀라이트 패드로 여과하여 노란색 오일로서 목적 생성물을 얻었다. 헵탄/MTBE 60/40으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피(Si60; 40-60 마이크론)으로 정제하여 무색 오일의 목적 생성물(16.30g, 72.5 %)를 얻었다.
실시예 1: (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐} 헥산아미드 (1)
Figure 112007015136973-PCT00084
단계 a) (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3- 디옥솔란 -4-온
Figure 112007015136973-PCT00085
펜타플루오로페닐(2S)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄오에이트 및 펜타플루오로페닐(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄오에이트(중간 생성물 1, 792.6mg; 2.0mmol; 1.0eq.)의 55/45 디아스테레오아이소머 혼합물의 DMF(15mL)용액에 1-(2-피리디닐)피페라진(326.5mg; 2.0mmol; 1.0eq.)을 첨가하였다. 실온에서 반응 14시간 후, 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 무색 오일(2 디아스테레오아이소머 50/50의 혼합물로서)로서 목적 화합물을 얻었다. 상기 생성물을 48시간 동안 -20 ℃로 유지된 iPrOH(10mL)에 용해시켰다. 상청액을 수집하여 증발시켜 무색 오일(301mg, 40%, 단일 디아스테레오아이소머)를 얻었다. M+(ESI): 376.3 HPLC(조건 A): Rt: 5.0분(HPLC 순도: 77.1%), 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.22(d, J=4.2 Hz, 1H), 7.58-7,47(m, 1H), 6.74-6.63(m, 2H), 4.54(d, J=6.0 Hz, 1H), 3.88-3.41(m, 8H), 3.33-3.22(m, 1H), 1.89-1.62(m, 3H), 1.61(s, 3H), 1.55(s, 3H), 0.99-0.88(m, 6H).
단계 b) (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[4-(2- 피리디닐 )-1- 피페라지닐 ]카르보닐}헥산아미드의 형성
iPrOH(5mL)의 (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온(250mg; 0.67mmol; 1.0 eq.)의 용액에 히드록실아민(50%; 0.195mL; 3.35mmol; 5.0 eq.)의 수용액을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 용매 증발후, 조 혼합물을 역-상크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(74mg; 31%)로 목적화합물(1)을 얻었다. M-(ESI): 349.2; M+(ESI): 351.1 HPLC: Rt: 1.3분 (HPLC 순도: 100%).
실시예 2: (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[4-(3- 페닐 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-1- 피페라지닐 ]카르보닐} 헥산아미드 (2)
Figure 112007015136973-PCT00086
단계 a) (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3- 메틸 -1-{[4-(3- 페닐 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-1-피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00087
펜타플루오로페닐(2S)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄오에이트 및 펜타플루오로페닐(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄오에이트(중간 생성물 1; 150.0mg; 0.38mmol; 1.0eq.)의 55/45 디아스테레오아이소머 혼합물의 DMF(1.5mL)용액에 3-페닐-5-피페라지노-1,2,4-티아디아졸(93.2mg; 0.38mmol; 1.0eq.)을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. HCl(1N)의 수용액을 첨가하고 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조한 후, 여과 및 증발하여 오일을 얻었다. 이 잔사를 CD3OD에 용해시켰다. 침전을 여과해서 없애고 모액(mother liquid)를 증발시킨 후 얻어진 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 2/1에서 1/1까지 c-hex/EtOAc의 구배로 약 30분)로 정제하여 무색 오일(10mg; 5.8%)로 목적 생성물을 얻었다. M+(ESI): 459.0. HPLC(조건 A): Rt: 4.5분(HPLC 순도: 98.5%).
단계 b) (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-피페라지닐]카르보닐}헥산아미드
iPrOH(0.20mL)의 (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온(9.0mg; 0.019mmol; 1.0 eq.)의 용액에 히드록실아민(50%; 0.0029mL; 0.098mmol; 5.0 eq.)의 수용액을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매 증발후, 무색 오일(9mg, 100%)로서 목적 생성물(2)을 얻었다. M-(ESI): 432.1; M+ (ESI): 434.3 HPLC(조건 A): Rt: 3.1분 (HPLC 순도: 79.3%).
실시예 3: (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-({(2R)-2- 메틸 -4-[4-( 트리플루오로메틸 )-피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐) 헥산아미드 (3)
Figure 112007015136973-PCT00088
단계 a) (5S)-2,2-디메틸-5-[(1S)-3-메틸-1-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오 로메틸 )피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3- 디옥솔란 -4-온
Figure 112007015136973-PCT00089
펜타플루오로페닐(2S)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄오에이트 및 펜타플루오로페닐(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄오에이트(중간 생성물 1; 484.8mg; 1.22mmol; 1.0eq.)의 55/45 디아스테레오아이소머 혼합물과 트리에틸아민(339.13㎕; 2.45mmol; 2.0eq.)의 DMF(10.0mL)용액에 (3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(중간생성물 9, 300mg; 1.22mmol; 1.0eq.)을 첨가하였다. 실온에서 14시간 반응후, 용매를 증발시키고 잔사를 에테르에 해리시키고 물(3x)로 추출하였다. 수집된 유기층을 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하고 목적 생성물(170mg; 2 디아스테레오아이소머의 혼합물로서 30.4%)를 얻었다. M+(ESI): 458.4. HPLC(조건 A): Rt: 4.1분(HPLC 순도: 91.8%).
단계 b) (2R)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-트리플루오로메 틸 )-2-피리디닐]피페라지닐}카르보닐)헥산아미드
MeOH(5.0mL)의 (5S)-2,2-디메틸-5-[(1S)-3-메틸-1-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리 플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온(142mg; 0.31mmol; 1.0 eq.)의 용액에 히드록실아민(50%; 0.046mL; 1.55mmol; 5.0 eq.)의 수용액을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 용매 증발후, 오일을 얻었다. 잔사를 MeOH/ACN(2mL/1mL)에 용해시키고 역상 크로마토그래피로 여과하여 단일 디아스테레오아이소머로서 백색 분말(40mg, 29.8%)로서 목적 생성물(3)을 얻었다. M-(ESI): 431.0; M+ (ESI): 433.6 HPLC(조건 C): Rt: 10.8분 (HPLC 순도: 98.7%).
실시예 4: (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[(2R)-2- 메틸 -4-(2- 피리디닐 ) 피페라지닐 ]카르보닐} 헥산아미드 (4)
Figure 112007015136973-PCT00090
단계 a) (5S)-2,2-디메틸-5-[(1S)-3- 메틸 -1-{[(2R)-2- 메틸 -4-(2- 피리디닐 )-피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00091
(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄산(국제공개공보 제WO 94/0244호에 따라 제조되거나 또는 Seebach et al., 1990, Org . Syntheses, Coll . Vol. III, p153 -159; 7; 755.0mg; 3.28mmol; 1.0eq.) 및 DIEA(1.18mL; 6.89mmoL; 2.1 eq.)의 DMF(4mL) 차가운 용액(0℃)에 HATU(1.37mg; 3.61mmol; 1.1eq.)를 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 2분동안 교반하였다. (3R)-3-메틸-1-피리딘-2-일피페라진(중간 생성물 3, 639.3mg; 3.61mmol; 1.1eq.)을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 혼합물을 Et2O(3x)로 추출하였다. 수집된 유기층을 NaCl의 포화수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 증발시켜 오일을 얻었다. 이 잔사를 크로마토그래피(c-hex의 33% EtOAc에서 c-hex의 50% EtOAc까지의 구배로 약 30분 동안 정제하여 백색 고체(625mg, 49%)로 2 디아스테레오아이소머(HPLC(조건 D): Rt 메이저: 13.7; Rt 마이너: 13.8분; 메이저/마이너: 55/45)의 혼합물로서 목적 생성물을 얻었다. M+(ESI): 390.3. HPLC(조건 A): Rt: 2.3분(HPLC 순도: 97.4%).
단계 b) (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[(2R)-2- 메틸 -4-(2- 피리디닐 ) 피 페라지닐]카르보닐}헥산아미드의 형성
iPrOH(2.0mL)의 (5S)-2,2-디메틸-5-((1R)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온(517mg; 1.33mmol; 1.0 eq.)의 용액에 히드록실아민(391.5㎕; 6.64mmol; 5.0 eq.)의 수용액을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. HPLC 분석은 2 디아스테레오아이소머(75/25)의 존재를 나타내었다. 이 반응 혼합물을 물(6mL)에 용해시키고 역상 크로마토그래피(제1 용리된 피크로서 주요 디아스테레오아이소머, 100% H2O에서 ACN의 75% H2O 구배로 5분, 동용매 75% H2O 의 ACN에서 25분; 흐름속도: 50mL/분)으로 직접 정제하여 백색 분말(230mg; 47%)로서 목적 생성물(4)를 얻었다. 1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.10(m, 1H), 7.58(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.69(m, 1H), 4.84-4.70(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.48(m, 0.4H), 4.19(m, 1H), 4.13-3.98(m, 2H), 3.71-3.55(m, 0.6H), 3.30-3.07(m, 2H), 3.05-2.82(m, 1H), 1.94-1.76(m, 1H), 1.55-1.38(m, 3H), 1.35(d, 1.3H, J=6.7Hz), 1.23(d, 1.7H, J=6.7Hz), 0.93(m, 6H). M+(ESI): 365.2, M-(ESI): 363.2. HPLC(조건 B), Rt: 2.4분(HPLC 순도: 97.6%).
실시예 5: (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[(2S)-2- 메틸 -4-피리딘-2- 일피페라진 -1-일]카르보닐} 헥산아미드 (5)
Figure 112007015136973-PCT00092
단계 a) (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3- 메틸 -1-{[(2S)-2- 메틸 -4-피리딘-2- 일피 페라진-2-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00093
펜타플루오로페닐(2S)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄오에이트 및 펜타플루오로페닐(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄오에이트(중간 생성물 1, 198mg; 0.50mmol; 1.0eq.)의 55/45 디아스테레오아이소머 혼합물의 DMF(4mL)용액에 (3S)-3-메틸-1-피리딘-2-일피페라진(중간 생성물 4, 88.6mg; 0.50mmol; 1.0eq.)을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 48시간 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과 및 증발하여 오일을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, c-hex의 10% EtOAc에서 c-hex의 40% EtOAc의 구배로 15분)로 정제하여 무색 오일(43mg; 22%)(2 디아스테레오아이소머의 혼합물)로서 목적 화합물을 얻었다. M+(ESI): 390.3.
단계 b) (2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드의 형성
(5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피레라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온(2 디아세테레오아이소퍼((28mg, 71%)로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 1(단계 b)의 방법에 따라 목적 화합물(%)를 제조하였다.
M-(ESI): 363.2; M+(ESI): 365.2. HPLC: Rt: 1.4분(HPLC 순도:100%).
실시예 6: (2S, 3S)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-2- 메틸 -4- - 피리딘-2- 일피페라진 -1-일]카르보닐} 헥산아미드 (6)
Figure 112007015136973-PCT00094
단계 a) (5S)-5-((1S)-4-(4- 에톡시페닐 )-1-{[(2R)-2- 메틸 -4-(2- 피리디닐 ) 피페라지닐 ]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00095
(3R)-3-메틸-1-피리딘-2-일피페라진(중간 생성물 3) 및 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-(4-에톡시페닐)펜탄산(중간 생성물 2)로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a)의 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다. 크로마토그래피(SiO2, c-hex의 33% EtAc로부터 c-hex의 50% EtOAc까지 구배로 약 30분)로 정제하여 오렌지색 고체(190mg; 52%, 2 디아스테레오아이소머의 혼합물로서)로서 목적 화합물을 얻었다. M+(ESI): 496.5. HPLC(조건 A): Rt: 3.2분(HPLC 순도: 98.2%).
단계 b) (2S, 3S)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-2- 메틸 -4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}헥산아미드의 형성
(5S)-5-((1R)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2R)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(185mg; 0.37mmol; 1.0 eq.)로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 1(단계 b)의 방법에 따라 목적 생성물(6)을 제조하였다. 역상 크로마토그래피(10/90 0.1% TFA in ACN /0.1% TFA in H2O로부터 40/60 0.1% TFA in ACN/0.1% TFA in H2O의 구배 20분)으로 정제하여 백색 분말(160mg; 2 디아스테레오아이소머의 혼합물로서 91%, 56/44)을 목적 화합물로 얻었다. M-(ESI): 469.2; M+(ESI): 471.3. HPLC(조건 A): Rt: 2.2분(HPLC 순도: 100%). HPLC(조건 C):Rt: 메이저 diast. 10.4분; 마이너 diast. 10.7분 메이저/마이너: 56/44).
실시예 7: (2S, 3S)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-{[(2S)-2- 메틸 -4-(2- 피리디닐 ) 피페라지닐 ]카르보닐} 헥산아미드 (7)
Figure 112007015136973-PCT00096
단계 a) (5S)-5-((1S)-4-(4- 에톡시페닐 )-1-{[(2S)-2- 메틸 -4-(2- 피리디닐 ) 피페라지닐 ]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00097
목적 화합물은 (3S)-3-메틸-1-피리딘-2-일피페라진(중간 생성물 4) 및 (2R)- 2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-(4-에톡시페닐)펜탄산(중간생성물 2, 168mg; 0.5mmol; 1.0 eq.)로 개시하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라 제조되었다. 크로마토그래피(SiO2, 40% EtOAc in c-hex로부터 60% EtOAc in c-hex까지 구배 약 30분)로 정제하여 목적 화합물을 얻었다(126mg; 51%, 디아스테레오아이소머의 혼합물).
단계 b) (2S, 3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-{[(2S)-2- 메틸 -4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}헥산아미드의 형성
목적 화합물(7)은 (5S)-5-((1R)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2S)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(110mg; 0.22mmol; 1.0 eq.)로부터 개시하는 것을 제외하고는 실시예 1(단계 b)의 방법에 따라 제조되어 정제(역상 크로마토그래피)후 백색 고체(51mg; 49% 2 디아스테레오아이소머의 혼합물)을 얻었다. M-(ESI): 469.3; M+(ESI): 471.4. HPLC(조건 A): Rt: 2.2분(HPLC 순도: 99.2%).
실시예 8: (2S, 3S)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-{[(2R-2-메틸-4-피 리미딘 -2- 일피페라진 -1-일]카르보닐} 헥산아미드 (8)
Figure 112007015136973-PCT00098
단계 a) (5S)-5-((1S)-4-(4- 에톡시페닐 )-1-{[(2R)-2- 메틸 -4-(2- 피리미디닐 )-피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00099
(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-(4-에톡시페닐)펜탄산(중간 생성물 2, 150mg; 0.45mmol; 1.0 eq.) 및 2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘(중간 생성물 7, 87mg; 0.49mmol; 1.1 eq.)로부터 개시하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하여 크로마토그래피(SiO2, 33% EtOAc in c-hex로부터 50% EtOAc in c-hex까지 구배 약 30분)로 정제후 백색 기포(110mg; 45% 2 디아스테레오아이소머의 혼합물)로서 목적 화합물을 얻었다. M+(ESI): 497.4. HPLC(조건 A): Rt: 4.0분(HPLC 순도: 98.5%).
단계 b) (2S)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-2- 메틸 -4-(2- 피리 미디닐)피페라지닐]카르보닐}헥산아미드의 형성
(5S)-5-((1R)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2R)-2-메틸-4-(2-피리미디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(109mg; 0.2mmol; 1.0eq.)로부터 개시하는 것을 제외하고는 실시예 1(단계 b)의 방법에 따라 목적 화합물(8)을 얻었다. 역상 크로마토그래피(20/80 0.1% TFA in ACN/0.1% TFA in H2O로부터 45/55 0.1% TFA in ACN/0.1% TFA in H2O까지의 구배 20분)로 정제하여 백색 분말(54mg; 42%, 2 디아스테레오아이소머의 혼합물 68/32)로 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 470.2; M+(ESI): 472.2. HPLC(조건 C): Rt: major diast. 9.8분; minor diast. 10.1 분 major/minor: 68/32. HPLC(조건 A): Rt: 2.6분(HPLC 순도: 100%)
실시예 9: (2S, 3S)-6-(4-에톡시페닐)-3-{[(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2- 디히드록시헥산아미드 (9)
Figure 112007015136973-PCT00100
단계 a) (5S)-5-((1S)-4-(4- 에톡시페닐 )-1-{[(2R)-4-(2- 플루오로페닐 )-2- 메틸 피페라지닐 ]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00101
(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-(4-에톡시페닐)펜탄산(중간 생성물 2, 150mg; 0.45mmol; 1.0 eq.) 및 (3R)-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸 피페라진(중간 생성물 5, 95mg; 0.49mmol; 1.1 eq.)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a)의 방법을 따라 목적 생성물을 제조하고 크로마토그래피(SiO2, 33% EtOAc in c-hex로부터 50% EtOAc in c-hex까지 구배 약 30분)으로 정제후 백색 기포(106mg; 42%, 2 디아스테레오아이소머의 혼합물)로서 목적 화합물을 얻었다. M+(ESI): 513.6. HPLC(조건 A): Rt: 5.0분(HPLC 순도: 99%).
단계 b) (2S)-6-(4-에톡시페닐)-3-{[(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라지닐]카르보닐}-N,2-디히드록시헥산아미드의 형성
(5S)-5-((1(R)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2R-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸 피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(112mg; 0.22mmol; 1.0eq.)로부터 개시하는 것을 제외하고는 실시예 1(단계 b)의 방법에 따라 목적 생성물(9)를 제조하였다. 역상 크로마토그래피(40/60 0.1% TFA in ACN/0.1% TFA in H2O로부터 65/35 0.1% TFA in ACN/0.1% TFA in H20까지의 구배, 20분)으로 정제한 후 백색 분 말(82mg; 76%, 2 디아스테레오아이소머의 혼합물, 67/33)로서 목적 생성물을 얻었다. M-(ESI): 486.1; M+(ESI): 488.1 HPLC(조건 C): Rt: major diast. 12.3 분; minor diast. 12.6 분 major/minor: 67/33.
실시예 10: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[(2R)-2- 메틸 -4-피리미딘-2-일 피페라진-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (10)
Figure 112007015136973-PCT00102
2-[(3R-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘(중간 생성물 7)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물을 얻었다. M-(ESI): 364.2; M+(ESI): 366.0. HPLC(조건 A): Rt: 2.0 분(HPLC 순도:99.4.%).
실시예 11: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[(2S)-2- 메틸 -4-(4- 메틸피리딘 -2-일)피페라진-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (11)
Figure 112007015136973-PCT00103
(3S)-3-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물을 얻었다. M-(ESI): 377.2; M+(ESI): 379.2. HPLC(조건 A): Rt: 2.2 분(HPLC 순도:84.4%).
실시예 12:(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (12)
Figure 112007015136973-PCT00104
(3R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물을 얻었다. M-(ESI): 410.2; M+(ESI): 412.3. HPLC(조건 A): Rt: 3.1 분(HPLC 순도:68.2%).
실시예 13:(2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2- 플루오로페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르 보닐 }-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (13)
Figure 112007015136973-PCT00105
(3R)-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진(중간 생성물 5)으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물을 얻었다. M-(ESI): 380.1; M+(ESI): 381.9. HPLC(조건 A): Rt: 3.1 분(HPLC 순도:100%).
실시예 14:(2R,3S)-N,2-디히드록시-3-{[4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일]카르 보닐 }-5- 메틸헥산아미드 (14)
Figure 112007015136973-PCT00106
단계 a) (5R)-5-((1S)-1-{[4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일]카르보닐}-3- 메틸부틸 )-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00107
(2S)-2-[(4R)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄산(국제특허공보 제WO 94/02447호에 따라 제조되거나 또는 Seebach et al., 1990, Org. Syntheses, Coll. Vol. III, p153-159와 유사하게 제조되나 개시물질은 디이소프로필(R)-(+)-말레이트, 150mg, 0.65mmol을 사용)의 무수 DCM(3mL)의 차가운 용액 (0℃)에 DIEA(115㎕, 0.69mmol) 및 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(190mg, 0.72mmol, 알드리히사)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 1-(4-메톡시페닐)-피페라진(138mg, 0.72mmol, 체스사) 및 DIEA(115㎕, 0.69mmol)의 무수 DCM(1mL)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 실리카 컬럼(30g, c-Hex/EtOAc 4:1로 젖음)상에 부었다. 구배 cHex/EtOAc 4:1로부터 c-Hex/EtOAc 1:1까지의 구배로 30분 정제를 하여 158g의 백색 분말을 얻었다. iPrOH로 재결정하여 112mg(43%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다. HPLC, Rt: 3.02분(순도: 99.0%). LC/MS, M+(ESI): 405.3. 1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 7.00(d, J=9.2 Hz, 2H), 6.89(d, J=9.2Hz, 2H), 4.56(d, J=8.7Hz, 1H), 3.87(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.73(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.15-3.00(m, 4H), 1.93-1.72(m, 2H), 1.66(s, 3H), 1.58(m, 1H), 1.56(s, 3H), 0.98(d, J=6.4Hz, 6H).
단계 b) (2R,3S)-N,2-디히드록시-3-{[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드(14)의 형성
(5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(108mg, 0.27mmol)의 iPrOH(4mL)의 현탁액에 50
% 수용액의 히드록시아민(80㎕)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 감압하에서 건조하여 56mg(55%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다.
HPLC, Rt: 1.57분(순도: 99.1%). LC/MS, M+(ESI): 380.2, M-(ESI): 378.2. 1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 7.01(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.89(d, J=9.1Hz, 2H), 4.05(d, J=6.8Hz, 1H), 3.96(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.15-2.99(m, 4H), 1.72(m, 1H), 1.54(m, 1H), 1.29(m, 1H), 0.96(d, J=6.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예 15: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (15)
Figure 112007015136973-PCT00108
(3R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물을 얻었다. M-(ESI): 414.2; M+(ESI): 416.2. HPLC(조건 A): Rt: 3.4 분(HPLC 순도:99.0%).
실시예 16: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5- 클로로피리딘 -2-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (16)
Figure 112007015136973-PCT00109
(3R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물을 얻었다. M-(ESI): 397.2; M+(ESI): 399.2. HPLC(조건 A): Rt: 1.4 분(HPLC 순도:97.7%).
실시예 17: (2R,3S)-3-{[4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (17)
Figure 112007015136973-PCT00110
1-(4-플루오로-페닐)피페라진 디-히드로클로라이드 및 DIEA으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 14(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물을 얻었다. M- (ESI): 366.2; M+(ESI): 368.2. HPLC(조건 A): Rt: 2.1 분(HPLC 순도:100%).
실시예 18: (2R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(4- 플루오로페닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (18)
Figure 112007015136973-PCT00111
(1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-5-아자-2-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드 및 DIEA로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물을 얻었다. M-(ESI): 378.2; M+(ESI): 380.0. HPLC(조건 A): Rt: 2.8 분(HPLC 순도:98.0%).
화학식(VI)에 따른 새로운 유도체는 용액-상 및 고체-상 화학적 프로토콜을 사용하여 몇 가지 합성법에 따라 용이하게 이용가능한 개시물질로부터 제조될 수 있다. 합성방법의 예가 기술될 것이다.
화학식(VI)의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 화학식(VII)의 디옥솔란-보호된 디-카르복실산을 적당한 아민(VIII)과 결합시켜 중간 생성물(IX)를 형성하고, 여기서, E, R1 및 R5 및 n은 상술한 바와 같다(이하 도식 4). 그러한 결합을 위 한 일반적인 프로토콜은 하기 실시예에 기술되어 있으며, 당업자에게 잘 알려진 조건 및 방법을 사용하여 아민 및 카르복실산 또는 카르복실산 유도체(예를 들어 염산)으로부터 표준 결합제, 예를 들어 DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP®, 이소부틸 클로로포르메이트, 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(무카이야마의 시약: Mukaiyama's reagent) 또는 다른 것들을 TEA, DIEA, NMM과 같은 염기의 존재하에서 또는 염기 없이 DCM, THF 또는 DMF와 같은 용매내에서 사용하거나 사용하지 않고 아미드 결합을 제조한다.
도식 4
Figure 112007015136973-PCT00112
화학식 (VIII)의 화합물들은 상업적으로 이용가능하거나 여기 기술된 프로토콜로부터 얻어진다.
화학식(IX)의 중간 생성물은 히드록실아민과 반응하거나 보호된 히드록실아민 H2NO-R8과 반응할 수 있으며, 여기서 R8은 t-부틸, 벤질, 트리알킬실릴, 테트라히드로피라닐(THP) 또는 다른 적당한 보호기와 같은 보호기이며, 이후 잘 알려진 탈보호 단계에 의해 화학식 (VI)의 화합물을 형성한다(이하 도식 5 참조).
도식 5
Figure 112007015136973-PCT00113
하기 실시예에 제공된 HPLC 데이터는 다음과 같이 얻어졌다.
HPLC: Waters Xterra® C8 3.5㎛ 컬럼 50mm x 4.6 mm; UV 검출(맥스플롯); 흐름: 2mL/분;
조건: 8분 0.1% TFA in H2O로부터 0.07% TFA in CH3CN까지의 구배. 분취용 HPLC를 Waters Xterra® Prep MS C8 10㎛ 컬럼 300mm x 30 mm; UV 검출(254nM 및 220nM); 흐름: 30mL/분으로 얻었다. 하기 실시예에서 제공된 MS 데이터는 다음과 같이 얻어졌다: 질량 스펙트럼: LC/MS Waters ZMD(ESI). 하기 실시예에서 제공된 NMR 데이터는 다음과 같이 얻어졌다: 1H-NMR: Bruker DPX-300MHz.
다음의 상업적으로 이용가능한 시약들이 사용되었다:
디이소프로필 (S)-(-)말레이트(아보카도사), 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(플루카사), 3-브로모-2-메틸프로펜(알드리히사), 알릴 브로마이드(플루카사), HATU(알드리히사), 2,2-디메톡시프로판(플루카사), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(알드리히사), 4-브로모펜네톨(4-bromophenetole)(알드리히사), 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(알드리히사), 트리-o-톨릴포스핀(알드리히사), 팔라듐(II) 아세테이트(아크로스사), 염화구리(II)(알드리히사), 1-(2-피리딜)피페라진(알드리히사), 1-(4-플루오로-페닐)-피페라진 디-히드로클로라이드(알드리히사), 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(메이브릿지사), 2-(피페리디늄)-4-일옥시)피리디늄 디클로라이드(어레이사), 6-피페라진-1-일니코티노니트릴(메이브릿지사), 1-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진(엠카켐:EmkaChem), 1-(6-클로로피리딘-2-일)피페라진(바이오넷사), 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진(JW-팜랩:JW-Pharmlab), 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진(ABCR사), 4-(2-클로로페녹시)피페리디늄 클로라이드(어레이사), 1-(2-클로로페닐)피페라진(엠카켐), 6-메톡시-4-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린(메이브릿지사), 1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(메이브릿지사), 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진(메이브릿지사), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(플루카사), 1-(4-클로로페닐)피페라진(아크로스사), 2-피페라진-1-일피라진(엠카켐), 4-(2-피페라진-1-일에틸)모르폴린(엠카켐사), 2-피페라진-1-일벤조니트릴(엠카켐사), (1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-5-아자-2-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄(알드리히사).
중간생성물 1: (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-(4-에톡시페닐)펜탄산은
Figure 112007015136973-PCT00114
상술한바와 같이 합성되었다.
중간생성물 2a: 디이소프로필(2R,3S)-2-알릴-3-히드록시부탄디오에이트은
Figure 112007015136973-PCT00115
상술한바와 같이 합성되었다.
중간생성물 10: (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-옥솔란-4-일]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산
Figure 112007015136973-PCT00116
단계 a) 디이소프로필 (2S,3R)-2-히드록시-3-{(2E)-3-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-2- 프로페닐 } 부탄디오에이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00117
디이소프로필 (2R,3S)-2-알릴-3-히드록시부탄디오에이트(중간 생성물 2a, 5.0g; 19.4mmol; 1.0 eq.), TFA(6.23mL; 46.5mmol; 2.4eq.)의 CH3CN(50.0mL)의 용액에 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(5.13g; 21.3mmol; 1.1 eq.)을 첨가하였다. 이 용액에 트리-o-톨릴포스핀(0.59g; 1.94mmol; 0.10eq.) 및 팔라듐(II) 아세테이트(43.46mg; 0.19mmol; 0.01eq.)의 CH3CN(4mL)의 초음파 처리된 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 14시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하고 용매를 증발시켰다(rotavap). 잔사를 EtOAc에 용해시키고 NH4Cl의 수용성 표준용액, NaHCO3의 수용성 표준용액으로 세척하고나서 수용성 표준용액 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 10/90 EtOAc/c-hex로부터 100/0 EtOAcc-hex까지 구배, 30분)으로 정제하여 무색 오일(6.98g, 86.2%)을 얻었다. M+(ESI): 419.2; M-(ESI): 417.0.
단계 b) 디이소프로필 (2S,3R)-2-히드록시-3-{3-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페 닐 ]프로필}부탄디오에이트의 형성
Figure 112007015136973-PCT00118
디이소프로필(2S,3R)-2-히드록시-3-{(2E-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-프로페닐}부탄디오에이트(6.98g; 16.68mmol; 1.00eq.)의 메탄올(105mL) 용액에 N2 대기하에서 Pd-C(10%; 200mg; 0.17mmol; 0.01eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 2bar의 수소압력하에 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 목적 화합물(6.95g; 99.1%)을 얻었다.
단계 c) (2S,3R)-2-히드록시-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로필}부탄디오산의 형성
Figure 112007015136973-PCT00119
디이소프로필(2S,3R)-2-히드록시-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로필}부탄디오에이트(6.98g; 16.6mmol; 1.0eq.)의 THF/물(3/1; 140mL)의 용액에 포타슘 히드록시드(5.59g; 99.6mmol; 6.0eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 수용성층을 수용성 용액 HCl로 산성화하여 pH2까지 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발하여 목적화합물을 오일(6.19g)로서 얻었으며 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 d) (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산의 형성
(2S,3R)-2-히드록시-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로필}부탄디산(butanedioic acid)(5.58g;16.6mmol; 1.0eq.)의 아세톤(61mL) 용액에 2,2-디메톡시프로판(3.5mL; 28.2mmol;1.70eq.) 및 염화구리(II)(220mg; 1.66mmol; 0.1eq.)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 Et2O에 용해시키고 셀라이트 패트에 여과하였다. 액체를 다시 증발시키고 잔사를 Et2O의 활성탄으로 처리하고 셀라이트 패드로 여과시켜 녹색 오일로서 목적 생성물을 얻었으며 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(5.58g; 93.7%). M+(ESI): 377.0; M-(ESI): 375.1.
실시예 19: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-3-{[4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일]카르보닐}-N,2- 디히드록시헥산아미드 (19)
Figure 112007015136973-PCT00120
단계 a) (5S)-5-((1R)-4-(4- 에톡시페닐 )-1-{[4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00121
(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-(4-에톡시페닐)펜탄산(중간 생성물 2, 150mg, 0.44mmol, 1.0eq.) 및 DIEA(242mg, 1.9mmol, 4.1eq.)의 무수 DMF(2mL)의 차가운(0℃) 용액에 디메틸아미노-([1,2,3]-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(186mg, 0.49mmol, 1.1eq.)을 첨가하였다. 반응 2분후, 1-(4-플루오로페닐)-피페라진 디히드로클로라이드를 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 수용성층을 Et2O(3x)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 화합물을 실리카겔(33% EtOAc in c-hex로부터 50%까지 구배, 30분)로 정제하여 백색 고체(120mg, 49%)를 얻었다. M+(ESI): 499.4; HPLC(조건 A), Rt: 4.53 분(HPLC 순도: 98.7%).
단계 b) (2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카 르보닐 }-N,2- 디히드록시헥산아미드
(5S)-5-((1R)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(120mg; 0.24mmol; 0.1eq.)의 iPrOH(1mL)의 용액에 히드록실아민(50%, 71㎕; 1.2mmol; 5.0eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 45분동안 교반하였다. CH3CN(4mL)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 역상 분취용 HPLC(0.1% TFA를 포함하는 물에서, 0.1% TFA를 포함하는 25%로부터 45%의 CH3CN의 구배)로 크로마토그래피하여 정제하였다. 수집된 분획물들을 동결건조하여 백색 고체(75mg, 66%)로서 목적 화합물(19)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.1-6.99(m, 6H), 6.80(d, J=8.2Hz, 2H), 4.26(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.96(t, 2H, J=6.8Hz), 3.80(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.23-3.00(m, 4H), 2.58(m, 2H), 1.85-1.52(m, 4H), 1.38(t, J=6.9Hz, 3H). M-(ESI): 472.1; M+(ESI): 474.6. HPLC: Rt: 3.2분(HPLC 순도: 93.7%).
실시예 20-49의 화합물들은 적당한 아민(사용된 아민이 모노-히드로클로라이드 염일 때 DIEA 1eq.의 존재하에서, 그리고 아민이 디-히드로클로라이드 염일 때 DIEA 2eq.의 존재하에서)을 사용하여 실시예 19의 방법에 의해 제조되었다. 상기 생성물은 분취용 역상 크로마토그래피(HPLC)로 정제하였다.
실시예 20:(2S,3R)-3-[(4-아닐리노피페리딘-1-일)카르보닐]-6-(4-에톡시페닐)-N,2- 디히드록시헥산아미드 (20)
Figure 112007015136973-PCT00122
N-페닐피페리딘-4-아민을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 468.0; M+(ESI): 470.3. HPLC: Rt: 2.5분(HPLC 순도: 99.8%).
실시예 21: (2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-({4-[5-(트리플루오 로메틸 )피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐) 헥산아미드 (21)
Figure 112007015136973-PCT00123
1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 사용하여 실시예 19의 방법 에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 523; M+(ESI): 525. HPLC: Rt: 3.4분(HPLC 순도: 96%).
실시예 22: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-{[4-(피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (22)
Figure 112007015136973-PCT00124
2-(피페리디늄-4-일옥시)피리디늄 디클로라이드 및 DIEA를 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 470; M+(ESI): 472. HPLC: Rt: 2.8분(HPLC 순도: 98.3%).
실시예 23: (2S,3R)-3-{[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-]카르보닐}-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2- 디히드록시헥산아미드 (23)
Figure 112007015136973-PCT00125
6-피페라진-1-일니코티노니트릴을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 480.6; M+(ESI): 482.8. HPLC: Rt: 3.2분(HPLC 순도: 96.2%).
실시예 24: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-{[4-(6- 메틸피리딘 - 2-일)피페라진-1-]카르보닐} 헥산아미드 (24)
Figure 112007015136973-PCT00126
1-(6-메틸 피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M+(ESI): 471.3. HPLC: Rt: 2.3분(HPLC 순도: 80.2%).
실시예 25: (2S,3R)-3-{[4-(6- 클로로피리딘 -2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2- 디히드록시헥산아미드 (25)
Figure 112007015136973-PCT00127
1-(6-클로로피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 489.3; M+(ESI): 491.7. HPLC: Rt: 3.8분(HPLC 순도: 98.1%).
실시예 26: (2S,3R)-3-{[4-(5- 클로로피리딘 -2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4-에 톡시페 닐)-N,2- 디히드록시헥산아미드 (26)
Figure 112007015136973-PCT00128
1-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 489; M+(ESI): 491. HPLC: Rt: 2.9분(HPLC 순도: 97.9%).
실시예 27: (2S,3R)-3-{[4-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2- 디히드록시헥산아미드 (27)
Figure 112007015136973-PCT00129
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. M-(ESI): 506; M+(ESI): 508. HPLC: Rt: 4분(HPLC 순도: 95.6%).
실시예 28: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-({4-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]피페리딘-1-일}카르보닐) 헥산아미드 (28)
Figure 112007015136973-PCT00130
4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리디늄 클로라이드 및 DIEA을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 537.1; M+(ESI): 540.6. HPLC: Rt: 4.3분(HPLC 순도: 94.8%).
실시예 29: (2S,3R)-3-{[4-(2- 클로로페녹시 )피페리딘-1-일]카르보닐}-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2- 디히드록시헥산아미드 (29)
Figure 112007015136973-PCT00131
4-(2-클로로페녹시)피페리디늄 클로라이드 및 DIEA을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 503.8; M+(ESI): 505.0. HPLC: Rt: 4.1분(HPLC 순도: 90.7%).
실시예 30: (2S,3R)-3-{[4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1]카르보닐}-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2- 디히드록시헥산아미드 (30)
Figure 112007015136973-PCT00132
1-(2-클로로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 488.0; M+(ESI): 490.1. HPLC: Rt: 3.8분(HPLC 순도: 96%).
실시예 31: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-({4-[6- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일]피페라진-1-일}카르보닐) 헥산아미드 (31)
Figure 112007015136973-PCT00133
6-메틸-4-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 587.1; M+(ESI): 589.8. HPLC: Rt: 3.9분(HPLC 순도: 95.9%).
실시예 32: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-({4-[3-( 트리플루오로메틸 )-피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐) 헥산아미드 (32)
Figure 112007015136973-PCT00134
1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 523.2; M+(ESI): 525.1. HPLC: Rt: 3.7분(HPLC 순도: 93%).
실시예 33: (2S,3R)-3-{[4-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2- 디히드록시헥산아미드 (33)
Figure 112007015136973-PCT00135
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 522.9; M+(ESI): 525.0. HPLC: Rt: 3.2분(HPLC 순도: 97.1%).
실시예 34: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-{[4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-]카르보닐} 헥산아미드 (34)
Figure 112007015136973-PCT00136
1-(2-메톡시페닐)피페라진을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 484.0; M+(ESI): 486.1. HPLC: Rt: 2.7분(HPLC 순도: 94.7%).
실시예 35: (2S,3R)-3-{[4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2- 디히드록시헥산아미드 (35)
Figure 112007015136973-PCT00137
1-(4-클로로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 488.1; M+(ESI): 490.0. HPLC: Rt: 3.8분(HPLC 순도: 91%).
실시예 36: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-[(4-피라진-2- 일피페라진 -1-일)카르보닐] 헥산아미드 ( 36)
Figure 112007015136973-PCT00138
2-피페라진-1-일피라진을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 456.7; M+(ESI): 458.6. HPLC: Rt: 2.7분(HPLC 순도: 85.8%).
실시예 37: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-{[4-(2-모르폴린-4- 일에틸 )피페라진-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (37)
Figure 112007015136973-PCT00139
4-(2-피페라진-1-일에틸)모르폴린을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 491.1; M+(ESI): 493.4. HPLC: Rt: 1.8분(HPLC 순도: 90.2%).
실시예 38: (2S,3R)-3-{[4-(2- 시아노페닐 )피페라진-1-일]카르보닐}-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2- 디히드록시헥산아미드 (38)
Figure 112007015136973-PCT00140
2-피페라진-1-일벤조니트릴을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 479.1; M+(ESI): 481.5. HPLC: Rt: 3.6분(HPLC 순도: 83%).
실시예 39: (2S,3R)-3-{[4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-6-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 헥산아미드 (39)
Figure 112007015136973-PCT00141
1-(2-플루오로페닐)피페라진 및 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산(중간생성물 10)을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 512.6; M+(ESI): 514.7. HPLC: Rt: 3.9분(HPLC 순도: 93.4%).
실시예 40: (2S,3R)-3-{[4-(6- 클로로피리딘 -2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-6-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 헥산아미드 (40)
Figure 112007015136973-PCT00142
1-(6-클로로피리딘-2-일)피페라진 및 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산(중간 생성물 10)을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 529.0; M+(ESI): 531.1. HPLC: Rt: 4분(HPLC 순도: 97.9%).
실시예 41: (2S,3R)-N,2-디히드록시-3-[(4-피리딘-2- 일피페라진 -1-일)카르보닐]-6-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 헥산아미드 (41)
Figure 112007015136973-PCT00143
1-피리딘-2-일피페라진 및 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산(중간 생성물 10)을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 495.5; M+(ESI): 497.3. HPLC: Rt: 4.3분(HPLC 순도: 90.4%).
실시예 42: (2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-[(4-{[4-(트리플루 오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노}피페리딘-1-일)카르보닐] 헥산아미드 (42)
Figure 112007015136973-PCT00144
N-피페리딘-4-일-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 538.1; M+(ESI): 540.6. HPLC: Rt: 3.7분(HPLC 순도: 99.4%).
실시예 43: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-({4-[(3- 메톡시페닐 ) 아미노]피페리딘-1-일}카르보닐) 헥산아미드 (43)
Figure 112007015136973-PCT00145
N-(3-메톡시페닐)피페리딘-4-아민을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 498.2; M+(ESI): 500.3. HPLC: Rt: 2.7분(HPLC 순도: 99.3%).
실시예 44: (2S,3R)-{[3-(디메틸아미노) 페닐 ]아미노}피페리딘-1-일)카르보닐]-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2- 디히드록시헥산아미드 (44)
Figure 112007015136973-PCT00146
N,N-디메틸-N'-피페리딘-4-일벤젠-1,3-디아민을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 511.2; M+(ESI): 513.3. HPLC: Rt: 2.5분(HPLC 순도: 100%).
실시예 45: (2S,3R)-3-({4-[(3- 아미노피리딘 -2-일)아미노]피페리딘-1-일}카 르보닐 )-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2- 디히드록시헥산아미드 (45)
Figure 112007015136973-PCT00147
N2-피페리딘-4-일피리딘-2,3-디아민을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M+(ESI): 486.3. HPLC: Rt: 2.3분(HPLC 순도: 96.3%).
실시예 46: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-({4-[(4- 히드록시페닐 )아미노]피페리딘-1-일}카르보닐) 헥산아미드 (46)
Figure 112007015136973-PCT00148
4-(피페리딘-4-일아미노)페놀을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M+(ESI): 486.6. HPLC: Rt: 2.8분(HPLC 순도: 87.3%).
실시예 47: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-3-{[(1S,4S)-5-(4- 플루오로페닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일]카르보닐}-N,2- 디히드록시헥산아미드 (47)
Figure 112007015136973-PCT00149
(1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-5-아자-2-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드 및 DIEA을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다. M-(ESI): 484.1; M+(ESI): 486.3. HPLC: Rt: 3.4분(HPLC 순도: 98.2%).
실시예 48: (2R,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-[(4-피리딘-2- 일피페라진 -1-일)카르보닐] 헥산아미드 (48)
Figure 112007015136973-PCT00150
1-(2-피리딜)피페라진(알드리히사)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 14(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 349.1; M+(ESI): 351.2. HPLC(조건 A): Rt: 1.1분(HPLC 순도: 100%).
실시예 49: (2R,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-({4-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피페라진-1-일}카르보닐) 헥산아미드 (49)
Figure 112007015136973-PCT00151
1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(체스사)으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 14(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 416.3; M+(ESI): 418.3. HPLC(조건 A): Rt: 3.4분(HPLC 순도: 98.8%).
실시예 50: (2R,3S)-3-{[4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (50)
Figure 112007015136973-PCT00152
1-(2-플루오로페닐)피페라진(알드리히사)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 14(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 366.2; M+(ESI): 368.2. HPLC(조건 A): Rt: 2.7분(HPLC 순도: 99.7%).
실시예 51: (2R,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-[(4-피리미딘-2- 일피페라진 -1- 일)카르보닐] 헥산아미드 (51)
Figure 112007015136973-PCT00153
1-(2-피리미딜)피페라진(엠카켐사)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 14(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 350.2; M+(ESI): 352.2. HPLC(조건 A): Rt: 1.4분(HPLC 순도: 100%).
실시예 52: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-({(2R)-2- 메틸 -4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}카르보닐) 헥산아미드 (52)
Figure 112007015136973-PCT00154
(3R)-3-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 446.2; M+(ESI): 448.3. HPLC(조건 A): Rt: 4.0분(HPLC 순도: 83%).
실시예 53: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-비페닐-4-일-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (53)
Figure 112007015136973-PCT00155
(3R)-1-비페닐-4-일-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 438.2; M+(ESI): 440.3. HPLC(조건 A): Rt: 3.7분(HPLC 순도: 100%).
실시예 54: (2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2- 플루오로페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르 보닐 }-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (54)
Figure 112007015136973-PCT00156
(3S)-1-(2-플루오로페닐-3-메틸피페라진(중간생성물 6)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 380.2; M+(ESI): 382.1. HPLC(조건 A): Rt: 3.1분(HPLC 순도: 92.4%).
실시예 55: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3- 클로로페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (55)
Figure 112007015136973-PCT00157
(3R)-1-(3-클로로페닐)-3-메틸-피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 396.2; M+(ESI): 398.1. HPLC(조건 A): Rt: 3.4분(HPLC 순도: 98.5%).
실시예 56: (2R,3R)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[4-(5- 페닐 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피페라진-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (56)
Figure 112007015136973-PCT00158
단계 a) (5R)-2,2-디메틸-5-((1S)-3- 메틸 -1-{[4-(5- 페닐 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 피페라지닐 ]카르보닐}부틸)-1,3- 디옥솔란 -4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00159
(2S)-2-[(4R)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄산(150mg, 0.65mmol, 국제특허공개 제WO 94/02447호에 따라 제조되거나 또는 Seebach et al., 1990, Org. Syntheses, Col. Vol. III, p153-159와 유사하게 제조되나 디이소프로필(R)-(+)-말레이트로부터 개시하는 것에 차이가 있음)의 무수 DCM(1.8mL) 차가운 용액(-15℃)에 DIEA(115㎕, 0.69mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(89mg, 0.69mmol, 플루카사) 및 플루오로-N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(206mg, 0.78mmol, 알드리히사)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분동안 -15℃에서 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각하였다. 1-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피페라진(230mg, 0.78mmol, 중간 생성물 11 모형태(Parent form)) 및 DIEA(115㎕, 0.69mmol)의 무수 DCM(1mL) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 실리카 컬럼(c-Hex/EtOAc 4:1로 젖음)로 따랐다. 정제를 cHex/EtOAc 4:1로부터 c-Hex/EtOAc 3:1)까지의 구배로 정제하여 백색 분말로서 목적 화합물 120mg(42%)를 얻었다. HPLC, Rt: 4.5분(순도: 100%). LC/MS, M+(ESI): 443.3.
단계 b) (2R, 3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[4-(5- 페닐 -1,2,4- 옥사디아졸 - 3-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드의 형성(58)
(5R)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 14(단계 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토 그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물을 얻었다. M-(ESI): 416.2; M+(ESI): 418.3. HPLC(조건 A): Rt: 3.1분(HPLC 순도: 99.3%).
실시예 57: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[(2R)-2- 메틸 -4-(5- 페닐피리딘 -2-일)피페라진-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (57)
Figure 112007015136973-PCT00160
(3R)-3-메틸-1-(5-페닐-피리딘-2-일)피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 439.3; M+(ESI): 441.4. HPLC(조건 A): Rt: 2.3분(HPLC 순도: 97%).
실시예 58: 3-[(4-비페닐-4- 일피페라진 -1-일)카르보닐]-3,4- 디데옥시 -1-( 히드록시아미노 )-5-O-( 페닐메틸 )-L- 트레오 - 펜토스 ( threo - pentose )(58)
Figure 112007015136973-PCT00161
단계 a) 3-[(4-비페닐-4- 일페페라진 -1-일)카르보닐]-3,4- 디데옥시 -1,2-O-(1-메 틸에틸리 덴)-5-O-( 페닐메틸 )-L- 트레오펜톤산(threo-pentonic acid)의 형성
Figure 112007015136973-PCT00162
5-O-벤질-3-카르복시-3,4-디데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-L-트레오-펜톤산(327mg, 1.06mmol, 중간 생성물 13)으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 실리카겔 EtOAcc-hex(20/80)로 5분 50/50으로 20분 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(300mg, 54%)로서 목적 생성물을 얻었다. M+(ESI): 529.4. HPLC(조건 A): Rt: 4.9분(HPLC 순도: 90.7%).
단계 b) 3-[(4-비페닐-4- 일피페라진 -1-일)카르보닐]-3,4- 디데옥시 -1-( 히드 록시아미노)-5-O-(페닐메틸)-L-트레오-펜토스의 형성
3-[(4-비페닐-4-일피페라진-1-일)카르보닐]-3,4-디데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-5-O-(페닐메틸)-L-트레오펜톤산(300mg)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실 시예 4(단계 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(55mg, 19%)의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 502.1; M+(ESI): 504.2. HPLC(조건 A): Rt: 3.6분(HPLC 순도: 94.1%).
실시예 59: (2R,3S)-3-({4-[5-(4- 플루오로페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일]피페 리딘 -1-일}카르보닐-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (59)
Figure 112007015136973-PCT00163
4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘(Peakdale)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 14(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 433.3; M+(ESI): 435.3. HPLC(조건 A): Rt: 2.7분(HPLC 순도: 97.8%).
실시예 60: (2R,3S)-3-{[4-(4- 플루오로페닐 )-3,6- 디히드록시피리딘 -1(2H)-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (60)
Figure 112007015136973-PCT00164
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(아크로스사)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 56(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 363.2; M+(ESI): 365.2. HPLC(조건 A): Rt: 3.2분(HPLC 순도: 99.4%).
실시예 61: (2R,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐] 헥산아미드 (61)
Figure 112007015136973-PCT00165
4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(아크로스사)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 56(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 345.2; M+(ESI): 347.2. HPLC(조건 A): Rt: 3.1분(HPLC 순도: 99.4%).
실시예 62: (2R,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[4-(5-피리딘-4-일-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피페라진-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (62)
Figure 112007015136973-PCT00166
1-(피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페라진 디히드로클로라이드(중간 생성물 12)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 14(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 417.2; M+(ESI): 419.2. HPLC(조건 A): Rt: 1.9분(HPLC 순도: 100%).
실시예 63: (2R,3S)-3-{[4-(4- 클로로페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카 르보닐 }-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (63)
Figure 112007015136973-PCT00167
4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(알드리히사)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 56(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 379.3; M+(ESI): 381.2. HPLC(조건 A): Rt: 3.4분(HPLC 순도: 99.2%).
실시예 64: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-({4-[2-(2- 티에닐 )에틸]피페라진-1-일}카르보닐) 헥산아미드 (64)
Figure 112007015136973-PCT00168
단계 a) (5S)-5-[(1R)-4-(4- 에톡시페닐 )-1-({4-[2-(2- 티에닐 )에틸]-1- 피페라지닐 }카르보닐)부틸]-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00169
(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란--일]-5-(4-에톡시페닐)펜탄산(150mg, 0.45mmol, 중간생성물 2)의 무수 DCM(3mL)의 차가운 용액(0℃) 용액에 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸 포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(130mg, 0.49mmol, 알드리히사)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이후 1-(2-티에닐에틸)-피페라진(96mg, 0.49mmol, 엠카켐) 및 DIEA(80㎕ , 0.47mmol)의 무수 DCM(1mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 실리카 컬럼(30g, c-Hex/EtOAc4:1)에 따랐다. 구배 cHex/EtOAc4:1로부터 c-Hex/EtOAc 1:1로 30분 정제하여 무색 오일의 목적 화합물 101mg(44%)를 얻었다. M-(ESI): 513.2; M+(ESI): 515.4. HPLC, Rt: 3.4분(HPLC 순도: 97.9%).
단계 b) (2S,3R)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-({4-[2-(2-티에닐)에틸]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드(66)의 형성
(5S)-5-[(1R)-4-(4-에톡시페닐)-1-({4-[2-(2-티에닐)에틸]-1-피페라지닐}카르보닐)부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(101mg, 0.20mmol)의 iPrOH(3mL)의 용액에 50%의 히드록실아민 수용액(60㎕)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 물(12mL)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 역상 크로마토그래피(물과 iPrOH를 4:1 내지 1:1로 혼합한 것을 용리액으로 사용)로 정제하여 백색 분말로서 목적 화합물 40mg(42%)를 얻었다. M-(ESI): 488.4; M+(ESI): 490.4. HPLC, Rt: 2.5분(HPLC 순도: 97.0%).
실시예 65: (2S,3R)-3-[(4- 시클로헥실피페라진 -1-일)카르보닐]-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2- 디히드록시헥산아미드 (65)
Figure 112007015136973-PCT00170
1-시클로헥실피페라진(스펙트럼)으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 64(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 460.3; M+(ESI): 462.3. HPLC(조건 A): Rt: 2.3분(HPLC 순도: 100%).
실시예 66: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-N,2-디히드록시-3-{[4-(2- 히드록시에틸 )피페리딘-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (66)
Figure 112007015136973-PCT00171
4-피페리딘에탄올(알드리히사)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 64(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 421.2; M+(ESI): 423.3. HPLC(조건 A): Rt: 2.5분(HPLC 순도: 78.8%).
실시예 67: (2S,3R)-6-(4- 에톡시페닐 )-3-{[4-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일]카르보닐}-N,2- 디히드록시헥산아미드 (67)
Figure 112007015136973-PCT00172
4-(4-플루오로페닐)피페리딘 히드로클로라이드(Arch)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 64(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 혼합물의 결정화 후 여과하고 물로 세척한 후 백색 분말로서 목적화합물을 얻었다. M-(ESI): 471.4; M+(ESI): 473.4. HPLC(조건 A): Rt: 3.7분(HPLC 순도: 99.7%).
실시예 68: (2S,3R)-N,2-디히드록시-6-(4- 메톡시페닐 )-3-[(4- 프로필피페리딘 -1-일)카르보닐] 헥산아미드 (68)
Figure 112007015136973-PCT00173
(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-(4-메톡시페닐)펜탄산(단계 b)에서 4-브로모아니솔을 사용하는 것을 제외하고는 중간 생성물 2의 방법 을 사용하여 제조됨) 및 4-프로필피페리딘(알드리히사)로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 64(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 노란색 분말로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 405.4; M+(ESI): 407.4. HPLC(조건 A): Rt: 3.6분(HPLC 순도: 94.9%).
실시예 69: (2S,3S)-3-{[4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (69)
Figure 112007015136973-PCT00174
1-(2-플루오로페닐)피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 밝은 분홍색 분말로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 366.2; M+(ESI): 368.4. HPLC(조건 A): Rt: 2.7분(HPLC 순도: 95.1%).
실시예 70: (2R,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-({4-[5-(2- 티에닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]피페라진-1-일} 헥산아미드 (70)
Figure 112007015136973-PCT00175
1-[5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. EtOAc/iPr2O로 결정화하여 정제하여 오프화이트색 고체를 얻었다. M-(ESI): 422.4; M+(ESI): 424.4. HPLC(조건 A): Rt: 2.9분(HPLC 순도: 97.8%).
실시예 71: (2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5- 클로로피리딘 -2-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (71)
Figure 112007015136973-PCT00176
(3R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-메틸피페라진 히드로브로마이드 및 DIEA로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. M-(ESI): 397.2; M+(ESI): 399.2. HPLC(조건 A): Rt: 1.9분(HPLC 순도: 99.8%).
실시예 72: (2R,3S)-3-{[4-(5- 클로로피리딘 -2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (72)
Figure 112007015136973-PCT00177
1-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 14(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. M-(ESI): 383.2; M+(ESI): 385.2. HPLC(조건 A): Rt: 1.7분(HPLC 순도: 99.8%).
실시예 73: (2R,3S)-3-{[4-(5- 브로모피리딘 -2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (73)
Figure 112007015136973-PCT00178
1-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 14(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. M-(ESI): 427.0; M+(ESI): 429.2. HPLC(조건 A): Rt: 1.8분(HPLC 순도: 100%).
실시예 74: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (74)
Figure 112007015136973-PCT00179
(3R)-1-(4-클로로페닐)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. M-(ESI): 396.2; M+(ESI): 398.2. HPLC(조건 A): Rt: 3.5분(HPLC 순도: 99.1%).
실시예 75: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-({(2R)-2-[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페라진-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (75)
Figure 112007015136973-PCT00180
(3R)-3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. M-(ESI): 431.3; M+(ESI): 433.3. HPLC(조건 A): Rt: 2.8분(HPLC 순도: 96.5%).
실시예 76: (2R,3S)-3-벤질-N,2-디히드록시-4-옥소-4-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]피페라진-1-일} 부탄아미드 (76)
Figure 112007015136973-PCT00181
1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다(수율 63%). M-(ESI): 466.0; M+(ESI): 467.9. HPLC(조건 A): Rt: 3.4분(HPLC 순도: 99.7%).
실시예 77: (2S,3S)-3-벤질-N,2-디히드록시-4-{(2R)-2- 메틸 -4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}-4- 옥소부탄아미드 (77)
Figure 112007015136973-PCT00182
(3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 약간 분홍색 고체를 얻었다(수율 27%). M-(ESI): 480.3; M+(ESI): 482.2. HPLC(조건 A): Rt: 3.8분(HPLC 순도: 100%).
실시예 78: (2R,3S)-N,2-디히드록시-3- 메틸 -4-옥소-4-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]피페라진-1-일} 부탄아미드 (78)
Figure 112007015136973-PCT00183
1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. M-(ESI): 375.2; M+(ESI): 377.4. HPLC(조건 A): Rt: 2.6분(HPLC 순도: 97%).
실시예 79: (2S)-N,2-디히드록시-3- 메틸 -4-{(2R)-2- 메틸 -4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}-4- 옥소부탄아미드 (79)
Figure 112007015136973-PCT00184
(3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진으로부터 시작하는 것 을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(수율 74%)로서 목적 화합물(디아스테레오아이소머의 혼합물)을 얻었다. M-(ESI): 404.3; M+(ESI): 406.3. HPLC(조건 A): Rt: 3.0분(HPLC 순도: 99.6%).
실시예 80: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (80)
Figure 112007015136973-PCT00185
단계 a) (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-3- 메틸부틸 )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-온의 형성
Figure 112007015136973-PCT00186
(3R)-1-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피(SiO2, 20/80 iPrO/c-hex)로 정제하여 조 생성물(2 디아스테레오아이소머의 혼 합물)을 정제하여 단일 디아스테레오아이소머(21%)로서 목적 화합물을 얻었다. HPLC(조건 A), Rt: 5.2분 (HPLC 순도: 100%). M+(ESI): 483.6.
단계 b) (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드의 형성
(5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(230mg, 0.48mmol, 1.0eq.)의 iPrOH(4mL)과 THF(4mL)의 혼합물의 현탁액에 50% 수용액 히드록실아민(0.08mL, 1.43mmol, 3.0eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 교반하였다. 용매를 증발하여 백색 고체를 얻었다. 이 생성물을 iPr2O(2x)로 세척하고 여과하여 진공하에서 건조하여 백색 분말(89%)로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 456.3; M+(ESI): 458.4. HPLC(조건 A): Rt: 3.9분(HPLC 순도: 97.5%).
실시예 81: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4- 에톡시페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (81)
Figure 112007015136973-PCT00187
(3R)-1-(4-에톡시페닐)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 406.4; M+(ESI): 408.4. HPLC(조건 A): Rt: 2.5분(HPLC 순도: 99.0%).
실시예 82: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카 르보닐 }-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (82)
Figure 112007015136973-PCT00188
(3R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 422.4; M+(ESI): 424.4. HPLC(조건 A): Rt: 2.1분(HPLC 순도: 100%).
실시예 83: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-({(2R)-2- 메틸 -4-[4-( 메틸술포 닐 ) 페닐 ]피페라진-1-일}카르보닐) 헥산아미드 (83)
Figure 112007015136973-PCT00189
(3R)-3-메틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 440.4; M+(ESI): 442.2. HPLC(조건 A): Rt: 2.4분(HPLC 순도: 99.5%).
실시예 84: (2S,3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(6- 메톡시 -2- 나프틸 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-5- 메틸헥산아미드 (84)
Figure 112007015136973-PCT00190
(3R)-1-(6-메톡시-2-나프틸)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 442.5; M+(ESI): 444.5. HPLC(조건 A): Rt: 3.3분(HPLC 순도: 98.3%).
실시예 85: (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(1- 벤조푸란 -3-일) 페닐 ]-2- 메틸피페라진 -1-일}카르보닐)-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (85)
Figure 112007015136973-PCT00191
(3R)-1-[4-(1-벤조푸란-3-일)페닐]-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 478.5; M+(ESI): 480.5. HPLC(조건 A): Rt: 4.1분(HPLC 순도: 98.8%).
실시예 86: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[(2R)-2- 메틸 -4-(4- 프로폭시페닐 )피페라진-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (86)
Figure 112007015136973-PCT00192
(3R)-3-메틸-1-(4-프로폭시페닐)피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토 그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 420.5; M+(ESI): 422.5. HPLC(조건 A): Rt: 2.8분(HPLC 순도: 98.1%).
실시예 87: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-({(2R)-2- 메틸 -4-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피페라진-1-일)헥산아미드(87)
Figure 112007015136973-PCT00193
(3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 430.4; M+(ESI): 432.4. HPLC(조건 A): Rt: 3.7분(HPLC 순도: 99.3%).
실시예 88: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4- tert - 부틸페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카 르보닐 }-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (88)
Figure 112007015136973-PCT00194
(3R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(수율 33%)로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 418.4; M+(ESI): 420.5. HPLC(조건 A): Rt: 3.5분(HPLC 순도: 98.7%).
실시예 89: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (89)
Figure 112007015136973-PCT00195
단계 a) (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-3- 메틸부틸 )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-온의 형성
(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-4-메틸펜탄산 및 5-플루오로-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc: cHex(0/10 내지 4/6)의 구배를 사용하는 실리카상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 노란색 오일로 분리하였다. TLC(EtOAc: cHEX 3:7) Rf=0.25; 1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.16(s, 2H), 4.85-5.0(m, 0.6H), 4.41-4.52(m, 3.4H), 4.23(m, 0.4H), 3.46-3.67(m, 0.6H), 2.80-3.20(m,4H), 1.70-1.79(m, 1H), 1.056(m, 3H), 1.38(s, 6H), 1.13-1.32(m, 2H), 0.90(m, 6H), HPLC(조건 A) Rt: 4.26분(HPLC 순도: 96.1%). LC/MS: M+(ESI): 409.6
단계 b) (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드의 형성
5-플루오로-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물을 얻었다. HPLC(조건 A) Rt: 2.7분(HPLC 순도: 100%). LC/MS: M+(ESI): 284.4
실시예 90: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[(2R)-2- 메틸 -4-(4- 프로필페닐 )피페라진-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (85)
Figure 112007015136973-PCT00196
(3R)-3-메틸-1-(4-프로필페닐)피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 404.4; M+(ESI): 406.4. HPLC(조건 A): Rt: 3.2분(HPLC 순도: 90.8%).
실시예 91: (2S,3S)-3-( 시클로펜틸메틸 )-N,2-디히드록시-4-{(2R)--2- 메틸 -4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}-4- 옥소부탄아미드 (91)
Figure 112007015136973-PCT00197
(3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 472.4; M+(ESI): 474.5. HPLC(조건 A): Rt: 4.1분(HPLC 순도: 98.6%).
실시예 92: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,3- 디히드로 -1- 벤조푸란 -5-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (92)
Figure 112007015136973-PCT00198
(3R)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였 다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 404.4; M+(ESI): 406.5. HPLC(조건 A): Rt: 2.0분(HPLC 순도: 99.8%).
실시예 93: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (93)
Figure 112007015136973-PCT00199
(3R)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 406.3; M+(ESI): 408.3. HPLC(조건 A): Rt: 2.5분(HPLC 순도: 99.8%).
실시예 94: (2S,3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(4- 메톡시페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-5- 메틸헥산아미드 (94)
Figure 112007015136973-PCT00200
(3R)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 392.4; M+(ESI): 394.4. HPLC(조건 A): Rt: 2.1분(HPLC 순도: 100%).
실시예 95: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-[((2R)-2- 메틸 -4-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ] 페닐 }피페라진-1-일)카르보닐] 헥산아미드 (95)
Figure 112007015136973-PCT00201
(3R)-3-메틸-1-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진으로부터 시작하는 것을 제외하고는 실시예 80(단계 a 및 b)의 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물을 얻었다. M-(ESI): 494.4; M+(ESI): 496.4. HPLC(조건 A): Rt: 3.6분(HPLC 순도: 98.2%).
다음 실시예 96-106은 실시예 4의 방법에 따라 제조되었으며 각각 다음 화합물로부터 개시되었다:
(3R)-1-(4'-메톡시비페닐-4-일)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(4-시클로헥실페닐)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(1-벤조푸란-5-일)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)- 3-메틸피페라진, (3R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페라진, (3R)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-메틸피페라진, 3-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]퀴놀린, (3R)-3-메틸-1-(4-메틸페닐)피페라진, (3R)-1-(3-메톡시페닐)-3-메틸 피페라진 및 (3R)-1-(5-클로로-2-티에닐)-3-메틸피페라진으로 부터 각각.
실시예 96: (2S,3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(4'- 메톡시비페닐 -4-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-5- 메틸헥산아미드 (96)
Figure 112007015136973-PCT00202
실시예 97: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4- 시클로헥실페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (97)
Figure 112007015136973-PCT00203
실시예 98: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1- 벤조푸란 -5-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (98)
Figure 112007015136973-PCT00204
실시예 99: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2- 디플루오로 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (99)
Figure 112007015136973-PCT00205
실시예 100: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3- 플루오로 -4- 이소프로폭시페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (100)
Figure 112007015136973-PCT00206
실시예 101: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3- 플루오로 -4- 이소프로폭시페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (101)
Figure 112007015136973-PCT00207
실시예 102: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-2-메 틸피페라 진-1-일}카르보닐]-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (102)
Figure 112007015136973-PCT00208
실시예 103: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[(2R)-2- 메틸 -4-퀴놀린-3- 일피페라진 -1-일]카르보닐} 헥산아미드 (103)
Figure 112007015136973-PCT00209
실시예 104: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[(2R)-4-(4- 메틸페닐 )피페라진-1-일]카르보닐} 헥산아미드 (104)
Figure 112007015136973-PCT00210
실시예 105: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5- 클로로 -2- 티에닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 (105)
Figure 112007015136973-PCT00211
실시예 106: (2S,3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(3- 메톡시페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-5- 메틸헥산아미드 (106)
Figure 112007015136973-PCT00212
다음 실시예 107-114는 다음으로부터 각각 상술한 실시예에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다:
(3R)-1-(4'-브로모비페닐-4-일)-3-메틸피페라진, (3R)-3-메틸-1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진, (3R)-1-(4-tert-부톡시페닐)-3-메틸피페라진, (3R)-1-(4-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페라진, 6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]퀴놀 린, (3R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸피페라진, (3R)-3-메틸-1-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]피페라진, 및 N,N-디메틸-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]아닐린으로부터 각각.
실시예 107: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'- 브로모비페닐 -4-일)-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 ;
실시예 108: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-({(2R)-2- 메틸 -4-[4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}카르보닐) 헥산아미드 ;
실시예 109: (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4- tert - 부톡시페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 ;
실시예 110: (2S,3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(4- 이소프로폭시페닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일]카르보닐}-5- 메틸헥산아미드 ;
실시예 111: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-{[(2R)-2- 메틸 -4-퀴놀린-6- 일 피페라진-1-일]카르보닐} 헥산아미드 ;
실시예 112: (2S,3S)-3-({(2R)-4-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸 피페라진-1-일}카르보닐)-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 ;
실시예 113: (2S,3S)-N,2-디히드록시-5- 메틸 -3-({(2R)-2- 메틸 -4-[4-(1,3- 옥사졸 -5-일) 페닐 ]피페라진-1-일}카르보닐) 헥산아미드 ;
실시예 114: (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(디메틸아미노) 페닐 ]-2- 메틸피페라진 -1-일}카르보닐)-N,2-디히드록시-5- 메틸헥산아미드 ;
생물학적 분석:
본 발명의 화합물들은 다음 분석법을 수행하였다:
실시예 115 : 효소 저해 분석
본 발명의 화합물들을 MMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-14 및 MMP-12의 저해제로서 그들의 활성을 시험하였다.
MMP -9 분석 프로토콜
본 발명의 화합물들을 쿠마린-표지된 펩티드 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3디아미노프로피오닐)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)을 사용하는 분석에서 92kDa 젤라티나아제(MMP-9)에 대하여 저해 활성을 시험하였다(Knight et al, FEBS Lett . 1992; 263-266).
저장 용액(stock solution)을 다음과 같이 만들었다: 분석 완충액: 100mM NaCl, 10mM CaCl2 및 0.05% Brij 35를 포함하는 100mM Tris-HCl pH 7.6.
기질: 100% DMSO의 0.4mM McaPLGLDpaAR(바켐사)(0.437mg/ml) 저장 용액(-20℃에서 저장됨). 분석 완충액으로 8μM까지 희석.
효소: 분석 완충액으로 적당하게 희석된 재조합 인간 92kDa 젤라티나아제(필 요하면 활성화된-MMP-9; APMA(4-아미노페닐 머큐리 아세테이트)).
시험 화합물들을 100% DMSO의 10mM 화합물 용액으로 초기에 제조하고, 100% DMSO로 1mM까지 희석하고, 96-웰 마이크로티터(microtitre) 플레이트 분석 농도 범위, 100μM(컬럼 1)부터 5.1nM(컬럼 10)의 컬럼 1-10을 가로질러 100% DMSO로 연속해서 3배 희석하였다.
상기 분석은 96-웰 마이크로티터 플레이트에서 웰 당 총 부피 100μL로 수행하였다. 활성화된 효소(20μL)를 웰에 첨가하고 20μL의 웰 완충액을 첨가하였다. 10μL의 DMSO에 용해된 적당한 농도의 시험 화합물을 첨가하고 50μL의 McaPLGLDpaAR(8μM, 분석 완충액에 저장된 DMSO로 희석하여 제조)를 첨가하였다. 각각에 대하여 시험화합물의 10개의 농도들에 대하여 2번 시험하였다. 대조군 웰은 효소 또는 시험 화합물이 없다. 반응물을 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 405nm에서 형광성(fluorescence)을 반응을 멈추지 않고 320nm 여기(excitation)를 사용하여 SLT 플루오스타 플루오미터로 바로 측정하였다(SL T Labinstruments GmbH, Grodig, Austria).
시험 화합물의 효과는 10쌍 농도의 저해제로 발생된 약물 반응 곡선으로부터 결정되었다. IC50(효소 활성의 50% 감소를 얻기위한 화합물의 농도)는 다음 공식, Y=a+((b-a)/(1+(c/X)d))에 데이터를 넣어 얻어졌다. (Y=특정 복용량에 대하여 활성화된 저해도; X= nM의 복용량; a=최소값 y 또는 0% 저해도; b=최고값 y 또는 100% 저해도; c는 IC50; d=는 기울기). 결과를 하나의 큰 수로 어림하였다.
MMP -12 분석 프로토콜
본 발명의 화합물들을 쿠마린-표지된 펩티드 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4 디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Ala-Arg-NH2(McaPLGDLpaAR)을 사용하는 분석법에서 금속엘라스타아제(metalloelastase)에 대한 저해 활성을 시험하였다(Knight et al, 1992, 상술됨). 본 분석법의 프로토콜은 MMP-9 분석벅에 대해 상술된 것과 같다.
MMP -1 분석법 프로토콜
본 발명의 화합물들을 쿠마린-표지된 펩티드 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Ala-Arg-NH2(Mca PLGLD paAR)을 사용하는 분석법에서 콜라겐나아제(MMP-1)에 대한 저해 활성을 시험하였다(Knight et al, 1992, 상술됨). 본 분석법에 대한 프로토콜은 MMP-9에 대하여 상술된 것과 같다.
MMP -14 분석법 프로토콜
본 발명의 화합물들을 쿠마린-표지된 펩티드 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Ala-Arg- NH2(Mca PLGLD paAR)을 사용하는 분석법에서 MMP-14에 대한 저해 활성을 시험하였다(Knight et al, 1992, 상술됨). 본 분석법에 대한 프로토콜은 MMP-9에 대하여 상술된 것과 같다.
MMP -2 분석법 프로토콜
본 발명의 화합물들을 쿠마린-표지된 펩티드 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Ala-Arg-NH2(Mca PLGLD paAR)을 사용하는 분석법에서 젤라티나아제(MMP-2)에 대한 저해 활성을 시험하였다(Knight et al, 1992, 상술됨). 본 분석법에 대한 프로토콜은 MMP-9에 대하여 상술된 것과 같다.
결과를 IC50(효소 활성을 50%감소시키는데 필요한 화합물의 농도)의 형태로 표시하고 하기 표 1에 화학식(I)의 화합물들에 대하여 나타내고 화학식 (VI)의 화합물들에 대하여 하기 표 2에 나타내었다.
[표 1] 다른 MMP 들의 IC 50
실시예 MMP-1 IC50(nM) MMP-2 IC50(nM) MMP-9 IC50(nM) MMP-12 IC50(nM)
실시예 1 418 3 5 4
실시예 2 876 17 7 103
실시예 3 >5000 42 285 31
실시예 4 301 4 12 17
실시예 6 >5000 8 22 20
실시예 9 >5000 136 233 33
실시예 14 >5000 89 585 4
실시예 53 >5000 7.5 7 5
실시예 56 >5000 4.8 41 6
실시예 58 >5000 38 194 7
실시예 61 >5000 8 48 2
실시예 91 1150 3 49 <1
[표 2] 다른 MMP 들의 IC 50 :
실시예 MMP-1 IC50(nM) MMP-2 IC50(nM) MMP-9 IC50(nM) MMP-12 IC50(nM)
실시예 20 >5000 82 37 29
실시예 22 >5000 47 45 17
실시예 37 >5000 65 52 23
실시예 46 >5000 179 133 34
실시예 116: 림프구의 IL-2-유도된 복막 증가(IL-2-induced peritoneal recruitment of lymphocytes)
IL-2 복막내로 투여하여 림프구를 복강(intraperitoneal cavity)로 이동시켰다. 이것은 염증 동안 일어나는 세포 이동의 모델이다.
프로토콜
C3H/HEN 마우스(Elevage Janvier, France)를 IL-2로 복막내로 주입하였다(Serono Pharmaceutical Research Institute, 20㎍/kg, 염수). 본 발명의 화합물들을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)/0.25% 트윈-20에 현탁시키고 s.c. 또는 p.o. 루트(10ml/kg)로 IL-2 투여 15분전에 투여되었다.
IL-2 투여후 24시간후, 복막 백혈구 세포들을 5ml 포스페이트 완충 염수(PBS)-1mM EDTA(+4℃)로 복강을 세번 반복 세척하여 수집하였다. 현탁액을 원심분리(+4℃에서 1700g x 10분) 하였다. 얻어진 펠릿을 1ml PBS-1mM EDTA로 현탁하였다.
림프구를 동정하고 Beckman/Coulter 계수기로 수를 세었다.
실험실 계획
동물들을 6개 그룹으로 나누었다(각 그룹 6마리 마우스):
그룹 1: (기준) 0.5% CMC/0.25% 트윈-20(본 발명의 화합물의 부형약(vehicle)) 및 염수(IL-2 부형약) 투여;
그룹 2: (대조군 IL-2) 0.5% CMC/0.25% 트윈-20 투여 및 IL-2 주사;
그룹 3: 실험군(본 발명 화합물 복용량 1) 본 발명의 화합물 투여 및 IL-2의 주사;
그룹 4: 실험군(본 발명 화합물 복용량 2) 본 발명의 화합물 투여 및 IL-2의 주사;
그룹 5: 실험군(본 발명 화합물 복용량 3) 본 발명의 화합물 투여 및 IL-2의 주사;
그룹 6: 참조군 참조 화합물 덱사메타손 투여 및 IL-2 주사.
계산
림프구 증가의 저해는 다음과 같이 계산되었다:
Figure 112007015136973-PCT00213
여기서, Ly 1= 그룹 1에서 림프구의 수(E3/㎕), Ly 2= 그룹 2의 림프구의 수(E3/㎕), Ly X= 그룹 X의 림프구의 수(3-5) (E3/㎕).
화학식 (I)에 따른 화합물의 결과는 표 3에 나타내었고 화학식 (VI)에 따른 화합물의 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
본 발명의 화합물에 의한 림프구의 IL-2-유도된 복막 증가의 저해 퍼센트
실시예 복용량(mg/kg) 루트 % 저해율
실시예 4 1 po 39
실시예 6 1 po 46
실시예 6 3 po 65
실시예 7 1 po 46
실시예 53 1 po 61
실시예 61 1 po 67
본 발명의 화합물에 의한 림프구의 IL-2-유도된 복막 증가의 저해 퍼센트
실시예 복용량(mg/kg) 루트 % 저해율
실시예 20 1 po 38
실시예 37 1 po 42
실시예 47 1 po 41
실시예 117: CCl 4 -유도된 간 섬유증 모델
사염화탄소(CCl4)는 복막내로 투여될 때 간 섬유증을 유도한다(Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21(5):475-88). 본 발명의 화합물들에 대하여 CCl4-유도된 섬유 조직 형성을 방지하는 능력에 대하여 평가될 수 있다.
동물들
숫컷 Sprague-Dawley 랫트, 7주, 체중 약 300g, 찰스강/IffaCredo, St-Germain/l'Arbresle, 프랑스.
랫트를 5일 동안 실험전에 에어컨디션 방에서 우리당 2마리씩, 온도: 22℃± 2, 상대 습도: 55% ± 10 빛: 12 시간 주기(7 a.m.-7 p.m.), 우리: Makrolon® 우리 42.5 x 26.6 x 15, 스테인레스스틸 커버-공급 랙(rack)으로 각각 장착된 우리에서 순응시켰다.
연구는 하기 지적된 바와 같이 각 8마리의 다음 그룹과 관련이 있다.
그룹 1: "Sham" 동물은 CCl4 부형약(i.p.)을 투여하고 매일 한번, 시험 물질(s.c.)의 부형약 투여.
그룹 2: 양성 대조군은 CCl4 부형약(i.p.)을 투여하고 매일 한번, 시험 물질(s.c.)의 부형약 투여.
그룹 3: 실험군은 CCl4 부형약(i.p.)을 투여하고 매일 한번, 2mg/kg s.c.의 본 발명에 따른 화합물 투여.
그룹 4: 실험군은 CCl4 부형약(i.p.)을 투여하고 매일 한번, 10mg/kg s.c.의 본 발명에 따른 화합물 투여.
그룹 5: 실험군은 CCl4 부형약(i.p.)을 투여하고 매일 한번, 10mg/kg s.c.의 본 발명에 따른 화합물 투여.
랫트를 그들 꼬리에 표지하였다. 매일 CCl4를 주사한 후 필요하면 꼬리를 체크하고 갱신하였다.
절차
올리브 오일의 CCl4(프로라보: Prolabo)를 3주 동안 3일마다 복막내 주사(0.25ml CCl4/kg 체중, 총 부피 0.5ml/kg에 대하여 1:1 부피:부피로 희석함)를 투여하였다. 동물들을 매일 체중재었다. 만약 초기 체중의 10% 이상의 체중이 감소하면 동물들을 연구에서 배제하였다.
부형약과 화합물들은 다음과 같다:
- CCl4를 올리브 오일(프로라보)로 1:1 희석하여 투여함;
- 본 발명의 화합물을 0.25% 트윈-80 및 0.25% 카르복시메틸셀룰로오스의 멸균 0.9% NaCl에 현탁시켰다. 상기 용액을 전체 실험을 통해 4℃로 유지하고 매일 현탁액을 제조하여 사용하였다.
본 발명의 화합물을 피하(s.c.) 주사로 매일 5ml/kg 투여하였다. 그룹 1 및 2를 5ml/kg 부형약으로 피하복용시켰다. 새로 제조된 용액을 실험 매일 사용하였다. 같은 시간에 매일 투여하였다.
본 연구의 집단의 처리는 제1 CCl4 투여의 시간에 각 동물에 대하여 시작하고 21일 매일 지속하였다. 시험 물질 또는 부형약의 마지막 투여는 동물 사망전 1일 전에 종료하였다.
결과
사망을 기록하고, 일자 및 가상 원인을 기록하였다.
혈청 효소 준위
아이소푸란 흡입으로 제1 CCl4 투여후 21에 동물들을 사망시켰다. 혈액을 시체의 시간에 따라 각각 채취, 즉 시험 물질 또는 부형약 최종 투여후 하루와 같이 채취하였다. 혈액을 4℃에서 원심분리하였다. 플라즈마를 주의깊게 수집하고 3 분획물로 분취한다. 혈청내 플라즈마 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라아제(Aspartate amino transferase: ASAT) 및 알라닌 아미노 트랜스퍼라아제(Alanine amino transferase: ALAT) 준위는 간 괴사를 평가하기 위하여 측정되었다. 혈청내 증가된 ASAT 및 ALAT 준위는 간 장애와 관련이 있다. 대조군 동물에 대한 평균 ASAT 및 ALAT 준위 및 3가지 다른 투여량으로 본 발명의 화합물로 처리된 것들을 기록하였다.
간 섬유증의 조직 평가( histological evaluation)
간 섬유증을 미세절개술(microchotomy)을 사용하여 간의 섬유증 면적을 측정하여 평가하였다. 결과를 섬유증의 퍼센트 면적으로 기록하였다.
간을 제거하고, 세 가지 엽들을 절개하고 샘플들을 제거하고 10% 포름알데히드에 고정시키거나 -80℃에서 냉동시켰다.
간 절단면을 파라핀 블럭내에 포함시킨다. 절단하고 시리우스 레드(Sirius red)로 염색하였다. 간의 섬유증의 정량은 간의 다른 위치에서 얻은 최소 세가지 절단면으로 수행하였다. 정량 분석은 상 분석기(Imstar) 및 소프트웨어 모르포스타(Morphostar)를 사용하여 수행하였다.
다른 집단의 동물 간의 섬유증의 평균 면적 퍼센트를 계산하였다.
실시예 118: 만성 폐쇄폐병( COPD ) 모델
본 발명의 화합물들을 담배 흡연-유도된 COPD를 방지하는 능력에 대하여 평가할 수 있다.
암컷 AJ 마우스(Harlan, 17-25g)을 매일 담배연기(CS)에 11일 계속해서 5개의 그룹에, 각 깨끗한 방에서 노출시킨다. 동물들의 체중을 처리 전, 노출 6일 및 노출 12일에 재었다. 담배연기는 Institute of Tobacco Research, University of Kentucky, USA에서 구입한 1R1 시카렛을 사용하여 발생시키고 100ml/min의 흐름 속도로 방에 들어가게 하였다.
매일 CS의 높은 준위로 반복적으로 노출시켜 야기된 잠재적 문제점을 최소화하기 위하여, TS에 마우스를 노출시키는 것을 전 시간에 걸쳐 점차 증가시켜 최대 6개 시가렛을 5일 내지 11일 동안 증가시켰다(약 48분 노출).
마우스의 샴(sham) 그룹을 또한 매일 대조군으로서 같은 시간으로 공기에 노출시켰다(CS 노출 없음).
처리
본 발명의 화합물을 부형약으로 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 Na 염(CMC, 시그마 참조 C-4888)로 제조하였다.
동물들을 매일 두번 5ml/kg의 복용량으로 위관영양법으로 공기 또는 CS 노출 1시간 전 그리고 노출의 종료 후 6시간 후에 경구 투여하였다.
샴 동물들(n=10)은 부형약을 수용하고 공기에 매일 최고 50분까지 노출시켰다. 대조군(n=10)은 부형약을 수용하고 CS(최고 매일 6개 시가렛에 노출)에 노출시켰다. 추가적인 그룹들은 CS(매일 최고 6개의 시가렛에 노출)에 노출시키고 시험 화합물들 중 하나 또는 참조 화합물로 처리하였다.
기관지 페포 세척( Bronchoalveolar lavage ) 및 사이토스핀 ( cytospin ) 분석
최종 CS 노출 24시간 후, 기관지 페포 세척을 다음과 같이 수행하였다.
기관을 심부 마취(deep anesthesia)(소듐 펜토바비톤: sodium pentobarbitone)하에서 절개하고 약 8mm의 짧은 포텍스 나일론 정맥주사 삽입관(Portex nylon intravenous cannula)을 사용하여 관 삽입하였다. 10 units/ml 헤파린(0.4ml)을 포함하는 인산염 완충 염수(Phosphate buffered saline: PBS, Gibco)를 부드럽게 스며들게하고 3번 멈췄다. 세척 유동액을 에펜도르프 튜브(Eppendorf tube)에 넣고 다음 단계 전에 어름에서 유지시켰다. 세척 유동액을 원심분리로 세포에서 분리하였다. 상청액을 제거하고 다음 분석을 위해 냉동시켰다. 세포 펠릿을 PBS에서 재현탁시키고 총 세포수를 혈구계(haemocytometer)를 사용하여 현미경으로 염색된 분취물(Turks stain)를 계산하였다.
차동 세포 계수는 다음과 같이 수행하였다: 잔여 세포 펠릿을 약 105 세포/ml로 희석하였다. 500㎕의 부피를 사이토스핀 슬라이드의 펀넬에 넣고 8분 동안 800rpm으로 원심분리하였다. 슬라이드를 공기 건조시키고 구매자의 지시에 따라 'Kwik-Diff" 용액(Shandon)을 사용하여 염색하였다. 슬라이드를 건조시키고 커버를 덮고 차동 세포 계수를 광학 현미경을 사용하여 수행하였다. 400 세포까지 각 슬라이드에 대하여 계산하였다. 표준 계측학적 분석기술(morphometric techniques)을 사용하여 세포들을 차동하였다.
통계적 분석
평균 +/- S.D.는 각 실험 군에 대하여 계산하였다.
결과들을 일원배치 분산 분석(one-way analysis of variance: ANOVA)를 사용하여 분석하고 다중 비교(multiple comparison)를 위해 본페로니 수집(Bonferroni correction)을 하였다. 통계적 의미는 p<0.05로 생각된다.
실시예 119: 실험적 알레르기성 뇌척수염(Allergic Encephalomyelitis: EAE ) 모델
본 발명에 따른 화합물들을 마우스의 다발 경화증 모델에서의 그들의 활성을 평가하였다.
동물들
C57BL/6NCrlBR 암컷 마우스를 사용하였다. 마우스를 스테인레스스틸 구유기를 구비한 철사 우리(cm 32 x 14 x 13h)에 사육하고 표준 다이어트(4RF21, Charles River, Italy) 먹이주고 물을 마음데로 먹게 하였다. 7일부터, 젖은 펠릿을 또한 매일 우리의 바닥에 놓았다. 플라스틱 병을 자동 물 장치외에 사용하였다.
실험 절차
마우스를 0.5mg의 결핵군(Mycobacterium tuberculosis)을 포함하는 프로인트 완전 면역 보강제(Complete Freund's Adjuvant: CFA, Difco, Detroit, U.S.A)에서 200㎍ MOG 35-35 펩티드(Neosystem, Strasbourg, France)로 구성된 에멀젼 0.2ml를 왼쪽 옆구리(flank)에 피하 주사하여 면역성을 부여하였다. 그후 바로, 완충액(0.5M NaCl, 0.017% Triton X-100, 0.015 M Tris, pH=7.5) 400㎕에 용해된 500ng 백일해 독소(pertussis toxin)(List Biological Lab., Campbell, CA, U.S.A)를 주사하였다. 2일에 동물들을 500ng 백일해 독소를 2차 주사하였다.
7일에, 마우스는 오른쪽 옆구리에 피하 주사로 CFA의 200㎍의 MOG35 - 35펩티드의 2차 투여하였다. 약 8-10일로부터 시작해서, 이 절차는 진행성 마비(progressing paralysis)를 일으켰고, 꼬리로부터 시작되어 앞다리까지 올라갔다.
동물들을 각각 무게를 재고 마비 현상을 검사하여 다음 점수 체계(1)에 따라 점수를 매겼다:
0 = 질병 징후 없음
0.5 = 부분적 꼬리 마비
1 = 꼬리 마비
1.5 = 꼬리 마비 + 부분적 한쪽 뒷다리 마비(partial unilateral hindlimb paralysis)
2 = 꼬리 마비 + 양 뒷다리 약화 또는 부분적 마비
2.5 = 꼬리 마비 + 부분적 뒷다리 마비(골반 하향:lowered pelvi)
3 = 꼬리 마비 + 완전 뒷다리 마비
3.5 = 꼬리 마비 + 뒷다리 마비 + 실금
4 = 꼬리 마비 + 뒷다리 마비 + 약화 또는 앞다리의 부분적 마비
5 = 다 죽어가거나 죽음
사망율 및 임상적 징후를 매일 각 처리 그룹을 처리를 모르는 의사가 모니터 한다.
화합물, 부형약 또는 참조 화합물로 매일 처리는 7일에 시작하고 15일 또는 21일 계속해서 모든 그룹에 계속한다.
조직병리검사 ( Histopathological examination)
처리 기간 말에 각 동물을 소듐 펜토바르비탈로 마비시키고 왼쪽 뇌실(ventricle)을 통해 4% 파라포름알데히드로 경심적으로 주입-고정되었다. 고정된 척수(spinal cord)를 주의깊게 절개내었다.
척수 조각을 파라핀 블록에 포함시켰다. 절개하고 염증에 대해서는 헤마톡시린(hematoxylin)과 에오신(eosin) CD45 염색 그리고 말이집탈락(demyelination: 탈수초) 축삭 손실(axonal loss)의 검출을 위해서는 빌코우스키(Bielchowski)의 염색을 수행하였다.
척수에서, 모든 슬라이스의 총 면적을 각 동물에 대하여 각 그리드 당 0.4 x
0.4mm의 확대로 10 x 10 그리드로 교차점으로 측정하였다. 과다 혈관 염증성 침윤물(perivascular inflammatory infiltrates)을 각 슬라이스내에서 계수하여 각 동물에 대한 총 값을 얻고 mm2당 침윤물의 수를 평가하였다. 말이집탈락 및 축삭 손실 면적을 각 동물에 대하여 0.1 x 0.1 mm/그리드의 확대로 10 x 10 그리드의 교차점으로서 측정하고 슬라이스의 총 면적에 걸쳐 총 말이집 탈락 면적의 퍼센트로서 표시하였다.
데이터 평가 및 통계적 분석
임상 및 조직 병리적 관찰 결과를 각 처리 집단에서 평균 값(± SEM) 스코어로 표현하였다. 시험 약물-처리 집단에서 얻어진 값들을 양성 대조군 집단의 것과 비교하였다. 임상 스코어에 관한 집단들 사이의 차이점의 의미는 일원배치 분산 분석으로 분석하고 중요경우 피셔 테스트(Fisher test)를 한다.
혈관주위 염증 침윤물(perivascular inflammator infiltrates)이 존재하는 그룹들 사이의 차이와 척수내 말이집탈락 및 축삭 손실의 정도뿐 아니라 체중 데이터는 일원배치 분산 분석으로 분석하고 중요한 경우(p<0.05) 피셔 테스트를 한다.
실시예 120: 약제학적 제형의 제조
다음 제형예는 본 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성물을 설명하나 이에 제한되는 것은 아니다.
제형예 1-정제
본 발명의 화합물을 약 1:2 중량비로 건식 젤라틴 결합제로 건식 분말로서 혼합하였다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가하였다. 혼합물을 정제 프레스로 활성 N-히드록시아미드 유도체를 정제당 80-90mg로 240-270mg 정제로 형성하였다.
제형예 2-캡슐
본 발명의 화합물을 약 1:1 중량비로 전분 희석제로 건식 분말로서 혼합하였다. 혼합물을 250mg 캡슐(캡슐당 활성 N-히드록시아미드 유도체 125mg)로 충진하였다.
제형예 3 - 액제
본 발명의 화합물(1250mg), 수크로오스(1.75g) 및 크산탄 검(4mg)를 혼합하고 제10번 메쉬 미국 체를 통과시키고 사전 제조된 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(11:89, 50mg) 수용액으로 혼합하였다. 소듐 벤조에이트(10mg), 향 및 색소를 물로 희석하고 교반하면서 첨가하였다. 충분한 물을 첨가하여 총 부피 5mL를 얻었다.
제형예 4- 정제
본 발명의 화합물을 약 1:2 중량비로 건식 젤라틴 결합제로 건식 분말로서 혼합하였다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가하였다. 혼합물을 정제 프레스로 450-900mg 정제로 형성하였다(활성 N-히드록시아미드 유도체 150-300mg).
제형예 5 - 주사제
본 발명의 화합물을 완충된 멸균 염수 주사가능한 수용성 매체에 용해시켜 약 5mg/ml의 농도로 만들었다.
본 발명은 화학식(I)의 N-히드록시아미드 유도체, 그의 약제학적 조성물, 그 의 제조방법 및 자가면역질환 및/또는 염증 질환, 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 신경변성질환(neurodegenerative disease), 암, 호흡기 질환 및 섬유증(fibrosis)의 치료 및/또는 예방용 용도에 관한 것이다.

Claims (36)

  1. 화학식(I)에 따른 N-히드록시아미드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염,
    Figure 112007015136973-PCT00214
    (I)
    여기서,
    A는 -C(B)- 및 N으로부터 선택되며;
    B는 H 또는 B는 R5 또는 R7과 결합을 형성하며;
    R1는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 아미노 및 알콕시로부터 선택되며;
    R2는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R3는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐로부터 선택되며;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐로부터 선택되며; 또는 R4 및 R7은 서로 -CH2- 결합을 형성하며;
    n은 1,2,3,4,5 및 6으로부터 선택된 정수이며;
    탄소 (2) 및 (3)은 두 개의 키럴 센터(chiral center)이며, 여기서 키럴 센터(2)는 "S" 및 "R"로부터 선택된 구성을 가지며 키럴 센터(3)은 "S" 구성을 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)에 따른 N-히드록시아미드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007015136973-PCT00215
    (Ia)
    여기서 A는 CH 및 N으로부터 선택되며;
    R1은 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬 C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬, 헤테로아릴 C1-C6-알킬, 아미노 및 알콕시로부터 선택되며;
    R2는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R3는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐로부터 선택되며;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 R4 및 R7은 서로 -CH2- 결합을 형성하며;
    n은 1,2,3,4,5 및 6으로부터 선택된 정수이며;
    탄소 (2) 및 (3)은 두 개의 키럴 센터(chiral center)이며, 여기서 키럴 센터(2)는 "S" 및 "R"로부터 선택된 구성을 가지며 키럴 센터(3)은 "S" 구성을 갖는다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2이 알콕시인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2이 아릴인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2이 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R7이 H인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 H이고 R4 및 R7이 함께 -CH2- 결합을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키럴 카본의 구조가 (2S), (3S)인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키럴 카본의 구조가 (2R), (3S)인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -CH인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며; R2가 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 알콕시로부터 선택되며; R3, R4, R5 및 R7이 H이며; R6이 H 및 메틸로부터 선택되며; A가 N이고; n이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며; R2가 아릴이며; R3, R4, R5 및 R7이 H이며; R6이 H 및 메틸로부터 선택되며; A가 N이고; n이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아미드 유도체.
  18. 화학식(Ib)에 따른 N-히드록시아미드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염,
    Figure 112007015136973-PCT00216
    (Ib)
    여기서,
    A는 카본 탄소이며;
    R1는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬 C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 아미노 및 알콕시로부터 선택되며;
    R2는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R3는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐로부터 선택되며;
    R4, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐로부터 선택되며; 또는 R4 및 R7은 서로 -CH2- 결합을 형성하며;
    n은 1,2,3,4,5 및 6으로부터 선택된 정수이며;
    탄소 (2) 및 (3)은 두 개의 키럴 센터(chiral center)이며, 여기서 키럴 센터(2)는 "S" 및 "R"로부터 선택된 구성을 가지며 키럴 센터(3)은 "S" 구성을 갖는다.
  19. 제18항에 있어서, R1이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며; R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 알콕시, 아릴, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되며; R3, R4, R5, R6 및 R7이 H이고; n이 1,2,3,4,5 및 6으로부터 선택된 정수인 것을 특징으로 하는 N-히드록시아민 유도체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 N-히드록시아민 유도체:
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐}헥산아미드(hexanamide);
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-피페라지닐]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라진]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘(pyridin)-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-{[(2S)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-6-(4-에톡시페닐)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-2-메틸-4-피리미딘(pyrimidin)-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-6-(4-에톡시페닐)-3-{[(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸일페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-피리미딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2S)-2-메틸-4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2R, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2R, 3S)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2R, 3S)-3-{[(1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]헥산아미드;
    (2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
    (2R, 3S)-3-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}카르보닐]헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-비페닐-4-일-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2S)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(3-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(5-페닐피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    3-[(4-비페닐-4-일피페라진-1-일)카르보닐]-3,4-디데옥시(dideoxy)-1-(히드록시아미노)-5-O-(페닐메틸)-L-트레오펜토스(threopentose);
    (2R, 3S)-3-({4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-일}카르보닐)-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2R, 3S)-3-{[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐)-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]헥산아미드;
    (2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[4-(5-피리딘-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    (2R, 3S)-3-{[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2R, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({4-[5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
    (2R, 3S)-3-{[(2R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2R, 3S)-3-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2R, 3S)-3-{[4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
    (2R, 3S)-3-벤질-N,2-디히드록시-4-옥소-4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}부탄아미드;
    (2S, 3S)-3-벤질-N,2-디히드록시-4-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄아미드;
    (2R, 3S)-N,2-디히드록시-3-메틸-4-옥소-4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}부탄아미드;
    (2S)-N,2-디히드록시-3-메틸-4-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4-에톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(6-메톡시-2-나프틸)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-벤조푸란-3-일)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(4-프로폭시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-[4-(프로필페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-(시클로펜틸메틸)-N,2-디히드록시-4-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-[((2R)-2-메틸-4-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진-1-일)카르보닐]헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(4-시클로헥실페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-({(2R)-4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐)-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-퀴놀린-3-일-피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-({(2R)-4-[5-클로로-2-티에닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐)-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-({(2R)-4-[4'-브로모비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-({(2R)-4-(4-tert-부톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-3-{[(2R)-4-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-퀴놀린-6-일 피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-({(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드;
    (2S, 3S)-N,2-디히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산아미드;
    (2S, 3S)-3-({(2R)-4-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐}-N,2-디히드록시-5-메틸헥산아미드.
  21. 약제용 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들 혼합물의 염증성 질환, 신경변성질환, 심혈관 질환, 뇌졸중(stroke), 암, 조기분만, 자궁내막증, 섬유증 및 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 제조로서의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 질환이 염증성 창자병, 다발 경화증 및 류마티스 관절염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  24. 제22항에 있어서, 상기 질환이 천식, 폐기종 및 만성 폐쇄폐병을 포함하는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  25. 제22항에 있어서, 상기 질환들은 호흡성 섬유증, 췌성섬유증, 피부 섬유증 및 간 섬유증을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  26. 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, 금속 단백분해효소의 조절을 위한 N-히드록시아미드 유도체의 용도.
  27. 제1항 내지 제20항 중 적어도 하나의 N-히드록시아미드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 화학식(IV)의 화합물을 유도체 H2N-O-R8과 반응시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른, N-히드록시아미드 유도체의 제조방법:
    Figure 112007015136973-PCT00217
    여기서 A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 제1항 내지 제27항에 기재된 바와 같으며 R8은 H 및 t-부틸, 벤질, 트리알킬실릴, 테트라히드로피라닐로부터 선택된 보호기로부터 선택된다.
  29. 화학식(V)의 화합물을 유도체 H2N-O-R8과 반응시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른, N-히드록시아미드 유도체의 제조방법:
    Figure 112007015136973-PCT00218
    여기서 A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 제1항 내지 제27항에 기재된 바와 같으며 R8은 H 및 t-부틸, 벤질, 트리알킬실릴, 테트라히드로피라닐과 같은 보호기로부터 선택된다.
  30. 탈보호 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제28항 또는 제29항에 따른 제조방법.
  31. 선택적으로 DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP, 이소부틸 클로로포르메이트 및 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드로부터 선택된 결합제의 존재하에서, 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 아민과 반응시켜 화학식(IV)의 중간 생성물을 형성시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른, N-히드록시아미드 유도체의 제조방법:
    Figure 112007015136973-PCT00219
    여기서 A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 제1항 내지 제27항에 기재된 바와 같으며 G는 OH 및 Cl로부터 선택된 기이다.
  32. 화학식 (IV)에 따른 화합물:
    Figure 112007015136973-PCT00220
    여기서 A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 제1항 내지 제27항에 기재된 바와 같다.
  33. 다음 군으로부터 선택된 제32항에 따른 화합물:
    (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-[(1S)-3-메틸-1-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2R)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2S)-2-메틸-4-(2-피리디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2R)-2-메틸-4-(2-피리미디닐)피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-4-(4-에톡시페닐)-1-{[(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라지닐]카르보닐}부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-피리미딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2S)-2-메틸-4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[2-플루오로-5-(메틸옥시)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-3-메틸부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-5-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]카르보닐}-3-메틸부틸)2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-5-((1S)-1-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-[((2R)-2-메틸-4-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}피페라진-1-일)카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-비페닐-4-일-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2S)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-피페라지닐]카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-(5-페닐피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    3-[(4-비페닐-4-일피페라진-1-일)카르보닐]-3,4-디데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-5-O-(페닐메틸)-L-트레오펜톤산(threo-pentonic acid);
    (5R)-5-[((1S)-1-({4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-일}카르보닐)-3-메틸부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-{[4-(5-피리딘-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-5-((1S)-1-{[4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-2,2-디메틸-5-[(1S)-3-메틸-1-({4-[5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-5-(1-{[(2R)-4-(5-클로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-5-((1S)-1-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-5-((1S)-1-{[4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1R)-1-{[(2R)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-[(1R)-3-메틸-1-({(2R)-2-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-5-((1S)-1-벤질-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-벤질-2-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5R)-2,2-디메틸-5-((1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}에틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-(1-메틸-2-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-(플루오로비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1R)-1-{(2R)-4-(4-에톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-[3-메틸-1-({(2R)-2-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(6-메톡시-2-나프틸)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[4-(1-벤조푸란-3-일)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-(4-프로폭시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-[(1S)-3-메틸-1-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)부틸]-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-((1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-[4-프로필페닐)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-(시클로펜틸메틸)-2-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)--2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-[((2R)-2-메틸-4-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진-1-일)카르보닐]부틸}-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-(1-{[(2R)-4-(4-시클로헥시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-3-메틸부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-퀴놀린-3-일피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-2,2-디메틸-5-{(1S)-3-메틸-1-{[(2R)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}부틸)-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-클로로-2-티에닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온;
    (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-[3-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온.
  34. 화학식 (V)에 따른 화합물:
    Figure 112007015136973-PCT00221
    (V)
    여기서 A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 상술된 청구항들에 기재된 바와 같 다.
  35. 다음 군으로부터 선택된 제34항에 따른 화합물:
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]헥산산(hexanoic acid);
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-피리미딘-2-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2S)-2-메틸-4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히 드록시-5-메틸헥산산;
    (2R,3S)-2-히드록시-3-{[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2R,3S)-3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]헥산산;
    (2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
    (2R,3S)-3-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-비페닐-4-일-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시 -5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(5-페닐피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    5-O-벤질-3-[(4-비페닐-4-일피페라진-1-일)카르보닐]-3,4-디데옥시-L-트레오-펜톤산(threo-pentonic acid);
    (2R,3S)-3-({4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2R,3S)-3-{[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]헥산산;
    (2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[4-(5-피리딘-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    (2R,3S)-3-{[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-2-히 드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-({4-[5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
    (2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2R,3S)-3-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2R,3S)-3-{[4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-({(2R)-2-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
    (2R,3S)-3-벤질-2-히드록시-4-옥소-4-{4-[4-트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}부탄산(butanoic acid);
    (2S,3S)-3-벤질-2-히드록시-4-옥소-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄산;
    (2R,3S)-2-히드록시-3-메틸-4-옥소-4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페 라진-1-일}부탄산;
    (2S)-2-히드록시-3-메틸-4-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-에톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-디에톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{(2R)-2-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-3-{[(2R)-4-(6-메톡시-2-나프틸)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-벤조푸란-3-일)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{(2R)-2-메틸-4-(4-프로폭시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카르보닐}헥산산;
    (2S,3S)-3-({(2R)-4-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히 드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-({(2R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{(2R)-2-메틸-4-(4-프로필페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    (2S,3S)-3-(시클로펜틸메틸)-2-히드록시-4-{(2R)-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}-4-옥소부탄산;
    (2S,3S)-3-({(2R)-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-({(2R)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-3-{[(2R)-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-[((2R)-2-메틸-4-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진-1-일)카르보닐]헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-3-{[(2R)-4-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-시클로헥실페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1-벤조푸란-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히 드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-퀴놀린-3-일피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-{[(2R)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}헥산산;
    (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-클로로-2-티에닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-2-히드록시-5-메틸헥산산;
    (2S,3S)-2-히드록시-3-{[(2R)-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸헥산산.
  36. 화학식 (III)에 따른 화합물:
    Figure 112007015136973-PCT00222
    (III)
    여기서 R2, R4, R5, R6 및 R7은 상술된 청구항들에 기재된 바와 같으며; A는 N이고 R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며 여기서 화학식(III)의 화합물들은 다음 군으로부터 선택된다:
    (3R)-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진;
    (3S)-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진;
    (3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진;
    5-플루오로-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘;
    (3R)-3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진;
    (3R)-3-메틸-1-(4-프로필페닐)피페라진;
    (3R)-1-(6-메톡시-2-나프틸)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-[4-(1-벤조푸란-3-일)페닐]-3-메틸피페라진;
    (3R)-3-메틸-1-(4-프로폭시페닐)피페라진;
    (3R)-1-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-메틸피페라진;
    (3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진;
    (3R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸피페라진;
    (3R)-3-메틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]피페라진;
    (3R)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸피페라진;
    (3R)-3-메틸-1-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진;
    (3R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-(4-에톡시페닐)-3-메틸피페라진;
    (3S)-3-메틸-1-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진;
    (3R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-비페닐-4-일-3-메틸피페라진;
    (3R)-3-메틸-1-(5-페닐-피리딘-2-일)피페라진;
    (3R)-1-(4'-메톡시비페닐-4-일)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-(4-시클로헥실페닐)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-(1-벤조푸란-5-일)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페라진;
    (3R)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-메틸피페라진;
    3-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]퀴놀린.
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